CS214839B2 - Method of making the new derivatives of alcoolic sugars - Google Patents
Method of making the new derivatives of alcoolic sugars Download PDFInfo
- Publication number
- CS214839B2 CS214839B2 CS805630A CS563080A CS214839B2 CS 214839 B2 CS214839 B2 CS 214839B2 CS 805630 A CS805630 A CS 805630A CS 563080 A CS563080 A CS 563080A CS 214839 B2 CS214839 B2 CS 214839B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- reacted
- process according
- Prior art date
Links
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 methyl halides Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBMGKRKUOZTARV-UHFFFAOYSA-N F.OB(O)O Chemical compound F.OB(O)O FBMGKRKUOZTARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100172748 Mus musculus Ethe1 gene Proteins 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 abstract 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IATRAKWUXMZMIY-UHFFFAOYSA-N strontium oxide Chemical compound [O-2].[Sr+2] IATRAKWUXMZMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- AAFJXZWCNVJTMK-JGWLITMVSA-N (1s,2s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJOJCZVGBOVOV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MPJOJCZVGBOVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/04—Saturated ethers
- C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/137—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týkázpůsobu výroby nových derivátů alkoholických cukrů obecného vzorce I,The present invention relates to a process for the production of novel alcoholic sugar derivatives of the formula I,
CHz—R1CH2-R1
CH—R2 CH-R 2
CH—OR3 (CH—OR4)nCH-OR 3 (CH-OR 4) n
CH—R2 CH-R 2
CH2—R1 , (I) kde znamenaijíCH 2 —R 1, (I) wherein they are
R1 halogen,R1 halogen,
R2 hydroxyskupinu neboR2 is hydroxy or
R1 a R2 dohromady kyslíkový můstek,R1 and R2 together an oxygen bridge,
R3 methylovou skupinu,R 3 a methyl group,
R4 vodík, methylovou nebo acylovou skupinu a n 0 nebo 1, s tím omezením, 2e v případě, kdy n znamená 0, odpovídá sterické postavení skupin R2 a OR3 nezávisle na jejich významu konfiguraci xylitu; v případě, kdy n znamená 1, odpovídá sterické postavení skupin R2, OR3 a OR4 nezávisle na jejich význa214839 mu konfiguraci dulcitu, manitu nebo sorbitu.R 4 is hydrogen, methyl or acyl and n is 0 or 1, with the limitation 2e when n is 0, the steric position of R 2 and OR 3 independently of their meaning corresponds to the xylite configuration; in the case where n is 1, the steric position of the groups R2, OR3 and OR4, irrespective of their importance, 214839 corresponds to the dulcite, manite or sorbit configuration.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená 1, jsou definovány obecným vzorcem IA a sloučeniny obecného,-vzorce I, kde n znamená 0, jsou definovány obecným vzorcem IB.Compounds of formula I wherein n is 1 are defined by formula IA and compounds of formula I wherein n is 0 are defined by formula IB.
CHa—R1CHa-R1
CH—R2CH — R2
CH—OR3CH — OR3
CH—OR4CH — OR4
CH—R2CH — R2
CH—R1 CH-R 1
CH2—R1CH 2 —R 1
CH—R2CH — R2
R3O—CHR3O — CH
HC—R2 HC-R2
HaC—R1 (IA) (IB)HAC-R 1 (IA) (IB)
Sloučeniny obecných vzorců IA a IB nejsou ještě známy. Sloučeniny, které jsou analogické sloučeninám obecného vzorce IA, avšak obsahují v poloze 3,4 cyklický éter (dioxolanový kruh), jsou známé. Tyto terminální diepoxy-3,4-O-isopropylidenhexity a dihalogen-3,4-O-isopropylidenhexity nevykazují však žádný účinek zabraňující otokům [Arzneimittel Forschung 17, 145 a2 149 (1967JJ.Compounds of formulas IA and IB are not yet known. Compounds analogous to those of formula IA but containing a cyclic ether (dioxolane ring) at the 3,4-position are known. However, these terminal diepoxy-3,4-O-isopropylidene hexes and dihalogen-3,4-O-isopropylidene hexes show no swelling-inhibiting effect [Arzneimittel Forschung 17, 145 and 2149 (1967).
Nyní bylo zjištěno, že se účinek cytostaticky působících 1,6-dihalogenxylitů neboIt has now been found that the effect of cytostatic 1,6-dihalogenyl or
1,2,4,5-dianhydroxylitů příznivě mění, když se sekundární hydroxyskupina nebo sekundární hydroxyskupiny nechají zreagovat s alkoxyskupinou nebo alkoxyskupinami, které potřebují jen malý prostor, na ether.The 1,2,4,5-dianhydroxylites favorably change when the secondary hydroxy or secondary hydroxy groups are reacted with an alkoxy or alkoxy groups that require little space to form an ether.
Podstata způsobu výroby nových derivátů alkoholických cukrů obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II,According to the invention, the process for the preparation of the novel alcohol sugar derivatives of the formula I is characterized in that the compounds of the formula II,
I ,I,
CHOHCHOH
CHOHCHOH
IAND
CHx 1 z° CH<CHx 1 of ° CH <
“ (II ) kde sterické postavení atomů odpovídá konfiguraci dulcitu, manitu nebo sorbitu, nebo dianhydroxylit obecného vzorce VII kde sterické postavení atomů je stejné jako shora, se pro výrobu acylderivátů obecného vzorce' IV,(II) wherein the steric position of the atoms corresponds to the configuration of the dulcite, mannitol or sorbitol, or the dianhydroxylite of formula VII wherein the steric position of the atoms is the same as above, for the production of acyl derivatives of the formula IV,
CH2\CH 2 \
IAND
CHOCH^ CH-OR*CHOCH ^ CH-OR *
IAND
I >I>
CH, (IV) kde znamenáCH, (IV) where is
R4 alkanoylovou, aralkanoylovou nebo aroylovou skupinu, nechají zreagovat v přítomnosti prostředku vážícího kyseliny s acylačním činidlem obecného vzorce R4X nebo (R4CO)2O, kde R4 je acylová skupina a X znamená halogen, a popřípadě získané methylderiváty vzorce III obecného vzorce IV nebo vzorce VR 4 is alkanoyl, aralkanoyl or aroyl, reacted in the presence of an acid-binding agent with an acylating agent of formula R 4 X or (R 4 CO) 2 O, where R 4 is an acyl group and X is halogen, and optionally methyl derivatives of formula III IV or Formula V
I HO~CHI HO ~ CH
I HC.I HC.
(VID(VID
CHX CH X
I X CHI X CH
IAND
CHOCH,CHOCH,
I ° chockI ° chock
I 3 I 3
CH.CH.
1 > 1 >
CH< .CH <.
(V) nechají zreagovat v přítomnosti katalyzátorů s diazomethanem, dimethylsíranem nebo methylhalogenidy, získané sloučeniny obecného ' vzorce III, nebo methylderiváty vzorce VIII ch2\ I o CHH (V) are reacted in the presence of catalysts with diazomethane, dimethyl sulfate or a methyl halide, the obtained compound of 'the formula III, or the methyl derivatives of Formula VIII CH 2 \ I o H CH
I chochs l CHOHI choch with 1 CHOH
I 1 CHS (lil)I 1 CHS (lil)
I oI o
HC^HC1
IAND
H.CO-CH 3 IH.CO CH 3 I
HC\HC \
I/O (Vlil) pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI a IX, nebo dimethylderiváty obecného vzorce V.I / O (VIII) for the preparation of compounds of formulas VI and IX, or dimethyl derivatives of formula V.
CH?\CH? \
I SI S
CH kde R3 a R4 mají shora uvedený význam a X je halogen a sterické postavení substituentů sloučeniny obecného vzorce VI odpovídá konfiguraci manitu, dulcitu nebo sorbitu, nechají zreagovat s halogenvodíkovou kyselinou, a popřípadě se sloučeniny obecných vzorců VI nebo IX, kde sterické postavení substituentů je stejné jako shora, se pro výrobu sloučenin obecných vzorců III, IV nebo V nebo vzorce VIII nechají zreagovat s alkalickou sloučeninou.CH wherein R 3 and R 4 are as defined above and X is halogen and the steric position of the substituents of the compound of formula VI corresponds to the mannitol, dulcite or sorbit configuration, reacted with hydrohalic acid, and optionally compounds of formulas VI or IX of the substituents is the same as above, for the preparation of compounds of the formulas III, IV or V or of formula VIII, they are reacted with an alkali compound.
