DE2841181A1

DE2841181A1 - Neue o- und s-glycosid-derivate von bicyclischen lactolen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Info

Publication number: DE2841181A1
Application number: DE19782841181
Authority: DE
Inventors: Gyula Dalmadi; Laszlo Dr Institoris; Bela Koeszegi; Gabor Dr Chem Ing Kovacs; Istvan Stadler; Tibor Szabo
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-22
Publication date: 1979-04-05
Also published as: IL55576A; SE443979B; SU890973A3; FI69460C; CA1191845A; JPS5459267A; HU178202B; IT7869212A0; CH644373A5; BE870759A; AT369363B; CS209504B2; PL115376B1; IL55576A0; GB2005677B; DD140047A5; FI782913A; US4257962A; GB2005677A; GR65212B

Description

d. 5.Oktober 1978

Chinoin Gyogyszer es 7egyeszeti Termekek Gyara HE., To utca 1-5, Budapest, Ungarn

»EHE O- UND S-GLYCOSID-DERIVATE VON BICYCHSCHEN IACSOLE» VERFAHREN ZOR HERSTELLUNG DIESER VERBINDUNGEN

Die Erfindung "betrifft neue O- und S-Glyoosid-Derivate von bioyolisohen Laotolen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Halbprostanoid-glyooside und -thioglyooside entsprechen der allgemeinen Formel I

2

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, gerade

oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Aralkanoylgruppe bedeutet, X für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, R für gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cyoloalkylgruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünschtenfalls durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Aoyloxy, substituierte oder unsubstituierte Carboxamido- oder Aminogruppe, durch Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxygruppe und/ oder Halogen an beliebiger Stelle einfach oder mehrfach substituiert und/oder durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, Br ferner für gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe steht,

s>J 'am Ring Exo- oder Endostellung, in der Seitenkette «- oder ß-Stellung (d.h. S- oder R-Raumsteilung) bedeutet und für den EeIl X=S R auch Wasserstoff oder Hethylgruppe bedeuten kann·

Zum Gegenstand der Erfindung gehören dabei sowohl die raoemen wie auch die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel Z, ferner soweit! die stereoohemisoh einheitlichen Verbindungen der allgemeinen Formel Z wie auch ihre •pimtren Gemische.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Arzneimittelpräparat·, die die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Z enthalten.

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Die AlkyIteile der als Bedeutung von R, R? und R^ genannten Alkanoyl- und Aralkanoylgruppen können gerade oder verzweigt sein, sie können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein und/oder Substituenten aufweisen. Der aromatische Teil der als Bedeutung von R¹,

2 3
R und R genannten Aryl« und Aralkylgruppen kann aus

Benzoleinem Ring oder aus mehreren Ringen bestehen, wobei diese im letzteren Falle kondensiert oder durch Valenzen verbunden sein können· Die genannten Aryl- und Aralkylgruppen können substituiert sein· Die Heteroarylgruppen können ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome, zum Beispiel Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome, enthalten, sie können aus einem oder aus mehreren gleichen oder versohiedenen hetero- oder homooyolisohen Ringen bestehen, die miteinander kondensiert oder durch Valenzen verbunden sind. Die Heteroarylgruppen können auch substituiert sein.

Als Substituenten kommen zum Beispiel in frage: niedere

Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, Halogen, Trifluor-

gegebenenfalls substituiertes Amino methyl, NitröTund Carboxamido, Hydroxyl und Carboxyl sowie die veresterten Derivate dieser Gruppen· Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der

allgemeinen Formel I, in denen die Bedeutung von X die gleiohe wie oben ist,

R¹ für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzoylgruppe oder durch Phenyl substituierte Benzoylgruppe und

R² für Wasserstoff oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

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-A - AO

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R gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-20 Kohlenstoffatomen bedeutet» die gegebenenfalls durch Hydroxy, Epoxy, Amino, (C_la<6-Alkyl)-amino, Di-(C_1-6-Alkyl)-amino, CL _g-Alkanoyloxy, C^^-Alkoxycarbonyl und/oder Halogen einfach oder raehrfaoh substituiert istf R ferner Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogen, Amino, pro Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome aufweisendes Mono- oder Dialkylamino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy einfach oder mehrfach substituiert sein kann; R ferner für Alkanoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen stent oder Phenalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, wobei die fhenylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann* die Bedeutung von R auch Alkengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen sein kann und R schließlich für den Fall X=S auch für Methylgruppe oder Wasserstoff stehen kann»

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Γ werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

II

1 2
worin die Bedeutung von R , R und .—' die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder

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b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R-CO-Y iv

worin R für Alkylgruppe, vorzugsweise Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für Arylgruppe steht und Y Halogenatom oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel R-CO-O-bedeutet, in der die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines SSurebindemittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V

1 2

worin die Bedeutung von R , R und R die gleiche wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IH in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt» und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünsohtenfalls duroh Einführung neuer Substituents und/oder durch. Umbildung der vorhandenen Substituents zu anderen, ebenfalls in den Sohutzumfang der allgemeinen Formel I fallenden Verbindungen umsetzt.

Als nachträgliche Unbildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sei zum Beispiel der Fall ernannt, daß die Gruppe R gegen eine andere, ebenfalls zur Definition von R gehörende Gruppe ausgetauscht oder umgebildet wird (zum Beispiel Acylierung, Ausbildung der Epoxygruppe)| daß die Gruppe R¹, wenn sie nicht für Wassei'stoff steht, und

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- Si -

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gegebenenfalls die Gruppe R durch Wasserstoff ersetzt wird (DeGnovlierung)j daß en Stelle von R² und gegebenenfalls R Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I aoyliert werden. Die nachträgliche Umbildung kann in einem oder in mehreren Schritten erfolgen«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf. Sie hemmen die Aggregation der Thrombocyten, kontraktieren die glatte Muskulatur und wirken hemmend auf Tumore. HJq Verbindungen können unter Verwendung der üblichen Streck-, Träger-, Kill- und/oder Hilfsmittel zu pharmazeutischen Präparaten, zum Beispiel Tabletten, Dragees, Injektionen, sublingualen Tabletten, formuliert werden.

Die in dem erfindungsgemäßen' Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil aus der Erostaglandinsynthese nach Corey bekannt* Andere Vertreter dieser Verbindungsgruppe können auf die in der ungarischen Patentanmeldung CI-1654 beschriebene V/eise durch Reduktion der entsprechenden Qxo-Derivate hergestellt werden· Gemäß diesem Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel II als stereochemisch reine, einheitliche Epimere oder als Epimergemische der in 2- und/oder ^-Stellung cc- und ß-gerichtete Substituenten enthaltenden, d«h« raoemen Verbindungen erhalten τ?erden·

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II beziehungsweise V mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird erfindungsgemäß in Gegenwart eines sauren Katalysators vorgenommen. Als saurer Katalysator können dabei organische oder anorganische Säuren sowie Lswis-Säuren

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Kb

verwendet wei\lan_e Als Beispiele sei-.en Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluorid-ätherat erwähnt. Die Menge des sauren Katalysators kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Eine größere Menge an saure besohleunigt die Reaktion, durch eine zu große Säurekonzentration können jedooh schädliche Zersetzungsprozesse ausgelöst werden· Auf 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II beziehungsweise V rechnet man vorzugsweise 0,1 Mol Säure. TTm die Reaktion zu beschleunigen, ist es zweokmäßig, die Re&k^ionskomponenten der allgemeinen Formel III in einem großen Übersohuß einzusetzen·

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen· Als Lösungsmittel ist jedes indifferente Solvens geeignet. Besonders geeignet sind die dipolaren, aprotisohen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd, die über eine ausgezeichnete Lösefähigkeit verfügen. Als Lösungsmittel können jedoch

auch Äther, ohlorierte Kohlenwasserstoffe oder sonstiges, in der organischen Chemie übliche Lösungsmittel verwendet werden· Sind die verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III unter den Bedingungen der Reaktion flüssig, so ist es besonders vorteilhaft, als Lösungsmittel den übersohuß der Verbindung der allgemeinen Formel III zu verwenden *

Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen gewählt werden· Sie kann h".--;„- ««.Λ er niedriger liegen als die Raumtemperatur, im allgemeinen wird die Aoetalbildurg jedoch vorteilhaft bei Raumtemperatur ausgeführt·

Die Reaktion kann dünnschichtchromatographisch gut verfolgt werden. Dabei wird entweder unmittelbar das Reaktions» gemisch aufgebracht, oder aber es wird dem Gemisch ein ali-

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*) ß A 1 1 ft

quoter Teil entnommen, mit 10 Sßiger, wäßriger Natriumhydrogen-

carbonatlösung vermischt, das Gemisoh mit Äther oder Athylacetat extrahiert und das erhaltene organische Extrakt ohromatographiert·

Nach dem Ablauf der Reaktion wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit 10 #iger wäßriger NatriumhydrogencarbonatlÖ3ung auf einen ffert zwischen 7 und 8 eingestellt, dann der Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III entfernt und das Rohprodukt zweckmäßig säulenchromatographisch gereinigt« Die Verbindung der allgemeinen Formel III wird auf eine ihren physikalischen Eigenschaften entsprechende Weise entfernt, zum Beispiel durch Destillation, Extraktion oder Chromatographie.

Sind die als Ausgangsstoffe.verwendeten Verbindungen Gemische ihrer Epimere, so ist es selbstverständlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls in Form von Epimergemischen erhalten werden. Im allgemeinen besteht die Möglichkeit, die Epimeren im Laufe der Isolierung mittels Säulenchromatographie voneinander abzutrennen· Hinsichtlich der Auftrennung des Epimergemisches ist es besonders vorteilhaft, als Ausgangsverbindungen Verbindungen zu verwenden, in denen R.. zum Beispiel für p-Phenylbenzoylgruppe steht. Diese Möglichkeit besteht im allgemeinen dann nicht, wenn die Gruppe R im Endprodukt eine freie Hydroxylgruppe enthält, Ih diesem Falle werden die Exo- und Endo-Epimeren bei der Chromatographie im allgemeinen nicht voneinander getrennt. Wird jedoch die freie Hydroxylgruppe mit einer bekannten Schutzgruppe versehen, so ist die ohromatographisohe !trennung möglich.

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Steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder V R für einen anderen Substituenten als Wasserstoff, so werden bei der Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III Aoetalesterderivate der allgemeinen Formel I gebildet. Oa die Aoetalstruktur gegen Basen nioht empfindlich 1st, besteht die Möglichkeit, diese Verbindungen in basischem Medium zu desacylieren. Die basische Desacylierung wird am vorteilhaftesten in methanolischem Medium mit festem Kaliumcarbonat vorgenommen· Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in denen R

2 und R für Wasserstoff steht.

Die Exo-Epimere der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen kristalline Verbindungen und können durch fraktionierte Kristallisation aus dem Epimergemisoh abgetrennt werden«

Als Verbindungen der allgemeinen Formel III können

3 3

Alkohole der Formel R-OH und Mercaptane der Formel R-SH

gleichermaßen eingesetzt werden, die Reaktion läuft im wesentlichen auf die gleiohe Weise ab· Als Mercaptan kommen zum Beispiel n-Butylmeroaptan und Xhiophenol in Frage.

Da in saurem Medium die Reaktion gemöß der Verfahrensvariante a) eine Gleichgewichtsreaktion ist, zu deren Verschiebung in Riohtung der Bildung der Verbindung I der Überschuß an Verbindung der allgemeinen Formel III notwendig ist, besteht auch die Möglichkeit, gewünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I die Gruppe der allgemeinen Formel -XR - durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel I in saurem Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -I*-H gegen eine Gruppe der allgemeinen Formel R -X* auszutauschen.

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Die Bedeutung von R³ und X* ist dabei die gleiche wie die bereits gegebene Bedeutung von R und X, jedoch wenigstens einer der beiden Substituenten hat eine andere Bedeutung als in der Gruppe -XR-³ der ursprünglichen Verbindung der allgemeinen Formel I. Wird zum Beispiel eine Verbindung der all-

1 ρ

gemeinen Formel I, in der R für p-Phenylbenzoylgruppe, R

für Wasserstoff und -XR³ für -S-C.H_g steht, in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat mit einem Überschuß an n-Butanol umgesetzt, so erhält man als Produkt der Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die an Stelle von -XR die Gruppe -O-C.EL enthält, während die Bedeutung von R

und R unverändert geblieben ist. Diese Umbildung ist natürlich unter Verwendung von Butylmercaptan auch in der entgegengesetzten Riohtung durchführbar·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologisohe Wirkungen auf· Sie sind fähig, die Aggregation der liirorabocyten zu hemmen, sie rufen ähnlich wie die Prostaglandine eine Kontraktion der glatten Muskulatur hervor, so zum Beispiel einen Uterusstreifen der Ratte, den Magenfundus und einen Längsstreifen des Dickdarmes der Ratte. Bei einer Gruppe der Verbindungen ist jedoch eine prostaglandin-antagonistisohe Wirkung zu beobachten* sie verringern die spontane Kontraktion des Rattenuteruo und auch die an dem gleiohen

Organ durch PGF₀ ausgelöste Wirkung. Die Verbindungen ° Sac

wirken auf den Stoffwechsel der Zelle ein und sind daher im Stande, in den Tumorzellen die DNS-, RNS- und die Eiweißsynthese zu hemmen (dies wurde duroh Einbau von H-Timidin nachgewiesen.). Die tumorhemmende Wirkung kann auch in vivo nachgewiesen werden. Es wurde ferner nachgewiesen, daß die

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Verbindungen hemmend auf die Punktion des Erostaglandindehydroljenase-Enzyius wirken.

Es ist günstig, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I diese Wirkungen bereits in sehr geringer Konzentration ausüben« Günstig ist ferner ihre geringe Toxizität (für

die Verbindung, die als R Wasserstoff, als -XR^ Exo-amyl-

oxygruppe und als -OR R-Hydroxyl enthält, wurde ein LD₁. Wert von 700 rag/kg Körpergewicht gemessen). Eine Hemmung der Blutgerinnung tritt Jedooh bereits bei einer Konzentration von 10 Gamma/ml ein·

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nioht auf diese Beispiele beschränkt·

Beispiel 1

(-)-2,3,3aß, 6aß-Te trahydro-2-butyloxy-5oo- ( p-phenylbenzoyloxy )-4ß-(3ß-hydroxy-oo t-1-trans-enyl )-cyclopentano [b Jf uran

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Volumen werden 4,505 g (10 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß-letrahydro-2-hydroxy-5a>· (p-phenylbenzoyloxy )-4ß- (3ß-hy droxy-oc t-1-trans-enyl)-cyolopentano[bjfuran eingebracht und zuerst mit 18,2 ml (200 mMol) n-Butylalkohol, dann mit 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisoh wird bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktion wird dünnschicht chromatographisch verfolgt· Die Ausgangsverbindung wird innerhalb von 10-15 Minuten völlig umgesetzt, und es erscheinen die Fleoken der beiden Produkte, des Exo- und des Endoisomers, Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsgemisoh duroh Zugabe von 0,42 g (5 mMol) Natriumhydrogenoarbonat und einigen Tropfen Wasser

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- lüg

neutralisiert und dann der Überschuß des Alkohols im Vakuum abgezogen·

Der ELndampfrüakstand wird an einer aus 225 g Silikagel bereiteten Säule mit einem im Verhältnis 6jl bereiteten Ge-

Il

misch aus Benzol und Athylacetat eluiert. Die das Exo- beziehungsweise das Endo-Isomer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft· 2,94 g (58 %) Exoepimer werden erhalten, welches bereits beim Entfernen des Lösungsmittels zu kristallisieren beginnt. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropyläther und Petroläther werden prismenförmige weiße Kristalle erhalten, die bei 48-49 °C schmelzen. R_: 0,52 an 10 cm hohen DC-Pertigplatten KIiJSELGEL in ge-

It

sättigter Wanne, iließmittel Benzol:Athylacetat = 2:1. Geschindigkeit der Lösungsmittelfront: 0,7 οm/min. Entwickler: Phosphormolybdänsäure.

