DE2903927C2 - Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat - Google Patents

Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat

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Description

SO3H
(D
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinri.ng, R Ci -4-Niederalkyl, Ci -»-Niederalkoxy oder Halogen lind η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder eines Säurehalugenides einer Perfluor-Ci _<-niederalkantulfonsäure, einer Ci-4-Niederalkansulfonsäure Oder einer Perfluor-Ci^-niederalkancarbonsäure, einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der Iquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Perfluor-Ci-4-niederalkansulfonsäure, der C|_<-Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-Ci-4-niederalkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen lsomannid-2-e'ster in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der »!!gemeinen Formel II
COOH
(H)
Worin R' Ci -4-Niederalkyl, Ci -4-NiederaIkoxy oder Halogen und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder fciner Ci _4-Niederalkancarbonsäure oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen lsosorbid-2-esiers in an sich bekannter Weise tnit Salpetersäure verestert und das erhaltene lsosorbid-2-ester 5-nitrat in organischem oder wäß-Hg-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert
2. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid mit dem Säurechlorid, ibromid oder dem -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wäßrig-organischem Reaktionsmedium in solcher ,Menge umgesetzt wird, daß der gebildete lsomannid-2-ester im wesentlichen ausfällt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isomannid in der ersten Stufe mit dem Säurechlorid oder dem Anhydrid der p-ToluoIsulfonsäure in einem nicht mischbaren organisch-wäßrigen System durchführt, dessen organische Phase ein Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Verhältnis 9 :1 ist
5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder Tetrabutylammoniumformiat umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isomannid-2-ester mit Kaliumbenzoat in Dimethylformamid umsetzt
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l^-S.ö-Dianhydrosorbid-S-nitrat mit der Formel
ONO,
OH
und der internationalen Kurzbezeichnung lsosorbid-5-dinitrat
Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) ist eine seit langem zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris eingesetzte Verbindung. Sie ist in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen im Handel. Nach oraler Verabreichung unterliegt die Substanz einem starken first-pass-Effekt in der Leber, d. h. es werden Metaboliten gebildet, wie z. B. Isosorbid-2-mononitrat (2-ISM), Isosorbid-5-mononitrat (5-ISM), Isosorbid, Sorbit sowie entsprechende Konjugate (Sisenwine und Ruelius, J. Pharmacol, Exper. Therap. 176, 296 ff. (1970), Chasseaud et al, Europ. ]. din. Pharmacol. 8, 157 ff. (1975), Chasseaud und Down, J. Pharm. Sei. Vol. 63,1147 ff. (1974)). Bei diesen Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß Isosorbid· 2-nitrat und Isosorbid-5-nitrat gleichartige Wirkungen besitzen wie Isosorbid-2,5-dini-
V) trat, so daß ein Teil der Wirkung des verabreichten Isosorbid-2,5-dinitrats durch die beim Metabolismus entstehenden Mononitrate hervorgerufen wird (R. L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap. 180, 732 (1971), Michel, Kerz-Kreislauf Nr. 8,444 ff. (1976), Stauch et al.
Verh. Dtsch.Ges. Kreislaufforschg.41,182 ff.(1975)).
Die Untersuchungen zeigten weiter, daß es nicht ausgeschlossen ist daß die Verabreichung der Mononitrate, insbesondere des lsosorbid-5-nitrats gegenüber der Verabreichung von Isosorbiddinitrat Vorteile hat, wenn z.B. der first-pass-Effekt bei den Mononitraten geringer ist und infolgedessen auch die individuellen Schwankungen der Metabolisierungsrate geringer ausfallen. Der direkten Anwendung der Mononitrate stand jedoch bisher die aufwendige und sehr teure Synthese
f>5 dieser Verbindungen entgegen.
