CH648837A5

CH648837A5 - Zuckeralkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung, die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen.

Info

Publication number: CH648837A5
Application number: CH6179/80A
Authority: CH
Inventors: Ildiko-Sandor Vidra; Laszlo Dr Institoris
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1985-04-15
Also published as: NL8004631A; NO152412B; CS214839B2; ATA416180A; NO802451L; GB2058760B; GB2058760A; JPS5630936A; FR2463762B1; DE3030963A1; DK354980A; DD153872A5; CA1189525A; NO152412C; HU179076B; PL226283A1; SE8005780L; AT370416B; BE884780A; FR2463762A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zuckeralkoholderivate der allgemeinen Formel (I), ein Verfahren zu ihrer

Herstellung, sowie die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen.

CHz-R1

I

CH-R2

CH-OR3

[CH-OR4]„

I

CH-R2

I

(I) CH2-R1

In der allgemeinen Formel (I) bedeuten:

R1 Chlor, Brom oder Jod,

R2 Hydroxy oder

R1 und R2 zusammen eine Sauerstoffbrücke,

R3 Methyl,

R4 Wasserstoff, Methyl, Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl und n 0 oder 1, mit der Einschränkung, dass falls n 0 bedeutet, die sterische Stellung der Gruppen R2 und OR3 unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Xylit entspricht,

n 1 bedeutet, die sterische Stellung der Gruppen R2, OR3 und OR4 unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n 1 bedeutet sind durch die allgemeine Formel (IA) und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin n 0 bedeutet durch die allgemeinen Formel (IB) definiert.

CH2-R1

I

CH-R2 CH2-R1

I I

CH-OR3 CH-R2

I I

CH-OR4 R30-CH

I I

CH-R2 HC-R2

I I

(IA) CH-Ri (IB) H2C-R1

Verbindungen, die analog zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) sind, doch in der 2,3-Position einen zyklischen Äther (Dioxanring) enthalten, sind bekannt, weisen jedoch keine geschwulsthemmende Wirkung auf (Arzneimittel-Forschung 17,145-149 [1967]).

Es wurde nun gefunden, dass sich die Wirkung der zytostatisch wirksamen 1,6-Dihalogen- oder 1,2-4,5-Dianhydroxy-lite in günstiger Richtung ändert, falls man die sekundäre Hydroxygruppe(n) mit Alkoxygruppe(n) - die nur einen kleinen Raum benötigen - zu Äthern umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) können hergestellt werden, indem man die 1,2-5,6-Dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (II)

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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cm

CHOH

(II)

CH-CH2

:>

mit einem geeignetem Methylierungsmittel unter solchen Umständen methyliert, dass die Oxyranringe der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) unbeschädigt bleiben. Abhängig von den Umständen der Reaktion entstehen die Monomethylderivate der allgemeinen Formel (III)

CH2

(III)

CHOH

CH«^.

I

CH2

oder die Dimethylderivate der allgemeinen Formel (V). CH2^

I

CH'

I

CHOCHb

I

CHOCH3

I

CH-

:o

(V)

CHf die Dimethyl-dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (V) mit entsprechenden Halogenwasserstoffsäuren bzw. Alkali-metallhalogeniden und einer starken Säure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

5

CH2X

I

CHOH

I

10 CHOR3

I

CHOR4

I

CHOH

I

(VI) CH2X

15

umsetzt. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) kann man mit einem geeigneten alkalischen Säureentzieh-20 mittel die Diepoxyderivate der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V) und (VI) gehören unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sie sind die speziellen Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen. 25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) können hergestellt werden, indem man 1,2-5,6-Dianhydro-xylit der Formel (VII)

30

(VII)

HiC^

I ^

HC-^

I

HO-CH

I

HC^

I ^

H2c-^

:o x>

mit einem geeigneten Methylierungsmittel unter solchen 40 Umständen methyliert, dass die Oxyranringe der Ausgangsverbindung unbeschädigt bleiben. So erhält man 3-Methyl-1,2-4,5-dianhydro-xylit der Formel (VIII)

Die unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen 45 Formel (I) gehörigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können mit geeigneten Methylierungsmitteln zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V), oder gewünsch-tenfalls mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R4 X - worin X Halogen, vorzugsweise Brom bedeutet - oder s0 der allgemeinen Formel (R4CO)îO zu Acylderivaten der allgemeinen Formel (IV) (VIII)

H2G^ HC-"'

I

H3CO-CH

I

HCV

I ^

H2c-^

;o

CHOCH3

CH-OR4

und diese Verbindung setzt man gewünschtenfalls mit ent-55 sprechenden Halogenwasserstoffsäuren bzw. Alkalimetall-halogeniden und einer starken Säure zu der Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

60

(IV)

CH-.

