SE443979B - Racemiska och optiskt aktiva 5-oxa- eller 5-tia-prostacyklinderivat - Google Patents

Description

L5 20 25 30 35 H0 ^7ßo9947-0 '2 (a) genom att en förening med den allmänna formeln II o-__¿~« on 3 \ f (II) där Rl, R2 och el har ovan angivna betydelser, omsättes med en förening med den allmänna formeln III H5 - XH (III) där X och R3 har ovan angivna betydelser, i närvaro av en sur ka- talysator, eller (b) genom att föreningar med den ovan angivna allmänna formeln II, där Rl, R2 och fv har ovan angivna betydelser, omsättes med en förening med den allmänna formeln IV R - CO - Y (IV) där R är alkyl, företrädesvis Cl_¿-alkyl eller aryl och Y repre- senterar halogen eller en grupp med den allmänna formeln R-CO-O-, där R har ovan angiven betydelse, eventuellt i närvaro av ett syra- bindande medel och omsättning av den så erhållna föreningen med O - CO - R den allmänna formeln V O l I l I , _ v(v) f där Rl, R2 och R har ovan angivna betydelse med en förening med den ovan angivna formeln III i närvaro av en sur katalysator, var- på man, om man så önskar, i den så erhållna föreningen med den allmänna formeln I inför nya substituenter och/eller omvandlar substituenterna i och för framställning av nya föreningar, som fal- ler under den aklmänna formeln I. 10 15 20 25 30 E NO metylsulfoxid, vilka har utomordentlig löslighet, är SP@°í@l1ï an* 780§947-Û Dessa ytterligare omvandlingar innefattar utbytëfiav en grupp R3 mot en annan grupp H3 eller eventuell omvandling av RB exempel- vis genom acylering eller bildning av en epoxygrupp, eller utbyte av Rl och eventuellt R2 annan än väte mot väte (desacyleríng) el- ler acylering av en förening med den allmänna formeln I, där R och eventuellt Rl är väte. Dessa ytterligare omvandlingar kan ge- nomföras i ett eller flera steg.

Föreningar med den allmänna formeln I kan beredas till far- maceutiska preparat med trombocytaggregation inhiberande, den glatta muskulaturen sammandragande aktivetet och anti-tumöraktivi- tet, exempelvis i form av tabletter, dragêer, injektioner, sub- lingualtabletter tillsammans med de vanligen använda utspädnings- medlen och/eller fyllmedlen och/eller excipienterna.

Några representativa föreningar, som faller under den ovan angivna formeln II och som användes som utgångsmaterial vid sättet enligt förevarande uppfinning, är kända från prostaglandinsyntesen enligt Corey och några andra kan framställas i enlighet med ett förfarande analogt med det som beskrivas i den ungerska patentan- sökningen CI~l65N genom reduktion av lämpliga oxoderivat. Enligt den föredragna utföringsformen kan föreningar med den allmänna foxuæln II framställastí form av stereokemiskt homogena, rena epi- merer eller i form av en blandning av racemiska epimerer innehål- lande substituenter med 2 och/eller 15. , Enligt uppfinningen omsättes föreningar med den allmänna for- meln II och V med föreningar med den allmänna formeln III i närva- ro av en syra som katalysator, exempelvis en Lewis-syra, en oor- ganisk eller organisk syra. som exempel på som katalysator använd- bara syror kan speeiellt nämnas saltsyra, p-toluensulfonsyra och bortrifluorideterat. Mängden katalysator kan variera inom vida gränser. Reaktionen kan accslereras genom ökning av syramängden men en alltför hög syrakoncantration kan igångsätta skadliga ned- brytningsprocesser eller inducera bireaktioner.

Företrädesvis användes 0,1 mol syra i förhållande till lak- üeldavivatat II eller V. fiaaktianshastighetsn kan väsentligt steg» ras genom användning av föreningen III i stort överskott.

Reaktíonen kan lämpligen genomföras i närvaro av ett orga- niskt lösningsmedel. Varje indifferent lösningsmedel är lämpligt.

Dipolära, aprotiska lösningsmedel, såsom dimetylformamid och di- 10 15 20 25 30 35 HO ,7s099¿7-0 vändbara. Reaktionen kan också genomföras i lösningsmedel av eter- typ, i klorerade kolväten eller i andra lösningsmedel som användes inom den organiska kemin. Om de använda föreningarna III är vätske- formiga under reaktionsbetingelserna kan de samtidigt tjäna som lösningsmedel, om de användes i överskott.

Reaktionstemperaturen kan varieras inom vida gränser. Sålun- da kan man genomföra reaktionen vid temperaturer under eller över rumstemperaturen men det föredrages att genomföra acetalbildningen vid rumstemperaturen.

Reaktionen kan väl övervakas medelst tunnskiktskromatogra- fering. Reaktionsblandningen droppas antingen direkt på skiktet eller ett prov av reaktionsblandningen blandas först med 10% vattenlösning av natrium-vätekarbonat, varpå blandningen extra- heras med eter eller etylacetat, varpå detta organiska extrakt un- derkastas kromatografering.

När reaktionen slutförts, injusteras reaktionsblandningens pH på 7-8 genom tillsats av 10% vattenlösning av natrium-vätekar- bonat, varpå överskottet på föreningen III avlägsnas och råpro- dukten renas, företrädesvis genom kolonnkromatografering. Före- ningen III kan avlägsnas, beroende_på dess fysikaliska egenskaper, - exempelvis genom destillation, extraktion eller kromatografering.

Det är uppenbart, att om de använda utgångsmaterialen är epimera blandningar, är också de erhållna föreningarna I i form av epimera blandningar. De epimera blandningarna kan i allmänhet separeras genom kolonnkromatografering. När man separerar epimerer- na, är det speciellt gynnsamt, om man som utgångsmaterial använt föreningar II, i vilka Rl är p-fenylbensoyl. Om H3 i slutproduk- ten innehåller fri hydroxyl, kan denna metod icke tillämpas. I detta sistnämnda fall separeras exo- och endo-isomererna i allmän- het icke under kromatograferingen. Om emellertid de fria hydroxyl- grupperna skyddas medelst känd skyddsgrupp, kan separationen genom- föras medelst kromatografering.

Om Rl i föreningar II eller V representerar annat än väte, erhålles genom reaktionen med föreningarna III acetalesterderivat I. Enär acetalstrukturen icke är känslig gentemot baser, kan dessa föreningar desacyleras i basiskt medium. Den basiska desacyleringen genomföres lämpligen i metanolmedium med fast kaliumkarbonat. Man erhåller föreningar i vilka Rl och R2 är väte.

