DE2903927C2 - Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat - Google Patents
Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitratInfo
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Description
SO3H
(D
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinri.ng, R
Ci -4-Niederalkyl, Ci -»-Niederalkoxy oder Halogen
lind η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder eines
Säurehalugenides einer Perfluor-Ci _<-niederalkantulfonsäure, einer Ci-4-Niederalkansulfonsäure
Oder einer Perfluor-Ci^-niederalkancarbonsäure,
einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der
Iquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der
Perfluor-Ci-4-niederalkansulfonsäure, der C|_<-Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-Ci-4-niederalkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen
lsomannid-2-e'ster in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem
Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der »!!gemeinen Formel II
COOH
(H)
Worin R' Ci -4-Niederalkyl, Ci -4-NiederaIkoxy oder
Halogen und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder
fciner Ci _4-Niederalkancarbonsäure oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen lsosorbid-2-esiers in an sich bekannter Weise
tnit Salpetersäure verestert und das erhaltene lsosorbid-2-ester 5-nitrat in organischem oder wäß-Hg-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter
Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert
2. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid mit dem Säurechlorid,
ibromid oder dem -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure
oder Trifluoressigsäure umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Isomannid in der ersten
Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wäßrig-organischem Reaktionsmedium in
solcher ,Menge umgesetzt wird, daß der gebildete lsomannid-2-ester im wesentlichen ausfällt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isomannid in der ersten Stufe
mit dem Säurechlorid oder dem Anhydrid der p-ToluoIsulfonsäure in einem nicht mischbaren
organisch-wäßrigen System durchführt, dessen organische Phase ein Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Verhältnis 9 :1 ist
5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der in der ersten Stufe
erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder Tetrabutylammoniumformiat umgesetzt
wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isomannid-2-ester mit
Kaliumbenzoat in Dimethylformamid umsetzt
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l^-S.ö-Dianhydrosorbid-S-nitrat mit der Formel
ONO,
OH
und der internationalen Kurzbezeichnung lsosorbid-5-dinitrat
Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) ist eine seit langem zur
Behandlung koronarer Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris eingesetzte Verbindung. Sie ist in einer Vielzahl
von pharmazeutischen Zubereitungen im Handel. Nach oraler Verabreichung unterliegt die Substanz einem
starken first-pass-Effekt in der Leber, d. h. es werden Metaboliten gebildet, wie z. B. Isosorbid-2-mononitrat
(2-ISM), Isosorbid-5-mononitrat (5-ISM), Isosorbid,
Sorbit sowie entsprechende Konjugate (Sisenwine und Ruelius, J. Pharmacol, Exper. Therap. 176, 296 ff. (1970),
Chasseaud et al, Europ. ]. din. Pharmacol. 8, 157 ff. (1975), Chasseaud und Down, J. Pharm. Sei. Vol. 63,1147
ff. (1974)). Bei diesen Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß Isosorbid· 2-nitrat und Isosorbid-5-nitrat
gleichartige Wirkungen besitzen wie Isosorbid-2,5-dini-
V) trat, so daß ein Teil der Wirkung des verabreichten
Isosorbid-2,5-dinitrats durch die beim Metabolismus entstehenden Mononitrate hervorgerufen wird (R. L.
Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap. 180, 732 (1971), Michel, Kerz-Kreislauf Nr. 8,444 ff. (1976), Stauch et al.
Die Untersuchungen zeigten weiter, daß es nicht ausgeschlossen ist daß die Verabreichung der Mononitrate, insbesondere des lsosorbid-5-nitrats gegenüber
der Verabreichung von Isosorbiddinitrat Vorteile hat,
wenn z.B. der first-pass-Effekt bei den Mononitraten
geringer ist und infolgedessen auch die individuellen Schwankungen der Metabolisierungsrate geringer ausfallen. Der direkten Anwendung der Mononitrate stand
jedoch bisher die aufwendige und sehr teure Synthese
f>5 dieser Verbindungen entgegen.
Gemäß I. G. Csizmadia und D. L. Hayward, Photochem. Photobiol. 4, 657 (1965) wird das Isosorbid-5-nitrat durch direkte Nitrierung von Isosorbid herge-
stellt Hierbei fällt ein Gemisch aus Nitraten an, wobei das Isosorbid-5-nitrat nur als untergeordneter Bestandteil
anwesend ist Aus diesem Gemisch kann das Isosorbid-5-nitrat durch Säulenchromatographie gewonnen
werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind sehr gering und die Isolierungsmethode ist so
zeitraubend und teuer, daß diesem Herstellungsweg keine praktische Bedeutung zukommt
Ein zweiter Weg führt in bekannter Weise vom Isosorbid zunächst zum lsosorbid-2^j-dinitrat welches
dann partiell verseift wird, so daß wiederum Gemische aus Isosorbid-2^j-dinitrat, Isosorbid-2-nitrat Isosorbid-5-nitrat
und Isosorbid entstehen, die ebenfalls in gleicher Weise durch aufwendige Trennungsverfahren voneinander
getrennt und isoliert werden müssen (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance VoL 3, 363 ff. (1971), D. L
Hayward et al, Can. J. Chem. 45,2191 ff. (1967)).