Sloučeniny obecného vzorce IA se mohou vyrobit tak, že se 1,2-5,6-dianhydrohexity obecného vzorce IICompounds of formula IA can be prepared by forming 1,2-5,6-dianhydrohexites of formula II
I z oI z o
CHKCHK
C HOHC HOH
IAND
CHOHCHOH
I CHx i /° k ( , methylují vhodným methylačním činidlem za takových podmínek, že oxyranové kruhy výchozí sloučeniny obecného vzorce II zůstanou nepoškozeny. V závislosti na podmínkách reakce vznikají monomethylderiváty obecného vzorce IIICHx I i / K (, methylated with a suitable methylating agent under conditions such that oxyranové rings of the starting compound of formula II will remain undamaged. Depending on the reaction conditions arise monomethylderiváty formula III
I o cHI o cH
IAND
CHOCH.CHOCH.
I 3 CHOH I (III) choch,I 3 I CHOH (III) CKD
I *I *
CHOCHI 3 CHOCHI 3
CH\ I Ό cH (V)CH \ I Ό c H (V)
Sloučeniny obecného vzorce III,.. patřící pod pojem sloučenin obecného vzorce . I, . . se mohou nechat zreagovat s vhodnými methylačními činidly na sloučeniny obecného vzorce V nebo, je-li to žádoucí, s alkylačním činidlem obecného vzorce _ R4X , kde X znamená halogen, s výhodou brom, nebo s alkylačním činidlem obecného vzorce (R4CO)2O na acylderiváty obecného vzorce IV.Compounds of formula (III) belonging to compounds of formula (III). I,. . can be reacted with suitable methylating agents to give compounds of formula V or, if desired, an alkylating agent of formula R 4 X, where X is halogen, preferably bromine, or an alkylating agent of formula (R 4 CO) 2 O to acyl derivatives of formula IV.
IAND
CHOCH' ch-oR l CH4 CHOCH 2 -CH 2 CH 4
I > CH (IV)I> CH
Může se postupovat také tak, že se monome-thyldianhydrohexity obecného vzorce III nebo jejich acylderiváty obecného vzorce IV nebo dimethyldianhydrohexity obecného vzorce V nechají zreagovat s halogenovodíkovými kyselinami nebo halogenidy alkalických kovů na sloučeniny obecného vzorce VI.Alternatively, the monomethyldianhydrohexites of formula III or their acyl derivatives of formula IV or dimethyldianhydrohexites of formula V can be reacted with hydrohalic acids or alkali metal halides to give compounds of formula VI.
CHžX 1' снонCHZX 1 'снон
IAND
CHOŘ3 CHOŘ 3
II CHOŘ4 II CHOR 4
I CHOHI CHOH
IAND
CH2X (VI)CH2X (VI)
Ze sloučenin obecného vzorce VI lze pomocí vhodného alkalického prostředku odštěpujícího kyseliny vyrobit dlepoxyderiváty obecných vzorců III, IV nebo V. Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V а VI náležejí pod pojem sloučenin obecného vzorce I, jsou to speciální skupiny sloučenin podle vynálezu.Compounds of formula (VI) may be prepared by a suitable alkaline acid scavenger to produce dlepoxy derivatives of formulas (III), (IV) or (V).
Sloučeniny obecného vzorce IB se mohou vyrobit tak, že se 1,2-5,6-dianhydroxylit obecného vzorce VIICompounds of formula IB may be prepared by the formation of a 1,2-5,6-dianhydroxylite of formula VII
methyluje vhodným methylačním činidlem za takových podmínek, že oxyranové kruhy výchozí sloučeniny zůstanou nepoškozeny. Tak se získá 3-methoxy-l,2-4,5-dianhydroxylit vzorce VIIImethylation with a suitable methylating agent under conditions such that the oxyran rings of the starting compound remain intact. There was thus obtained 3-methoxy-1,2,4,5-dianhydroxylite of formula VIII
(Vlil) a tato sloučenina se nechá popřípadě zreagovat s halogenvodíkovými kyselinami nebo halogenidy alkalických kovů na sloučeninu obecného vzorce IX.(VIII) and this compound is optionally reacted with hydrohalic acids or alkali metal halides to form a compound of formula IX.
HzC—XHzC — X
I не—OHI не — OH
IAND
НзСО—CHНзСО — CH
IAND
HC—OHHC-OH
I H2C—X (IX)I H2C — X (IX)
Zpracováním dihalogensloučeniny obecného vzorce IX se vhodným alkalickým prostředkem, vážícím kyseliny, se získá sloučenina vzorce VIII. Sloučenina vzorce VIII, jakož i sloučeniny obecného vzorce II patří pod pojem sloučenin obecného vzorce I, jsou to speciální skupiny sloučenin podle vynálezu.Treatment of the dihalogen compound of formula IX with a suitable alkaline acid-binding agent affords the compound of formula VIII. Compounds of formula (VIII) as well as compounds of formula (II) are within the scope of compounds of formula (I), they are special groups of compounds of the invention.
S překvapením bylo zjištěno, že methylace dianhydrohexitů obecného vzorce II nebo dianhydroxylitu obecného vzorce VII se může provádět za bezvodých podmínek bez poškození oxyranového kruhu, diazomethanem, dimethylsíranem nebo methylhalogenidy, a to:Surprisingly, it has been found that methylation of dianhydrohexites of formula II or dianhydroxylity of formula VII can be carried out under anhydrous conditions without damaging the oxyran ring, diazomethane, dimethylsulfate or methyl halides, namely:
a) V případě, že se jako methylační činidlo použije diazomethan, se může postupovat tak, že se roztok nebo suspenze díanhydrohexitu nebo dianhydroxylitu nechá zreagovat v přítomnosti katalyzátoru s diazomethanem. Diazomethan se může do reakční směsi buď zavádět v plynném stavu, nebo přikapávat jeho roztok. Jako katalyzátor se s výhodou používá kyselina fluorboritá, fluorid boritý, kysličníky alkalických kovů, kysličníky alkalických zemin, chlorid hlinitý a kysličník seleničitý, zejména pak bortrifluoridetherát.a) In the case where diazomethane is used as the methylating agent, the solution or suspension of dianhydrohexite or dianhydroxylite may be reacted in the presence of a catalyst with diazomethane. Diazomethane can be either introduced into the reaction mixture in a gaseous state or a solution thereof can be added dropwise. As the catalyst, fluoroboric acid, boron trifluoride, alkali oxides, alkaline earth oxides, aluminum chloride and selenium dioxide, in particular boron trifluoride etherate, are preferably used.
b) Je také možné nechat zreagovat dianhydrohexity obecného vzorce II a dianhydroxylit vzorce VII i při bezvodých podmínkách v přítomnosti alkalické sloučeniny s dimethylsíranem. Jako alkalická sloučenina se může použít hydrid kovu, s výhodou natriumhydrid. Jako rozpouštědlo přicházejí v úvahu ethery, s výhodou ethery používané při methylaci s diazomethanem.b) It is also possible to react the dianhydrohexites of the formula II and the dianhydroxylite of the formula VII even under anhydrous conditions in the presence of an alkali compound with dimethyl sulphate. As the alkaline compound, a metal hydride, preferably sodium hydride, can be used. Suitable solvents are ethers, preferably those used in methylation with diazomethane.
c) Methylace se může provádět i methyljodidem nebo methylbromidem. V tomto případě se jako katalyzátor používá kysličník kovu nebo hydrid kovu, s výhodou kysličník stříbrný, kysličník vápenatý, kysličník strontnatý nebo kysličník barnatý a/nebo hydroxid kovu. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid a dimethylsulfoxid.c) Methylation can also be carried out with methyl iodide or methyl bromide. In this case, a metal oxide or metal hydride, preferably silver oxide, calcium oxide, strontium oxide or barium oxide and / or metal hydroxide is used as the catalyst. Suitable solvents are dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
Sloučeniny obecného vzorce III а V, získané methylaci, jakož i sloučenina obecného vzorce VIII se mohou používat jako cytostatika samy o sobě, nebo se mohou nechat zreagovat na jiné deriváty alkoholických cukrů podle vynálezu, vykazující také cytostatický účinek.The compounds of the formulas III and V obtained by the methylation as well as the compound of the formula VIII can be used as cytostatics on their own, or they can be reacted to other alcohol sugar derivatives according to the invention, which also have a cytostatic effect.