Det har visat sig, att exoepimererna av föreningarna I är kristalliniska substanser och kan utvinnas ur epimera blandningar 10 .lš 20 25 30 35 H0 7809947-0 genom fraktionerad kristallisation.

Som föreningar III kan man använda både alkoholer R3-OH och merkaptaner R3-SH och reaktionen sker väsentligen på samma sätt.

Som merkaptaner kan man företrädesvis använda n-butylmerkaptan och tiofenol.

Eftersom reaktionen enligt den ovan angivna varianten (a) är en jämviktsreaktion i surt medium gynnas bildningen av före- ningar I genom användning av föreningarna III i överskott och följ- aktligen är det möjligt att om så önskas utbyta -XR5 i föreningarna I mot en annan grupp med den allmänna formeln RB'-X' genom omsätt- ning av föreningen I i surt medium med en förening R3'-X'-H, där R3' och X' har samma betydelser som här ovan angives för R och X, varvid dock åtminstone en av dem skiljer sig från -XR3 i föreningen I, som skall omvandlas. I Om sålunda en förening I, i vilken Rl R2 är väte och XR3 är -S-CMH9 omsättes med n-butanol i överskott i närvaro av bortrifluorideterat erhålles en förening I, i vilken -XR; är -O-CuH9- och El och R2 har samma betydelser som i utgångs- materialet. Omvandlingen kan givetvis genomföras i omvänd ordnings- följd genom användning av butylmerkapten.

Föreningarna I uppvisar värdefull farmakologisk aktivitet.

Sålunda inhiberar de trombocytaggregation, verkar på den glatta muskulaturen på samma sätt som prostaglandiner och sammandrar följaktligen preparat i form av strimlor av uterus, Fundus ventri- culi och longitudinella colonremsor. Några av föreningarna har prostaglandinantagoniserande aktivitet och minskar följaktligen spontan kontraktion av uterus hos råttor och även de effekter som induceras av PGF2o(på samma organ. Föreningarna påverkar också cellmetabolismen och inhiberar DNS-, RNS- och proteinsyntesen i tumörceller (bestämd genom införlivning av 3H-tymidin). Den tumör- inhiberande aktiviteten kan även påvisas in vivo. Föreningarna in- hiberar även prostaglandin-dehydrogenasenzymet.

Dessa aktiviteter uppvisas av föreningarna I i mycket låga koncentrationer och deras toxicitet är också mycket ringa (LD50 på möss av en förening I, där -XR3 är exo-amyloxi, Bl är väte och :OR2 är R-hydroxi- är 700 mg/kg kroppsvikt). Den antikoagulerande aktiviteten kan observeras redan vid koncentrationer om 10 X7ml.

Uppfinningen belyses ytterligare i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer och åtgärder, som an- är p-fenyl-bensoyk, gives i dessa. 1 10 15 20 25 30 35 H0 7809947-0 6 Exempel 1: (-)-2,3,3ap,6aß-tetrahydro-2-butyloxi-50%(p-fenylben- soyloxi)-Äß-(BA-hydrdki-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanolbyfuran.

I en 50 ml kolv försedd med omrörare satsades 0,505 g (10 mmol) (-)-2,3,Saß,öab-tetrahydro-2-hydroxi-5g-(p-fenylbensoyloxi)-ußu (5;-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanolbyfuran, varpå 18,2 ml (200 mmol) n-butylalkohol och 0,05 ml(O,5 mmol) koncentrerad sva- velsyra tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstempera- turen och reaktionen övervakades medelst tunnskiktskromatografe- ring. Utgångsmaterialet reagerade fullständigt inom loppet av l0*l5 min. och två produktfläckar uppträdde, dvs. fläckarna för exo-endoisomererna. Sedan reaktionen slutförts, neutraliserades reaktionsblandningen med 0,H2 5 (5 mmol) natrium-vätekarbonat och några få droppar vatten, varpå alkoholöverskottet förångades i vaknum. A Återstoden underkastades kromatografering på en kolonn framställd av 225 g kiseldioxidgel med användning av en blandning 6:1 av bensen och etylacetat som elueringsmedel. Fraktionerna in- nehållande exo- och endoepimererna indunstades separat och man er- höll 2,9H g (58%) av exoepimeren. Produkten kristalliserade medan lösningsmedlet avlägsnades. Man erhöll vita prismatiska kristaller genom omkristallisation i isopropyleter-petroleumeter. Smältpunkt H8-U9°C. Rf = 0,52, framkallad på 10 cm höga DC-Fertigplatten KIESELGEL tunnskikt i ett mättat bad i en blandning av bensen och etylacetat 2:1. Fronthastigheten hos lösningsmedletz 0,7 cm/min.

Framkallarez fosformolibdensyra.

IR-maxima: 3890, 2970, 2950, 2880, 1720, 1610, lU60, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1085, 1000, 855, 780, 750, 700 cm'l 013-NMR, kemiska förskjucningen (ppm)= u5,66; 80,89; 38,79; 79,99; 53,95; 129,98; 136,62; 72.49; 37,22; 28,99; 51.77; 22,50; 13,953 37,335 105,38; l65>9"S 1271005 127.235 128,13; 128,90; 130,11; 1U0,01; 105,72; 129,02; 15,86; 19,58; 31,77; 76,02; Utbyte av endoepimer: 1,82 g (36%). Som produkt erhölls en färg- lös, tjock olja, som icke kristalliserade. Rf = 0,56 (bestämt med det i samband med exo-epimeren beskrivna systemet).

IR-maxima visade sig vara desamma som erhölls för exo-epimeren. 10 15 20 25 30 35 HO 7809947-0 Exempel 2: (-)-2,3,Bap,öaß-tetrahydro-2-hexadecyloxi-5d-(p-fenyl-. bensoyloxi)-Hb-(3%-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano[§7furan.

En 100 ml kolv försedd med omrörare beskickades med ü,505 g (10 mmol) (-)-2,3,3aß,öaß-tetrahydro-2-hydroxi-Sdk(p-fenylbensoyloxi)- üß-(BK-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano[§7furan, varpå 12,1 g (50 mmol) cetylalkohol och H8 ml vattenfri bensen tillsattes.

När substanserna helt upplösts initierades reaktionen genom till- sats av 0,05 ml (0,5 mmol) koncentrerad saltsyra. Reaktionen var slutförd inom loppet av l0-15 min. vid rumstemperaturen. Exo~ och endoepimererna av produkten uppträdde separat på tunnskiktskroma- togrammet. Reaktionsblandningen neutraliserades med O,ü2 g natrium- vätekarbonat och några få droppar vatten och reaktionsblandningen hälldes i en kolonn av 113 g kiseldioxidgel, varpå produkten elue- rades med en blandning av bensen och etylacetat 6:1.