Schließlich ist in der DE-OS 27 51 934 und in der entsprechenden US-PS 40 65 488 ein Verfahren beschrieben,
in dem Isosorbid zunächst mit einem Niedrigaikansäureanhydrid oder Niedrigalkansäurcchlorid
oder -bromid, insbesondere Essigsäureanhydrid zu einem Gemisch aus Isosorbid, Isosorbid-2-acyIat
Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2£-diacylat verestert
wird. In einer zweiten Stufe wird der Isosorbid aus dem Gemisch extrahiert, um in der nachfolgenden Nitrierung
die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2^-dinitrats zu verhindern. In der dritten
Stufe wird sodann das Gemisch aus lsosorbid-2-acylat.
Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat mit Salpetersäure nitrier· und das erhaltene Gemisch aus
Isosorbid-2-acylat-5-nitrat, Isosorbid-5-acylat-2-nitrat
und Isosorbid-2r5-diacylat partiell hydrolysiert, so daß
ein Gemisch aus Isosorbid-2-niti at, Isosorbid-5-nitrat
und Isosorbid entsteht Durch Ausk. istallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wird schließlich das Isosorbid-5-nitrat
isoliert Auch dieses Verfahren ist durch eine Vielzahl von Stufen charakterisiert und wird
zusätzlich dadurch belastet daß aus dem in der ersten Stufe angefallenen Gemisch das darin enthaltene
Isosorbid extrahiert werden muß, um die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-23-dinitrats
in der nachfolgenden Nitrierungsstufe zu verhindern.
Allen diesen bekannten Verfahren ist gemeinsam, daß keine selektive Herstellung von Isosorbid-5-nitrat
möglich ist, sondern das Gemische entstehen, die anschließend durch geeignete Trennverfahren aufgetrennt
werden müssen, wie z. B. chromatographische Trennverfahren oder Umkristallisation. Diese Trennverfahren,
insbesondere die chromatographischen Trennverfahren, sind aber aufwendig. Sie bedingen eine
relativ geringe Ausbeute am gewünschten Endprodukt, so daß die Herstellung des lsosorbid-5-nitrats nach
diesem Verfahren verhältnismäßig teuer ist.
Die vorliegende Erfindung schafft nun ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat. Es ist
dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erhitzen
mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen
Formel I
se Methyl), C\ -»-Niederalkoxy (vorzugsweise Methoxy;
oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und π eine ganze Zahl von 0 bis 3 (vorzugsweise 0 bis 1) ist
oder eines Säurehalogenides (vorzugsweise eines Chlorids oder Bromids, besonders bevorzugt eines
Chlorids) einer Perfluor-Ct -.»-(bevorzugt C|_r)niederalkansultonsäure
(besonders bevorzugt der Trifluormethylsulfonsäure einer Cj —»-(bevorzugt Ci_2-)NiederaI-kansulfonsäure
(besonders bevorzugt der Memansulfonsäure) oder einer Perfluor-Cj —»-(bevorzugt
Ci-rjniederalkancarbonsäure (besonders bevorzugt
Trifluoressigsäure), einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder
mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der
is aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der
Perfluor-niederalkansulfonsäure, der NiederaJkansulfonsäure
oder der Perfluor-niederalkancarbonsäure umsetzt den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit
eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer
Benzoesäure der allgemeinen Forme! II
-SO3H
COOH
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring (vorzugsweise ein Benzolring), R Ci_4-Niederalkyl (vorzugsweiworin
R' Ci-4-Niederalkyl (bevorzugt Methyl), Ci-4-Niederalkoxy
(bevorzugt Methoxy) oder Halogen (bevorzugt Fluor, Chior oder Brom, insbesondere Chlor
oder Brom) und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 (bevorzugt 0 bis 1) ist, oder einer Ci_4-(bevorzugt
Ci- 2-)Niederalkancarbonsäure (insbesondere Essigsäure)
oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich
bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und das erhaltene Isosorbid-2-ester-5-nitrat in organischem
oder wäßrig-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv
hydrolysiert und/oder umestert, so daß der Esterrest aus
dem Isosorbid-2-ester-5-nitrat unter teilweiser oder vollständiger Bildung eines anderen Esters, (z. B. aus
dem Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat ein anderer Benzoesäureester neben dem lsosorbid-5-nitrat) abgespalten
wird.
