FI69460B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider - Google Patents

Description

.»--'M _ KU ULUTUSJULKAISU s c\ A £ r\ [B] (11) UTLÄGG Nl N GSSKRIFT 694 60 5¾¾ C i45* Patentti .«ayönretty

Patent re-nelit 10 CC 1000 (51) Kv.ik.«/int.ci.* c 07 D 307/935 // C 07 C 177/00 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782913 (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 25 09 78 (F*) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 25.09.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offendig 27 03 79

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm.— o-i in or

Patent- och registerstyrelsen v ' Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad 5 * lu *°-> (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prioritet 26.09.77 Unkari-Ungern(HU) CI -1771 (71) CHINOIN Gyögyster es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt., 1-5 To utca,

Budapest IV, Unkari-Urtgern(HU) (72) Tibor Szabö, Budapest, Läszlö InstitÖris, Budapest, Gäbor Koväcs, Budapest, Gyula Dalmadi, Budapest, B€la Ko'szegi, Budapest,

Istvän Stadler, Budapest, Unkari-Unqern(HU)

Jk) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, raseemisten ja optisesti aktiivisten semiprostanoidiglykosidien ja -tioglykosidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt anvandbara, racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, raseemisten ja optisesti aktiivisten semiprosta-noidiglykosidien ja -tioglykosidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

,χκ3 O-(— . 1 2\ ! 3' ry .· OR2 2 69460 1 2 jossa R ja R merkitsevät vetyä, C^_^-alkanoyyliä tai mahdollisesti fenyylisubstituoitua bentsoyyliä; R3 on suora tai haarautunut C2_20-alk^^^'i' 3ossa mahdollisesti on substituenttina yksi tai useampi hydroksi-, amino-, karboksi- tai epoksiryhmä ja/tai halogeeniatomi, C2_^-alkenyyli, C,__g-sykloalkyyli, C^_^-asyyli, bentsyyli, fenyyli tai difenyylimetyyli; X on happi tai rikki; ^on ekso- tai endosteerinen asema renkaassa jaot- tai /3-(S- tai R-) steerinen asema sivuketjussa.

Glykosidirakenteen omaavia yhdisteitä on valmistettu erilaisten prostaglandiinien synteeseissä (ks. esim. Corey, J.J. et ai., Tetrahedron Letters 3091 (1973), Woodward, R.B. et ai.

J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 6853, Corey, E.J. et ai., Tetrahedron Letters 2439 (1974) ja Corey, E.J. et ai., J. Org. Chem. 40 (1975) 2265). Näitä yhdisteitä on kuitenkin käytetty synteesien välituotteiden laktoliryhmien väliaikaiseen suojaukseen ja ne sisältävät alempia alkyyliryhmiä suojaryhminä.

Uusilla yleisen kaavan I yhdisteillä sitävastoin on edullisia terapeuttisia ominaisuuksia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että

a) annetaan raseemisten tai optisesti aktiivisten yhdisteiden, joilla on yleinen kaava II

0 __/~^°H

1 N tm R1^ C'\)R2 1 2

jossa R , R ja^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava III

R3 - XH (III) 3 69460 jossa X ja merkitsevät samaa kuin edellä, happokatalyytin läsnäollessa, tai b) annetaan raseemisten tai optisesti aktiivisten yhdis- 1 2

teiden, joilla on yleinen kaava III, jossa R , R ja ^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava IV

R - CO - Y (IV)

jossa R on mahdollisesti substituoitu alkyyli tai aryyli ja Y on halogeeni tai ryhmä, jolla on yleinen kaavan R-CO-O-, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja annetaan saatujen yhdisteiden, joilla on yleinen kaava V

O - CO - R

rC

/ (V) L -C.. ^ ^

R °- V

I 2 jossa R , R , R ja ^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yh- 3 disteiden kanssa, joilla on yleinen kaava III, jossa X 3a R merkitsevät samaa kuin edellä, happokatalyytin läsnäollessa, ja ha- lauttaessa muutetaan saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava I, 12 3 jossa R , R , R , X ja"S merkitsevät samaa kuin edellä, toisiksi yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi asyloimalla ja/tai saippuoimalla ja/tai saattamalla reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla 3 3 on yleinen kaava R -XH, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, mutta ainakin toinen niistä on erilainen kuin vastaava 3 ryhmä muutettavan kaavan I mukaisen yhdisteen ryhmästä X-R , ja/tai haluttaessa erotetaan saadut ekso- ja endoepimeerit ja/tai saadut raseemiset seokset jaetaan komponenteikseen.

Yleisen kaavan I yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisiksi koostumuksiksi estämään verihiutaleiden kokkaroitumista, supistamaan sileää lihastoa ja estämään kasvaimia esim. tablettien, rakeiden, ruiskeiden ja kielenalaisten tablettien muodossa yhdessä 4 69460 yleisesti käytettyjen laimentimien ja/tai täyteaineiden ja/tai formulointiapuaineiden kanssa.

Eräät keksinnön menetelmässä lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II yhdisteet ovat tunnettuja prostaglandiinisynteesistä Coreyn mukaan ja eräitä muita niistä voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka vastaa unkarilaisessa patenttihakemuksessa no. CI-1654 kuvattua menetelmää pelkistämällä sopivia oksojohdannaisia. Suositeltavan menetelmän mukaan yleisen kaavan III yhdisteet voidaan valmistaa stereokemiallisesti homogeenisten,puhtaiden epimeerien muodossa tai raseemisten epimeerien seoksen muodossa, jotka sisältävät °^- ja Λ-steeristen asemien substituentteja asemissa 2 ja/tai 3'.

Keksinnön mukaisesti annetaan yleisen kaavan II ja V yhdisteiden reagoida yleisen kaavan III yhdisteiden kanssa happokata-lyytin läsnäollessa. Happokatalyytteinä voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia happoja kuten Lewis-happoja. Mainittakoon myös hapot kuten kloorivetyhappo, p-tolueenisulfonihappo ja boro-trifluoridieteraatti. Happokatalyytin määrä voi vaihdella laajasti. Reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä hapon määrää, mutta liian suuri happokonsentraatio saattaa käynnistää haitallisia hajoamisprosesseja ja/tai aiheuttaa sivureaktioita.

Mieluiten käytetään 0,1 moolia happoa moolia kohti yleisen kaavan II laktolijohdannaista ja vastaavasti yleisen kaavan V lak-tolijohdannaista. Reaktionopeutta voidaan huomattavasti lisätä käyttämällä yleisen kaavan III yhdisteen suurta ylimäärää.

Mieluiten reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Jokainen reagoimaton liuotin on sopiva. Erityisen sopivia ovat dipooliset, aproottiset liuottimet kuten dimetyylrformamidi ja dimetyylisulfoksidi, joiden liukoisuus on erinomainen. Reaktio voidaan myös suorittaa eetterityyppisissä liuottimissaklooratuissa hiilivedyissä tai yhtä hyvin muissa orgaanisessa kemiassa käytetyissä liuottimissa. Jos käytetyt yleisen kaavan lii yhdisteet ovat reaktio-olosuhteissa nestemäisiä, yleisen kaavan III yhdiste voi ylimäärin käytettynä samalla toimia liuottimena.

Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajasti. Voidaan toimia alle tai yli huoneen lämpötilan, mutta asetaalin muodostamiseksi huoneen lämpötila on suositeltavin.

5 69460

Reaktiota voidaan hyvin seurata ohutkerroskromatografiän avulla. Joko reaktioseosta tiputetaan suoraan kerrokselle tai sekoitetaan ensin määräosa reaktioseosta ja 10 %:sta natriumvetykar-bonaattivesiliuosta, jonka jälkeen seosta uutetaan eetterillä tai etyyliasetaatilla ja tämä orgaaninen uute kromatografioidaan.

Reaktion päätyttyä reaktioseoksen pH säädetään arvoon 7-8 lisäämällä 10 %:sta natriumvetykarbonaattivesiliuosta, yleisen kaavan III yhdisteen ylimäärä poistetaan ja epäpuhdas tuote puhdistetaan mieluiten pylväskromatografioimalla. Fysikaalisista ominaisuuksistaan riippuen yleisen kaavan III yhdiste voidaan poistaa esim. tislaamalla, uuttamalla tai kromatografioimalla.

On ilmeistä, että käytettäessä lähtöaineksena epimeeriseok-sia myös yleisen kaavan I yhdisteet saadaan epimeeriseoksina.

Epimeeriseokset voidaan yleensä erottaa pylväskromatografi-oimalla. Tämä on erityisen edullinen epimeerien erotustapa, jos lähtöaineksena käytetään yleisen kaavan III yhdisteitä, joissa R^ 3 on p-fenyylibentsoyyli. Jos lopputuotteen R sisältää vapaata hvdr-oksia, tätä menetelmää ei voida käyttää. Tässä jälkimmäisessä tapauksessa ekso- ja endoisomeerit eivät erotu kromatografioinnissa. Mutta jos vapaat hydroksiryhmät suojataan tunnetulla suojaryhmällä erotus voidaan suorittaa kromatografisesti.

Jos yleisen kaavan II tai V yhdisteissä R1 on muu ryhmä kuin vety, reaktio yleisen kaavan III yhdisteiden kanssa antaa yleisen kaavan I asetaaliesterijohdannaisia. Koska asetaalirakenne ei ole herkkä emäksille, nämä yhdisteet voidaan deasyloida emäksisessä väliaineessa. Emäksinen deasylointi suoritetaan mieluiten metanoliväliaineessa kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Saadaan yh- 1 2 disteitä, joissa R ja R ovat vetyjä.

On havaittu, että yleisen kaavan I yhdisteiden eksoepi-meerit ovat kiteisiä aineita ja voidaan eristää epimeeriseoksesta kiteyttämällä fraktioiden.

Yleisen kaavan III yhdisteinä voidaan käyttää sekä yleisen 3 3 kaavan R -OH alkoholeja että yleisen kaavan R -SH merkaptaaneja ja reaktio tapahtuu pääasiassa samalla tavoin. Merkaptaaneina käytetään mieluiten n-butyylimerkaptaania ja tiofenolia.

Koska reaktio menetelmämuunnelman a) mukaan happamassa väliaineessa on tasapainoreaktio, yleisen kaavan I yhdisteiden muo- 6 69460 dostumista voidaan edistää käyttämällä yleisen kaavan III yhdis- 3

teiden ylimäärää. Niinpä haluttaessa on mahdollista korvata -XR

3 yleisen kaavan I yhdisteissä toisella, yleistä kaavaa R -X olevalla ryhmällä antamalla yleisen kaavan I yhdisteen reagoida hap- 3 pamassa väliaineessa yleisen kaavan R -X-H yhdisteen kanssa, jos- 3 3 sa R ja X ovat samat kuin yllä määritellyt R ja X, mutta aina- 3 kin toinen niistä on muu kuin muutettavan kaavan I yhdisteen -XR .

Niinpä esim. annettaessa yleisen kaavan I yhdisteen, jossa 1 3 3 R on p-fenyylibentsoyyli, R on vety ja -XR on -S-C.H , reagoida 4 y n-butanolin ylimäärän kanssa borotrifluoridieteraatin läsnäollessa saadaan yleisen kaavan I yhdiste, jossa -XR^ on -0-C.H0 ja R^ ja 2 4 ^ R ovat samat kuin lähtöaineksessa. Luonnollisesti muuttaminen voidaan suorittaa käänteisesti käyttäen butyylimerkaptaania.

Yleisen kaavan I yhdisteillä on farmakologisesti käyttökelpoinen teho. Yhdisteet estävät verihiutaleiden kokkaroitumis-ta, vaikuttavat sileään lihastoon kuten prostaglandiinit aiheuttaen supistuksia rottien kohtuun, mahan pohjukkaan ja paksusuoleen. Eräillä yhdisteillä on prostaglandiinin vastavaikutus vähentäen siten rotan kohdun spontaania supistumista ja niillä on myös samaan elimeen vastaava vaikutus kuin PGF_ :11a. Yhdisteet vai- 2 x.

kuttavat myös soluaineenvaihduntaan ja estävät DNS-, RKS- ja 3 proteiinisynteesin kasvainsoluissa (määritetty lisäämällä H-ty-midiinia). Kasvainten estovaikutus voidaan myös osoittaa in vivo. Samoin yhdisteet estävät prostaglandiinidehydrogenaasientsyymiä.

Yleisen kaavan I yhdisteillä on nämä vaikutukset hyvin pienellä konsentraatiolla ja myös niiden myrkyllisyys en hyvin vähäinen (yleisen kaavan I yhdisteen, jossa -XR^ on eksoamyyli-oksi, R·*· on vety ja -OR on R-hydroksi-, ld^q hiiressä on 700 mg/kg kehonpainoa). Kokkaroitumisen vastavaikutus voidaan havaita jo konsentraatiolla 10 grammaa/ml.

Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat keksinnön yksityiskohtia.

7 69460

Esimerkki 1 (-)-2,3,3ap,6aj3-tetrahydro-2-butyylioksi-5oL-(p-fenyyli-bentsoyylioksi)-4 γ> -(3 β-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano-/b/furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 50 ml kolviin 4,505 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a p> , 6a β-tetrahydro-2-hydroksi-5ot - (p-fen-yylibentsoyylioksi) -4 p - (3/3 -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopen-tano/b/furaania. Sitten lisättiin 18,2 ml (200 mmoolia) n-butyyli-alkoholia ja 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää rikkihappoa. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti. Lähtöaine on täysin reagoinut 10-15 minuutissa ja ilmestyy kaksi tuotetäplää, so. ekso-endoisomeerien täplät. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloidaan 0,4 2 g:11a (5 mmoolia) natriumvetykarbonaattia ja muutamalla tipalla vettä, jonka jälkeen alkoholin ylimäärä haihdutetaan vakuumissa.

Jäännös kromatografioidaan 225 silikageeliä sisältävässä pylväässä käyttäen eluoimisseoksena bentseenin ja etyyliasetaatin 6:l-seosta. Ekso- ja endoepimeerejä sisältävät jakeet haihdutetaan erikseen. Saadaan 2,94 g (58 %) eksoepimeeriä. Tuote kiteytyy poistuessaan liuottimesta. Valkoisia prismamaisia kiteitä voidaan saada kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteri-petrolieetteristä.