Lösningsmedlet avlägsnades från fraktionerna innehållande exe- och endoepimererna separat. Utbyte av exo~epimer: 3,8 g (58%).

Rf (i det i exempel 1 beskrivna systemet): 0,67. Utbyte av endo- epimeren: 2,6 g (56%); Rf (i det i exempel l beskrivna systemet): 0,51.

Exempel 3: (-)-2¿§,Saß,6aß-tetrahydro-2-butyloxi-Bär(p-fenyl-ben- soy1oxi)~üß-(Bß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)~cyklopentano b furan.

Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att man som utgångsmaterial använde 5,20 g (10 mmol) (~)-2,3,3aß, óaß-tetrahydro-2-endo-amyloxi-Sfië(p-fenylbensoyloxi)-Uß~(3ß-hydroxi- okt-l-trans-enyl)-cyklopentanozåffuran. Reaktionen övervakades me- delst tunnskiktskromatografering. Preacetaliseringen var slutförd inom loppet av lO-15 min., men l,5% av utgångsmaterialet kvarstod i systemet. Reaktionen beledsagades av racemisering. Som produkt erhölls en epimerblandning. Denna upparbetades och kromatograferades ' på sätt som angives i exempel 1. Utbyte av den erhållna exo-epime- Pen! 2,8 E (55%). Utbyte av den erhållna endo-epimeren: 1,65 g (32,5%). De fysikaliska konstanterna för produkten visade sig va- ra identiska med de i exempel l angivna data.

Exempel U: l mmol av de motsvarande utgångsmaterialen omsattes med de motsvarande alkoholerna under de i exemplen l, 2 och 3 angivna betingelserna och man erhöll följande föreningar: a) (-)-2,3,Baß,6aß#tetrahydro-2-exo- och endoetoxi-5d-(p-fenylben- 7áo9947-0 soyloxi(-Hß*(3~fioch Bß-hydroxi-okt~l-trans-enyl)-cyklopentano Zë7furan, b) (-)-2,3,Bak,6qß~tetrahydro-2-exo- och endoisopropyl-oki-5%-(P- 5 feny1bensoyloxi)-Uß-(3a- och Bßßhydroxi-okt-1-trans~enyl)-cykle- pentanolhffuran, ' c) (~)-2,3,Baß,öap-tetrahydro-2-exo~ och endobutoxi~5flF(p~fenyl- 5 bensoyloxi)-Hß-(BM-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano[§7 10 furan, d) (~)-2,3,Baß,6aß-tetrahydro-2-exo- och endoisobutoxi-54-(p-fe~ nylbensoyloxi)-4ß-(3fi- och fiß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklo- pentanozëffuran, 15 e) (-)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-exe- och -endo-tert-butoxi-54; (p-fenylbensoyloxi)-Nß-(BK- och Bß-hydroxí-okt-1-trans-enyl)- cyklopentanolhffuran, 20 f) (-)-2,5,Baß,6aß-tetrahydro-2-exo- och -endoamyloxi-5%-(p-fenyl- bensoyloxi)-Uß-(3W~ och Bß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopen- tanolhjfuran, h g) (-)-2,3,Baß,6aß-tetrahydro-2-exo- och endo-hexadecy1-oxi-5X- 25 (prfenylbensoyloxi)-Uß-(Sß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentano Åh furan h) (-)-2,3,3ap,6ap-tetrahydro-2-exo- och -endocyklohexyl-oxi-5m- (p-fenylbensoyloxi)-üß-(Bß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyk1open- 30 tanozhffuran. _Rf- värdena för de framställda föreningarna är sammanställda i nedanstående tabell: 35 ___"___ 10 15 20 25 30 35 m» 7809947-0 9 Rf-värden Förening a-allyl-nyaroxi ß-a11y1-hydroxi exo-epimer endo-epimer exo-epimer endo-epimer a. 0,ü5 0,375 0,38 0,275 b. 0,50 ~~ 0,Nl 0,U3 0,32 c. 0,57 0,03 v~ - d. 0,59 0,U5 0,55 0,37 e. 0,53 0,145 0,48 0,38 f. 0,60 0,46 0,56 0,40 g. - - 0,60 0,02 h. - - 0,60 0,U7 Exempel 5: (-)-2,5,Baß,öaß-tetrahydro-2-pentyloxi-5ø-h1droxi-Uß- (Bß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolbffuran. En 50 ml kolv försedd med omrörare beskickades med 2,7 g (10 mmol) (-)-2,3,3aßL öaß-tetrahydro-2,5m-dihydroxi-Nß-(Qß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyk- lopentanozèffuran, varpå lU,7 ml (150 mmol) n-amylalkohol och 0,05 ml (0,5 mmol) koncentrerad saltsyra tillsattes, den sistnämnda för initiering av reaktionen. Reaktionen övervakades medelst tunnskikts- kromatografering med etylacetat som framkallare. Exo- och endo- epimererna separerade icke. Omvandlingen slutfördes inom loppet av 10 min. Ingen biprodukt bildades. Reaktionen avbröts med 0,ü2 g (5 mmol) natrium-vätekarbonat i närvaro av några få droppar vatten.

Alkoholöverskottet indunstades i vakuum och den resterande oljan kromatograferades på en kolonn av 135 g kiseldioxidgel med en blandning av bensen och etylacetat 1:1.

Lösningsmedlet avlägsnades och den erhållna tjocka oljan fick stå en dag i ett kylskåp, till dess att den omvandlades till en fast substans. Man erhöll 3,1 g råprodukt (31%). Den kristallië 10 15 20 25 30 _35 Iso 7809947-0 10 niska produkten (3,1 g) löstes i 15 ml het petroleumeter, varpå lös- ningen kyldes till OOC och föreningen fick utkristallisera under en dag. Som produkt erhölls 1,l5gg vita kristaller. Genom gaskromato- grafering visade sig produkten vara en homogen exo-epimer. Smält-' punkt 62-64°c. Rf = o,H7 (på Dc Fertigpiatten KIESELGEL tunnskikt med höjd 10 cm framkallad i ett mättat bad med etylacetat. Lös- ningsmedelsfrontens hastighet var 0,7 cm/min. Framkallare: fosfor- molibdensyra). ' Moderluten indunstades och man erhöll på detta sätt ytterli- gare 1,95 g produkt. Genom gaskromatografering visade sig produk- ten bestå av en blandning 1:1 av exo- och endoepimerer.