Gemäß I. G. Csizmadia und D. L. Hayward, Photochem. Photobiol. 4, 657 (1965) wird das Isosorbid-5-nitrat durch direkte Nitrierung von Isosorbid herge-
stellt Hierbei fällt ein Gemisch aus Nitraten an, wobei das Isosorbid-5-nitrat nur als untergeordneter Bestandteil anwesend ist Aus diesem Gemisch kann das Isosorbid-5-nitrat durch Säulenchromatographie gewonnen werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind sehr gering und die Isolierungsmethode ist so zeitraubend und teuer, daß diesem Herstellungsweg keine praktische Bedeutung zukommt
Ein zweiter Weg führt in bekannter Weise vom Isosorbid zunächst zum lsosorbid-2^j-dinitrat welches dann partiell verseift wird, so daß wiederum Gemische aus Isosorbid-2^j-dinitrat, Isosorbid-2-nitrat Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entstehen, die ebenfalls in gleicher Weise durch aufwendige Trennungsverfahren voneinander getrennt und isoliert werden müssen (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance VoL 3, 363 ff. (1971), D. L Hayward et al, Can. J. Chem. 45,2191 ff. (1967)).
Schließlich ist in der DE-OS 27 51 934 und in der entsprechenden US-PS 40 65 488 ein Verfahren beschrieben, in dem Isosorbid zunächst mit einem Niedrigaikansäureanhydrid oder Niedrigalkansäurcchlorid oder -bromid, insbesondere Essigsäureanhydrid zu einem Gemisch aus Isosorbid, Isosorbid-2-acyIat Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2£-diacylat verestert wird. In einer zweiten Stufe wird der Isosorbid aus dem Gemisch extrahiert, um in der nachfolgenden Nitrierung die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2^-dinitrats zu verhindern. In der dritten Stufe wird sodann das Gemisch aus lsosorbid-2-acylat. Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat mit Salpetersäure nitrier· und das erhaltene Gemisch aus Isosorbid-2-acylat-5-nitrat, Isosorbid-5-acylat-2-nitrat und Isosorbid-2r5-diacylat partiell hydrolysiert, so daß ein Gemisch aus Isosorbid-2-niti at, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entsteht Durch Ausk. istallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wird schließlich das Isosorbid-5-nitrat isoliert Auch dieses Verfahren ist durch eine Vielzahl von Stufen charakterisiert und wird zusätzlich dadurch belastet daß aus dem in der ersten Stufe angefallenen Gemisch das darin enthaltene Isosorbid extrahiert werden muß, um die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-23-dinitrats in der nachfolgenden Nitrierungsstufe zu verhindern.
Allen diesen bekannten Verfahren ist gemeinsam, daß keine selektive Herstellung von Isosorbid-5-nitrat möglich ist, sondern das Gemische entstehen, die anschließend durch geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden müssen, wie z. B. chromatographische Trennverfahren oder Umkristallisation. Diese Trennverfahren, insbesondere die chromatographischen Trennverfahren, sind aber aufwendig. Sie bedingen eine relativ geringe Ausbeute am gewünschten Endprodukt, so daß die Herstellung des lsosorbid-5-nitrats nach diesem Verfahren verhältnismäßig teuer ist.
Die vorliegende Erfindung schafft nun ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erhitzen mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I
se Methyl), C\ -»-Niederalkoxy (vorzugsweise Methoxy; oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und π eine ganze Zahl von 0 bis 3 (vorzugsweise 0 bis 1) ist oder eines Säurehalogenides (vorzugsweise eines Chlorids oder Bromids, besonders bevorzugt eines Chlorids) einer Perfluor-Ct -.»-(bevorzugt C|_r)niederalkansultonsäure (besonders bevorzugt der Trifluormethylsulfonsäure einer Cj —»-(bevorzugt Ci_2-)NiederaI-kansulfonsäure (besonders bevorzugt der Memansulfonsäure) oder einer Perfluor-Cj —»-(bevorzugt Ci-rjniederalkancarbonsäure (besonders bevorzugt Trifluoressigsäure), einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der
is aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Perfluor-niederalkansulfonsäure, der NiederaJkansulfonsäure oder der Perfluor-niederalkancarbonsäure umsetzt den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allgemeinen Forme! II
-SO3H
COOH
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring (vorzugsweise ein Benzolring), R Ci_4-Niederalkyl (vorzugsweiworin R' Ci-4-Niederalkyl (bevorzugt Methyl), Ci-4-Niederalkoxy (bevorzugt Methoxy) oder Halogen (bevorzugt Fluor, Chior oder Brom, insbesondere Chlor oder Brom) und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 (bevorzugt 0 bis 1) ist, oder einer Ci_4-(bevorzugt Ci- 2-)Niederalkancarbonsäure (insbesondere Essigsäure) oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und das erhaltene Isosorbid-2-ester-5-nitrat in organischem oder wäßrig-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert, so daß der Esterrest aus dem Isosorbid-2-ester-5-nitrat unter teilweiser oder vollständiger Bildung eines anderen Esters, (z. B. aus dem Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat ein anderer Benzoesäureester neben dem lsosorbid-5-nitrat) abgespalten wird.
