SU890973A3

SU890973A3 - Способ получени рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов

Info

Publication number: SU890973A3
Application number: SU782666853A
Authority: SU
Inventors: Сабо Тибор; Инштиториш Ласло; Ковач Габор; Далмади Дьюла; Кесеги Бела; Штадлер Иштван
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-25
Publication date: 1981-12-15
Also published as: JPS5459267A; BE870759A; FI69460C; GB2005677A; IT7869212A0; IL55576A; IT1160676B; FI69460B; CS209504B2; FI782913A; CA1191845A; DD140047A5; ATA692578A; FR2404004A1; GB2005677B; DE2841181A1; NL7809735A; AT369363B; FR2404004B1; DK424578A

Description

Цель изобретешта - способ получени новых фармакологически активных полу простаиоидгликозидов или -тиоглмкозидов обшей формулы 1. Цель достигаетс тем, что согласно способу получени рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или -тиогликозидов, заключающемс в том, что соединение общей формулы где R и R -имеют указанные значени R - водород или алканоил с 1-5 ат мами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 11 R ХН, где R и X имеют указанные зн чени , в присутствии кислого катализ тора и полученное соединение в случа необходимости подвергают гидролизу дл получени соединений формулы Г, где R - гидроксильна группа, или ацилированию дл получени соединений общей формулы Т, гдеR и R - алкан ил с I -4 атомами углерода и полученный продукт вьщел ют в виде рацемата или оптически активного антипоДа. В качестве кислого катализатора и пользуют органические кислоты, напри мер п -толуолсульфокислот у, неорганические кислоты, например, сол ную ки лоту, или кислоты Льюиса, например, эфират трехфтористого бора, пре ;почтительно в количестве О, моль на 1 моль соединени Joбщeй формулы IT, Процесс предпочтительно провод т в среде инертного органического раст ворител , например, пол рного апрото ного растворител , хлорированного уг леводорода или простого эфира.Если соединение общей формулы III вл етс лсидкостью, то в качестве раствори тел используют его избыток. Температура реакции может измен тьс в широких пределах, выше или ниже комнатной, предпочтительно процесс провод т при комнатной температуре . Соединени общей формулы Г подавл ют агрегацию тромбоцитов и вызывают , сокращение гладкой мускулатуры. Э соединени также действуют на клеточ ньш обмен и замедл ют в опухолевых: клетках синтез ДНК, РНК и белка. вследствие чего они могут подавл ть образование и развитие опухолей. Пример. (-)-2,3,Зар|,6ай-тетрагидро-2-бутилокси-5с1-{п-фенилбензоилокси )-4(Ь- (3| -окси-окт-1-транс-енил)циклопентан (ъ) фуран. К 4,505 г (10 ммоль) (-)-2,2,За, 6а р)-т6трагидро-2-окси-5о1- (п-фенилензоилокси )-4р- (3|г-окси-окт-1-трансенил )циклопентан (fe) фурана прибавл т сначала 18,2 мл (200 ммоль) бупшо вого спирта, а затем 0,05 мл (0,5 ммоль ) концентрированной сол ной кислоты. Реакционную смесь перемеивают при комнатной температуре, реакцию контролируют при помопщ тонкослойной хроматографии. В течение 1015 мин исходное соединение полностью прореагирует и по вл ютс п тна обоих продуктов, экзо- и эндо-изомеров.После полного завершени реакции реакционную смесь нейтрализуют путем добавлени 0,42 г (5 ммоль) бикарбоната натри и нескольких капель воды и затем отгон ю.