IR-Spektrum: 3490, 2970, 2930, 2880, 1720, 1610, 1460, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855, 780, 750, 700 cm"* .

C NMR chemische Verschiebungen (ppm): 54,66$ 80,49* 38,79$ 79,99* 53,95* 129,98* 136,62, 72,49| 37,22, 24,99, · 31,77, 22,50, 13,96, 37,34, 105,38, 165,94, 127,00, 127,23* 128,13, 128.90, 130,11, 140,01, 145,72, 129,02* 13,86, 19,38, 31,77, 76,02. 1,82 g Endoepimer werden gewonnen, welches ein dickes

farbloses Öl ist und nicht kristallisiert·

R^: 0,36 (in dem gleiohen System wie im Ealle des Exoepimers beschriehen).

IR-Spektrum» Die Maxima liegen bei den gleichen Vierten wie für das Exoepimer angegeben.)

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(-)-2,3, 3eß, ßaS-^etrahydro-a-hexade^loxy-Söo-Cp-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3dc«"hydroxy~oct"l-fcrans-enyl)-oyolopentanoEb3furaii

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Volumen vierden 4,505 g (10 mHol) (-)-2,3,3aß,6aß-'Tetrahydro-2-hydro3y-5«>-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3c»-hydro3y-oot-l-transenyl)-oyclopentano[bjfuran, 12,1 g (50 mMol) Cetylalkohol und 48 ml wasserfreies Benzol gegeben· nachdem alles gelöst ist, wird die Reaktion durch Zusatz von 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure ausgelöst· Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur innerhalb von 10-15 Minuten ab. Auf dem Donnachichtohromatogramm erscheinen Exo- und Endoepimer des Produktes an zwei verschiedenen Stellen· Das Reaktionsgemiach wird durch Zusatz von 0,42 g Natriumhydrogencarbonat und einigen Tropfen Wasser neutralisiert und dann auf eine aus 113 g SiIikagel bereitete Säule aufgebracht· ELuiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch wie in Beispiel 1. Die das E20 ■> beziehungsweise Eadoepimer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft· 3,8 g (58 %) Exöepimer werden erhallten, dessen R_f-Wert in dem System gemäß Beispiel 1 0,67 beträgt· Die Menge des erhaltenen Eadoepimers beträgt 2,6 g (36 %), sein R_f-Wert in dem gleiohen System 0,51·

Beispiel 3

(-)-2,3,3aß, 6aß-Tetrahydrd-2-butylo3cy-5<»-(p-phenylbenzoyl-. oxy )-4ß~ ( 3ß-hydrosy-oo t-1- trans-önyl )-oy clopentano Eb Jfuran

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Ausgangsstoff jedoch 5,20 g (10 mMol) (-)-2,3,-3aß,6aß-Tetrahydro-2-endo-amyloxy-5<K-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano tbüfuran« Die Reaktion wird dünnsohichtchromatographisoh verfolgt. Die Um-

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acetalieru&g läuft innerhalb von 10-15 Minuten ab, 1-5 % des Ausgangs stoffes verbleiben jedooh im Reaktionsgemisch.. Die Reaktion verlauft unter Raoematbildung. Als Produkt wird ein Epimergemisch erhalten. Aufarbeitung und Chromatographie erfolgen ebenfalls auf die im Beispiel 1 angegebene Weise. 2,8 g (55 ^) Exoepimer und 1,65 g (32,5 %) Eadoepimer werden erhalten. Die physikalischen Daten der Produkte sind die gleichen wie in Beispiel 1 angegeben. Beispiel 4

Gemäß den Beispielen 1-3, durch Umsetzen von je 1 mMol des entsprechenden Ausgangsstoffes mit dem entsprechenden Alkohol werden folgende Verbindungen hergestellt:

. a) (-)-2,3,3aß_t6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-äthoxy-5«>-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3<»- und -3ß-hydroxy-oct-l-transenyl)-cyclopentane CbJfuran,

b) (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isopropyloxy~5i£-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-3<»~ und -3ß-(hydroxy~ocxl-trans-enyl)-cyolopentano CbJfuran,

c) (-)-2_t3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-butoxy-5do-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ö(>-hydroxy-oot-l-trans-enyl)-cyolopentano CbJfuran,

d) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endoisobutoxy-5<30'(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3<»- und -3ß-hydroxyoot-l-trans-enyl)-oyclopenian.o Ebjfuran,

e) (")-2,3,3aß,6aß-Tetraiiydro-2-exo- und -enao=tert.~ butoxy-5c3Cr-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3u>· und -3ß-hydroxy-octl-trans-enyl)-cyolopentano D)Jfuran,

f) (-)-2,3,3aß_t6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-amyloxy-5a>-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3uO· und ^

[bJfuran,

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&) (~)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo~ und -endo-hexadeoyloxy-5oo»(p™plienylben2oyloxy)-4ß-(3ß—hydroxy-oot-1-transenyl)-cyolopentano IbI furan,

h) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-cyolohexyloxy-5o&- ( p-phenylbenzoyloxy )-4ß- (3ß-hydroxy-oo t-1-trans-enyl)-cyolopentano D)Jfuran.

Die R_f-Werte der hergestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Dünnsohiohtchroraatographiert wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise.

Verbindung	^Rf *	a	0,45	0,375	Werte	0,275
	öo· Ally!hydroxylgruppe	b	0,50	0,41		0,32
C	0,57	0,43 .	ß-Ally!hydroxylgruppe	-
d	0,59	0,45	0,38	0,37
e	0,53	0,45	0,43	0,38
f	0,60	0,46	-	0,40
g	-	-	0,55	0,42
h	-		0,48	0,47
0,56
0,64
0,60

Beispiel 5

(- )-2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro-2-penty loxy-5<»-hydroxy-4ß- (3ßhydroxy"oct-l-trans-enyl)-cyolopentanorw furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Inhalt werden 2,7 g (10 mMol) (-)2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2, 5u&~dihy droxy-4ß- ( 3ß-hydroxy-o ο t-1-trans-enyl )-cyolopenta« noEbJfuran eingebracht und mit 14,7 ml (150 mMol) n-AmYialkoholj danaoh mit 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktion wird diinnsohichtohromatographisoh unter Verwendung von Athylaoetat als Fließmittel kontrolliert*

Die Epimeren trennen sioh nicht. Naoh 10 Minuten ist die umsetzung vollständig. Nebenprodukte entstehen nioht«

90981 Λ/0 8 50

-ie. 2941181

Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,42 g (5 mMol) Hatriumhydrogenoarbonat zum Stillstand gebracht. Der Überschuß des Alkohols wird im Vakuum abgedampft, das zurückbleibende Öl wird auf eine aus 135 g Silikagel bereitete Säule aufgebracht und mit einem ljl-Gemisch aus Benzol und Athylaoetat chromatographiert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende dicke Öl wird einen Tag im Kühlschrank stehen gelassen, wobei es erstarrt· 3,1 g (91 %) Rohprodukt werden erhalten. Das Rohprodukt wird in 15 ml Petroläther warm gelöst und die Lösung zum Kristallisieren einen Tag lang bei 0 °C stehen gelassen. 1,15 g Reinprodukt werden erhalten, das eine weiße, kristalline, bei 62-64 C schmelzende Substanz ist und sich bei gasohromatographischer Untersuchung als einheitliches Exoepimer erweist·
R„: 0,47 an 10 cm hohen DC-Pertigplatten KIESELGEL, in ge-

Il

sättigter Wanne mit Athylacetat als KLießmittel« . Geschwindigkeit der Lösungsmittelfront ζ 0,7 cm/min.

