CS214839B2

CS214839B2 - Method of making the new derivatives of alcoolic sugars

Info

Publication number: CS214839B2
Application number: CS805630A
Authority: CS
Inventors: Ildiko Vidra; Laszlo Institoris
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1982-06-25
Also published as: NO802451L; FI802551A7; AT370416B; GB2058760A; BE884780A; NO152412C; PL130388B1; GB2058760B; FR2463762A1; DD153872A5; DK354980A; SU1075975A3; CA1189525A; HU179076B; FR2463762B1; JPS5630936A; DE3030963A1; ATA416180A; NL8004631A; SE8005780L

Description

Vynález se týkázpůsobu výroby nových derivátů alkoholických cukrů obecného vzorce I,

CHz—R1

CH—R²

CH—OR³ (CH—OR4)n

CH—R²

CH2—R1 , (I) kde znamenaijí

R1 halogen,

R2 hydroxyskupinu nebo

R1 a R2 dohromady kyslíkový můstek,

R³ methylovou skupinu,

R4 vodík, methylovou nebo acylovou skupinu a n 0 nebo 1, s tím omezením, 2e v případě, kdy n znamená 0, odpovídá sterické postavení skupin R2 a OR³ nezávisle na jejich významu konfiguraci xylitu; v případě, kdy n znamená 1, odpovídá sterické postavení skupin R2, OR3 a OR4 nezávisle na jejich význa214839 mu konfiguraci dulcitu, manitu nebo sorbitu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená 1, jsou definovány obecným vzorcem IA a sloučeniny obecného,-vzorce I, kde n znamená 0, jsou definovány obecným vzorcem IB.

CHa—R1

CH—R2

CH—OR3

CH—OR4

CH—R2

CH—R¹

CH2—R1

CH—R2

R3O—CH

HC—R²

HaC—R¹ (IA) (IB)

Sloučeniny obecných vzorců IA a IB nejsou ještě známy. Sloučeniny, které jsou analogické sloučeninám obecného vzorce IA, avšak obsahují v poloze 3,4 cyklický éter (dioxolanový kruh), jsou známé. Tyto terminální diepoxy-3,4-O-isopropylidenhexity a dihalogen-3,4-O-isopropylidenhexity nevykazují však žádný účinek zabraňující otokům [Arzneimittel Forschung 17, 145 a2 149 (1967JJ.

Nyní bylo zjištěno, že se účinek cytostaticky působících 1,6-dihalogenxylitů nebo

1,2,4,5-dianhydroxylitů příznivě mění, když se sekundární hydroxyskupina nebo sekundární hydroxyskupiny nechají zreagovat s alkoxyskupinou nebo alkoxyskupinami, které potřebují jen malý prostor, na ether.

Podstata způsobu výroby nových derivátů alkoholických cukrů obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II,

I ,

CHOH

I

CHx ¹ z° CH<

“ (II ) kde sterické postavení atomů odpovídá konfiguraci dulcitu, manitu nebo sorbitu, nebo dianhydroxylit obecného vzorce VII kde sterické postavení atomů je stejné jako shora, se pro výrobu acylderivátů obecného vzorce' IV,

CH₂\

I

CHOCH^ CH-OR*

I

I >

CH, (IV) kde znamená

R4 alkanoylovou, aralkanoylovou nebo aroylovou skupinu, nechají zreagovat v přítomnosti prostředku vážícího kyseliny s acylačním činidlem obecného vzorce R⁴X nebo (R⁴CO)2O, kde R⁴je acylová skupina a X znamená halogen, a popřípadě získané methylderiváty vzorce III obecného vzorce IV nebo vzorce V

I HO~CH

I HC.

(VID

CH_X

I X CH

I

CHOCH,

I ° chock

I ³

CH.

¹ >

CH< .

(V) nechají zreagovat v přítomnosti katalyzátorů s diazomethanem, dimethylsíranem nebo methylhalogenidy, získané sloučeniny obecného ' vzorce III, nebo methylderiváty vzorce VIII ^ch2\ I o CH^H

I choch_s l CHOH

I ¹ ^CHS (lil)

I o

HC^

I

H.CO-CH ³ I

HC\

I/O (Vlil) pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI a IX, nebo dimethylderiváty obecného vzorce V.

CHzX 1	I12CC-X
1 CHOH	HC-OH
CHOŘ³ I	H3CO—CH
1 CHOH	HC—OH
CH2X	HzC—X
(VI)	(IX)

CH?\

I S

CH kde R³ a R⁴ mají shora uvedený význam a X je halogen a sterické postavení substituentů sloučeniny obecného vzorce VI odpovídá konfiguraci manitu, dulcitu nebo sorbitu, nechají zreagovat s halogenvodíkovou kyselinou, a popřípadě se sloučeniny obecných vzorců VI nebo IX, kde sterické postavení substituentů je stejné jako shora, se pro výrobu sloučenin obecných vzorců III, IV nebo V nebo vzorce VIII nechají zreagovat s alkalickou sloučeninou.

Sloučeniny obecného vzorce IA se mohou vyrobit tak, že se 1,2-5,6-dianhydrohexity obecného vzorce II

I z o

CHK

C HOH

I

CHOH

I CHx i /° _k ⁽ , methylují vhodným methylačním činidlem za takových podmínek, že oxyranové kruhy výchozí sloučeniny obecného vzorce II zůstanou nepoškozeny. V závislosti na podmínkách reakce vznikají monomethylderiváty obecného vzorce III

I o cH

I

CHOCH.