Bevorzugt wird in der ersten Stufe Isomannid mit dem Säurechlorid oder -bromid oder -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wäßrig-organischen Reaktionsmedium umgesetzt und dieses dabei in solchen Mengen eingesetzt, daß der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen, d. h. zum größten Teil ausfällt. Hierdurch wird eine überraschende Ausbeutesteigerung erzielt. Bei Anwendung der besonders bevorzugten p-Toluolsulfonsäure besteht dabei das nicht mischbare organisch-wäßrige
so System in der organischen Phase hus einem Gemisch äüs Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlörid im Volumenverhältnis 9 : I.
Unter den in der zweiten Stufe eingesetzten Ammoniumsalzen werden auch quarternäre Ammonite umsalze verstanden. Bevorzugt handelt es sich bei den Ammoniumsalzen um diejenigen des Ammoniaks NH3 sowie der Amine n(R2)3, worin R2 Wasserstoff oder Ci-4-Niederalkyl (vorzugsweise Ci-2-Niederalkyl) und
mindestens eines der R2 eine solche Niederalkylgruppe ist, und der Tetra-Cj-t-niederalkylammoniumsalze (bevorzugt Tetrabutylammoniumsalz).
Bei einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure, vorzugsweise dem Kaliumsalz dieser Säure, oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder -formiat umgesetzt
Als Lösungsmittel für die zweite Stufe des Verfahrens können rein wäßrige, wäßrig-organische oder rein organische Lösungsmittel eingesetzt werden, insbesondere Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder Glykol- bzw. Diglykoläther (sog. Giyme-Lösungsmittel) oder Gemische derselben. Bevorzugt wird mit Natriumbenzoat in Dimethylformiat umgesetzt.
Die Nitrierung der freien Hydroxygruppe in der 5-SteIlung des Isosorbid-2-esters geschieht beispielsweise durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure/Essigsäureanhydrid. Derartige Reaktionen sind als solche z. B. aus Hayward et al. Can. J. Chem. 45, 2191 (1967) bekannt. Die hydrolytische Abspaltung der 2-Estergruppe bzw. Umesterungsabspaliung geschieht beispielsweise in organischem oder wäßrig-alkoholischem Milieu in Anwesenheit von Natrium- oder Kaliumhydroxid, wie es in Verbindung mit anderen Polyhydroxyverbindungen z. B. aus DE-OS 27 51 934 im Detail bekannt ist, oder in Alkohol in Anwesenheit des Natrium- oder Kaliumalkoholats.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
a) Isomannid-2-p-toluolsuIfonsäureester
730,7 g Isomannid und 308,6 g Kaliumhydroxid werden in 4,6 I Wasser gelöst. Bei + 5° C läßt man eine Lösung von 1070,0 g Toluolsulfonylchlorid-(4) in 3,61 Tetrachlorkohlenstoff und 0,4 I Dichlormethan zulaufen. Es wird 6 Stunden bei +5° C stark gerührt, wobei lsomannid-2-p-toIuolsuIfonsäureester ausfällt. Anschließend ν rd abgesaugt und mit einem Gemisch aus 0,4 I Tetrachlorkohlenstoff und 0,1 I Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum erhält man 1073,0 g Isomannid-2-p-toiuolsulfonsäureester vom Schmelzpunkt 105,50C
Ausbeute 71,5% d. Th., bezogen auf Isomannid.
