DD140047A5

DD140047A5 - Verfahren zur herstellung racemischer und optisch aktiver halbprostanoid-glycoside und-thioglycoside

Info

Publication number: DD140047A5
Application number: DD78208071A
Authority: DD
Inventors: Tibor Szabo; Laszlo Institoris; Gabor Kovacs; Gyula Dalmadi; Bela Koeszegi; Istvan Stadler
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-25
Publication date: 1980-02-06
Also published as: DK424578A; DE2841181A1; JPS5459267A; GR65212B; GB2005677A; FI69460B; CA1191845A; HU178202B; PL209858A1; IT1160676B; IL55576A; SE443979B; NL7809735A; PL115376B1; CH644373A5; SU890973A3; FR2404004A1; CS209504B2; BE870759A; IL55576A0

Description

Verfahren zur Herstellung von Glycosid-Derivaten bicyclischer Lactolen

Anwendungsgebiet der Erfindung;S₁

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 0- und S-Glyeosid-Derivaten von bicyclischen lactolen. Die erfindungsgemäß hergestellten Halbprostanoidglycoside und -thioglycoside entsprechen der allgemeinen Formel (I)₅

1 2

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkanoy!gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen^ oder eine gegebenenfalls substituierte Arcyl- oder Aralkanoylgruppe, oder eine Acyloxy- bzw« Hydroxylgruppe bedeutet,

X , für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,

R _J für eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünschtenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyloxy, substituierte oder unsubstituierte Carboxamido- oder Aminogruppe, durch Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxygruppe und/oder Halogen an beliebiger Stelle einfach oder mehrfach substituiert und/oder durch ein oder mehrere Hetero-

atome unterbrochen sein kann, R ferner für eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe steht,

am Ring Exo- oder Endostellung,.in der Seitenkette (f, - oder ß-Stellung (d.ho S- oder R-Raumstellung) bedeutet und für den Fall, daß X ein Schwefelatom ist, auch ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten kann.

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Die Alkylteile der als Bedeutung von R , R und R^ genannten Alkanoyl- und Aralkanoylgruppen können gerade oder verzweigt sein, sie können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein und/oder Substituenten aufweisen. Der aromatische Teil der als Bedeutung von R ,

2 3

R und R genannten Aryl- und Aralkylgruppen kann aus einem Ring oder aus mehreren Benzol-Ringen bestehen, wobei diese im letzteren Falle kondensiert oder durch Valenzen verbunden sein können_e Die genannten Aryl- und Aralkylgruppen können substituiert sein. Die Heteroarylgruppen können ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome, enthalten, sie können aus einem oder aus mehreren gleichen oder verschiedenen hetero- oder homocyclischen Ringen bestehen? die miteinander kondensiert oder durch Valenzen verbunden sind. Die Heteroarylgruppen können auch substituiert sein«.

-3 -

Als Substituenten kommen zum Beispiel in Präge? niedere Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, Halogen, Trifluormethyl, Hitro_s gegebenenfalls substituiertes Amino und Carboxamido, Hydroxyl und Carboxyl sowie die veresterten. Derivate dieser Gruppen

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der all~ gemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist,

R" für Y/asserstoff, Alkanoy !gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppe oder durch Phenyl substituierte Benzoylgruppe und ρ

R für V/asserstof f ode'r Alkanoy !gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, - ·

"Br gerade oder verzweigte Alky!gruppe mit 2-20 Kohlenetoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Epoxy, Amino, (C-, ^-Alkyl)-amino, Di-(C, ^-Alkyl)-amino, C^^-Alkanoyloxy, C-^ ,-Alkoxycarbonyl und/oder Halogen einfach oder mehrfach substiuiert ist; R ferner Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogen, Amino, pro Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome aufweisendes Mono- oder Dialkylamino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy einfach oder mehrfach substituiert sein kann, Br ferner für Alkanoy1 mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht oder Phenalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann, die Bedeutung

3 von R auch Alkengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen sein .kann und R schließlich für den Fall Σ » S auch für Methylgruppe oder Wasserstoff stehen kann*

Die vorwiegende Mehrheit dieser Verbindungen ist neu und wurde in der Literatur noch nicht offenbart»

- 4

^Erf indung.

Ziel der Erfindung ist die Herstellung sowohl der race mischen wie auch der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ferner der stereochemisch einheitlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer epimeren Gemische.

Wesens der Erfindung!

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel (II),

12 worin die Bedeutung von R , R .und λ-^ die gleiche wie

oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin R für eine Alkylgruppe, vorzugsv/eise Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für eine Arylgruppe steht und Y ein Halogenatom oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel R-OO-O- bedeutet, in der die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V),

1 2 worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie' oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt j und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfails durch Einführung neuer Substituenten und/oder durch Umbildung der vorhandenen Substituenten zu. anderen, ebenfalls in den öchutzumfang der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen umsetzt«

AIs nachträgliche Umbildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sei zum Beispiel der Pail erwähnt,

3 daß die Gruppe R gegen eine andere, ebenfalls zur De-

finition von R gehörende Gruppe ausgetauscht oder umgebildet wird (zum Beispiel; Acylierung, Ausbildung der Epoxygruppe), daß die Gruppe R , wenn sie nicht für Was-

serstoff ateht, und gegebenenfalls die Gruppe R durch Wasserstoff ersetzt' wird (Desacylierung), daß an Stelle

2 1

von R und gegebenenfalls R Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) acyliert werden. Die nachträgliche Umbildung kann in einein oder in mehreren Schritten erfolgen«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)-weisen wertvolle pharmakol-ogische Wirkungen auf, Sie hemmen die Aggregation der Thrombocyten, kontraktieren die glatte Muskulatur und wirken hemmend auf Tumore» Die Verbindungen können unter Verwendung der üblichen Streck-., Träger-, Füll- und/oder Hilfemittel zuis pharmazeutischen Präparaten, zum Beispiel Tabletten, Dragees, Injektionen, sublingualen Tabletten, formuliert werden»

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind zum Teil aus der Prostaglandinsynthese nach Corey bekannt. Andere Vertreter dieser Verbindungsgruppe können auf die in der ungarischen Patentanmeldung CI-1654· beschriebene Weise durch Reduktion der entsprechenden Oxo-Derivate hergestellt werden. Gemäß diesem Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als stereochemisch reinef einheitliche Epimere oder als Epimergemische der in 2- und/oder 15~Stellung ei, -und ß-gerichtete Substituenten enthaltendenj d.h. racemischen Verbindungen.erhalten werden*

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beziehungsweise (V) mit den" Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird erfindungsgemäß in Gegenwart eines sauren Katalysators vorgenommen« Als saurer Katalysator können dabei organische oder anorganische Säuren sowie Lewis-Säuren verwendet werden· Als Beispiele seien Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluoridätherat erwähnt· Die Menge des sauren Katalysators kann innerhalb v^eiter Grenzen variiert werden« Eine größere Menge an Säure beschleunigt die Reaktion, durch eine zu große Säurekonzentration können jedoch schädliche Zersetzungsprozesse ausgelöst werden. Auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) beziehungsweise (V) rechnet man vorzugsweise 0,1 Mol Säure«, Um die Reaktion zu beschleunigen, ist es zweckmäßig, die Reaktionskomponenten der allgemeinen Formel (III) in einem großen Überschuß einzusetzen·

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel ist jedes indifferente Solvens geeignet. Besonders geeignet sind die dipolaren, aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, die über eine ausgezeichnete Lösefähigkeit verfügen« Als Lösungsmittel können jedoch auch Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder sonstige inH der organischen Chemie übliche Lösungsmittel verwendet werden« Sind die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) unter den Bedingungen der Reaktion flüssig, so ist es besonders vorteilhaft, als Lösungsmittel einen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu verwenden.

Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen gewählt werden. Sie kann höher oder niedriger liegen als die Raumtemperatur, im allgemeinen wird die Acetalbildung jedoch vorteilhaft bei Raumtemperatur ausgeführt.

Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch gut verfolgt werden· Dabei ?iird entweder unmittelbar das Reaktionsgemisch aufgebracht, oder aber es wird dem Gemisch ein aliquoter Teil entnommen» mit 10 folger wäßriger Uatriumhydrogencarbonatlösung vermischt, das Gemisch mit Äther oder Äthylacetat extrahiert und das erhaltene organische Extrakt chromatographiert*

Wach dem Ablauf der Reaktion wird .der .pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 10 $iger wäßriger Eatriunihydrogencarbonatlösung auf einen Wert zwischen 7 und 8 eingestellt, dann der Überschuß.der Verbindung der allgemeinen Formel (III) entfernt und das Rohprodukt zweckmäßig säulen^chromatographisch gereinigt» Die Verbindung der allgemeinen Formel ("III) wird auf eine ihren physikalischen Eigenschaften entsprechende Weise entfernt, zum Beispiel durch Destillation, Extraktion oder Chromatographie«

Sind die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen Gemische ihrer Epimeren, so ist es selbstverständlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ebenfalls in Form von Epimergemischen erhalten werden. Im allgemeinen besteht die Möglichkeit, die Epimeren im laufe der Isolierung mittels Säulenchromatographie voneinander zu trennen» Hinsichtlich der Auftrennung des Epiraergemisches ist es besonders vorteilhaft, als Ausgangsverbindung Verbindungen zu verwenden, in denen R zum Beispiel für eine p-Phenylbenzoyigruppe steht. Diese Möglichkeit besteht im .allgemeinen dann nicht, wenn die Gruppe R^ im Endprodukt eine freie Hydroxylgruppe enthält» In diesem Falle werden die Exo- und Endoepimeren bei der Chromatographie im allgemeinen nicht voneinander getrennt. Wird jedoch die freie Hydroxylgruppe mit einer bekannten Schutzgruppe versehen, so ist die chromatographische Trennung mögliche

Steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (V) R für einen anderen Substituenten als Wasserstoff, so werden bei der Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Acetalesterderivate der allgemeinen Formel (I) gebildet. Da die Prostalstruktur gegen Basen nicht empfindlich ist, besteht die Möglichkeit, diese Verbindungen in basischem Medium zu desacylieren. Die basische Desacylierung wird am vorteilhaftesten in methanolischem Medium mit festen Kaliumcarbonat vorgenommen. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel

1 2 (I) erhalten, in denen R und R für Wasserstoff steht.

Die Exoepimere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind im allgemeinen kristalline Verbindungen und können durch fraktionierte Kristallisation aus dem Bpimergemisch abgetrennt werden.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können Alko-

3 3

hole der Formel R-OH und Mercaptane der Formel R-SH gleichermaßen eingesetzt werden, die Reaktion läuft im wesentlichen auf die gleiche Weise ab. Als Mercaptan kommen zum Beispiel n-Butylmercaptan und Thiophenol in Frage.

Da in saurem Medium die Reaktion gemäß der Verfahrensvariante a) eine Gleichgewichtsreaktion ist, zu deren Verschiebung in Richtung der Bildung der Verbindungen (I) ein Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel (III) notwendig ist, besteht auch die Möglichkeit, gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I)

3 die Gruppe der allgemeinen Formel -XR , durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in saurem Medium

31 t mit einer Verbindung der allgemeinen Formel.R -X -H, .

3 1

gegen eine Gruppe der allgemeinen Formel R^^:-X auszu-

3 j tauschen» Die Bedeutung von R^ und X* ist dabei die glei-

ehe wie die bereits gegebene Bedeutung von R"^ und X, jedoch wenigstens einer der beiden Substituenten hat eine

- 9 „

andere Bedeutung als in der Gruppe -XR^ der ursprünglichen Verbindung der allgemeinen Formel (I)· Wird zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für

2 3

eine p-Phernylbenzoy !gruppe, R für Wasserstoff und -XIr für -S-C,Hq steht, in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat mit einem Überschuß an n-Butanol umgesetzt, so erhält man als Produkt der Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die an. Stelle von -XR die Gruppe ~O-C.H_Q ent-

1 2

hält, während die Bedeutung von R und R unverändert geblieben ist» Diese Umbildung ist natürlich unter Verwendung von Buty!mercaptan auch in der entgegengesetzten Richtung durchführbar*

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel (I) v/eisen, wie. bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen auf_e Sie sind fähig, die Aggregation der Thrombocyten zu hemmen, sie rufen ähnlich wie die Prostaglandine eine Kontraktion der glatten Muskulatur hervor, 80 zum Beispiel einen Unterusstreifen der Ratte, den Magenfundus und einen Längsstreifen des Dickdarmes der Ratte« Bei einer Gruppe der Verbindungen ist jedoch eine prostaglandin-antagonistische Wirkung zu beobachten, sie verringern die spontane Kontraktion des Rattenunterus und auch die an dem gleichen Organ durch PGFp₁^ ausgelöste Wirkung,, Die Verbindungen wirken auf den Stoffwechsel der Zelle ein und sind daher im Stande, in den Tumorzellen die DUS-, RNS- und die Eiweißsynthese zu hemmen (dies wurde durch Einbau von H-Timidin nachgewiesen)«. Die tumorhemmende Wirkung kann auch in vivo nachgewiesen werden« Es wurde ferner nachgewiesen, daß die Verbindungen hemmend auf die Funktion des Prostaglandindehydrogenase-Enzyms wirken.

Es ist günstig, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diese Wirkungen bereits in sehr geringer Konzentration ausüben» Günstig ist ferner ihre geringe Toxizität

1 3

(für Verbindungen, die als R Wasserstoff, als -XR- Exo~

- 10 -

-amyloxygruppe und als -OR R-Hydroxy 1 enthält, wurde ein IDp-Q-V/ert von 700 mg/kg Körpergewicht gemessen)· Eine Hemmung der Blutgerinnung tritt jedoch "bereits bei einer Konzentration von 10 Gamma/ml ein»

Ausführungsbeispiele.;

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt«

Beispiel 1

(--)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-butyloxy-5<?o -(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l~trans-enyl)-cyclopentano/~b7furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben (50 ml) werden 4,505 g (10 mlviol) (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro~2~hydroxy-5 '-(p-phenylenzoyloxy)~4ß-(3ß-hydroxy~oct-l-trans~enyl)-cyclopentano^"b7furan gegeben und zuerst mit 18,2 ml (200 mMol) n-Buty!alkohol, dann mit 0,05 ml (0,5 mMol).konzentrierter Salzsäure versetzt· Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt« Die Ausgangsverbindung wird innerhalb von 10-15 Minuten völlig umgesetzt, und es erscheinen die Flecken der beiden Produkte, des Exo- und des Endoisomers« Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 0,42 (5 mMol) !atriumhydrogencarbonat und einigen Tropfen Wasser neutralisiert und dann der Überschuß des Alkohls im Vakuum entfernt.

