PL115376B1 - Process for preparing novel o-and s-glycoside derivatives of novel bicyclic lactols - Google Patents
Process for preparing novel o-and s-glycoside derivatives of novel bicyclic lactols Download PDFInfo
- Publication number
- PL115376B1 PL115376B1 PL1978209858A PL20985878A PL115376B1 PL 115376 B1 PL115376 B1 PL 115376B1 PL 1978209858 A PL1978209858 A PL 1978209858A PL 20985878 A PL20985878 A PL 20985878A PL 115376 B1 PL115376 B1 PL 115376B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- exo
- mixture
- endo
- optically active
- Prior art date
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- -1 p-phenylbenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AXCHZLOJGKSWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKHNTGWOIDULDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxypentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCO FKHNTGWOIDULDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GATUGNVDXMYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ZYWUVGFIXPNBDL-UHFFFAOYSA-N n,n-diisopropylaminoethanol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCO ZYWUVGFIXPNBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozydowych pochodnych nowych dwupierscieniowych laktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglandyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, grupe C»_*alkanoilowa albo p- -fenylobenzoilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupc Ci-salkanoilowa, X oznacza atom tlenu lub siarm, R* oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C^oalki- lowa, ewentualnie jedno- lub kilkakrotnie podsta¬ wiona grupa C«-akarbalkoksylowa, Ci-salkanoilowa. epoksy albo dwu/d-^Z-alkiloaminowa i/albo atoma¬ mi chlorowców lub Rs oznacza grupe Cg-ealkenylo- wa, fenylowa, Cs-ecykloalkilowa albo ewentualnie podstawiona grupa fenylowa grupe fenylo-Ci_4-al¬ kilowa, a w przypadku gdy X oznacza atom siarki, R3 oznacza ewentualnie rodnik metylowy, eo ozna^ cza polozenia egzo lub endo w stosunku do piers¬ cienia lub polozenie a lub p w lancuchu bocznym, oraz mieszaniny epimerów tych zwiazków.Szczególnie korzystne sa te sposród zwiazków o wzorze 1, w których Xi wyzej podano, a R1 jest atomem wodoru, rodnikiem Ci-4 alkanoilowym lub rodnikiem benzoilowym, ewentualnie podstawionym rodnikiem fenylowym.R2 jest rodnikiem Ci_4 alkanoilowym lub atomem wodoru, R3 jest prostym lub rozgalezionym rodni¬ kiem Cs-2o alkilowym, ewentualnie podstawionym jedna lub kilkoma grupami wodorotlenowymi, epo¬ ksydowymi, aminowymi, CM alkiloaminowymi, no 15 20 25 30 2 Ci_6 dwualkiloaminowymi, Ci_6 acyloksylowymi.Ci-4 alkoksykarbonylowymi i/lub atomami chloro¬ wców; rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawio¬ nym jednym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami aminowymi, Ci_4 alkiloaminowymi, Ci_l alkoksylowymi, nitrowymi wodorotlenowymi; rodnikiem Ci_e acylowym, fenylo-Ci_4 alkilowym, ewentualnie podstawionym lub rodnikiem alkenu C«_e; w przypadku, gdy X jest atomem siarki, R3 moze byc atomem wodoru lub rodnikiem metylo¬ wym.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 oraz mieszaniny epimerów wytwarza sie dziala¬ jac na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i ~ maja wyzej podane znaczenia, a R oznacza atom wodoru albo grupe Ci_5 alkanoilówa albo aro- ilówa zwiazkiem o wzorze R3-XH, w którym X i R3 maja wyzej podane znaczenia, ewentualnie w obe¬ cnosci kwasowego katalizatora w obojetnym rozpu¬ szczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i/ewen^ tualnie otrzymana mieszanine egzo- i endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mieszanine racemicz- na rozdziela sie na optycznie czynne antypody.Dodatkowe reakcje obejmuja wymiane podstaw- nika R3 na inny podstawnik R3 lub modyfikacje podstawnika R3, np. przez acylowanie lub wymia¬ ne podstawnika R1 i ewentualnie R2 innego nit atom wodoru na atom wodoru (deacylacja) lub acy¬ lowanie zwiazku o wzorze 1, w którym R£ i ewen- 115376115376 t 4 tualnie R* oznaczaja atomy wodoru. Te dodatkowa reakcje mozna przeprowadzac lacznie lub w kilku etapach.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja nieoczekiwana ak¬ tywnosc biologiczna.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atom wodoru, a XR* oznacza grupe -OH, -OCHf, -Srbutylowa poddawano badaniu w stezeniu 100 gamma/ml. Badano dzialanie hamujace zwiazków na komórki nowotworowe (Zajdella hepatoma, Yoshl- da ascites albo Movikoff hepatoma) DMS-, RMS-, i synteze protein. Dzialanie hamujace wzrost guza wyrazono w %.Tabela I | -XR« 1 -OH -OCH, -S-butyl DNS 33 50 71 RNS 3 5 16 Proteiny 32 Dzialanie innych zwiazków o wzorze 1 jest po¬ dobne.Zwiazki o wzorze 1 mozna formulowac w far¬ maceutyczne srodki o czynnosci inhibitowania agre¬ gacji trombocytów, kurczenia miesni gladkich i prze- ciwnowotworowej, majace postac np. tabletek, dra¬ zetek, roztworów infekcyjnych hub tabletek pod- jezyteowych, lacznie z ogólnie stosowanymi roz¬ cienczalnikami i/lub wypelniaczami i/lub dodat¬ kami.Niektóre sposród zwiazków o wzorze 2, stosowa¬ nych jako materialy wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, sa znane z syntezy prostaglandyn we¬ dlug Corey'a, a inne mozna otrzymac przez reduk¬ cje odpowiedniej pochodnej ketonowej. W korzyst¬ nym sposobie, zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac w postaci stereochemicznie jednorodnych, czystych epimerów lub w postaci mieszaniny racemicznych epimerów o podstawnikach w polozeniu 2 i/lub 15 w konfiguracji a i (3.Jako kwasowy katalizator w sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne lub kwasy Lewisa, jak np. solny, p-toluenosulfonowy lub eterat trójfluorku boru.Ilosc kwasowego katalizatora moze zmieniac sie w szerokim zakresie. Reakcje mozna przyspieszyc zwiekszajac ilosc kwasu, lecz zbyt wysokie jego stezenie moze spowodowac zapoczatkowanie szkod¬ liwych procesów rozpadu lub powodowac reakcje uboczne.Korzystna iloscia kwasu jest 0,1 mola na mol lak- tolu o wzorze 2. Reakcje znacznie przyspiesza duzy nadmiar zwiazku o wzorze R*~XH.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obecno- * sci organicznego rozpuszczalnika. Odpowiedni jest kazdy rozpuszczalnik obojetny. Szczególnie odpowie¬ dnie sa polarne rozpuszczalniki bezprotonowe, jak dwumetyloformpmid lub dwumetylosulfotlenek, wy¬ kazujace duza rozpuszczalnosc reagentów.Reakcje mozna prowadzic równiez w rozpuszczal¬ nikach typu eteru, w chlorowanych weglowodorach lulb w innych rozpuszczalnikach stosowanych w che¬ mii organicznej.Jezeli zwiazek 6 wzorze R*-XH jest w warunkach reakcji ciecza, to moze on, stosowany w nadmia¬ rze, spelniac równiez role rozpuszczalnika* Temperature reakcji mozna zmieniac w szerokim zakresie. Mozna prowadzic reakcje w temperatu- 5 rze nizszej lub wyzszej od pokojowej, jednakze w przypadku tworzenia acetalu najkorzystniejsza jest temperatura pokojowa.Przebieg reakcji mozna sledzic chromatografia cienkowarstwowa. W tym celu mieszanine reakcyj¬ na nakrapla sie bezposrednio na warstwe nosnika chromatograficznego lub wpierw miesza sie ja z 10% wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, ekstrahu¬ je eterem lub octanem etylu, a chromatografii pod¬ daje organiczny ekstrakt. 15 , Po zakonczeniu reakcji, za pomoca 10% wodnego roztworu wodoroweglanu sodu doprowadza sie mie¬ szanine do pH * 7—8, oddziela nadmiar zwiazku o wzorze R3-XH, a surowy produkt oczyszcza, ko- M rzystnie w drodze chromatografii kolumnowej.Zaleznie od fizycznych wlasciwosci zwiazku o wzorze R3-XH, oddzielenia dokonuje sie w dro¬ dze destylacji, ekstrakcji lub chromatografii.Jest oczywiste, ze jezeli materialy wyjsciowe sa 25 epimerycznymi mieszaninami, to równiez zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci epimerycznych mieszanin.Epimeryczne mieszaniny zwykle mozna rozdzie¬ lic w drodze chromatografii kolumnowej.M Jezeli epimery poddaje sie rozdzialowi, to szcze¬ gólnie korzystne jest uzycie zwiazków o wzorze 2, w których R1 jest rodnikiem p-fenylobenzoilowym.Sposobu tego nie mozna stosowac, gdy podstawnik R3 produktu koncowego zawiera wolna grupe wodo- 3g rotlenowa. Izomerów egzo i endo takiego zwiazku zwykle nie daje sie rozdzielic chromatograficznie.Rozdzialu chromatograficznego mozna jednakze do¬ konac ochraniajac grupy wodorotlenowe znanymi grupami ochronnymi. 