т избыток спирта в вакууме . Остаток после отгонки элюируют на колонне с 225 г силикагел элюентом, состо ш 1М из смеси бензол : этилацетат в отношении 6:1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-изомер 5 раздел ют дистилл цией, получают 2,94 г 58%) экзо-эпимера, который во врем удалени растворител начинает кристаллизоватьс . После перекристаллизации из смеси изопропилового эфира и петролейного эфира получают белые призматические кристаллы. Плав щиес при 48-49°С.. . Rr 0,52 на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см в насьш;енной ванне, растворитель бензол : этилацетат 2:1. Скорость фронта растворител 0,7 см/мин. Про витель - фосфорномолкбданова кислота, получают I,82 г эндо-эпимера в виде не кристаллизующегос густого бесцветного масла . . RP 0,36 (в той же системе, что дл экзо-эггамера). Пример 2. (-) -2,3,За|Ь,6а(г -тетрагидро-2-гексадедилокси-5с1-(п-фенмлбензоилокси ) -41Ь- (Зс1-окси-окт-1 -транс-енил )-циклопентан (Ь) фурана, К 12,1 г (50 ммоль) цетилового спирта и 48 мл безводного бензола добавл ют 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной сол ной кислоты. Реакци протекает при комнатной температуре в теме58 ние 10-15 мин. На тонкослойной хроматограмме по вл ютс экзо- и эндо-эпимер продукта в двух различньпс местах. Реакционную смесь нейтрализуьт путем добавлени О,42 г бикарбоната натри и нескольких капель соды и затем внос т в колонку с 113 г силикагел . Элю ируют той же смесью растворителей, ка в примере 1, Фракции, содержащие экзо- или эндо-эпимер, раздел ют дистил „«,„.,--Л „„„„.„„„ П о /Г007 л 1щей, получают 9,8 г (58%) экзо-эпи мера, R которого в той же системе, как и в примере 1, составл ет 0,67. Количество полученного эндо эпимера составл ет 2,6 г (36%), Rf. в указанной системе равно 0.51, Пример 3. С-)-2,3,За(Ь,6арг-тет рагидро-2-бутш10кси-5а-(.п -фенилбензоилокси ) -4|Ь- (3(J-OKCH-OKT-1 -транс-енил)циклопентан (Ь) фуран. Опыт выполн ют по методике, описанной в примере 1, но в качестве исходного вещества примен ют 5,2 г (Ю ммоль) (,3,3а(),6ар)-тетрагидро-2-эндо-амш1Окси-5с1 .-(п -фенилбензоил окси) -4(S- (Зр-окси-окт-1 -транс-енил)циклопентан (Ь) фурана.Реакцию контролируют при помощи тонкослойной хроматографии . Переацетгцпгзаци протекает в течение 10-15 мин, однако в реакционной смеси остаетс 1-5% исходных ве ществ. Реакци протекает с образованием рацемических соединений. В качес ве продукта реакции получаетс смесь эпимеров. Обработку и хроматографию выполн ют так же, как описано в примере 1, получают 2,8 г (55%) экзоэпимера и 1,65 г (32,5%)эндо-эпимера Пример 4. В соответствии с методикой, описанной в примерах 1-3, путем взаимодействи 1 Ш1Оп соответствующего исходного вещества с соот- 3 ветствующим спиртом получают следую-щие соединени : 1) (-)-2,3,Зар.,6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и эндо-этокси-5с1г (п-фенилбензоилокси ) -4|i-s(3cU- и -3(Ь-окси-окт-1-транс-енилЛциклопентан (ь) Фуран; 2) (-)2,3,Зар,6а -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-изопропилокси-5а-{п-фенил бе нзоилок си) -4р)-3а и (окси 1 - -- -I- -окт-1-транс-енил) циклопентан (ъ) фу3 ) (-)-2,3,Зар),6а1(-тетрагидро-2-экзо- и -зндо-бутокси-5(Л-(1-фенилбензоилокси ) (3(±-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь}фуран; 4) (-)-2,3,За(Ь,6ар -тетрагидро-2экзо-и эндо-изобутокси-5(1Чп-фенилбензоилокси )-4(5-(3d- и -313-окси-окт-1-транс-анил )циклопентан (Ь) фуран; 5)(-)-2,3,За|5,6а|3-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-трет-бутокси-5с1-(п-фенилбензоилокси )-4р-(3-с1 и -3| -окси-OKT-J-транс-енил )циклопентан (Ь) фуран; 6)С-)-2,3,За1Ь,6а(1|-тетрагидро-2-экзо- и эндо-амилокси-5(31-(t -фeнилбeнзoилoкcи )(Зd,- и -З -окси-окт-1-транс-енил )циклопентан (Ъ) фуран; 7)(-) -2,3, ЗаВ, 6а,-тетрагидро-2-экзо- и эндо-гексадецилокси-5с1- (п-фенилбензоилокси ) (31Ь-окси-окт-1-транс-енил )циклопентан (Ь) фуран; 3) (-)-2,3,Зар,6арг-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-циклогексилокси-5си- (1П-фенилбензоилокси) (3| окси-окт-1-транс-енил ) ци-клопентан {Ь} уран. Значени R полученных соединений приведены в табл, 1. Таблица 1