Sp. 48°-49°C, R^ = 0,52, kehitetty 10 cm pitkillä ohutkerroslevyil-lä "DC-Fertigplatten Kieselgel" kyllästetyssä hauteessa bentseenin ja etyyliasetaatin 2:1-seoksessa. Liuottimen rintamanopeus: 0,7 cm/min, kehite: fosforimolybdeenihappo.

IR-huiput: 3490, 2970, 2930, 2880, 1720, 1610, 1460, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855, 780, 750 ja 700 cm"1.

C11 NMR kemialliset siirtymät (ppm): 45,66, 80,49, 38,79, 79,99, 53,95, 129,98, 136,62, 72,49, 37,22, 24,99, 31,77, 22,50, 13,96, 37,34, 105,38, 165,94, 127,00, 127,23, 128,90, 130,11, 140,01, 145,72, 129,02, 13,86, 19,38, 31,77 ja 76,02.

Endoepimeerisaanto: 1,82 g (36 %). Tuote on väritön, sakea öljy, joka ei kiteydy.

R^-arvo: 0,36 (määritetty eksoepimeerille kuvatussa systeemissä) . IR-huiput ovat samat kuin eksoepimeerillä.

69460

Esimerkki 2 (-) -2,3,3a /> ,6a /?» -tetrahydro-2-heksadekyylioksi-5'* - (p-f en-yylibentsoyylioksi)-4/3 -(3ol -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopen-tano/b/furaani.

Lisättiin sekoittimella varustettuun 100 ml kolviin 4,505 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a fS , 6a^-tetrahydro-2-hydroksi-5ct - (p-f enyy-libentsoyylioksi) -4 Jb- (3«^- -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano-/b/furaania ja lisäksi 12,1 g (50 mmoolia) setyylialkoholia ja 48 ml vedetöntä bentseeniä. Aineiden liuettua täysin reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloorivety-happoa. Reaktio päättyi 10-15 minuutissa huoneen lämpötilassa. Tuotteen ekso- ja endoepimeerit ilmestyivät erikseen ohutkerros-kromatogrammissa. Reaktioseos neutraloitiin 0,42 g:llc. natrium-vetykarbonaattia ja muutamalla tipalla vettä, reaktioseos kaadettiin 113 g silikageeliä sisältävään pylvääseen ja tuotetta eluoi-tiin bentseenin ja etyyliasetaatin 6:1-seoksella.

Liuotin poistettiin erikseen ekso- ja endoepimeerejä sisältävistä jakeista.

Eksoepimeerisaanto: 3,8 g (58 %).

Rf (esimerkissä 1 kuvatussa systeemissä): 0,67.

Endoepimeerisaanto; 2,6 g (36 %).

Rf (esimerkissä 1 kuvatussa systeemissä): 0,51.

Esimerkki 3 (-) -2,3,3a p> ,6a /1>-tetrahydro-2-butyylioksi-5'->C-· (p-fenyyli-bentsoyylioksi) -4/3 - (3 p> -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano-/b7furaani

Menetelmä suoritettiin esimerkin 1 mukaan, mutta lähtöaineena käytettiin 5,20 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a/3,6a/^-tetrahydro-2-endoamyylioksi-5'< - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4 /3 -(3,¾ -hydroksi-okt-l-transenyyli)-sykloheptano/b7furaania.

Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti.

Esiasetalisointi päättyi 10-15 minuutissa, mutta 1-5 % lähtöainetta jäi systeemiin. Reaktiota seurasi rasemointiL. Tuotteena saatiin epimeeriseos. Seosta jatkokäsiteltiin ja kromatografioi-tiin esimerkin 1 mukaan. Saadun eksoepimeerin saanto: 2,8 g (55 %) .

Saadun endoepimeerin saanto: 1,65 (32,5 %). Tuotteen fysikaaliset vakiot ovat samat kuin esimerkissä 1 kuvatut.

il 69460

Esimerkki 4

Annettiin reagoida 1 millimooli lähtöainetta ja vastaavia alkoholeja yllä esimerkeissä 1,2 ja 3 kuvatuissa olosuhteissa ja saatiin seuraavat yhdisteet: a) (-)-2,3,3a'3 ,6a/S-tetrahydro-2-ekso- ja endoetoksi-5<-(p-fenyylibentsyylioksi)-4 p-(3<^- ja 3/¾-hydroksiokt-l-transen-yyli)-syklopentano/b/furaani, b) (-)-2,3,3a p* , 6a -tetrahydro-2-ekso- ja-endoisopropyy-lioksi-5oi - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4p> -(3<A_-ja 3/¾-hydroksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/b/furaani, c) (-)-2,3,3a , 6a -tetrahydro-2-ekso- ja endobutoksi- 506 - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 β - (3oc_-hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b/furaani, d) {-)-2,3,3a6a/i>-tetrahydro-2-ekso- ja endoisobutoksi-5<^- (p-fenyylibentsoyylioksi) -4β - (3d - ja 3β -hydroksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/b/furaani, e) (-)-2,3,3a p , 6a/*> -tetrahydro-2-ekso- ja -endo-tert.-bu-toksi-5ct-(p-fenyylibentsoyylioksi) -4 β - (3o^ - ja 3/i-hydroksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/B/furaani, f) (-)-2,3,3a.fi ,6a/h-tetrahydro-2-ekso- ja -endoamyylioksi-5rk-(p-fenyylibentsoyylioksi)-4 fi-( 3oC - ja 3 fb -hydroksiokt-l-trans-enyyli)-syklopentano/b/furaani, g) (-)-2,3,3a /3,6a/¾-tetrahydro-2-ekso- ja -endoheksadek-yylioksi-5oi - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 /.3-( 3 /3-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/furaani, ja h) (-)-2,3,3a fi ,6a fi-tetrahydro-2-ekso- ja -endosykloheks-yylioksi-5·^ - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 A - (3/3 -hydroksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/b/furaani.

Valmistettujen yhdisteiden R^-arvot ilmenevät seuraavasta taulukosta: 10 69460

Rf-arvot

Yhdiste —allyylihydroksi P-allyylihydroksi eksoepimeeri endoepimeeri eksoepimeeri endoepimeeri a 0,45 0,375 0,38 0,275 b 0,50 0,41 0,43 0,32 c 0,57 0,43 d 0,59 0,45 0,55 0,37 e 0,53 0,45 0,48 0,38 f 0,60 0,46 0,56 0,40 g - 0,64 0,42 h - 0,60 0,47

Esimerkki 5 (-) -2,3,3a-6a fi> -tetrahydro-2-pentyylioksi-5<^-hydroksi-4 ^-(3/¾-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 50 ml kolviin 2,7 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a fb , 6a.J$ -tetrahydro-2,5-dihydro-4 fi - (3 f3, -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaania. Lisättiin 14,7 ml (15 mmoolia) n-amyylialkoholia ja 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloorivetyhappoa jälkimmäisen käynnistäessä reaktion. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatogafisesti etyyliasetaatti kehitteenä. Ekso- ja endoepimeerit eivät erottuneet. Muuttuminen päättyi 10 minuutissa. Mitään sivutuotetta ei muodostunut. Reaktio pysäytettiin 0,4 2 g:11a (5 mmoolia) natriumvetykarbonaattia ja muutamalla tipalla vettä.

