PL97363B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego Download PDF

Info

Publication number
PL97363B1
PL97363B1 PL1973165466A PL16546673A PL97363B1 PL 97363 B1 PL97363 B1 PL 97363B1 PL 1973165466 A PL1973165466 A PL 1973165466A PL 16546673 A PL16546673 A PL 16546673A PL 97363 B1 PL97363 B1 PL 97363B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
cis
radical
ethyl acetate
Prior art date
Application number
PL1973165466A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL97363B1 publication Critical patent/PL97363B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu prostanowego, wy¬ kazujacych aktywnosc luteolityczna, dzieki czemu moga miec zastosowanie jako srodki antykoncep¬ cyjne, przyspieszajace poród, przerywajace ciaze lub regulujace cykl rujowy; moga byc równiez dodawane do nasienia przy sztucznym zapladnia- niu zwierzat domowych, w szczególnosci trzody chlewnej i bydla, zwiekszajac prawdopodobienstwo ich zaplodnienia. Nowe pochodne moga byc uzy¬ teczne jako srodki obnizajace cisnienie krwi, przy¬ noszace ulge w skurczach oskrzelowych, jako in¬ hibitory agregacji plytek lub wydzielania soków zoladkowych. fiiidowe nowych zwiazków przedstawia wzór 1, w którym podano równiez numeracje poszczegól¬ nych atomów wegla.Pochodne kwasu prostanowego, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, obejmuje wzór ogólny 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa al¬ bo grupe alkoksykarbonylowa o 2—11 atomach wegla, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a R* o- znacza atom wodoru, albo R2 i R8 razem z ato¬ mem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1^3 ato¬ mach wegla a Y oznacza atom tlenu lub wiaza¬ lo nie bezposrednie, albo X i Y niezaleznie oznaczaja wiazanie bezposrednie, R4 oznacza rodnik zwiazku heterocyklicznego, taki jak piecioczlonowy pierscien aromatyczny zawierajacy jeden lub dwa hetero¬ atomy azotu nie sasiadujace ze soba lub jeden heteroatom azotu i jeden heteroatom siarki nie sasiadujace ze soba, albo ich aromatyczny homo- log skondensowany z pierscieniem (benzenowym, albo szescioczlonowy pierscien aromatyczny zawie¬ rajacy jeden lub dwa nie sasiadujace heteroatomy azotu, lub jego aromatyczny homolog skondenso¬ wany z pierscieniem benzenowym, albo rodnik in- doliny, pirydazyny, benzo[b]furanu lub benzo[ib]tio- fenu, kazdy z nich ewentualnie podstawiony 1—4 podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca lub rodniki alkilowe albo alkoksylowe o 1—5 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, przy czym po¬ chodna o wzorze ogólnym 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie wegla w pozycji 2 rod¬ nikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, oraz w przypadku gdy R1 oznacza grupe karboksylowa, wzór 2 obejmuje takze sole tych zwiazków z za¬ sadami.Gdy R1 jest rodnikiem alkoksykarbonylowym o 2—'11 atomach wegla, wówczas korzystnie oznacza rodnik metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, n-butyloksykarbonylowy, lub n-decyloksykarbony- lowy.Gdy X oznacza rodnik alkilenowy o 1—3 ato¬ mach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub 97 36397 363 a 4 dwoma rodnikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, korzystne sa: rodnik metylenowy, etyleno¬ wy, trójmetylenowy, zawierajace 1 lub 2 podstaw¬ niki metylowe, np. rodnik metylenowy, etylideno- wy, izopropylidenowy lub trójmetylenowy.Gdy R4 oznacza rodnik pochodzacy od 5-czlono- wego pierscienia heterocyklicznego lub jego ho- mologu skondensowanego z pierscieniem benzeno¬ wym, korzystny jest np. rodnik pirolilowy, imida- zolilowy, tiazolilowy, indolilowy, benzimidazolilo- wy lub benzotiazolilowy. Gdy R4 oznacza rodnik szescioczlonowego pierscienia heterocyklicznego lub jego benzo-homologu, korzystny jest np. rodnik pirydylowy, pirymidynyIowy, pirazynylowy, chi¬ nolilowy, izochinolilowy, chinazolinylowy lub chi- noksalinylowy.Odpowiednimi podstawnikami w rodniku R4 sa np. atomy chloru, bromu i jodu lub odpowiednie grupy alkilowe i alkoksylowe, np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, propylowy, metoksylowy i etoksy- lowy.Odpowiednim rodnikiem podstawionym przy ato¬ mie wegla w pozycji 2 pochodnej kwasu prostano- wego jest np. rodnik metylowy lub etylowy.Przykladami soli zwiazków o wzorze 2 sa sole amonowe, alkiloamo.nowe zawierajace 1—4 rodni¬ ki alkilowe, kazdy o 1—6 atomach wegla, alkano- lamonowe zawierajace 1—3 rodniki 2-hydroksy- etylowe oraz sole metali alkalicznych, np. sole trójetyloamonowe, etanoloamonowe, dwuetanolo- amoniowe, sodowe lub potasowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 zawieraja co naj¬ mniej 4 asymetryczne atomy wegla, a mianowicie wegle 8, 11, 12 i 15, z których trzy, to jest 8, 11 i 12 maja konfiguracje zaznaczona we wzorze 2, oraz piec atomów, to jest 2, 3, 4, 9 i 15, moga byc takze niesymetrycznie podstawione, wobec te¬ go zwiazki te moga wystepowac w co najmniej dwóch postaciach optycznie czynnych. Jest zro¬ zumiale, ze uzyteczne wlasciwosci wykazuja takze racematy. Dlatego tez wynalazek odnosi sie do^ formy racemicznej zwiazków o ogólnym wzorze 2 jak i do kazdej postaci optycznie czynnej wyka¬ zujacej uzyteczne wlasciwosci. Wyodrebnianie po¬ staci optycznie czynnych i okreslanie ich wlasci¬ wosci biologicznych dokonuje sie znanymi meto¬ dami.Jest równiez rzecza zrozumiala, ze wzór 2 obej¬ muje oba C-15 epimery.Korzystnymi pochodnymi kwasu prostanowego sa te zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkioksykaribony- lowa o 2—4 atomach wegla, A1 i A2 maja zna¬ czenie wyzej podane, R2 oznacza grupe wodoro¬ tlenowa a R8 oznacza atom wodoru, albo R2 i R8 tworza grupe ketonowa, X oznacza rodnik mety¬ lenowy a Y oznacza atom tlenu, albo X oznacza rodnik metylenowy lub etylenowy, a Y oznacza bezposrednie wiazanie, albo X i Y, kazdy z osob¬ na, sa bezposrednimi wiazaniami, R4 oznacza rod¬ nik tiazolylowy, indolilowy, benzimidazolilowy, benzotiazolilowy, pirydylowy, pirymidynylowy, chinolilowy, indolinylowy, pirydazynylowy, ben- zo/b/furanylowy lub benzo/b/tienylowy, które sa ewentualnie podstawione jak okreslono wyzej, przy czym w pochodnej kwa$U prostanowegoi-ó wzorze 2 moze dodatkowo wystepowac podstawnik alkilowy o 1—4 atomach wegla przy weglu w po¬ zycji 2, oraz sole tych zwiazków, w których R1 oznacza grupe karboksylowa.Szczególnie korzystnym znaczeniem R4 jest rod¬ nik metylotiazolilowy, nie podstawiony indolilowy, indolilowy zawierajacy 1 lub 2 podstawniki, takie jak rodniki metylowe lub atomy chloru, metylo- benzimidazolilowy, nie podstawiony ibenzotiazoli- lowy, nie podstawiony pirydylowy, pirydylowy za¬ wierajacy 1—4 podstawniki, takie jak rodniki me¬ tylowe i metoksylowe oraz atomy chloru, pirymi¬ dynylowy zawierajacy 1 lub 2 podstawniki takie jak rodniki metylowe i metoksylowe, nie podsta¬ wiony chinolilowy, metylochinolilowy, nie podsta¬ wiony indolinylowy, metyloindolinylowy, chloro- pirydazynylowy, nie podstawiony ibenzo/b/furany- lowy, metylobenzo/b/furynylowy i nie podstawio¬ ny benzo/b/tienylowy.Korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza rodnik metylenowy, a Y oznacza atom tlenu.Specjalna grupe pochodnych kwasu prostanowe¬ go stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R4 oznacza rodnik indolilowy luib indolinylo¬ wy, np. rodnik 1-, 2-, 3-, 4- lub 5-indolilowy lub -indolinylowy, a specjalnie takie pochodne kwa¬ su prostanowego o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbo- nylowa o 2—5 atomach wegla, np. rodnik meto- ksykarbonylowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa a R8 oznacza atom wodoru, lub R2 i R8 razem two¬ rza grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik etylenowy, cis-winylenowy lub trans-winylenowy, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, X i Y razem tworza rodnik metylenowy, etylenowy, me- tylenoksy lub bezposrednie wiazanie, R5 oznacza atom wodoru a R4 oznacza rodnik 1-, 2-, 3-, 4- lub 5-indolilowy lub -indolinylowy zawierajacy do trzech podstawników sposród atomów chlorowca, np. atomy chloru, bromu, lub jodu, rodników alki¬ lowych i alkoksylowych, kazdy o 1—5 atomach wegla, np. rodniki metylowe i metoksylowe, przy czym zwiazki te moga miec jeden podstawnik o 1—4 atomach wegla, np, rodnik metylowy, przy weglu w pozycji 2, oraz ich sole dopuszczalne far¬ makologicznie i weterynaryjnie.W grupie powyzszych zwiazków korzystne sa pochodne o wzorze 2, w którym R4 oznacza rod¬ nik 2-, 3-, 4- lub 5-indolilowy, 1-, 3- i 7-metyloin- dolilowy-5, l,2-dwumetyloindólilowy-5, 3-chloro- indolilowy-5 lub l-metyloindolilowy-5, 1-indoliny¬ lowy i 1-metyloindolinylowy-5.Korzystna grupe tworza zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik ety¬ lenowy, cis-winylenowy lub trans-winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R8 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik etylenowy lub trans- -winylenowy, R8 oznacza atom wodoru, X oznacza rodnik metylenowy, Y oznacza atom tlenu, a R4 oznacza rodnik 5-indolilowy, oraz ich sole, opisa¬ ne wyzej. 