Entwicklerι Phosphormolybdäns äure.

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 1,95 g Substanz erhalten. Bei gasohromatographischer Untersuchung erweist sich dieses Produkt als ein 1:1-Gemisch, von Exo- und Endoepimer.

Beispiel 6

(-)-2,3,3aß,6aß-!Petrahydro-2-hexadecyloxy-5uc~hydroxy-4ß-(3ß-hydro2y-oct-l-trans-enyl)-cyclopentane CbJfuran

In einem mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Inhalt werden zu 2,7 g (10 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2,5oc-dihydro3cy-4ß-(3ß-hydro^-oot-l-trans-enyl)-cyolopentanoEbJfuran 5,4 ml über Natriumhydrid destilliertes Dimathylsulfoxyd, 48 ml wasserfreies Benzol, 12*1 g (50 mMol)

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- χι -

Cetylalkohol und 0,005 ml (0»05 mlifol) konzentrierte Salzsäure gegeben« Die Reaktion verläuft innerhalb von 10 Minuten vollst findig,. Bxo- und Endoepimer werden bei der Chromatographie nicht voneinander getrennt. Um die Reaktion zum Stillstand zu bringen und das Dimethylsulfoxyd abzutrennen, werden au dem Reaktionsgemisch 1 ml 1 m Natriumhydrogencarbonatlösung und 225 ml Wasser gegeben. Dann wird das Gemisch mit 3x225 ml Athylacetat gewaschen. Der Athylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an einer aus 270 g Silikagel bereiteten Säule mit einem

Gemisch aus Benzol und Athylacetat im Verhältnis 1:1 eluiert. 4»55 g (92 %) Produkt werden erhalten. Der in dem System gemäß Beispiel 5 bestimmte R_f-Wert beträgt 0,63.

Beispiel 7

(-)2,3,3aß, 6aß-Setrahydro-2-exo-butoxy-5ö>-hydrozy-4ß-(3ui>· hydroxy-oot-l-trans-enyl)-cyolopentano[b]furan

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Inhalt werden 5»O6 g (10 mitol) (-)-2,3,3aß,6aß~ Tetrahydro-2-exo-butoxy-5uG-(p-phenylbenzoyloxy )-4ß- (3aohydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyclopentano [Wfuran gegeben und mit 32 ml wasserfreiem Methanol sowie 2,1 g (15 mliol) geglühtem Kaliumcarbonat versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgeraisches wird unter intensivem Rühren bei 40 ⁰C gehalten. Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnsohichtchromatographisch verfolgt. Haoh 2-3 Stunden ist das Abspalten eier Schutzgruppe beendet* Das Reaktionsgemisch wird auf 0 °0 gekühlt und der ausgeschiedene p-Phenylbenzoylsäuremethylester abfiltriert. Das illtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an einer aus 50 g Silikagel berei«

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teten Säule chromatographiert, wobei als Fließmittel Äthylacetat dient« 3,10 g (95 %) Produkt werden erhalten. Der· in dem System gemäß Bol*;piel 5 bestimmte R -Wert beträgt 0,34.

Beispiel 8

Auf den Beispielen 5» 6 beziehungsweise 7 analoge Weise wird jeweils 1 mMol des entsprechenden Ausgangsstoffes unter den beschriebenen Bedingungen mit dem entsprechende« Alkohol umgesetzt. Folgende Verbindungen werden hergestellt:

a) (-)~2_>3>3aß,6aß->Tetrahydro~>2~e>:o- und -endo-äthoxy-5«f-hydroxy-4ß-(3ö&- und -3ß-hydrcxy-oc L-l-trans~enyl)~s.yclopentano CbJf uran,

b) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und «endo-isopropyloxy-5oc-hydroxy-4ß-(3oc- und -3ß-hydroxy-oot-l-trana-enyl)-cyolopentano [bjfuran,

C) (-)-2,3,3aß_t6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-butoxy^oc.-hydroxy-4ß-(3 <x>· und -3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyolopentano [b] furan,

d) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-isobut« oxy-5u&-hydroxy-4ß-(3oo- und -Sß-bydroxy-oot-l-trans-enyl)-cyclopentano Cb] furan,

β) (~)-2,3_t3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-tert,-butoxy-5«>-hydroxy-4ß-(3<M- und -3ß-hydroxy-oot»l-trans-eHyl)" cyolopentano EbJfuran,

f) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetr«hyc!ro"2-exo- und -endo-pentyloxy-5uO-hydroxy-4ß-(3öc- und -3fi-hydroxy-oot-l~trans-enyl)~ oyolopentano CbJ furan,

g) (_)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro=2«exo-' und -endo-hexadecyloxy-5<»-hydroxy-4ß-(3uo- und -3ß-hydroxy~oot«l»·trans™

[bjfuran.

&098U/O85&

Die R_f~?feete der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle ausammengesteilt. Die R_-Werte der Exo- und Endoepimeren sind miteinander identisch· Die Dünnschichtchromatographie erfolgt auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise.

Verbindung	R_f - W e	r t e
	ao-Ally !hydroxylgruppe	ß-Ally!hydroxylgruppe
a	0,27	0,35
b	0,31	0,40
O	0,34	0,45
d	0,36	0,45
e	0,35	0,46
f	0,36	0,47
g	0,49	0,63

Beispiel 9

( - )-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2-hydroxy-äthoxy)-5»-(p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3do-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-oyolopenta- no CbJfuran

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Inhalt werden 4,505 g (10 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-hydroxy-5ö&- (p-phenylbenzoyloxy )-4ß-( 3*-hydroxy-oot-1- transenyD-oyclopentanoCblfuran eingebracht, in 22,5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und mit 12,41 g (200 mMol) Athylenglyool versetzt. Die Reaktion wird duroh Zusatz von 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure in Gang gebracht. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur innerhalb von 60-90 Minuten vollständig. Die Reaktion wird dünnschichtohromatographisoh verfolgt. Auf dem Ghromatogramm ersoheint nur ein Fleck, Exo- und Endoepimer trennen sich nicht voneinander.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisoh mit 1 ml'n Natriumhydrogenoarbonatlösung neutralisiert und dann mit

909814/0850

225 πθ Wam-oi versetzt. Das Produkt scheidet sioh in Form weißer_f nacLsliöcmigaz· Kristalle aus. Die Kristalle werden abfiltriertj. mit V/asser gewaschen und getrocknet. 4,8 g (97 %) Produkt werden erhalten, das bei 113-114 ⁰C schmilzt. Im Infrarotspektrum erscheinen swei Carbonylbanden, bei 1725 und 1700 cm" · Auf Grund des G NMR«Spektrums ist das Produkt ein Gemisch aus Exo- und Endoisomerc Der in dem System gemäß Beispiel 5 gemessene R_-Wert beträgt 0,39.

Naoh Umkristallisieren Jes Isomci-e¹..'-;! 3oh.es aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Petroläth&u. warden 3,4 g des im Titel genannten Produktes erhalten, welches bei 119-120 °C schmilzt und gemäß dem C -NMR-Spektrum reines Exoisomer ist. In seinem IR-Spektrum erscheint nur eine Carbonylbande (bei 1700 cm" ). Der gemäß Beispiel 5 bestimmte R -Wert beträgt 0,39»

Durch Eindampfen der Mutterlauge werden 1,4 g Epiroergemisch in Form eines amorphen weißen Pulvers erhalte*^ das bei 80-81 °C schmilzt.