Alkoholin ylimäärä haihdutettiin vakuumissa ja öljymäinen jäännös kromatografioitiin 135 g silikageeliä sisältävässä pylväässä bentseenin ja etyyliasetaatin 1:1-seoksella.

Liuotin poistettiin ja saatua paksua öljyä seisotettiin vuorokausi jääkaapissa, jolloin se kiinteytyi. Saatiin 3,1 g (91 %) epäpuhdasta tuotetta.

Liuotettiin 3,1 g kiteistä tuotetta 15 ml:aan kuumaa petro-lieetteriä, liuos jäähdytettiin 0°C:een ja annettiin kiteytyä vuorokauden. Saatiin 1,15 g valkoisia kiteitä. Tuote oli kaasukromatografian mukaan homogeeni eksoepimeeri. Sulamispiste 62°-64°C.

R^ = 0,47 ohutkerros levyillä ”DC Fertigplatten Kieselgel" pituus 10 cm, kehitettiin kyllästetyssä hauteessa etyyliasetaatilla.

Liuotinrintaman nopeus oli 0,7 cm/min, kehite: fosforimolybdeeni- happo).

11 69460

Emäliuos haihdutettiin ja näin saatiin lisää 1,95 g tuotetta. Kaasukromatografian mukaan tuote oli ekso- ja endoepimeerien 1:1-seos.

Esimerkki 6 (-) - 2,3,3a fb ,6a /°>-tetrahydro-2-heksadekyylioksi-5oC -hydr-oksi-4 p>-(3 p\ -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/furaani

Sekoittimella varustetussa 100 ml kolvissa olevaan 2,7 g:aan (10 mmoolia) (-)-2,3,3a jb , 6a /?>-tetrahydro-2,5oc -dihydro-4 f*> - (3 P -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaania lisättiin 5,4 ml natriumhydridin päältä tislattua dimetyylisulfoksidia, 48 ml vedetöntä bentseeniä, 12,1 g (50 mmoolia) setyylialkoholia ja 0,005 ml (0,05 mmoolia) väkevää kloorivetyhappoa. Reaktio päättyi 10 minuutissa. Endo- ja eksoepimeerit eivät erottuneet kromato-grafisesti. Seokseen lisättiin 1 ml 1-m natriumvetykarbonaatti-liuosta ja 225 ml vettä reaktion pysäyttämiseksi ja dimetyyli-sulfoksidin poistamiseksi ja pestiin 3 x 225 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografioitiin 270 g silikageeliä sisältävässä pylväässä ja eluoi-misaineena käytettiin bentseenin ja etyyliasetaatin l:l-seosta. Saanto 4,55 g (92 %), = 0,63 (esimerkissä 5 kuvatussa systee missä) .

Esimerkki 7 (-)-2,3,3a [h,6a p> -tetrahydro-2-eksobutoksi-5c^-hydroksi-4 /3-(3cC -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b/furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 100 ml kolviin 5,06 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a β> ,Safb-tetrahydro-2-eksobutoksi-5o^- (p-fenyylibentsoyylioksi)-4 p> -(3/5-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/f uraan ia. Lisättiin 32 ml vedetöntä metanolia ja 2,1 g (15 mmoolia) kalsinoitua kaliumkarbonaattia. Voimakkaasti sekoittaen lämpötila pidettiin 40°C:ssa. Reaktiota seurattiin ohutker-roskromatografisesti. Suojaryhmä pilkkoutuu täydellisesti 2-3 tunnissa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een ja saostunut p-fen-yylibentsoehappometyyliesteri poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografioitiin etyyli- asetaatilla 50 g silikageeliä sisältävässä pylväässä. Saanto 3,10 g {95 %), Rf-arvo = 0,34 (esimerkissä 5 kuvatussa systeemissä).

12 69460

Esimerkki 8

Esimerkkien 5, 6 ja 7 mukaan annettiin reagoida 1 millimooli vastaavaa lähtöainetta ja vastaavia alkoholeja kuvatuissa reaktio-olosuhteissa ja saatiin seuraavat yhdisteet: a) {-)-2,3,3a p>,6a JS-tetrahydro-2-ekso- ja -endoetoksi- 5ot -hydroksi-4/3 - {3o^- ja 3/3-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopen-tano/b/furaani, b) (-)-2,3,3a /3,6a /b-tetrahydro-2-ekso- ja -endoisopropyy-lioksi-5o^-hydroksi-4fr -(3<* - ja 3 /3-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7 furaani, c) (-)-2,3,3a/} ,6aβ-tetrahydro-2-ekso- ja -endobutoksi-5^ -hydroksi-4β - (3<>c- ja 3 /3 -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklo-pentano/b7 furaani, d) (-)-2,3,3a/2> , 6a/i -tetrahydro-2-ekso- ja -endoisobut-oksi-5<< -hydroksi-4 /3- (3^<-- ja 3/3 -hydroksiokt-l-transenyyli)-sy k lopen tano/b_7 f uraani, e) (-)-2,3,3a/3 ,6a /3-tetrahydro-2-ekso- ja -endo-tert.-butoksi-5ol -hydroksi-4 p-(3c^_ — ja 3/3-hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b/furaani, f) (-)-2,3,3aA r6a /3-tetrahydro-2-ekso- ja -endopentyyli-oksi-5o^-hydroksi-4/3 - (3oC - ja 3/3-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/furaani, ja g) (-)-2,3,3aΛ, 6a/3-tetrahydro-2-ekso- ja -endoheksadek-yylioksi-5o^-hydroksi-4/¾ - (3o<. - ja 3/3 -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b/furaani.

Valmistettujen yhdisteiden R^-arvot ilmenevät yllä olevien symbolien mukaisesti seuraavasta taulukosta. Endo- ja eksoepimee-rien R^-arvot ovat samat. Ohutkerroskromatografia suoritettiin esimerkin 5 mukaan.

69460 13

Rp-arvot

Yhdiste ci -allyylihydroksi β -allyylihydroksi a 0,27 0,35 b 0,31 0,40 c 0,34 0,45 d 0,36 0,45 e 0,35 0,46 f 0,36 0,47 g 0,49 0,63

Esimerkki 9 (-)-2,3,3a p ,6a/> -tetrahydro-2- (2-hydroksietoksi) -5^-(p-fenyylibentsoyylioksi) -4 p - (So's.-hydroksiokt-l-transenyyli) - syklopentano/b7 furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 50 ml kolviin 4,505 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a//3,6a/b-tetrahydro-2-hydroksi-5°i'-(p-fen-yylibentsoyylioksi)-4 fi- (3oi. -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklo-pentano/b7furaania, lähtöaine liuotettiin 22,5 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja lisättiin 12,41 g (200 mmoolia) etyleeni-glykolia. Reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloorivetyhappoa. Muuttuminen päättyy 70-90 minuutissa. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti. Kromatogrammis-sa saatiin yksi täplä: ekso- ja endoepimeerit eivät erottuneet. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloitiin 1 ml :11a 1-n natrium-vetykarbonaattiliuosta ja lisättiin sitten 225 ml vettä.