40 Jezeli R1 w zwiazku o wzorze 2 jest podstawni¬ kiem innym niz atom wodoru, to reakcja tego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze R'-XH daje zwia¬ zek o wzorze 1 o charakterze estru acetalu.Poniewaz struktura acetalowa nie jest wrazliwa ^ na dzialanie zasad, zwiazki te mozna deacetylowac w srodowisku zasadowym. Zasadowa deacetylacje korzystnie prowadzi sie w srodowisku metanolowym, ze stalym weglanem potasu. Otrzymuje sie zwiiazki, w których podstawnikami R1 r R* sa atomy wodo¬ ru. 50 Stwierdzono, ze epimery egzo zwiazków o wzorze •1 sa krystalicznymi substancjami, dajacymi sie wy¬ dzielic z mieszaniny epimerów w drodze frakcjo¬ nowanej krystalizacji.Jako zwiazki o wzorze R*-XH mozna stosowac za- M równo alkohole R«-OH, jak i merkaptany R»-SH, a reakcja zachodzi zasadniczo w taki sam sposób.Jako merkaptany korzystnie stosuje sie merkaptan - n-butylowy lub tiofenol.Poniewaz reakcja prowadzona w srodowisku kwa- 60 snym jest reakcja równowagowa, powstawanie zwiazków o wzorze 1 jest promotowane stosowaniem nadmiaru zwiazku o wzorze R8-XH; a wiec mozna, jezeli to jest pozadane, zastapic- -XR» w zwiazku o wzorze 1 inna grupa;-X'R*Y dzialajac na zwia- 6S zek o wzorze! w srodowisku kwasnym zwiazkiem .s 115376 « o wzorze R*'OC'H, w którym R3' i X' maja takie same znaczenie, jak R3 i X podane wyzej, lecz co najmniej jeden z tych symboli ma znaczenie inne niz symbole X i R3 w wyjsciowym zwiazku o wzo¬ rze 1.Na przyklad dzialajac na zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik p-fenylobenzoilOwv, R* oznacza atom wodoru, a -XR3 oznacza grupe -S-CiH* nadmiarem n-butanolu w obecnosci eteratu trójfluorku boru, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym ,-XR3 oznacza grupe -0-C4Hfl a R1 i Rf aa takie same, jak w zwiazku wyjsciowym.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Inhibituja one agregacje trombc- cytów, a na miesnie gladkie dzialaja podobnie, jak prostaglandyny, wywolujac u szczura skurcz ma¬ cicy, dna zoladka i okreznicy.Niektóre sposród zwiazków o wzorze 1 wykazuja czynnosc antagonistyczna wobec praotaglandyny, zmniejszajac samorzutny skurcz macicy u szczura oraz oddzialywanie na ten organ PGFja. Zwiazki maja równiez wplyw na metabolizm komórkowy, inhibitujac DNS, RNS i synteze bialka w komór¬ kach rakowych (mierzona wbudowywaniem 3H-ty- midyny). Czynnosc inhibitowania nowotworów mo¬ zna wykazac równiez in vivo. Ponadto zwiazki in¬ hibituja enzym — dehydrogenaze prostaglandynowa.Zwiazki o wzorze 1 przejawiaja powyzsza czyn¬ nosc w bardzo malym stezeniu, a równiez ich to¬ ksycznosc jest bardzo niska (LD50 u myszy zwiazku o wzorze 1, w którym -XR3 oznacza grupe egzo- -amyloksy, R1 oznacza atom wodoru, a -ORf oz¬ nacza grupe wodorotlenowa wynosi 700 mg/kg wagi ciala). Czynnosc przeciwzakrzepowa mozna obser¬ wowac juz w stezeniu lOy/ml.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie (-)-2,3,3a0,6aP-czte- rowodoro-2-butoksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4|3- -(3fJ-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o pojem¬ nosci 50 ml wprowadza sie 4,505 g (10 mmoli) (-)- -2,3,3aP,6a(3-czterowodoro-2-hydroksy-5a-(p-fenylo- benzoiloksy)-40-(3p-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cy- klopentanofb] furanu, a nastepnie dodaje 18,2 ml (2(H0 mmoli) alkoholu n-butylowego i 0,05 ml (0,5 mmola) stezonego kwasu siarkowego. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej, a przebieg reakcji sledzi chromatografia cienkowarstwowa. Material wyjsciowy przereagowuje calkowicie w ciagu 10— 15 minut. W chromatografii pojawiaja sie dwie pla¬ my produktu, odpowiadajace izomerom egzo i endo.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna zobo¬ jetnia sie 0,42 g (5 mmoli) wodoroweglanu sodu i kil¬ koma kroplami wody, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje nadmiar alkoholu.Pozostalosc poddaje sie chromatografii na kolum¬ nie z 225 g zelu krzemionkowego, prowadzac elucje mieszanina 6 :1 benzenu z octanem etylu. Frakcje zawierajace epimery egzo i endo odparowuje sie oddzielnie. Epimer egzo otrzymuje sie w ilosci 2,94 g (58%). Produkt krystalizuje po odparowaniu roz¬ puszczalnika.Przekrystalizowanie z mieszaniny eter izopropy¬ lowy — eter naftowy daje bialej barwy krysztaly w postaci graniastoslupów. Temperatura topnienia: 48—49°C, Rf = 0,52 w chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie ben- 5 zen/octan etylu (2 : 1), wywolanie kwasem fosforo- molibdenowym (chromatografie prowadzono na fa¬ brycznie powleczonych plytach wysokosci 10 cm — „DC-Fertigplatten KIESELGEL^w nasyconej lazni, przy szybkosci przesuwania sie frontu rozpuszczal¬ no nika 0,7 cm/min).Widmo w podczerwieni: pasma przy 3490, 2970, 2880, 1720, 1610, 1460, 1410, 1275, 1180, 1120, 1100, 1045, 1000, 855, 780, 750 i 700 cm-*.Widmo NMR C-13 (ppm): 45,66 80,49 38,79 79,99 15 53,95 129,98 136,62 72,49 37,22 24,99 31,77 22,50 13,96 37,34 105,38 165,94 127,00 127,23 128,13 128,90 130,11 140,01 145,72 129,02 13,82 19,38 31,77 76,02.Wydajnosc epimeru endo: 1,82 g (36%). Produkt ma postac gestego, bezbarwnego oleju, nie krysta- 20 lizujacego. Wartosc Rf 0,36 (mierzona w ukladzie opisanym przy epimerze egzo).Widmo w podczerwieni wykazuje te sanie pasma, co w przypadku epimeru egzo.Przyklad II. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6aP-czte- rowodoro-2-heksadecyloksy-5a-(p-fenylobenzoilo- ksy)-4p-(3a-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopen- tano [b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 100 ml wporwadza sie 4,505 g (10 mmoli) 30 (-)-2,3,3aP,6ap-czterowodoro-2-hydroksy-5a-(p-feny- lobenzoiloksy)-4P-i(3a-hydroksy-okt-l-trans-enylo)- -cyklopentano[b]furanu, a nastepnie dodaje 12,1 g (50 mmoli) alkoholu cetylowego i 48 ml bezwodne¬ go benzenu. Po calkowitym rozpuszczeniu substan¬ cji zapoczatkowuje sie reakcje dodaniem 0,05 ml (0,5 mmoli) stezonego kwasu solnego. Reakcja ule¬ ga zakonczeniu w ciagu 10—15 minut w tempera¬ turze pokojowej.Epimery egzo i endo produktu ukazuja sie w chro- 40 matografii cienkowarstwowej oddzielnie. Mieszani¬ ne zobojetnia sie 0,42 g wodoroweglanu sodu i kil¬ koma kroplami wody, wprowadza na kolumne z 113 g zelu krzemionkowego i eluuje produkt mieszani¬ na 6 :1 benzenu z octanem etylu. 45 Frakcje zawierajace epimery egzo i endo odpa¬ rowuje sie oddzielnie.Wydajnosc epimeru endo: 2,6 g (36%). Rf (w ukla¬ dzie opisanym w przykladzie I): 0,67 Wydajnosc epimeru endo: 2,6 g (36%). Rf (w ukla- 50 dzie opisanym w przykladzie I): 0,51 Przyklad III. Wytwarzanie (-)-2,3,3aP,6ap- -czterowodoro-^-butoksy-ScKp-fenylobenzoiloksy)- -4(3-(3p-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furanu. 55 Reakcje prowadzi sie jak w przykladzie I, z tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 5,20 g (10 mmoli) (-)-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-endo-amylo- ksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4P-(3p-hydroksy-okt- -l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu. 80 Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienko¬ warstwowa.Preacetalizacja ulega zakonczeniu w ciagu 10— 15 minut, lecz w ukladzie pozostaje 1^5% mate¬ rialu wyjsciowego. Reakcji towarzyszy racemizacja lw i jako produkt uzyskuje «ie mieszanine epimerów115376 Mieszanine przerabia sie dalej i poddaje chroma¬ tografii jak w przykladzie I.Wydajnosc epimeru egzo: 2,8 g (55%) Wydajnosc epimeru endo: 1,65 g (32,5%) Wlasciwosci fizyczne produktu sa identyczne z da¬ nymi opisanymi w przykladzie I.Przyklad IV. Na 1 mmol odpowiedniego ma¬ terialu wyjsciowego dziala sie odpowiednim alko¬ holem w warunkach opisanych w przykladach 1, II i III, otrzymujac nastepujace zwiazki: a) (*)-2,3,3aPj6aP-czterowodoro-2-egzo i endo-eto- ksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4(3-(3a- i 3^-hy- doksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fu- ran b) (-)-2,3,3ap,6a(3-czterowodoro-2-egzo- i endo-izo- propoksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4(3-<3a- i 30- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furan c) (-)-2,3,3a|3,6af3-czterowodoro-2-egzo- i endo-bu- toksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4p-(3a-hydro- ksy-okt-l-trans-enylp)-cyklopentano[b]furan d) (-)-2,3,3ap,6ap-czterowodoro-2-egzo- i endo-izo- butoksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4P-(3a- i 3(3- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furan e) (-)-2,3,3ap,6iaP-czterowodoro-2-egzo- i endo-III rz.butoksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4p-(3a- i 3p-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano [b]furan f) (-)-2,3,3aP,6a(3-czterowodoro-2-egzo- i endo-a- mylOksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4P-(3a- i 3ft- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furan g) (-)-2,3,3ap,6aP-czterowodoro-2-egzo- i endo-he- ksadecyloksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4P-(3a- -hydroksy-o£t-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furan .h) (-)-2,3,3ap,6ap-czterowodoro-2-egzo- i endo-cj- kloheksyloksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4|3-(3p- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopehtano[bj furan Wartosci Rf zsyntetyzowanych zwiazków sa ze¬ stawione w tabeli II: Tabela II Zwiazek Wartosci Rf a-allilohydroksy epimer egzo epimer endo a b c e f g h 0,45 0,50 0,57 0,59 0,53 0,60 0,375 0,41 0,43 0,45 0,45 0,46 P-allilohydroksy epimer egzo . 0,38 0,43 0,55 0,48 0,56 0,64 0,60 epimer endo 0,275 0,32 0,37 0,38 0,40 0,42 0,47 Przyklad V. Wytwarzanie (-)-2,3,3aP,6aP-czte- rowodoro-,2'-pentoksy-5a-hydroksy-4p-(3P-hydroksy- -okt-l-trams-enylo)-cyklopentano[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 50 ml wprowadza sie 2,7 g (10 mmoli) (-)-2, 3,3aP,6aP-czterowodoro-2i5a-dwuhydroksy-4<3-(3p- 15 20 25 35 40 45 50 55 165 -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fura¬ nu, a nastepnie dodaje 14,7 ml (150 mmoli) alkoholu n-amylowego i 0,05 ml (0,5 mola) stezonego kwasu solnego. Kwas solny dodaje sie w celu zapoczatko¬ wania reakcji. Przebieg reakcji sledzi sie chroma¬ tografia cienkowarstwowa, stosujac jako czynnik rozwijajacy octan etylu. Epimery egzo i endo nie rozdzielaja sie. Reakcja konczy sie w ciagu 10 mi¬ nut, produkty uboczne nie tworza sie. Reakcje prze¬ rywa £ie dodaniem 0,42 g (5 mmoli) wodoroweglanu sodu i kilku kropel wody.Nadmiar alkoholu odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostaly olej poddaje chroma¬ tografii na kolumnie wypelnionej 135 g zelu krze¬ mionkowego, prowadzac elucje mieszanina 1 :1 ben¬ zenu z octanem etylu.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie gesty olej, który dla zestalenia wstawia sie na je¬ den dzien do lodówki. Otrzymuje sie 3,1 g (91%) su¬ rowego produktu. 3,1 g krystalicznego produktu rozpuszcza sie w 15 ml goracego eteru naftowego, po czym- roztwór ozie¬ bia do 0°C, pozostawiajac nastepnie w spoczynku w ciagu doby, dla krystalizacji. Uzyskuje sie 1,15 g krystalicznego produktu barwy bialej. Produkt jest jednorodnym epimerem egzo, co wykazuje chroma¬ tografia gazowa. Temperatura topnienia: 62—64°C, Rf = 0,47 (chromatografia cienkowarstwowa na „DC Fertigplatten KIESELGEL" o wysokosci 10 cm, roz¬ wijanie w nasyconej lazni octanem etylu; szybkosc przesuwania sie frontu rozpuszczalnika 0,7 cm/nrn, wywolanie kwasem fosforomolibdenowym).Lug macierzystny odparowuje sie, otrzymujac 1,95 g dalszego produktu. Z chromatografii gazowej wy¬ nika, ze produkt jest mieszanina 1 : 1 epimerów eg¬ zo i endo.Przyklad VI. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6aP- -czterowodoro-2-heksadecyloksy-5a-hydroksy-4p- -(3p-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furanu.Do 2,7 g (10 mmoli) (-)-2,3,3aP,6aP-czterowodoro- -2,5a-dwuhydroksy-4P-<3p-hydroksy-okt-l-trans- -enylo)-cyklopentano[b]furanu w wyposazonym w mieszadlo naczyniu o pojemnosci 100 ml dodaje sie 5,4 ml dwumetylosulfotlenku destylowanego znad wodorku sodu, 48 ml bezwodnego benzenu, 12,1 g (50 mmoli) alkoholu cetylowego i 0,005 ml (0,05 mmola) stezonego kwasu solnego. W ciagu 10 mi¬ nut reakcja ulega zakonczeniu. Epimery endo i egzo nie rozdzielaja sie chromatograficznie.W celu zatrzymania reakcji i usuniecia dwume¬ tylosulfotlenku dodaje sie do mieszaniny 1 ml IM roztworu wodoroweglanu sodu i 225 ml wody i eks¬ trahuje ja octanem etylu w objetosci 3X225 ml. Or¬ ganiczny ekstrakt suszy sie i odparowuje, a pozo¬ stalosc poddaje chromatografii na 270 g kolumnie zelu krzemionkowego, stosujac jako czynnik eluuja- cy mieszanine 1 :1 benzenu z octanem etylu. Wy¬ dajnosc: 4,55 g (92%). Rf = 0,63 (w ukladzie opisa¬ nym w przykladzie V).Przyklad VII. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6aP- -czterowodoro-2-egzo-butoksy-5 -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentanotb]fura¬ nu. .:-.'¦:;-."" Do wyposazonego w mieszadlo"naczynia o pojem-9 115376 10 nosci-100 ml wprowadza sie 5,06 g (10 mmoli) (-)-2, 3i3aP,6aP-czterowodoro-2-egzo-butoksy-5a-(p-feny- lobenzoiloksy)-4p-(3a-hydrcyksy-dkt-l-trans-enylo)- f -?cyklopentano[b]furanu, a nastepnie dodaje 32 ml ¦ i bezwodnego metanolu i 2,1 g <15 mmoli) kalcyno- wanego weglanu potasu. Przy energicznym miesza¬ niu utrzymuje sie temperature 40°C. Przebieg re- . akcji: sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa.Reakcja odszczepienia grupy ochronnej ulega za¬ konczeniu w ciagu 2—3 godzin.Mieszanine reakcyjna oziebia sie do 0°C i odsa¬ cza wytracony ester metylowy kwasu p-fenyloben- zoesowego. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc poddaje chromato¬ grafii ha kolumnie z 50 g zelu krzemionkowego, stosujac' jako czynnik eluujacy octan etylu. Wydaj¬ nosc: 3,10 g (95%). Wartosc Rf: 0,34 (w ukladzie opisanym w przykladzie V).Przyklad VIII. W warunkach opisanych w przykladach V, VI i VII, na 1 mol odpowiedniegj materialu wyjsciowego dziala sie odpowiednim al¬ koholem, otrzymujac nastepujace zwiazki: a) (-)-2,3,3ap,6alP-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -etoksy-5a-hydroksy-4fl-(3a- i 3P-hydroksy-okt- V-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furan b) (-)-2,3,3a(3,6a(3-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -izopropoksy-5a-hydroksy-4p-(3a- i 3p-hydro- ksy-okt-1-trans-enylo)-cyklopentano[b]furan c) (-)-2,3,3aP,6aP-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -butoksy-5a-hydroksy-4P-(3a- i 3p-hydroksy- -okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furan d) H-2,3,3ap,6ap-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -izobutoksy-5a-hydroksy-4p-(3a- i 3p-hydro- ksy-okt-l-trans-enylojcyklopentano[b]furan e) (-)-2,3,3ap,6ap-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -IIIrz.butoksy-5a-hydroksy-4p-(3a- i 3p-hydro- ksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furan f) (-)-2,3,3aP,6aP-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -pentoksy-5a-hydroksy-4P-(3a- i 3p-hydroksy- -okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furan g) (-)-2,3,3aP,6ap-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -heksadecyloksy-5a-hydroksy-4p-(3 droksy~okM-trans-enylo)-cyklopentano[b]fu- rah Wartosci Rf otrzymanych zwiazków zsumowano w. tablicy. Wartosci Rf epimerów ehdo i egzo da¬ nego zwiazku sa identyczne. Chromatografie cien¬ kowarstwowa przeprowadzono, jak opisano w przy¬ kladzie V.Tabela III Zwiazek 1 a b c d e f 1 2 Wartosci Rf i a-allilohydroksy 0,27 0,31 0,34 0,36 0,35 0,36 0,49 P-allilohydroksy 0,35 0,40 0,45 0,45 0,46 0,47 0,63 ' Przyklad IX. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6ap- -czterowodoro-2-(2-hydroksy-etoksy)-5a-(p-fenylo- benzoiloksy)*4P-(3a-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cy- klopentano[b]fnrartu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 50 ml wprowadza sie 4,505 j* (10 mmoli) (-)- -2,3,3aP,6aP-czterowodoro-2-hydroksy-5a-(p-fenylo- benzoiloksy)-4p-(3a-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cy- klopentamo[b]furanu. Material wyjsciowy rozpuszcza sie w 22,5 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku i dodaje 12,41 g (200 mmoli) glikolu etylenowego.Reakcje inicjuje sie dodaniem 0,05 ml (0,5 mmola) stezonego kwasu solnego. Reakcja zachodzi do kon¬ ca w ciagu 60—90 minut. Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa. Epimery egzo i endo nie rozdzielaja sie, na chromatogramle otrzy¬ muje sie jedna plame.Po zakonczeniu reakcji mieszanine zobojetnia sie 1 ml IN roztworu wodoroweglanu sodu i dodaje 225 ml wody. Produkt wytraca sie w postaci bialej barwy, krystalicznych igiel. Krysztaly odsacza sie, pokrywa woda i suszy.Wydajnosc: 4,8 g (97%), temperatura topnienia: 113—114°C.W widmie w podczerwieni ukazuja sie dwa pas¬ ma karbonylowe: przy .1725 i 1700 cm-1. Ze spek¬ troskopii NMR C-13 wynika, ze substancja jest mie¬ szanina epimerów endo i egzo.Wartosc Rf: 0,39 (w ukladzie opisanym w przy¬ kladzie V).Otrzymana mieszanine izomerów krystalizuje sie z mieszaniny eteru dwuizopropylowego i eteru naf¬ towego, otrzymujac 3,4 g krystalicznego produktu (temperatura topnienia 119—120°C). Z widma NMR C-13 wynika, ze jest to czysty epimer egzo. W wi¬ dmie w podczerwieni powyzszej substancji znajdu¬ je sie tylko jedno pasmo karbonylowe — przy 1700 cm^1. 35 Wartosc Rf: 0,39 (w ukladzie opisanym w przy¬ kladzie V), Po odparowaniu lugu macierzystego otrzymuje sie 1,4 g mieszaniny epimerów w postaci niekrystali- cznego proszku barwy bialej. Temperatura topnif- 40 nia: 80—81°C.Przyklad X. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6aP- -czterowodoro-2-(2,3-dwuhydroksy-propoksy)-5a-(p- -fenylobenzóiloksy)-4p-(3p-hydroksy-cyklopentano- [b]furanu. 45 Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 50 ml wprowadza sie 4,505 (10 mmoli) (-)-2, 3,3apt6aP-czterowodoro-2-hydroksy-5a^(p-fenyloben- zoiloksy)-4P-i(3P-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklo- pentano[b]furanu, rozpuszczonego w 22,5 ml bez- 50 wodnego dwumetylosulfotlenku, 18,4 g (200 mmoli) gliceryny i 0,05 ml (0,5 mmola) stezonego kwasu solnego. Reakcja zachodzi do konca w ciagu 60 minut. Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa, w której produkt daje jedna pla- 55 me, poniewaz epimery ejgzo i endo nie rozdzielaja sie.Mieszanine przerabia sie zobojetniajac ja 1 ml IN roztworu wodoroweglanu sodu i dodajac 225 ml wody. Wytracony oleisty produkt ekstrahuje sie ete- 60 rem w objetosci 3X45 ml. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie, w pozostalosci oczyszcza chromatograficz¬ nie na kolumnie z 90 g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac jako czynnik eluujacy octan etylu. Wydaj¬ nosc oleistego produktu: 4,9 g (93%). Produkt jest (65 jednorodny w chromatografii cienkowarstwowej. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60115376 Rf = 0,13 (sposobem opisanym w przykladzie V). 4,9 g oleju rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml eteru dwuizopropylowego i 15 ml octanu etylu, do roztworu dodaje 30 ml eteru naftowego i krystali¬ zuje epimer egzo. Po oziebianiu w ciagu 3 dni wy¬ tracone krysztaly odsacza sie, przemywa zimnym eterem dwuizopropylowym i suszy. Otrzymuje sie 2,6 g krystalicznego produktu, który jest czystym epimerem egzo. Temperatura topnienia: 92—94°C.Po odparowaniu lugu macierzystego otrzymuje sie 2,2 g oleistej mieszaniny epimerów.Przyklad XI. Sposobem wedlug przykladów IX i X, do odpowiednich substratów przylacza sie rózne drugo- i trzeciorzedowe alkohole otrzymu¬ jac nastepujace zwiazki: a) (-)-2;,3,3a0,6aP-czterowodoro-2-(2-hydroksy-eto- ksy)-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4|0-(30-hydroksy- - -okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furan b) (-)-2,3,3ap,6ap-czterowodoro-2-(3-hydroksy-prc- poksy)-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4|3-(3a- i 30-hy- droksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fu- ran c) (-)-2,3,3a0,6a0-czterowodoro-2-(4-hydroksy-bu- toksy)-5 droksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fu- ran d) (-)-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-(6-hydroksy-he- ksoksy)-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4(3-(3a- i 3(3- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]- furan e) (-)-2,3,3afJ,6aP-czterowodoro-2-(2,3-dwuhydro- ksy-pttpoksy)-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4p-(3a- -hydroksy-okt-l-trans-enyio)-cyklopentano[b]- furan Substraty wprowadza sie do reakcji w ilosci 1 mmol. Wartosci Rf otrzymanych zwiazków (chro¬ matografia cienkowarstwowa, jak w przykladzie V) sa zestawione w tabeli IV.Tabela IV Zwiazek a b c d 1 Wartosci Rf 1 a-allilo-hydroksy 0,41 0,42 0,4* 0,19 P-allilo-hydroksy 0,29 0,32 0,34 0,39 Przyklad XII. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6a0- -czterowodoro-2-egzo- i endo^2*acotoksy-etoksy)- -5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4jH3a-acetoksy-akt-l- -tranfl-enylo)-cyklopentano[b]furanu.De wyposazonego w mieszadlo, wkraplacz i ter¬ mometr naczynia o pojemnosci 100 ml wprowadza sie 2,47 g (5 mmoli) surowego produktu (mieszani¬ ny izomerów endo-e#BO) wedlug przykladu IX, a na¬ stepnie dodaje 25 ml bezwodnego benzenu i 5,05 g (50 mmoli) trójetyloaminy.Przy energicznym mieszaniu, w temperaturze po¬ kojowej, wkrapla sie do roztworu 1,6 g (20 mmoli) chlorku acetylu. Przebieg reakcji sledzi sie chro¬ matografia cienkowarstwowa. Epimery egzo-endo produktu acylowanego ukazuja sie w postaci dwóch dobrze rozdzielonych plam. to 15 25 30 35 50 55 60 (65 Po zakonczeniu acetylowania (okolo godziny) dc mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 50 ml benzenu i przemywa ja woda w objetosci 3X25 ml. War¬ stwe organiczna suszy sie, odparowuje i oczyszcza chromatograficznie (kolumna z 250 g zelu krzemion¬ kowego, czynnik eluujacy mieszanina 4:1 benzenu i octanu etylu).Z frakcji zawierajacych epimery egzo- i endo roz¬ puszczalnik odparowuje sie oddzielnie.Wydajnosc epimeru 'egzo: 1,85 g (04%).Wartosc Rf: 0,54 (plyta cienkowarstwowa Poly- gramR Sil. G/UVss4 uklad rozwijajacy: mieszanin* 4 :1 benzenu z octanem etylu) Wydajnosc epimeru endo: 0,80 g (27,5%) Wartosc Rf: 0,44 (w ukladzie, jak wyzej).Przyklad XIII. Wytwarzanie (-)-2,3,3aP,6ap- -czterowodoro-2-egzo-(2-hydroksy-etoksy)-5a-hydro- ksy-4^-(3p-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopenta- no[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo i termometr na¬ czynia o pojemnosci 50 ml wprowadza sie 2,47 g (5 mmoli) (-)-2,3,3ap,6aP-czterowodQro-2-egzp-(2-hy- droksy-etoksy)-5-a-(p-fenylo-benzoiloksy)Up-(3p«r -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fura- nu i 1,05 g (7,5 mmola) kalcynowanego weglanu po¬ tasu oraz 16 ml bezwodnego metanolu.Przy energicznym mieszaniu utrzymuje sie tem¬ perature mieszaniny reakcyjnej w 40°C. Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa.Deacylacja konczy sie w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do 0°C i odsacza czesci stale.Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozo¬ stalosc oczyszcza chromatograficznie (kolumna za¬ wierajaca 15 g zelu krzemionkowegp, czynnik elu¬ ujacy: kolejno octan etylu i mieszanina 2 :1 octa¬ nu etylu z acetonem).Wydajnosc: 1,4 g (89%).Rf = 0,40 (na plycie cienkowarstwowej „DC-Fer- tigplatte KIESELGEL" o wysokosci 10 cm, w na¬ syconej lazni, rozwijanie w mieszaninie 2:1 octa¬ nu etylu z acetonem; szybkosc frontu rozpuszczal¬ nika: 0,7 cm/minute, czynnik wywolujacy: kwas fosforomolibdenowy).Produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu i eteru naftowego, otrzymujac bialej barwy krysz¬ taly. Temperatura topnienia: 63—65°C.Przyklad XIV. Sposobem wedlug przykladów VII, XII i XIII, przez odszczepienie ochronnych grup acylowych z odpowiednich zwiazków wyjscio¬ wych otrzymuje sie: a) (-)-2,3,3aP,6a0-czterowadoro-2-egzor i -endo- -(2-hydroksy-etoksy)-5a-hydroksy-40-(3a- lub 3p-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentanó [b]furan b) (-)-2,S,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-egzo-i-endo-(3- -hydroksy-propyloksy)-5a-hydroksy-4|3-(3P-hy- droksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fu- ran c) (-2)-2,3,3ap,6aP-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -(4-hydroksybutoksy)-5a-hydroksy-40-(3|3-hy. droksy-okt-l-trans-enylo)-cyklop«itano[b}fu- ran d) (-2)-2,3t3ap,6a0-czterowodoro^2-egzo- i -endo- -(6-hydroksyheksyloksy)-5a-hydroksy-4P-(3P-13 115376 14 -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[br furan e) (-)-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-egzo- i -endo- . .