Exempel 6: (-)-2,3,šap,öaß-tetrahydro-2-hexadecyloxi-5«-hydroxi- Uß-(Bß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanolbyfuran. Till 2,7 g (10 mmol) (~)~2,5,3aß-öaß-tetrahydro-2,5«-dihydroxi-Uß-(3ß-hydroxi- okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolbzfuran i en 100 ml kolv försedd med omrörare sattes 5,H ml dimetylsulfoxid avdestillerad från natriumhydrid, M8 ml vattenfri bensen, 12,1 g (50 mmol) acetylalko- hol och 0,005 ml (0,05 mmol) koncentrerad saltsyra. Reaktionen slutfördes inom loppet av 10 min. Endo- och exo-epimererna sepa- rerar icke vid kromatografering. För att avbryta reaktionen och avlägsna dimetylsulfoxiden sattes till blandningen 1 ml lM-NaHCO3 och 225 ml vatten varpå blandningen tvättades med etylacetat (3x225 ml). Etylacetatet torkades och indunstades. Ãterstoden un- derkastades kolonnkromatografering på 270 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med en blandning av bensen och etylacetat 1:1.

Utbyte 4,55 g (92%). Hr = 0,63 (i det i exempel 5 beskrivna sys- temet).

Exempel 7: (-)-2,3,Bak,6aÉ-tetrahydro-2-exo-butoxi-5d-hydroxi-¶b- (34-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanojbyfuran. En 100 ml kolv försedd med omrörare beskickades med 5,06 g (10 mmol) (-)-2,3,3afl; 6aß-tetrahydro-2-exo-butoxi-SK-(D*fenylbensoyloxi)-Qß-(5M-hydroxi- okt-1-trans-enyl)-cyklopentanoÅbïfuran, varpå 32 ml vattenfri me- tanol och 2,1 g (15 mmol) karcinerat kaliumkarbonat tillsattes.

Temperaturen hölls under kraftig omrörning vid UOOC och reaktionen övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografering. Skyddsgruppen avspjälkades fullständigt inom loppet av 2-3 timmar. Reaktions- blandningen kyldes till OOC och den utfällda p-fenylbensoesyra- metylestern avfiltrerades. Filtratet indunstades i vakuum och åter- 10 15 20 25 =50 35 AHO 7809947-0 ll stoden underkastades kolonnkromatografering med etylacetat på 50 g kiseldioxidgel. Utbytet 3,10 g (95%). Rf = 0,3ü (i det i exempel 5 beskrivna systemet).

Exemgel 8: På sätt som angives i exemplen 5,6 och 7 omsattes 1 mmol av de motsvarande utgångsmaterialen med de motsvarande al- kolholerna under angivna betingelser och man erhöll följande föreningar: a) (-)-2,3,Saß,6aß-tetrahydro-2-exo- och-endo-etoxi-5K>hydroxi- ¶ß-(3d- och äß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolöyfuran, b) (-)-2,3,Bap,6aß-tetrahydro-2-exo- och -endo-ísopropy1-oxi-5«- hydroxí~üß-(5d- och åh-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano Ähzfuran, c) (-)-2,3,Bap,öaß-tetrahydro-2-exo~ och -endo-butoxi-5aFhydroxi- Qfi-(5M~ och âß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanolhjfuran, d) (-)-2,3,Baß,6aß-tetrahydro-2-exo- och -endo-ísobutoxi-5a&hyd- roxi-¶ß-(3d- och 5;-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano [h]furan, e) (-)-2,3,3a;¿6aß-tetrahydro-2-exo- och endo-terk-butoxi-5äFhydroxí- ëßëššd- och åh-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolhïfuran, f) (-)-2,3,Baß,öaß-tetrahydro-2-exo~ och endo-pentyloxi-Suëhydroxi- Mß-(3d- och Qß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyk1opentano1h]furan, E) (~)~2,3,šaß,6aß-tetrahydro-2-exo- och -endo-hexadecyl-0Xi-5%? hydroxi-¶fi-(3d- och Bß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano Zhjfuran.

Rf-värdena för de framställda föreningarna är sammanställda i nedanstående tabell. Rf-värdena för endo- och exoepimererna är lika. Tunnskiktskromatografering genomfördes på sätt som angives i exempel 5. 10 15 20 25 30 35 H0 fimflwwfrflw'ww“W"wflwwmww~wwMwW-»W~~w»~f~,-. ¿U W M . H__mwW .,-78ó9947-0 ” _* 12 Rf-värden Förening d-allyl-hydroxi ß-allyl-hydroxi 8) 0,27 0,35 b) 0,31 O,NO Ö) 0,30 0,U5 d) 0,56 O,Ä5 e) 0 0,35 o,u6 f) 0,36 O,H7 g) \ o,M9 0,63 Exempel 9: (-)-2,5,3aß,6afi-tetrahydro-2-(2-hydroxi-etoxi)-5x-(p- Éenylbensoyloxi)-flß-(34-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano Zbzfuran. En 50 ml kolv försedd med omrörare beskickades med H,505 g (10 mmol) (-)-2,3,Bah,öaß-tetrahydro-2-hydroxi-5x-(p-fe- nylbensoyloxi)-QÅ-(Bgghydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanoÄb] furan. Utgångsmaterialet löstes i 22,5 ml vattenfri dimetylsul- foxid och l2,Ul (200 mmol) etylglykol tillsattes. Reaktionen initierades genom tillsats av 0,05 ml (0,5 mmol) koncentrerad saltsyra. Omvandlingen var slutförd inom loppet av 60-90 min.

Reaktionen övervakades med hjälp av tunnskiktskromatograferíng.

På kromatogrammet erhölls en fläck, enär exo- och endoepimererna icke separerade. När reaktionen var slutförd, neutraliserades reaktionsblandningen med 1 ml lN-NaHCO3, varpå 225 ml vatten till- sattes. Produkten utkristalliserade i form av vita nålar, som av- filtrerades och täcktes med vatten, varpå de torkades. Utbyte u,8 s (97%), smältpunkt 113-11u°c.

Två karbonylband uppträdde i IR-spektrum vid 1725 och 1700 cm_l. “ _ .

Enligt C13-NMR är den erhållna substansen en blandning av endo- och exoepimerer. Rf= 0,39 (i det i exempel 5 beskrivna sys- 10 ~«~4'~4...f«..fw.o~@. nu, ..- ...-......... .. . .._. 7809947-0. 13 temet.