I ³CHOH I (III) choch,

I *

CHOCHI ³

CH\ I Ό ^cH (V)

Sloučeniny obecného vzorce III,.. patřící pod pojem sloučenin obecného vzorce . I, . . se mohou nechat zreagovat s vhodnými methylačními činidly na sloučeniny obecného vzorce V nebo, je-li to žádoucí, s alkylačním činidlem obecného vzorce _ R4X , kde X znamená halogen, s výhodou brom, nebo s alkylačním činidlem obecného vzorce (R4CO)2O na acylderiváty obecného vzorce IV.

I

CHOCH' ch-oR l CH₄

I > CH (IV)

Může se postupovat také tak, že se monome-thyldianhydrohexity obecného vzorce III nebo jejich acylderiváty obecného vzorce IV nebo dimethyldianhydrohexity obecného vzorce V nechají zreagovat s halogenovodíkovými kyselinami nebo halogenidy alkalických kovů na sloučeniny obecného vzorce VI.

CHžX 1' снон

I

CHOŘ³

II CHOŘ⁴

I CHOH

I

CH2X (VI)

Ze sloučenin obecného vzorce VI lze pomocí vhodného alkalického prostředku odštěpujícího kyseliny vyrobit dlepoxyderiváty obecných vzorců III, IV nebo V. Sloučeniny obecného vzorce III, IV, V а VI náležejí pod pojem sloučenin obecného vzorce I, jsou to speciální skupiny sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce IB se mohou vyrobit tak, že se 1,2-5,6-dianhydroxylit obecného vzorce VII

methyluje vhodným methylačním činidlem za takových podmínek, že oxyranové kruhy výchozí sloučeniny zůstanou nepoškozeny. Tak se získá 3-methoxy-l,2-4,5-dianhydroxylit vzorce VIII

(Vlil) a tato sloučenina se nechá popřípadě zreagovat s halogenvodíkovými kyselinami nebo halogenidy alkalických kovů na sloučeninu obecného vzorce IX.

HzC—X

I не—OH

I

НзСО—CH

I

HC—OH

I H2C—X (IX)

Zpracováním dihalogensloučeniny obecného vzorce IX se vhodným alkalickým prostředkem, vážícím kyseliny, se získá sloučenina vzorce VIII. Sloučenina vzorce VIII, jakož i sloučeniny obecného vzorce II patří pod pojem sloučenin obecného vzorce I, jsou to speciální skupiny sloučenin podle vynálezu.

S překvapením bylo zjištěno, že methylace dianhydrohexitů obecného vzorce II nebo dianhydroxylitu obecného vzorce VII se může provádět za bezvodých podmínek bez poškození oxyranového kruhu, diazomethanem, dimethylsíranem nebo methylhalogenidy, a to:

a) V případě, že se jako methylační činidlo použije diazomethan, se může postupovat tak, že se roztok nebo suspenze díanhydrohexitu nebo dianhydroxylitu nechá zreagovat v přítomnosti katalyzátoru s diazomethanem. Diazomethan se může do reakční směsi buď zavádět v plynném stavu, nebo přikapávat jeho roztok. Jako katalyzátor se s výhodou používá kyselina fluorboritá, fluorid boritý, kysličníky alkalických kovů, kysličníky alkalických zemin, chlorid hlinitý a kysličník seleničitý, zejména pak bortrifluoridetherát.

b) Je také možné nechat zreagovat dianhydrohexity obecného vzorce II a dianhydroxylit vzorce VII i při bezvodých podmínkách v přítomnosti alkalické sloučeniny s dimethylsíranem. Jako alkalická sloučenina se může použít hydrid kovu, s výhodou natriumhydrid. Jako rozpouštědlo přicházejí v úvahu ethery, s výhodou ethery používané při methylaci s diazomethanem.

c) Methylace se může provádět i methyljodidem nebo methylbromidem. V tomto případě se jako katalyzátor používá kysličník kovu nebo hydrid kovu, s výhodou kysličník stříbrný, kysličník vápenatý, kysličník strontnatý nebo kysličník barnatý a/nebo hydroxid kovu. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu dimethylformamid a dimethylsulfoxid.

Sloučeniny obecného vzorce III а V, získané methylaci, jakož i sloučenina obecného vzorce VIII se mohou používat jako cytostatika samy o sobě, nebo se mohou nechat zreagovat na jiné deriváty alkoholických cukrů podle vynálezu, vykazující také cytostatický účinek.

Jestliže se monomethylderiváty obecného vzorce III nechají zreagovat v přítomnosti prostředku vážícího kyseliny s acylačním prostředkem obecného vzorce R⁴X nebo (R⁴CO)2'O, získají se acylderiváty obecného vzorce IV. Jako prostředky vážící kyseliny se mohou používat prostředky vážící kyseliny obvyklé v organické chemii. Takovými jsou organické nebo anorganické prostředky vážící kyseliny, například terciární aminy, jako pyridin, pikoliny, trialkylaminy nebo uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany alkalických zemin, hydrogenkarbonáty alkalických kovů a alkalických zemin a fosforečnany alkalických kovů a alkalických zemin. S výhodou se používají ty prostředky vážící kyseliny, které, popř. jejich během vázání kyselin vzniklé soli se dají z reakční směsi snadno odstranit. Při acylaci anhydridem kyseliny octové se může použít jako prostředek vážící kyseliny například octan alkalického kovu. Prostředek vážící kyseliny má pouze za úkol posunout při vázání vznikajících kyselin rovnováhu reakce ve směru acylovaného produktu. Z tohoto důvodu není jejich výběr kritický.