Tuote saostui valkoisina, neulamaisina kiteinä. Kiteet eristettiin suodattamalla, peitettiin vedellä ja kuivattiin.

Saanto 4,8 g (97 %), sp. 113°-114°C.

IR-spektrissä ilmeni kaksi karbonyylihuippua: 1725 ja 1700 cm"1.

13 C NMR:n mukaan saatu tuote oli endo- ja eksoepimeerien seos.

R^-arvo: 0,39 (esimerkissä 5 kuvatussa systeemissä).

Saatu isomeeriseos kiteytettiin di-isopropyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta ja saatiin 3,4 g kiteistä tuotetta (sp. 110°-120°C), joka C13 NMR:n mukaan oli puhdas eksoepimeeri.

14 69460 IR-spektrissä voitiin havaita vain yksi karbonyylihuippu kohdassa 1700 cm R^-arvo: 0,39 (esimerkissä 5 kuvatussa systeemissä).

Haihduttamalla emäliuos saatiin 1,4 g epimeeriseosta amorfisena, valkoisena jauheena. Sulamispiste 80°-81°C.

Esimerkki 10 (-) -2,3,3a JS, 6a [S -tetrahydro-2- (2,3-dihydroksipropyylioksi) -5o( - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4 - (3 /?>-hydroksiokt-l-transenyyli) - syklopentano/b7furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 50 ml kolviin 4,505 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a fi, ,6a Jb -tetrahydro-2-hydroksi-5>C - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4/3 - (3 JS -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopen-tano/b/furaania liuotettuna 22,5 ml:aan vedetöntä dimetyylisulf-oksidia, 18,4 g (200 mmoolia) glyserolia ja 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloorivetyhappoa. Reaktio päättyi 60 minuutissa. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti ja tuotteesta saatiin vain yksi täplä, koska ekso- ja endoepimeerit eivät erottuneet. Reaktioseosta käsiteltiin neutraloimalla 1 ml:11a 1-n natrium-vetykarbonaattiliuosta ja lisättiin 225 ml vettä. Saostunut öljy-mäinen tuote eristettiin uuttamalla 3 x 45 ml:11a eetteriä, liuotin poistettiin uutteesta ja uute puhdistettiin kromatografioimal-la 90 g silikageeliä sisältävässä pylväässä käyttäen eluoimisai-neena etyyliasetaattia, öljymäisen tuotteen saanto 4,9 g (93 %) . Ohutkerroskromatograf iän mukaan tuote oli homogeeni. R.r = 0,13 (esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaan).

Liuotettiin 4,9 g öljyä seokseen, jossa oli 30 ml di-iso-propyylieetteriä ja 15 ml etyyliasetaattia, liuokseen lisättiin 30 ml petrolieetteriä ja eksoepimeeri kiteytyi. Kolmen vuorokauden jäähtymisen jälkeen saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, päällystettiin kylmällä di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin. Saatiin 2,6 g kiteistä tuotetta, joka osoittautui olevan puhdas eksoepimeeri, sp. 92°-94°C. Haihduttamalla emäliuos saatiin 2,2 g öljymäistä epimeeriseosta.

li 69 4 6 0

Esimerkki 11

Annettiin reagoida erilaisia sekundäärisiä ja tertiäärisiä alkoholeja ja vastaavia lähtöaineita esimerkin 9 ja 10 mukaan ja saatiin seuraavat yhdisteet: a) (-)-2,3,3ap> ,6ap -tetrahydro-2- (2-hydroksietoksi)-5ο(. -(p-f enyylibentsoyylioksi) -4 /1- (3p> -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b7furaani/ b) (-)-2,3,3a p ,6a/?>-tetrahydro-2-(3-hydroksipropyylioksi)-5oC-(p-f enyylibentsoyylioksi)-4/3 - (3ot - ja 3/¾-hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b7furaani, c) (-)-2,3,3a p ,6a β -tetrahydro-2-(4-hydroksibutyylioksi)-5 oL- (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 p> - (3oL - ja 3β -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b7 furaani, d) (-)-2,3,3a p,6a/b-tetrahydro-2-(6-hydroksiheksyylioksi)-5<^-(p-f enyylibentsoyylioksi)-4 β - (3d-- ja 3/¾-hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/B/furaani, ja e) (-) - 2,3,3a /¾ , 6a p>-tetrahydro-2- (2,3-dihydroksipropyyli-oksi)-5oL-(p-fenyylibentsoyylioksi)-4p> -(3c^-hydroksiokt-l-transe-nyy1i)-syklopentano/b7 furaani.

Reaktioissa käytettiin 1 millimoolia lähtöaineita. Valmistettujen yhdisteiden Rf-arvot ilmenevät alla olevasta taulukosta (ohutkerroskromatografioitiin esimerkin 5 mukaan).

R^-arvot

Yhdiste d.-aliyylihydroksi /^-allyylihydroksi a - 0,29 b 0,41 0,32 c 0,42 0,34 d 0,46 0,39 e 0,19

Esimerkki 12 (-)-2,3,3a , 6a p-tetrahydro-2-ekso- ja endo-(2-asetoksi-etoksi)-5ot - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4[h -(3o( -asetoksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/b7furaani

Lisättiin sekoittimella, syöttösuppilolla ja lämpömittarilla varustettuun 100 ml kolviin 2,47 g (5 mmoolia ) esimerkin 9 16 69460 mukaista epäpuhdasta tuotetta (endo-eksoisomeerien seosta) ja tämän jälkeen 25 ml vedetöntä bentseeniä ja 5,05 g (50 mmoolia) trietyyliamiinia. Liuokseen lisättiin tiputtaen huoneen lämpötilassa voimakkaasti sekoittaen 1,6 g (20 mmoolia) asetyylikloridia. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti. Asyylituotteen ekso-endoepimeerit näkyivät kahtena hyvin erottuvana täplänä.

Asetyloinnin päätyttyä (n. tunnin kuluttua) reaktioseok-seen lisättiin 50 ml bentseeniä ja sitä pestiin 3 x 25 ml :11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin, haihdutettiin ja puhdistettiin kromatografisesti (250 g silikageeliä sisältävä pylväs, eluentti bentseenin ja etyyliasetaatin 4:l-seos). Liuotin poistettiin erikseen ekso- ja endoepimeerejä sisältävistä jakeista.

Eksoepimeerisaanto: 1,85 g (64 %).

R^-arvo: 0,54 (Polygrani^ Sil. G/UV254 ohutkerroslevy, kehityssysteemi: bentseenin ja etyyliasetaatin 4:l-seos).

Endoepimeerisaanto: 0,80 g (27,5 %).

R^-arvo: 0,44 (yllä mainitussa systeemissä).