40 45 50 55 6097 363 6 Szczególnie korzystynmi zwiazkami tej grupy sa: kwas 9aylil,15-trójhydroksy-16-/indolil-5^oksy-17,18, 19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadienowy, kwas da,ll 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienian me¬ tylu, kwas da,llayll5-tr6jhydroksy-16-/indolil-5-oksy/-2- -metylo-nAfl^^O-tetranor-S-cis, 13-trans-prosta¬ dienowy, kwas 9ayl la,15-trójhydroksy-lfl-Zindolil-S-oksy/- -17,18,19,20-tetraiK)r-13-trans-prostenowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/indolil-5-oksy/-17, 18,19,20-tetranor-5-trans, 13-trans-prostadienowy oraz sole sodowe i potasowe tych zwiazków, które sa kwasami.Szczególnie korzystne sa pochodne indolinylowe: kwas 9a,l,l«,15-trójhydroksy-17-/indol-l-inylo/-18, 19,20-trójnor-5-cis, 13-trans-prostadienowy oraz je¬ go sole sodowe i potasowe.Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro- stanowego sa zwiazki o ogdlnym wzorze 2, w któ¬ rym R4 oznacza rodnik pirydylowy, a specjalnie te pochodne kwasu prostanowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis- -winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R1 oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik trans- -winylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y two¬ rza razem rodnik etylenowy lub metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik 2-, 3- lub 4-pirydylowy, zawierajacy do czterech atomów chlorowca, takich jak atom chloru, bromu lub jo¬ du, rodników alkilowych i alkoksylowych, kazdy o 1—5 atomach wegla, takich jak rodnik metylo¬ wy lub metoksylowy oraz ich sole dopuszczalne farmaceutycznie i weterynaryjnie.Korzystna podgrupe tych zwiazków stanowia zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R* oznacza atom wodoru, A2 ozna¬ cza rodnik trans-winylenowy, R5 oznacza atom wo¬ doru, X oznacza rodnik metylenowy, Y oznacza atom tlenu, a R4 oznacza podstawiony rodnik 2-, 3- lub 4-pirydylowy, chlóropirydylowy, w którym chlor znajduje sie w polozeniu meta w stosunku do atomu wegla posiadajacego wolna wartoscio¬ wosc, rodnik metylopirydylowy w którym rodnik metylowy jest podstawiony w polozeniu meta lub para w stosunku do atomu wegla posiadajacego wolna wartosciowosc, lub rodnik 4,6-dwumetylopi- rydylowy-2 oraz ich sole. W zwiazkach tych R4 w szczególnosci oznacza rodnik 2-, 3- i 4-pirydylowy, 6-metylopirydylowy-2, 2-, 4- i 6-metylopirydylo- wy-3,4,6-dwumetylopirydylowy-2, 2,6-dwumetylo- pirydylowy-4, 6-chloropirydylowy-2, 5-chloropiry- dylowy-3, 2-chlóropirydylowy-4, 2,5-dwuchloropi- rydylowy-3 i G-metoksypirydylowy-3.Jako szczególnie korzystne zwiazki w tej pod¬ grupie wymienia sie: kwas 9d,lla,15-trójhydroksy-16-/pirydyl-2-oksy/-17, 18,19,,20-tetranor-5^cis-l3-trans-prostadienowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/pirydyl^3-Oksy/-17, 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowy, kwas 9a,llcc,15-trójhydroksy-l'6-/pirydyl-4-oksy/-17, 18,19,20-tetranor-5-cisHl3-trans-prostadienian me¬ tylu, kwas 9a, 1la,l5-trójhydroksy-16-/6-metylopirydyl-2- ^oksy/-1748,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadie- nowy, kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/6-metylopiry-c3yl-3- -oksy/-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadie¬ nowy, kwas l:6-/6-chloropirydyl-2-oksy/-9a,lla,15-trójhy- droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadie¬ nowy, kwas 10-/2-chloropirydyl-4-oksy/-9a,lla,15-trójhy- droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-trans-prostadie- nowy, li6-/5-chloropirydyl-3^oksy/-9a,llay15-trójhydroksy- -n^Sji^^O-tetranor-S-cis, 13-trans-prostadienian metylu, 16-/4,6-dwumetylopirydyl-2-oksy/-9a,lla,l5-trójhy- droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis, 13-transprosta- dienian metylu i sole sodowe lub potasowe tych zwiazków, które sa kwasami.Dalsza specjalna grupa pochodnych kwasu pro¬ stanowego, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis- -winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R* oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik trans- winylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y two¬ rza razem rodnik metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik pirymidynylowy, chi- nolilowy lub benzimidazolilowy, posiadajacy do trzech podstawników, takich jak rodniki alkilowe lub alkoksylowe, kazdy o 1—5 atomach wegla, np. rodnik metylowy lub metoksylowy oraz ich sole dopuszczalne farmakologicznie i weterynaryjnie.R4 korzystnie oznacza rodnik 2-pirymidynylowy, 2-, 3- i 7-chinolilowy lub 2-benzimidazolilowy, na przyklad rodnik 4-metoksy-6-metylo-2-pirymidyny- lowy, 4-metylo-2-chinolilowy, 3-chinolilowy, 6-chi- nolilowy i ;l-metylo-2jbenzimidazolilowy.Szczególnie korzystne z tej grupy sa kwasy 9 -trójhydroksy-16-/chinolil-3-oksy/-(17,18,19,20-tet- ranor-5-cis-13-trans-prostadienowy i 9a,ll hydroksy-15-/l-metylobenzimidazol-2-ilo/-16,17,18,19, -pentanor-5-cis, 13-transprostadienowy. 50 Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro¬ stanowego, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w których R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. 55 grupe metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis- -winylenowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, R8- oznacza atom wodoru, A2 oznacza rodnik transwi¬ nylenowy, R5 oznacza atom wodoru, X i Y tworza razem grupe metylenoksy, a R4 oznacza rodnik 60 pirydazynylowy, np. rodnik 3-pirydazynylowy, 6- -chloropirydazynylowy-3, oraz sole tych zwiazków, które sa kwasami. Korzystnym, zwiazkiem w tej grupie jest kwas 16-/8-chloropirydazynylo-3-oksy/- -9a,l'la,15-trójhydroksy-,17,18,19,20-tetranor-5-cis-13- -trans-prostadienowy. 40 45 6597 363 7 • Dalsza szczególna grupa pochodnych kwasu pro- stanowego obejmuje takie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze Z, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, np. grupe metoksykarbonylowa, A1 oznacza rodnik cis- -winylenowy, Rl oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, lub Rf i R8 tworza ra¬ zem grupe ketonowa, A2 oznacza rodnik transwi- nylenowy lub etylenowy, R5 oznacza atom wodo¬ ru, X i Y tworza razem grupe metylenoksy lub bezposrednie wiazanie, a R4 oznacza rodnik tiazo- lilowy, benzotiazolilowy, benzo/b/furunylowy luib benzo[b]tienylowy, ewentualnie podstawione jed¬ nym rodnikiem alkilowym o 1—5 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym, oraz sole tych zwiaz¬ ków, które sa kwasami. W grupie tych zwiazków R4 korzystnie oznacza rodnik 5-tiazolilowy, 2-ben- zotiazolilowy, 5- i 7-benzo/b/furanylowy lub 4- i -benzo/lb/tienylowy. W szczególnosci R4 oznacza 2-metylotiazolil-5, l-metylobenzotiazolil-2, ben- zo/b/furanyl-5, 2-metylobenzo/b/furanyl-5, ben- zo/b/furanyl-7 i benzo/b/tienyl-4.Szczególnie korzystne w tej grupie sa: 9a,lla,15- -trójhydroksy-15-/2-metylotiazol-3-ilo/-16,l7,18,19, -pentanor-5-cis-13-transprostadienian metylu, kwas 15-/benzotiazol-2-ilo/-9a,lrla45-trójhydroksy- -16,I7,18,19,20-pentanor-5-cis-prOstenowy, kwas 9a, l!la,15-trójhydroksy-16-/2-metylobenzo/b/furanyl-5- ^oksy/-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadie- nowy i kwas lla45-dwuhydroksynli6-/2-metyloben- zo/b/fur,anyl-5^oksy/-9-keto-17,18,19,20-tetranor-5- -cis-13-trans/-prostadienowy.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R1, Rl, R8, R4, R5, A1, Al, X i Y maja wyzej podane znaczenia, polega na tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym A1, A1, X, Y, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenia, R8 oznacza grupe wodorotlenowa a R8 oznacza atom wodoru, lub R8 i R8 razem tworza grupe ketonowa, zas R6 i R7 niezaleznie oznaczaja grupe 2-czterowodoropiranyloksy, albo R8 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe acyloksy do 15 ato¬ mów wegla, R7 oznacza grupe wodorotlenowa lub acyloksy do 15 atomów wegla, a R6 oznacza gru¬ pe wodorotlenowa, przy czym zwiazek o wzorze 3 jest ewentualnie podstawiony jednym rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla i otrzymany pro¬ dukt ewentualnie przeprowadza sie w sól z zasa¬ da. v Hydrolize prowadzi sie w srodowisku zasado¬ wym, na przyklad w wodnym lub alkoholowym roztworze weglanu metalu alkalicznego, np. w me¬ tanolowym roztworze weglanu potasu, w tempera¬ turze pokojowej lub podwyzszonej w zakresie do 60°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3, w którym A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, R1, R4 i X maja wyzej podane znaczenia, R7 oznacza grupe wodo¬ rotlenowa, a R8 oznacza grupe acyloksy, otrzymu¬ je sie nastepujaco: 40-jodo-2-ketocyklopenteno[b]£uran o wzorze 4 poddaje sie reakcji z wodorkiem trójbutylocyny, w wyniku której otrzymuje sie odjodowany lak- ton o wzorze 5, w którym grupe a-hydroksylowa zabezpiecza sie przez wytworzenie eteru 2-cztero- wodoropiranylowego o wzorze 6. Lakton o Wzorze 6 redukuje sie do laktolu o wzorze 7, stosujac do redukcji wodorek dwuizobutyloglinowy, po czym poddaje sie go reakcji z bromkiem /4-karboksybu- tylo/trójfenylofosfonowym i otrzymuje pochodna cyklopentanolu o wzorze 8. Nastepnie zwiazek ten poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym, np. z chlorkiem 4-fenylobenzoilowym, otrzymujac ester o wzorze 9. W estrze tym przez selektywna hydro¬ lize usuwa sie grupy czterowodoropiranylowa i dwumetyloacetalowa, otrzymujac aldehyd o wzo¬ rze 10, który poddany reakcji z fósfonianem o wzo¬ rze /CH^/^ro.CHsCO^YR4 lub fosforanem /Cft/ /SP: CH.OO.XYR4 w obecnosci silnej zasady daje enon o wzorze 11. Redukcja tego ostatniego zwiaz¬ ku borowodorkiem cynku, trójizopropoksydem gli¬ nowym lub dwuizobornyloksyizopropoksydem gli¬ nowym daje pozadany zwiazek o wzorze 3.Odpowiedni zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym A1 oznacza rodnik etylenowy, otrzymuje sie podobnie przez hydrogenolizej estru fenyloben- zylowego o wzorze 9, a odpowiedni zwiazek wyj¬ sciowy, w którym A2 oznacza rodnik etylenowy, wytwarza sie redukujac enon o wzorze 11 borowo¬ dorkiem sodu.