Продолже ше табл, 1

Хроматографи в тонком слое выполнена по методике, описанной в при мере . П р и м -е р 5. (-)-2,3,3af5,6alb-тетра .гидро-2-пентилокси-5с{.-окси-4|4- (Зр)-окси-окт-1-транс-енил} циклопентан (Ь) фуран. В снабженную мешалкой колбу емкостью 50 мл помещают 2,7 г (10 ммол ( -)-2 ,3, За fb, 6ajb-TeTparHApo-2, 5с1-дигидрокси-4&- (3-|Ъ-окси-окт-1-транс-еиил )циклопентан (Ъ) фурана ijj прибавл ют 14,7 мл- (150 ммоль) н-амилового спирта, затем 0,05 мл (0,5 ммол концентрированной сол ной кислоты. Реакцию контролируют посредством тон кослойной хроматографии с применение в качестве разбавител этилацетат (эпимеры не раздел ютс . Через 10 мин реакци полностью заканчивает с . Побочные продукты не образуютс , Реакцию прерывают путем введени 0,42 г (5 ммоль) бикарбоната натри . Избыток спирта отгон ют в вакууме, оставшеес масло помещают в колонку с 135 г силикагел и хроматографируют смесью бензол;этилацетат 1:1. Оставшеес после удалени растворите л густое масло оставл ют на один день в холодильном шкафу, при этом он застывает, получают 3, г (91%) сьфого продукта. Сырой продукт раство р ют в 15 мл петролейного эфира и . . раствор оставл ют дл кристаллизации на день при , получают 1,1 г очищенного продукта, который представ собой белое кристаллическое вещество , плав щеес при 62-64 С. Проверка методом газовой хроматографии показывает, что это вещество предст в л ет собой индивидуальный экзо-эпимер (R 0,47 на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см, разбавитель этилацетат, скорость фронта растворител 0,7 см/ьшн, про витель фосфорномолибденова кислота). После отгонки растворител из маточного раствора получают 1,95 г вещества . Методом газовой хроматографии установлено, что этот продукт вл етс смесью экзо- и эндо-эпимеров 1:1. Пример 6. C-)-2,:5,3ap), -тетрагидро-2-гексадецилокси-5с1-окси-4 (i- (3 V-OKCH-OKT-1 -транс-енил)циклопентан (fe) фуран. В колбу емкостью 100 мл к 2,7 г (10 ммоль)(2)-2,3,За(Ь,6а|Ь-тетрагидро-2 ,5d-диoкcи-4p - (ЗЭ-окси-окт-1-транс-ени-л циклопентан (Ъ) фурана добавл ют 5,4 мл перегнанного над гидридом ратри диметилсульфоксида, 48 мл безводного бензола, 12,1 г (50 ммоль) цетилового спирта и. 0,005 мл (0,05 ммоль) концентрированной сол ной кислоты. Реакци протекает полностью в течений 10 мин. Экзои эндо-эпимеры не раздел ютс друг от друга методом хроматографии.. Дл прекращени реакции и отделени диметилсульфоксида к реакционной смеси добавл ют 1 мл Ш раствора бикарбоната натри и 225 мл воды. Затем смесь промывают 3 X 225 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт сушат и перегон ют. Остаток после отгонки элюируют в колонке с 270 г силикагел смесью бензол : этилацетат 1:1, получают 4,55 г (92%) продукта. R., определенный по примеру 5, составл ет 0,63. П р и м е р 7. С-)-2,3,За,6ар,-тетрагидро-2-экзо-бутокси-5с1-окси-4 - СЗс1-окси-окт-1-транс-енил) циклопентан (Ь) фуран. В колбу емкостью 100 мл помещаю 5,06 г (10 ммрль)(-)-2,3,За|Ь,6аргтет рагидро-2-экзо-бутокси-5с 1-(Г)-фенилбензилокси ) -4( (З/Аг-окси-окт- -транс-енил )циклопентан (Ъ) фурана и прибавл ют 32 мл безводного метанола и 2,1 г (15 ммоль) прокаленного карбоната кали . Температуру реакционной смеси поддерживают при интенсивном перемешивании. Ход реакции контролируют при помощи метода тонко слойной хроматографии. Через 2-3 ч з канчиваетс отщепление защитной груп пы. Реакционную смесь охлаждают до D С и вьтавший в осадок метиловый эфир и -фенилбензоиловой кислоты отфильтровывают . Фильтрат.отгон ют в в кууме и остаток хроматографируют на Колонке с 50 г силикагел с применением в качестве разбавител этилацет та, получают 3,1 г (95%) продукта. Rg, определенный по примеру 5, соЬтавл ет 0,34. Пример 8. В соответствии с методикой, описанной в примерах 5-7 путем взаимодействи 1 ммол соответ ствующего исходного вещества с соответствующим спиртом получают следующие соединени : 1) (- )-2,3, За|1), 6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-эт окси-ЗсС-окси-4|Ь-(Зс и -З Ь-окси-окт-1 -транс-енил) -циклопе тан (Ь) фуран; 2)(-)-2,3,Зар,6ар -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-изопропилокси-5А-окси-4 )-(Зс1.- и -31%-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран; 3)(-)-2,3,За,6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бутокси-5ои-окси-4 - (3d,- и ;-3)-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран; 4) (-)-2,3,Зар| ,6а Ь-тетрагидро-экз и -эндо-изобутокси-5о1,-окси-4р(3«1- и -3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран; 5) (-)-2,3,Зар,6а|Ь-тетрагидро-2-экзо- и эндо-третбутокси-5о1 окси-4( - (3d- и -Зси-окси-окт-1-транс-енил) .циклопентан (Ь) фуран; . 10 6)(.