Beispiel 10

(")-2,3»3ßß_s 6aß-Tetrahydro-2-(2,3-dihydroxy~propyloxy)~5«- (p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oc t-1-trans-eny1)-cyclopentanoLbJfuran

In einem mit einem Rührer yersehenen Kolben von 50 ml Inhalt werden 4,505 g (10 B₁JIeI) (-}■■^O^aß.Gaß-Tetrahydro-2-hydrcxy -5<χ>·' ( p-phenylbenaoyloxy )~4is- ( 3l3-hydroxy-oc t~l trans-enylJ-cyclopentaiioCbjfuran in 22,5 ml wasserfreiem DimethyIsulfoxyd gelöst. Die Lös.mg wird mit 18,4 g (200 mMol) Glycerin und 0,05 ml (0,5 mfilol) konzentriei'ter SaIzsäur-ö vorsetzt * Die Reaktion läuft bei Raututec^eratur in

909814/0850

60 Minute« vollständig ab. Das DUnnsohiohtchromatogramm zeigt nur einen Fleck, da Exo- und Ehdoepimer nicht voneinander getrennt werd^a« &?x Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 ral η Nairiumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und mit 225 ml Wasser versetzt„ Das sioh in öliger Form abscheidende Produkt wird mit 3x45 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und der Rüokstand auf einer aus 90 g Silikagel bereiteten Säule mit Athylaoetat als ELuierflüssigkeit cnrotaatographisch gereinigt. 419 g (93 %) der öligen Substanz vsurwni erhalten. Sie ist dttnnschichtchromatographisoh einheitiioh_$ ihr gemäß Beispiel 5 bestimmter R.-Wert beträgt 0,13.

Die erhaltenen 4,9 g Öl werden in dem Gemisch von 30 ml Diisopropyläther und 15 ml Athylaoetat aufgelöst. Durch Zusatz von 30 ml Petroläther wird aus der Lösung das Exoepimer kristallisiert. Das Gemisch wird drei Tage lang gekühlt» dann das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert, mit Kaltem Diisopropyläther gewasohen und anschließend getrocknet«

Die 2,6 g kristallines Produkt erweisen sich als reines Exoepimer, das bei 92-94 °C schmilzt.

Durch Eindampfen der Mutterlauge- werden 2,2 g öliges Epimergemis eh erhalt en.

Beispiel 11

Analog zu den Beispielen 9 und 10.werden durch Umsetzen verschiedener zwei- und drezwer-ciger Alkohole mit den entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen er.

halten»

a) (~)~2,3,3aß,6aß-Tetrahydro~2™(2-hydroxy-äthoxy)-

5do- ( p-phenylbenzoyloxy') ~4ß- ( 3J3-hydroxy~oo t-1- trans-onyl )-oyolopeBtano CbJfuran»

- 32 -

und

CbJf ura:t»

ο ) (-)-2,3,3aß, 6aß-5Petirahydro 5«>-(p-pheiiylbenzoylo2cy)-4ß-(3ö5- und enyD-oyolopentano CbJfuran_s

d) (-)-2,3»3aß_f 6aß-2etrahydro-2-

5c3O-(p-piien3rlbenzc>ylo^)-4ß-(3<3&- und -3ß-hydroxy-oot-l-t3ransenyl)-cyclopentano EbJfuran,

e) (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-(2,3-dihydroxy-propyloxy)-5uo-(p-phenylbenzoylo3^)-4ß-(3<5c-hydroxy-oct-l-transenyl)-oyolopentano CbJfuran,

Die Reaktionen werden mit 1 mllol Ausgangsstoff ausgeführt· Die gemäß Beispiel 5 bestimmten R_-Werte der erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt·

Verbindung R_f - Werte

öo-Allylhydroxylgruppe ß-Allylhydroxylgruppe

a - 0,29

b 0,41 0,32

ο 0,42 0,34

d 0,46 0,39

e 0,19

Beispiel 12

(-)~2_l3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2-acetoxy-äthoxy )-5uG-( p-phenylbenzoyloxy )-4ß-(3<x-ac etoxy-oct-1-transenyl)-oyclopentano[bJfuran

In einen mit Rührer, Zusatztriohter und Thermometer ausgerüsteten Kolben von 100 ml Inhalt werden 2,47 g (5 mlTol)

8098U/0850

- 23 -

dea gemäß Beispiel 9 hergestellten Rohproduktes (Gemiaoh aue Exo- und Endoiaomer) eingebracht und mit 25 nl waaaerfreiem Benzol sowie 5,05 β (50 mMol) Triethylamin versetzt. Der Losung «erden bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren 1»6 g (20 mMol) Aoetylohlorid tropfenweise zugesetzt· Das Voranschreiten der Reaktion wird dünnsohichtohromatographisoh kontrolliert« Exo- und Eadoepimer des Triaoylproduktes erscheinen in zwei gut voneinander abgesetzten Flecken.

Nach Beendigung der Aoetylierung (etwa 1 Stunde) wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Benzol versetzt und dann.mit 3x25 ml Wasser gewasohen· Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Säule aus 250 g Silikagel, Fließaittel Benzol und Athylaoetat im Verhältnis 4x1)· Die das EXo- beziehungsweise Endoeplmer enthaltenden Fraktionen werden getrennt eingedampft. 1,85 β (64 %) Sxoepimer warden erhalten. 1^-Wert ι 0,54 (a» einer Dueaaeaiomt»laUe K)LY(HUiI¹¹SiI.

0/UT₂₅₄ Bit Baneol/Athylaoatat im Verhältnio 4il ala Fließmittel).

Ferner werden 0,80 g (27,5 %) Endoepimer erhalten, das in dem gleichen System einen R.-Wert von 0,44 aufweist.

Beispiel 13

(- )-2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro-2-exo- ( 2-hy droxy-äthoxy ) -Suc-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-cyolopentanon>Jfuran

In einem mit Rührer uud Thermometer versehenen Kolben von 50. ml Inhalt werden 2,47 g (5 mMol) (-)-2,3,3aß,i>aß-Te trahydro-2-exo- ( 2-hydroxy-äthoxy )-5c»- (p-phenylbenzoyloxy )-4ßr (3ß-hydroxy-oot-l-trans-enyl )-cyclopentano EbJfuran mit 1,05 g (7,5 mMol) geglühtem Kaliumcarbonat und 16 ml wasserfreiem Methylalkohol versetzt. Die Temperatur do3 Reektions-

9098U/08S0

gemisches wird unter intensivem Rühren bei 40 °c gehalten. Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnsohichtohromatographisch verfolgt· Nach 2 Stunden iat die Desaoylierung vollständig. Das Reaktionsgemisoh wird auf 0 ⁰C gekühlt, die feste Phase wird durch nitrieren entfernt. Das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rüokatand an einer aus 15 g Silikagel bereiteten Säule chromatographiert, wobei als geliermittel

It M

xuerat Athylaoetat, dann ein 2tl-Oemlsoh aus Athylacetat und Aoeton verwendet wird. 1,4 g (89 %) Produkt werden erhalten. R_f-Wertt 0,40 (an 10 om hohen DC-iertigplatten KIESEIASL in gesättigter Wanneι Fließnittel: 2:1-Gemiaoh

au· Athylaoetat und Aceton. Geschwindigkeit der Löaungemittelf rontt 0,7 orn/min. Entwickler t Ihoaphoraolybdinatture).

Duroh Kristallisieren aus eine« Oeaisoh von Athylaoetat und Petroläther werden weiS· Irlateile erhalte», Ale bei 6J-65 ⁰O MkMlsra.

»eiapiel 14

Anaioc >u <en Beispielen 7, 12 und 13 werden durch Eatfernen der Aoyl-Sohutcgruppe von den entaprechenden Ausgangaverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt« Dia Reaktion wird jeweils mit 5 mMol Ausgangssubstenz !ausgeführt.

a) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2« hydroxy-äthoxy)-5u&-hydroxy-4ß-(3c»- oder ^ß-hydiioxy-octl-trans-enyl)-oyolopentano[bjfuran,

b) (-)-2,3,3aß,6ai3-Tetrahydro-2-exo- und «endo-(3~ hydroxy-propyloxy)-5u&-hydroxy-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-transenyl )-oyolopentano [bjfuran,

9098U/0850

c) (-)-2,3,3aß,6aß-Te.trahydro-2-exo- und -endo-(4-hydroxy-butoxy)~5*-hydroxy-4ß-( 3ß-hydroxy-oct-l-trans-onyl)-cyclopentano [b]f uran,

d) (-)~2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(6-

hydr oxy-hexyloxy )-5öc-hydr oxy-4ß-( 3 ß-hydi-oxy-oc t-1-transenyl)-cyclppentano[b]furan,

e) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- unr" -endo-(2,3-dihydroxy-propyloxy )-5Ä-hydroxy-4ß-( 3ß-hydroxy-oo t-1-transenyl)-cyolopentano[bjfuran.