Den erhållna blandningen av isomerer kristalliserade i en blandning av isopropyleter och petroleumeter och man erhöll på detta sätt 3,4 g kristallinisk produkt (smältpunkt 119-l20°C), som enligt C13-NMR är en ren exo-epimer.~' Endast ett karbonylband kan återfinnas i IR-spektrum vid 1700 cmnl = 0,39 (i det i exempel 5 beskrivna systemet). Genom indunstning av moderluten erhölls 1,4 g epimerblandníng i form av ett amor-ft, vit: pulver. smältpunkc 8o-81°c.

. Rf Exempel 10: (-)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-(2,3-dihydroxi-propyloxi)- 5d-(p-fenylbensoyloxi)-4¿J(BA-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopen- tanozbzfuran. En 50 ml kolv försedd med omrörare beskickades med 2 4,505 g (10 mmol) (-)-2,3,Baß,óaß-tetrahydro-2-hydroxi-5d(p-fe- nylbensoyloxí)-46-(Bß-hydroxi-okt-l~trans-enyl)-cyklopentano[b] furan och löstes i 22,5 ml vattenfri dimetylsulfoxid. Till lös- ningen sattes l8,4 g (200 mmol) glycerol och 0,05 ml (0,5 mmol) koncentrerad saltsyra. Reaktionen var slutförd inom loppet av 60 min. och reaktionen övervakades med hjälp av tunnskiktskromato- grafering. Produkten gav en fläck, eftersom exo- och endoepimerer- na icke neparerade. Reaktionsblandningen upparbetades genom neutra- lisation med l ml lN-NaHCO3 och 225 ml vatten tillsattes. Den ut- fällda oljeartade produkten utvanns genom extraktion med eter (3x45 ml) och lösningsmedlet avlägsnades från extraktet och åter- stoden renades genom kolonnkromatografering på 90 g kiseldioxid- gel. Som elueringsmedel användes etylacetat. Utbyte av den olje- artade produkten 4,9 g (93%). Produkten visade sig genom tunn- skiktskromatografering vara homogen. Rf = 0,13 (enligt\den i exem- pel 5 beskrivna metoden).

Oljan (4,9 g) löses i en blandning av-50 ml diisopropyleter och 15 ml etylacetat, varpå lösningen försattes med 30 ml petro- leumeter. Exo-epimeren kristalliserade. Efter avkylning i 3 dagar. avfiltrerades de utfällda kristallerna, täcktes med kall diiso- propyleter och torkades.

Man erhöll 2,6 g kristallinisk produkt, som visade sig vara ren exo-epimer. Smältpunkt 92-9400. Genom indunstning av moderlu- ten erhölls 2,2 g av en oljeartad epimerblandning.

Exempel ll: Olika sekundära och tertiära alkoholer förenades med motsvarande utgångsmaterial i enlighet med exemplen 9 och 10 och 10 15 20 25 30 35 Äno ¿íso§947-0 man erhöll följande föreningar; 14 a) (~)F2,3,3af,6afFtefrahydro-2;(2-hydroxi-etoxi)-5a?(p-fenylben- soyloxi)-Qß-(äß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanozëzfuran, b) (-)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-(3-hydroxi-propyloxi)-Sa?(p-fenyl- bensoyloxi)-QÉ-(SMF och äp-hydroxi-okt~l-trans-enyl)-cyklopen- tanoloyfuran, c) (-)-2,3,3aß,6afi-tetrahydro-2-(Ä-hydroxi-butyloxi)-5ø?(p-fenyl- bensoyloxi)-¶ß-(5d- och äß-hydroxi-okt-1-trans~enyl)-cyklopen- tanozâyfuran, d) (-)-2,3,Baß,6qb-tetrahydro~2-(6-hydroxi-hexyloxi)-5K-(p-fenyl- bensoyloxi)-Uß>(3«r och Bß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopen- tanoÄo]furan, e) (-)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro~2-(2,3-dihydroxi~propyloxi)-5a&(p- fenylbensoyloxi)-Hß-(34-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentano Zojfuran.

Vid rektionerna användes en mmol av utgångsmaterialen. Rf- värdena för de framställda föreningarna (tunnskiktskromatografe- ring genomförd på sätt som angives i exempel 5) är sammanställda i följande tabell.

Hr-värden Förening Ck-allyl-hydroxi lÃ~al1yl-hydroxi a) "I o;29 b) 0,41 0,32 c) O,H2 0,54 d) 0,U6 'O,39 e) 0,19 - 10 15 20 25 30 35 H0 7809947-0 15 Exempel 12: (-)-2,3,Bag,6aÅ-tetrahydro-2-exo- och endo-(2-acetoxi- etoxi)-5d-(p-fenylbenspyldxi)-RÅ-(Bdfacetoxi-okt-I-trans-enyl)- cyklopentanoÄb7furan. En 100 ml kolv försedd med omrörare, inmat- ningstratt och termometer beskickades med 2,M7 g (5 mmol) av en rå- produkt (en blandning av endo- och exoisomerer) framställd på sätt som angives i exempel 9, varpå 25 ml vattenfri bensen och 5,05 g (50 mmol) trietylamin tillsattes. ' Till lösningen sattes droppvis 1,6 g (20 mmol) acetylklorid vid rumstemperaturen under kraftig omrörning. Reaktionen övervaka- des med hjälp av tunnskiktskromatografering. Exo-endoepimererna av acylprodukten uppträdde i två från varandra väl avgränsade fläckar.

När acetyleringen slutförts (efter ca en timme) tillsattes 50 ml bensen till reaktionsblandningen och denna tvättades med vatten (3x25 ml). Den organiska fasen torkades, indunstades och renades genom kolonnkromatografering till 250 g kiseldioxidgel, och eluering med en blandning av bensen och etylacetat H:l.

Lösningsmedlet avlägsnades från fraktionerna innehållande exo- och endoepimererna var för sig. Utbyte av exoepimer: 1,85 g (6U%). Rf = 0,5ü (POLYOhAM Sil. G/UVESM tunnskiktsplatta, fram- kallningssystem: en blandning av bensen och etylacetat Hzl. Utbyte av endoepimer: 0,80 g (27,5%). Rf = 0,HU (i det ovan nämnda sys- temet).

Exempel 13: (-)-2,3,Baß,6aß-tetrahydro-2-exo-(2-hydroxi-etoxi)-&X- hydroxi-Qé-(äß-hydroxiloktïl-trans-enyl)-qyklopentanofiíyfuran.

En 50 ml kolv försedd med omrörare och termometer beskickades med 2,H7 g (5 mmol) (-)~2,3,Baß,öaßrtetrahydro-2-exo-(2-hydroxi-etoxi)- 5o&(p-fenyl-bensoyloxi)-üß-(Bfhhydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopen- tanolbjfuran och 1,05 g (7,5 mmol) kalcinerat kaliumkarbonat och 16 ml vattenfritt metylalkohol tillsattes.