Sloučenina obecného vzorce III, IV a V a sloučenina vzorce VIII se mohou nechat zreagovat s halogenvodíkovými kyselinami nebo s halogenidy alkalických kovů — kde halogen je chlor, brom nebo jod — na sloučeniny obecného vzorce VI nebo na sloučeninu vzorce VII. Zde lze postupovat dvěma různými způsoby. Dianhydroxysloučeniny se buď mohou nechat zreagovat s koncentrovaným roztokem halogenvodíkových kyselin ve vodě, nebo se při šetrných reakčních podmínkách dianhydrosloučeniny obecného vzorce III, IV a V a vzorce VIII rozpustí ve vodném roztoku soli alkalického kovu halogenovodíkových kyselin a k tomuto roztoku se přidá koncentrovaný roztok silné kyseliny, například kyseliny sírové nebo chloristé, za míchání v takovém časovém rozmezí, aby reakční směs vykazovala neutrální reakci (hodnota pH 6,5 až 7). Sloučeniny obecného vzorce VI a IX vyrobené uvedenými reakcemi patří pod pojem sloučenin obecného vzorce IA a IB.

Sloučeniny obecného vzorce VI a IX se mohou nechat popřípadě zreagovat s alkalickým prostředkem odnímajícím kyseliny na sloučeniny obecného vzorce III, IV nebo V nebo na sloučeninu vzorce VIII. Jako alkalický prostředek odnímající kyseliny přicházejí v úvahu všechny silné organické nebo anorganické báze. Tak se jako organické báze moh ou s výhodou používat alkoholáty alkalických kovů a alkoholáty alkalických zemin nebo organické dusíkaté báze; jako anorganické báze se mohou s výhodou používat hydroxidy alkalických kovů nebo alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo alkalických zemin. Reakce se může provádět i s aniontoměničovými sloupci (OH= forma).

Následující reakce znázorňují výrobu sloučenin obecného vzorce IA a IB ze sloučenin obecného vzorce II, popřípadě ze sloučeniny vzorce VII. V reakčním schématu jsou uvedeny výhodné reaktanty.

«Η f’J v

Y’'Ž\ ¹ /° ch·

I

CHOH (in CHOH

I

CHx

СНД

I ⁰Z

CHOCH-,

I ^J choh i

CH

L í Zgi\ í V) /

i' ha lei d ч

H,.

(vnu (CH~) (IX )

Jestliže R¹ znamená halogen, může znamenat jakýkoliv halogen. Je výhodné, když R¹ znamená chlor, brom nebo jod, zejména pak brom.

Jestliže R⁴ neznamená vodík nebo methylovou skupinu, nýbrž acylovou skupinu, mají alkanoylové skupiny rovný nebo rozvětvený řetězec, mají 2 až 10, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku a jsou substituovány jedním nebo více halogenatomy.

Jestliže R⁴ znamená aralkanoylovou skupinu, má alkylová část 1 až 10, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Tyto alkylové skupiny mohou mít rovný nebo rozvětvený řetězec a mohou obsahovat na libovolném místě alkylového řetězce popřípadě substituovanou, s výhodou nesubstituovanou arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, s výhodou fenylovou skupinu. Výhodné aralkylové skupiny jsou fenylpropionové a fenylbutyrylové skupiny.

Jestliže R⁴ je aroyl, mohou tyto skupiny být substituované nebo nesubstituované.

Aromatické skupiny obsahují s výhodou 6 až 10 atomů uhlíku a mohou obsahovat jako substituenty jako arylové části aralkanoylových skupin jeden nebo více atomů halogenu, nitroskupinu nebo nitroskupinv, trifluormethylovou nebo trifluormethylové skupiny, alkylovou skupinu nebo alkylové skupiny, fenylovou skupinu nebo fenylové skupiny, aminoskupinu nebo aminoskupiny nebo sulfonylovou skupinu nebo sulfonylové skupiny. Jako aroylová skupina je výhodná p-fenylbenzoylová skupina.

Halogeny ve významu X mohou být chlor, brom nebo jod. Haloidy mohou být s výhodou chloridy, bromidy nebo jodidy.

Biologická účinnost

Farmakologická účinnost zabraňující vzniku otoků sloučenin obecného vzorce IA a IB podle vynálezu je ukázána pomocí následujících sloučenin:

l,6-dibrom-lil-dioezoxy-3,4-dimethoxydulcit (DMDBD)

1.2- 5,6-d ianhy6coo3,4-6imethoxyo lulcit (DMDAD)

1.2- 4,5-dianhylco-3-methoxylit (DMDAX )

Zkoumání toxicity

ID.s-hcdnoty u myší při intcaperitoneálním polání jsou u

DMDBD 700 mg/kg

DMDAD 680 mg/kg

DMDAX 500 mg/kg

Účinek na Walkecův intcamuskulácní cakovlnný sackom

Zabránění

	vzniku tumocu
DMDBD	1 x 50 mg/kg/ip	80 %
	1 x 100 mg/kg/ip	99 %
DMDAD	1 x 50 -mg/kg/ip	55 %
	1 x 100 mg/kg/ip	80 ^!%
DMDAX	1 x 100 mg/kg/ip	90 °/o

Účinek na S-180 subkutánní sackom

DMDBD 8 x 50 mg/kg/ip 90 %

DMDAD 8 x 50 .mg/kg/ip 80 %

DMDAX 8 x 50 mg/kg/ip 75 %

Na záklalě pcovelených zkoumání na jiných -tumocech (L1210 leukémie myší, Yoshila se. sackom, P388 ip. leukémie) bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce IA a IB polle vynálezu vykazují významný cytostatický účinek a že účinnost sloučenin polle vynálezu je větší než účinnost záklalních malekul.