Die R_f-Werte der erhaltenen Verbindungen rand in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Exe- und Kndoepiraer haben die gleichen R_-Werte. Die DünnschichtChromatographie wixd auf die im Beispiel 13 beschriebene Y/eise vorgenommen.

Verbindung R_f - W e r t e

co-Ally!hydroxylgruppe ß-Ally!hydroxylgruppe

a 0,37 0,40

b - 0,41

ο - o,4·;

d - 0,50

e - 0,28

Beispiel 15

(- )-2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro-2-methylthio-5or· ( p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl ^cyclopentanone fur an

In einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüsteten Kolben von 50 ml Inhalt werden 4,505 g (10 mlüo¹^ (-)-2,3,3aß, 6aß-Te trahydr o- 2-liy·. li'oay- 5ä- ( p-pheny 1 benzoyloxy )-4ß-(3ß-hydroxy-oot-l-trans-enyl)-oyolopentano Ebjfuran eingebracht und in 9 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf -10 bis -15 ⁰C gekühlt und mit 9,6 g (200 mMol) Methylmercaptan versetzt. Die Reaktion wird durch Zusatz von

909-8 TA / 0850

- 26 - -

1 mMol Bortrif luorid-ätherat in Gang gebracht, pie Umsetzung läuft innerhalb einiger Stunden ab. Auf dem Dünnschichtchromatogramm erscheinen neben den beiden Eleoken des Produktes (Exo- und Endoepimer) auch zwei in größeren Mengen (etwa 5 %) entstehende Nebenprodukte.

Zur Aufarbeitung wird eus dem Reaktionsgemisch bei 20-30 C das überschüssige Methylmercaptan abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 5 ml Im Hatriumhydrogencarbonatlösung

ti

und 45 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit 3x45 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand auf einer aus 450 g Silikagel bereiteten Säule mit einem 4:1-Gemisoh von Benzol und Athylacetat chromatographiert. Die das Exo- beziehungsweise Endoepimer enthaltenden Erektionen werden getrennt eingedampft. 2,40 g (50 %) Exoepimer werden in Form eines dicken Öles erhalten. Der gemäß Beispiel.1 bestimmte R_f*-ffert beträgt 0,53. Bei Kristallisieren des Öls aus einem Diisopropyläther-Petroläther-Gemisch wird ein weißes» kristallines Produkt erhalten, das bei 72-73 °C schmilzt.

Ferner werden 1,60 g (33 %) Endoepimer erhalten, dessen gemäß Beispiel 1 bestimmter R_f-Wert bei 0,35 liegt.

Beispiel 16

(-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-butylthio-fx»- (p-phenylbenzoyloxy)-4ß-(3 £-hydroxy-oct-1-trans-enyl)-cy clopentano[bJfuran und (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-phenylthio- 5uo- ( p-phenylb ensoy loxy ) -4ß- (3ß-hy droxy-o c tl-trans-enyl)-cyolopentano[b]furan

Diese Verbindungen werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise durch Reaktionen mit dem entsprechenden

8098U/0850

- 97 -

Meroaptaneu hergestellt. Die gemäß Beispiel 1 bestimmten R_-Werte betragent

Butylthio-Derivat! Bxoepimer 0,6l, Endoepiraer 0,44 Phenylthio-Derivat: Exoepimer 0,60, Endoepimer 0,45.

Beispiel 17

(- )-2,3, 3aß, Saß-Tetrahydro-a-exu-butylthio-Sdohydroxy^ß-. (3ß-hydro3cy-oot-l-trans-enyl)"cyclopentano[b]furan

Diese Verbindung wird auf dia im Beispiel 7 beschriebene Weise aus 2,6l g (5 mliol) {-)-2_$3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-btitylthio-5«r ( p-phenylbenzoyloxy } 4 ß« ( 3ß-hydroxy-oc t-1-trans-enyl) -oy clopentano [b J furan her&ws teilt. Chroma togra-

Il

phiert wird mit einem l:l-Gemisch aus Benzol und Athylacetat. 1,55 g (91 %) Produkt werden in Form eines Öles erhalten, das sioh durch Kühlen kristallisieren läßt und dann bei 55-57 ⁰C schmilzt. R_f-Wert (gemäß Beispiel 5): 0,49.

Beispiel 18

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden unter Verwendung des jeweils entsprechenden Alkohols die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-benzyloxy-5öo» (p-phenylbenzoyloxy ) -4ß- ( 3ß-hydroxy-oct-l-trans~enyl )-oyclopentano[bjfuran,

b) (~)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo- und -endo-(2-chlor-äthoxy ) -50c- ( p-phenylbsnaoyloxy ) -4ß~ ( 3ß-hydroxy-oc t-1-trans-enyl)-oyolopentano fbjiti! fin*

o) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-öxo- und -endo-allyloxy-5<»- ( p«phenylbenzoyloxy )-4ß- ( 3ß »hydroxy-00 t-1-trans-enyl )-oyclopentano Eb]furan.

Die gemäß Beispiel 1 bestimmten R_f-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Verbindung R - W e r t e

	Exoepimer	Endoepimer
a	0,61	0,45
b	0,55	0,375
	0,55	0,42

Beispiel 19

(-)-2,3, 3aß,6aß-Tetrahydro-2-(p-phenylbenz >yloxy )-5i»-hydroxy-4i3-(3öo- und -3ß-hydroxy-oct-l-trans-enyl)-oyolopentanoEb3furan

In einen mit einem Rührer ausgerüsteten Kolben von 50 ml Inhalt werden 2,7 g (10 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro»2,5uO-dihydroxy-4ß-(3«>-hydroxy-oct«l-trans-enyl)-oyolopentano [bjfuran, 2,75 g (15 mMol) p-PhenylbenzylaUcohol und 14 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd eingebracht. Die Reaktion wird duroh Zugabe von 0»l ml (1 mMol) konzentrierter Salzsaure in Gang gesetzt. Die Umsetzung läuft innerhalb von 60-90 Minuten ab. Dann werden zu dem Reaktionsgemisoh 2 ml Im Natriumhydrogenoarbonatlösung und 140 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit 3x28 ml Athylacetat extrahiert· Die organisohe Phase wird getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf einer aus 270 g Silikagel bereiteten Säule mit Athylacetat als Fließmittel chromatographiert·

3,8 g (87 #) 3uo-Produkt werden erhalten. R -Wert: 0,35 (an einer Dünnsohiohtplatte POLYQRABT SiI.

G/UVW ^mit A'Hjflaoetat als Fließmittel) Der p-Phenylbenzylalkohol seigt in dem gleichen System einen

R -Wert von 0,82.