Jestliže se monomethylderiváty obecného vzorce III nechají zreagovat v přítomnosti prostředku vážícího kyseliny s acylačním prostředkem obecného vzorce R4X nebo (R4CO)2'O, získají se acylderiváty obecného vzorce IV. Jako prostředky vážící kyseliny se mohou používat prostředky vážící kyseliny obvyklé v organické chemii. Takovými jsou organické nebo anorganické prostředky vážící kyseliny, například terciární aminy, jako pyridin, pikoliny, trialkylaminy nebo uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany alkalických zemin, hydrogenkarbonáty alkalických kovů a alkalických zemin a fosforečnany alkalických kovů a alkalických zemin. S výhodou se používají ty prostředky vážící kyseliny, které, popř. jejich během vázání kyselin vzniklé soli se dají z reakční směsi snadno odstranit. Při acylaci anhydridem kyseliny octové se může použít jako prostředek vážící kyseliny například octan alkalického kovu. Prostředek vážící kyseliny má pouze za úkol posunout při vázání vznikajících kyselin rovnováhu reakce ve směru acylovaného produktu. Z tohoto důvodu není jejich výběr kritický.If the monomethylderivatives of formula III are reacted in the presence of an acid-binding agent with an acylating agent of formula R 4 X or (R 4 CO) 2'O, the acyl derivatives of formula IV are obtained. Acid binding agents customary in organic chemistry may be used. Such are organic or inorganic acid binding agents, for example tertiary amines such as pyridine, picolines, trialkylamines or alkali metal carbonates or alkaline earth carbonates, alkali metal and alkaline earth hydrogen carbonates and alkali metal and alkaline earth phosphates. Preference is given to using acid-binding agents which, if appropriate, are used. their salts formed during acid binding can be easily removed from the reaction mixture. In the acylation with acetic anhydride, for example, an alkali metal acetate can be used as the acid binding agent. The acid binding agent is only intended to shift the reaction equilibrium in the direction of the acylated product when binding the resulting acids. For this reason, their choice is not critical.
Sloučenina obecného vzorce III, IV a V a sloučenina vzorce VIII se mohou nechat zreagovat s halogenvodíkovými kyselinami nebo s halogenidy alkalických kovů — kde halogen je chlor, brom nebo jod — na sloučeniny obecného vzorce VI nebo na sloučeninu vzorce VII. Zde lze postupovat dvěma různými způsoby. Dianhydroxysloučeniny se buď mohou nechat zreagovat s koncentrovaným roztokem halogenvodíkových kyselin ve vodě, nebo se při šetrných reakčních podmínkách dianhydrosloučeniny obecného vzorce III, IV a V a vzorce VIII rozpustí ve vodném roztoku soli alkalického kovu halogenovodíkových kyselin a k tomuto roztoku se přidá koncentrovaný roztok silné kyseliny, například kyseliny sírové nebo chloristé, za míchání v takovém časovém rozmezí, aby reakční směs vykazovala neutrální reakci (hodnota pH 6,5 až 7). Sloučeniny obecného vzorce VI a IX vyrobené uvedenými reakcemi patří pod pojem sloučenin obecného vzorce IA a IB.The compound of formula III, IV and V and the compound of formula VIII can be reacted with hydrohalic acids or alkali metal halides - where halogen is chlorine, bromine or iodine - to compounds of formula VI or to compounds of formula VII. Here you can proceed in two different ways. The dianhydroxy compounds may either be reacted with a concentrated solution of hydrohalic acids in water or dissolved under aqueous reaction conditions of the dianhydro compounds of formulas III, IV and V and VIII in an aqueous solution of an alkali metal salt of hydrohalic acids and a concentrated solution of a strong acid is added. sulfuric acid or perchloric acid, with stirring for a period of time such that the reaction mixture exhibits a neutral reaction (pH 6.5 to 7). Compounds of formula (VI) and (IX) produced by the above reactions are intended to include compounds of formula (IA) and (IB).
Sloučeniny obecného vzorce VI a IX se mohou nechat popřípadě zreagovat s alkalickým prostředkem odnímajícím kyseliny na sloučeniny obecného vzorce III, IV nebo V nebo na sloučeninu vzorce VIII. Jako alkalický prostředek odnímající kyseliny přicházejí v úvahu všechny silné organické nebo anorganické báze. Tak se jako organické báze moh ou s výhodou používat alkoholáty alkalických kovů a alkoholáty alkalických zemin nebo organické dusíkaté báze; jako anorganické báze se mohou s výhodou používat hydroxidy alkalických kovů nebo alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin. Reakce se může provádět i s aniontoměničovými sloupci (OH= forma).Compounds of formulas VI and IX may optionally be reacted with an acid scavenger to form compounds of formulas III, IV or V or a compound of formula VIII. Suitable alkaline acid scavengers are all strong organic or inorganic bases. Thus, alkali metal alkoxides and alkaline earth metal alcoholates or organic nitrogen bases may be advantageously used as organic bases; alkali metal or alkaline earth hydroxides, alkali metal or alkaline earth carbonates or alkali metal or alkaline earth bicarbonates can be advantageously used as inorganic bases. The reaction can also be carried out with anion exchange columns (OH = form).
Následující reakce znázorňují výrobu sloučenin obecného vzorce IA a IB ze sloučenin obecného vzorce II, popřípadě ze sloučeniny vzorce VII. V reakčním schématu jsou uvedeny výhodné reaktanty.The following reactions illustrate the preparation of compounds of formula IA and IB from compounds of formula II and optionally from compound of formula VII. Preferred reactants are shown in the reaction scheme.
«Η f’J v«Η f’J v
Y’'Ž\ 1 /° ch·Y''Z \ 1 / ° ch ·
IAND
CHOH (in CHOHCHOH (in CHOH
IAND
CHxCHx
СНДСНД
I 0 ZI 0 Z
CHOCH-,CHOCH-,
I J choh iI J choh i
CHCH
L í Zgi\ í V) /L í Zgi \ í V) /
i' ha lei d чi 'ha lei d ч
H,.H ,.
(vnu (CH~) (IX )(in (CH ~) (IX)
Jestliže R1 znamená halogen, může znamenat jakýkoliv halogen. Je výhodné, když R1 znamená chlor, brom nebo jod, zejména pak brom.When R 1 is halogen may be any halogen. It is preferred that R 1 is chlorine, bromine or iodine, especially bromine.
Jestliže R4 neznamená vodík nebo methylovou skupinu, nýbrž acylovou skupinu, mají alkanoylové skupiny rovný nebo rozvětvený řetězec, mají 2 až 10, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a jsou substituovány jedním nebo více halogenatomy.When R 4 is not hydrogen or methyl, but acyl, alkanoyl groups having straight or branched chain having 2-10, preferably 2-6 carbon atoms and are substituted by one or more halogen atoms.
Jestliže R4 znamená aralkanoylovou skupinu, má alkylová část 1 až 10, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Tyto alkylové skupiny mohou mít rovný nebo rozvětvený řetězec a mohou obsahovat na libovolném místě alkylového řetězce popřípadě substituovanou, s výhodou nesubstituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, s výhodou fenylovou skupinu. Výhodné aralkylové skupiny jsou fenylpropionové a fenylbutyrylové skupiny.When R 4 represents aralkanoyl group, the alkyl part has from 1 to 10, preferably 1 to 6 carbon atoms. These alkyl groups may be straight or branched chain and may contain optionally substituted, preferably unsubstituted, C 6 -C 10 aryl, preferably phenyl, at any point in the alkyl chain. Preferred aralkyl groups are phenylpropionic and phenylbutyryl groups.
Jestliže R4 je aroyl, mohou tyto skupiny být substituované nebo nesubstituované.When R 4 is aroyl, these groups may be substituted or unsubstituted.