I

CH2-

:o umgesetzt werden. Man kann auch so verfahren, dass man die Monomethyl-dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (III) oder ihre Acylderivate der allgemeinen Formel (IV) oder

65

(IX)

H2C-X

I

HC-OH

I

H3CO-CH

I

HC-OH

I

H2C-X

um. Durch Behandlung einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einem geeigneten alkalischen Säureentziehungsmittel erhält man die Verbindung der Formel (VIII). Die Verbindung der Formel (VIII) sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) gehören unter den Begriff der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sie sind die speziellen Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Methylierung der Dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (II) oder der Dianhydro-xylit der Formel (VII) ohne Beschädigung der Oxyranringe mit Diazomethan, Dimethylsulfat oder mit Methylhalogeniden unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden kann, und zwar a) Falls als Methylierungsmittel Diazomethan angewandt wird, kann man so verfahren, dass die Lösung oder die Suspension von Dianhydro-hexit oder die von Dianhydro-xylit in Anwesenheit von einem Katalysator mit Diazomethan umsetzt. Das Diazomethan kann entweder in gasförmigem Zustand in das Reaktionsgemisch eingeleitet werden, oder kann ihre Lösung dem Reaktionsgemisch zugetropft werden. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise Fluorborsäure, Bortrifluorid, Alkalimetalloxyde, Erdalkalimetalloxyde, Aluminiumchlorid und Selendioxyd, besonders bevorzugt Bortrifluoridätherat.

b) Man kann die Dianhydro-hexite der allgemeinen Formel (II) und das Dianhydro-xylit der Formel (VII) auch unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit einer alkalischen Verbindung mit Dimethylsulfat umsetzen. Als alkalische Verbindung kann ein Metallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid angewandt werden. Als Lösungsmittel kommen Äther, vorzugsweise die bei der Methylierung mit Diazomethan angewandten Äther in Frage.

c) Die Methylierung kann auch mit Methyliodid oder mit Methylbromid durchgeführt werden. In diesem Falle verwendet man als Katalysator ein Metalloxyd oder Metallhydrid, vorzugsweise Silberoxyd, Kalziumoxyd, Strontiumoxyd oder Bariumoxyd und/oder ein Metallhydroxid. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd in Frage.

Die durch Methylierung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (V) sowie die Verbindung der Formel (VIII) können selbst als Zytostatikum angewandt werden, oder können zu anderen, auch zytostatische Wirkung aufweisenden erfindungsgemässen Zuckeralkoholderivate umgesetzt werden.

Falls man die Monomethylderivate der allgemeinen Formel (III) in Anwesenheit eines Säurebindemittels mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R4 X oder (R4C0):0 umsetzt, erhält man die Azylderivate der allgemeinen Formel (IV). Als Säurebindemittel können die in der

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organischen Chemie im allgemeinen angewandten Säurebindemittel eingesetzt werden. Solche sind die organischen oder anorganischen Säurebindemittel, z.B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Picoline, Tralkylamine, oder Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, -hydrocarbonate und -phosphate. Vorzugsweise verwendet man solche Säurebindemittel, die oder deren während der Säurebindung entstandene Salze aus dem Reaktionsgemisch leicht entfernt werden können. Während der Acylierung mit Essigsäureanhydrid kann z.B. ein Alkalimetallacetat als Säurebindemittel angewandt werden. Das Säurebindemittel hat nur die Rolle, unter Bindung der entstandenen Säuren das Gleichgewicht in die Richtung des acylierten Produkts zu verschieben. So ist ihre Auswahl nicht kritisch.

Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) und die Verbindung der Formel (VIII) können mit Halogenwasserstoffsäuren bzw. Alkalihalogeniden - worin das Halogen für Chlor, Brom oder Iod steht - und einer starken Säure zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

oder zu der Verbindung der Formel (IX) umgesetzt werden. Hier kann man auf zwei verschiedene Weisen verfahren. Die Dianhydroverbindungen können entweder mit einer konzentrierten Lösung der Halogenwasserstoffsäuren in Wasser umgesetzt werden, oder unter schonenderen Reaktionsum-ständen löst man die Dianhydroverbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) und der Formel (VIII) in der wässrigen Lösung des Alkalimetallsalzes der Halogenwasserstoffsäuren und gibt man dieser Lösung die konzentrierte Lösung einer starken Säure, z.B. die von Schwefelsäure oder Perchlorsäure unter Rühren in solchem Zeitmass zu,

dass das Reaktionsgemisch eine neutrale Reaktion (der pH-Wert beträgt 6,5-7) aufweise. Die durch die angegebenen Reaktionen hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) gehören unter der Begriff der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (IX) können gewünschtenfalls mit einem alkalischen Säureentziehmittel zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) oder (V) oder zur Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt werden. Als alkalische Säureentziehungsmittel kommen alle starken organischen oder anorganischen Basen in Frage. So können als organische Basen vorzugsweise Alka-limetall- oder Erdalkalimetallalkoholate oder organische Stickstoffbasen; als anorganische Basen vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate oder -hydrocarbonate eingesetzt werden. Die Reaktion kann auch mit Anionaustauschersäulen (OH~-Form) durchgeführt werden.

Die folgenden Reaktionen zeigen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bzw. aus der Verbindung der Formel (VII). In dem Reaktionsschema sind die bevorzugten Reaktanten angegeben.

5

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

648 837

6

(II)

CHOCH3

I

CHOCH3

[OH-]

CHOR3

I

CHOR4

(V)

CH-

I

CH2"

:o

CHOH

I

(VI) CH2X

(VII)

H2c^

I

HC^"

I

HO-CH

I

HC^

I ^

:o

Methylierung

H2C\,

I ^

HC-^

I

-> HJCO-CH

;o

HC-

I

(VIII) H2C-

;o

HX

:o

H2C-X

I

HC-OH

I

^ H3CO-CH

HC-OH

[OH-] I

(IX) H2C-X

X bedeutet Chlor, Brom oder lod. Es ist bevorzugt, wenn X Brom bedeutet.

Falls R4 für Alkanoyl steht, sind die Alkanoylgruppen 4s geradekettig oder verzweigt, und haben vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome.

Falls R4 eine Aralkanoylgruppe bedeutet, hat der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Diese Alkylgruppen können geradekettig oder verzweigt sein und enthalten in beliebigen Stellen der Alkylkette eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise unsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe. Die bevorzugten Aralkylgruppen sind die Phenylpropionyl- und die Phenylbutirylgruppen.

Falls R4 für Aroyl steht, können diese Gruppen substituiert ss . oder nicht substituiert sein. Die aromatischen Gruppen enthalten vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome und können als Substituenten - wie die Arylteile der Aralkanoylgruppen -ein oder mehrere Halogenatom(e), Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl-, Phenyl, Amino- oder Sulfonylgruppe(n) enthalten. Die Aroylgruppe ist bevorzugt p-Phenylbenzoylgruppe.

Biologische Wirksamkeit

Die geschwulstpharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) 65 und (IB) wird durch die folgenden Verbindungen gezeigt:

l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-3,4-dimethyl-dulcit (DMDBD)

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit l,2-4,5-Dianhydro-3-methyI-xylit

(DMDAD) (DMDAX)

Untersuchung der Toxizität

Die IDso-Werte an Mäusen bei intraperitonealer Behandlung sind bei so DMDBD 700 mg/kg DMDAD 680 mg/kg DMDAX 500 mg/kg Wirkung an Walker intramuscular Karzinosarcom

Tumorhemmung

DMDBD lx 50 mg/kg/ip 80%

1 x 100 mg/kg/ip 99%

DMDAD lx 50mg/kg/ip 55%

1 X 100 mg/kg/ip 80%

«0 DMDAX 1 x 100 mg/kg/ip 90%

Wirkung an S-180 subcutan Sarcom

Tumorhemmung

DMDBD 8x50 mg/kg/ip 90%

DMDAD 8 x 50 mg/kg/ip 80 %

DMDAX 5 x 50 mg/kg/ip 75 %

Aufgrund von anderen Tumoren (L1210 Mausleukämie, Yoshida sc. Sarcom, P388 ip Leukämie) durchgeführten Untersuchungen wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) bedeutende zytostatische Wirkung aufweisen und die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen grösser ist als die der Grundmoleküle.

Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) können auf mehrere Weisen in der Pharmakologie angewandt werden, und zwar:

Per os: Der reine Wirkstoff in sich oder der reine Wirkstoff mit bei der Herstellung von Tabletten angewandten Hilfsmitteln (Stärke, Laktoz, Talk) in Form von Tabletten.

Intravenös: In wässriger Lösung oder gelöst in physiologisch inerten organischen Lösungsmitteln (Glykole). Intramusculär: In Form von Lösungen, oder in Suspensionen in-der oben angegebenen Weise.

Intraperitoneal: In Form von Lösungen oder Suspensionen in der oben angegebenen Weise.

Intracavital: Der reine Wirkstoff in sich oder der reine Wirkstoffin Form von Lösungen oder Suspension in der oben angegebenen Weise.

Lokal (in loco): Der Wirkstoff wird in sich oder mit den bekannten antibakterialen und zur Wundversorgung dienenden Mitteln (Sulfonamide, Corticoïde, Vitamine) zusammen an der Haut oder an der Stelle der Operation angewandt.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den verschiedenen Präparaten sind bei Lösungen 1 bis 10%

bei Suspensionen 1 bis 70%

bei Tabletten 20 bis 90%.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, sowie die der pharmazeutischen Zubereitungen werden durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit und 1,2-5,6-Dian-hydro-3,4-dimethyl-dulcit

12 g (0,032 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit wird in 1500 ml wasserfreiem Äther suspendiert und in das Reaktionsgemisch unter Rühren Diazomethangas eingeleitet. Nach Sättigung des Äthers mit Diazomethan werden einige Tropfen von Bor-trifluoridätherat in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsgemisch zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt ist, wird die Zugabe von Bortrifluoridätherat immer wiederholt. Nach der Beendigung der Umsetzung des 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortrifluoridätherats erforderliche gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrocarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt,

danach über erhitztem Natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an einer Silikagelsäule mit zwanzigfältigem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcitund das 1,2-5,6-Dian-hydro-3,4-dimehtyl-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht.

Man erhält 4,0 g l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: 30,48%, Rf = 0,47 (Laufmittel: Benzol/Äthylazetat = 1:1).

Ausserdem erhält man 6,0 g l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit in Form von weissen Kristallen. Ausbeute:

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42,05%, Schmelzpunkt: 38-40°C (Hexan), Rr 20,75 (Laufmittel: Benzol/Äthylazetat = 1:1).

Beispiel 2

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit 12 g 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit wird analog zum Beispiel 1 mit Diazomethan methyliert. Die Methylierung wird so lange durchgeführt, bis sich das zuerst entstandene 1,2-5,6-Dian-hydro-3-methyl-dulcit zum 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit umsetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird analog zum Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute: 77,1%, Rf=0,75 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 3

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit 5 g (0,031 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit wird analog zum Beispiel 1 mit Diazomethan methyliert. Man erhält 4,0 g 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit. Ausbeute: 75%, Schmelzpunkt: 38-40°C, Rf = 0,75 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 4

l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-acetyl-dulcit 1,6(0,01 Mol) l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dem Reaktionsgemisch 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 45°C erhitzt und bei dieser Temperatur während einer Stunde 0,78 g wasserfreies Acetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 45°C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden in Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Sirup an Silikagelsäule mit dreissigfältigem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (95:5) chromatographiert. Die das l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-acetyl-dulcit enthaltende Fraktion wird zur Trockne gebracht. Man erhält 1,3 g farbloses Öl Ausbeute: 63%, Rf = 0,77 (L,aufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 5

l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-benzoyl-dulcit 1,6 g l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und dem Reaktionsgemisch 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 45°C erhitzt und bei dieser Temperatur während einer Stunde 1,4 g Benzoylchlorid in 5 ml wassenfreiem Benzol unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 45°C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden in Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Sirup an Silikagelsäule mit dreissigfältigem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (95:5) chromatographiert. Die das 1,2-5,6-Dian-hydro-3-methyl-4-benzoyl-dulcit enthaltende Fraktion wird zur Trockne gebracht. Man erhält 1,72 g farbloses Öl. Ausbeute: 65%, Rf = 0,88 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 6

l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-(y-phenylbutyl)-dulcit 1,6 g l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und der Lösung 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Danach tropft man dem Reaktionsgemisch bei 45°C während einer Stunde 1,82 g y-Phenyl-butiryllacton in 5 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten lang bei 45°C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Ben7