-)-2,3,За(31,6ай-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-пентил-окси-5сС-окси-45 - ( и -3(Ь-оксй-окт-1-транс-енил)циклопентаи (Ъ) фуран; 7)(-)-2,3,Зар1,6а| 1-тетрагидро-2-экзо- и -эидо-гексадециклокси-5а1-окси-4 Ь- (3dr и -Зр-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран. Значени Rg полученных соединений приведены в табл. 2, Значени R экзои эндо-эпимеров одинаковы. Хроматографи в тонком слое выполнена по методике , описанной в примере 5. Пример 9. (-j-2,3,3a, -тетрагидро-2- (2-окси-этокси)-5си- (п-фенилб ензоилокси) (Зс1/-окси-окт-1 -транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран. В колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 г (10 ммоль)(-)-2,3,,6а(Ь-тетрагидро-2-окси-5А- (п -фенилбензоилокси )-4(Ь-(ЗоЬ-окси-окт-1-транс-енил)-цн к лопентан (Ь) фурана, раствор ют его в 22,5 мл безводного диметилсульфокси- да и прибавл ют 12,41 г (200 ммоль) этиленгликол и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной сол ной кислоты.При комнатной температуре реакци полностью заканчиваетс через 60-90 мин. Реакцию контролируют методом тонкослойной хроматографии. На хроматограмме по вл етс только одно п тно (экзо- и эндо-эпимер не раздел ютс ). Цосле окончани реакции смесь нейтрализуют 1 мл 1 н, раствора бикарбоната натри и затем добавл ют 225 мл воды. Продукт выпадает в осадок в виде белых игольчатых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают , получают 4,8 г (97%) продукта , который плавитс при 113-114 С, В ИК-спектре его присутствуют две кар бонильные юлосы, 1725 и 1700 . С помощью С ЯМР-спектра установлено, что продукт вл етс смесью экзо- и эндо-изомеров, RC, определенный в системе по примеру 5, составл ет 0,39 После перекристаллизации смеси изомеров и смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира получают 3,4 г продукта, который плавитс при 119120°С и, согласно данным С ЯМР-спектра , представл ет собой чистый экзоизомер . В его Ж-спектре имеетс толь ко одна карбонильна полоса (1700 см Кл , определенный в сиетеме по примеру 5, составл ет 0,39. Путем отгонки маточного раствора получают 1,4 г смеси эпимеров в виде аморфного белого порошка, который пла витс при 80-81 С. Пример 10. (-)-2,3,3afi,6ap)-тетрагид ,ро-2-(, 2 ,3-диоксипропишэкси) -5с1- (п-фенилбензоилокси) (Зр -окси-окт-1-транс-ешш )-диклопентан (to )фуран . В оборудованную мешалкой колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 г (10 ммоль) (-)-2,(5,6а(2)-тетрагидРО-2-ОКСИ-5- (л-фенилбензоилокси)-4р- (3 о-окси-окт-1-транс-енил)-диклопентан (Ь) фурана, растворенного в 22,5 мл безводного диметилсульфоксида К раствору прибавл ют 18,4 г (200 ммоль) глицерина и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной сол ной кислоты. При комнатной температуре ре акци полностью заканчиваетс через 60 мин. На тонкослойной хроматограмме видно только одно п тно, так как экзо и эндо-эпимеры не раздел ютс . Реакционную смесь нейтрализуют 1 мл 1 н. раствора бикарбоната натри и добавл ют 225 мл воды. Отдел ющийс в виде масла продукт экстрагируют 3 х 45 мл эфира. Экстракт отдел ют от растворител и остаток очищают методом хроматЪграфии на колонке с 90 г силикагел с применением в качестве элюента этилацетата, получают 4,9 г (93%) мас л нистого вещества. Методом тонкослой 8 12 ной хроматографии установлено, что это индивидуальное вещество. RP , определеиньш в системе по примеру 5, составл ет 0,13. Далее 4,9 г полученного масла раствор ют в смеси 30 мл диизопропилового эфира и 15 мл этилацетата. Экзоэгшмер кристаллизуют из раствора путем добавлени 30 мл петролейного эфира. Смесь охлаждают в течение трех суток, затем образовавшийс кристаллический продукт отфильтровывают, промывают холодным диизопропиловым эфиром и высушивают. Полученный кристаллический продукт (2,6 г) представл ет собой чистый экзо-эпимер , которьй плавитс при 9294°С . После отгонки маточного раствора получают 2,2 г масл нистой смеси эпимеров . Пример 11. Аналогично примерам 9 и 10 получены путем взаимодействи различных двух- и трехатомных спиртов с соответствующими исходными веществами следующие соединени : 1) С-)-2,3,ЗаЗ,6а Ь-тетрагидро-2- (2-окси-этокси) -5d-(Ti -фенилбензоилокси ) -4ji- (3&-окси-окт-1-транс-енил)-диклопентан (Ь) фуран; 2)(-)-2,3,За(Ь, 6а|Ь-тетрагидро-2- (3-окси-прЬпилокси)-5с1- (п-фенилбензоилокси )-41Ь-(ЗоЬ- и З-р-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ъ) фуран; 3)(-}-2,3,За(,6а|Ь-тетрагидпо-2- (4-окси-бутилокси) (n -фенилбе)нзрилокси )-4р|-(3с1г- и -3(-окси-1-транс-еннл )-циклопентан (ЬУ фуран; 4)(-)-2,3,За5,6а(Ь-тетрагидро-2- (6-оксигексилокси) -5 (п -фенилбензоилокси )-41Ь-(Зс1- и -3(Ь-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (to) фуран 5)(-)-2,3,За(Ь,6а&-тетрагидро-2- ( 2,3-диоксипропилокси) -5с1- (и -фенилбензоилокси )(ЗА окси-окт-1-трансенил )циклопентан (Ь) фуран. Реакцию провод т с 1 ммоль исходных еществ. R полученных соединений, опеделенные в системе по примеру 5, риведены в табл. 3.