Esimerkki 13 (-) -2,3,3a fb ,6a ^-tetrahydro-2-ekso- (2-hydroksietoksi) -5n/ -hydroksi-4 p>-(3/3 -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano-/bJ7furaani

Lisättiin sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun 50 ml kolviin 2,47 g (5 mmoolia) (-)-2,3,3a , 6a P>-tetrahydro-2-ekso- (2-hydroksietoksi) -5oL - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4 β -(3β-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaania, 1,05 g (7,5 mmoolia) kalsinoitua kaliumkarbonaattia ja 16 ml vedetöntä metyylialkoholia. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin voimakkaasti sekoittaen 40°C:ssa. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatograf isesti. Deasylointi päättyi kahdessa tunnissa. Ensin reaktio-seos jäähdytettiin 0°C:een ja sitten kiintoaines poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin suodoksesta ja jäännös puhdistettiin kromatografroimalla (15 g silikageeliä sisältävä pylväs, eluentti: etyyliasetaatti ja sitten etyyliasetaatin ja asetonin 2:l-seos). Saanto 1,4 g (89 %).

R^-arvo: 0,40 (10 cm pitkillä ohutkerroslevyillä "DC-Fertigplatten Kieselgel" kehitettiin kyllästetyssä hauteessa 17 69460 etyyliasetaatin ja asetonin 2:1-seoksella. Liuotinrintaman nopeus: 0,7 cm/min, fosforimolybdeenihappo).

Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja petroli-eetteristä ja saatiin valkoinen, kiteinen tuote, sp. 63-65°C.

Esimerkki 14

Esimerkkien 7, 12 ja 13 mukaan valmistettiin seuraavat yhdisteet poistamalla asyylisuojaryhmät 5,5 millimoolista vastaavia lähtöaineita: a) (-)-2,3,3aβ,6a/3-tetrahydro-2-ekso- ja -endo-(2-hydr-oksietoksi)-5dL -hydroksi-4/3 - (3<*. - ja 3/3-hydroksiokt-l-transen-yyli) -syklopentano/b7furaani, b) (-)-2,3,3ap> ,6a/b-tetrahydro-2-ekso- ja -endo(3-hydr-oksipropyylioksi)-5oi -hydroksi-4 /3 - (3 β -hydroksiokt-l-transenyy-li)-syklopentano/b/furaani, c) (-)-2,3,3a/i,6a/b-tetrahydro-2-ekso- ja -endo-(4-hydr-oksibutoksi)-5oL-hydroksi-4 β-(3 /i-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaani, d) (-)-2,3,3ap> , 6a/b-tetrahydro-2-ekso- ja -endo (6-hydr-oksiheksyylioksi)-5oC-hydroksi-4fi> -(3 β -hydroksiokt-l-transenyy-li)-syklopentano/B7furaani ja e) (-)-2,3,3afi,6afi-tetrahydro-2-ekso- ja -endo-(2,3-di-hydroksipropyylioksi) -5oC. -hydroksi-4 /3-(3 /3-hydroksiokt-l-trans-enyyli)-syklopentano/b7furaani.

R^-arvot ilmenevät seuraavasta taulukosta. Ekso- ja endo-epimeerien Rf-arvot ovat samat. Ohutkerroskromatografioitiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla.

R^-arvot

Yhdiste oC-allyylihydroksi /i-allyylihydroksi a 0,37 0,40 b - 0,41 c - 0,44 d - 0,50 e - 0,28 69460 18

Esimerkki 15 (-) -2,3,3a fb , 6a fb -tetrahydro-2-metyylitio-5o£ - (p-f enyyli-bentsoyylioksi) -4/*)- (3 p-hydroksiokt-l-transenyyli) -sykLopentano-uraani

Lisättiin sekoittimella ja lämpömittarilla varustettuun 50 ml kolviin 4,505 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3ap,6aP~tetrahydro-2-hydroksi-5<X - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 p - (3 p-hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b/furaania liuotettuna 9 ml:aan dimetyy-liformamidia ja saatu liuos jäähdytettiin -10° - -15°C:een. Lisättiin 9,6 g (200 mmoolia) metyylimerkaptaania ja reaktio käynnistettiin 1 millimoolilla borotrifluoridieteraattia. Muuttuminen tapahtui muutamassa tunnissa. Ohutkerroskromatografiässä esiintyi myös kaksi sivutuotetta suhteellisen suurena määränä (5 %) kahden tuotetäplän (ekso- ja endoepimeeri) ohella.

Metyylimerkaptaanin ylimäärä poistettiin tislaamalla reak-tioseoksesta 20°-30°C:ssa. Jäännökseen lisättiin 5 ml 1-m natrium-vetykarbonaattiliuosta ja 45 ml vettä ja sitten saatua tuotetta uutettiin 3 x 45 ml:11a eetteriä. Liuotin poistettiin uutteesta ja jäännös pylväskromatografioitiin 450 g silikageeliä sisältävässä pylväässä käyttäen eluoimisaineena bentseenin ja etyyliasetaatin 4:l-seosta. Liuotin poistettiin erikseen endo- ja ekso-epimeerejä sisältävistä jakeista.

Eksoepimeerin saanto 2,40 g (50 %). Tuote oli paksu öljy, R^ = 0,53 (esimerkissä k kuvatussa systeemissä).

öljy kiteytettiin di-isopropyylieetterin ja petrolieette-rin seoksesta ja saatiin valkoisia kiteitä. Sulamispiste 72°-73°C. Saadun endoepimeerin saanto 1,60 g (33 %), = 0,35 (esimerkissä 1 kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 16 (-)-2,3,3a p , 6a /3-tetrahydro-2-ekso- ja -endobutyylitio-5 o( - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 p - (3 /P-hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/H7furaani ja (-)-2,3,3ap ,6ap-tetrahydro-2-ekso-ja -endofenyylitio-5o( - (p-fenyylibentsoyylioksi)-4 P>-(3 p-hydrok-siokt-l-transenyyli)-sykloheptano/b7furaani

Otsikkoyhdisteet valmistettiin antamalla sopivien merkap-taanien reagoida esimekin 15 mukaan. R^-arvot ilmenevät seuraa-vasta taulukosta.

69460 19 R^-arvot

Yhdiste Eksoepimeeri Endoepimeeri butyylitio- johdannainen 0,61 0,44 fenyylitio- johdannainen 0,60 0,45

Esimerkki 17 (-) -2,3,3a fb , 6a p) -tetrahydro-2-eksobutyylitio-5oL-hydroksi-4 fi- (3 |b -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b7furaani Käytettiin lähtöaineena 2,61 g (5 mmoolia) (-)-2,3,3a f*> , 6a JS -tetrahydro-2-eksobutyylitio-5c^ - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 JS-(3 -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaania ja saatiin esimerkin 7 mukaan otsikkoyhdiste. Kromatografioitiin eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin l:l-seos. Otsikkoyhdis-teen saanto 1,55 g (91 %). öljy kiteytyi jäähtyessään. Sulamispiste 55°-57°C, R^-arvo = 0,49 mitattuna esimerkin 5 mukaan.