Nové sloučeniny obecných vzorců IA a IB polle vynálezu se mohou ve facmakologii používat více způsoby, a to:

pec os:

čistá účinná látka sama o sobě nebo čistá účinná látka spolu při výcobě tablet užívaných pomocných látek (škcobů, laktózy, talku) ve focmě tablet, intcavenózně:

ve volném coztoku nebo cozpuštěné ve fyziologicky inectních ocganických cozpouštěllech (glykolech), intcamuskulácně:

ve focmě coztoků nebo suspenzí polle shoca uveleného způsobu, intcapecitoneálně:

ve focmě coztoků nebo suspenzí polle shoca uveleného způsobu, intcakavitálně:

čistá účinná látka sama o sobě nebo čistá účinná látka ve focmě coztoků nebo suspenzí polle shoca uveleného způsobu, lokálně (in loco): účinná látka se používá buď samostatně, ne bo společně se známými antibakteciálními pcostřelky, sloužícími k ošetření can (sulfonamily, koctikoily, vitamny) na kůži nebo místě opecace.

Koncentcace	účinné	lál	tky	v cůzných pce-
pařátech jsou
u coztoků	1	až	10	i0/o
u suspenzí	1	až	70	%
u tablet	20	až	90	%

Výroba sloučenin polle vynálezu, jakož i facmaceutických přípcavků bule blíže ' vysvětlena náslelujícími příklady.

Příklal 1

12-^cD6-DianCcoОзo-3-thothoxydulcit a 1,2-5,6-lianhylco-3,4-dimethoxydulcit g (0,032 molu) 1,2-5,6-0ianhydrodulcitu se suspenluje v 1500 ml bezvolého ethecu a . lo ceakční směsi se za míchání zaválí plynný liazomethan. Po nasycení ethecu liazomethanem se přilá několik kapek boctcifluoriletherátu lo ethecu za kontinuálního zaválění plynného liazomethanu lo ceakční směsi. Klyž je ceakční směs nasycena liazomethanem, opakuje se znovu přílavek boctcifluocilethecátu. Po ukončení ceakce 1,2-5,6-dianhydrolulcitu se k ceakční směsi přilá nasycený volný coztok natciumhylcogenkacbonátu, nutný pco cozklal - přilaného boctcifluocilethecátu, a ceakční směs se míchá půl holiny, potom se usuší nal zahřátým uhličitanem solným. Zfiltcovaný ethecický coztok se olpaří a zbytek se chcomatogcafuje na silikagelovém sloupci s lvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (1:1). Fcakce, obsahující 1,2-5,6-6ρ anhylco-3-methoxylulcit a 1,2-5,6-dianhylco3,4-diniothluyciulcLt. se usuší.

Získají se 4,0 g l,2-5,6-lianhylco-3-metnoxydulcitu ve focmě bezbacvého oleje. Výtěžek: 30,48 0/0, Rf = 0,47 (eluční činillo: benzen/ethylacetát = 1:1).

Kromě toho se získá 6,0 g 1,2-5,6-dianhylco-3,4-dimethoxylulcitu ve focmě bílých kcystalů. Výtěžek: 42,05 °/o, teplota tání: 38 až 40 °C/hexan, Rf = 20,75 (eluční činillo: benzen/ethylacetát = 1:1).

P ř í k 1 a l 2

1,2-5,6-Dianicodro-3,4-dimothoxydulcit g 1,2-5,6-dianhydrodulcitu se methyluje liazomethanem analogicky jako v příklalu 1. Methylace se pcoválí tak llouho, až se zpcvu vznikající - l,2-5,6-liannylco-3-metniyllulcit zceaguje na l,2-5,6-liannylro-3,4-limethoxylulcit. Získaná ceakční směs se zpracuje analogicky jako v příklalu 1. Výtěžek: 77,1 %, R_f = 0,75 (eluční činillo jako v příklalě 1).

Příklad 3

1.2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcit g (0,031 molu) l,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a k reakční směsi se za míchání přidá 1,4 ml bezvodého trietylaminu. Potom se reakční směs zahřeje na 45 °C a při této teplotě se během jedné hodiny přikape 0,78 g bezvodého acetylchloridu ve 3 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 45 ^C'C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové frakce se ' odpaří ve vakuu a zbylý sirup se chromatografuje na silikagelovém sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu. Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-acetyldulcit, se usuší. Získá se 1,3 g bezvodého oleje. Výtěžek: 63 %, Rf = 0,77 [eluční činidlo jako v příkladu ' 1).