Aromatické skupiny obsahují s výhodou 6 až 10 atomů uhlíku a mohou obsahovat jako substituenty jako arylové části aralkanoylových skupin jeden nebo více atomů halogenu, nitroskupinu nebo nitroskupinv, trifluormethylovou nebo trifluormethylové skupiny, alkylovou skupinu nebo alkylové skupiny, fenylovou skupinu nebo fenylové skupiny, aminoskupinu nebo aminoskupiny nebo sulfonylovou skupinu nebo sulfonylové skupiny. Jako aroylová skupina je výhodná p-fenylbenzoylová skupina.Aromatic groups preferably contain from 6 to 10 carbon atoms and may contain as substituents such as aryl portions of aralkanoyl groups one or more halogen atoms, nitro or nitro groups, trifluoromethyl or trifluoromethyl groups, alkyl group (s), phenyl group or phenyl group, amino group or amino group or a sulfonyl group or sulfonyl groups. Preferred as an aroyl group is a p-phenylbenzoyl group.
Halogeny ve významu X mohou být chlor, brom nebo jod. Haloidy mohou být s výhodou chloridy, bromidy nebo jodidy.The halogens of X may be chlorine, bromine or iodine. The haloids may preferably be chlorides, bromides or iodides.
Biologická účinnostBiological efficacy
Farmakologická účinnost zabraňující vzniku otoků sloučenin obecného vzorce IA a IB podle vynálezu je ukázána pomocí následujících sloučenin:The pharmacological activity against swelling of the compounds of the formulas IA and IB according to the invention is shown by the following compounds:
l,6-dibrom-lil-dioezoxy-3,4-dimethoxydulcit (DMDBD)1,6-dibromo-11-dioesoxy-3,4-dimethoxydulcite (DMDBD)
1.2- 5,6-d ianhy6coo3,4-6imethoxyo lulcit (DMDAD)1,2- 5,6-dianhyloxyco 3,4,4-dimethoxyollucite (DMDAD)
1.2- 4,5-dianhylco-3-methoxylit (DMDAX )1,2- 4,5-dianhylco-3-methoxylite (DMDAX)
Zkoumání toxicityInvestigation of toxicity
ID.s-hcdnoty u myší při intcaperitoneálním polání jsou uID-values in mice on intcaperitoneal flushing are µ
DMDBD 700 mg/kgDMDBD 700 mg / kg
DMDAD 680 mg/kgDMDAD 680 mg / kg
DMDAX 500 mg/kgDMDAX 500 mg / kg
Účinek na Walkecův intcamuskulácní cakovlnný sackomEffect on Walkec's intcamuscular cac waveback
ZabráněníPrevention
Účinek na S-180 subkutánní sackomEffect on S-180 subcutaneous sack
DMDBD 8 x 50 mg/kg/ip 90 %DMDBD 8x50 mg / kg / ip 90%
DMDAD 8 x 50 .mg/kg/ip 80 %DMDAD 8 x 50mg / kg / ip 80%
DMDAX 8 x 50 mg/kg/ip 75 %DMDAX 8x50 mg / kg / ip 75%
Na záklalě pcovelených zkoumání na jiných -tumocech (L1210 leukémie myší, Yoshila se. sackom, P388 ip. leukémie) bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce IA a IB polle vynálezu vykazují významný cytostatický účinek a že účinnost sloučenin polle vynálezu je větší než účinnost záklalních malekul.Based on a number of investigations in other tumors (L1210 mouse leukemia, Yoshila sackom, P388 and leukemia), it has been found that the compounds of formula IA and IB of the invention exhibit a significant cytostatic effect and that the activity of the compounds of the invention malekul.
Nové sloučeniny obecných vzorců IA a IB polle vynálezu se mohou ve facmakologii používat více způsoby, a to:The novel compounds of formulas IA and IB according to the invention can be used in a variety of ways in facmacology, namely:
pec os:Furnace axis:
čistá účinná látka sama o sobě nebo čistá účinná látka spolu při výcobě tablet užívaných pomocných látek (škcobů, laktózy, talku) ve focmě tablet, intcavenózně:the pure active substance itself or the pure active substance together in the training of tablets of the excipients used (starch, lactose, talc) in the tablet form, intravenously:
ve volném coztoku nebo cozpuštěné ve fyziologicky inectních ocganických cozpouštěllech (glykolech), intcamuskulácně:in free solution or dissolved in physiologically inert ocganic cosolvents (glycols), intcamuscularly:
ve focmě coztoků nebo suspenzí polle shoca uveleného způsobu, intcapecitoneálně:in the form of solutions or polle shoca suspensions of the aforementioned method, intcapecitoneally:
ve focmě coztoků nebo suspenzí polle shoca uveleného způsobu, intcakavitálně:in the form of solutions or polle shoca suspensions of the aforementioned method, intcacavitally:
čistá účinná látka sama o sobě nebo čistá účinná látka ve focmě coztoků nebo suspenzí polle shoca uveleného způsobu, lokálně (in loco): účinná látka se používá buď samostatně, ne bo společně se známými antibakteciálními pcostřelky, sloužícími k ošetření can (sulfonamily, koctikoily, vitamny) na kůži nebo místě opecace.pure active substance per se or pure active substance in the form of solutions or suspensions of polle shoca of the aforementioned method, locally (in loco): the active substance is used either alone or together with known antibacterial shootings used for can (sulfonamily, cocticoils, vitamins) at the skin or in the place of opecation.
Výroba sloučenin polle vynálezu, jakož i facmaceutických přípcavků bule blíže ' vysvětlena náslelujícími příklady.The preparation of the compounds of the invention as well as of the pharmaceutical preparations is explained in more detail in the following examples.
Příklal 1Example 1
12-cD6-DianCcoОзo-3-thothoxydulcit a 1,2-5,6-lianhylco-3,4-dimethoxydulcit g (0,032 molu) 1,2-5,6-0ianhydrodulcitu se suspenluje v 1500 ml bezvolého ethecu a . lo ceakční směsi se za míchání zaválí plynný liazomethan. Po nasycení ethecu liazomethanem se přilá několik kapek boctcifluoriletherátu lo ethecu za kontinuálního zaválění plynného liazomethanu lo ceakční směsi. Klyž je ceakční směs nasycena liazomethanem, opakuje se znovu přílavek boctcifluocilethecátu. Po ukončení ceakce 1,2-5,6-dianhydrolulcitu se k ceakční směsi přilá nasycený volný coztok natciumhylcogenkacbonátu, nutný pco cozklal - přilaného boctcifluocilethecátu, a ceakční směs se míchá půl holiny, potom se usuší nal zahřátým uhličitanem solným. Zfiltcovaný ethecický coztok se olpaří a zbytek se chcomatogcafuje na silikagelovém sloupci s lvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (1:1). Fcakce, obsahující 1,2-5,6-6ρ anhylco-3-methoxylulcit a 1,2-5,6-dianhylco3,4-diniothluyciulcLt. se usuší.12- c D6-DianCoCOSO-3-thothoxydulcite and 1,2-5,6-lianhylco-3,4-dimethoxydulcite g (0.032 mol) of 1,2-5,6-O-anhydrodulcite are suspended in 1500 ml of anhydrous ethanol a. Liazomethane gas is bubbled into the reaction mixture while stirring. After saturation of ethec with liazomethane, a few drops of loocec bifluoroil etherate were added while continuously gassing the liazomethane gas to the reaction mixture. When the reaction mixture is saturated with liazomethane, the addition of boctifluocilethecate is repeated again. Upon completion of the 1,2-5,6-dianhydrolulcite reaction, a saturated free solution of sodium ethylcogen carbonate, necessary for the coclucyl attached boctifluocilethecate, is added to the reaction mixture, and the reaction mixture is stirred for half an hour, then dried with warmed sodium carbonate. The filtered ethecic solution was steeped and the residue was chromatographed on a 1: 1 volume silica gel column in benzene / ethyl acetate (1: 1). Fc reaction containing 1,2-5,6-6-n-methylco-3-methoxylulcite and 1,2-5,6-dianhylco-3,4-diniothluyciulcLt. is dried.
Získají se 4,0 g l,2-5,6-lianhylco-3-metnoxydulcitu ve focmě bezbacvého oleje. Výtěžek: 30,48 0/0, Rf = 0,47 (eluční činillo: benzen/ethylacetát = 1:1).4.0 g of 1,2,5,6-lianhylco-3-methoxydulcite are obtained in the form of a colorless oil. Yield: 30.48%, Rf = 0.47 (eluent: benzene / ethyl acetate = 1: 1).