5

10

15

20

25

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zolphasen werden in Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene Sirup wird an Silikagelsäule mit dreissigfältigem Volumen in Benzol/Äthylazetatgemisch (95:5) chromatographiert. Die das l,-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-(y-phenil-butiryl)-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht. Man erhält 1,4 g farbloses Öl. Ausbeute: 39%, Rf = 0,92 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 7

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit

8,78 g Natriumhydrid (55°ige Suspension) wird mit 3 x 400 ml wasserfreiem Äther gewaschen, danach in 400 ml wasserfreiem Äther mit 6,2 g 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird zunächst 40 Tropfen von wasserfreiem Isopropanol zugegeben, dann während 2 Stunden 16 ml Dimethylsulfat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 72 Stunden lang gerührt und unter Rühren 40 ml wasserfreies Äthanol, danach 100 ml Wasser zugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird dann in eine Mischung von 5000 ml Äthylazetat und 500 g wasserfreiem Natriumcarbonat unter starkem Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine halbe Stunde lang gerührt, dann filtriert und die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, danach eingedampft. Der erhaltene Sirup wird an Silikagelsäule mit dreissigfältigem Volumen in Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das 1,2-5,6-Dian-hydro-3,4-dimethyl-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht und der kristallige Rückstand aus Hexan kristallisiert. Man erhält2,9 g l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit. Ausbeute: 40%, Schmelzpunkt: 38-40°C, Rf = 0,75 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 8

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit

4,8 g 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit wird in 24 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 24 ml Dioxan, 24 g Bariumoxyd und mit 8,7 ml Methyliodid versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann filtriert und die erhaltene Lösung mit Äthylazetat vermischt. Das Äthylazetat wird von dem Öl abgegossen und das Öl 2x 10 ml Äthylazetat gewaschen. Die vereinigte Äthylazetatlösung wird eingedampft und der Rückstand an Silikagelsäule mit fünfzigfältigem Volumen in Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und das Produkt aus Hexan kristallisiert. Man erhält 2,0 g 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit. Ausbeute: 35,8%, Schmelzpunkt: 38-40°C.

Beispiel 9

l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-D-mannit und 1,2-5,6-Dian-hydro-3,4-dimethyl-D-mannit

12 g (0,082 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit wird in 1500 ml wasserfreiem Äther suspendiert und in das Reaktionsgemisch unter Rühren Diazomethangas eingeleitet.

Nach der Sättigung des Äthers mit Diazomethan werden einige Tropfen von Bortrifuloridätherat in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsgemisch zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt wird, wird die Zugabe von Bortrifluorid-ätherat immer wiederholt. Nach der Beendigung der Umsetzung des 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortri-fluoridätherats erforderliche gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrocarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, danach über erhitztem Natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an Silikagelsäule mit zwan-zigfältigem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-mannit enthaltenden Fraktionen werden zur s Trockne gebracht. Man erhält 3,5 g l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-D-mannit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: 26,7%, Rf = 0,43 (Laufmittel wie im Beispiel 1).