Bevorzugt wird in der ersten Stufe Isomannid mit dem Säurechlorid oder -bromid oder -anhydrid der
p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure
oder Trifluoressigsäure umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel
oder wäßrig-organischen Reaktionsmedium umgesetzt und dieses dabei in solchen Mengen eingesetzt, daß
der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen, d. h. zum größten Teil ausfällt. Hierdurch wird eine
überraschende Ausbeutesteigerung erzielt. Bei Anwendung der besonders bevorzugten p-Toluolsulfonsäure
besteht dabei das nicht mischbare organisch-wäßrige
so System in der organischen Phase hus einem Gemisch
äüs Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlörid im Volumenverhältnis 9 : I.
Unter den in der zweiten Stufe eingesetzten Ammoniumsalzen werden auch quarternäre Ammonite
umsalze verstanden. Bevorzugt handelt es sich bei den Ammoniumsalzen um diejenigen des Ammoniaks NH3
sowie der Amine n(R2)3, worin R2 Wasserstoff oder
Ci-4-Niederalkyl (vorzugsweise Ci-2-Niederalkyl) und
mindestens eines der R2 eine solche Niederalkylgruppe
ist, und der Tetra-Cj-t-niederalkylammoniumsalze
(bevorzugt Tetrabutylammoniumsalz).
Bei einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der in der ersten
Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure, vorzugsweise dem Kaliumsalz dieser
Säure, oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder -formiat umgesetzt
Als Lösungsmittel für die zweite Stufe des Verfahrens können rein wäßrige, wäßrig-organische oder rein
organische Lösungsmittel eingesetzt werden, insbesondere Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder
Glykol- bzw. Diglykoläther (sog. Giyme-Lösungsmittel) oder Gemische derselben. Bevorzugt wird mit Natriumbenzoat
in Dimethylformiat umgesetzt.
Die Nitrierung der freien Hydroxygruppe in der 5-SteIlung des Isosorbid-2-esters geschieht beispielsweise
durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure/Essigsäureanhydrid. Derartige Reaktionen
sind als solche z. B. aus Hayward et al. Can. J. Chem. 45,
2191 (1967) bekannt. Die hydrolytische Abspaltung der 2-Estergruppe bzw. Umesterungsabspaliung geschieht
beispielsweise in organischem oder wäßrig-alkoholischem Milieu in Anwesenheit von Natrium- oder
Kaliumhydroxid, wie es in Verbindung mit anderen Polyhydroxyverbindungen z. B. aus DE-OS 27 51 934 im
Detail bekannt ist, oder in Alkohol in Anwesenheit des Natrium- oder Kaliumalkoholats.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
a) Isomannid-2-p-toluolsuIfonsäureester
730,7 g Isomannid und 308,6 g Kaliumhydroxid werden in 4,6 I Wasser gelöst. Bei + 5° C läßt man eine
Lösung von 1070,0 g Toluolsulfonylchlorid-(4) in 3,61
Tetrachlorkohlenstoff und 0,4 I Dichlormethan zulaufen. Es wird 6 Stunden bei +5° C stark gerührt, wobei
lsomannid-2-p-toIuolsuIfonsäureester ausfällt. Anschließend
ν rd abgesaugt und mit einem Gemisch aus 0,4 I Tetrachlorkohlenstoff und 0,1 I Dichlormethan gewaschen.
Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum erhält man 1073,0 g Isomannid-2-p-toiuolsulfonsäureester
vom Schmelzpunkt 105,50C
Ausbeute 71,5% d. Th., bezogen auf Isomannid.
Ausbeute 71,5% d. Th., bezogen auf Isomannid.
b) Isosorbid-2-benzoat
1073,0 g Isomannid-2-p-toIuolsulfonsäureester und
574,7 g Kaliumbenzoat werden in 2,8 1 N,N-Dimethylformamid 2 bis 4 S'unden unter Rühren am Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 11i°C abgekühlt und auf 10 I Eiswasser gegeben. Es
wird dreimal mit je 2 I Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal
mit je 1,51 gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und einmal mit 1.51 1 π Salzsäure gewaschen.
Anschließend wird die Dichlormethanlösung mit 88 g Aktivkohle aufgekocht. Nach dem Einengen der
filtrierten Dichlormethanlösung erhält man etwa 85Og gelbbraunes öliges Isosorbid-2-benzoat.
c) lsosorbid-2-benzoat-5-nitrat
Zu einer auf ca. -5° C abgekühlten Mischung von 432,9 g Essigsäureanhydrid und 254,6 g 100%iger hi
Essigsäure werdein 244,4 g 100°/oige Salpetersäure so zugetropft, daC die Temperatur zwischen -5°C und
0°C gehalten werden kann (Nitriermischung).