Пример 12, {-)-2,3,3a(b,6afV-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(2-aцeтoкcи этoкcи )-5ciJ-(-фeнилбeнзoилoкcи)-4 (- (Зс11 ацетокси-окт-1 -транс-енил)циклопентан (Ь) фуран.

В колбу емкостью 100 мл помещают 2,47 г (5 ммоль) сырого продукта (смесь экзо- и эндо-изомеров), полученного согласно примеру 9, и прибавл ют 25 мл безводного бензола и 5,05 (50 ммоль) триэтиламина. К раствору прибавл ют по капл м при комнатной температуре и интенсивном перемешивании 1,6 г (20 ммоль) ацетилхлорида. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Экзо- и эндо-эпимеры триацилзамещенного по вл ютс в виде четко отделенных друг от друга п тен.

После окончани ацетилировани (приблизительно один час) реакционную смесь смешивают с 50 мл бензола и затем промывают 3 X 25 мл воды. Органическую фазу высушивают, перегон ют и остаток очищают методом хроматографии (колонка с 250 г силикагел ,.разбавитель бензол и этиладетат в соотношении 4:1). Фракции, содержащие .экзо- или эндо-эпимер, раздел ют перегонкой , получают 1,85 г (64% экзо- или эндо-эпимер, раздел ют перегонкой , получают 1,85 г (64%) экоэпимера .

R 0,54 (на тонкослойной пластинк с разбавителем бензол : этилацетат в соотношении 4:1.).

Получают также 0,8 г (27,5%) эндоэпимера , у которого R в этой систем составл ет 0,44.

1Пример 13. (-)-2,3,За|В,6арг-тетрагидро-2-экзо- (2-окси-этокси)-5cL-OKCH-4fb- (ЗЭ-окси-окт- -транс-енил )-циклопентан (Ъ) фуран.

В колбе емкостью 50 мл смешивают 2,47 г (5 ммоль) (-;-2,3,За(),баВ-тетрагидро-2-экзо- (2-окси-этокси)-5(- (п -фенилбензоилокси)-4р1- (З -окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (t))фурана с 1,05 г (7,5 ммоль) прокаленного карбоната кали и 16 мл безводного метилового спирта. Температуру реакционной смеси поддерживают 40 С при интенсивном перемешивании. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Через 2 ч дезацилирование полностью заканчиваетс . Реакционную смесь охла;кдают до 0°С,

твердую фазу удал ют, растворитель и остаток хроматографируют на колонке с 15 г силикагел с применением в качестве элюента сначала этилацетата, затем смеси этилацетат : ацетон 2:1,

получают 1,4 г (89%) продукта.

R 0,40 (на готовой кизельгелевой пластине с высотой 10 см, разбавитель этилацетат : ацетон 2:1. Скорость фронта растворител 0,7 см/мин. Про витель - фосфорномолибденова кислота ) .

Путем кристаллизации из смеси этилацетата и петролейиого эфира получают белые кристаллы, которые плав тс при 63-65 С.

Пример 14. Аналогично примерам 7,12 и 13 путем удалени ацильных защитных групп от соответствук цих исходных веществ получают следующие соединени . Каждое исходное вещество вз то в количестве 5 ммоль.

1)(-)-2,3,За(Ь,6а(У-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(2-окси-этокси).-oкcи-4 (i-( или -315.-ОКСИ-ОКТ-1-транс-енил )-циклопентан(Ь) фуран;

2)(-)-2,3,За1Ь,6а1Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(3-окси-пропилокси)-5с1 окси-4 ((31Ь-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (-Ь) фуран;