Ausserdem erhält man 4,9 g l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-mannit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: io 35%. Rr= 0,74 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 10 l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-sorbit 12 g (0,082 Mol) 1 ,-5,6-Dianhydro-D-sorbit wird in is 1500 ml wasserfreiem Äther suspendiert und in die erhaltene Suspension unter Rühren Diazomethangas eingeleitet. Nach der Sättigung des Äthers mit Diazomethan werden einige Tropfen von Bortrifluoridätherat in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem Reaktionsge-20 misch zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt ist, wird die Zugabe von Bortrifluoridätherat immer wiederholt. Nach der Beendigung der Umsetzung der zuerst entstandenen Monomethylverbindung zu der Dimeth-ylverbindung wird dem Reaktionsgemisch die zu Zerset-2s zung des zugegebenen Bortrifluoridätherats erforderliche gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrocarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, danach über erhitztem Natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rück-30 stand an Silikagelsäule mit zwanzigfältigem Volumen in einem Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Die das l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-sorbit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht. Man erhält 4,8 g l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-sorbitin Form von 35 farblosem Öl. Ausbeute: 33,6%, Rf = 0,74 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 11

l,2-4,5-Dianhydro-3-methyl-xylit 40 20 g (0,17 Mol) 1,2-4,5-Dianhydro-xylit wird in 1500 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren mit Diazomethangas gesättigt. Danach werden einige Tropfen von Bortrifluoridätherat in Äther unter kontinuierlicher Einleitung von Diazomethangas dem 45 Reaktionsgemisch zugegeben. Wenn das Reaktionsgemisch mit Diazomethan gesättigt ist, wird die Zugabe von Bortrifluoridätherat immer wiederholt. Nach der Beendigung der Umsetzung des 1,2-4,5-Dianhydro-xylits wird dem Reaktionsgemisch die zur Zersetzung des zugegebenen Bortri-50 ftuoridätherats erforderliche gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrocarbonat zugegeben und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt, danach über erhitztem Natriumcarbonat getrocknet. Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand in Vakuum destilliert. Man 55 erhält 15 g l,2-4,5-Dianhydro-3-methyl-xylitin Form von farblosem Öl. Ausbeute: 67%. Siedepunkt: 48°C/1,5 Hgmm.

Beispiel 12 1,5-Dibrom-l ,5-diseoxy-3-methyl-xylit 60 Eine Lösung von 1,0 g (0,0077 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-xylit in 2 ml Azeton wird bei einer Temperatur von weniger als 0°C unter Rühren 6 ml unter 0°C gekühlter Bromwasserstoffsäurelösung zugetropft, danach das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur weniger «s als 0°C gerührt. Der so erhaltenen Lösung wird Natriumhydrocarbonat zugegeben und so der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das ausgeschiedene Material wird filtriert und ohne Trocknen mit 50 ml Dichloräthan vermischt. Das Dichlor-

9

648 837

äthan wird über erhitztem Natriumsulfat getrocknet, danach auf 10 ml eingeengt und mit Hexan versetzt, bis die Lösung zu opalisieren beginnt. Nach Kühlung wird das ausgeschiedene Material abgesaugt und aus Dichloräthan/Hexange-misch (1:1) umkristallisiert. Man erhält 1,4 g 5

l,5-Dibrom-l,5-didesoxy-3-methyl-xylit in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute: 62%, Schmelzpunkt: 78-80°C, Rf = 0,59 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

Beispiel 13 io

1,5-Dichlor-1,5-didesoxy-3-methyl-xylit Eine Lösung von 1,0 g (0,0077 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-xylit in 2 ml Azeton wird bei einer Temperatur von weniger als 0°C unter Rühren 8 ml unter 0°C gekühlter konzentrierter Salzsäurelösung zugetropft, danach das Reak- is tionsgemisch eine halbe Stunde lang bei einer Temperatur weniger als 0°C gerührt. Die so erhaltene Lösung wird in Vakuum eingedampft und das erhaltene Öl an Silikagelsäule mit zwanzigfältigem Volumen in Benzol/Äthylazetatgemisch chromatographiert. Die das l,5-Dichlor-l,5-didesoxy-3- 20 methyl-xylit enthaltenden vereinigten Fraktionen werden eingedampft. Man erhält 0,8 g l,5-Dichlor-l,5-didesoxy-3-methyl-xylit in Form von farblosem Öl. Ausbeute: 51%, Rf = 0,52 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

25

Beispiel 14 1,5-Diiod-1,5-didesoxy-3-methyl-xylit Eine Lösung von 1,0 g (0,0077 Mol) 1,2-5,6-Dianhydro-xylit in 2 ml Azeton wird bei einer Temperatur weniger als 0°C unter Rühren 8 ml unter 0°C gekühlter konzentrierter 30 Iodwasserstoffsäurelösung zugetropft, danach das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthylazetat umkristallisiert. Man erhält 1,5 g l,5-Diiod-l,5-didesoxy-3-methyl-xylit in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute 35 50,5%, Schmelzpunkt: 105-106°C.