Reaktionsblandningens temperatur hölls under kraftig omrör- ning vid HOQC. Reaktionen övervakades m^f hjälp av tunnskiktskro- matografering. Desacyleringen slutfördes inom loppet av två tim- mar. Reaktionsblandningen kyldes först till 000, varpå fast ma- terial avfiltrerades. Lösningsmedlet avlägsnades från filtratet och återstoden renades genom kolonnkromatografering på 15 g kisel- dioxidgel. Som elueringsmedel användes etylacetat och därefter en blandning av etylacetat och aceton 2:1. Utbyte l,U g (89%). Rf = 0,40 (på 10 cm höga DC-Fertígplatten KIESELGEL tunnskiktsplatta i mättat bad, framkallning i en blandning av etylacetat och aceton .---I-uunuIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIJI 16 v,šo9947-0 2:1. Lösningsmedelsfrontens hastighet 0,7 cm/min. Framkallare: fosformolibdensyra.

Produkten omkristalliserades i etylacetat och petroleumeter och man erhöll en vit, kristallinisk produkt med smältpunkt 5A 63-65°c. l Exempel 14: På sätt-som angives i exemplen 7; 12 och 15 framställ- des följande föreningar genom avlägsnande av acylskyddsgrupperna i 5-5 mmol av de motsvarande utgångsmaterialenz 10 a) (-)-2,5,Baß,6aß-tetrahydro-2-exo- och -endo-(2-hydroxi-etoxi)- 5&hydroxi-Uß-(3d- eller âß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopen- tano b furan; 15 b) (-)-2,3,Baß,6aß-tetrahydro-2rexo- och -endo-(3-hydroxi-propylo~ xi)-5d:hydroxi-Nß-(3ß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano b furan; c) (~)-2,3,Eaß,6aß~tetrahydro-2-exo- och -endo-(U-hydroxi-butoxi)- 20 5M-hydroxi-¶ßf(Bß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)- cyklopentanozhy furan; d) (-)-2,3,5aß,öaß-tetrahydro-2-exof och -endo-(6-hydroxi-hexyloxí)- 5«-hydroxi-%ß-(äß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano[h7fu- 25 ran; ~ e) (-)-2,3,3%b,óaß-tetrahydro-2-exo~ och -endo-(2,3-dihydroxi- propyloxi)-5K-hydroxi-4ß-(åß-hydroxi-okt-l-trans-enyl),cyklo- pentano[h7furan. 30 Rfevärdena är sammanställda i följande tabell. Ef för exo- och endoepimererna visade sig vara identiska. Tunnskiktskromato- graferingen genomfördes på sätt som angives i exempel 15. 35 lO 15 20 25 30 35 H0 7809947-0 17 Rf-värde Förening d-allyl-hydroxi ß-allyl-hydroxi a) 0,37. 0,140 b) - O,Nl c) - 0,141: d) - 0,50 6) - 0,28 Exempel 15: (-)-2,3,Baß,öaß-tetrahydro-2-metyltio-åd-(p-fenyl-ben- soyloxi)-Hß-(Bß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentano/bjfuran.

I en 50 ml kolv försedd med omrörare och termometer satsades H,505 g (10 mmol) (~)-2,3,Sap,óaß-tetrahydro-2-hydroxi-5d-(D~fe- nylbensoyloxi)-Uß-(BÅ-hvdroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolbjfuran och löstes i 9 ml dimetylformamgd, varpå lösningen kyldes till en temperatur av mellan -10 och -l5°C. Därefter tillsattes 9,6 g (200 mmol) metylmerkaptan och reaktionen initierades med l mmol bortrifluorideterat. Omvandlingen skedde inom loppet av nâgra få timmar. Förutom de båda produktfläckarna (exo- och endoepimererna) uppträdde två biprodukter i relativt stora mängder (5%) på tunn- skiktskromatogrammet.

Metylmerkaptanöverskottet avdestillerades från reaktions- blandningen vid 20-3000 och till återstoden sattes 5 ml lM-NaHCO3 och H5 ml vatten, varpå produkten erhölls genom extraktion med eter, 3xH5 ml. Lösningsmedlet avlägsnades från extraktet och åter- stoden underkastades kolonnkromatografering på H50 g kiseldioxid- gel. Som elueringsmedel användes en blandning av bensen och etyl- acetat Uzl.

Lösningsmedlet avlägsnades separat från fraktionerna inne- hållande endo- och exoepimererna.

Utbyte av exoepimer: 2,UO g (50%). Produkten erhölls iïform av en tjock olja, Rf = 0,53 (i det i exempel 1 beskrivna systemet).

Oljan kristalliserade i ett system av díisopropyleter och l0 15 20 25 30 35 UD ~- v11 <«f«w.,,... “vi ,_, , w www.. ...".. .wwhx L' ' ' -"*f“ffi-:'=f%&&'fl&g¿» ~2~:=';«'>”'*-'~2' flï-.nag- xsgyf- -w Jwww -zw- r7so9947-0 18 petroleumeter och man erhöll på detta sätt vita kristaller med en smälcpunkc av 72-73°c.

Utbyte av den erhållna endoepimeren: 1,60 g (33%), Rf = (i det i exempel 1 beskrivna systemet). 0,35 Exempel 16: (-)-2,3¿3aß,6aß-tetrahydro-2-exo- och -endo-butyltio- Saß(p-fenylbensoyloxil:UßJf35-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopen- tanofbjfuran och (-)-2:5,3aÄ;6aÅ-tetrahydro-2-exo- och -endo-fe- nyltio-SM*(p-fenylbensoyloxi)-iå-(šß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)- cyklopentano[b7furan._Dessa föreningar framställdes genom omsätt- ning av lämpliga merkaptaner på sätt som angives i exempel 15.

Rf-värdena är sammanställda i följande tabell: Rf-värden Förening exo-epimer endo-epimer butyltioderivat 0,61 0,DH fenyltioderivat 0,60 0,Ä5 Exempel 17: (-)-2,3,Bafi,öaß-tetrahydro-2-exo-butyltio-5q-hydroxi- Qß-(Bb-hydroxi-okt~l-trans-enyl)-cyklopentano[ö]furan. 2,61 g (5 mmol)'(-)-2,3,Eaß-öaß-tetrahydro-2-exo~butyltio-5d-(p-fenylben- soyloxi)-¶B-(äß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanolbyfuran användes som utgångsmaterial och den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen framställdes på sätt som angives i exempel 7. Kromatografering genomfördes med en blandning av ben- sen och etylacetat 1:1, som elueringsmedel.