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym R8 o- znacza grupe wodorotlenowa, a R1 i R7 oznaczaja grupy czterowodoropiranylowe, mozna otrzymac przez poddanie reakcji znanego aldehydu o wzorze 12, w którym Ac oznacza grupe acetylowa lub 4- -fenylobenzoilowa, z fosfonianem /CH^O/jjPO.CH^ CO.XYR4 lub fosforanem /C«H5/,P: CH.OO.XYR4, zredukowanie otrzymanego enonu o wzorze 13 borowodorkiem cynku, trójizopropoksydem glinu lub dwizobornyloksyizopropoksydem glinu do eno- lu o wzorze 14, w którym usuwa sie acylowa gru¬ pe ochronna przez hydrolize weglanem potasu w metanolu. W tak otrzymanym diolu o wzorze 15 zabezpiecza sie obie grupy wodorotlenowe prze¬ prowadzajac go w eter dwu/czterowodoropiranyIo¬ wy/ o wzorze 16 i redukuje do laktolu o wzorze 17, wodorkiem dwuizobutyloglinowym, który po reakcji z bromkiem /4-karboksybutylo/trójfenylo- fosfonowym w obecnosci silnej zasady daje poza¬ dany zwiazek o wzorze 3.Odpowiedni zwiazek o wzorze 3, w którym Af oznacza rodnik etylenowy, mozna otrzymac przez hydrogeneze enonu o wzorze 13 w obecnosci 5§/t palladu na weglu lub borku niklu do nasyconego ketonu, który poddaje sie, dalszym reakcjom za¬ miast enonu o wzorze 13, jak opisano wyzej.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym Rf i R8 tworza razem grupe ketonowa, a R6 i R7 ozna¬ czaja grupy 2-czterowodoropiranylowe, mozna o- trzymac z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym Rf oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 o- znacza atom wodoru, utleniajac ten zwiazek od¬ czynnikiem Jonesa /kwas chromowy w acetonie/ lub odczynnikiem Collinsa.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, Af oznacza rodnik trans-winylenowy, a R7 i R8 oznaczaja niezaleznie grupy acyloksy, mozna otrzymac wychodzac z po¬ chodnej cyklopentanolu o wzorze 8, która przepro- 40 45 50 55 60»7 3ft3 wadza sie, w ester metylowy o wzorze 18* ester ten selektywnie hydiolizuje,. np. kwasem p-tolue- nosulfonawym- w czterowodorofuranie, do diolu o wzorze 19, który z kolei acyluje sie np. chlorkiem irfen^lobenzoilowym. do estru dwu/fenylobenzoilo- wego/ o wzorze. 20,. a- ten hydrolizuje do odpowie* dniego aldehydu a wzorze 21, Otrzymany aldehyd poddaje sie. reakcji z fosfonianem lub fosforanem, jak opisano wyzej i otrzymuje enon o wzorze 22, który- redukuje sie w sposób wyzej opisany do pozadanego zwiazku o wzorze 3, Odpowiedni zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym oba A1 i A2 oznaczaia* rodniki etylenowe; wytwarza sie podobnie jak. odpowiedni zwiazek, w którym R7 oznacza grupe wodorotlenowa a R? o- znacza grupe, acyfoksy.Optycznie czynne postacie zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie albo przez rozdzielenie odpowied¬ niego produktu otrzymanego w postaci racemicz- nej* albo stosujac w sposobie wedlug wynalazku zwiazek wyjsciowy w postaci optycznie czynnej.ZWiazki wyjsciowe-optycznie* czynne wytwarza sie podobnie^ jak opisano wyzej, lecz' wychodzi siej z od|ewiedniega zwiazku optycznie czynnego, np. z optycznie czynnego'aldehydu o wzorze 12; Jkk wspomniano na wstepie, zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku moga miec zasto¬ sowanie: jaka srodki: farmakologiczne. Ich dziala¬ nie? rózni sie* jednak od dzialania, naturalnych pro- staglandyn P2« i E* Tak, na przyklad, obydwa epimery €-15; kwasu 9ajlla;lS*trójhydrokBy-ll«-/in- doHl-5^ksy/rlI7,18;lfti20-tetrianor-B-cis-13-trans- -prostanowega sa co najmniej ilOO razy aktywniej¬ sze jako srodek luteolityczny od prostfcglandyny Aa, zas ich dzialanie pobudzajace miesni gladkich wynosi zaledwie- 1/25* dzialania prostaglandyny Jeslis zwiazki wytwarzane sposobem wedlug1 wy¬ nalazku maja na przyklad wywolac poród; wów^ czas stosuje sie. je jak naturalne prostaglandyny E2 i !««,. to znaczy podaje sie. je jako sterylne, zasadniczo wodne roztwory zawierajace do 1 mg/ml aktywnego zwiazku, dozylnie,, przez szyjke poza* owodniowo lub doowodniowo, do rozpoczecia po¬ rodu, Srodki farmaceutyczne luib weterynaryjne zawie¬ raja* pochodne kwasu prostanowego o wzorze 2 i odpowiedni! rozpuszczalnik lub nosnik. Wytwarza sie je znanymi, metodami, w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, np. jako tabletki lub kapsulki, do inhalacji, np. jako aerozole lub roz¬ twory do rozpryskiwania, do wstrzykiwan, np. ja¬ ko sterylne, wodne lub olejowe roztwory i zawie¬ siny,, lub w postaci-czopków do podawania przez pochwe lub odbytnice.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, które nie ograniczaja, jego zakresu. Podane w przykla- dach wartosci R^ odnosza sie do plytek z ze¬ lem krzemionkowym produkcji firmy Merck, Darmstadt. Plamy wywolywano albo metoda fluo- rescencji pod." wplywem promieniowania ultrafio¬ letowego albo przez spryskiwanie plytek roztwo¬ rem azotanu cerowoamonowego w kwasie siarko¬ wym. Dane dotyczace widma masowego odnosza »ie do pochodnych nadtrójmetylosililowych, to zna- czy pochodnych cztero/trójmetylósililowych/, w których* R1 oznacza grupe karboksylowa i trój/trój- metylosililowych/, w których R1 oznacza grupe al- koksykarbonylowa.Przyklad I. Roztwór 147 mg kwasu 9a-hy- droksy-17-/4-pirydylo/-lla,15-fois-/czterowodoropi- ran-2-yloksy/-18,10,20-trójnor-6-cis, 13-transprosta- dienowego w 9,5 ml mieszaniny 5 ml kwasu octo¬ wego, 5 ml wody i 3 ml czterowodorofuranu mie- szano w 50°C przez 21/* godziny. Nastepnie od¬ parowano rozpuszczalniki i otrzymano pozostalosc skladajaca< sie z mieszaniny epimerów C-15 kwa¬ su 0a,lla)15-trójhydroksy-17-/4-pirydylo/-18,19,20- -trójnor^5-cis, il3-trans*prostadienowego i spoli- meryzowanego dwuwodoropiranu. Mieszanine epi¬ merów C-15 oddzielono od substancji spolimeryzo- wanej za' pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej^ rozwijajac chromatogram 20% metanolem w dwuchlorku metylenu. Rp=*0,55, widmo masowe ^ M*=677,3794 /obliczone dla CuHnFOiSiA=*&n, 3785/* Eter bis/czterawodoropiranylowy/ stosowany w powyzszym procesie jako surowiec wyjsciowy, mozna otrzymac w sposób nastepujacy: M 4476-ml 2,1 M imtworu n-butylolitu w heksanie dodano do roztworu 1,24 g metylofosfonianu dwu- metylu w suchym czterowodorofuranie w —7&°C, w atmosferze azotu. Po 10 minutach wkroplono roztwór 0,-90 g 3-/piryd*4-ylo/propionianu etylu w ml suchego czterowodorofuranu, po czym calosc 50 mieszano- w — 78°C w ciagu 1 godziny. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono za po¬ moca. 2N kwasu .solnego do wartosci 1—2 i usu¬ nieto pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalni~ ^ ki. Pozostalosc wytrzasano z 10 ml wody i ekstra¬ howano eterem /3r razy po 10 ml/. Ekstrakty od*- rzucono a roztwór wodny, po doprowadzeniu pH do. wartosci 7—8 za pomoca kwasnego weglanu sodu, ekstrahowano chloroformem /6 razy po 10 40 ml/. Polaczone ekstrakty odparowana otrzymujac [2^keto-4-p/piryd-4-ylo/butylo]fosfonian dwumetylu, dla- którego Rp=0$3 /aceton/* Widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo nastepujace charak¬ terystyczne absorpcje /wartosci óy: 45 2,40^2,50, 4IT, multiplet, -CHi.CH*- 5t,ae^6;00, 2H; multiplet, 1 7,W^7,13; 2H, multiplet, } ****** pirydyny Roztwór 1\W g 2^keto-4*/piryd-4-ylo/ibutyi(0fo&- fonianu dwumetylu. w. 40 ml suchego l^dwume- toksyetanu oziebiono- do —78°C i zadano 2,32- ml 2,1 M- roztwory n*butylolitu w heksanie, po czym calosc mieszano przez 5 minut. Dodano 1,7 g\ sta* lego 4j5-formylo-2A3aPy6afi-czterowodoro-2-keto- -5a-/4-fenylobenzoiloksy/- mieszanine pezo&tawiono w temperaturze pokojo¬ wej na l1/4 godziny, zabójeitniono kwasem octo¬ wym lodowatym i usunieto wszystkie rozpuszczal¬ niki przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie* niem, w temperaturze ponizej 359C. Pozostalosc rozfrakcjonowano pomiedzy wode i octan etylu, warstwe octanowa oddzielono i osuszono a roz¬ puszczalniki odparowano. Pozostalosc zestalono przez rozcieranie z eterem, odsaczono! wysuszono, 65 otrzymujac bialy* staly enon. 2,3,3ajl,^a^-czterowo- 6097 363 11 12 doro-2-keto-4P-[a-keto-5-/piryd-4-ylo/pent-l-trans- -enylo]-5a-/4-fenylobenzoiloksy/cyklopenteno{'b]fu- ran, dla którego RF=0,53 /aceton/.Do roztworu 500 mg enonu w 20 ml suchego toluenu dodano 15 ml 0,3 M roztworu izopropoksy- du dwuizobornylooksyglinowego w toluenie. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 21/2 go¬ dziny, a nastepnie dodawano nasycony roztwór kwasnego winianu sodowego, az do ustania wy¬ dzielania sie gazu. Dodano 100 ml octanu etylu, warstwe organiczna oddzielono i przemyto mie¬ szanina równych ilosci nasyconej solanki i wody, po czym wysuszono. Rozpuszczalniki odparowano, otrzymujac mieszanine epimerycznych enoli.Do roztworu 506 mg epimerycznych dioli w 13 ml dwuchlorku metylenu w atmosferze azotu do¬ dano kolejno 0,98 ml redestylowanego 2,3-dwuwo- doropiranu oraz 318 mg /l równowaznik/ bezwod¬ nego kwasu p-toluenosulfonowego, a nastepnie 0,2 ml 0,1 M roztworu kwasu p-toluenosulfonowego.Po 10 minutach dodano kilka kropli pirydyny i roztwór przemyto kolejno nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i nasycona solanka, po czym wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczal¬ ników otrzymano mieszanine epimerycznych ete¬ rów bis/czterowodoropiranylowych/, 2,3,3aP,6a|3- -czterowodoro-2-keto-4j3-;[5-/piryd-4-ylo/-3-/cztero- wodoropiran-2-yloksy/pent-1-trans-enylo]-5a-/czte- rowodoropiran-2-yloksy/cyklopenteno-[b]furan, w postaci przezroczystego oleju o RF=0,5 /aceton/, który oczyszczono chromatograficznie na kolum¬ nie z krzemionka /„Florisil" — nazwa handlowa/, eluujac kolejno eterem, octanem etylu i 10% me¬ tanolem w toluenie.Do roztworu 390 mg epimerycznych eterów bis/ /czterowodoropiranylowych/ w 8 ml suchego tolu¬ enu, w atmosferze azotu i w temperaturze —78°C dodano 1,5 ml roztworu wodorku dwuizobutylogli- nowego w toluenie o stezeniu 1,72 milimola/ml.Przebieg reakcji sledzono za pomoca chromatogra¬ fii cienkowarstwowej i po calkowitym przereago- waniu zwiazków dodano 3,5 nil metanolu. Miesza¬ nine pozostawiono w temperaturze pokojowej na min., dodano 30 ml octanu etylu i 10 ml solan¬ ki, po czym mieszanine przesaczono a warstwe za¬ wierajaca octan etylu oddzielono i wysuszono. Roz¬ puszczalnik odparowano i otrzymano pozostalosc skladajaca sie z mieszaniny epimerów 2,3,3«j3,6aP- ^czterowodoro-2-hydroksy-4P-[5-/piryd-4-ylo/-3- -/czterowodoropiran-2-yloksy/-pent-l-trans-enylo]- -5a-/czterowodoropiran-2-yloksy/-cyklopenteno[b]- furan, dla którego RF=0,06 /20% metanol w tolu¬ enie/. 674 mg drobno sproszkowanego bromku /4-kar- boksybutylo/trójfenylofosfoniowego ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C pod próznia.Reaktor wypelniono suchym azotem, dodano 0,7 ml dwumetylosulfotlenku i roztwór oziebiono do temperatury pokojowej. Do roztworu tego wkrop- lono 1,44 ml 2 M roztworu metanosulfinylomety- Josodu w dwumetylosulfotlenku, a nastepnie 0,45 ml benzenu. Dodano roztwór 271 mg mieszaniny epimerów eteru bis/czterowodoropiranylowego/cy- klopenteno[b]-furanu w 3,75 ml dwumetylosulfo¬ tlenku, calosc mieszano przez 45 minut, dodano kilka kropli wody i rozpuszczalnik usunieto prze2 odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, w tem¬ peraturze ponizej 45°C. Pozostalosc wytrzasnieto z ml wody i 20 ml eteru, warstwe wodna od- dzielono i ekstrahowano eterem /3 razy po 20 ml/ a ekstrakty odrzucono. Roztwór wodny zakwaszo¬ no do pH 5 za pomoca 2N wodnego roztworu kwa¬ su szczawiowego, po czym ekstrahowano /5 razy po ml/ mieszanina równych czesci eteru i eteru io naftowego /temperatura wrzenia 40—60°C/. Pola¬ czone ekstrakty organiczne osuszono. Po odparo¬ waniu rozpuszczalników otrzymano kwas 9a-hydro- ksy-17-/piryd-4-ylo/-l la,15-bis/czterowodoropiran- -2-yloksy/Hl8,19,20-trójnor-5-cis, 13-trans-prosta- dienowy w postaci przezroczystego oleju, dla któ¬ rego RF=0,68 /20Vo metanol w dwuchlorku mety¬ lenu/.Przyklad II. Powtórzono sposób opisany w przykladzie I, stosujac zamiast zwiazku 17-/4-pi- rydylowego/ odpowiedni eter il6-/4,6-dwumetylo-2- -pirydyloksy/bis/czterowodoropiranylowy/. Otrzy¬ mano mieszanine epimerów C-15 kwasu 16-/4,6- -dwumetylopiryd-2-yloksy/-9a,lla,15-trójhydroksy- -17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-transprostadienowe- go o widmie masowym M+=707,3925 /obliczone dla C35H65NOeSi4=707,3980/.Surowiec wyjsciowy w postaci eteru bis/cztero- wodoropiranylowego/ otrzymano w wyniku reakcji opisanych w drugiej czesci przykladu I, wycho¬ dzac, zamiast z 3-/piryd-4-ylo/-propionianu etylu, z 3-/4,6-dwumetylopiryd-2-yloksy/octanu etylu, po przez fosfonian, [2-keto-3-/4,6-dwumetylopiryd-2- -yloksy/propylo] fosfonian dwumetylu o Rj,=0,7 /10°/o metanol w octanie etylu/ oraz odpowiedni e- non, 4P-[4,6-dwumetylopiryd-2-yloksy/-3-ketobut- -1-trans-enylo]-2,3,3ap,6 -/4-fenylobenzoiloksy/cyklopenteno[b]furan o tem¬ peraturze topnienia 130—135°C. 40 Przyklad III. 128 mg 15-hydroksy-10/-indol- -5-iloksy/-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-17,18, 19,20-czteronor-5-cis-, 15-trans-prostadienianu me¬ tylu mieszano przez 16 godzin w atmosferze ar¬ gonu w temperaturze pokojowej z 400 mg wo- 45 dorotlenku potasu, w mieszaninie 15 ml metano¬ lu, 5 ml wody i 15 ml 1,2-dwumetoksyetanu, pH roztworu doprowadzono do 6 za pomoca kwasu octowego lodowatego i odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalniki. Pozostalosc roz- 50 frakcjonowano miedzy wode i octan etylu i war¬ stwe wodna zakwaszono 2N kwasem szczawiowym, doprowadzajac pH do 3—4. Nastepnie warstwe wodna oddzielono i przemyto octanem etylu a polaczone roztwory octanu etylu przemyto solanka 55 i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- trzymano pozostalosc w postaci stalej, skladajaca sie z kwasu 4-fenylobenzoesowego i mieszaniny epimerów C-15 kwasu 9a,lla,15-trójhydroksy-16- -/indol-5-iloksy/-17,1849,20-czteronor-5^cis, 13- 60 -trans-prostadienowego. Mieszanine epimerów rozdzielono za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej, stosujac 3°/o kwas octowy w octanie ety¬ lu. RF=0,3 i 0,45. Widmo M.R.J. w deuterowanym acetonie wykazalo dla obydwu epimerów naste- 65 pujace charakterystyczne absorpcje /wartosci 6/:13 6,7—7,4, 4H, protony aromatyczne 6,35, 1H, proton indolu C-3 Widmo masowe epimeru ibardziej polarnego wy¬ kazalo M+=717,3662 /wyliczone dla C86HMN06Si4= =717,3734/.Ester metylowy stosowany jako surowiec wyj¬ sciowy w powyzszym procesie mozna otrzymac w sposób nastepujacy: 1,4 g 57% zawiesiny wodorku sodowego w oleju odmyto od oleju suchym pentanem, a .nastepnie w atmosferze argonu zawieszono w 8 ml suchego l,2-dwumetoksyetanu. Mieszanine oziejbiono w laz¬ ni z lodem: i powoli dodano roztwór 4,00 g 5-hy- droksyindolu w 24 ml suchego 1,2-dwumetoksyeta- nu*tUsunieto laznie z lodem i kontynuowano mie¬ szanie w ciagu 10 minut. Powoli dodano roztwór 3,33 ml bromooctanu etylu w 24 ml suchego 1,2- -dwumetóksyetanu i mieszano dalej przez 2 go¬ dziny, po czym mieszanine przesaczono i przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc rozfrakcjono- wano miedzy eter i IN roztwór wodorotlenku so¬ du, warstwe eterowa oddzielono, przemyto woda i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- trzymano 5-indoliloksyoctan etylu o temperaturze topnienia 74—77°C.Do roztworu 6,2 g metylofosfonianu dwumetylu w 50 ml suchego czterowodorofuranu dodano w temperaturze —78°C i w atmosferze argonu 21,8 ml 2,29 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Po minutach wkroplono roztwór 5,5 g 5-indolilo- ksyoctanu etylu w 50 ml suchego czterowodorofu¬ ranu i calosc mieszano przez 2 godziny w tempe¬ raturze —78°C. Mieszanine reakcyjna wlano do 2N kwasu solnego i mieszano energicznie przez 5 minut, po czym odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrzasnie- to z mieszanina octanu etylu i wody, warstwe or¬ ganiczna oddzielono i przemyto solanka. Roztwór wysuszono, rozpuszczalniki odparowano a pozosta¬ losc rozdzielono chromatograficznie na kolumnie wypelnionej 250 g zelu krzemionkowego MFC, stosujac jako eluent mieszanine dwuchlorku mety¬ lenu i octanu etylu. Otrzymano [2-keto-3-/indol-5- -iloksy/propylojfosfonian dwumetylu w postaci o- leju, o Rp—0,3 /octan etylu/.Roztwór 138 mg /1,5-równowaznika/ [2-keto-3- -/indpl^-iloksy/propylo]fosfonianu dwumetylu w 3 ml l,2-7dwumetoksyetanu mieszano w atmosferze argonu, oziebiono na lazni aceton/Drikold i doda¬ no j176 jnikrolitrów 2,29 M roztworu n-butylolitu w heksanie, a nastepnie, po kilku minutach doda¬ no roztwór 195 mg 7-[<2|3-formylo-3a,5a-dwu-/4-fe- nylobenzoiloksy/-cyklopent-lct-ylo]hept-5-cis-enianu metylu w 4 ml równiez 1,2-dwumetoksyetanu. Po 2 godzinach usunieto kapiel oziebiajaca i miesza¬ nine mieszano przez noc w temperaturze otocze¬ nia. Nastepnie dodano kilka kropli kwasu octowe¬ go i 200 mikrolitrów wody w celu doprowadzenia pH do 6. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc rozfrakcjonowa¬ no miedzy wode i octan etylu. Warstwe organicz¬ na oddzielono, przemyto 10 ml wody; a nastepnie wysuszono nad siarczanem magnezowym i odsa- czo.no. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano lepki olej. Olej ten oczyszczono za pomoca chro- 383 14 matografii cienkowarstwowej, stosujac dwukrot¬ nie wymywanie eterem. Otrzymano enon 16-/in- ójol-5-iloksy/-15-keto-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoilo- ksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadie- nian metylu, dla którego RF=0,37 /15V# octan ety¬ lu w toluenie/. Widmo M.R.J. w deuterochlorofor- mie wykazalo nastepujace charakterystyczne ab¬ sorpcje /wartosci 8/: 3,53, 3H, singlet, —CO*CH, 4,72, 2H, singlet, —CO.CH2G— ,2—5,6, 4H, multiplet, protony cisnolefino- we, CH.OCO— 6,4, 1H, protony indolu C-3 6,68, 1H, dutolet/J=16 Hz/, —CH=CH.CO— 150 mg enonu mieszano w 5,0 ml suchego tolue¬ nu w atmosferze argonu, w temperaturze pokojo¬ wej, po czym dodano 1,16 ml /2 równowazniki/ 0,323 M roztworu izopropoksydu dwuizoformylo- ksy-glinowego w toluenie. Po 5 godzinach miesza¬ nine podzielono miedzy wode i octan etylu a na¬ stepnie przesaczono przez ziemie okrzemkowa /na¬ zwa handlowa „Hyflo"/, przemywajac octanem e- tylu osad na filtrze. Warstwe organiczna oddzie- lono, przemyto solanka, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu i przesaczono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano surowy produkt, który o- czyszczono za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej, stosujac 10% octan etylu w toluenie ja- ko eluent. Otrzymano enol, 15-hydroksy-16-/indol- -5-iloksy/-9a,lila-dwu-/4-fenylobenzoiloksy-l7,18,19, -czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu, w postaci gestego oleju, o Rj,=0^16 /10Vt octan e- tylu w toluenie/.Stosowany w powyzszym procesie aldehyd, 7- -[2p-formylo-3a;5a-dwu-/4-fenylobenzoik)ksy/-cy- klopent-la-ylo]hept-5-cis-enian metylu, mozna o- trzymac w sposób nastepujacy: 4.0 g 4p-dwumetoksymetylo-2y3,3ap,6aP-czterowo- * doro-5a-hydroksy-6p-jodo-2-ketocyklopentendtb]- -furanu w 40 ml suchego toluenu mieszano przez 18 godzin w atmosferze argonu w 80°C z 6,6 g wo¬ dorku trój-n-butylocynowego. Rozpuszczalnik od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem a pozo- 45 stalosc mieszano przez 30 minut z 100 ml eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60^°C. Roz¬ puszczalnik zdekantowano a pozostaly olej roz¬ dzielono chromatograficznie, stosujac 50 g „Flori- silu" /nazwa handlowa/. Eluowano mieszanina za- 50 wierajaca 29% octanu etylu w toluenie, a pod ko¬ niec octanem etylu i otrzymano 4P-dwumetóksy- metylo-2,3,3ap-czterowodoro-5a-hydroksy-2-keto- cyklopenteno[b]furan w postaci oleju, o Rp=0,3 /206/o aceton w chloroformie/. Widmo M.R.J. w 55 deuterochloroformie wykazalo nastepujace charak¬ terystyczne piki /wartosci 8/: 3,40 i 3,42, 6H, 2 singlety, metoksy 4,04—4,36, 1H, multiplet, proton 50 1H, dublet, —CH/OMe/f 1H, multiplet, proton 6a0 4.01 g 4P^dwumetoksymetylo-2,3,3ap,6aP-cztero- wódoro-5a-hydroksy-2-oksyCyklopentenotb]furanu mieszano w atmosferze argonu w 30 ml suchego 65 toluenu, po czym otrzymany roztwór zadano wwm nadmiarze 17 ml swiezo przedestylowanego 2,3- -dwuwodoropiranu, a nastepnie 2,0 ml 0,l°/o /pro¬ centy wagowo-objetosciowe/ roztworu kwasu p- -toluenosulfonowego w suchym czterowodorofura¬ nie. Po uplywie 3/4 godziny do mieszaniny doda- 5 no 0;50 ml pirydyny, a nastepnie 150 ml octanu etylu i 75 ml /nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu. Warstwe organiczna oddzielono, prze¬ myto 50 ml nasyconej, solanki, wysuszono nad siar¬ czanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu roz- 10 puszczalnika otrzymano surowy lakton, 4|3-dwume- toksymetylo-2,3,3aj3v6ap-czterowodoro-2-ketoJ5a- -/czterowodoropiran^^yloksy/cyklopentenolblfuran, dla którego RF=*0,70: /20% aceton, w chloroformie/. 6,2 g surowego laktonu rozpuszczono przez miesza- 15 nie w 120 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu w at¬ mosferze argonu, na lazni chloroform-„Drikold" /nazwa handlowa/, w temperaturze okolo —60°C, po czym dodano 11,2 ml 1,7 M wodorku dwuizo- butyloglinowego. Po uplywie 30 minut dodano 3 20 ml metanolu, mieszanine pozostawiano do osiag¬ niecia temperatury pokojowej, po czym wytrzasnie- to z 600 ml octanu etylu i 300 ml mieszaniny 1 :1 nasyconej solanki i wody. Mieszanine przesaczo¬ no przez ziemie okrzemkowa „Hyflo" /nazwa han- 25 dlowa/ i rozdzielono obydwie fazy. Faze wodna ponownie ekstrahowano 300 ml octanu etylu, po czym polaczone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalników o- 30 trzymano surowy laktol w postaci oleju, 4p^dwu- metoksymetylo-2,3,3aP,6aj3-czterowodoro-2-hydro- ksy-5a-/cizterowodoropiran-2*yloksy/cyklopente- no[b]furan, o RF=0,4 /20°/o aceton w chlorofor¬ mie/. 35 Da roztworu 24,8 g bromku, /4-karboksybutylo/ /trójfenylofosfoniowego w 50 ml suchego dwume- tylosulfotlenku /DMSO/ dodano powoli w atmos¬ ferze argonu, podczas mieszania i oziebiania woda z lodem, 54,5 mrL /2,5 równowaznika/ 2 M metano- 40 sulfonylornetylosodu w DMSO, otrzymujac roztwór odpowiedniego ilidu. Nastepnie dodano do roztwo¬ ru ilidu. w temperaturze pokojowej 6,3 g surowe¬ go laktolu. w 150 ml suchego DMSO. Mieszanine mieszano przez 1 Vi. godziny i dodano 1 ml wody. 45 Nastepnie odparowano DMSO w wysokiej prózni, w temperaturze nie przekraczajacej 50°C. Pozosta¬ la gumowata mase' rozfrakcjonowano miedzy eter /4. razy po 225 ml/ i wode /l 50 ml/. Warstwe wod¬ na oddzielano, zakwaszono 2N kwasem szczawio- 50 wym do pH okolo 4, a nastepnie ekstrahowano mieszanina 1:1 eteru i pentanu /3 razy po 300 ml/. Ekstrakty przemyto 150 ml nasyconej solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i odsaczono.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano suro- 55 wy kwas, 7-[2f5-dwumetoksymetylo-5 -3a-/czterowodoropiran-2-yloksy/cyklopent-la- -y]o]hept-fr-cis-enowy w postaci oleju, przydatny do stosowania w nastepnej fazie syntezy. Próbke oczyszczono chromatograficznie na krzemionce 60 /70 :1/, eluujac produkt 2% metanolem w tolue¬ nie. Otrzymano olej o RF?*0,4 /5P/t metanol w chlorku metylenu/. Widmo M.R.J. w deuterochlo- roformie wykazalo nastepujace charakterystyczne piki /wartosci8/: 65 3,35, 3,3—3,65* 3,6&—4^0, 1H, 4,00—4*19, 2H, 4,03—4,3, 3H, 4,6—4,8, 1H, 6H, singlet, metoksy 1H, multiplety, XM<—O— ,09—5,78, 2H, multiplet, protony olefinowe 4^48 g surowego kwasu w 45 ml metanolu mie¬ szano przez 2 *U godziny z 240 mg kwasu p-toLuer nosulfonowego, w atmosferze argona w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie roztwór wytrzasnieto z 300 ml octanu etylu, i 60 ml nasyconego kwasr nego weglanu sodu, a potem z 60 mai nasyconej solanki. Warstwe organiczna wysuszono nad siar¬ czanem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano surowy ester-diol, 7-[2P- -dwumetoksymetylo-3a,5aKiwuhydroksycyklapent^ -la-ylo]hept-5-cis-enian metylu, w postaci oleju, o 1^=0,65 /10°/o metanol w chlorku metylenu/. Wid¬ mo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo naste¬ pujace zasadnicze piki /wartosci fi/: 3,30, 6H, singlet 1 3,64, 3H, singlet 3 grupy ™W*™ 4,03—4,3, ,1—5,7, {dublet, CH/OMe/2 3H' {multiplet, CH—O— 2H, multiplet, protony olefinowe 3,3 g surowego estro-diolu rozpuszczono w at¬ mosferze argonu w 50 ml suchej pirydyny i zada¬ no 9,2 g chlorku p-fenylobenzoilowego, po czym mieszanine mieszano przez 17 godzin. Dodano 0,8 ml wody i mieszano przez dalsze 3—4 godziny.Mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem i dodano toluenu w celu azeotropowego u- suniecia pirydyny. Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy 300 ml toluenu i 150 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu, po czym miesza¬ nine przefiltrowano przez „Hytflo" i oddzielono warstwe organiczna. Warstwe wodna ektrahowano 150 ml toluenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono nad siarcza¬ nem magnezu i odsaczono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano stala* krystaliczna pozo¬ stalosc. Pozostalosc te roztarto dokladnie z. 70 nil metanolu, mieszanine przesaczono, produkt prze¬ myto metanolem /& razy po 10 ml/ i otrzymano acetal dwumetylu, 7-[2p*dwumeDoks-ymetylo-3a^a- -dwoi-/4i4enylobenzm]oksy/cyklopeflat-la-ylo]hepti-5- -cis-enian metylu^ w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 104,5—106y5°G i Rp=0,5 /5% aceton w toluenie/. Widmo M.R.J. w deutero- chloroformie wykazalo nastepujace charaktery¬ styczne wartosci 8: 3,41, 3H, singlet 3,47, 3H, singlet, 3,52, 3H, singlet 4,59—4,61, 1H, dublet, CH/OCH8/* ,17—5,70, 4H, multiplet, 2XCH—O— i 2 protony olefinowe 7,80—8,00, 2H, 8,00—8,20, 2H, Temperatura topnienia próbki analitycznej, trzy¬ krotnie krystalizowanej z metanolu, wynosila 10&— —107oC. Acetal dwumetylu mieszano energicznie metyle dublet, wzór 2397 363 17 przez 10 minut w atmosferze argonu w ukladzie dwufazowym, skladajacym sie z 20 ml 2% izopro- panolu w chloroformie i 10 ml stezonego kwasu solnego. Warstwe chloroformowa