b) Isosorbid-2-benzoat
1073,0 g Isomannid-2-p-toIuolsulfonsäureester und 574,7 g Kaliumbenzoat werden in 2,8 1 N,N-Dimethylformamid 2 bis 4 S'unden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 11i°C abgekühlt und auf 10 I Eiswasser gegeben. Es wird dreimal mit je 2 I Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit je 1,51 gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 1.51 1 π Salzsäure gewaschen. Anschließend wird die Dichlormethanlösung mit 88 g Aktivkohle aufgekocht. Nach dem Einengen der filtrierten Dichlormethanlösung erhält man etwa 85Og gelbbraunes öliges Isosorbid-2-benzoat.
c) lsosorbid-2-benzoat-5-nitrat
Zu einer auf ca. -5° C abgekühlten Mischung von 432,9 g Essigsäureanhydrid und 254,6 g 100%iger hi Essigsäure werdein 244,4 g 100°/oige Salpetersäure so zugetropft, daC die Temperatur zwischen -5°C und 0°C gehalten werden kann (Nitriermischung).
850 g öliges lsosorbid-2-benzoat werden in 1400 ml Pichlormethan gelöst und auf ca. 15° C gekühlt. Danach wird die eingangs beschriebene Nitriermischung zugetropft, wobei die Innentemperatur 25° C nicht überstei- "> gen sollte. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter Rühren auf 2,5 I Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 1 I Wasser und zweimal mit je 1 I gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Anschließend wird bis zu einem öligen Rückstand von 955,8 g Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat eingeengt
d) Isosorbid-5-nitrat
955,8 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats werden in 4500 ml Äthanol unter Rühren bei 500C gelöst Hierzu wird eine Lösung von 45,5 g Kaliumhydroxid in
500 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten bei einer Temperatur '- 1 50° C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur w-ird mit 25%iger Salzsäure auf pH 6,5 bis 7,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 1 1 gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat'ösung unter Erwärmen gelöst und nacheinander einmal mit 3 I und viermal mit je 1 I Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand
so wird unter Erwärmen und sterkem Rühren zur Entfernung des Benzoesäureäthylesters mit 1,5 1 Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe Isosorbid-5-nitrat (ca. 532 g) wird in 1000 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt Hieraus kristallisieren bei Raumtemperat'ir 475,1 g Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln votn Schmelzpunkt 91,0° C aus.
Ausbeute 69.5% d. Th, bezogen auf Isomannid-2-p-to-
luolsulfonsäureester, bzw.
49,7% d. Th, bezogen auf Isomannid.
4r> Beispiel 2
Isomannid-2-p-tolbolsulfonsäureester
146 g Isomannid werden in 174 g Pyridin und 900 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf +50C werden 208 g p-Toluolsulfonylchlorid in 900 ml Methylenchlorid innerhalb von 4 Stunden zugetropft und das rteuktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird mit je 430 ml 25%iger Salzsäure und gesättigter iNatriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung wird der ölige Rückstand in siedendem Methanol aufgenommen, woraus nach dem Abkühlen der Isomannid-2,5-di-p-toluolsulfonsäureester ausfällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und das Volumen des Filtrats durch Zugabe von Wasser verdoppelt. Man erhält so 113 g !soniannia-2-p-toluolsulfonsäureester vom Schmelzpunkt 105,8°C, der wie im Beispiel Ib bis Id zum lsosorbid-5-nitrat weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 37,7% d.Th., bezogen auf Isomannid.