Der Eindampfrückstand wird, an einer aus 225.g Silikagel bereiteten Säule mit einem im Verhältnis 6:1 bereiteten Gemisch aus Benzol und Äthylacetat eluiert. Die das Exo- beziehungsweise das Endo-Isomer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft. 2,94 g (58 %) Exoepimer wer-

- 11 -

den erhalten, welches bereits beim Entfernen des Lösungsmittels zu kristallisieren beginnt. Mach.' dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyläther und Petroläther werden prismenförmige weiße Kristalle erhalten, die bei 48-49⁰O schmelzen»

R_f: 0,52 an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIBSBLGEL in gesättigter Wanne, KLießmittel Benzol: Äthylacetat = 2:1. Geschwindigkeit der Lösungsmittelfront: 0,7 cm/min· Entwickler: Phosphormolybdänsäure

IR-Spektrum: 3490, 2970, 2930, 2880, 1720, 1610, I46O, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855, 780, 750, 700 cm""¹.

C^ IMR chemische Verschiebungen (ppm): 54,66; 80|49; 38,7^; 79,99; 53,95; 129 ,-98; 136,62; 72,49; 37,22; 24,99; 31,77; 22,50: 13,96; 37,34; 105,38; 165,94; 127,00; 127,23; 128,13; 128,90; . 130,11; 140,01; 145,72; 129,02; 13,86; 19,38; 31,77; 76,02.

1,82 g Endoepimer werden gewonnen, welches ein dickes farbloses 01 ist und nicht kristallisiert.

R^; 0,36 (in dem gleichen System wie im Falle des Exo-

epimers beschrieben)« IR-Spektrum: Die Maxima liegen bei den gleichen Yferten wie für das Exoepimer angegeben«)

Beispiel 2

(-}-2,,3,3aßj6aß-Tetrahydro-2-hexadecyloxy~5^ -(p-phenylbenzoyloxy)-4ß~(3 ~hydroxy-oct-l~trans~enyl)-cyclopentano/""b7furan

In einen mit einem Rührer versehenen 100 ml Kolben werden 4,505 g (10 mMol) (~0~2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-

- 12 ~

-oct-l-tranaenyl)-cyclopentano/""b7furan, 12,1 g (50 mMol) Cetylalkohol und 48 ml wasserfreies Benzol gegeben. Nachdem alles gelöst ist, wird die Reaktion durch. Zusatz von 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure ausgelöst. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb von 10-15 Minuten ab« Auf dem Dünnschichtchromatogramm erscheinen Exo«= und Endoepimer des Produktes an zwei verschiedenen Stellen· Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 0,42 g Katriumhydrogencarbonat und einigen Tropfen Wasser neutralisiert und dann auf eine aus 113 g Silikagel bereitete Säule aufgebrachte Bluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wie in Beispiel 1, Die das Exo~ beziheungsweise Endoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft« 3_S8 g (58 %) Exoepimer werden erhalten, dessen R^-Wert in dem System gemäß Beispiel 1 0,b7 beträgt. Die Menge des erhaltenen Endoempimers beträgt 2,b g (36 %) > sein R|.-Wert in dem gleichen System 0,51.

,j,y -(p-phenylbenzoyloxy)~4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopen.tano/"b7furan

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 5,20 g (10 mMol) . (-)~2,3,3aß,6aJ3~Tetrahydro~2~endo~amyloxy~5<£' ~(p-phenylbenzoyloxy)-4ß~(3ß-hydroxy-oct~l-trans-enyl)-cyclopentane /~b7furan_e Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt« Die Umacetalierung läuft innerhalb von 10-15 Minuten ab, I-5 % des Ausgangsstoffes verbleiben jedoch im Reaktionsgemische Die Reaktion verläuft unter Racematbildünge Als Produkt wird ein Epimergemisch erhalten«, Aufarbeitung und Chromatographie erfolgen ebenfalls auf die im Beispiel 1 angegebene V/eise* 2,8 g (55 %) Exoepimer und 1,65 g (32j 5 %) Endoepimer werden erhalten. Die physikalischen Daten der Produkte sind die gleichen wie in Beispiel 1 angegeben.

:' '.' - 13 -

Gemäß den Beispielen 1-3» durch Umsetzen von je 1 mMol des entsprechenden Auegangsstoffes mit dem entsprechenden Alkohol werden folgende Verbindungen hergestellt:'

a) (~)~2_f3*3aß_f6aß-Tetrahydro-2-exo~ und -endo-äthoxy--5o6 -(p~phenyrbezoyloxy)-4ß-(3^- und - 3ß~hydroxyoct~l~transenyl)-cyclopentano/^t^furan,

b) (-)-2,3>3aß,-6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isopro-

pyloxy-5a⁽>-'(p-phenylbenzioyloxy)-4ß-3^ - und -3ßhydroxy-oct~l-trans-enyl)~cyclopentano/""b7furan_s

c) (-)-2,3i3aß,baß~Tetrahydro-2-exo·- und -e'ndo-butoxy-5c6-(p-phenylbenzoylöxy)-4ß-*(3A/ -hydroxy-oct-1-trans- ~enyl)~cyc-lopentano/""b7furan,

d) (-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro--2-exo- und -endo-iso-

butoxy-5«C ~(p-phenylbezoyloxy)-4ß-(3«<'- und-3ßhydroxy-oct-l-trans-enyD-cyclopentano/^byfuran,

e) (-O~2,3»3aß,6aß~Tetrahydro~2-exo- und.-endo-tert.-butoxy-5u6 -(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3oO- und -3ßhydroxy-oct-1-trans-enyl)-cyclopentano/~b7furan,

f) (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro~2~exo- und -endo-amyl- oxy-5dj -.(p-pheriylbezoyloxy)-4ß-(3 &~ und 3ß-hydroxy~ oct-1-trans-enyl) -cyclop entano/~t>7 furan,

g) (-)~2,3i3äß,6aß-2etrahydro-2-exo~ und -endo-hexadecyl~oxy-5<^ -(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxyoct-1-trans-enyl)-cyclopentano^~b7furan,

h) C-)-2,3»3aß_i-6aß-G?etrahydro-2-exo- und -endo-cyclohexyloxy-5«C/-(p-phenylbezoyloxy)-4ß~(3ß-hydroxy-oct- -l-trans-enyl)-cyclopentano^""b7furan_e

.Die R«-Werte der hergeerteilten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, Dünnschichtchroniatographiert wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise.