oddzielono a warstwe wodna ekstrahowano 20 ml chloroformu.Polaczone warstwy organiczne przemyto kolejno ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu i 10 ml nasyconej solanki, wysuszo¬ no nad siarczanem magnezu, odsaczono i odparo¬ wano rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc wykry¬ stalizowala podczas suszenia pod wysoka próznia, dajac 7-[2p^formylo-3a,5a-dwu-/4-fenylobenzoilo- ksy/eyklopent-.la-ylo]hept-5*cis-enian metylu o RF=0,4 /#Vo octan etylu w toluenie/. Widmo M.R.J. w deuterochloroformie odpowiadalo zalozonej bu¬ dowie i wykazalo nastepujace zasadnicze wartos¬ ci 6: 3;51, 3H, singlet, ester metylu 3—5,6, 4H, multiplet, CH—O— i protony olefinowe 7,8—8,0, 8,0—8,2, 2H, 2H, [dublety, wzór 23 7,22—7,73, 14H, multiplet, pozostale protony aromatyczne ,10,01—10,14, 1H, dublet, —CHO Próbke analityczna o temperaturze topnienia 93— —07aC, otrzymano przez rozcieranie z eterem opi¬ sanego wyzej produktu.P r z y klad IV. Powtórzono proces opisany w przykladzie III, stosujac zamiast estru indol-5-ilo- ksymetylu odpowiedni ester metylowy i otrzymu¬ jac nastepujace zwiazki: /a/ Kwas 9a4h*,15-trójhydroksy-16-/1-metyloin- dol-5-iloksy/-Jl 7,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, o RF=0,4 i 0,5 /3°/# kwas octowy w octanie etylu/. Widmo masowe bardziej polar¬ nego epmaeru wykazalo M+=731,3886 /wyliczone dla Cs7H65NOriSi4*73 Ester metylowy stosowany Jako surowiec wyj¬ sciowy otrzymano w sposób opisany w drugiej czesci przykladu in, wychodzac z 5-hydroksy-l- -metyloindolu zamiast z 5-hydroksyindolu, po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,22 /octan etylu/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 6,35, 1H, proton indolu C-3 4,65, 2H, —CO.CHzO— oraz odpowiedni enon o RF=0,42 /25*/o pentan w eterze/. /b/ Kwas li6-/3-chloroindol-5-iloksy/-9a,lla,15- -trójhydroksy-1748r19^0-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy o RF=0,4 i 0,5 /3% kwas octowy w octanie etylu/, M+ /dla bardziej polarnego epi- meru/=751,3335 /wyliczone dla Ca6H62CLN06Si4= = 751,3344/.Ester metylowy stosowany jako surowiec wyj¬ sciowy, otrzmano przez chlorowanie estru 16-/in- dol-5-iloksy/metylu, uzytego jako surowiec wyj¬ sciowy opisany w przykladzie IV, w sposób naste¬ pujacy: 323 g 15-hydroksy-16-/Lndol-5-iloksy/-9a,lla-dwu- -/4-fenylobenzoiloksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 1,3-trans-prostadienianu metylu rozpuszczono w mieszaninie 3,2 ml metanolu i 1,6 ml dwuchlorku metylenu, po czym do roztworu dodano 53 mg 18 N-chlorosukcynimidu i calosc mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna wlano do 10 ml wodnego roztworu siar¬ czanu sodowego, otrzymana zawiesine ekstrsthowa- no dwuchlorkiem metylenu /3 razy po 5 ml/ i su¬ szono polaczone ekstrakty. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano 16-/3-chloroindol-5-iloksy/- -15^hydroksy-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-! 7, 18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienian me- :i» tylu, dla którego RF=0,5 /eter/, a M.R.J. w deu¬ terochloroformie wykazuje wartosci b: 3r56, 3H, singlet, ester metylu 4,60, 1H, poszerzony, proton C-15 540, 4H, multiplet, protony C-r5, 6, 9 i 11 ,88, 2H, multiplet, trans-olefinowe 6,7—8,2, 22H, multiplet, protony aroma¬ tyczne i indolu C-2 8,4, 1H, poszerzony, proton indolu NH /c/ Kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/indol-5-ilo- ksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadie- nowy, identyczny z produktem opisanym w przy¬ kladzie III. W tym przypadku, w celu uzyskania wyjsciowego estru metylowego, enon otrzymano w sposób nastepujacy: 1,89 ,g /2- równowazniki/ [2-keto-3-/indol-5-ilo- ksy/propyló] fosfonianu dwumetylu i 1,78 g 7-[2p- -formylo-3a,5a-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/cyklo- pent-ila-ylo]hept-5-enianu metylu rozpuszczono w mieszaninie 50 ml toluenu i 10 ml III-rzed-buta- nolu, po czym oziebiono do 0°C w atmosferze azo¬ tu. Dodano 4,5 ml /l,5 równowaznika/ IM wodne¬ go roztworu wodorotlenku sodu, dwufazowa mie¬ szanine energicznie wymieszano i pozostawiono do osiagniecia temperatury otoczenia. Mieszanine mie¬ szano przez noc, a nastepnie oddzielono faze or¬ ganiczna, przemyto ja solanka, wysuszono i od¬ parowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na krzemionce /nazwa handlo- 4o wa „Florisiry, uzytej w ilosci 150 g. Po wymyciu mieszanina eter-octan etylu otrzymano 16-/indol- -5-iloksy/-15-keto-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoilo- ksy/-17,18,lJ9,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadie¬ nian metylu, identycznego z produktem otrzyma- 45 nym w przykladzie III. /d/ Kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/3-metyloin- dol-5-iloksy/-17,18,l19,20-czteronor-5-cis, 13-rtrans- -prostadiesnowy o RF=0,3 i 0,4 /3I% kwas octowy w octanie etylu/. Widmo masowe wykazalo M+= 50 =7311,3850 /wyliczone dla C87H65NOriSi4=731,3890/.Surowiec wyjsciowy ester metylowy otrzymano z 5-hydroksy-3-metyloindolu, w sposób opisany w przykladzie III i zmodyfikowany jak opisano po¬ wyzej w /c/, po przez odpowiedni fosfonian o RF= 55 —0,2 /50tyo octan etylu w toluenie/ i odpowiedni enon o RF=0,75 /25°/o octan etylu w toluenie/. /e/ Kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/indol-4-ilo- ksy/-17,li8,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadie- nowy, dla którego RF=0,28 i 0,32 /3P/o kwas octo- oo wy w octanie etylu/. Widmo masowe wykazalo M+=717,3734 /wyliczone dla C86H63N08Si4= =717,3734/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa¬ ny powyzej w /c/, wychodzac z 4-hydroksyindolu 65 po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,23 /octan97363 etylu/ i 8/: 19 M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci protony indolu 7,0—7,3, 3H, 6,75, 1H, 6,45, 1H, 4,82, 2H, —OO.CHp— oraz odpowiedni enon o RF=0,24 /15% octan ety¬ lu w toluenie/. /f/ Kwas 9a,lila,15-trójhydroksy-16-/4-metylopi- ryd-3-yloksy/-»17J(18y10,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, dla którego RF=0,31 /mieszanina fcctanu etylu, metanolu i kwasu octowego w sto¬ sunku 90: 10 :3/ i M+=5093,3741 /wyliczone dla C84H(tfNO^Si4=fi93,373V.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa¬ ny powyzej w /c/, z 3-hydroksy-4-metylo-pirydy- ny po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,21 /10°/o metanol w octanie etylu/ i M.R.J. w deuterochlo¬ roformie /wydajnosci 8/: 2,33, 4,85, 7,15, 8,0—8,35, 2H, 3H, metyl 2H, —CO.CHjO— 1H ) 1protony pirydyny oraz odpowiedni enon, o RF=0,42 /octan etylu/. /g/ Kwas 16-/l,2-dwumetyloindol-5-iloksy/-9a,lla, -trójhydroksy-17,!l8,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, dla którego RF=0,23 i 0,30 /#Vo kwias octowy w octanie etylu/ i M+=745,4024/ wy¬ liczone dla CwH67NOrfSi4=745,4047/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opi¬ sany powyzej w /c/, po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,25 /octan etylu/ i temperaturze topnienia 69—71°C oraz odpowiedni enon o RF=0,3 /15°/o octan etylu w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloro¬ formie /wartosci 8/: 2,34, 3H, metyl w pozycji C-2 indolu 3,55, 3H, N-metyl 4,72, 2H, ^OCH2CO— 6,10, 1H, proton C-3 indolu /h/ Kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/indol-3-ilo/- -17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadieno- wy, dla którego RF=0,42 i 0,45 /3°/o kwas octowy w octanie etylu/ i M+=701,3790 /wyliczone dla CwH6tN05£i4=701,3785/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opi¬ sany powyzej w /c/, po przez odpowiedni fosfo¬ nian o Rj,=0,22 /octan etylu/ i M.R.J. w deutero¬ chloroformie /wartosci 8/: 3,0—3,7, 5H, protony aromatyczne 4,0, 2H, —CO.CH2-indol oraz odpowiedni enon o RF=0,11 /20°/o octan ety¬ lu w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 3,58, 3H, ester metylu 3,98, 2H, —CO.CHj-indol /i/ Kwas 9a,llla,15-trójhydroksy-16-/6-metylopi- ryd-2-yloksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, o RF=0,32 /3l°/o kwas octowy w octanie etylu/. Widmo masowe wykazalo M+= =693,3726 /wyliczone dla C84H6irNOflSi4=693,3734/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opi¬ sany w przykladzie III, z 2-hydroksy-6-melylopi- rydyny, po przez [3-/6-metylopiryd-2-yloksy/-2- -ketopropylo]fosfonian dwumetylu o RF=0,35 /oc¬ tan etylu/ i MJl-.J. w deuterochloroformie /war¬ tosci 8/: 6,72, 1H, 6,64, 1H, 7,46, 1H, protony pirydyny 2,36, 3H, metyl oraz odpowiedni enon, który otrzymano w sposób nastepujacy: do roztworu 37,5 mikrolitra N-izopropylocyklo- heksyloaminy w 0,5 ml 1,2-dwumetoksyetanu do¬ dano w atmosferze argonu 71 mikrolitrów 2,29 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszanine mie¬ szano przez 15 minut w —78°C i dodano w ciagu nastepnych 15 minut roztwór 51 mg [3-/6-metylo- piryd-2-yloksy/-2-ketopropylo]fosfonianu dwume¬ tylu w 2 ml 1,2-dwumetoksyetanu, utrzymujac temperature —78°C. Nastepnie dodano 78,5 mg drobno sproszkowanego 7-[2P-formylo-3a,5a-dwu- -/4-fenylobenzoiloksy/cyklopent-1a-ylo]hept-5-cis- -enianu metylu, usunieto laznie oziebiajaca i mie¬ szanine mieszano przez noc w temperaturze po- kojowej. Nastepnie dodano 100 mikrolitrów kwasu octowego lodowatego i 100 mikrolitrów wody, po czym odparowano 1,2-dwumetoksyetan w tempe¬ raturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy octan etylu ao /2 razy po 10 ml/ i 5 ml solanki, po czym oddzie¬ lono warstwe octanowa. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika i chromatograficznym rozdzieleniu pozo¬ stalosci na zelu krzemionkowym otrzymano zada¬ ny enon, 16-/6-metylopiryd-2-yloksy/-15-keto- -9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-17,18,19,20-czte- ronor-5-cis, 13-trans^prostadienian metylu, o RF= —6,26 /20€/o octan etylu w toluenie/. /j/ Kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/2-metylopi- ryd-3-yloksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- 40 -prostadienowy, dla którego RF=0,85 /2°/o kwas octowy w metanolu/. Widmo masowe wykazalo M+=693,3727 /wyliczone dla 0,411^05514= =693,3734/. iSurowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa- 45 ny w przykladzie III, z 3-hydroksy-2-metylopiry- dyny, po przez [2-keto-3-/2-metylopiryd-3-yloksy/ /propylo]-fosfonian dwumetylu o 1^=0,31 /10°/o metanol w octanie etylu/ i M.R.J. w deuterochlo¬ roformie /wartosci 8/: 50 2,55, 3H, metyl 4,85, 2H, —CO.CH20— 7,0—7,15, 2H, 8,15, 1H, protony pirydyny 55 oraz odpowiedni enon, który otrzymano w sposób nastepujacy: ,6 mg 60% zawiesiny wodorku sodowego w ole¬ ju odmyto od oleju suchym pentanem, ,po czym zawieszono w 2 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu. 60 Do zawiesiny dodano powoli, w temperaturze po¬ kojowej roztwór 123 mg fosfonianu w 3 ml su¬ chego 1,2-dwumetoksyetanu. Mieszanine mieszano przez 15 minut, po czym dodano powoli roztwór 189 mg 7-[2P^formylo-3a,5a-dwu-/4-fenylobenzoilo- 65 ksy/-cyklopent-la-ylo]hept-5-cis-enianu metylu w97 363 21 2 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu. Mieszanine mieszano przez noc, nastepnie pH doprowadzono do 7 za pomoca 2N kwasu solnego i odparowano mieszaninej do suchosci. Pozostalosc rozfrakcjbno- wano miedzy wode i octan etylu i warstwe wodna ekstrahowano wieksza iloscia octanu etylu. Po¬ laczone ekstrakty octanowe przemyto solanka i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozo¬ stalosc oczyszczono za pomoca preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej, uzywajac mieszani- 22 ny toluenu, octanu etylu i metanolu w stosunku 12:8:1. Otrzymano 16-/2-metylopiryd-3-yloksy/- -15-ketO-9a,ll -czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu w postaci oleju, o RF=0,35 /toluen, octan etylu i metanol w stosunku 12 : 8 :1/.Zwiazki wymienione w tablicach 1 i 2 otrzyma¬ no w sposób podany do opisanego wyzej w /j/, po przez fosfoniany i enony, jak przedstawiono we wzorze 24.Tabela 1 Nr 1 % 1 3 1 4 1 5 0 7 '8 9 1 10 Y O O O O O O o o o CA R4 4-metylochinolil-2 chinolil-3 chinolil^6 6-metoksy-2-metylo-pirymidyl-4 6-metylopirydyl-3 6-chloropirydyl-2 pirydyl-2 2-chloropirydylj4 trójchlorometoksy-pijrydyl-2/4/ indolinyl-1 Widmo masowe/1^ , znaleziono 743,3846 729/2/ 729,3738 724,3743 693,3727 698,2940 /»/ 079,3556 713,3156 796,2285 717,4085 obliczono 743,3890 729,3734 | 729,3734 | 724,3792 | 693,3734 698,2953* 679,3577 | 713,3187 1 796,2280 | 717,4098 1 W zmierzono dla mieszaniny epimerów C-15 z wyjatkiem zwiazku 9, w przypadku którego pomiar do¬ tyczy epimeru mniej polarnego /"/¦mase oznaczono w przyblizeniu. Zwiazek ten mozna dodatkowo scharakteryzowac przez wartosc Rf= =0,09 i 0,13 /3*/o kwas octowy w octanie etylu/ oraz M.R.J. w mieszaninie deuterochloroformu z deutero- wanym acetonem /wartosci 8/: 8,62, 1H, proton chinolilu C-2, 7,85—8,05, 1H, proton chinolilu C-4, 7,30^7,75, 4H, protony chinolilu C-5 do C-8, ,1—6,4, 8H, protony olefinowe i wymienne OH, 4,5—4,7, 1H, proton C-15. /»/ jon /M-CHa/+ /*/ Zwiazek ten otrzymano z 15-hydroksy-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-16-/3,4,5,6-czterochloropiryd-2- -yloksy/Jl7,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienianu metylu, przez zastapienie jednego atomu chloru grupa metoksylowa podczas reakcji z wodorotlenkiem potasowym w metanolu.Tabela 2 Nr 1 . 1 2 3 4 6 7 . . 8 9 fosfonian RF=0,62 /10% metanol w octanie etylu/ Rr=0,5 — " — RF=0,18 — " — RF=0,48 — " — RF=0,3 - " - RF= 0,4 — " — 1 RF=0,3 — " — Temperatura topnienia 63—65°C RF=0,45 /5°/o metanol w octanie etylu/*/ RF=0,3 /10*/o metanol w octanie etylu/ | e n 0 n 1 RF=0,74 /eter/ 1 RF=0,64 /50*/o eter w toluenie/ RF=0,45 /50tyo eter w toluenie/ 1 RF=0,6 /250/© eter w toluenie/ 1 RF=0,5 /50% eter w toluenie/ 1 RF=0,5 /23°/t eter w toluenie/ RF=0,4 /25i% eter w toluenie/ M+=797,2728/797,2755/ RF=0,2 /5°/o octan etylu w chlorku metylenu/*/ RF=0,6 /50% octan etylu w toluenie/ */ sa to 3,4,5,6-czterochloropiryd-2-ylowe pólprodukty, patrz odsylacz M w Tabeli 1.23 97 363 24 /k/ Kwas 0a,llay15-trójhydroksy-15-/l-metylo- lenzimida'aol^-ilo/-1647,18,19,20-piecionor-5-cis, 13- -trans-iprostadienowy, dla którego RFM),11 /15tyo anetanol w dwuchlorku metylenu/. Widmo ma¬ sowe wykazalo M+=702,3742 /wyliczone dla C85HtóN2O5Si4=702,3737/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa¬ ny powyzej w /c/, z l-metylobenzimidazol-2-kar- boksylanu metylu po przez [2-keto-2-/l^metylo- benzimidazol-2-ilo/etylo]fosfonian dwumetylu o RF=0,31 /lOfyo metanol w dwuchlorku metylenu/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 4,20, 3H, metyl 7,5—8,1, 4H, aromatyczne oraz odpowiedni enon o RF=0,41 /20°/o octan ety¬ lu w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 5/: 3;4, 3H, ester metylu 4.2, 3H, ibenzimidazol-metyl Do redukcji enonu uzyto zamiast izopropoksydu dwuizobornyloksy-glinowego trójizopropoksyd gli¬ nowy w temperaturze 50°C./I/ Kwas 16-/6-chloropirydazyn-3-yloksy/-9a,lla, -trójhydroksy-17,18,19,20-czteronor-5-cis-13-trans- -prostadienowy, dla którego RF=0,5 /l°/o kwasu octowego, 9?/o metanolu, 90*/o octanu etylu/ a M+= =714,3098 /wyliczone dla CtóHS9CLN2083i4=714, 3139/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa¬ ny powyzej w /c/, z 6^chloro-3-hydroksy-pirydazy- ny po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,5 /3°/o metanol w dwuchlorku metylenu/ i M.iR.J. w deu¬ terochloroformie /wartosci 8/: 7,0—7,6, 2H, protony pirydazyny .3, 2H, —COOH20— oraz odpowiedni enon o RF=0,25 /15fyo octan ety¬ lu w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: ,35, 2H, —CO.CH^O— 3,55, 3H, ester metylu /m/ Kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/7-metyloin- dol-5-iloksy/-ll7,l^,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, dla którego RF=0,30 i 0,35 /3% kwas octowy w octanie etylu/ i M+=731,3849/ wy¬ liczone dla C87H65NOrfSi4=7iai,3890/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa¬ ny powyzej w /c/, z 5-hydroksy-7-metyloindolu po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,2 /50tyo octan etylu w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 6,5—7,0, 3H, protony indolu C-2,4 i 6 6.4, 1H, proton indolu C-3 4.6, 2H, -C(XCH2Q— 2.5, 3H, 7-metylo-indol oraz odpowiedni enon o RF=0,85 /l5% octan ety¬ lu w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 4.7, 2H, —CO.OH4O— 2,4, 3H, 7-metylo-indol Przyklad V. Roztwór 159 mg 15-hydroksy- -16-/6-metoksypiryd-3-yloksy/-9a, 11a-dwu-/4-feny- lobenaoiloksy/-ii7,18,19/20-czteronox-5-cis, 13-trans- -prostadienianu metylu w 10 ml bezwodnego me¬ tanolu mieszano przez 18 godzin w atmosferze argonu z 100 mg sproszkowanego weglanu pota¬ sowego. Roztwór zakwaszono kwasem octowym lo¬ dowatym do pH 7 i usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozfrakcjono- wano miedzy octan «tylu /2 razy po 20 ml/ i 10 ml wody, po czym polaczono fazy octanowe, wy¬ suszono je i odparowano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono za pomoca preparatywnej ohromato- grafii cienkowarstwowej otrzymujac ^ajllajl^-trój- hydroksy-il6-/8-metoksypiryd-3^yl0ksy/-17,18,W,20- -czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienian metylu w postaci mieszaniny epimerów C-15, o RF=0,27 /octan etylu/. Widmo masowe wykazalo M+= =651,3430 /wyliczone dla C82H57N07Sis=651,3443/.Uzyty jako surowiec wyjsciowy ester otrzyma- no w sposób opisany w przykladzie IV /i/, po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,21 /octan etylu/ i MJl.