Příklad 5

1.2- 5,6-Dia nlh ydro-3-methoxy-4-benzoyldulcit

1,6 g l,2-5,6-diarLhyilгo-3-metl·loxydulcitLl se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a k ' reakční směsi se za míchání přidá 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Reakční směs se zahřeje na 45 °C a při této teplotě se během jedné hodiny přikape za míchání 1,4 g benzoylchloridu v 5 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 45 °C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové fáze se odpaří ve vakuu a zbylý sirup se chromatografuje. na silikagelovém sloupci se třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (95:5), Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-benzoyldulcit, se usuší. Získá se 1,72 g bezbarvého oleje. Výtěžek: 65 %, Rf = 0,88 (eluční činidlo jako v příkladu 1).

Příklad 6

1.2- 5,.6-Dianhydro-3-methoxy-4- (y-fenylbutyryljdulcit

1,6 g l,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a k roztoku se za míchání přidá 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Potom se k reakční směsi přikape při 45 °C . za míchání během 1 hodiny 1,82 g yfenylbutyryllaktonu v 5 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá při 45 °C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové . fáze se odpaří ve vakuu. Zbylý sirup se chromatografuje na silikagelovém sloupci se třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (95:5). Frakce, obsahující l,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (χ-fenylbutyryljdulcit, se usuší. Získá se 1,4 g bezbarvého oleje. Výtěžek: 39 %, Rf = 0,92 (eluční činidlo jako v příkladu 1).

Příklad 7

1.2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcit

8,78 g natriumhydridu (55% suspense) se promyje 3x 400 ml bezvodého etheru, potom se míchá ve 400 ml bezvodého etheru, pak ve 400 ml bezvodého etheru s 6,2 g 1,2-5,6-dianhydrodulcitu jednu hodinu při teplotě místnosti. K takto získané reakční směsi se nejdříve přidá 40 kapek bezvodého ^sopropanolu a potom se během dvou . hodin přikape 16 ml dimethylsulfátu. Reakční směs se potom míchá 72 hodin a za míchání se přidá 40 ml bezvodého ethanolu, potom 100 mililitrů vody. Tato reakční směs se potom nakape do směsi 5000 ml ethylacetátu a 500 mililitrů bezvodého uhličitanu sodného za silného míchání. Reakční směs se míchá ještě půl hodiny, potom se zfiltruje a získaný roztok se usuší nad bezvodým síranem sodným, potom se odpaří. Získaný sirup se dhrymatygrafu)e na silikagelovém. sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ /ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydry-r,4-dimethoxydulcit, se usuší a krystalující zbytek se krystaluje z hexanu. Získá se 2,9 g l,2-5,6-dianhydro-r,4-dimethУxydulcitu. Výtěžek: 40 ^Ό/ο, teplota tání 38 až 40 °C, Rf = 0,75 (eluční činidlo jako v příkladu 1).

Příklad 8

1.2- 5,6Dianhydгo-r,4-dimethyχyduldit

4,8 g 1,2-5,6-dianhydrydulcitu se rozpustí ve 24 ml bezvodého dimethylformamidu a za míchání se doplní 24 ml dioxanu, 24 g kysličníku barnatého a 8,7 ml methyljodidu, a získaná reakční směs se potom zfiltruje a získaný roztok se promísí s ethylacetátem. Ethylacetát se slije s oleje a olej . se promyje dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojený ethylacetátový roztok se odpaří a zbytek se chrymatygrafu)e na silikagelu s padesátinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-r,4-dimethoxydulcit, se odpaří a produkt se krystaluje z hexanu. Získá se 2,0 g

1.2- 5,6-dianhydry-r,4-dimethoxydulditu. Vý- těžek: 35,8%, teplota tání: 38 až 40 °C.

Příklad 9

1.2- 5,6-Dianhydro-r-methoxy-D-manit a 1,2-5,6-dianhydry-r,4-dimethyχy-D-manit g (0,082 molu) 1,2-5,6-dianhydro-D-manitu se suspenduje v 1500 ml bezvodého etheru a do reakční směsi se za míchání zavádí plynný diazomethan. Po nasycení etheru diazomethanem se za kontinuálního za214839 vádění plynného diazomethanu do reakční směsi přidá do etheru několik kapek bortrifluoridetherátu. Když je reakční směs nasycena diazomethanem, opakuje se znovu přídavek bortrifluoridetherátu. Po ukončení reakce 1,2-5,6-dianhydro-D-manitu se k reakční směsi přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného, nezbytný pro rozklad přidaného bortrifluoridetherátu, a reakční směs se míchá půl hodiny, potom se usuší nad zahřátým uhličitanem sodným. Zfiltrovaný etherický roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelovém sloupci s dvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethyl-D-manit, se usuší. Získá se 3,5 g l,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-D-manitu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 26,7 %, Rf = 0,43 (eluční činidlo jako v příkladě 1).

Kromě toho se získá 4,9 g 1,2-5,6-dimethoxy-D-manitu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 35 %, R_f = 0,74 (eluční činidlo jako v příkladu 1).