Kromě toho se získá 6,0 g 1,2-5,6-dianhylco-3,4-dimethoxylulcitu ve focmě bílých kcystalů. Výtěžek: 42,05 °/o, teplota tání: 38 až 40 °C/hexan, Rf = 20,75 (eluční činillo: benzen/ethylacetát = 1:1).In addition, 6.0 g of 1,2-5,6-dianhylco-3,4-dimethoxylulcite is obtained in the form of white crystals. Yield: 42.05%, m.p .: 38-40 ° C / hexane, Rf = 20.75 (eluent: benzene / ethyl acetate = 1: 1).
P ř í k 1 a l 2Example 1 and l 2
1,2-5,6-Dianicodro-3,4-dimothoxydulcit g 1,2-5,6-dianhydrodulcitu se methyluje liazomethanem analogicky jako v příklalu 1. Methylace se pcoválí tak llouho, až se zpcvu vznikající - l,2-5,6-liannylco-3-metniyllulcit zceaguje na l,2-5,6-liannylro-3,4-limethoxylulcit. Získaná ceakční směs se zpracuje analogicky jako v příklalu 1. Výtěžek: 77,1 %, Rf = 0,75 (eluční činillo jako v příklalě 1).1,2-5,6-Dianicodro-3,4-dimothoxydulcite g of 1,2-5,6-dianhydrodulcite is methylated with liazomethane analogously to Example 1. Methylation is continued until it is initially formed - 1, 2-5 6-liannylco-3-methyllulcite reacts to 1,5-5,6-liannylro-3,4-limethoxylulcite. Ceakční resulting mixture is worked up analogously příklalu 1. Yield: 77.1%, R f = 0.75 (ethyl činillo příklalě as in 1).
Příklad 3Example 3
1.2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcit g (0,031 molu) l,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a k reakční směsi se za míchání přidá 1,4 ml bezvodého trietylaminu. Potom se reakční směs zahřeje na 45 °C a při této teplotě se během jedné hodiny přikape 0,78 g bezvodého acetylchloridu ve 3 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 45 C'C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové frakce se ' odpaří ve vakuu a zbylý sirup se chromatografuje na silikagelovém sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu. Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-acetyldulcit, se usuší. Získá se 1,3 g bezvodého oleje. Výtěžek: 63 %, Rf = 0,77 [eluční činidlo jako v příkladu ' 1).1,2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcite g (0.031 mol) of 1,2,5,6-dianhydro-3-methoxydulcite was dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous benzene was added to the reaction mixture while stirring. triethylamine. The reaction mixture was then heated to 45 ° C and 0.78 g of anhydrous acetyl chloride in 3 ml of anhydrous benzene was added dropwise at this temperature over one hour. The reaction mixture is stirred at 45 ° C for 30 minutes, then the precipitate is filtered off with suction and washed with benzene. The combined benzene fractions were evaporated in vacuo and the remaining syrup was chromatographed on a 30x volume silica gel column in benzene / ethyl acetate. The fractions containing 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-acetyldulcite were dried. 1.3 g of anhydrous oil are obtained. Yield: 63%, Rf = 0.77 (eluent as in Example 1).
Příklad 5Example 5
1.2- 5,6-Dia nlh ydro-3-methoxy-4-benzoyldulcit1,2-5,6-Diahydro-3-methoxy-4-benzoyldulcite
1,6 g l,2-5,6-diarLhyilгo-3-metl·loxydulcitLl se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a k ' reakční směsi se za míchání přidá 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Reakční směs se zahřeje na 45 °C a při této teplotě se během jedné hodiny přikape za míchání 1,4 g benzoylchloridu v 5 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 45 °C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové fáze se odpaří ve vakuu a zbylý sirup se chromatografuje. na silikagelovém sloupci se třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (95:5), Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-benzoyldulcit, se usuší. Získá se 1,72 g bezbarvého oleje. Výtěžek: 65 %, Rf = 0,88 (eluční činidlo jako v příkladu 1).1.6 g of 1,2,5,6-diaryl-3-methyl-oxydulcitrile are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous triethylamine are added to the reaction mixture while stirring. The reaction mixture was heated to 45 ° C and 1.4 g of benzoyl chloride in 5 ml of anhydrous benzene was added dropwise with stirring at this temperature over one hour. The reaction mixture is stirred at 45 ° C for 30 minutes, then the precipitate is filtered off with suction and washed with benzene. The combined benzene phases were evaporated in vacuo and the remaining syrup was chromatographed. over a 30-fold silica gel column in benzene / ethyl acetate (95: 5). The fraction containing 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-benzoyldulcite was dried. 1.72 g of a colorless oil are obtained. Yield: 65%, Rf = 0.88 (eluent as in Example 1).
Příklad 6Example 6
1.2- 5,.6-Dianhydro-3-methoxy-4- (y-fenylbutyryljdulcit1,2,5,6-Dianhydro-3-methoxy-4- (γ-phenylbutyryl) dulcite
1,6 g l,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a k roztoku se za míchání přidá 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Potom se k reakční směsi přikape při 45 °C . za míchání během 1 hodiny 1,82 g yfenylbutyryllaktonu v 5 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá při 45 °C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové . fáze se odpaří ve vakuu. Zbylý sirup se chromatografuje na silikagelovém sloupci se třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (95:5). Frakce, obsahující l,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (χ-fenylbutyryljdulcit, se usuší. Získá se 1,4 g bezbarvého oleje. Výtěžek: 39 %, Rf = 0,92 (eluční činidlo jako v příkladu 1).1.6 g of 1,2,5,6-dianhydro-3-methoxydulcite are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous triethylamine are added under stirring. The reaction mixture was then added dropwise at 45 ° C. with stirring for 1 hour 1.82 g of phenylbutyryllactone in 5 ml of anhydrous benzene. The reaction mixture was stirred at 45 ° C for 30 minutes, then the precipitate was filtered off with suction and washed with benzene. United benzene. the phases are evaporated in vacuo. The residual syrup is chromatographed on a 30x volume silica gel column in benzene / ethyl acetate (95: 5). The fractions containing 1,2,5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (4-phenylbutyryl iodide) were dried to give 1.4 g of a colorless oil. Yield: 39%, Rf = 0.92 (eluent as in Example 1).
Příklad 7Example 7
1.2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcit1,2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcite
8,78 g natriumhydridu (55% suspense) se promyje 3x 400 ml bezvodého etheru, potom se míchá ve 400 ml bezvodého etheru, pak ve 400 ml bezvodého etheru s 6,2 g 1,2-5,6-dianhydrodulcitu jednu hodinu při teplotě místnosti. K takto získané reakční směsi se nejdříve přidá 40 kapek bezvodého ^sopropanolu a potom se během dvou . hodin přikape 16 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se potom míchá 72 hodin a za míchání se přidá 40 ml bezvodého ethanolu, potom 100 mililitrů vody. Tato reakční směs se potom nakape do směsi 5000 ml ethylacetátu a 500 mililitrů bezvodého uhličitanu sodného za silného míchání. Reakční směs se míchá ještě půl hodiny, potom se zfiltruje a získaný roztok se usuší nad bezvodým síranem sodným, potom se odpaří. Získaný sirup se dhrymatygrafu)e na silikagelovém. sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ /ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydry-r,4-dimethoxydulcit, se usuší a krystalující zbytek se krystaluje z hexanu. Získá se 2,9 g l,2-5,6-dianhydro-r,4-dimethУxydulcitu. Výtěžek: 40 Ό/ο, teplota tání 38 až 40 °C, Rf = 0,75 (eluční činidlo jako v příkladu 1).8.78 g of sodium hydride (55% suspension) are washed with 3 x 400 ml of anhydrous ether, then stirred in 400 ml of anhydrous ether, then in 400 ml of anhydrous ether with 6.2 g of 1,2-5,6-dianhydrodulcite for one hour at room temperature. To the reaction mixture thus obtained was first added 40 drops of anhydrous sopropanol and then added over two times. 16 ml of dimethyl sulphate were added dropwise. The reaction mixture is then stirred for 72 hours and 40 ml of anhydrous ethanol are added with stirring, followed by 100 ml of water. The reaction mixture was then added dropwise to a mixture of 5000 ml of ethyl acetate and 500 ml of anhydrous sodium carbonate with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for half an hour, then filtered and the solution was dried over anhydrous sodium sulfate, then evaporated. The syrup obtained is debrithygraphed on silica gel. thirty-fold column in benzene / ethyl acetate (1: 1). The fraction containing 1,2-5,6-dianhydryl-1,4-dimethoxydulcite was dried and the crystalline residue was crystallized from hexane. 2.9 g of 2-5,6-dianhydro-1,4-dimethoxydulcite are obtained. Yield: 40 % , mp 38-40 ° C, R f = 0.75 (eluent as in Example 1).