~ 14 -

verbindung	06 -Allylhydr oxy !gruppe	•	Endoepimer	R_f - Werte	5	Endoepimer
	Exoepimer	0,375		0,275
	0,45	0,41	ß-Ally!hydroxylgruppe	0,32
a	0,50	0,43	Exoepimer	-
b	0,57	0,45	0,38	0,37
C	0,59	0,45	0,43	0,38
d	0,53	0,46		0,40
e	0,60		0,55	0,42
f	-	-	0,48	0,47
g	-	Beispiel	0,56
H	0,64
	0,60

(-)~2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2~pentyloxy--5e6 -hydroxy-4ß~ (3ß-hydroxy-oct-l~trans»enyl)-cyclopentano/'"b7furan

In einen mit einem Rührer versehenen 50 ml Kolben werden 2,7 g (10 mMol) (-)2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2,5cC -dihydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans~enyl)-cyclopentanc/""b7furan eingebracht und mit 14,7 ml (150 mMol) n-Amyl-alkahol, danach mit 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Äthylacetat als Fließmittel kontrolliert«,

Die Spimeren trennen sich nicht, Nach 10 Minuten ist die Umsetzung vollständig. Nebenprodukte entstehen nicht, Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,42 g (5 mMol) Natriumhydrogencarbonat zum Stillstand gebracht«. Der Überschuß des Alkohols wird im Vakuum abgedap^mft, das zurückbleibende Öl wird auf eine aus 135 g Silikagel bereitete Säule aufgebracht und mit einem lsi - Gemisch aus Benzol und Äthylacetat chromatographiert« Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende dicke Öl wird einen Tag im

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Kühlschrank stehen gelassen, wobei es erstarrt» 3,1 g (91 %) Rohprodukt werden erhalten. Das Rohprodukt wird in 15 ml Petroläther warm gelöst und die Lösung zum Kristallisieren einen Tag lang bei 0 C stehen gelassen» 1,15 g Reinprodukt werden erhalten, da3 eine weiße, kristalline, bei 62-Ö4 C schmelzende Substanz ist und sich bei gaschromatographischer Untersuchung als einheitliches Exoepimer erweist»

R_fs 0,47 an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELGEL, in gesättigter Wanne mit Äthylacetat als Fließmittel* Geschwindigkeit der Lösungsmittelfront: 0,7 cm/min« Entwickler: Phosphormolybdänsäure.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 1,95 g Substanz erhalten. Bei gaschromatographischer Untersuchung erweist sich dieses Produkt als ein 1:!-Gemisch von Exo~ und Endoepimer«,

C-)-2,3»3aü, baß-Tetrahydro«2~hexadecyloxy-5i<' -hydroxy~4ß~ (3ß-hydroxy~oct™l-trans~enyl)~cyclopentano/~b7furan

In einem mit einem Rührer versehenen 100 ml Kolben werden zu 2,7 g (10 mMol) (-)-2,3»3aß,6aß^Tetrahydro-2,5«*>--dihydroxy~4ß-(3-hydroxy-oct~l-trans~enyl)~cyclopentano/"*b7 furan 5,4 ml über Natriumhydrid destilliertes Dimethyl-.sulfoxyd, 48 ml wasserfreies Benaol, 12,1 g (50 mMol) Cetylaikohol und 0,005 ml (0,05·mMol) konzentrierte Salzsäure gegeben* Die Reaktion verläuft innerhalb von 10 Minuten vollständig. Exo- und Endoepimer werden bei der Chromatographie nicht voneinander getrennt«, Um die Reaktion zum Stillstand su bringen und das Dimethylsulfoxyd abzutrennen, werden zu dem Reaktionsgeinisch 1 ml 1 m Natriumhydrogencarbonatlösung und 225 ml Wasser gegeben»

- Ib

ie - 208 071

Dann wird das Gemisch mit 3x225 ml Äthylacetat gewaschen. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft· Der Eindampfrückstand wird an einer aus 270 g Silikagel bereiteten Säule mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 eluiert» 4,55 (92 %) Produkt v/erden erhalten· Der in dem System gemäß Beispiel 5 bestimmte R^-Wert beträgt 0,63,

Beispiel 7

(-)-2_J3>3aß,6aß~Tetrahydro-2~exo-butoxy-5i?(/-hydroxy-4ß-(3j& -hydroxy-oct-l™trans-enyl)-cyclopentano/""b7furan

In einen mit einem Rühren versehen 100 ml Kolben-werden 5,06 g (10 mMol·) (~)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-butoxy-5c</-(p-phenyrDenzoyloxy)-4ß-(3^-hydroxy~oct-l-transenyl)-cyclopentano/~b7furan gegeben und mit 32 ml wasserfreiem Methanol sowie 2,1g (15 mMol)geglüh\tem Kaliumcarbonat versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter intensivem Rühren bei 4O⁰C gehalten. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 2-3 Stunden ist das Abspalten der Schutzgruppe beendet. Das Reaktionsgemisch wird auf O⁰C gekühlt und der ausgeschiedene p-Phenylbenzoylsäuremethyl^ ester abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und.der Rückstand an einer aus 50 g Silikagel bereiteten Säule chromatographiert, wobei als Fließmittel Äthylacetat dient. 3,10 g (95 %) Produkt werden erhalten« Der in dem System gemäß Beispiel 5 bestimmte R~-Wert beträgt 0,34.

Beispiel 8

Auf nach den Beispielen 5, 6 beziehungsweise 7 analoge Weise wird jeweils 1 mMol dos entsprechenden Ausgangsstoffes unter den beschriebenen Bedingungen mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt» Folgende Verbindungen werden hergestellt;

- 17 -

~^1T" 2 G 8 071

a) (- )-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -e'ndo-äthoxy-5«6 -kydroxy-4ß-(3^~ und 3ß-hydroxy-oct-l-transeiiyl)-cyclopentano/~b7furan,

b) (-)~2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isopropyl-oxy-5iäC-liydroxy-4ß-(3·^'- und 3ß-hydroxy-octl-trans-enyl)-cyclopentane/~b7furan»

c) (-)-2,3,3aß_i6aß~^rJ?etrahydro-2-exo- und -endo-butoxy-

4ß~'(3aO- und -3ß-hydroxy-oct-l~trana-enyl)

^d' (-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isobut» oxy-5^-h^droxy-4ß-(3·^- und 3ß-h^droxy-oct-l-trans-•enyl)-cyclopentano/"b7furan,

e) (-)-2,3,3aß,baß-Tetratrydro-2-exo- und -endo-tert.-butoxy~5^-h7droxy-4ß~(3x/- und -3ß-hydroxy-oct-ltranö-enyl)'~cyclopentano/""b7furan,

f) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrab4'dro-2-exo- und -endo-pentyloxy-5-3</ -hydroxy-4ß-(3^- und 3ß-h^droxy-oct-l-transenyl )-cy clop entan.o/~b7 furan,

g) (-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-hexadecyloxy-5^~hydroxy-4ß-(3/> - und 3ß-hydrox:y~oct-ltrans-enyl)-cyclope-ntano^~b7 furan·

Die R_f-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der fol genden Tabelle zusammengestellt. Die R_f-Werte der Exo- und Endoepimeren sind miteinander identisch.« Die Dünn-· schichtchromatographie erfolgt auf die im Beispiel 5 "beschriebene Weise,

- 18 -

Verbindung R_f- Werte

i/j - Ally !hydroxylgruppe ß-Ally !hydroxylgruppe

a b c d e f

0,27	BeisOiel^	0,35
0,31	0,40
0,34	0,45
0,3b	0,45
0,35	0,4b
0,3b	0,47
0,49	0,63

(-)~2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2-(2-hydrox^~äthoxy)-5^-(pphenylbenzoyloxy)-4ß-(3 «j~hydroxy-oct~I-trans-enyl)-cyclop entano/*"b7 furan