-(2,3-dwuhydroksypropylQksy)-5a-hydroksy-4|3- . . r(3P-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopenta- 4-: nofbhfuran. ..Wartosci Rf wytworzonych zwiazków sa zesta¬ wione w tabeli V. Wartosci Rf egzo i endo epime- ;rów'sa takie sanie.: Chromatografia cienkowarstwowa — jak w przy¬ kladzie XIII • Tabela V Zwiazek a b c d 1 -e Wartosci Rf a-allilo-hydroksy 0,37 (3-allilo-hydroksy 0,40 0,41 0,44 0,50 0,28 Przyklad XV. Wytwarzanie (-)-2,3,3a(3,6aP- -czterowodoro-2-metylotio-5a-(p-fenylobenzoilok3y)- -4(3-(3(3-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano- -[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo i termometr na¬ czynia o pojemnosci 50 ml wprowadza sie 4,505 g (10 mmoli) (-)-2,3,3a[3,6a|3-czterowodoro-2-hydroksy- -5a-(p-fenylobenzoliloksy)-4(3-(3|3-hydroksy-okt-l- -trans-enylo)~cyklopentano[b]£uranu rozpuszczonego fw.& rril dwumetyloformamidu. Roztwór oziebia sie do -10 do -15°C, dodaje 9,6 g (200 mmoli) metylo- merkaptanu i inicjuje reakcje 1 mmolem eteratu trójfluorku boru* Reakcja zachodzi w ciagu kilku godzin. W stosunkowo duzej ilosci pojawiaja sie równiez dwa produkty uboczne (5% wedlug chro¬ matografii cienkowarstwowej, obok dwóch plam produktu — epimerów egzo i endo).Nadmiar metylomerkaptanu oddestylowuje sie z mieszaniny reakcyjnej w 20—30°C. Do pozostalosci dodaje sie 5 ml IM roztworu wodoroweglanu sodu i 45 ml wody, po czym ekstrahuje produkt eterem w objetosci 3X45 ml. Z ekstraktu odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc poddaje chromatogra¬ fii na kolumnie z 450 g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac jako czynnik eluujacy mieszanine 4 :1 ben¬ zenu z octanem etylu.Z frakcji zawierajacych epimery endo i egzo roz¬ puszczalnik odparowuje sie oddzielnie.Wydajnosc epimeru egzo: 2,40 g (50%). Produkt ma postac gestego oleju, Rf = 0,53 (w ukladzie opi¬ sanym w przykladzie I).Olej przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru dwuizopropylowego z eterem naftowym, otrzymu¬ jac bialej barwy krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 72—73°C.Wydajnosc epimeru endo: 1,60 g (33%), Rf = 0,35 (w ukladzie opisanym w przykladzie I).Przyklad XVI. Wytwarzanie (-)-2,3,3a(3,6a(3- -czterowodoro-2-egzo- i endo-butylotio-5a-(p-feny- lobenzoilok.sy)-4(3-(3(3-hydroksy-olkt-l-trans-enylo)- -cyklopentano[b]furanu i (-)-2,3,3af5,6a|3-czterowodG- ro-2-egzo- i -endo-fenylotio-5a-(p-fenylobenzoilo- ksy)-4(3-(3j3-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopen- tano[b]furanu.Zwiazki tytulowe otrzymuje sie przylaczajac od¬ powiednie merkaptany, sposobem wedlug przykla¬ du XV.Wartosci Rf sa podane w tabeli.Tabela VI Zwiazek pochodna butylotio pochodna fenylotio Wartosci Rf epimer egzo 0,61 0,60 epimer endo '0,44 0,45 Przyklad XVII. Wytwarzanie (-)-2,3,3a(3,6a,6- -czterowodoro-2-egzo-butylotio-5a-hydroksy-4|3-(3(3- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fura¬ nu. 20 Zwiazek tytulowy otrzymuje sie stosujac jako ma¬ terial wyjsciowy 2,61 g (5 mmoli) (-)-2,3,3aj3,6a(3- -czterowodoro-2-egzo-butylotio-5a-(p-fenylobenzo- iloksy)-4p-(3[3-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklo- pentano[b]furanu i prowadzac reakcje, jak opisano 25 w przykladzie VII. Chromatografie przeprowadza sie stosujac jako czynnik eluujacy mieszanine 1 : 1 benzenu z octanem etylu.Wydajnosc zwiazku tytulowego: 1,55 g (91%). Olej przy oziebieniu krystalizuje. Temperatura topnie- 3D nia 55—57°C. Wartosc Rf zmierzona, jak w przy¬ kladzie V: 0,49.Przyklad XVIII. Sposobem wedlug przykladu I, stosujac odpowiednie alkohole, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: 35 a) (-)-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-egzo- i -endo- benzoksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4(3-(3|3- -hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b] furan b) (-)-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-egzo- i -endo- 40 -(2-chloro-etoksy)-5oc-(p-fenylobenzoiloksy)-4,3- -(3!(3-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano- [b]furan c) (-)-2,3,3a|3,6a|3-czterowodoro-2-egzo- i -endo- -alliloksy-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4|3-(3|3-hy- 45 droksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fu- ran Wartosci Rf powyzszych zwiazków podano w po¬ nizszej tablicy (chromatografia cienkowarstwowa, jak w przykladzie I) 50 T a b e 1 a VII Zwiazek a b c Wartosci Rf epimer egzo III epimer endo 0,45 0,375 0,42 60 Przyklad XIX. Wytwarzanie {-)-2,3,3a(3,6a|3- -czterowodoro-2-(p-fenylobenzoiloksy)-5a-hydroksy- -4p-(3a- i 3(3-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopen- tano[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o pojem- 165 noscd 50 ml wprowadza sie 2,7 g (10 rrimóli) (-)-2,3,115376 15 16 3aP,6aP-czterowodoro-2,5*-dwuhydroksy-4(3-(3a-hy- droksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu, 2,75 g (15 mmoli) alkoholu p-fenylobenzylowego i 14 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku. Reakcje ini¬ cjuje sie dodaniem 0,1 ml (15 mmoli) stezonego kwa¬ su solnego. Reakcja przebiega do konca w ciagu 60—90 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 2 ml 1 M roztworu wodoroweglanu sody i 140 ml wody, po czym ekstrahuje ja octanem etylu w obje¬ tosci 3X28 ml. Warstwe organiczna suszy sie i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na ko¬ lumnie z zelem krzemionkowym w ilosci 270 g, sto¬ sujac jako czynnik eluujacy octan etylu.Wydajnosc produktu tytulowego 3a: 3,8 g (87%).Wartosc Rf: 0,35 (POLYGRAM* Sil G/UF^, rozwi¬ janie plyty cienkowarstwowej octanem etylu). R; alkoholu p-fenylobenzylowego w tym ukladzie = = 0,82.Stosujac jako material wyjsciowy odpowiedni epi- mer 3(3, otrzymuje sde wyzej opisanym sposobem epimer 3fl zwiazku tytulowego.Wydajnosc: 3,9 g (89%), Rf = 0,56 (w ukladzie, jak wyzej).Przyklad XX. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6ap- -czterowodoro-2-acetoksy-5a^acetoksy-4p-(3p-ace- toksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo i wkraplacz na¬ czynia o pojemnosci 100 ml wprowadza sie 2,7 g (10 mmoli) (-)-2,3,3a|3,6aP-czterowodoro-2,5a-dwuhy- droksy-4|3-(30-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklo- pentano[b]furanu i dodaje 50 ml octanu etylu i 8 ml (100 mmoli) bezwodnej pirydyny. Z kolei w cia¬ gu 0,5 godziny wkrapla sie z wkraplacza 5,3 ml (75 mmoli) swiezo przedestylowanego chlorku ace¬ tylu. Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie benzen/octan etylu (2:1).Reakcja przebiega do konca w ciagu godziny.Produkty uboczne zasadniczo sie nie tworza. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie z 100 ml wody i wstrza¬ sa z octanem etylu w objetosci 3X50 ml. Warstwe octanu etylu suszy sie i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii kolumnowej na 150 g zelu krzemionkowego, prowadzac elucje mieszani¬ na 3:1 benzenu z octanem etylu. Otrzymany pro¬ dukt ma postac gestego, nie krystalizujacego oleju.Wydajnosc: 3,4 g (87%).Wartosc Rf: 0,74 (w ukladzie, opisanym w przy¬ kladzie I).Przyklad XXI. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6a|3- -czterowodoro-2-(2-hydroksy-3-chloro-propOksy)-5a- -acetoksy-4fM3|3-acetoksy-okt-1 -trans-enylo)-cyklo- pentano[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o pojem¬ nosci 50 ml wprowadza sie 3,9 g (10 mmoli) (-)-2,3, SapiCeap-czterowodoro^-acetcksy-Sa-acetdksy-^^sp- -acetoksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu i rozpuszcza sie w 15 ml dwumetylosulfotlemku destylowanego znad wodorku sodu.Dodaje sie 2,5 ml (30 mmoli) 3-chloropropanodio- lu-1,2 i dodaniem 0,05 ml (0,5 mmola) stezonego kwasu solnego inicjuje reakcje. Przebieg reakcji sledzi sie chromatografia cienkowarstwowa w mie¬ szaninie 4:1 eteru izopropylowego i octanu etylu.Epimery egzo i endo rozdziela sie chromatografi¬ cznie. Reakcja przebiega do konca w ciagu 10 mi¬ nut.W celu przerwania reakcji i usuniecia dwumety- 5 losulfotlenku, dodaje sie do mieszaniny 1 ml 1 M roztworu wodoroweglanu sodu i 100 ml wody, po czym ekstrahuje sie ja octanem etylu w objetosci 3X30 mi. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, a po¬ zostalosc poddaje chromatografii na kolumnie z 300 10 g zelu krzemionkowego, prowadzac elucje miesza¬ nina 5: 1 eteru dwuizopropylowego z octanem etylu.Otrzymany epimer egzo ma postac nie krystali¬ zujacego, gestego oleju. Wydajnosc: 1,9 g (42,5%).Wartosc Rf: 0,35 (na cienkowarstwowych plytach „DC-Fertigplatten KIESELGELL", w nasyconej la¬ zni, rozwijanie mieszanina 4 : 1 eteru izopropylowe¬ go i octanu etylu, wywolywanie kwasem fosforo- molibdenowym). 30 Otrzymany epimer endo ma postac gestego, bez¬ barwnego oleju, który nie krystalizuje. Wydajnosc: 1,7 g (38%). Wartosc Rf: 0,28 (w ukladzie, jak dla epimeru egzo).Przyklad XXII. Wytwarzanie (~)-2,3,3a0,6a0- -ozterowodoro-2-(2-hydroksy-3-chloro-propoksy)- -5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4j3-{30-hydroksy-okt-l- -trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu.Na 10 mmoli (-)-2,3,3aP,6a0-czterowodoro-2-hydro- ksy-5 -l-trans-enylo)^cyklopentano[b]furanu dziala sie 3- -chloropropanodiolem-1,2, w sposób opisany w przy¬ kladzie XXI, otrzymujac epimery egzo i endo , zwiazku tytulowego.Epimer egzo ma postac gestego, bezbarwnego, nie krystalizujacego oleju. Wydajnosc: 2,5 g (45%).Wartosc Rf: 0,48 (na plytach cienkowarstwowych „DC-Fertigplatten KIESELGEL" o wysokosci 10 cm, w nasyconej lazni, rozwijanie mieszanina 1 :2 ben¬ zenu i octanu etylu, wywolywanie kwasem fosfo- romolibdenowym).Epimer endo ma postac gestego, bezbarwnego, nie krystalizujacego oleju. Wydajnosc: 2,2 g (40%).Wartosc Rf: 0,38 (w ukladzie, jak dla epimeru egzo).Przyklad XXIII. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6a0~ 48 -czterpwodoro-2-egzo-(2f3-epoksy-propoksy)-5a-hy- droksy-4p-(3P-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklo- pentano[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 100 ml wprowadza sie 2,23 g (5 mmoli) (-)- 50 -2,3,3ap,6a0-czterowodoro-2-egzo-(2-hydroksy-3-chlo- ro-propoksy)-5a-acetoksy-4p-(3|3-acetoksy-okt~l- -trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu, a nastepnie do¬ daje 30 ml acetonu i 30 ml 2 N roztworu wodoro¬ tlenku potasu. Calosc miesza sie w temperaturze 55 pokojowej, sledzac przebieg reakcji chromatogra¬ fia cienkowarstwowa. Reakcja przebiega do konca w ciagu 1,5—2 godzin.Nastepnie mieszanine miesza sie z 250 ml wody i ekstrahuje octanem etylu w objetosci 2X100 ml. 60 Ekstrakt suszy sie i odparowuje. Pozostalosc pod¬ daje sie chromatografii na kolumnie z 250 g zelu krzemionkowego, stosujac jako czynnik eluujacy octan etylu. Wydajnosc epimeru egzo: 1,4 g (86%).Wartosc Rf- 042 to kladzie V).17 115376 18 Przsyklad XXIV. Wytwarzanie (-)-2,3,3ap,6^- -tCzterowodoro-2-(4-etoksykarbonylo-butoksy)-5a-hy- 4r;Ok?yr4p-(3P-hydroksy^okt-l-trans-enylo)-cyklo- .peniano[b]furanu. k"Dó wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 25 ml wprowadza sie 2,7 g (10 mmoli) ¦(*)- *liydroksy-okt-l-trans-enylo)-cyklopentano[b]fura- nut 2,7 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku i 1,61 •g (11^ mmoli) 4-etoksy-karbonylo-butanólUi a dla za¬ inicjowania reakcji dodaje 0,05 ml (0,5 mmóla) ste- zoriego kwasu solnego. Reakcja przebiega do konca w: ciagu 15 miinut.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1 ml 1 M roztworu wodoroweglanu sodu i 27 ml wody i eks¬ trahuje ja octanem etylu w objetosci 3X27 ml. Eks¬ trakt odparowuje sie, a pozostalosc poddaje chro¬ matografii na kolumnie z 270 g zelu krzemionko¬ wego, stosujac jako czynnik eluujacy octan etylu.Wydajnosc epimeru egzo: 2,20 g (55%). Wartosc Rf: 0,57 (w ukladzie, jak opisany w przykladzie '. Wydajnosc epimeru endo: 1,35 g (34%). Wartosc Rf: 0,50 (w ukladzie, jak opisany w przykladzie XIX).Przyklad XXV. Wytwarzanie (-)-2,3,3a|3,6a|3- -czterowodoro-2-(2-dwuizopropyloamino-etoksy)- -5a-(p-fenylobenzoiloksy)-4|H30-hydroksy-okt-l- -trans-enylo)-cyklopentano[b]furanu.Do wyposazonego w mieszadlo naczynia o poje¬ mnosci 25 ml wprowadza sie 2,25 g (5 mmoli) (-)- -2,3,3aP,6a|3-czterowodoro-2-hydroksy-5a-Cp-fenylo- benzoiioksy)-4p-(3P-hydroksy-okt-l-trans-enylo)-cy- klopentano[b]furanu, 2,25 ml bezwodnego dwume¬ tylosulfotlenku i 7,25 g (50 mmoli) 2-dwuizopropylo- aminoetanolu, a dla zainicjowania reakcji dodaje 0,05 ml (0,5 mmola) stezonego kwasu solnego. Two¬ rzenie acetalu przebiega do konca w ciagu 60 mi¬ nut. Epimery egzo i endo rozdzielaja sie w chro¬ matografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu reakcji mieszanine zobojetnia sie 1 ml 1 M roztworu wodoroweglanu sodu, dodaje 72 ml wody i ekstrahuje produkt octanem etylu, w objetosci 3X36 ml. Eekstrakt odparowuje sie, a pozostalosc poddaje chromatografii na kolumnie z 225 g zelu krzemionkowego, stosujac jako czynnik eluujacy mieszanine 2 :1 benzenu z octanem etylu.Wydajnosc epimeru egzo: 1,6 g (56%).Wartosc Rf: 0,43 (w ukladzie, opisanym w przy¬ kladzie I).Wydajnosc epimeru endo: 1,4 g (38%).Wartosc Rf: 0,32 (w ukladzie, opisanym w przy¬ kladzie I).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych la- ktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru, grupe Cs-salkanoilowa albo p-fenylobenzoilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe Ca-salkanoilowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C2-2oalkilowa ewentualnie jedno lub kilkakrotnie podstawiona grupa Cs-skar- balkoksylowa, Ci-salkanoilowa, epoksy albo dwu/ ;/Ci_5/-aMloaminowa i/albo atomami chlorowców grupa fenyIowa grupe fenylo-Ci_4-alkilowa, a w przypadku, gdy X oznacza atom siarki, R3 oznacza ewentualnie rodnik metylowy, £o oznacza poloze¬ nie endo i/lub egzo w stosunku do pierscienia lub polozenie a i/lub (5 w lancuchu bocznym oraz mie¬ szaniny epimerów tych zwiazków, znamienny tyra, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R* i ~ — maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru albo grupe CW alkanoilowa, albo aroilowa dziala sie zwiazkiem o wzorze R3-XH, w którym X i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obe¬ cnosci kwasowego katalizatora w obojetnym rozpu¬ szczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i/ewen¬ tualnie otrzymana mieszanine egzo i endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mieszanine racemicz- na rozdziela na optyczne czynne antypody. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizator kwas solny. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie eterat trójfluorku boru. 4. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych la- ktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wo¬ doru, X oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe Cs_Boalkilowa, ewen¬ tualnie jedno- lub kilkakrotnie podstawiona grupa C2_5karbalkoksylowa, Ci-^alkanoilowa, epoksy albo dwu-/Ci_6/-alkiloamiriowa i/albo atomami chlorow¬ ca, lub R« oznacza grupe Ca-ealkenylowa, fenylo- wa, Cs—acykloalkilowa albo ewentualnie podstawio¬ na grupa fenylowa grupe fenylo-Ci_4-alkilowa, a w przypadku, gdy X oznacza atom siarki, R3 oznacza ewentualnie rodnik metylowy, 20 oznacza poloze¬ nie egzo lub endo w stosunku do pierscienia lub polozenia a lub |3 w lancuchu bocznym, oraz mie¬ szaniny epimerów tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwiaze^ o wzorze ogólnym 2, w którym £0 maja wyzej po¬ dane znaczenia, a R oznacza atom wodoru albo grupe Ci^alkanoilowa, albo aroilowa, R1 i/lub R2 oznaczaja grupe Ca-^alkanoilowa lub p-fenyloben¬ zoilowa dziala sie zwiazkiem o wzorze R3-XH, w którym X i R3 maja wyzej podane znaczenia, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasowego katalizatora w obo¬ jetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpusz¬ czalników i otrzymany zwiazek poddaje reakcji zmydlania i/ewentualnie otrzymana mieszanine egzo i endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozdziela na optyczne czynne antypody. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizator kwas solny. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie eterat trójfluorku boru. 7. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych la- ktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 115376 20 wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja grupy acylo- ksylowe, X oznacza atom tlenu lub siarki, R* oz¬ nacza prosta lub rozgaleziona grupe C2-Boalkilowa ewentualnie jedno- lub kilkakrotnie podstawiona grupa CMkarbolkoksylowa, Ci-^alkanoilowa, epo- ksy albo dwu/Gi-s/alkiloaminowa i/albo atomami chlorowca, lub R« oznacza grupe Ca-ealkenylowa, fenylowa, Cs-ecykloalkilowa albo ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenylowa grupe fenylo-Ci-4-alkilo- wa, a w przypadku gdy X oznacza atom siarki, R* oznacza ewentualnie rodnik metylowy, £2 oznacza polozenie egzo lub endo w stosunku do pierscienia lub polozenia a lub p w lancuchu bocznym, oraz mieszaniny epimerów tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym ~ i — maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodo¬ ru albo grupe Ci_5alkanoilowa albo aroilowa, R1 i/lub R2 oznaczaja atomy wodoru dziala sie zwiaz¬ kiem o wzorze R3-XH, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie, R3 oznacza jedna z grup wyzej po¬ danych podstawiona grupa wodorotlenowa, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasowego katalizatora w obo¬ jetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczal¬ ników i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji acy- lowania i/ewentualnie otrzymana mieszanine egzo i- endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozdziela na optyczne czynne antypody. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizator kwas solny. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie eterat trójfluorku boru. 10. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych 10 15 30 laktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, gru¬ pe CMalkanoilowa albo p-fenylobenzoilowa, Rf oz¬ nacza atom wodoru, grupe C*^lkanoilowa» X oz¬ nacza atom tlenu lub siarki, R« oznacza prosta lub rozgaleziona grupe Cs-soalkilowa, ewentualnie je¬ dno- lub kilkakrotnie podstawiona grupa C*_ikar- balkoksylowa, Ci-^alkanoilowa, epoksy albo dwu/ /Ci_j/-alkilaaminowa i/albo atomami chlorowca lub R* oznacza grupe C*-«aUcenylowa, fenylowa, C*-r- cykloalkilowa albo ewentualnie podstawiona grupa fenylowa grupe fenylo Ci_4-alkilowa, a w przypad¬ ku, gdy X oznacza atom siarki, R* oznacza ewen¬ tualnie rodnik metylowy, s^ oznacza polozenie egzo lub endo w stosunku do pierscienia lub polozenia a lub (3 w lancuchu bocznym, oraz mieszaniny epi¬ merów tych zwiazków, znamienny tym, ze na ra¬ cemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R* i ~~ — maja wyzej po¬ dane znaczenia, a R oznacza atom wodoru albo grupe C1-5 alkanoilowa albo aroilowa dziala sie zwiazkiem o wzorze R8-XH, w którym X i R* maja wyzej podane znaczenia ewntualnie w obecnosci kwasowego katalizatora w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozpuszczalników i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R3'-X'H, w którym R*' i X' maja znaczenia, po¬ dane dla X i R8, lecz co najmniej jeden z tych symboli ma znaczenie inne niz X-Ra w poddawa¬ nym reakcji zwiazku o wzorze 1 i/ewentualnie otrzymana mieszanine egzo i endoepimerów rozdzie¬ la sie i/lub otrzymana mieszanine racemiczna roz¬ dziela sie na optyczne czynne antypody.R'0 R]0 WZÓR 1 WZÓR 2 ZGK 0316/1110/82 — 90 azt.Cena zl 100,— PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych la- ktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodo¬ ru, grupe Cs-salkanoilowa albo p-fenylobenzoilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe Ca-salkanoilowa, X oznacza atom tlenu lub siarki, R3 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C2-2oalkilowa ewentualnie jedno lub kilkakrotnie podstawiona grupa Cs-skar- balkoksylowa, Ci-salkanoilowa, epoksy albo dwu/ ;/Ci_5/-aMloaminowa i/albo atomami chlorowców grupa fenyIowa grupe fenylo-Ci_4-alkilowa, a w przypadku, gdy X oznacza atom siarki, R3 oznacza ewentualnie rodnik metylowy, £o oznacza poloze¬ nie endo i/lub egzo w stosunku do pierscienia lub polozenie a i/lub (5 w lancuchu bocznym oraz mie¬ szaniny epimerów tych zwiazków, znamienny tyra, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R* i ~ — maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru albo grupe CW alkanoilowa, albo aroilowa dziala sie zwiazkiem o wzorze R3-XH, w którym X i R3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obe¬ cnosci kwasowego katalizatora w obojetnym rozpu¬ szczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i/ewen¬ tualnie otrzymana mieszanine egzo i endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mieszanine racemicz- na rozdziela na optyczne czynne antypody.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizator kwas solny.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie eterat trójfluorku boru.
4. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych la- ktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja atomy wo¬ doru, X oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe Cs_Boalkilowa, ewen¬ tualnie jedno- lub kilkakrotnie podstawiona grupa C2_5karbalkoksylowa, Ci-^alkanoilowa, epoksy albo dwu-/Ci_6/-alkiloamiriowa i/albo atomami chlorow¬ ca, lub R« oznacza grupe Ca-ealkenylowa, fenylo- wa, Cs—acykloalkilowa albo ewentualnie podstawio¬ na grupa fenylowa grupe fenylo-Ci_4-alkilowa, a w przypadku, gdy X oznacza atom siarki, R3 oznacza ewentualnie rodnik metylowy, 20 oznacza poloze¬ nie egzo lub endo w stosunku do pierscienia lub polozenia a lub |3 w lancuchu bocznym, oraz mie¬ szaniny epimerów tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwiaze^ o wzorze ogólnym 2, w którym £0 maja wyzej po¬ dane znaczenia, a R oznacza atom wodoru albo grupe Ci^alkanoilowa, albo aroilowa, R1 i/lub R2 oznaczaja grupe Ca-^alkanoilowa lub p-fenyloben¬ zoilowa dziala sie zwiazkiem o wzorze R3-XH, w którym X i R3 maja wyzej podane znaczenia, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasowego katalizatora w obo¬ jetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpusz¬ czalników i otrzymany zwiazek poddaje reakcji zmydlania i/ewentualnie otrzymana mieszanine egzo i endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozdziela na optyczne czynne antypody.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizator kwas solny.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie eterat trójfluorku boru.
7. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych la- ktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6019 115376 20 wzorze 1, w którym R1 i R* oznaczaja grupy acylo- ksylowe, X oznacza atom tlenu lub siarki, R* oz¬ nacza prosta lub rozgaleziona grupe C2-Boalkilowa ewentualnie jedno- lub kilkakrotnie podstawiona grupa CMkarbolkoksylowa, Ci-^alkanoilowa, epo- ksy albo dwu/Gi-s/alkiloaminowa i/albo atomami chlorowca, lub R« oznacza grupe Ca-ealkenylowa, fenylowa, Cs-ecykloalkilowa albo ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenylowa grupe fenylo-Ci-4-alkilo- wa, a w przypadku gdy X oznacza atom siarki, R* oznacza ewentualnie rodnik metylowy, £2 oznacza polozenie egzo lub endo w stosunku do pierscienia lub polozenia a lub p w lancuchu bocznym, oraz mieszaniny epimerów tych zwiazków, znamienny tym, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym ~ i — maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodo¬ ru albo grupe Ci_5alkanoilowa albo aroilowa, R1 i/lub R2 oznaczaja atomy wodoru dziala sie zwiaz¬ kiem o wzorze R3-XH, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie, R3 oznacza jedna z grup wyzej po¬ danych podstawiona grupa wodorotlenowa, ewen¬ tualnie w obecnosci kwasowego katalizatora w obo¬ jetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczal¬ ników i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji acy- lowania i/ewentualnie otrzymana mieszanine egzo i- endoepimerów rozdziela sie i/lub otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozdziela na optyczne czynne antypody.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizator kwas solny.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie eterat trójfluorku boru.