Příklad 8Example 8
1.2- 5,6Dianhydгo-r,4-dimethyχyduldit1,2- 5,6Dianhydrogen-1,4-dimethyloiduldite
4,8 g 1,2-5,6-dianhydrydulcitu se rozpustí ve 24 ml bezvodého dimethylformamidu a za míchání se doplní 24 ml dioxanu, 24 g kysličníku barnatého a 8,7 ml methyljodidu, a získaná reakční směs se potom zfiltruje a získaný roztok se promísí s ethylacetátem. Ethylacetát se slije s oleje a olej . se promyje dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojený ethylacetátový roztok se odpaří a zbytek se chrymatygrafu)e na silikagelu s padesátinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-r,4-dimethoxydulcit, se odpaří a produkt se krystaluje z hexanu. Získá se 2,0 gDissolve 4,8 g of 1,2-5,6-dianhydrydulcite in 24 ml of anhydrous dimethylformamide and make up to 24 ml of dioxane, 24 g of barium oxide and 8,7 ml of methyl iodide, with stirring, and then filter and recover the solution. is mixed with ethyl acetate. Ethyl acetate was combined with oils and oil. was washed twice with 10 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate solution was evaporated and the residue was chromatographed on a 50-fold volume silica gel in benzene / ethyl acetate (1: 1). The fractions containing 1,2-5,6-dianhydro-1,4-dimethoxydulcite were evaporated and the product crystallized from hexane. 2.0 g are obtained
1.2- 5,6-dianhydry-r,4-dimethoxydulditu. Vý- těžek: 35,8%, teplota tání: 38 až 40 °C.1,2- 5,6-dianhydryl-1,4-dimethoxyduldite. Yield: 35.8%, melting point: 38-40 ° C.
Příklad 9Example 9
1.2- 5,6-Dianhydro-r-methoxy-D-manit a 1,2-5,6-dianhydry-r,4-dimethyχy-D-manit g (0,082 molu) 1,2-5,6-dianhydro-D-manitu se suspenduje v 1500 ml bezvodého etheru a do reakční směsi se za míchání zavádí plynný diazomethan. Po nasycení etheru diazomethanem se za kontinuálního za214839 vádění plynného diazomethanu do reakční směsi přidá do etheru několik kapek bortrifluoridetherátu. Když je reakční směs nasycena diazomethanem, opakuje se znovu přídavek bortrifluoridetherátu. Po ukončení reakce 1,2-5,6-dianhydro-D-manitu se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného, nezbytný pro rozklad přidaného bortrifluoridetherátu, a reakční směs se míchá půl hodiny, potom se usuší nad zahřátým uhličitanem sodným. Zfiltrovaný etherický roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelovém sloupci s dvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethyl-D-manit, se usuší. Získá se 3,5 g l,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-D-manitu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 26,7 %, Rf = 0,43 (eluční činidlo jako v příkladě 1).1,2-5,6-Dianhydro-1-methoxy-D-mannitol and 1,2-5,6-dianhydryl-1,4-dimethyl-D-mannitine 1,2,0,6,6-dianhydro- The D-manite is suspended in 1500 ml of anhydrous ether and diazomethane gas is introduced into the reaction mixture with stirring. After the ether was saturated with diazomethane, several drops of boron trifluoride etherate were added to the reaction mixture while the diazomethane gas was continuously introduced into the reaction mixture. When the reaction mixture is saturated with diazomethane, the boron trifluoride etherate addition is repeated. After the reaction of 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol is complete, a saturated aqueous sodium carbonate solution necessary to decompose the added boron trifluoride etherate is added to the reaction mixture, and the reaction mixture is stirred for half an hour, then dried over heated sodium carbonate. The filtered ethereal solution was evaporated and the residue was chromatographed on a 20-fold silica gel column with 1: 1 benzene / ethyl acetate. The fractions containing 1,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethyl-D-mannitol were dried. 3.5 g of 1,2,5,6-dianhydro-3-methoxy-D-mannitol are obtained in the form of a colorless oil. Yield: 26.7%, R f = 0.43 (eluent as in Example 1).
Kromě toho se získá 4,9 g 1,2-5,6-dimethoxy-D-manitu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 35 %, Rf = 0,74 (eluční činidlo jako v příkladu 1).In addition, 4.9 g of 1,2-5,6-dimethoxy-D-mannitol is obtained in the form of a colorless oil. Yield: 35%, R f = 0.74 (solvent as in Example 1).
Příklad 10Example 10
1.2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-sorbit g (0,082 molu) 1,2-5,6-dianhydro-D-sorbitu se suspenduje v 1500 ml bezvodého etheru a do získané suspense se za míchání zavádí plynný diazomethan. Po nasycení etheru diazomethanem se za kontinuálního zavádění plynného diazomethanu do reakční směsi přidá do etheru několik kapek bortrifluoridetherátu. Když je reakční směs nasycena diazomethanem, -opakuje se znovu přídavek bortrifluoridetherátu. Po ukončení reakce se ke zprvu vznikající monomethoxysloučenině přidá nasycený vodný roztok natriumhydrogenkarbonátu, nutný pro rozklad přidaného bortrifluoridetherátu, a reakční směs se míchá půl hodiny, potom se usuší nad zahřátým uhličitanem sodným. Zfiltrovaný etherický roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelovém sloupci s dvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ /ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2^.e-dianhydro-S^-dimethoxy-D-sorbit, se usuší. Získá se 4,8 g l.Ž^O-dianhydro^-dimethoxy-D-sorbítu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 33,6 °/o, Rf = 0,74 (eluční činidlo jako v příkladě 1).1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-sorbitol (0.082 mol) of 1,2-5,6-dianhydro-D-sorbitol is suspended in 1500 ml of anhydrous ether and introduced into the suspension under stirring with stirring gaseous diazomethane. After the ether is saturated with diazomethane, several drops of boron trifluoride etherate are added to the reaction mixture while the diazomethane gas is continuously introduced into the reaction mixture. When the reaction mixture is saturated with diazomethane, the boron trifluoride etherate addition is repeated. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution necessary to decompose the added boron trifluoride etherate is added to the initially formed monomethoxy compound, and the reaction mixture is stirred for half an hour, then dried over heated sodium carbonate. The filtered ethereal solution was evaporated and the residue was chromatographed on a 20-fold silica gel column in benzene / ethyl acetate (1: 1). The fractions containing 1,2'-dianhydro-5'-dimethoxy-D-sorbitol were dried. 4.8 g of 1.alpha.-O-dianhydro-4-dimethoxy-D-sorbitol are obtained in the form of a colorless oil. Yield: 33.6%, Rf = 0.74 (eluent as in Example 1).
Příklad 11Example 11
1.2- 4,5-Dianhydro-3-methoxyxylit g (0,17 molu) 1,2-4,5-dianhydroxylitu se rozpustí v 1500 ml bezvodého etheru a roztok se při teplotě místnosti za míchání nasytí plynným diazomethanem. Potom se za kontinuálního zavádění plynného diazomethanu do reakční směsi přidá do etheru několik kapek bortrifluoridetherátu. Když je reakční směs nasycena diazomethanem, zopakuje se ještě jednou přídavek bortrifluoridetherátu. Po ukončení reakce 1,2-4,5-dianhydroxylitu se do reakční směsi přidá nasycený vodný roztok natriumhydrogenkarbonátu, nezbytný pro rozklad přidaného bortrifluoridetherátu, a reakční směs se míchá půl hodiny, potom se usuší nad zahřátým uhličitanem sodným. Zfiltrovaný etherický roztok se odpaří, zbytek se předestiluje ve vakuu. Získá se 15 g l^^^-dianhydro-S-methoxyxylitu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 67 %, teplota varu: 48 °C/1,5 mm Hg.1,2-4,5-Dianhydro-3-methoxyxylitg (0.17 mol) of 1,2-4,5-dianhydroxylite is dissolved in 1500 ml of anhydrous ether and saturated with gaseous diazomethane at room temperature with stirring. A few drops of boron trifluoride etherate are then added to the ether with continuous introduction of diazomethane gas into the reaction mixture. When the reaction mixture is saturated with diazomethane, the addition of boron trifluoride etherate is repeated once more. Upon completion of the 1,2-4,5-dianhydroxylite reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution necessary to decompose the added boron trifluoride etherate is added to the reaction mixture, and the reaction mixture is stirred for half an hour, then dried over heated sodium carbonate. The filtered ethereal solution was evaporated, the residue was distilled in vacuo. 15 g of 1, 5'-dianhydro-5-methoxyxylite are obtained in the form of a colorless oil. Yield 67%, boiling point: 48 ° C / 1.5 mm Hg.