Příklad 10

1.2- 5,6-Dianhydro-3,4-dimethyl-D-sorbit g (0,082 molu) 1,2-5,6-dianhydro-D-sorbitu se suspenduje v 1500 ml bezvodého etheru a do získané suspense se za míchání zavádí plynný diazomethan. Po nasycení etheru diazomethanem se za kontinuálního zavádění plynného diazomethanu do reakční směsi přidá do etheru několik kapek bortrifluoridetherátu. Když je reakční směs nasycena diazomethanem, -opakuje se znovu přídavek bortrifluoridetherátu. Po ukončení reakce se ke zprvu vznikající monomethoxysloučenině přidá nasycený vodný roztok natriumhydrogenkarbonátu, nutný pro rozklad přidaného bortrifluoridetherátu, a reakční směs se míchá půl hodiny, potom se usuší nad zahřátým uhličitanem sodným. Zfiltrovaný etherický roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelovém sloupci s dvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ /ethylacetátu (1:1). Frakce, obsahující 1,2^.e-dianhydro-S^-dimethoxy-D-sorbit, se usuší. Získá se 4,8 g l.Ž^O-dianhydro^-dimethoxy-D-sorbítu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 33,6 °/o, Rf = 0,74 (eluční činidlo jako v příkladě 1).

Příklad 11

1.2- 4,5-Dianhydro-3-methoxyxylit g (0,17 molu) 1,2-4,5-dianhydroxylitu se rozpustí v 1500 ml bezvodého etheru a roztok se při teplotě místnosti za míchání nasytí plynným diazomethanem. Potom se za kontinuálního zavádění plynného diazomethanu do reakční směsi přidá do etheru několik kapek bortrifluoridetherátu. Když je reakční směs nasycena diazomethanem, zopakuje se ještě jednou přídavek bortrifluoridetherátu. Po ukončení reakce 1,2-4,5-dianhydroxylitu se do reakční směsi přidá nasycený vodný roztok natriumhydrogenkarbonátu, nezbytný pro rozklad přidaného bortrifluoridetherátu, a reakční směs se míchá půl hodiny, potom se usuší nad zahřátým uhličitanem sodným. Zfiltrovaný etherický roztok se odpaří, zbytek se předestiluje ve vakuu. Získá se 15 g l^^^-dianhydro-S-methoxyxylitu ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek 67 %, teplota varu: 48 °C/1,5 mm Hg.

Příklad 12

1.5- Dibrom-l,5<didezoxy-3-methoxyxylit

Roztok 1,0 g (0,0077 molu) 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxyxylitu ve 2 ml acetonu se při teplotě nižší než 0 °C za vmíchání přikape· k 6 ml pod 0 °C ochlazeného roztoku kyseliny bromovodíkové, potom se reakční směs míchá půl hodiny při teplotě nižší než 0 °C. K takto získanému roztoku se přidá natriumhydrogenkarbonát a hodnota pH se takto nastaví na 6. Vyloučená látka se odfiltruje a bez sušení se smísí s 50 ml dichlorethanu. Dichlorethan se usuší nad zahřátým síranem sodným, potom se zahustí na 10 ml a doplňuje se hexanem, až roztok začne opalizovat. Po ochlazení se vyloučená látka odsaje a překrystaluje ze směsi dichlorethan/hexanu (1:1). Získá se 1,4 g 1,5-dibrom-l,5-didezoxy-3<methylxylitu ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžek: 62 %, teplota tání: 78 — 80 °C, Rf = 0,59 (eluční činidlo jako v příkladu 1). ’

Příklad 13

1.5- Dichlor<l,5-didezoxy<3<methoxyxylit

Roztok 1,0 g (0,0077 molu) 1,2-5,6-dianhydro-3-methylxylitu ve 2 ml acetonu se při teplotě nižší než 0 °C za míchání přikape k 8 ml pod 0 °C ochlazenému roztoku koncentrované kyseliny solné, potom se reakční směs míchá půl hodiny při teplotě nižší než 0 °C. Takto získaný roztok se odpaří ve vakuu a získaný olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci s dvacetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu. Spojené frakce, obsahující l,5<dichlor<l,5-dldezoxy-3-methoxyxylit, se odpaří. Získá se 0,8 gramu l,5-dichloг-l,5-didezoxy-3-methoxyxylitu ve formě bezbarvého^ oleje. Výtěžek: 51 proč., Rf = 0,52 (eluční činidlo jako v příkladu 1).

Příklad 14

1.5- Diiod-l,5-didezoxy-3-methoxyxylit

Roztok 1,0 g (0,0077 molu) 1,2-5,6-dianhydroxylitu ve 2 ml acetonu se při teplotě nižší než 0 °C přikape za míchání k 8 ml pod 0 ^CC ochlazeného roztoku koncentrované jodovodíkové kyseliny. Vyloučené krystaly se odsají a překrystalují z ethylacetátu. Získá se 1,5 g l,5-dljod-l,5-didezoxy-3-methoxyxylitu ve formě bezbarvých krystalů. Výtěžek 50,5 %, teplota tání: 105 až 106 °C.

V dále uvedené tabulce jsou uvedeny produkty příkladů 15 až 22 spolu s jejich charakteristikami. Sloučeniny byly vyrobeny analogicky jako ve shora uvedených příkladech.