Utbyte 1,55 g (91%). Oljan kristalliserade vid kylning. smältpunkc 55-57°c. af = o,u9 (fastställt på sätt som angives i exempel 5).

Exempel 18: Följande föreningar framställdes på sätt som angíves i exempel 1. Som en reaktionskomponent användes den motsvarande alkoholen. 10 ,l5 20 25 30 35 HO 7809947-0 l9 a) (~)-2,3,Bqß,6qá-tetrahydro-2~exo- och -endo-bensyloxi-5d-(-fe- nylbensoyloxi)-Uß>(äß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)cyklopentanoZ§]fu~_ ran; b) (¥)-2,3,Bäß,6aflïtetrahydro-2&exo- och -endo-(2-k1oro-etoxi)- 5%-(p-fenylbensoyloxi)-Hß-(3f%hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cykle- pentanolâjfuran; c) (°)-2,3,Baß,6@ß-tetrahydro-2-exo- och -endo-ally1oxi-5d-(p-fe- nylbensoyloxi)-Qß-(âß-hydroxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentano lhyfuran.

Rf-värdena är sammanställda i följande tabell (tunnskikts- kromatografering på sätt som angives i exempel 1).

Rf-värden Förening exo-epimer endo-epimer a) 0,61 0,H5 b) 0,55 0,375 c) 0,55 O,U2 Exempel 192 (-)-2¿3¿3êÅl§§É~tetrahydro-2-(p~fenylbensoyloxi)-5d- h1droxi-Uß-(3q- och -ih-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano Äh]furan. En 50 ml kolv försedd med omrörare beskickades med 2,7 g (10 mmol) (-)-2,3,3aß,6qÖ-tetrahydro-2,5d¥dihydroxi-Qß-(5d-hydroxi- okt-l-trans-enyl)-cyklopentanoÅšjfuran, 2,75 g (15 mmol) p-fenylben- sylalkohol och lü ml vattenfri dimetylsulfoxid. Reaktionen igång- sattes genom tillsats av 0,1 ml (1 mmol) koncentrerad saltsyra. Om- vandlingen slutfördes inom loppet av 60-90 min. Reaktionsblandningen försattes med 2 ml lM-NaH C03 och lHO ml vatten, varpå den extra- herades med etylacetat (3x28 ml). Den organiska fasen torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom förångning i vakuum. Återstoden kromatograferades på en kiseldioxidgelkolonn (270 3) och eluering ÅÃSVÉQU9947-0 10 15 20 25 30 35 U0 20 genomfördes med etylacetat.

Utbyte av 3drprodukten 3,8 g (87%). Rf = 0,35 (POLYGRM%Ga Sil. G/UF25u tunnskiktsplatta, framkallning med etylacetat). p- fenylbensylalkohol ger Rf = 0,82 i samma system.

När man vid det ovan angivna förfarandet använde den motsva- rande åß-föreningen som utgångsmaterial, erhölls 3ß-epimeren av den i rubriken angivna föreningen. Utbyte 3,9 g (89%). Rf = 0,56 (i det ovan angivna systemet).

Exempel 20: (-)-2,3,3aß,öaß-tetrahydro~2~acetoxi-Sdïacetoxi-QQ: (3ßßacetoxi-okt-1-trans-enyl)-cyklopentanolbyfuran. I en 100 ml kolv försedd med omrörare och dropptratt satsades 2,7 g (10 mmol) (- ) -2 , 3 , sa/égóaß-nenranydro-a , sd-dinydroxi-Llß- ( zß-nydroxi-okc-l- trans-enyl)-cyklopentanozöífuran, 50 ml etylacetat och 8 ml (100 mmol) vattenfritt pyridin. Medelst dropptratten indroppades inom loppet av en halv timme 5,3 ml (75 mmol) nydestillerad ace- tylklorid. Reaktionen övervakades medelst tunnskiktskromatogra- fering med en blandning av bensen och etylacetat 2:1.

Reaktionen var slutförd inom loppet av en timme. Väsentligen inga biprodukter bildades. Reaktionsblandningen omrördes med 100 ml vatten och urskakades med etylacetat (3x50 ml). Etylacetatfasen torkades och indunstades. Indunstningsåterstoden underkastades kolonnkromatografering på 150 g kiseldioxidgel och eluering genom- fördes med en blandning av bensen och etylacetat 3:1. Som produkt erhölls en tjock, färglös olja, som icke kristalliserade. Utbyte 3,H g (87%). Rf ; 0,74 (i det i exempel l beskrivna systemet).

Exempel 21: (-)-2,3,3aÅ,6aÉ:tetrahydro-2-(2-hydroxi-3-kloro-pro- pyloxí)-5d-acetoxi-MÅ-(3ßJacetoxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentano Lbjfuran. I en 50 ml kolv försedd med omrörare satsades 3,9 g (10 mmol) (-)-2,3,3aß,6a -tetrahydro-2-acetoxi-5aïacetoxi-%ß-(âß- acetoxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolbjfuran och löstes i 15 ml dimetylsulfoxid erhållen genom destillation av natriumhydrid.

För att igångsätta reaktionen användes 2,5 ml (30 mmol) 3- klor-1,2-propandiol och 0,05 ml (0,5 mmol) koncentrerad saltsyra.

Reaktionen övervakades medelst tunnskiktskromatografering med en blandning av isopropyleter och etylacetat 4:1. Exo- och endoepi- mererna separerades genom kromatografering. Omvandlingen var slut- förd inom loppet av 10 min.

För att avbryta reaktionen och avlägsna dimetylsulfoxiden 10 15 20 25 30 35 #0 " i 7809947-0 21 sattes till reaktionsblandningen l ml lM-NaH C03 och 100 ml vatten, varpå blandningen extraherades med etylacetat (3x30 ml). Etylace- tatfasen extraherades med etylacetat (5x30 ml). Etylacetatfasen torkades och indunstades. Återstoden underkastades kolonnkroma- tografering på 300 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med en blandning av diisopropyleter och etylacetat 5:1.

Exo-epimeren erhölls i form av en tjock olja,'som icke kri- stalliserade. Utbyte 1,9 g (ü2,5%). Rf = 0,35 (på DC-Fertigplatten KIESELGEL tunnskiktsplatta i ett mättat bad, framkallning medelst en blandning av isopropyleter och etylacetat üzl. Framkallare: fosformolibdensyra).

Endo-epimeren_erhölls i form av en tjock, färglös olja, som icke kristalliserade. Utbyte l,7 g (38%). Rf = 0,28(i_det ovan i sam? band med exo-epimeren angivna systemet).