In der nachstehenden Tabelle sind die Produkte der Beispiele 15 bis 22 mit ihren Charakteristiken zusammen angegeben. Die Verbindungen wurden analog zu den oben angegebenen Beispielen hergestellt. 40

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648 837

Beispiel 23 l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit 14,4 g 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-3,4-dimethyl-dulcit, 100 ml Wasser und 100 ml Anionaustauscher (OH'-Form) vom Typ Varion AD (starke alkalische Aminogruppen enthaltendes Kunstharz auf der Basis von Polystyrol, hergestellt von Nitrokémia Ipartelepek, Balatonfüzfö) werden 15 Minuten lang gerührt. Der Anionaustauscher wird dann abgesaugt und mit 3 x 30 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit dem Waschwasser vereinigt und die vereinigte Lösung bei vermindertem Druck auf 40 ml eingedampft, danach unter Rühren der Suspension von 1200 ml Äthylazetat und 120 g Natriumcarbonat zugegeben. Nach Filtrieren wird die Äthylazetatlösung über erhitztem Natriumsulfat entwässert, danach zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,3 g l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit, Ausbeute: 58%, Schmelzpunkt: 38-40°C.

Beispiel 24 l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit 13,8 g l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-3-methyl-dulcit, 100 ml Wasser und 100 ml Anionaustauscher (OH_-Form) vom Typ Varion AD werden 15 Minuten lang gerührt. Der Anionaustauscher wird abgesaugt und mit 3 x 30 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung und das Waschwasser werden vereinigt und diese Lösung bei vermindertem Druck auf 40 ml eingedampft, danach unter Rühren der

10

Suspension von 1200 ml Äthylazetat und 120 g Natriumcarbonat zugegeben. Nach Filtrieren wird die Äthylazetatlösung über erhitztem Natriumsulfat entwässert, danach zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird an s Silikagelsäule mit dreissigfältigem Volumen in Benzol/Äthylazetatgemisch (1:1) chromatographiert. Man erhält 3,6 g reines l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit. Ausbeute: 52%.

Beispiel 25

io 1,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-(p-phenylbenzoyl)-dulcit 1,6 g (0,01 Mol) l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-dulcit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und diesem Reaktionsgemisch unter Rühren 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 45°C erhitzt, bei ls dieser Temperatur während einer Stunde 2,16 g p-Phenylben-zoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 45°C gerührt, danach das ausgeschiedene Material abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden in 20 Vakuum eingedampft und der zurückgebliebene Sirup an Silikagelsäule mit dreissigfältigem Volumen in Benzol/Äthylazetatgemisch (95:5) chromatographiert. Die das 1,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-(p-phenilbenzoyl)-dulcit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne gebracht und der 25 Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,46 g l,2-5,6-Dianhydro-3-methyl-4-(p-phenylbenzoyl)-dulcit. Ausbeute: 43%, Schmelzpunkt: 75-78°C, Rr= 0,9 (Laufmittel wie in Beispiel 1).

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

CH2-R1

I

CH-R2

I

CH-OR3

I

[CH-OR4]n

I

CH-R2

(I)

I

CH2-R1

worin

R1 Chlor, Brom oder Jod,

R2 Hydroxy oder

R' und R2 zusammen eine Sauerstoffbrücke bedeuten, R3 Methyl,

R4 Wasserstoff, Methyl, Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl bedeuten, und n 0 oder 1 bedeutet, mit der Einschränkung, dass falls n 0 bedeutet, die sterische Stellung der Gruppen R2 und OR3 unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Xylit entspricht,

n 1 bedeutet, die sterische Stellung der Gruppen R2, OR3 und OR4 unabhängig von ihren Bedeutungen der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht.
2. l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-3,4-dimethyl-dulcit als Verbindung nach Anspruch 1.
3

648837

I

CH-"^

I

CHOCHÎ

I

CHOH

I

CH\

I

(in) cm-^

worin die sterische Stellung der Atome der Konfiguration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht, mit einem Acylie-rungsmittel der allgemeinen Formel R4X oder (R4C0)20, worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, acyliert.