TABULKA 1

příklad č.	výchozí materiál	halogenační činidlo označení	produkt označení	hmotnost (g)	výtě- teplota	R_f*
označení	materiál hmotnost (g)	,žek (%)	tání °C
15	1,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcit	1	HBr	l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3-methoxydulcit	1,05	52	130—1	0,42
16	1,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulclt	1	HCl	l,6-dichlor-l,6-didezoxy-3-methoxydulcit	0,71	49	136	0,38
17	1,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcit	1	HJ	l,6-dijod-l,6-didezoxy-3-methoxydulcit	1,4	54	132	0,46
18	1,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethoxydulcit	1	HBr	l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3,4-dimethoxydulcit	1,37	71	160	0,8
19	1,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethoxydulcit	1	HJ	l,6-dijod-l,6-didezoxy-3,4-dimethoxydulcit	1,66	68	165	0,83
20	1,2-5,6-dian- hydro-3-methoxy-4-acetyldulcit	1	HBr	l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3-methoxy-4-acetyldulcit	1,4	78	olej	0,58
21	1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-acetyldulcit	1	HJ	l,6-dijod-l,6-didezoxy-3-methoxy-4-acetyldulcit	1,8	77	olej	0,65
22	1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4-acetyldulcit	1	HCl	l,6-dichlor-l,6-didezoxy-3-methoxy-4-acetyldulcit	0,9	65	olej	0,52
eluční činidlo: benzen/ethylacetát (1:1)

Příklad 23 l,2-5,6-Dianhydro-3,4-dimethoxydulcit

14,4 g l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3,4-dimethoxydulcit, 100 ml vody a 100 ml anlontoměnlče (OH“-forma) typu VARION AD (syntetická pryskyřice na bázi polystyrenu, obsahující silné alkalické aminoskupiny, vyrobeny fa Nitrokémia Ipartelepek Balatonfůzfo) se míchá 15 minut. Potom se aniontoměnič odsaje a promyje 3 x 30 ml destilované vody. Vodný roztok se odpaří za sníženého tlaku na 40 ml, potom se za míchání suspense přidá 1200 ml ethylacetátu a 120 g uhličitanu sodného. Po filtraci se ethylacetátový roztok odvodní nad zahřátým síranem sodným, potom se odpaří do sucha.

Zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se

4,3 g l,2-5,6-dianhydro-3,4-dimethoxydulcitu. Výtěžek: 58 %, teplota tání: 38 až 40 °C.

Příklad 24 l,2-5,6-Dianhydro-3-methoxydulcit

13,8 g l,6-dibrom-l,6-didezoxy-3-methoxydulcitu, 100 ml vody a 100 ml aniontoměniče (OH“-forma) typu VARION AD se míchá 15 minut. Aniontoměnič se odsaje a promyje 3 x 30 ml destilované vody. Vodný roztok a prací voda se spojí a tento roztok se za sníženého tlaku odpaří na 40 ml, potom se za míchání suspense přidá 1200 ml ethylacetátu a 120 g uhličitanu sodného. Po filtra214839 ci se ethylacetátový roztok odpaří nad zahřátým síranem sodným, potom se odpaří do sucha. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelovém sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzenu a ethylacetátu (1:1). Získá se 3,6 g čistého

1.2- 5,6-dlanhydro-3-methoxydulcitu. Výtěžek: 52 %.

Příklad 25

1.2- 5,6-Dianhydr o-3-methoxy-4- {p-f enylbenzoyl)dulcit

1,6 g (0,01 molu) l,2-5,6-dianhydro-3-methoxydulcitu se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu а к této reakční směsi se za mí chání přidá 1,4 ml bezvodého triethylaminu. Pak se reakční směs zahřeje na 45 °C a při této teplotě se během jedné hodiny přikape 2,16 g fenylbenzoylchloridu v 5 ml bezvodého benzenu. Reakční směs se míchá 30 minut při 45 °C, potom se vyloučená látka odsaje a promyje benzenem. Spojené benzenové fáze se odpaří ve vakuu a zbylý sirup se chromatografuje na silikagelovém sloupci s třicetinásobným objemem ve směsi benzen/ethylacetátu (95:5). Frakce, obsahující l,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (p-fenylbenzoyljdulcit, se usuší a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 1,46 g 1,2-5,6-dianhydro-3-methoxy-4- (p-fenylbenzoyl) dulcitu. Výtěžek: 43 %, teplota tání 75 až 78 °C, Rf = 0,9 (eluční činidlo jako v příkladu 1).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLIZU

1. Způsob výroby nových derivátů alkoholických cukrů obecného vzorce I,

CHz—R¹

CH—R²

I CH—OR³I (CH—OR⁴)_n

CH—R²

I

CHz—R¹ , (I) kde znamenají

R¹ halogen,

R2 hydroxyskupinu nebo

R^l a R² dohromady kyslíkový můstek,

R³ methylovou skupinu,

R⁴ vodík nebo methylovou nebo acylovou skupinu a n 0 nebo 1, s tím omezením, že v případě, kdy n znamená 0, odpovídá sterické postavení skupin R² a OR³ nezávisle na jejich významu konfiguraci xylitu, v případě, kdy n znamená 1, odpovídá sterické postavení skupin R², OR³ a OR⁴ nezávisle na jejich významu konfiguraci dulcitu, manitu nebo sorbitu, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II, i -O

CH'

CHOH

CHOH

I

CHx

I O

CH^ (II ) kde sterické postavení atomů odpovídá konfiguraci dulcitu, manitu nebo sorbitu, nebo dianhydroxylit vzorce VII нс' но-сн (VII) nechají zreagovat v přítomnosti katalyzátorů s diazomethanem, dimethylsíranem nebo methylhalogenidy, získané sloučeniny obecného vzorce III,

I O

CH^

I

CHOCHj I

CHOH

I

CHx ¹ У⁰

СН/ (III) kde sterické postavení atomů je stejné jako shora, se pro výrobu acylderivátů obecného vzorce IV,

CH

I

CHOCHj ¹ + CH-OR*

I

Cř\ l >

ch.