In einen mit einem Rührer versehenen 50 ml Kolben werden 4,505 g (10 mMol) (-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro~2-hydroxy~. 5 oC~(p-phenylbezoyloxy)~4ß-(3 &~hydroxy-oct-1-transenyl)~cyclopentano^"b7furan eingebracht, in 22,5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und mit 12,41 g (200 mMol) Äthylenglycol versetzte Die Reaktion wird durch Zusatz von 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure in Gang gebracht. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur innerhalb von bO-90 Minuten vollständig. Die Reaktion wird dünnschichtcormomatographisch verfolgt* Auf dem Ohromatogramm erscheint nur ein Fejlckj Exo- und Endoepimer trennen sich nicht voneinander«, Mach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit 1 ml In Hatriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und dann mit 225 ml Wasser versetzt. Das Produkt scheidet sich in Form wedßer, nadeiförmiger Kristalle aus. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknete' 4,8 g (97 %) Produkt werden erhalten, das bei 113~114°C schmilzt« Im Infrarotspektrum erscheinen zwei

- 19

Carbony!banden, bei 1725 und 1700 cm , Auf Grund des C NMR-Spektrums ist das Produkt ein Gemisch, aus Exo- und Endoisomer_e Der in dem System gemäß Beispiel 5 gemessene R^-V/ert beträgt 0,39* Nach.Umkristallisieren des Isomergemisches aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläther werden 3» 4 g des im Titel genannten Produktes erhalten, welches bei 119-120⁰C schmilzt und ge« 13

maß dem C -MvIR-Spektrum reines Exoisomer ist* In seinem IR-Spektrum erscheint nur eine Carbonylbande (bei 1700 cm )♦ Der gemäß Beispiel 5 bestimmte R^-Wert beträgt 0,39.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 1,4 g Epimergemisch in Form eines amorphen weißen Pulvers: erhalten, das bei 80-81⁰Q schmilzt.

(-)-2,3,3aß~6aß-Tetrahydro-2~(2,3,dihydroxy~propyloxy)-5^ (p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß~hydroxy~oct-l~trans-enyl)~ cyclopentano/~b7furan

In einen mit einem Rührer versehenen 50 ml Kolben werden 4,505 g (10 rnlvlol) (-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2-hydroxy-=

cyclopentano/"b7furan in 22,5 ml wasserfreiem Dimethyl~ sulfoxyd gelöst· Die Lösung wird mit 18,4 g (200 ml'iol) Glycerin und 0,05 ml (0,5 mlvlol) konzentrierter Salzsaäure versetzt* Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur in 60 Minuten vollständig ab. Das Dünnschichtehromatogramm zeigt nur einen Fleck, da Exo- und Edjnoepimer nicht voneinander getrennt werden«. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml η Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 225 ml ,Wasser versetzt. Das sich in öliger Form abscheidende' Produkt wird mit 3x45 nil Äther extrahiert« Der Extrakt wird vom Lösungsmittel be~

-.20

$ O H 01 I

freit und der Rückstand auf einer aus 90 g Silikagel bereiteten Säule mit Athylacetat alsEluierflüssigkeit chromatographisch gereinigt« 4,9 g (93 %) der öligen Substanz werden erhalten» Sie ist dünnschichtchromatographisch einheitlich, ihr gemäß Beispiel 5 bestimmter R^>Wert beträgt 0,13«

Die erhaltenen 4,9 g Öl werden in dem Gemisch von 30 ml Diisopropylather und 15 ml )ithylacetat aufgelöst. Durch Zusatz von 30 ml Petroläther wird aus der Lösung das Exoepimer kristallisierte Das Gemisch wird drei Tage lang gekühlt, dann das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Diisopropyläther gewaschen und anschließend getrocknet. ^:

Die 2,6 g kristallines Produkt erweisen sich als reines Exoepimer, das bei 92~94°C schmilzt.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 2,2 g öliges Bpimergemisch erhalten.

Analog zu den. Beispielen 9 und 10 werden durch Umsetzen verschiedener zwei- und dreiwertiger Alkohole mit den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen erhalten:

a) (-)-2,3

(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß~hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano^"b7furan,

b) (-)-2,3,3aß,6aß~Tetrahydro-2-(3-hydroxy-propyloxy) 5od/-(p-phenylbezoyloxy)-4ß-(3ö4 - und transenyl)-cyclopentano/"b7furanj

- 21 ~

c) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(4-hydroxy-butyloxy)-5ύ6-(p~phenylbenzoyloxy)-4ß-(3iO- und 3ß-hydroxy-· oct-l-transenyl)-cyclopentano/""b7furan,

d) (~)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2~(6-hydroxy-hexyloxy)-5<*-(p-ph.enylbenzoyloxy)-4-('3oC/- und 3ß~iiydroxyoc t-l-transenyl)-cyclopentano/""b7 furan,

e) (-)-2,3>3aß,6aß-!retrahydro-2-(2,3,-dihydroxy-propyl-

transenyl)-cyclopentano/""b7_furan

Die Reaktionen werden mit 1 mMol Ausgangsstoff ausgeführt. Die gemäß Beispiel 5 bestimmten .R^-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung R^ - Werte

«C -Allylhydroxylgruppe ß-Allylhydroxy!gruppe

a b c d β'

-	0,29
0,41	0,32
0,42	0,34
0,46	0,39
0,19	-
Beispiel 12

(-)-2,3»3aß-baß-Tetrahydro-2--exo- und ~endo~(2-acetoxy~ äthoxy)-§u6 -(p~phenylbenzoyloxy)~4ß~(3^ -acetoxy-oct-1-transenyl)-cyclopentano/"b7furan

In einen mit Rührer, Zusatztrichter und Thermometer ausgerüsteten 100 ml Kolben werden 2,47 g (5 mMol) des gemäß Beispiel 9 hergestellten Rohproduktes (Gemisch aus Exo- und Endoisomer) eingebracht und mit 25 ml wasserfreiem Benzol sowie 5$O5 g (50 mMol) Triethylamin versetzt. Der Lösung v/erden bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren

1,6 g (2OmMoI) Acetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Voranschreiten der Reaktion wird'dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Exo- und Endoepimer des Triacylproduktes erscheinen in zwei gut voneinander abgesetzten Flecken«,

lach Beendigung der Acetylierung (etwa 1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol versetzt und dann mit 3x25 ml Wasser gewaschen* Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Säule aus 250 g Silikagei, Fließmittel Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 4:1)« Die das Exo_ bezie~ hungsweise Endoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft« 1,85 g (64 %) Exoepimer werden erhalten. ' R_f-Wert: 0,54 (an einer Dünnschichtplatte POLYGRAM^RSil.

mit Benzol/Äthylacetat im Verhältnis 4:1 als Fließmittel)

Ferner werden 0,80 g (27m5 %) Endoesipimer erhalten, das in dem gleichen System einen R_f~Wert von 0,44 aufweist.

Beispiel 13

(-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2~exo-(2~hydroxy-äthoxy)-5c</ Jiydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l~trans-en:yl)-c:yclopentano /f b?furan .