Esimerkki 18

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaan. Reaktanttina käytettiin vastaavaa alkoholia.

a) (-)-2,3,3aJb,6aβ-tetrahydro-2-ekso- ja -endobentsyyli-oksi-5oC. - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4/3» - (3 β -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b7furaani, b) (-)-2,3,3a/3> , 6a/} -tetrahydro-2-ekso- ja endo-(2-kloori-etoksi) -5o( - (p-fenyylibentsoyylioksi) -4 p> - (3 /3-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaani, ja c) (-)-2,3,3a p , 6a p> -tetrahydro-2-ekso- ja -endoallyyli-oksi-5®< - (p-fenyylibentsoyylioksi)-4/?> - (3 β -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/b_7furaani.

R^-arvot ilmenevät alla olevasta taulukosta (ohutkerros-kromatografia esimerkin 1 mukaan).

Rf-arvot

Yhdiste Eksoepimeeri Endoepimeeri a 0,61 0,45 b 0,55 0,375 c 0,55 0,42 69460 20

Esimerkki 19 (-) -2,3,3a p> ,6a/!> -tetrahydro-2-dif enyylimetyylioksi-5oC -hydroksi-4 jb - (3o{ - ja 3 Jb -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopenta-no/t7furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 50 ml kolviin 2,7 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a/3 , 6a/J-tetrahydro-2,5oC-dihydroksi-4^e-(3o(-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/furaania, 2,75 g (15 mmoolia) p-fenyylibentsyylialkoholia ja 14 ml vedetöntä dimet-yylisulfoksidia. Reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,1 ml (1 mmoo-li) väkevää kloorivetyhappoa. Muuttuminen päättyi 60-90 minuutissa. Reaktioseokseen lisättiin 2 ml 1-m natriumvetykarbonaatti-liuosta ja 140 ml vettä ja sitten uutettiin 3 x 28 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin 270 g sili-kageeliä sisältävässä pylväässä ja eluenttina oli etyyliasetaatti.

3o(-otsikkoyhdisteen saanto 3,8 g (87 %), Rf-arvo = 0,35 (Polygram® Sil. G/UE^^^ ohutkerroslevy, kehite etyyliasetaatti). Samamassa systeemissä saatiin p-fenyylibentsyylialkoholilla R^-arvo 0,82.

Käytettäessä lähtöaineena vastaavaa 3p> -yhdistettä saatiin otsikkoyhdisteen 3 /3-epimeeri yllä kuvatun menetelmän mukaan. Saanto 3,9 g (89 %), Rf-arvo = 0,56 (yllä kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 20 (-) -2,3,3ap> ,6a p>-tetrahydro-2-asetoksi-5ot -asetoksi-4 /3 -(3 β -asetoksiokt-l-transenyyli) -syklopentano/h.7furaani

Lisättiin sekoittimella ja tiputussuppilolla varustettuun 100 ml kolviin 2,7 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a fb ,6a /¾-tetrahydro-2,5ol -dihydroksi-4 p>-{3 /3-hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopenta-no/b7furaania, 50 ml etyyliasetaattia ja 8 ml (100 mmoolia) vedetöntä pyridiiniä. Tiputussuppilosta tiputettiin n. puolen tunnin aikana 5,3 ml (75 mmoolia) vastatislattua asetyylikloridia. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografisesti eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin 2:1-seoksella. Reaktio päättyi tunnissa. Sivutuotteita ei muodostunut juuri lainkaan. Sekoitettiin reaktio-seosta ja 100 ml vettä ja uutettiin 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin.. Jäännös 21 69460 kromatografioitiin 150 g silikageeliä sisältävässä pylväässä ja eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin 3:1-seoksella. Saatu tuote oli paksu, väritön öljy, joka ei kiteytynyt. Saanto 3,4 g (87 %), R^-arvo = 0,74 (esimerkissä 1 kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 21 (-) -2,3,3ap , 6a[h -tetrahydro-2- (2-hydroksi-3-klooripropyy-lioksi) -5<X -asetoksi-4 β - (3 Jb -asetoksiokt-l-transenyyli) -syklo-pentano/b7furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 50 ml kolviin 3,9 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a p> ,6a fb -tetrahydro-2-asetoksi-5<A -asetoksi-4/b-(3 /^-asetoksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b7furaania ja liuotettiin 15 ml:aan dimetyylisulfoksidia, joka saatiin tislaamalla natriumhydridin päältä. Lisättiin 2,5 ml (30 mmoolia) 3-kloori-l,2-propandiolia ja 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloori-vetyhappoa reaktion käynnistämiseksi. Reaktiota seurattiin ohut-kerroskromatografisesti eluoiden isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin 4:1-seoksella. Ekso- ja endoepimeerit erotettiin kromatograf isesti. Muuttuminen päättyi 10 minuutissa.

Reaktion pysäyttämiseksi ja dimetyylisulfoksidin poistamiseksi seokseen lisättiin 1 ml 1-m natriumvetykarbonaattiliuosta ja 100 ml vettä ja sitten seosta uutettiin 3 x 30 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 300 g silikageeliä sisältävässä pylväässä ja eluoitiin di-isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin 5:1-seoksella. Saatu eksoepimeeri oli paksu, kiteytymätön öljy, saanto 1,9 g (42,5 %). R^-arvo = 0,35 ohutkerroslevyillä "DC-Fertigplatten Kieselgel", kehitetty kyllästetyssä hauteessa isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin 4:1-seoksella, kehite: fosforimolybdeenihappo).

Saatu endoepimeeri oli paksu, väritön ja kiteytymätön öljy. Saanto 1,7 g (38 %), R^-arvo = 0,28 (eksoepimeerille kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 22 (-) -2,3,3a|^ ,6a^-tetrahydro-2- (2-hydroksi-3-klooriprop-yylioksi)-5 <*. -(p-fenyylibentsoyylioksi)-4 β-(3/^-hydroksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/b/furaani

Annettiin reagoida 10 mmoolia (-)-2,3,3a p> ,6a.p-tetrahydro- 69460 2-hydroksi-5o<* - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4 ft - (3/3 -hydroksiokt-1-transenyyli)-syklopentano/B/furaania ja 3-kloori-l,2-propandiolia esimerkissä 21 kuvatulla tavalla ja valmistettiin otsikkoyhdisteen ekso- ja endoepimeerit.

Saatu eksoepimeeri oli paksu, väritön ja kiteytymätön öljy, saanto 2,5 g (45 %), R^-arvo = 0,48 (10 cm pitkillä ohutker-roslevyillä "DC-Fertigplatten Kieselgel", kehitetty kyllästetyssä hauteessa bentseenin ja etyyliasetaatin 1:2-seoksella, kehite: fosforimolybdeenihappo).