3. 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-dulcit als Verbindung nach Anspruch 1.
4»

45

50

CHOCHs

I

CHOH

X)

(II)

(III)

CH^

I

CH2'

:o worin die sterische Stellung der Atome der Konfiguaration von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht - oder Dianhydro-xylit der Formel (VII)

(VU)

HzC-^

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I

HO-CH

I

HC\

I ^ mc-^

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55

worin die sterische Stellung der Atome der Konfiguration 60 von Dulcit, Mannit oder Sorbit entspricht, mit einem Methylierungsmittel unter solchen Bedingungen methyliert, dass die Oxyranringe der Ausgangsverbindung unbeschädigt bleiben.

4. 1,2-4,5-Dianhydro-3-methyl-xylit als Verbindung nach Anspruch 1.
5 dass die Verbindung der Formel (II) oder (VII) mit Diazome-than in Gegenwart eines flüssigen Mediums und eines Katalysators methyliert wird.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen eine Sauerstoffbrücke bedeuten, R3 Methyl bedeutet, R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und n 0 oder 1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

CH2v

CH'

I

CHOH

I

CHOH

I

CH\

I

CH2"

mit einem Methylierungsmittel unter solchen Bedingungen methyliert, das die Oxyranringe der Ausgangsverbindung unbeschädigt bleiben.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als flüssiges Medium einen Äther und als Kataly-
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) oder (VII) mit Dimethyl-sulfat in Gegenwart von einer Base und in wasserfreiem Medium methyliert wird.

ls
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylierung in Gegenwart von Natriumhydrid und einem Äther als Reaktionsmedium durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) oder (VII) mit einem

10 sator Bortrifluorid verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylierung mit Methyliodid oder

25 -bromid in Gegenwart von Silber-, Kalzium-, Strontiumoder Bariumoxyd und/oder -hydroxyd durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd durchgeführt wird.

30
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass mono- und dimethylierte Produkte durch Chromatographie getrennt werden.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 worin R1 und R2 zusammen eine Sauerstoff-

3s brücke, R3 und R4 je Methyl und n 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach 65 Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen eine Sauerstoffbrücke, R3 Methyl, R4 Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl und n 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, das man die Acylierung mit einem entsprechenden Acylhalogenid oder Acylanhydrid in Gegenwart von einem Säurebindemittel in wasserfreiem Medium durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung bei einer Temperatur von 0 bis 70°C durchführt und dass man Pyridin, Picoline, Trialkyl-amine, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate oder -phosphate als Säurebindemittel verwendet.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin R' Chlor, Brom oder Jod und R2 Hydroxy bedeuten und R3, R4 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R1 und R2 zusammen eine Sauerstoffbrücke bedeuten, mit Chlor-,

Brom- oder Jodwasserstoff umsetzt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Bromwasserstoff angewandt wird und das Di-epoxyd der Formel (I) mit einer konzentrierten wässrigen Lösung der Bromwasserstoffsäure umgesetzt wird, oder das Diepoxyd der Formel (I) in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallsalzes der Bromwasserstoffsäure gelöst und die Bromwasserstoffsäure durch Zugabe von einer starken Säure bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7 und bei einer Temperatur von 0 bis 60°C befreit wird.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen eine Sauerstoffbrücke bedeuten und R3, R4 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R1 Chlor, Brom oder Jod und R2 Hydroxy bedeuten, mit einer Base umsetzt.

20 Methylhalogenid in Gegenwart von einem Metalloxyd und/ oder -hydroxyd und unter wasserfreien Bedingungen methyliert wird.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalimetallalkoholate, organische Stickstoffbasen, Alkalimetallhydroxide, -carbonate oder -hydrocarbonate, oder in OH~-Form eingesetzte Anion-austauscher in wässrigen oder in organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 0 bis 60°C verwendet.
22. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
23. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22, gekennzeichnet durch einen Gehalt an l,6-Dibrom-l,6-di-desoxy-3,4-dimethyl-dulcit, 1,2-6,5-Dianhydro-3,4-di-methyl-dulcit oder l,2-4,5-Dianhydro-3-methyl-xylit.