In einen mit Rührer und Thermometer versehenen 50 ml Kolben werden 2,47 g (5 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß~Tetrahydro-2-exo-(2-hydroxy-äthoxy)-5oO-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß~ hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano/""b7furan mit 1,05 g (7,5 mliol) geglühtem Kaliumcarbonat und 16 ml wasserfreiem Methylalkohol versetzte Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter intensivem Rühren bei 40⁰O gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion wird dunnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 2 Stunden ist die Dosacylierung

- 23 -

volletändig. Das Reaktionsgemisch, wird auf O⁰O gekühlt, die feste Phase wird durch Filtrieren entfernt. Das FiI-trat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an einer aus 15 g Silikagel bereiteten Säule chromatographiert, wobei als Eluiermittel zuerst Äthylacetat, dann ein 2:1-Gemisch aus Äthylacetat und Aceton verwendet"wird* 1|4 g (89 ⁰Io) Produkt werdem erhalten· R_f-Wert: 0,40 (an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KIESELG-EL

in gesättigter Wanne, Fließmittel; 2:1-Gemisch aus Athylacetat und Aceton«, Ge·=· schwindigkeit der Lösungsmittelfront% 0,7 cm/min. Entwickler: Phosphormolybdänsäure )· ·

Durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther werden weiße Kristalle erhalten, die bei 63-65 ⁰G schmelzen·

Beispiel. .'I.4

Analog zu den Beispielen 7, 12 und 13 werden durch Entfernen der Acyl-Schutzgruppe von den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt. Die Reaktion wird jeweils mit 5 mMol Ausgangssubstanz ausgeführt».

a) (-)-2,3,3aß,6>aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2-hydroxy-äthoxy)-5du liydroxy-4ß-(3^ - oder 3ß-hydroxyoct-l-trans-enyl)-cyclopentano/""b7furan,

b) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-ezo- und -endo-(3-hydroxy-propyloxy)-5it -hydroxy~4ß»(3ß~hydrozy«oct-ltrans-enyl)-cyclopentano/°"b73?uran,

c) (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro~2-exo- und -endo-(4~ hydroxy-butoxy)-5uO -hydroxy-4ß-(3ß~hydroxy-oct-ltrans-enyD-cyclopentano^bZfuran,

d) (-)-2,3,3aß₉6aß-Tetrahydro-2-exo--und -endo-(6-hydroxy-hexyloxy)-5«6 -hydroxy-<4ß-(3ß-hydroxy-oct-l»-

e) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2,3-dihydroxy~propyioxy)-5 -hydroxy-4ß-(3ß-hydroxyoct-l-trans-enylD-cyclopentano^-bJfuran, .

Die R^-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt«, Exo- und Endoempimer haben die gleichen R^-Werte* Die Dünnschichtchromatographie wird auf die im Beispiel 13 beschriebene V/eise vorgenommen·

Verbindung R^-Werte

-Ally!hydroxy!gruppe ß-Ally!hydroxylgruppe

a 0,37 0,40

b - 0,41

c 0,44

d - . 0,50

e - 0,28

Beispiel^I^

(-)-2,3i3a3-6aß-Tetrahydro-2-methylthio-5^-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß~hydroxy-oct-l«trans-enyl)-cyclcpentano/~b7furan

In einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüsteten 50 ml Kolben werden 4,505 g (10 mMol) (-)-2,3,-3aß,6aß-Tetrahydro-2~hydroxy-5 ^ -(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß~hydroxy-oct-l-trans-»enyl)-cyclopentano/""b7furan gegeben und in 9 ml Dimethylformamid gelöst« Die erhaltene Lö sung wird auf -10 bis -15°G gekühlt und mit 9,6 g (200 mMol) Methylmercaptan versetzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 1 mMol Bortrifluoridätherat ±n Gang gebrachte Die Umsetzung läuft innerhalb einiger Stunden ab* .Auf dem Dünnschichtchromatogramm erscheinen neben den beiden Flek ken des Produktes (Exo~ und Bndoepimer) auch zwei in grös seren Mengen (etwa 5 %) entstehende Nebenprodukte.

-25- 20-8 07 1

Zur Aufarbeitung wird aus dem Reaktionsgemisch bei 20 bis 30⁰C das überschüssige Methy!mercaptan abdestilliert. Zu dem Rükstand werden 5 ml Im Natriumhydrogencarbonatlösung und 45 ml Wasser gegeben· Das Produkt wird mit 3x45 ml Äther extrahierte Der Extrakt wird vom lösungsmittel befreit und der Rückstand auf einer aus 450 g Silikagel bereiteten Säule mit einem 4il-Gemisch von Benzol und Äthylacetat chromatographiert« Die das Exo- beziehungsweise Endoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft* 2,40 g (50 %) Exoepimer werden in Form eines dikken Öles erhalten. Der gemäß Beispiel 1 bestimmte R_f~Wert beträgt 0,53. Bei Kristallisieren des Öls aus einem Diisopropyläther-Petroläther-Gemisch wird ein weißes, kristallines Produkt erhalten, das bei 72 bis 73°G schmilzt»

Ferner werden 1,60 g (33 %) Endoepimer erhalten, dessen gemäß Beispiel 1 bestimmter R_f-Wert bei 0,35 liegt.

Beispiel .16

(-)-2,3j3aß,6aß~Tetrahydro~2-exo- und -endo-butylthio-5^- (p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-

cyclo-pentano/~fe7furan

Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise durch Reaktionen mit dem entsprechenden Mercaptanen hergestellt. Die gemäß Beispiel 1 bestimmten R^- Werte betragen!

Butylthio-Derivat: Exoepimer 0,6lj Endoepimer 0,44 Phenylthio-DerivatsExoepimer 0,60, Endoepimer 0,45·

BeJSpJeI₁ 17,

(-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-butylthio-5'i6-laydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopen'tano^°¹*b7furan

- 26 -

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2,1 g (5 mMol) (~)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-butylthio-5^ -(p~phen:ylbenzo:yloxy)-4ß-(3ß--hydroxyoct~l~-trans-enyl)-cyclop en tano/~b7f uran hergestellte öhromatographiert wird mit einem lil-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat. 1,55 g (91 %) Produkt werden in Porm eines Öles erhalten, das sich durch Kühlen kristallisieren läßt und dann bei 55 bis 57⁰C schmilzt,¹ R_f~Y/ert (gemäß Beispiel 5)i 0.,49*

Beispiel 18

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Wijese werden unter Verwendung des jeweils entsprechenden Alkohols die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) (-)~2,3,3aß,baß~Tetrahydro>-2-exo~ und -endo-benzyloxy-5^ ~(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroicy~öct-»l-

trans enyl)-cyclopentano/"b7furan,

b) (-)-2,3,3aß,baß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2-chloräthoxy)-5^ -(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-ltrans-enyl)-cyclopentano/""b7furan,

c) (-)-2,3_i3aß_>6aß«Tetrahydro-2-exo- und -endo-allyloxy-5iC-(p-phenylbenzoyioxy)-4ß~(3ß-hydroxy-oct-ltrans-enyl)"Cyclopentano/""b7furan.