Saatu endoepimeeri oli paksu, väritön ja kiteytymätön öljy, saanto 2,2 g (40 %), R^-arvo = 0,38 (eksoepimeerille kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 23 (-)-2,3,3a/* ,6a^ -tetrahydro-2-ekso-(2,3-epoksipropyyli-oksi)-5 oJ-hydroksi-4 & -(3 ^ -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopen-tano/b_7 furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 100 ml kolviin 2,23 g (5 mmoolia) (-)-2,3,3aβ ,6a/i -tetrahydro-2-ekso-(2-hydroksi-3-klooripropyylioksi)-5o6-asetoksi-4 β -(3/^ -asetoksiokt-l-transen-yyli)-syklopentano/L7furaania. Lisättiin vielä 30 ml asetonia ja 30 ml 2-n kaliumhydroksidiliuosta. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja reaktiota seurattiin ohutkerroskromatogra-fisesti. Reaktio päättyi 1,5-2 tunnissa. Sekoitettiin reaktioseos-ta ja 250 ml vettä ja uutettiin 2 x 100 ml:lla etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografioitiin etyyliasetaatti eluenttina 250 g silikageeliä sisältävässä pylväässä. Eksoepimeerin saanto 1,4 g (86 %), R^-arvo = 0,42 (esimerkissä 5 kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 24 (-)-2,3,3a Λ ,6a/3 -tetrahydro-2-(4-etoksikarbonyylibutyyli-oksi) -5 -hydroksi-4 - (3/^ -hydroksiokt-l-transenyyli) -syklopen-tano/b/furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 25 ml kolviz.n 2,7 g (10 mmoolia) (-)-2,3,3a/? , 6a/* -tetrahydro-2,5 <>c-dihydroksi-4 /* -(3 -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopentano/b/furaania, 2,7 ml vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja 1,61 g (11 mmoolia) 4-etoksi- 23 69460 karbonyylibutyylialkoholia sekä 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloo-rivetyhappoa reaktion käynnistämiseksi. Muuttuminen päättyi 15 minuutissa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 1 ml 1-m natriumvety-karbonaattiliuosta ja 27 ml vettä ja seosta uutettiin 3 x 27 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti poistettiin haihduttamalla ja jäännös kromatografioitiin 270 g silikageeliä sisältävässä pylväässä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia.

Eksoepimeerin saanto 2,20 g (55 %), Rf-arvo = 0,57 (esimerkissä 19 kuvatussa systeemissä).

Endoepimeerin saanto 1,35 g (34 %), Rf-arvo = 0,50 (esimerkissä 19 kuvatussa systeemissä).

Esimerkki 25 (-)-2,3,3a./? ,6a/3 -tetrahydro-2-(2-di-isopropyyliaminoetyyli-oksi)-5 ·?ο- (p-f enyylibentsoyylioksi) -4/ -(3/ -hydroksiokt-l-transen-yyli)-syklopentano/B7furaani

Lisättiin sekoittimella varustettuun 25 ml kolviin 2,25 g (5 mmoolia) (-)-2,3,3a/a , 6a/^-tetrahydro-2-hydroksi-5 K, - (p-f enyylibentsoyylioksi) -4/ -(3/ -hydroksiokt-l-transenyyli)-syklopenta-no/b? f uraania, 2,25 ml vedetöntä dimetyylisulfoksidia ja 7,25 g (50 mmoolia) 2-di-isopropyyliaminoetyylialkoholia sekä 0,05 ml (0,5 mmoolia) väkevää kloorivetyhappoa reaktion käynnistämiseksi. Asetaalin muodostuminen päättyi 60 minuutissa. Ohutkerroskromato-grammissa tuotteen ekso- ja endoepimeerit ilmestyivät erikseen. Reaktion päätyttyä reaktioseos neutraloitiin 1 ml :11a 1-m natrium-vetykarbonaattiliuosta, lisättiin 72 ml vettä ja tuotetta uutettiin 3 x 36 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti haihdutettiin 225 g painavassa silikageelipylväässä ja eluoitiin bentseenin ja etyyliasetaatin 2:1-seoksella.

Eksoepimeerin saanto 1,6 g (56 %), Rf-arvo = 0,43 (esimerkissä 1 kuvatussa systeemissä).

Endoepimeerin saanto 1,1 g (3,8 g), Rf-arvo = 0,32 (esimerkissä 1 kuvatussa systeemissä).

Claims (1)

1. 24 69460 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, ra-seemisten ja optisesti aktiivisten semiprostanoidiglykosidien ja -tioglykosidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I o _^xr3 i1 2\ \ 3' (I) f ' 7 V5 4/ 2’ rV s. 3 2 OR 1 2 jossa R ja R merkitsevät vetyä, C, .-alkanoyyliä tai mahdolli- 1-4 3 sesti fenyylisubstituoitua bentsoyyliä; R on suora tai haarautunut C2_2Q~alkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina yksi tai useampi hydroksi-, amino-, karboksi- tai epoksiryhmä ja/tai halogeeniatomi, C2_^-alkenyyli, C5_6~sykloalkyyli, C^_^-asyyli, bentsyyli, fenyyli tai difenyylimetyyli; ja X on happi tai rikki;on ekso- tai endosteerinen asema renkaassa ja cv- tai j7)- (S- tai R-) eteerinen asema sivuketjussa, tunnettu siitä, että a) annetaan raseemisten tai optisesti aktiivisten yhdisteiden, joilla on yleinen kaava II OB < (II) r1q/ or2 1 2 jossa R , R ja<~^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava III R3 - XH (III) ti 3 25 69460 jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, happokatalyytin läsnäollessa, tai b) annetaan raseemisten tai optisesti aktiivisten yhdis-teiden, joilla on yleinen kaava II, jossa R , R ja^ merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava IV R - CO - Y (IV) jossa R on mahdollisesti substituoitu alkyyli tai aryyli ja Y on halogeeni tai ryhmä, jolla on yleinen kaava R-CO-O-, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja annetaan saatujen yhdisteiden,joilla on yleinen kaava V .0 - CO - R , .ö^, - R1 2 30 ' ) j ORZ 2 jossa R , R , R ja 'χ' merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yh-disteiden kanssa,joilla on yleinen kaava III, jossa X ja R merkitsevät samaa kuin edellä, happokatalyytin läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava 12 3 2 I, jossa R , R , R , X ja merkitsevät samaa kuin edellä, toisiksi yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi asyloimalla ja/tai saippuoimalla asemassa 5 ja/tai 3' ja/tai saattamalla reagoimaan 3 3 yhdisteeen kanssa, jolla on yleinen kaava R -XH, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, mutta ainakin toinen niistä on erilainen kuin vastaava ryhmä muutettavan kaavan I mukaisen yh- 3 disteen ryhmässä X-R , ja/tai haluttaessa erotetaan saadut ekso-ja endoepimeerit ja/tai saadut raseemiset seokset jaetaan komponenteiksi. 26 69460 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara, racemiska eller optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider med den allmänna formeln I _, XR3 R10^ 2 OR 1 2 van R och R betecknar väte, C.. .-alkanoyl eller eventuellt 3 1-4 fenylsubstituerad bensoyl; R är rak eller förgrenad C2-20**a3ky·*·' som eventuellt är substituerad med en eller flera hydroxi-, amino-, karboxi- eller epoxigrupper och/eller halogenatomer, C2_ij-alkenyl, C5_g-cykloalkyl, C^_^-acyl, bensyl, fenyl eller difenylmetyl; X är syre eller svavel;^ indikerar exo- eller endosterisk position i ringen och eller p-(S- eller R-) sterisk position i sidokedjan, kännetecknat därav, att a) man omsätter racemiska eller optiskt aktiva fcreningar med den allmänna formeln II j OH ?-< ^ (II) 0RZ 1 2 väri R , R och^ har samma betydelse som ovan, med föreningar med den allmänna formeln III R3 - XH (III) li