553) (-)-2,3,,6ар)-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(4-оксибутокси -5о г-окси-4 JV- (ЗР-окси-окт-1 -транс-енил ).щклопентан (Ь) фуран; 4)(-)-2,3,Зар,6а1Ь-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-(6-окси-гексилокси ) -5cL-oKCH-4p)-(3fi oKCH OKT-l-TpaHC-е1шл )-циклопентан (Ь) фуран; 5)(-)-2,3,Зар,6а тетрагидро-2-экзо- и эндо-(2., 3-диокси-пропилокси) -5oL-oKCH-4|i(3 окси-окт-1 -транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран. Значени R& полученных соединений .-. J , ,, - - приведены в табл. 4. Экзо- и эндоэпимеры имеют одинаковые Rr. Тонкослойную хроматографию провод т по методике, описанной в примере 13. Таблица 4 и- ч , fiaiVПример 15. (,, J, ja|i,Da)3f-тетрагидро 2-метилтио-5oL- (t1 -фенилбензоилокси )-4(Ь-(Зр|-окси-oкт-l-тpaнc-eнил )-циклoпeнтaн (Ъ) фуран. В колбу емкостью 50 мл помещают 4,505 г (10 ммоль)(-)-2,3,За0,6а{ г-тет рагидро-2-окси-5с1.-(п-фенилбензоилокси -4fi-(3p -oKCH-OKT-l-транс-енил)-циклопентан (ь) Фурана и раствор ют его в 9 мл диметилформамида. Полученный раствор охлаждают до -10-15°Си смеши вают с 9,6 г (200 ммоль) метилмеркаптана . Реакцию начинают путем добавлени 1 ммоль эфирата трифтор1ада бора, Реакци протекает в течение нескольки часов. На тонкослойной хроматограмме, кроме двух п тен продукта (экзо- и эндо-эпимеры) , видны также два обра/ cor « зовавшихс (около 5%) побочных продук V / Затем из реакционной смеси отгон ют при 20-ЗОС избыток метилмеркаптана . К остатку добавл ют 5 мл Ш раствора бикарбоната натри и 45 мл воды. 8 3 Продукт экстрагируют 3 х 45 мл эфира. Из экстракта удал ют растворитель и остаток хроматографируют на колонке с 450 г силикагел смесью бензол : : этилацетат 4:1. Фракции, содержащие экзо- или эндо-эпимеры, раздел ют перегонкой , получают 2,4 г 150%) экзоэпимера в виде густого масла. Значение fit , определенное согласно примеру 1, составл ет 0,53. После кристаллизации масла из смеси диизопрош.ловый эфир-петролейньй эфир получают белый кристаллический продукт, плав щийс при 72-73Рс. Получают также 1,64 г (33% эндоэпимера , Rr которого, определенный согласно лримеру I, составл ет 0,35. Пример 16. (-)-2,3,3a(i,6a)b-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бутил----- --1-1- - J тио-5с1-(П-фенилбензоилокси)-4& - (3|i-OKCH-oKT- -транс-енил) -циклопентан (Ь) фуран и (-,)-2,3,Зар,6арг -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-фенилтио-5с1 ((1-фенилбензоилокси) (3 -окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фуран. Эти соединени получают по методике , описанной в примере 15, путем взаимодействи с соответствующими меркаптанами. Значени Rj, определенные согласно примеру 1, составл ют дл бутилтиопроизводного: экзо-эпимер 0,61, эндо-эпимер 0,44; дл фенилтиопроизводного: экзо-эпимер 0,60, эндо-эпимер 0,45. Пример 17. (-)-2,3,За,6а -тетр-агидро-2-экзо-бутилтио-5-ок- си-4р|-(3 Ь-окси-окт I-транс-енил -циклопентан (Ь) фуран. Это соединение получено по спосоЭто соединение получено по спосо У описанному в примере 7, из 2,61 г (5 ммоль) (-)-2,3,За,6а| -тетрагидРО-2-экзо-бутилтио-5с1г- (г-фенилбензоилокси )-4(-(31;г-окси-окт-1-транс-енШ1)Циклопентан (Ъ) фурана. После хроматографировани смесью бензол : этилацетат 1:1 получают 1,55 г (91%) продукта в виде масла, которое после охлаждени кристаллизуетс и плавитс 55-57 С. Значение Rf (согласно примеру Ij составл ет 0,49. , о гт И р и м е р 18, По методике, w , санной в примере 1 , с применением соответствующих спиртов получают следую- дще соединени : О (-)-2,3,За|,6ар -тетрагидро-2-экзо- и -эндо-бёнзилокси-5о1-(п-фенилбензоилокси )-4(5- (3(Ь-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран; 2){-) -2,3, За(Ь, 6а1Ь-тетрагидро-2-эк 30- и -эндо-(2-хлорэтокси)-54--{| -фенилбeнзoилoкcи )-4(-(3| -oкcи-oкт-l-транс-енил )-циклопентан (Ъ) фуран; 3)(-)-2,3,За15,,6а(1-тетрагидро-2-экзо- и -эндо-аллилокси-5с) (п-фeнилбeнзoилoкcи )-4ib-(ЗpJ-oкcи-oкт-l-тpaнc-eнил )-циклoпeнтaн (Ъ) фуран. Значени Rr, определенные по примеру 1, приведены в табл. 5. Таблица 5 Значени Rj Соединение Экзо-эпимер I Эндо-эпимер Пример 19. (-)-2,3,За|Ь, :-тетрагидро-2-(п-фенилбензилокси)-5с1-окси-4{Ь- (Зс1- и -31Ь-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран. В