Exempel 22: (-)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-(2-hXdroxi-3-klor-propyl- oxi)-5d-(p-fenylbensoyloxi)-MÅ-(3ß~hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyk- lopentanolb7furan. 10 mmol (J)-2:B,Baß,öaß-tetrahydro-2-hydroxi- Sd-(p-fenylbensoyloxí)-Uß-(3ß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopen- tanoíbyfuran omsattes med 3-klor-1,2-propandiol på sätt som angi- ves i exempel 21 och exo-'och endoepimererna av den i rubriken till förevarande exempel angivna föreningen framställdes.

Exo-epimeren var en tjock och färglös olja, som icke kri- stalliserade. Utbyte 2,5 g (35%). Rf = 0,U8 (på DC-Fertigplatten KIESELGEL tunnskiktsplatta med en höjd av lO cm i ett mättat bad, framkallning med en blandning av bensen och etylacetat 1:2. Fram- kallare: fosformolibdensyra).

Endo-epimeren var en tjock och färglös olja, som icke kri- stalliserade. Utbyte 2,2 g (H01). Bf = 0,38 (i det ovan i samband med exo-epimeren angivna systemet).

Exempel 23: (-)-2,3,Bap,6aß-tetrahydro-2-exo-(2,}-epoxi-propyloxi)- 1 åfi-hydroxi-Hß-(BA-hgdroxi-okt-l~trans-enyl)-cyklopentanoíbjfuran.

En l00 ml kolv försedd med omrörare beskickades med 2,23 g (5 mmol) (-)-2,3,3aP,6aß~tetrahydro-2-exo-(2-hydroxiÄ3-klor-propyloxi)-5d- acetoxi-¶ß-(Bß-acetoxi-okt-l-trans~eny1)-cyklopentanolbyfuran.

Därefter tillsattes 30 ml aceton och 30 ml 2N-KOH. Reaktionsbland- ningen omrördes vid rumstemperaturen och reaktionen övervakades medelst tunnskíktskromatografering. Reaktionen var slutförd inom loppet av 1,5-2 timmar. Reaktionsblandningen omrördes därefter med (7so§947-o 10 15 20 25 30 35 H0 ,, -.,\....-..~-e-,_.<;.,f,-....___.._-, -..__ ._\-_,_.... 250 ml vatten och extraherades med etylacetat (2xl00 ml). Etylace- tatfasen torkades och indunstades. Indunstningsåterstoden underkas- tades kolonnkromatografering med 250 g kiseldioxídgel och eluering genomfördes med etylacetat. Utbyte av den erhållna exoepimeren 1,4 g (86%). Rf = 0,U2 (i det i exempel 5 beskrivna systemet).

Exempel 24: (-)-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-(ü-etoxikarbonyl-butyl- oxi)-5d~hydroxi-Hß-(Bßlhydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolšz ångan. En 25 ml kolv försedd med omrörare beskickades med 2,7 g (10 mmol) (-)-2,zßapßap-tetranyaro-z,5ø(-dinydr<>xi-nß-(zß-hydroxi- okt-l-trans-enyl)-cyklopentanoÅè]furan, 2,7 ml vattenfri dimetyl- sulfoxid och l,6l g (ll mmol) 4-etoxikarbonyl-butylalkohol, varpå reaktioneninitieradesnæd 0,05 ml (0,5 mmol) koncentrerad saltsy- ra. Omvandlingen var fullständig inom loppet av 15 min., varpå ' 1 ml lM-NaHC03 och 27 ml vatten sattes till reaktionsblandningen, som därefter extraherades med etylacetat (BX27 ml). Sedan etyl- acetatet avlägsnats genom förångning, underkastades indunstnings- återstoden kolonnkromatografering på 270 g kiseldioxidgel och som elueringsmedel användes etylacetat.

Utbyte av exo-epimeren 2,20 E (55%). Rf = 0,57 (i det i exempel 19 beskrivna systemet).

Utbyte av endo-epimeren 1,55 g (3H%). Rf = 0,50 (i det i exempel 19 beskrivna systemet).

Exempel 25: (-)-2,3,3aß,6aÅ-tetrahydro-2-(2-diisqpropylamino-etyl- oxi)-54-(p-fenylbensoyloxi)-RÅ-(jß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyk1o- pentanolbjfuran. En 25 ml kolv fdrsedd med omrörare beskickades med 2,25 g (5 mmol) (-)-2,3,Baß,öaß-tetrahydro-2-hydroxi-5d-(P- fenylbenzoyloxi)-%ß-(äß-hydroxi-okt-l-trans-enyl)-cyklopentanolb furan, 2,25 ml vattenfri dimetylsulfoxid, 7,25 g (50 mmol) 2-di- isopropylamin-etylalkohol och 0,05 g (0,5 mmol) koncentrerad salt- syra tillsattes också för igångsättning av reaktionen. Acetal- bildningen var slutförd inom loppet av 60 min. och exo- och endo- epimererna av produkten uppträdde var för sig på tunnskiktkroma- togrammet. När reaktionen var slutförd, neutraliserades reaktions- blandningen med 1 ml lM-NaHCO3 och 72 ml vatten. Produkten extra- herades med etylacetat (3x56 ml). Etylacetatextraktet kolonnkro- matograferades på 225 g kiseldioxidgel och som elueringsmedel an- vändes en blandning av bensen och etylacetat 2:1.

Utbyte av exoepimeren 1,6 g (56%). Rf = 0,U3 (i det i exempel 'v-:nm-am-...fi ...._...._.__ i i 7809947-0 23 ~ l beskrivna systemet)É* Utbyte av endo-epimeren 1 g (38%)« Rf = 0,52 (i det i exempel l beskrivna systemet).

Claims (1)

1. _. f: 1 r .__u. 7809947-o 211 Patentkrav Racemiska och optiskt aktiva föreningar med den allmänna formeln I vari Rl är väte, -alkanoyl eller fenylsubstituerad C1-4 bensoyl; R är väte eller C l_4-alkanoyl; R3 är rak 5 eller grenad alkyl med 2-20 kolatomer, som eventuellt är substituerad med en eller flera substituenter till- hörande den grupp som utgörs av hydroxi, halogen, epoxi, Cl_6-alkanoyloxi, Cl_4-alkoxikarbonyl och Cl_6-dialkyl- amino, eller är cykloalkyl, C -alkanoyl, fenyl-Cl_4- 10 alkyl, fenylsubstituerad bensåyï eller C2_6-alkenyl; och X ärsyre eller svavel, varvid R är metyl om X är svavel;fv anger exo- eller endo-sterisk position i ringen och a och B (S- respektive R-)-sterisk position in sidokedjan. . »ss-dual .m