10. Sposób wytwarzania nowych O- i S-glikozy- dowych pochodnych nowych dwupierscieniowych 10 15 30 laktoli o budowie zblizonej do budowy prostaglan- dyn, racemicznych i optycznie czynnych, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, gru¬ pe CMalkanoilowa albo p-fenylobenzoilowa, Rf oz¬ nacza atom wodoru, grupe C*^lkanoilowa» X oz¬ nacza atom tlenu lub siarki, R« oznacza prosta lub rozgaleziona grupe Cs-soalkilowa, ewentualnie je¬ dno- lub kilkakrotnie podstawiona grupa C*_ikar- balkoksylowa, Ci-^alkanoilowa, epoksy albo dwu/ /Ci_j/-alkilaaminowa i/albo atomami chlorowca lub R* oznacza grupe C*-«aUcenylowa, fenylowa, C*-r- cykloalkilowa albo ewentualnie podstawiona grupa fenylowa grupe fenylo Ci_4-alkilowa, a w przypad¬ ku, gdy X oznacza atom siarki, R* oznacza ewen¬ tualnie rodnik metylowy, s^ oznacza polozenie egzo lub endo w stosunku do pierscienia lub polozenia a lub (3 w lancuchu bocznym, oraz mieszaniny epi¬ merów tych zwiazków, znamienny tym, ze na ra¬ cemiczny lub optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R* i ~~ — maja wyzej po¬ dane znaczenia, a R oznacza atom wodoru albo grupe C1-5 alkanoilowa albo aroilowa dziala sie zwiazkiem o wzorze R8-XH, w którym X i R* maja wyzej podane znaczenia ewntualnie w obecnosci kwasowego katalizatora w obojetnym rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozpuszczalników i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R3'-X'H, w którym R*' i X' maja znaczenia, po¬ dane dla X i R8, lecz co najmniej jeden z tych symboli ma znaczenie inne niz X-Ra w poddawa¬ nym reakcji zwiazku o wzorze 1 i/ewentualnie otrzymana mieszanine egzo i endoepimerów rozdzie¬ la sie i/lub otrzymana mieszanine racemiczna roz¬ dziela sie na optyczne czynne antypody. R'0 R]0 WZÓR 1 WZÓR 2 ZGK 0316/1110/82 — 90 azt. Cena zl 100,— PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1771A HU178202B (en) | 1977-09-26 | 1977-09-26 | Process for preparing new,optically active and racemic bicyclic acetals and merkaptals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL209858A1 PL209858A1 (pl) | 1979-09-10 |
| PL115376B1 true PL115376B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=10994671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978209858A PL115376B1 (en) | 1977-09-26 | 1978-09-26 | Process for preparing novel o-and s-glycoside derivatives of novel bicyclic lactols |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4257962A (pl) |
| JP (1) | JPS5459267A (pl) |
| AT (1) | AT369363B (pl) |
| BE (1) | BE870759A (pl) |
| CA (1) | CA1191845A (pl) |
| CH (1) | CH644373A5 (pl) |
| CS (1) | CS209504B2 (pl) |
| DD (1) | DD140047A5 (pl) |
| DE (1) | DE2841181A1 (pl) |
| DK (1) | DK424578A (pl) |
| FI (1) | FI69460C (pl) |
| FR (1) | FR2404004A1 (pl) |
| GB (1) | GB2005677B (pl) |
| GR (1) | GR65212B (pl) |
| HU (1) | HU178202B (pl) |
| IL (1) | IL55576A (pl) |
| IT (1) | IT1160676B (pl) |
| NL (1) | NL7809735A (pl) |
| PL (1) | PL115376B1 (pl) |
| SE (1) | SE443979B (pl) |
| SU (1) | SU890973A3 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4499292A (en) * | 1983-05-13 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same |
| PT2723714T (pt) * | 2011-06-02 | 2017-08-18 | Chinoin Zrt | Novos processos para a preparação de amidas de prostaglandina |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3023183A (en) * | 1959-06-29 | 1962-02-27 | Cuban American Sugar Company | Esterification |
| US3657328A (en) * | 1970-05-22 | 1972-04-18 | Ciba Geigy Corp | Pge1 oximes |
| BE795199A (fr) * | 1972-05-10 | 1973-08-09 | Ciba Geigy | Nouveaux oxabicyclononanes et leurs procedes de preparation |
| US3975406A (en) * | 1972-07-06 | 1976-08-17 | Hans Johann Mayer | Hexahydro-5-oxy-2-loweralkoxy-2H-cyclopenta[b]-furan-4-carbonitrile intermediates for prostaglandins |
| US3987085A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 8β,11β,12α-PGF2.sub.α compounds |
| US4036871A (en) * | 1973-08-06 | 1977-07-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 11-Substituted prostaglandins |
| NO150117C (no) * | 1974-09-17 | 1984-08-22 | Erba Farmitalia | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostaglandinderivater |
| US4064351A (en) * | 1974-09-19 | 1977-12-20 | Sankyo Company Limited | 9-OXO-15 ξ-HYDROXY-20-ALKYLIDENEPROST-13(TRANS)-ENOIC ACID DERIVATIVES |
| US4094886A (en) * | 1976-03-01 | 1978-06-13 | (Zaidanhojin) Sagami Chemical Research Center | Process for producing allyl alcohol derivatives useful in prostaglandin synthesis |
| JPS5398953A (en) * | 1977-02-08 | 1978-08-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin x analogues and process for their preparation |
-
1977
- 1977-09-26 HU HU77CI1771A patent/HU178202B/hu unknown
-
1978
- 1978-09-14 IL IL55576A patent/IL55576A/xx unknown
- 1978-09-15 US US05/942,819 patent/US4257962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-21 SE SE7809947A patent/SE443979B/sv unknown
- 1978-09-22 DE DE19782841181 patent/DE2841181A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-25 DK DK424578A patent/DK424578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-25 CH CH999078A patent/CH644373A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 FI FI782913A patent/FI69460C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-25 DD DD78208071A patent/DD140047A5/de unknown
- 1978-09-25 GR GR57302A patent/GR65212B/el unknown
- 1978-09-25 SU SU782666853A patent/SU890973A3/ru active
- 1978-09-25 FR FR7827399A patent/FR2404004A1/fr active Granted
- 1978-09-25 JP JP11780478A patent/JPS5459267A/ja active Pending
- 1978-09-26 AT AT0692578A patent/AT369363B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 IT IT69212/78A patent/IT1160676B/it active
- 1978-09-26 NL NL7809735A patent/NL7809735A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-26 GB GB7838226A patent/GB2005677B/en not_active Expired
- 1978-09-26 PL PL1978209858A patent/PL115376B1/pl unknown
- 1978-09-26 CA CA000312130A patent/CA1191845A/en not_active Expired
- 1978-09-26 CS CS786218A patent/CS209504B2/cs unknown
- 1978-09-26 BE BE190704A patent/BE870759A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI782913A (fi) | 1979-03-27 |
| DD140047A5 (de) | 1980-02-06 |
| ATA692578A (de) | 1982-05-15 |
| BE870759A (fr) | 1979-01-15 |
| HU178202B (en) | 1982-03-28 |
| GB2005677A (en) | 1979-04-25 |
| GR65212B (en) | 1980-07-30 |
| CA1191845A (en) | 1985-08-13 |
| IL55576A (en) | 1982-03-31 |
| PL209858A1 (pl) | 1979-09-10 |
| SE443979B (sv) | 1986-03-17 |
| FR2404004A1 (fr) | 1979-04-20 |
| CH644373A5 (de) | 1984-07-31 |
| DK424578A (da) | 1979-03-27 |
| JPS5459267A (en) | 1979-05-12 |
| IT7869212A0 (it) | 1978-09-26 |
| GB2005677B (en) | 1982-05-26 |
| FI69460C (fi) | 1986-02-10 |
| AT369363B (de) | 1982-12-27 |
| NL7809735A (nl) | 1979-03-28 |
| FI69460B (fi) | 1985-10-31 |
| IT1160676B (it) | 1987-03-11 |
| SE7809947L (sv) | 1979-03-27 |
| DE2841181A1 (de) | 1979-04-05 |
| US4257962A (en) | 1981-03-24 |
| FR2404004B1 (pl) | 1982-12-17 |
| SU890973A3 (ru) | 1981-12-15 |
| IL55576A0 (en) | 1978-12-17 |
| CS209504B2 (en) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hertel et al. | Synthesis of 2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribose and 2-deoxy-2, 2'-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides | |
| Valverde et al. | The synthesis of (-)-anamarine | |
| KR970011385B1 (ko) | Ll-e33288 항종양제의 이황 유사물과 그 제조 방법 및 이용 | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| PL97363B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego | |
| AU666322B2 (en) | A process for the preparation of demethylepypodophyllotoxin | |
| US4673668A (en) | Aminonaphthacene derivatives | |
| SU489306A3 (ru) | Способ получени простагландиновых эфиров | |
| AU2575500A (en) | Medicament containing a sulfopyranosylacylglycerol derivative | |
| US4565827A (en) | 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Horton et al. | Synthesis and reactions of unsaturated sugars: Unsaturated sugars through thionocarbonate intermediates and synthesis of a 5-deoxy-6-thiohexose system | |
| KR920000646B1 (ko) | 플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체 | |
| PL115376B1 (en) | Process for preparing novel o-and s-glycoside derivatives of novel bicyclic lactols | |
| PL97783B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych analogow prostaglandyn | |
| Jeker et al. | Synthesis of New unnatural Macrocyclic Trichothecenes: 4‐epiverrucarin A. 47th Communication on verrucarins and roridins | |
| Whistler et al. | Methyl 4-Deoxy-4-mercapto-D-ribofuranoside1 | |
| US6388103B2 (en) | Preparation method of arbutin intermediates | |
| US4120873A (en) | 9-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b][d]pyranones | |
| Hürzeler et al. | Glyconothio‐O‐lactones. Part I. Preparation and reactions with nucleophiles | |
| JPH0314030B2 (pl) | ||
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| US4125711A (en) | Process for preparing auranofin | |
| Ghosh et al. | Total synthesis of the methyl ester of the 9, 11-dithia analog of 13, 14-dehydro-PGH2 | |
| US3454601A (en) | Cyclopentyl ethers of stilbene derivatives | |
| IE42941B1 (en) | Furo/3,4-6/furone derivatives and their preparation |