Die gemäß Beispiel 1 bestimmten .IU~Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellte . ·

Verbindung	R_f-Werte	Endoepimer
	Exoepimer	ö_ä45 "
a	O_?bl	0,375
b	0,55	0,42
C	0,55

- 27 -

(0~2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2"-(p~phanylbenzoyloxy)--5p(/·- hydroxy«4ß~(3^ö^- und 3ß-hydroxy~Gct-l-trans-enyl)-cyclo~ pentano/~b7furan

In einen mit einem Rührer ausgerüsteten 50 ml Kolben werden 2,7 g (10 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß-ü?etrahydro~2,5.rf>dihydiroxy-4ß~ (3 ^ ~l^droxy~oct~l~trans-»enyl)-cyclopentane /""b/furan, 2,75 g (15 mMol) p~Pheny !benzylalkohol und 14 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd gegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1 ml (1 mMol) konzentrierter Salzsäure in Gang gesetzt. Die Umsetzung läuft innerhalb von bO-90 Minuten ab. Dann werden zu dem Reaktionsgemische ml Im liatriurahydrogencarboriatlösung und 140 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit 3x28 ml Äthylacetat extrahiert« Die organische Phase wird-getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt» Der Rückstand wird auf einer aus 270 g Silikagel bereiteten Säule mit Äthylacetat als Fließmittel chroinatographiert,

3,8 g (87%) 3vO-Produkt werden erhalten«

Rj-Wert: 0,35 (an einer Dünnschichtplatte POLYGRAM^RSil_e

Äthylacetat als Fließmittel) Der p~Phenylbenzylalkohol zeigt in dem gleichen System einen R^-Wert von 0,82.

Auf die gleiche Weise, aber ausgehend von der entsprechenden 3ß-Verbindung, wird das 3ß~Spirnere erhalten« Ausbeute? 3»9 g (89 %); R^-V/ert (in dem gleichen System wie oben) s 0,56_e . -

Beispiel 20

(~)-2,3>3aß,baß-Tetrahydro~2-acetoxy-5p6-acetoxy-4ß-(3ß~acetoxy-oct-l~trans-enyl)~cyclopentano/~b7furan

- 28 -

In einen mit Rührer und Qiropf trichter ausgerüsteten 100 ml Kolben wird ein Gemisch aus 2,7 g (10 mMol) (-) -2,3j3aß_i6aß~Tetrahydro-2j5^-diyhdro~4ß~(3ß-hydroxyoct-l~trans~enyl)~cyclopentano/"*b7furan, 50 ml Ä'thylacetat und 8,0 ml (100 mMol) absolutemPyridin innerhalb von 30 Minuten mit 5>3 ml (75 mMol) frisch destilliertem Acetyl-' chlorid tropfenweise versetzte Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei als Lösungsmittelgemisch Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 2:1 Verwendung findet. Die Reaktion läuft innerhalb einer Stunde vollständig ab« Bedeutendere Mengen an Hebenprodukten werden nicht gebildete Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ial Wasser verrührt und dann mit 3^:50 ml ÄthyLacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingedampf-t. Der Rückstand wird an einer aus 150 g Silikagei bereiteten Säule mit einem 3:!-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat Chromatographiert. 3,4 g (87 %) eines viskosenj- farblosen Öles werden erhalten, das nicht kristallisiert» Der gemälj Beispiel 1 bestimmte R_f~\/ert beträgt 0,74*

Beispiel 21

C- )-2,3 , 3aß, 6aß-Te trahydro-2- (2-hy droxy-3-ciilorpropyloxy )-5oö -acetoxy-4ß-(3ß-acetoxy-Oct-l-trans-enyl)-cyclopentano- ^f b?furan · . ·

In einen mit einem Rührer versehenen 50 ml Kolben werden 3,9, S (10 mMol) (-)-2,3_s3aß,6aß-Tetrahydrc-2-acetoxy-5^- acetoxy-4ß-(3ß-acetoxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano/~b7 furan in 15 ml über latriumhydrid destilliertem Dimethy1-sulfoxyd gelöst« Zu der Lösung werden 2,5 ml (30 mMol) 3~Chlor~l_s2-propandiol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure gegeben* Die Reaktion wird dünnschicht« chromatographisch verfolgt ₉ wobei als Fließmittel ein 4?1-Gemisch aus I'aopropyläther und Äthylacetat verwendet wird«

Exo- und Endoepimer werden chromatographisch getrennt. Die Reaktion verläuft innerhalb von 10 Minuten· Um die Reaktion zum Stillstand zu bringen und das Dime thylsulfoxyd zu entfernen, werden zu dem Reaktionsgemisch 1 ml Im Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 ml Wasser gegeben. Dann wird das Gemisch, mit 3x30 ml Athy1-acetat extrahiert« Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer aus 300 g Silikagel bereiteten Säule mit einem 5il-~Gemisch aus Diisopropyläther und Äthylacetat chromatographiert.

1»9 g (42,5 %) Exoepimer werden in Form eines viskosen, farblosen Ö'les erhalten? welches nicht kristallisiert. R_f-Werts 0,35 (an 10 cm hohen DC-Jertigplatten KIESSLGEL

in gesättigter Y/anne« Pließmittel: 4il-Gemisch aus Isopropyläther und Äthylacetat, Entwickler: Phosphormolybdänsäure).

1>7 g (38 %) Bndoepimer werden erhalten, welches ebenfalls ein viskoses, farbloses, nicht kristallisierendes Öl ist. R_f-Wert (in dem gleichen System wie oben) 0,28«,

Beispiel 22

(-)-2,3,3aß,6aß,Tetrahydro-2-(2~hydroxy-3~chlor~propyloxy)~5<.O-(p~phenylbenzoylo3cy)-4ß-(3i3-hydroxy-oct-l-trans-- enyl)-cyclopentano/""b7furan

•Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 21 beschriebene Weise durch Umsetzen von 10 mMol (~)-2,3,3aß,baß~Tetra~ hydro-2~hydroxy-5^-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-3ß-'hydroxyoct-l~trans-enyl)~cyclopentano/*"b7furan mit 3-Chlor-l,2-propandiol hergestellt.

Das Exoepimer ist ein viskoses, farbloses, nicht kristallisierendes Öl. Ausbeutei 2,5 g (45 %)* ·

- 30 -

R_f-Wert: 0,48 (an 10 cm hohen DQ-Fertigplatten KIESEIjGEL

in gesättigter Wanne* Fließmittel.: 1:2- Gemisch aus Benzol und Athylacetat, Entwickler: Phosphormolybdänsäure)

Ferner werden 2,2g (40 %) Endoepraer erhalten, ebenfalls in Form eines viskosen, farblosen, nicht kristallisierenden Öles« R^-Wert in dem beim Exoepimer beschriebenen Systems 0,38 .