Auf die gleiche Weise, aber ausgehend von der entsprechenden 3ß-Verbindung,. wird das 3ß-Epimere erhalten. Ausbeute« 3,9 g (89 #), R_f-Wert (in dem gleichen System wie

8098H/085Ö

-<- 284118t

oben): O_s56. ·

Beispiel 20

(-)-2,3_t3aß_t6&ß-Tetrahydro-2-acetoxy-5uCp-aoetoxy-4ß-(3J3-aoetoxy-oct-l-trans-enyD-cyolopentano Eb]furan

In einem mit Rührer und Tropftriohter ausgerüsteten Kolben von 100 ml Inhalt wird ein Gemisch aus 2,7 g (10 mlSol) (-)2,3,3aß, 6aß-Ie trahy dro-2, 5uo-dihydr oxy-4ß- ( 3ß-hydroxy-oc tl-trans-enyl)-cyclopentano[b3furan, 50 ml Athylacetat und 8,0 ml (100 mMol) absolutem Eyridin innerhalb von 30 Minuten mit 5*3 ml (75 mMol) frisch destilliertem Acetylchlorid tropfenweise versetzt· Die Reaktion wird dünnsohichtohromatographisch verfolgt, wobei als Lösungsmittelgemlsoh Benzol

und Athylacetat im Verhältnis 2ti Verwendung findet. Die Reaktion läuft innerhalb einer Stunde vollständig ab. Bedeutendere Mengen an Nebenprodukten werden nicht gebildet. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verrührt und dann

mit 3x50 ml Athylaoetat ausgeschüttelt· Die organische !hase wird getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird an einer aus 150 g Silikegel bereiteten Säule mit einem 3il-Ge-

misch aus Benzol und Athylaoetat ohromatographiert, 3,4 g (87 %) eines viskosen, farblosen Öles werden erhalten, das nicht kristallisiert· Der gemäß Beispiel 1 bestimmte R_f-Wert beträgt 0,74.

Beispiel 21

(-)-2,3, 3aß, 6aß-Tetrahydro ·2-(2~hydroxy-3-ohlorpiJopyloxy)-5uCr-acetoxy~4ß" (3ß-acetoxy-oc t-l-trans-enyl)-oyolopentano-LbJfuran

In einem mit einem Rührer versehenen Kolben von 50 ml Volumen werden 3,9 g (10 mllol) (-)-2,3,3aß,6äß-Tetrahydro-2-acetoxy«"5ö&-acetoxy-4ß-(3ß-aoetoxy-oot-l-trans-enyl)-cyclo-

Θ09814/0850

pentano DJf-ora-Λ In 1.5 ml über Natriumhy&rid destilliertem Dimei'hylaulfoxyd. gelost. Zu der Lösung werden 2,5 ml (30 mMol) 3-CKlOi"-1^2-px-&peiidiol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure gegeben« Me Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt, wobei als Fließmittel ein 4:1-Gemisch aus Isopropyläther und ithylaceta* verwendet wird. Exo~ und Endoepimer werden chromatographisch getrennt« Die Reaktion verläuft innerhalb von 10 Minuten* Um die Reaktion zum Stillstand k,a bringen und das Dimethylsulfoxyd zu entfernen^ werden zu deu Eeaktionsgemisch 1 ml m Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 ml Wasser gegeben_o Dann wird das Gemisch mit 3x30 ml Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer aus 300 g Silikagel bereiteten Säu-

i!

Ie mit einem 5: !-Gemisch aus Diisopropyläther und Athylacetat chromatographiert.

1,9 g (42,5 %) Exoepimer werden ix Form eines viskosen, farblosen Öles erhalten, welches nicht kristallisiert* R_f-Wert: 0,35 (an 10 cm hohen DC-Pertigplatten KIESELGEL in gesättigter Wanne. Fließmittelt 4:1-

Gemisch aus Isopropyläther und Athylacetai;^ Entwickler: Phospliormolyhdänsäure ) · 1,7 g (38 #) Eadoepimer werden erhalten, welohes ebenfalls ein viskoses, farbloses, nicht kristallisierendes Öl ist. R„-Wert (in dem gleichen System wie oben; 0,28.

Beispiel 22

(-) -2,3, 3aß, 6aß-Te trahy dro-2- ( 2«=hydroxy-3-chlor-propyloxy )-5uo. (p-phenylbenzoyloxy )-4ß- ( 3ß-hydroxy-oc t-1-trans-enyl )» oyclopentano [b]f uran

Θ09814/0850

- JH. -

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 21 beschrieben© Woise dux'ch ilmsetzen von 10 mMol (-)-2,3,3aß,6aßa?etrahydro~2-"hydrcxj-5üc-{p«»phenylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxyoct«l-trans-er^l)«"cyclopentano EbJ furan mit 3-Chlor-l,2-pr©- pandiol hergestellt.

Das Exoepimer ist ein viskoses, farbloses, niobt kristallisierendes Öl« Ausbeute: 2,5 g (4-5 #). R_f-Wert: 0,48 (an 10 cm hohen DC-Fertigplatten KEESEIGEL in gesättigter Wanne. Fließmittel: 1:2-Ge-

It

misch aus Benzol und Athylacetat, Entwickler : Phosphormolybdäns äure)

Ferner werden 2,2 g (40 %) Endoepimer erhalten, ebenfalls in Form eines viskosen, farblosen, nicht kristallisierenden Öles· R„-Wert in dem beim Exoepimer beschriebenen System: 0,38·

Beispiel 23

(-)-2_i3»3aß»6aß-Tetrahydro-2-exo-(2,3-epoxy-propyloxy)-5u&- hydroxy-4ß-(3ß-nydroxy-oot-l-tröns-enyl)-cyolopentanoCbJfuran

In einen mit einem Rührer versehenen Kolben von 100 ml Inhalt werden 2,23 g (5 mMol) (-)-2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-exo-( 2-hy droxy-3-chlor-propyloxy) -Soc-aoetoxy-^ß- (3ßacetoxy-oot"l-trans~enyl)-cyclopentanoCbJfuran eingebracht und mit 30 ml Aceton sowie 30 ml 2n Kaliumhydroxydlösung versetzt» Das Heaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und das Toransohreiten der Reaktion dünnschiohtohromatographisch verfolgt. Die Reaktion läuft in 1,5-2 Stunden vollständig ab. Das Qemisoh wird mit 250 ml Wasser versetzt und dann mit 2x100 ml Athylaoetat extrahiert· Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft· Der Ein-

Ö098U/085Ö

dampfrüakstöM aiva zn einer aus 250 g Ki'eselgel bereiteten Säule m!.t Asrhyla«; ■;.»-.«t fchromatographiert. 1,4 g (86 #) Bxoepimer werden srh-^.fc.i,, dossen gemäß Beispiel 5 bestimmter R_f~'tfarfc Ο«42 beträgt«.
Beispiel 24

(-)-2,3«3aß,6aß»Tetrahydro--2'(4~äthoxycarbonyl-butylo3cy)-5<K-hydroxy~4ß«*(3i3"hydroxy-oot»l»traiiS'»enyl)-cyolopen.tatto-[b J furan

In einen mit ainsm Rühre'- . umgerüsteten Kolben von 25 ml 3äihalt werden 2₉7 g (10 mMol) C')»2_i3,3€iß,6aß-Tetrahydro-2₁5«-dihydroxy-4ß"(3ß-nydroxy-o c t-1-trans-enyl)-oyolopentanoEb3furan₉ 2_¥7 ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd, 1,61 g (11 mMol) 4-Athoxyoarbonyl-butylalkohol und 0,05 ml (0,5 mMol) konsentx^ierte Salzsäure eingebracht« Die Reaktion läuft innerhalb von 15 Minuten ab. Dann wird das Reaktionsgemisoh. mit 1 ml ra Hatriumhydrögenoarbonatlösung und 27 ml Wasser versetzt und mit 3x27 ml Athylacetat extrahiert» Nach dem Eindampfen der organischen Phase wird der Rückstand an einer aus 270 g Silikagel bereiteten Säule mit

Athylacetat chromatographiert.