850 g öliges lsosorbid-2-benzoat werden in 1400 ml Pichlormethan gelöst und auf ca. 15° C gekühlt. Danach
wird die eingangs beschriebene Nitriermischung zugetropft, wobei die Innentemperatur 25° C nicht überstei-
"> gen sollte. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen und unter Rühren auf 2,5 I Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die
wäßrige Phase einmal mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte
werden einmal mit 1 I Wasser und zweimal mit je 1 I gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Anschließend wird bis zu einem öligen Rückstand von 955,8 g Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat
eingeengt
d) Isosorbid-5-nitrat
955,8 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats werden in 4500 ml Äthanol unter Rühren bei 500C gelöst
Hierzu wird eine Lösung von 45,5 g Kaliumhydroxid in
500 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten bei einer Temperatur '- 1 50° C gerührt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur w-ird mit 25%iger
Salzsäure auf pH 6,5 bis 7,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird in 1 1 gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat'ösung unter Erwärmen gelöst und nacheinander
einmal mit 3 I und viermal mit je 1 I Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte
werden bis zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand
so wird unter Erwärmen und sterkem Rühren zur Entfernung des Benzoesäureäthylesters mit 1,5 1 Hexan
oder Tetrachlorkohlenstoff versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, mit Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene
rohe Isosorbid-5-nitrat (ca. 532 g) wird in 1000 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze
langsam mit 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt Hieraus kristallisieren bei Raumtemperat'ir 475,1 g
Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln votn Schmelzpunkt 91,0° C aus.
Ausbeute 69.5% d. Th, bezogen auf Isomannid-2-p-to-
Ausbeute 69.5% d. Th, bezogen auf Isomannid-2-p-to-
luolsulfonsäureester, bzw.
49,7% d. Th, bezogen auf Isomannid.
49,7% d. Th, bezogen auf Isomannid.
4r>
Beispiel 2
Isomannid-2-p-tolbolsulfonsäureester
Isomannid-2-p-tolbolsulfonsäureester
146 g Isomannid werden in 174 g Pyridin und 900 ml
Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf +50C
werden 208 g p-Toluolsulfonylchlorid in 900 ml Methylenchlorid
innerhalb von 4 Stunden zugetropft und das rteuktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Die
Lösung wird mit je 430 ml 25%iger Salzsäure und gesättigter iNatriumcarbonatlösung gewaschen und
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung wird der ölige Rückstand in
siedendem Methanol aufgenommen, woraus nach dem Abkühlen der Isomannid-2,5-di-p-toluolsulfonsäureester
ausfällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und das Volumen des Filtrats durch Zugabe von Wasser
verdoppelt. Man erhält so 113 g !soniannia-2-p-toluolsulfonsäureester
vom Schmelzpunkt 105,8°C, der wie im
Beispiel Ib bis Id zum lsosorbid-5-nitrat weiter
umgesetzt wird.
Ausbeute: 37,7% d.Th., bezogen auf Isomannid.
Ausbeute: 37,7% d.Th., bezogen auf Isomannid.
Beispiel J
Isosorbid-5-nitrat
Isosorbid-5-nitrat
690,9 g des öligen lsosorbid-2-benzoat-5-nitrats aus Beispiel 1 c werden bei 50°C in 2.8 I Äthanol unter
Rühren gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 187,2 g Natriumhydroxid in 1 I Wasser zugegeben und das
Gemisch 45 Minuten bei einer Temperatur von 50'C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit
ca. 250 ml 370IOIgCr Salzsäure auf ca. pH 6 eingestellt.
Das Reaktionsgemisch wird bis auf 1 I Volumen eingeengt und mit 37%iger Salzsäure zur Ausfallung der
Benzoesäure angesäuert. Die Benzoesäure wird abgesaugt und mit 2 1 Wasser kräftig verrührt und erneut
abgesaugt. Die beiden wäßrigen Filirate werden vereinigt und mit 30%iger Natriumhydroxicilösung auf
pH 6 eingestellt und auf 800 ml Volumen eingeengt. Anschließend wird viermal mit je I 1 Dichlormethan
'· extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakie
werden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Die Natriumhydrogencarbonate aschphase wird einmal mit 500 m! Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanexi" trakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand (313.3 g) wird in 600 ml siedendem Chloroform
gelöst und in der Siedehitze langsam mit 600 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren
bei Raumtemperatur 277.6 g Isosorbid-5-nitrat in Form
"· farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 90,9' C aus.
Claims (1)
1. Herstellung von l,4-3,6-Dianhydrosorbid-5-nitrat mit der Formel
DNO1
OH
und der internationalen Kurzbezeichnung Isosorbid-5-dinitrat, dadurch gekennzeichnet, daß
man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wäßrig-organischen Reaktionsmedilim mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel 1
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