колбе емкостью 50 мл смешивают 2,7 г (10 ммоль)(-Ь2,3,За(Ь,6ар -тетрагидро-2 ,5с1-диокси-4 -(3 -окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (ь) фурана , 2,75 г (15 ммоль) п-фенилбензилового спирта и 14 мл безводного диметилсульфоксида , добавл ют 0,1 мл (1 ммоль) концентрированной сол ной кислоты. Реакци протекает в течение 60-90 мин. Затем к реакционной смеси добавл ют 2 мл 1М раствора бикарбона та натри и 140 мл воды. Продукт зкс рагируют 3 X 28 мл этилацетата. Орга ническую фазу высушивают и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток хро матографируют на колонке с 270 г сил кагел с этилацетатом в качестве раз бавител , получают 3,8 г (87%) 3d.продукта . Rr 0,35 (на тонкослойной пластине ,с Polygram SM. . этилацетатом в качестве разбавител ). Rr п -фенилбензилового спирта в той же системе составл ет 0,82. Аналогичным образом, но исход из соответствующих 3 -соединений, по лучают 3(Ь-эпимеры, выход 3,9 г (89%) . 0,56. Пример 20. (-)-2,3,3a(b,6a(i-тетрагидро 2 , 5 А-диацетокси-41Ь-(3|Ь-ацетокси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран. К смеси 2,7 г (Ю ммоль)(,3, За(Ь,6а1Ь-тетрагидро-2,5а1-диокси-4(Ь- (3(Ь-окси-окт-1 -транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана, 50 мл этиладетата и 8 мл U 00 ммоль абсолютного пиридина в течение 30 мин добавл ют 5,3 мл (75 ммоль) свежеперегнанного ацетилхлорида . Реаки ию контролируют методом тонкослойной хроматографии, с применением в качестве растворител смеси бензол : этилацетат в соотношении 2:1. Реакци полностью заканчиваетс в течение одного часа. Заметные количества побочных продуктов не образуютс . Реакционную смесь перемешивают с 100 мл воды и затем встр :швают с 3 х 50 мл этилацетата. Органическую фазу высушивают и затем перегон ют. Остаток кроматографируют на колонке с 150 г силикагел смесью бензол : этилацетат в соотношении 3:1,получают 3,4 г (87%) в зкого бесцветного масла, которое не кристаллизуетс . Значение Rg, определенное по примеру 1, составл ет 0,74. П.р и м е р 21. (-Ь2-,3,Зар.,6а|Ь-тетрагидро-2- (2-окси-З-хлорпропилокси )-5сЬ-ацетоксн-4р)- (ЗЭ ацетокси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь)фуран . В колба объемом 50 мл раство- р ют 3,9 г (10 ммоль) (-)-2,3,За1,6а|5-тетрагидро-2-ацетокси-5с1-ацетокси-4 Ь- (3|Ь-ацетокси-окт- -транс-енил) циклопентан (Ь) фурана в 15 мл диметилсульфоксида , перегнанного над гидридом натри . К раствору добавл ют 2,5 мл (30 ммоль) 3-хлор-.1,2-пропандиола и 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированной сол ной кислоты. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии с применением в качестве элюента смеси изопропилового эфира и этилацетата в соотноЕении 4:1. Экзо- и эндо-эпимеры раздел ют методом хроматографии. Реакци заканчиваетс за 10 мин. Дл прекращени реакции и удалени диметилсульфоксида в реакционную смесь добавл ют 1 мл 1М раствора бикарбоната натри и 100 мл воды. Затем смесь экстрагируют 3 х 30 мл зтилацетата . Органическую фазу высушивают и перегон ют. Остаток хроматографируют на колонке с 300 г силикагел смесью диизопропилового эфира и этилацетата в соотношении 5:1, получают 1,9 г 19 (42,5%) экзо-эпимера в виде в зкого бесцветного масла, которое не кристаллизуетс . Rr 0,35 (на готовой кизельгелевой пластине высотой 10 см. Элюент смесь изопропилового эфира иэтилацетата в соотношении 4:1, про витель - фосфорномолибденова кислота) Получают 1,7 г (38%) эндо-эпимера который тоже представл ет собой в зкое , бесцветное, не кристаллизующеес масло. R равен 0,28. Пример 22. (-)-2,3,За),6ар -тетрагидро-2- (2-окси-З-хлорпропил- окси) -5oL- (п -фенилбензоилокси) -4(Ь- (3 Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопен тан (Ъ) фуран. Это соединение получают аналогично примеру 21 путем взаимодействи 10 ммоль (-)-2,3,Зар|,6а -тетрагидро-2-oKCH-5cL- (п-фенилбензоилокси) (3 Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ь) фурана с З-хлор-1,2-пропандиолом . Экзо-эпимер представл ет собой в зкое, бесцветное, не кристаллизующеес масло, выход 2,5 г (45%). RC 0,48 (на готовой кизельгелевой пластине высотой 10 см. Разбавитель - смесь бензол : этилацетат в соотношении 1:2. Про