2,20 g (55 %) Exoepimer werden erhalten, dessen R_f~ Wert in dem System gesaäß Beispiel 19 0,57 betragt. Ferner werden 1,35 g (34 %) Sidoepimer gewonnen, dessen R_f-Wert in dem gleichen System bei '.^bQ ^isgt»

Beispiel 25

(-)»2,3,3aß» 6aß=Tetrahydro-2~(2-düsopropylamiiio-äthyloxy )-5*- ( p-phenylbenzoyloxy) -4,6= ( 3ß-hydroxy-oc t-l«trans-enyl) cyolopentano Ds Jfuran

Ia einen mit einem Rührer versehenen Kolben von

809 8 U/0850 bad original

25 ml Inhalt werden 2,25 g (5 mHol) (-)-2,3»3aß,6aß-Tetrahydro-2-hyds^!oxy-5<»-(p-ph8nylbenzoyloxy)-4ß-(3ß-hydroxyoot-l-trans-8nyl)-cyclcpentano[Wfuran, 2,25 ml wasserfreies DimethyIsulfoxyd, 7,25 g (50 mMol) 2-Düsopropylamino-äthylalkohol und 0,05 ml (0,5 mMol) konzentrierte Salzsäure eingebracht· Sie Aoetalbildung verläuft innerhalb von 60 Hinuten· Auf dem Dünnsohiohtchromatogramm erscheinen Exo- und Endoepimer des Produktes getrennt voneinander· Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit 1 ml Im Natriumhydrogenoarbonatlösung neutralisiert{ mit 72 ml Wasser versetzt und mit 3x36 ml Athylaoetat extrahiert« Der nach dem Eindampfen des Extraktes erhaltene Rüokstand wird an einer aus 225 β Silikagel bereiteten Säule mit einem 2:1-Geaisoh aus Benzol und Athylaoetat ohromatographiert. 1,6 g (56 %) Exoepimer «erden erhalten, das in dem System gemäß Beispiel 1 einen H_f-wert von 0,43 aufweist. Dae in einer Menge von 1,1 g (38 %) gewonnene Endoepimer hat in dem'gleichen System einen R_f-W«rt von 0,32·

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Claims

Patentansprüche

, 284118}

!./Raceme und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I

/T

¹O''

2 R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, gerade

oder verzweigte Alkanoylgx-xppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Aralkanoylgruppe bedeutet, Z für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, R für gerade oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cyoloalkylgruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünschtenfalle durch Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyloxy, substituierte oder unsubatituierte Carboxamido- oder Aminogruppe, duroh Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxygruppe und/ oder Halogen an beliebiger Stelle einfaoh oder mehrfach substituiert und/oder duroh ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein kann, R ferner für gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe steht, .

am Ring Exo- oder Erxdostellung, in der Seitenkette co- oder ^-Stellung (d.h. S- oder R-Raumstellung) bedeutet und für den EaIl I « S R auoh Wasserstoff oder Methylgruppe bedeuten kann, sowie die Epimergemisohe dieser Verbindungen.

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2. Verfahren fcur Herstellung racemer "und optisoh

aktiver Haltsprostanoid-glycoside und -thloglycoside der allgemeinen Forms'! ϊ

1- 2

R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff„ gerade

oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Aralkanoylgruppe bedeutet₉ X für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, R für gerade oder verzweigte Alley I-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cyoloalkylgruppe mit 2-40 Kohlenstoffatomen steht, die gewünsohtenfalls do.roti Hydroxyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyloxy, substituierte oder .unsubstituierte Carboxamido- oder Amincgruppe, duroh Oxo-, Cyano-, Nitro- oder Epoxygruppe und/ oder Halogen an beliebiger Stelle elafesh oder mehrfaoh substituiert und/oder dursh eia oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein lcaim_s R ferner für gegebenenfalls substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe steht,
am Ring Exo~ oder Endostellungj in der Seitenkette ctf oder ß-Stellung (d.h. S- oder R-Eaumstellung)

3 bedeutet und für den Fall X =» S R euoh wasserstoff oder Methylgruppe bedeuten sowie der Bpimergemieche dieser Verbindungen~ dadurch gekennzeiofanet, dai3man flO981A/O8SÖ

a)'"reseme oder optisoh aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II 2 84 1 1 ö

II

1 2
worin die Bedeutung von R , R und r>s die gleiche Tile oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

R³ -XH IH

worin die Bedeutung von R und X die gleiche wie oben ist, in Gegenwert eines sauren Katalysators umsetzt, oder

b) raceme oder optisoh aktive Verbindungen der allge-

1 2 meinen Formel II, worin die Bedeutung von R , R und r^/ die gleiohe wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel TS

. R - CO - Ϊ IV

worin R für Alkylgruppe, vorzugsweise Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder für Arylgruppe steht und Y Halogenatom oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel R-CO-O-bedeutet, in der die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen formel V

1 2
worin die Bedeutung von R , R und R die gleiohe wie oben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegen-

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H
- 37 -

«art eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt, und gewünsohtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I duroh Einführung neuer Substituenten und/oder duroh Umbildung der vorhandenen Substituenten zu anderen, ebenfalls in den Sohutzumfang der allgemeinen formel I fallenden Verbindungen umsetzt und/oder die erhaltenen Bxo- und läxdoepimere voneinander trennt und/oder die erhaltenen raoemen Qemisohe in ihre optisoh aktiven Komponenten auftrennt·

3. Verfahren naoh Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, d*t «en die in Form eines Epimergemisohes erhaltenen Verbindungen der allgemeinen formel I, worin die Bedeutung von

12 3 R , R , R , Z und r<±s die gleiohe wie oben ist, in die einselnea Xpiiner· auftrennt·

4· Verfahren naoh Anspruoh 2 zur Herstellung von als

1 2

Äriwtituenten R und R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen

dar allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R , X und s*u/ dl· gleiche wie in .Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeioh- »et, daj aan die erhaltenen, als Substituenten R und/oder Η gerade oder versweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Aralkanoylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I verseift.

5· Verfahren naoh Anspruoh 2 zur Herstellung von als Substituenten R¹ und R Aoyloxygruppe und/oder als Substituenten R"³ eine unter die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung von R³ fallende, duroh Acyloacygruppe substituierte Gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von X und r-S die gleiohe wie in Anspruch

ÖQ98U/O8SÖ

a, als

1 let, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene

1 2 Substltuenten R und/oder R Hydroxylgruppe und/oder als Substituenten R eine unter die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung von Ir fallende, duroh Hydroxyl substituierte Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von I und <~~/ die gleiohe nie in Anspruoh 1 ist, acyliert.

6. Verfahren naoh Anspruoh 2, daduroh gekennzeichnet,

daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I,

1 2 '3 worin die Bedeutung von R , R , R , X und /rs^die gleiohe wie in Anspruch 1 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in der die Bedeutung von X und R in die im Anspruoh 1 gegebene Definition fällt, jedoch eine

3 andere ist als die Bedeutung von X und R in der umsusetsen den Verbindung der allgeaeinen Formel X*

7· Verfahren nach den Ansprüchen 2-6, daduroh ge~ kennaeichnet, daß man die ümsetmangen in «ine« indifferenten Lösungsmittel oder in einem Lüeungemittelgeeieoh vornimmt«

8· Verfahren naoh den Ansprüchen 2, 6 und 7» daduroh !•kexuueiohaet» daß man dl« Otaseteung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IXX in eeeinwavt von «tlsstture als •eurem letalysator vornimet

. 9« Verfahren n«eh den Ansprüchen 2, 6 und 7» daduroh gtkennaeiohnet, daß nan die Uasetsung mit den Verbindungen der allgemeinen Fora·! XXX in Gegenwart von Bortrifluoridätherat als saurem Katalysator vornimmt.

10« ireneimittalprilparate, daduroh gekenwieiohnet, daB «it eine Verbindung der allgeeieintn Foreel I, worin

Q09SU/085Ö

die Bedeutog von R¹, R², R³, X und/7-^di· gleiche w:S*l3 * ' * · Anspruch 1 ist, oder gemische dieser Verbindungen enthalten. 11» Tsrfabren zur Herstellung von irzneimittelpräparaten gemäß Anspruoh 10, daduroh gekennzeichnet, daß man raceme oder optisoh aktive Verbindungen der allgemeinen For-

12 3 m*l l_t worin die Bedeutung von R , R , R , I und r^ die

wie in Anspruch 1 ist, oder deren Epimergdmisohe mit den in der Iharmazie üblichen Streolc-, Träger-, Fülltmd Silfestoffen au Arsneimittelpräparaten formuliert.

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