Beispiel J
Isosorbid-5-nitrat
690,9 g des öligen lsosorbid-2-benzoat-5-nitrats aus Beispiel 1 c werden bei 50°C in 2.8 I Äthanol unter Rühren gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 187,2 g Natriumhydroxid in 1 I Wasser zugegeben und das Gemisch 45 Minuten bei einer Temperatur von 50'C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit ca. 250 ml 370IOIgCr Salzsäure auf ca. pH 6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 1 I Volumen eingeengt und mit 37%iger Salzsäure zur Ausfallung der Benzoesäure angesäuert. Die Benzoesäure wird abgesaugt und mit 2 1 Wasser kräftig verrührt und erneut
abgesaugt. Die beiden wäßrigen Filirate werden vereinigt und mit 30%iger Natriumhydroxicilösung auf pH 6 eingestellt und auf 800 ml Volumen eingeengt. Anschließend wird viermal mit je I 1 Dichlormethan
'· extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakie werden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Natriumhydrogencarbonate aschphase wird einmal mit 500 m! Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanexi" trakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (313.3 g) wird in 600 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 600 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren bei Raumtemperatur 277.6 g Isosorbid-5-nitrat in Form
"· farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 90,9' C aus.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Herstellung von l,4-3,6-Dianhydrosorbid-5-nitrat mit der Formel
DNO1
OH
und der internationalen Kurzbezeichnung Isosorbid-5-dinitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wäßrig-organischen Reaktionsmedilim mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel 1
DE2903927A 1979-02-02 1979-02-02 Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat Expired DE2903927C2 (de)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2903927A DE2903927C2 (de) 1979-02-02 1979-02-02 Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat
CH290/80A CH649296A5 (de) 1979-02-02 1980-01-15 Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-5-nitrat.
GR60973A GR68419B (de) 1979-02-02 1980-01-16
IL59144A IL59144A (en) 1979-02-02 1980-01-16 Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate
NZ192638A NZ192638A (en) 1979-02-02 1980-01-17 Production of 1,4-3,6-dianhydrosorbitol-5-nitrate
AU54847/80A AU526422B2 (en) 1979-02-02 1980-01-23 Producing isosorbide-5-nitrate
US06/114,906 US4297286A (en) 1979-02-02 1980-01-24 Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate
IT19504/80A IT1151079B (it) 1979-02-02 1980-01-28 Procedimento per la preparazione selettiva di isosorbite-5-nitrato
AT0046780A AT363958B (de) 1979-02-02 1980-01-29 Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-5-nitrat
GB8002881A GB2042527B (en) 1979-02-02 1980-01-29 Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate
AR276777A AR229959A1 (es) 1979-02-02 1980-01-29 Procedimiento de preparacion selectiva de 5-niteato de isosorbida
FR8002108A FR2447933A1 (fr) 1979-02-02 1980-01-31 Procede de preparation selective de 5-nitrate d'isosorbide
LU82116A LU82116A1 (de) 1979-02-02 1980-01-31 Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-5-nitrat
DD80218772A DD148948A5 (de) 1979-02-02 1980-01-31 Verfahren zur selektiven herstellung von isosorbid-5-nitrat
FI800314A FI800314A (fi) 1979-02-02 1980-02-01 Foerfarande foer selektiv framstaellning av isosorbid-5-nitrat
CA344,874A CA1132993A (en) 1979-02-02 1980-02-01 Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate
JP55011948A JPS5943959B2 (ja) 1979-02-02 1980-02-01 イソソルビド−５−ニトレ−トの選択的製造法
SE8000844A SE447479B (sv) 1979-02-02 1980-02-01 Forfarande for selektiv framstellning av isosorbid-5-nitrat
CS80700A CS214821B2 (en) 1979-02-02 1980-02-01 Method of selective production of isosorbid-5-nitrate
ES488225A ES488225A1 (es) 1979-02-02 1980-02-01 Procedimiento mejorado para la preparacion selectiva de iso-sorbida-5-nitrato
PT70770A PT70770A (en) 1979-02-02 1980-02-01 Process for selectively preparing isosorbide-5-nitrate
PL22175080A PL221750A1 (de) 1979-02-02 1980-02-01
NL8000669A NL8000669A (nl) 1979-02-02 1980-02-01 Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat.