Beispiel 23

(-)-2,3,3aß,6aß~Tetrahydro-2-exo-(2,3,epoxy-propyloxy)-5«£ · hydroxy~4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans~enyl)-cyclopentano /~b7furan

In einen mit einem Rührer versehenen 100 ml Kolben werden 2,23 g (5 mMol) (-)~2,3,3aß,baß-Tetrahydro~2-exo-(2-hydroxy-3-chlor-propyloxy)-5*6-acetoxy~4ß-(3ß-acetoxyoct-l-trans-enyl)-cyclopentano/~b7furan gegeben und mit 30 ml Aceton sowie 30 ml 2n Kaliumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und der Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgte Die Reaktion läuft in 1,5-2 Stunden vollständig ab. Das Gemisch wird mit 250 ml Wasser versetzt und dann mit 2x100 ml A'thylacet.at extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft«. Der Eindampfrückstand wird an einer aus 250 g Kieselgel bereiteten Säule mit Athylacetat chromatographiert«, 1,4 g (86 %) Exoepimer werden erhalten, dessen gemäß Beispiel 5 bestimmter Rr.-Wert 0,42 beträgt«,

(~)-2_i3»3aß-6aß-Tetrahxdro-2»(4-"äthoxycarbonyl-butyloxy)-5oO-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano f uran.

~ 31 -

In einen mit einem Rührer ausgerüsteten 25 ml Kolben werden 1,7 g (10 mMol) (~)~2,3,3aß,6aß-^rJ?etrahydro-2,5 dihydroxy~4ß-(3ß-hydroxy-Oct-l-trans~enyl)-cyclopentano /~b7furan, 2,7 ml wasserfreies Dirnethylsulfoxyd, 1,61 g (11 mMol) 4-A'thoxycarbonyl-butylalkohol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure gegeben· Die Reaktion läuft innerhalb von 15 Minuten ab. Dann wird das Reaktionsgernisch mit 1 ml4m Natriumhydrogencarbonatlösung und 27 ml Y/asser versetzt und mit 3x27 ml Äthylacetat extrahiert«, Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand an einer aus 270 g Silikagel bereiteten Säule mit Äthylacetat chromatographiert·

2,20 g (55 %) Exoepimer werden erhalten, dessen R^-Wert in dem System gemäß Beispiel 19 0,57 beträgt« Ferner werden 1,35 g (34 %) Endoepimer gewonnen, dessen Rn.-Wert in dem gleichen System bei 0,50 liegt.

Beispiel 25

(-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-diisopropylamino-äthyloxy)-5is6-(p-plienylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-iiydroxy-oct-l-trans-enyl)- cyclopentano/""b7furan

In einen mit einem Rührer versehenen 25 ml Kolben werden 2,25 g (5 mMol) (~)~2,3,3aß,6aß-Tetrahydro~2~hydroxy~5*o (p-phenylbenzpyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano/~b7furan, 225, ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd, 7?25g (50 mlvlol) 2-Dixsopropylamino-äthylaikohol und 0,05' ml (0,5 mli/Iol) konzentrierte Salzsäure eingebracht» Die Acetatbildung verläuft innerhalb von 60 Minuten· Auf dem Dünnschichtehromatograrnm erscheinen Exo- und Endoepimer des Produktes getrennt voneinander» Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit 1 ml Im Natriumhydrogencarbonatlb'sung neutralisiert; mit 72 ml Wasser versetzt und mit 3x36 ml Äthylacetat extrahiert* Der nach

- 32

dem Eindampfen des Extraktes erhaltene Rückstand wird an einer aus 225 g Silikagel bereiteten Säule mit einem 2ϊ!-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat chromatographiert.

1,6 g (56 %) Exoepimer werden erhalten, das in dem System &emäß Beispiel 1 einen EL₅-Wert von 0,43 aufweist« Das in einer Menge von 1,1 g (38 %) gewonnene Bndoepimer hat in dem gleichen System einen IL.-Wert von 0,32*

- 33 -

Foxmelblatt

R³-XH

(ID)

R-co

(IV)

Ο—f-O-CO-R

Claims

Erfind ungsan spruch t Verfahren zur Herateilung racemischer und optisch aktiver Halbprostanoid-glycoaide und -thioglyeoside der allgemeinen Formel (I) . . worin . 12 R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder eine gegebenenfalls substituierte Arcyl- oder Aralkanoylgruppe, oder eine Acyloxy- bzw. Hydroxylgruppe bedeutet : X für .ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,

1 2

ßulästituenten R und/oder R Hydroxylgruppe und/oder als

1 2
enten R und R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der

1 2 inel (V) j worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Einführung neuer Substituenten und/oder durch Umbildung der vorhandenen Substituenten zu anderen, ebenfalls in den Schutzumfang der allgemeinen Formel (I) fallenden Verbindungen umsetzt und/oder die erhaltenen Exo- und Endoepimere voneinander trennt und/oder die erhaltenen racemischen Gemische in ihre optisch aktiven Komponenten, trennt*

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1 2 gemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R , R und r^' die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

R-CO-Y IV

worin R für eine Alky!gruppe, vorzugsweise Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für eine Ary!gruppe steht und Y ein Halogenatom oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel R-CO-O- bedeutet, in der die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Sä'urebindemittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Por-

1 2 gemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R , R und rsJ die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel.(Ill)

R³ - XH III

worin die Bedeutung von R und X die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder

b) racemische oder optisch aktive Verbindungen der all-

2» Verfahren nach. Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die in Form eines Epimergemisch.es erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von

12 3

R , R , R , X und ^y die gleiche wie oben ist, in die einzelnen Epimere trennt,

3e Verfahren nach Punkt 1,zur Herstellung von als Substitu-

3
Substituenten R eine unter die in Punkt 1 gegebene Be-

deutung von R fallende, durch Hydroxyl substituierte Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I₉ worin die Bedeutung von X und r^J die gleiche wie in Punkt 1 ist, acylierto

3 3

R eine unter die in Punkt 1 gegebene Bedeutung von R fallende, durch Acyloxygruppe substituierte Gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von X und '"^v-^/ die gleiche wie in 'Punkt 1 ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine erhaltene, als

3 allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R ,X und 'r-*-/ die gleiche wie in Punkt 1 ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die erhaltenen, als Substituenten R und/

ρ
oder R gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-b Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Aralkanoylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verseift»

3
R für eine gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalky!gruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünschtenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyloxy, substituierte oder unsubstituierte Carboxamide- oder Aininogruppe, durch Oxo-, Cyano-, Nitro- oder. Bpoxygruppe und/oder Halogen an beliebiger Stelle einfach oder mehrfach substituiert und/oder durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann,

R^y ferner für eine gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe steht,

am Ring Exo- oder Endostellung, in der Seitenkette ziC - oder ß-Stellung (ά.ho S- oder R-Raumsteilung) bedeutet und für den Pail, daß 2 ein Schwefelatom ist, auch ein Y/asserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten kann_r sowie der Epimergemi.sche dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man

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a) racemische oder optisch aktive Verbindungen der all-

4. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von als Substitu-

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enten R und R Acyloxygruppe und/oder als Substituenten

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), wo rin die Bedeutung von R , R , R , X und c·^ die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen • Formel (III) umsetzt, in der die Bedeutung von X und R-in die im Punkt 1 gegebene Definition fällt, jedoch eine

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andere iat als die Bedeutung von X und R in der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel (I).

6«, Verfahren nach den Punkten 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch? daß man die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel oder in einem Lösungemittelgemisch vornimmt·

7. Verfahren nach den Punkten 1, 5 und 6,gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart von Salzsäure als sauren Katalysator vornimmt.

So Verfahren nach den Punkten 1, 5 und 6_?· gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluoridätherat als sauren Katalysator vornimmt·

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