витель - (|осфор номолибденова кислота). Получают также 2,2 г (.40%) эндоэпимера в виде в зкого, бесцветного, не кристаллизующегос масла. Й в системе, аналогичной как и дл экзоэпимера , 0,38. П р и м е р 23. C-)-2,3,3ap),6aib-тетрагидро-2-экзо- (2,3-эпоксипропилокси ) -5oL-oKCH-4|i- (3|Ь-окси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь) фуран В колбу объемом 100 мл помещают 2,23 г (3 ммоль)(-}-2,3,3aU,ба -тетрагидро-2-экзо-С-окси-3-хпор-пропилокси ) -5 1-ацетокси-4р- (3(4-ацетокси-окт-1-транс-енил )-циклопентан (Ь)фурана и прибавл ют 30 мл ацетона и 30 мл 2 н. раствора гидроксида кали Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют ход реакции методом тонкослойной хро матографии. Реакци протекает 1,5-2 К смеси добавл ют 250 мл воды и затем экстрагируют 2 х 100 мл этилацетата . Органическую фазу высушивают и перегон ют. Остаток после перегонки хроматографируют на колонке с 250 г кизельгел с применением этилацетата 3 получают 1,4 г (86%) экзо-эпимера, R которого, определенный по примеру 5, составл ет 0,42. Пример 24. (-)-2,3,Зар,6ар -тетрагидро-2- (4-этоксикарбонш1бутилокси )-5с17-окси-4рн (зjЬ-oкcи-oкт-l-тpaнc-ЭIшл )-циклoпeнтaн (Ъ) фуран . В колбу объемом 25 мл внос т 7 г (10 ммоль) (-)-2,3,,6а(Ь-тетрагидро-2 ,5си-диокси-4(Ь- (Зli-oкcи-oкт-l-тpaнc-eнил )-циклoпeнтaн (Ъ) фурана, 2,7 мл безводного диметилсульфоксида, 1,61 г (М ммоль) 4-этоксикарбонилбутилового спирта и 0,05 мл ( 0,5 ммоль) концентрированной сол ной кислоты. Реакци протекает 15 мин. Затем в реакционную смесь добавл ют 1 мл Ш раствора бикарбоната натри и 27 мл воды и экстрагируют 3 х 27 мл этилацетата. После отгонки органической фазы остаток хроматографируют на колонке с 270 г силикагел с применением этилацетата, получают 2,20 г ( 55%) экэо-элимера, R которого в системе по примеру 19 составл ет 0,57. Получают также 1, 35 г (34%). эндо-эпимера , которого в той же системе составл ет 0,50. Пример 25. (-),3a,6afb-тетрагидро-2- (2-диизопропиламиноэтш1окси )-5о1.-(п-фенилбензоилокси)-4рг- (31Ь-окси-окт-1-транс-енил)-циклопентан (Ъ) фуран. В колбу объемом 25 мл внос т 2,25 г (5 ммоль (-J-2,3,За(Ь,6ар)-тетрагидро-2-окси-5в1- (п -фенилбензоилокси ) -4(Ь- (3 (Ь-окси-окт-1 -транс-енил) -циклопентан (V Фурана, 2,25 мл безводного Д г1метилсульфоксида, 7,25 г ( 50 ммоль) 2-диизопропиламиноэтилового спирта и 0,05 мл (0,5 ммольу концентрированной сол ной кислоты. Образование ацетал происходит за 60 мин. По вл ющиес на хроматограмме п тна экзо- и эндо-эпимеров отдел ютс один от другого. По окончании реакции смесь нейтрализуют 1 мл Ш раствора бикарбоната натри , добавл ют 72 мл врды и экстрагируют 3 х 36 мл этилацетата . Остаток, полученный после перегонки экстракта, хроматографирутат на колонке с 225 г силикагел с применением смеси бензол : этилацетата в соотношений 2:1, получают i,6 г (56%) экзо-эпимера, Rr которого, определенный в системе по примеру 1, составл ет 0,43 Получают также 1,1 г

Claims

Формула изобретения . Способ получения рацемических или оптически активных полупростаноидгликозидов или - тиогликозидов общей формулы ι где R⁴ и R - независимо друг от друга водород, алканоил с 1-4 атомами углерода, бензоил незамещенный или замещенный фенильньм радикалом;

R® - алкил С^-С₄, незамещенный или замещенный одной или двумя гидроксильными группами, одним или. двумя атомами галогена, алканоилоксигруппой с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппой, в которой алкильный радикал содержит 1-4 атома углерода, алкокси карбонильной группой с 1-4 атомами углерода или эпоксигруппой, или фенил;

22 .

X - кислород или сера, отличающийся тем, что соединение об- ¹⁰ '/где R⁴ и R9- имеют указанные значения;

R - водород или алканоил с 1-5 атомами углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 R^XM, где R³hX имеют указанные зна¹⁵ чения, в присутствии кислого катализатора и полученное соединение в случае необходимости подвергают гидролизу для получения соединений общей формулы I, где R¹ — гидроксильная труп— 20 па, или ацилированию для получения соединений формулы Г, где R⁴ и R³ алканоил с 1-4 атомами углерода, и полученный продукт выделяют в виде рацемата или оптически активного ан25 типода.