Příklad 12Example 12
1.5- Dibrom-l,5<didezoxy-3-methoxyxylit1,5-Dibromo-1,5'-didezoxy-3-methoxyxylit
Roztok 1,0 g (0,0077 molu) 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxyxylitu ve 2 ml acetonu se při teplotě nižší než 0 °C za vmíchání přikape· k 6 ml pod 0 °C ochlazeného roztoku kyseliny bromovodíkové, potom se reakční směs míchá půl hodiny při teplotě nižší než 0 °C. K takto získanému roztoku se přidá natriumhydrogenkarbonát a hodnota pH se takto nastaví na 6. Vyloučená látka se odfiltruje a bez sušení se smísí s 50 ml dichlorethanu. Dichlorethan se usuší nad zahřátým síranem sodným, potom se zahustí na 10 ml a doplňuje se hexanem, až roztok začne opalizovat. Po ochlazení se vyloučená látka odsaje a překrystaluje ze směsi dichlorethan/hexanu (1:1). Získá se 1,4 g 1,5-dibrom-l,5-didezoxy-3<methylxylitu ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžek: 62 %, teplota tání: 78 — 80 °C, Rf = 0,59 (eluční činidlo jako v příkladu 1). ’A solution of 1.0 g (0.0077 mol) of 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxyxylite in 2 ml of acetone is added dropwise at a temperature below 0 ° C with stirring to 6 ml below a 0 ° C cooled acid solution. The reaction mixture was stirred at less than 0 ° C for half an hour. Sodium hydrogen carbonate is added to the solution thus obtained and the pH is adjusted to 6. The precipitated substance is filtered off and mixed with 50 ml of dichloroethane without drying. Dichloroethane is dried over heated sodium sulfate, then concentrated to 10 ml and topped up with hexane until the solution begins to tan. After cooling, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from dichloroethane / hexane (1: 1). 1.4 g of 1,5-dibromo-1,5-didezoxy-3-methylxylite are obtained in the form of colorless crystals. Yield: 62%, melting point: 78-80 ° C, Rf = 0.59 (eluent as in Example 1). ’
Příklad 13Example 13
1.5- Dichlor<l,5-didezoxy<3<methoxyxylit1,5-Dichloro <1,5-didezoxy <3 <methoxyxylit
Roztok 1,0 g (0,0077 molu) 1,2-5,6-dianhydro-3-methylxylitu ve 2 ml acetonu se při teplotě nižší než 0 °C za míchání přikape k 8 ml pod 0 °C ochlazenému roztoku koncentrované kyseliny solné, potom se reakční směs míchá půl hodiny při teplotě nižší než 0 °C. Takto získaný roztok se odpaří ve vakuu a získaný olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci s dvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu. Spojené frakce, obsahující l,5<dichlor<l,5-dldezoxy-3-methoxyxylit, se odpaří. Získá se 0,8 gramu l,5-dichloг-l,5-didezoxy-3-methoxyxylitu ve formě bezbarvého^ oleje. Výtěžek: 51 proč., Rf = 0,52 (eluční činidlo jako v příkladu 1).A solution of 1.0 g (0.0077 mol) of 1,2-5,6-dianhydro-3-methylxylite in 2 ml of acetone is added dropwise to 8 ml below 0 ° C of cooled concentrated acid solution at 0 ° C with stirring. The reaction mixture was stirred at less than 0 ° C for half an hour. The solution thus obtained is evaporated in vacuo and the oil obtained is chromatographed on a 20-fold silica gel column in a benzene / ethyl acetate mixture. The combined fractions containing 1,5 ' dichloro ' 1,5-dimethoxy-3-methoxyxylite were evaporated. 0.8 g of 1,5-dichloro-1,5-didezoxy-3-methoxyxylite is obtained in the form of a colorless oil. Yield: 51%, Rf = 0.52 (eluent as in Example 1).
Příklad 14Example 14
1.5- Diiod-l,5-didezoxy-3-methoxyxylit1,5-Dihydro-1,5-didezoxy-3-methoxyxylit
Roztok 1,0 g (0,0077 molu) 1,2-5,6-dianhydroxylitu ve 2 ml acetonu se při teplotě nižší než 0 °C přikape za míchání k 8 ml pod 0 CC ochlazeného roztoku koncentrované jodovodíkové kyseliny. Vyloučené krystaly se odsají a překrystalují z ethylacetátu. Získá se 1,5 g l,5-dljod-l,5-didezoxy-3-methoxyxylitu ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžek 50,5 %, teplota tání: 105 až 106 °C.A solution of 1.0 g (0.0077 mol) of 1,2-5,6-dianhydroxylite in 2 ml of acetone is added dropwise to 8 ml below 0 ° C of a cooled solution of concentrated hydroiodic acid at a temperature below 0 ° C with stirring. The precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from ethyl acetate. 1.5 g of 1,5-diiodo-1,5-didezoxy-3-methoxyxylite are obtained in the form of colorless crystals. Yield 50.5%, m.p. 105-106 ° C.
V dále uvedené tabulce jsou uvedeny produkty příkladů 15 až 22 spolu s jejich charakteristikami. Sloučeniny byly vyrobeny analogicky jako ve shora uvedených příkladech.The products of Examples 15-22 together with their characteristics are shown in the table below. The compounds were prepared analogously to the above examples.
TABULKA 1TABLE 1
Příklad 23 l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcitExample 23 1,2,5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcite
14,4 g l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3,4-dimethoxydulcit, 100 ml vody a 100 ml anlontoměnlče (OH“-forma) typu VARION AD (syntetická pryskyřice na bázi polystyrenu, obsahující silné alkalické aminoskupiny, vyrobeny fa Nitrokémia Ipartelepek Balatonfůzfo) se míchá 15 minut. Potom se aniontoměnič odsaje a promyje 3 x 30 ml destilované vody. Vodný roztok se odpaří za sníženého tlaku na 40 ml, potom se za míchání suspense přidá 1200 ml ethylacetátu a 120 g uhličitanu sodného. Po filtraci se ethylacetátový roztok odvodní nad zahřátým síranem sodným, potom se odpaří do sucha.14.4 gl, 6-dibromo-1,6-didezoxy-3,4-dimethoxydulcite, 100 ml water and 100 ml anion exchange resin (OH 'form) of VARION AD type (polystyrene-based synthetic resin containing strong alkaline amino groups) (Ipartelepek Balatonfůzfo) nitrocemia was stirred for 15 minutes. The anion exchanger was then filtered off with suction and washed with 3 x 30 ml of distilled water. The aqueous solution was evaporated under reduced pressure to 40 ml, then 1200 ml of ethyl acetate and 120 g of sodium carbonate were added while stirring the suspension. After filtration, the ethyl acetate solution was drained over heated sodium sulfate, then evaporated to dryness.
Zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá seThe residue was recrystallized from hexane. It is obtained
4,3 g l,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethoxydulcitu. Výtěžek: 58 %, teplota tání: 38 až 40 °C.4.3 g of 1,2,5,6-dianhydro-3,4-dimethoxydulcite. Yield: 58%, m.p. 38-40 ° C.