CHaX HžC—X !| CHOH I HC—OH I CHOŘ⁵I ! 1 HsCO—CH I I CHOH I HC—OH | ;CHžX | H2C—X (VI) (IX)

(IV kde znamená

R4 alkanoylovou, aralkanoylovou nebo aroylovou skupinu, nechají zreagovat v přítomnosti prostředku vážícího kyseliny s acylačním činidlem obecného vzorce R⁴X nebo (R⁴C0j2O, kde R⁴ je acylová skupina a X znamená halogen, a popřípadě se získané methylderiváty vzorce III, obecného vzorce IV nebo vzorce V

I

CHOCH.

i 3

CHOCH.

I ³

CH\

I Ό (V) nebo methylderiváty vzorce VIII (Vili I pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI a IX, kde R³ a R4 mají shora uvedený význam ' a X je halogen a sterické postavení substituentů sloučeniny obecného vzorce VI odpovídá konfiguraci manitu, dulcitu nebo sorbitu, nechají zreagovat s halogenvodíkovou kyselinou a popřípadě . se sloučeniny obecných vzorců VI nebo IX, kde · sterické postavení substituentů je stejné jako shora, se pro výrobu sloučenin obecných vzorců III, IV nebo V nebo vzorce VIII nechají zreagovat s alkalickou sloučeninou.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující . se tím, že se 'jako výchozí sloučeniny vzorců II, popřípadě VII používá 1,2-5,6-dianhydrohexit, s výhodou dulcit, D-manit nebo D-sorbit, popřípadě 1,2-4,5-dianhydroxylit.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se methylace . ' provádí v bezvodém prostředí.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že ' se při methylaci diazomethanem používá jako katalyzátor fluorboritá kyselina, bortrífluorid, kysličníky alkalických zemin, chlorid hlinitý, kysličník seleničitý, s výhodou bortrifluoridetherát v etheru, s výhodou v diethyletheru nebo dioxanu při teplotě 0 až 40 °C.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 ' až ' 3 vyznačující se tím, že . při methylaci dimethylsulfátem . v přítomnosti ' alkalické sloučeniny se jako alkalická ' sloučenina používá hydrid kovu, s výhodou natriumhydrid ' v etheru, při teplotě ' 10 až 50 °C.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se jako ' methylhaloid používaný pro methylaci, používá . s výhodou methyljodid nebo methylbromid a jako katalyzátor kysličníky kovů a/nebo hydroxidy kovů, s výhodou kysličník stříbrný, vápenatý, strontnatý, barnatý a/nebo hydroxid stříbrný, vápenatý, strontnatý, barnatý v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při teplotě 10 až 50 °C.
7. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že popřípadě společně vznikající 3-methylderiváty obecných vzorců III a 3,4-dimethylderiváty obecného vzorce V se dělí sloupcovou chromatografii.
8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako acylační činidlo používá iialogenid kyseliny obecného vzorce R⁴X nebo an214839 hydrid kyseliny obecného vzorce (R⁴CO)2O, kde R⁴ znamená popřípadě halogenem nebo více atomy halogenu substituovaný C₂-io-alkanoylový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný araíkanoylový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem Ci_i₀-alkylového zbytku, nebo popřípadě jedním nebo více atomy halogenu, alkylovým zbytkem, fenylovým zbytkem, aminoskupinou nebo sulfonylovou skupinou substituovaný C₆_i₀-aroylový zbytek а X má význam shora uvedený.
9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se acylace provádí v přítomnosti prostředku vážícího kyseliny, s výhodou pyridinu, pikolinu, trialkylaminů nebo uhličitanu alkalických kovů nebo fosforečnanu alkalických zemin v bezvodém prostředí při teplotě 0 až 70 °C.
10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 9 vyznačující se tím, že se diepoxysloučeniny obecných vzorců III, IV nebo V nebo vzorce VII nechají zreagovat s halogenvodíkovými kyselinami na dihalogensloučeniny obecných vzorců VI nebo IX, patřící pod pojem sloučenin obecného vzorce IA a IB.
11. Způsob podle bodu 10 vyznačující se tím, že se jako halogenvodíková kyselina používá kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková a diepoxidy obecných vzorců III, IV nebo V se nechají zreagovat s koncentrovaným roztokem halogenvodíkových kyselin, nebo se diepoxidy obecných vzorců III, IV nebo V rozpustí ve vodném roztoku soli alkalického kovu halogenvodíkových kyselin a halogenvodíkové kyseliny se uvolní přídavkem silné kyseliny při hodnotě pH 6,5 až 7 a při teplotě 0 až 60 °C.
12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 11 vyznačující se tím, že diepoxidové sloučeniny obecných vzorců III, IV nebo V nebo vzorce VIII se nechají zreagovat z dihalogensloučenin obecných vzorců VI nebo IX zpracováním s prostředkem odnímajícím kyseliny, jako alkoholáty alkalických kovů, organickými dusíkatými bázemi, hydroxidy alkalických kovů nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, s výhodou spolu s aniontoměniči v OH^_-formě ve vodných nebo organických rozpouštědlech při teplotě 0 až 60 °C.