DK45280A DK45280A (da) 1979-02-02 1980-02-01 T fremgangsmaade til selektiv fremstilling af isosorbid-5-nitra
YU00273/80A YU27380A (en) 1979-02-02 1980-02-01 Process for the selective obtaining of isosorbide-5-nitrate
NO800265A NO800265L (no) 1979-02-02 1980-02-01 Fremgangsmaate til selektiv fremstilling av isosorbid-5-nitrat
IE208/80A IE49380B1 (en) 1979-02-02 1980-02-01 Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate
BE2/58379A BE881487A (fr) 1979-02-02 1980-02-01 Procede de preparation selective de 5-nitrate d'isosorbide

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PT (1) PT70770A (de)
SE (1) SE447479B (de)
YU (1) YU27380A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371703A (en) 1981-01-29 1983-02-01 Heinrich Mack Nachf. Chem-Parm. Fabrik Process for the production of isosorbide-5-nitrate
DE4410997A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3028289C2 (de) * 1980-07-25 1986-11-27 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3028340C2 (de) * 1980-07-25 1987-02-05 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3028873C2 (de) * 1980-07-30 1983-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat)
DE3117612A1 (de) * 1981-05-05 1982-11-25 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
DE3123719C1 (de) * 1981-06-15 1983-01-13 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von Isomannidmononitrat
JPS5818385A (ja) * 1981-07-27 1983-02-02 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法
US4518817A (en) * 1983-02-22 1985-05-21 Kirby James R Buried conductor cable energy distribution system with conductor loop enclosure
JP4188058B2 (ja) * 2002-11-05 2008-11-26 ダイセル化学工業株式会社 フォトレジスト用高分子化合物及びフォトレジスト用樹脂組成物
DE102008050597A1 (de) 2008-10-09 2010-04-15 Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz
US9447230B2 (en) * 2010-03-18 2016-09-20 New Jersey Institute Of Technology Polyester ethers derived from asymmetrical monomers based upon bisanydrohexitols

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886186A (en) * 1971-04-29 1975-05-27 American Home Prod Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol
US4156736A (en) * 1976-05-28 1979-05-29 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nichts ermittelt *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4371703A (en) 1981-01-29 1983-02-01 Heinrich Mack Nachf. Chem-Parm. Fabrik Process for the production of isosorbide-5-nitrate
DE4410997A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen

Also Published As

Publication number Publication date
AR229959A1 (es) 1984-01-31
CA1132993A (en) 1982-10-05
PL221750A1 (de) 1980-12-01
JPS55127393A (en) 1980-10-02
GB2042527B (en) 1982-12-15
YU27380A (en) 1983-01-21
NO800265L (no) 1980-08-04
CH649296A5 (de) 1985-05-15
FR2447933A1 (fr) 1980-08-29
US4297286A (en) 1981-10-27
NL8000669A (nl) 1980-08-05
PT70770A (en) 1980-03-01
SE8000844L (sv) 1980-08-03
IE800208L (en) 1980-08-02
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IL59144A (en) 1982-08-31
AU5484780A (en) 1980-08-07
FI800314A (fi) 1980-08-03
AU526422B2 (en) 1983-01-06
GB2042527A (en) 1980-09-24
GR68419B (de) 1981-12-29
BE881487A (fr) 1980-05-30
IT1151079B (it) 1986-12-17
ES488225A1 (es) 1980-09-16
IE49380B1 (en) 1985-10-02
CS214821B2 (en) 1982-06-25
IL59144A0 (en) 1980-05-30
JPS5943959B2 (ja) 1984-10-25
DE2903927B1 (de) 1980-06-19
DD148948A5 (de) 1981-06-17
LU82116A1 (de) 1980-04-23
ATA46780A (de) 1981-02-15
AT363958B (de) 1981-09-10
DK45280A (da) 1980-08-03
FR2447933B1 (de) 1983-11-10
NZ192638A (en) 1981-03-16
IT8019504A0 (it) 1980-01-28

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