Příklad 24 l,2-5,6-Dianhydro-3-methoxydulcitExample 24 1,2,5,6-Dianhydro-3-methoxydulcite
13,8 g l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3-methoxydulcitu, 100 ml vody a 100 ml aniontoměniče (OH“-forma) typu VARION AD se míchá 15 minut. Aniontoměnič se odsaje a promyje 3 x 30 ml destilované vody. Vodný roztok a prací voda se spojí a tento roztok se za sníženého tlaku odpaří na 40 ml, potom se za míchání suspense přidá 1200 ml ethylacetátu a 120 g uhličitanu sodného. Po filtra214839 ci se ethylacetátový roztok odpaří nad zahřátým síranem sodným, potom se odpaří do sucha. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelovém sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzenu a ethylacetátu (1:1). Získá se 3,6 g čistého13.8 g of 1,6-dibromo-1,6-didezoxy-3-methoxydulcite, 100 ml of water and 100 ml of an anion exchanger (OH-form) of the VARION AD type are stirred for 15 minutes. The anion exchanger was aspirated and washed with 3 x 30 ml of distilled water. The aqueous solution and the wash water were combined and evaporated under reduced pressure to 40 ml, then 1200 ml of ethyl acetate and 120 g of sodium carbonate were added while stirring the suspension. After filtering with 214839 ci, the ethyl acetate solution was evaporated over heated sodium sulfate, then evaporated to dryness. The crude product obtained is chromatographed on a 30x volume silica gel column in benzene / ethyl acetate (1: 1). 3.6 g of pure product are obtained
1.2- 5,6-dlanhydro-3-methoxydulcitu. Výtěžek: 52 %.1,2- 5,6-dlanhydro-3-methoxydulcite. Yield: 52%.
Příklad 25Example 25
1.2- 5,6-Dianhydr o-3-methoxy-4- {p-f enylbenzoyl)dulcit1,2- 5,6-Dianhydro-3-methoxy-4- (p-phenylbenzoyl) dulcite
1,6 g (0,01 molu) l,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu а к této reakční směsi se za mí chání přidá 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Pak se reakční směs zahřeje na 45 °C a při této teplotě se během jedné hodiny přikape 2,16 g fenylbenzoylchloridu v 5 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 45 °C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové fáze se odpaří ve vakuu a zbylý sirup se chromatografuje na silikagelovém sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (95:5). Frakce, obsahující l,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (p-fenylbenzoyljdulcit, se usuší a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 1,46 g 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (p-fenylbenzoyl) dulcitu. Výtěžek: 43 %, teplota tání 75 až 78 °C, Rf = 0,9 (eluční činidlo jako v příkladu 1).1.6 g (0.01 mol) of 1,2,5,6-dianhydro-3-methoxydulcite are dissolved in 25 ml of anhydrous benzene and 1.4 ml of anhydrous triethylamine are added with stirring. The reaction mixture was then heated to 45 ° C and 2.16 g of phenylbenzoyl chloride in 5 ml of anhydrous benzene was added dropwise at this temperature over one hour. The reaction mixture is stirred at 45 ° C for 30 minutes, then the precipitate is filtered off with suction and washed with benzene. The combined benzene phases are evaporated in vacuo and the remaining syrup is chromatographed on a thirty-fold silica gel column in benzene / ethyl acetate (95: 5). The fractions containing 1,2,5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (p-phenylbenzoyl) dulcite were dried and the residue was recrystallized from ethanol to give 1.46 g of 1,2-5,6-dianhydro-3. m.p. 75-78 ° C; Rf = 0.9 (eluent as in Example 1).
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79VI1266A HU179076B (en) | 1979-08-17 | 1979-08-17 | Process for producing terminal bifunctional xilite-methyl-ethers of citostatic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214839B2 true CS214839B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=11002943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805630A CS214839B2 (en) | 1979-08-17 | 1980-08-15 | Method of making the new derivatives of alcoolic sugars |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5630936A (en) |
| AT (1) | AT370416B (en) |
| BE (1) | BE884780A (en) |
| CA (1) | CA1189525A (en) |
| CH (1) | CH648837A5 (en) |
| CS (1) | CS214839B2 (en) |
| DD (1) | DD153872A5 (en) |
| DE (1) | DE3030963A1 (en) |
| DK (1) | DK354980A (en) |
| FI (1) | FI802551A7 (en) |
| FR (1) | FR2463762A1 (en) |
| GB (1) | GB2058760B (en) |
| HU (1) | HU179076B (en) |
| NL (1) | NL8004631A (en) |
| NO (1) | NO152412C (en) |
| PL (1) | PL130388B1 (en) |
| SE (1) | SE8005780L (en) |
| SU (1) | SU1075975A3 (en) |
-
1979
- 1979-08-17 HU HU79VI1266A patent/HU179076B/en unknown
-
1980
- 1980-08-13 FI FI802551A patent/FI802551A7/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-14 DD DD223328A patent/DD153872A5/en unknown
- 1980-08-14 BE BE0/201751A patent/BE884780A/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 AT AT0416180A patent/AT370416B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 FR FR8017974A patent/FR2463762A1/en active Granted
- 1980-08-15 SU SU802963500A patent/SU1075975A3/en active
- 1980-08-15 CS CS805630A patent/CS214839B2/en unknown
- 1980-08-15 DK DK354980A patent/DK354980A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-15 NO NO802451A patent/NO152412C/en unknown
- 1980-08-15 SE SE8005780A patent/SE8005780L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-15 NL NL8004631A patent/NL8004631A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-15 CH CH6179/80A patent/CH648837A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-15 CA CA000358377A patent/CA1189525A/en not_active Expired
- 1980-08-15 GB GB8026633A patent/GB2058760B/en not_active Expired
- 1980-08-16 PL PL1980226283A patent/PL130388B1/en unknown
- 1980-08-16 DE DE19803030963 patent/DE3030963A1/en not_active Withdrawn
- 1980-08-18 JP JP11332980A patent/JPS5630936A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO802451L (en) | 1981-02-18 |
| FI802551A7 (en) | 1981-01-01 |
| AT370416B (en) | 1983-03-25 |
| GB2058760A (en) | 1981-04-15 |
| BE884780A (en) | 1980-12-01 |
| NO152412C (en) | 1985-09-25 |
| PL130388B1 (en) | 1984-08-31 |
| GB2058760B (en) | 1983-07-06 |
| FR2463762A1 (en) | 1981-02-27 |
| DD153872A5 (en) | 1982-02-10 |
| DK354980A (en) | 1981-02-18 |
| SU1075975A3 (en) | 1984-02-23 |
| CA1189525A (en) | 1985-06-25 |
| HU179076B (en) | 1982-08-28 |
| FR2463762B1 (en) | 1984-10-26 |
| JPS5630936A (en) | 1981-03-28 |
| DE3030963A1 (en) | 1981-03-19 |
| ATA416180A (en) | 1982-08-15 |
| NL8004631A (en) | 1981-02-19 |
| SE8005780L (en) | 1981-02-18 |
| PL226283A1 (en) | 1981-05-22 |
| NO152412B (en) | 1985-06-17 |
| CH648837A5 (en) | 1985-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4670549A (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| US7186850B2 (en) | Synthesis of cannabinoids | |
| SU776557A3 (en) | Method of preparing optically active anthracyclinones | |
| KR20050109633A (en) | A process for preparing 2-amino-1,3-propandiol derivatives | |
| GB2142623A (en) | 3-(3-hydroxybutoxy)-1-butanol and its method of preparation | |
| US3105854A (en) | Meta-substituted phenoxyethylamines | |
| CS214839B2 (en) | Method of making the new derivatives of alcoolic sugars | |
| JPS6225149B2 (en) | ||
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| EP0131232B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives | |
| US3950324A (en) | D-glucose-1-0-nicotinoyl-2-deoxy-2-nictinamido derivatives | |
| US4161533A (en) | 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation | |
| CA1039728A (en) | Reserpine derivatives | |
| JPH0314030B2 (en) | ||
| US2641598A (en) | Iodomethylate compounds of the | |
| CA1191845A (en) | O- and s- glycoside derivatives of new bicyclic lactols, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4337266A (en) | Cytostatic terminally bifunctional sugar alcohols process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6053039B2 (en) | N-Acetyl/Iramic acid derivative and method for producing the same | |
| US6613918B1 (en) | Synthesis of spiro ortho esters, spiro ortho carbonates, and intermediates | |
| FI64596C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 9- (2,6-DIHALOGENBENYL) ADENIN VAESENTLIGEN FRI FRAON 3-ISOMEREN | |
| CS203065B2 (en) | Process for preparing new derivatives of anhydrofuranose | |
| SU892899A1 (en) | Process for producing acetylated glycozides 2-oxy-1,4-naphthoquinone | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| KR950001277B1 (en) | Process for the preparation of oxybenzene derivatives | |
| NO140598B (en) | ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE GLUCOSE DERIVATIVES |