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 7,85, 1H, 7,30, 1H, 6,70, UH, protony pirydyny 3,90, 3H, metoksy wytworzony w sposób opisany w przykladzie III, oraz odpowiedni enon, o RF=0,27 /20°/o octan ety- lu w toluenie/.W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki /w postaci mieszaniny epimerów C-15/: /a/ 16-/5-chloropiryd-3-yloksy/-9a,lla,15-trójhy- droksy-17,l^,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prosta- dienian metylu, o RF=0,36 /octan etylu/, M+= =655,2954 /wyliczone dla C,1HMCLNO«Si8=655,2947/.Surowiec wyjsciowy, kwas prostadienowy, otrzy¬ mano w sposób opisany powyzej -z 5-chloro-f3-hy- droksypirydyny, po prssez odpowiedni fosfonian o RF=0,ll7 /octan etylu/ i odpowiedni enon o RF= =0;55 /10°/o metanol w toluenie/.Fosfonian otrzymano z 2,5-dwuchloropiryd-3- -yloksyoctanu etylu, w sposób nastepujacy: roztwór 200 mg /2,5-dwuchloropiryd-3-yloksy/- 40 -octanu etylu w 8 ml kwasu octowego lodowate¬ go mieszano przez noc pod chlodnica zwrotna z 1,0 g pylu cynkowego przemytego kwasem. Roztwór oziebiono i przesaczono a przesacz odparowano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono chtomatograficz- 45 nie na zelu krzemionkowym i otrzymano 5-chloro- :piryd-3-yloksyoctan etylu o temperaturze topnie¬ nia 38—40°C /eter-pentan/. /b/ lfi-/2^-«dwaichloropiryd-3-yloksy/-9a,lltx,15- -trójhydroksy-17<18,19,20-czteronor-5-'Cis, 13-trans- 50 -prostadienian metylu o R^O^O /octan etylu/.Surowiec wyjsciowy, kwas prostadienowy, otrzy¬ mano w sposób opisany powyzej z 2,5-dwuchloro- -3-hydroksypirydyny, po przez odpowiedni fosfo¬ nian o Rj,=;0,32 /50% octan etylu w dwuchlorku 55 metylenu/ i M.R.J. w deuterochloroformie /war¬ tosci 8/: 8,03, 1H, 7,31, 1H, [protony pirydyny 60 oraz odpowiedni enon o RF=0,43 /25% octan ety¬ lu w toluenie/.Fosfonian otrzymano z 2,5-dwuchloro-3-hydro- ksypirydyny, która wytworzono w sposób naste¬ pujacy: ,05 mieszanine 1,0 g 5-chloro-2,3-dwuhydroksypiry-97 383 26 dyny i 10 ml idilarku fo^forylu ogrzewano w za¬ topionej rurze, w temperaturze lfift9C przez noc.Chlorek iosioryin aaddestylowano a pozostalosc rozdzielono chromatograficznie, otrzymujac 2,5- ^wu topnienia ;HM^L61°C /octan etylu-benzyna/./C/ 9c^lta;i^4xójhydi!©lEsyTH^ -ylo/-16/l7,18^le,2Q-tpiftcionor-?5-rCis, 13-*trans-prosta- dienian metylu, to R^mO^D /octan etylu/.Surowiec wyjsciowy kwas prostadienowy otrzy¬ mano z fl-meteksymikotynianu -metylu, w sposób opisany w ^przykladzie IV, po przez odpowiedni fosfonian s JRj^O^ /octan etylu/ i MjR.J. w deu- terochloroformie /wartosci ,8/: 8,85, 1H, 8,20, 1H, 6,82, 1H, 4,06, 3H, onetoksy protony pirydyny oraz odpowiedni enon o 1^=0,57 /20°/o octan ety¬ lu w toluenie/. /d/ 9a,Uct,t^trifij:hydrQksy-16-r/l-metyloindolin-5- -yloksy/-*17,18,19;20-czter©inor-5-cis, 13-trans-prosta- dienian metylu, dla -którego -RF=0,3 /octan etylu/ a M+=*67.5,3785 /wyliczone dla CasHBiNOflSi^ =675,3507/.Surowiec wyjsciowy ^Lwas pro&tanowy otrzyma- .no po przez odpowiedni io&f&nian, który wytwo¬ rzono przez uwodornienie odpowiedniego iosfonia- nu indolu w .sposób ^nastepujacy: roztwór 250 mg ;[2-*keto-3-/indol-5-iloksy/- jlojfosfojiianu dwumetylu w 5 ml kwasu octowego lodowatego uwodorniono w ciagu 3 godzin w obec¬ nosci 250 mg 5Vo katalizatora palladowego na we- .glu drzewriym, :po czym katalizator odsaczono, przesacz odparowano do sucha a pozostalosc oczy¬ szczono za pomoca chromatografii cienkowarstwo¬ wej, otrzymujac produkt o RF=*0,1 /octan etylu/ i M.R.J. w dwuterochloroformie /wartosci 6/: 2,65, 3H, N-metyl 2,7^2,9, 2H, 3,08—3,28, 2H, protony C-2 i C-3 indoliny oraz odpowiedni eterze/ i M.R.J. w deuterochloToformie /wartos¬ ci 8/: 2,6, 3H, N-metyl 1^5, 3H, ester .metylu 4,48, ;2E, ~^Q.GH*0-- /e/ 16-/2-chloxopiryd-3-yloksy/^9aAila,15-trójhy- drxksy-L7,l84^20-rateronor-,5-cis, 13-trans-prosta- dienian .metylu o RF=0,28 /octan etylu/ i M+= ==655,2948 /wyliczone dla C,IH54eLNQ§Sia=655,2947/..Surowiec wyjsciowy kwas prostanowy otrzyma- -3-hydroksypirydyny, po przez .odpowiedni fosfo¬ ran o JElF=«fO,3 /octan etylu/ i M.R.J. w deutero- chloroformde /wartosci 8/: protony pirydyny, 7;95—8,1, 1H, '7,1—7;3, 2H, 4,-8, 2H, -^CO.CH20— oraz odpowiedni enon o Rp^O^ /20% octan etylu' *w toluenie/ i M.R.J. w deuterochloroformie /war¬ tosci 8/: ,25—5$, 4H, protony C-9, C-ll i cis-olefinowe, 4.8, 2H, —GO—CH20— 3,54, 3H, ester metylu /n/ Siwas ^a^lla,15-.trójhydroksy-16-/piryd-3-ylo- ksy/-17yl8y19^0-czteronor^5-cis, 13-trans-prostadie- nowy o RF=0,2 /20M metanol w octanie etylu/.Widmo MJl.J. w deuterowanym metanolu wyka¬ zalo nastepujace charakterystyczne piki /wartos- *• ci */•' 8.1, JJH, protony aromatyczne 7j4, 2H, protony aromatyczne ,37—5,7, 4H, protony olefinowe Widmo masowe wykazalo M+=679,3577 /wyliczo- ne dla CsaHfllN<^Si4=679,a615/.Przyklad VI. Powtórzono sposób opisany w przykladzie III, stosujac jako surowiec wyjsciowy -hydroksy-l5-/indol-2-ilo/-e9a,il la-dwu-/4-fenylo- benzoiloksy/-16,17^18,19,20-piecionor-5-cis-prostenian jg metylu. Otrzymano kwas 9a,lla,15-trójhydroksy- -15-/indol-£-ilo/-16,17,18,il9;20-pieciQnor-5-cis-pro- stenowy jako mieszanine epimerów C-15, o Rj.= =0,16 /15% octan etylu w toluenie/ i M+= ='831,3538 /wyliczone dla CjaH5TNOiSi8=631,^544/.Uzyty jako surowiec wyjsciowy ester metylowy otrzymano w sposób opisany w przykladzie IV /c/, z indolo-2-4Larboksylanu etylu po przez [2-keto-2- -/indol-2-ilo/-etylo]fosifoniain dwumetylu o tempe¬ raturze topnienia 133—134°C oraz odpowiedni enon, 15-/indol-2-ilo/nl5-keto-9a,lla-dwu/4-fenylobenzo- iloksy/-16,l 7,1849,20-piecionor-5-eis, 13-trans-pro- stadienian metylu o temperaturze topnienia 161— —165°C, który zredukowano w sposób nastepuja¬ cy: do roztworu 30 mg enonu w mieszaninie 5 ml izopropanolu i 5 ml 1,2-dwumetóksyetanu dodano mg borowodorku sodu. Po uplywie 15 minut pH roztworu doprowadzono za pomoca kwasu oc¬ towego lodowatego do 4 i odparowano rozpuszczal- 40 niki. Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy octan etylu i mieszanine /ii : 1/ nasyconej solanki i wo¬ dy, warstwe octanowa odsaczono i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano zadany surowiec wyjsciowy, 15-hydroksy-T5-/indol-2-ilo/- 45 -9a,lla-dwu/4-fenylobenzoiloksy/-16,17,1849,20-pie- cio.nor-5-cis-prostenian metylu.Przyklad VII. Powtórzono sposób opisany w przykladzie III, stosujac lila^S-dwUhydroksy-ie- -/indol-5-iloksy/-da-/4-fenylobenzoilóksy/-17,lS,19, M 20-czteronor-13-trans-prostenian metylu zamiast -hydroksy-16-/inddl-5-iiloksy/-9a,lla-dwu-/4-fe- nylóbenzoiloksy/-il7,18,lfl,20-czteronor-5-cis, 13- -trans-prostadienian metylu. Otrzymano epimery C-15 kwasu '9a,lla,r5-tTÓjhydroksy4l6-/indol-5-ilo- 55 ksy/-il7;r8,19,20-czteronor-»13-trans-prostenowego o RF=0,3 i 0,45 /3P/o kwas octowy w octanie etylu/.Widmo M.R.J. bardziej polarnego epimeru C-15, w deuterowanym acetonie, wykazalo nastepujace cha¬ rakterystyczne absorpcje /wartosci 8/: -60 3.9, 3H, multiplet, protony C-16 i lCO.OH 4.2, 1H, multiplet, 1 CH Qh 4,45, 1H, multiplet ) ,7, 2H, multiplet, protony olefinowe ^5 6^4, 1H, singlet, proton indou C-397 363 27 28 6,8, IH, podwójny dublet /J=9 i 3H2/, proton indolu C-tf 7,1, IH, dublet /J=3HZ/, proton indolu C-4 7.3, 2H, multiplet, protony indolu C-2 i C-7.M+-719,3924 /wyliczone dla C86H65NOe3i4=719,3890/.Uzywany jako surowiec wyjsciowy w powyz¬ szym sposobie lla,15-dwuhydroksy-16-/indol-5-ilo- ksy/-9a-/4-fenylobenzoiloksy/-17,18;19,20-czteronor- -13-trans-prostenian metylu, mozna otrzymac na¬ stepujaco: do roztworu 4,9 g kwasu 7-[2J3-dwumetoksy-me- tylo-5a-hydroksy-3a-/czterowodoropiran-2-yloksy/- -cyklopent-la-ylo]hept-5-cis-enowego /otrzymane¬ go w sposób opisany w drugiej czesci przykladu 1V/ w 20 ml eteru dodano w Jiadmiarze roztwór dwuazometanu w eterze. Roztwór pozostawiono na minut w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowano nadmiar dwuazometanu w strumieniu argonu i roztwór eterowy przemyto 5 ml nasyco¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodu. Roztwór organiczny wysuszono i odparowano do suchosci otrzymujac 7-[2P-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy- -3a-/czterowodoropiran-2-yloksy/-cyklopent-la- -ylo]hept-5-cis-enian metylu w postaci klarowne¬ go oleju, oRj,=0,6 /5°/a metanol w dwuchlorku me¬ tylenu/. Widmo M.R.J. w deuterochloroformie wy¬ kazalo nastepujace charakterystyczne cechy /war¬ tosci 6/: 3.4, 6H, singlet, —CH/OCH8/2 3.6, 3H, singlet, —CO.OCH3 4.7, IH, singlet szeroki, —CH/OCH8/2 ,45, 2H, multiplet, protony olefinowe. 4,3 g 7^[2P-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-3a- /czterowodoropiran-2-yloksy/cyklopentHla-ylo]hept- -5-cis-enianu metylu rozpuszczono w 50 ml su¬ chej pirydyny w atmosferze argonu, roztwór zada¬ no 4,65 g chlorku p-fenylobenzoilowego i miesza¬ nine mieszano przez 17 godzin. Nastepnie wprowa¬ dzono 2,5 ml wody i mieszano dalej przez 2 go¬ dziny. Mieszanine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i dodano toluen w celu azeotropowego usuniecia pirydyny. Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy 300 ml toluenu i 150 ml nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu, calosc przefiltro- wano przez ziemie okrzemkowa /nazwa handlowa „Hyflo"/ i oddzielono warstwe organiczna. War¬ stwe wodna ekstrahowano 150 ml toluenu a na¬ stepnie polaczone ekstrakty organiczne przemyto 104) ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodo¬ wym i odsaczono. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymano 7-/2p-dwumetoksymetylo-5a-/4-feny- lobenzoiloksy/-3a-/czterowodoropiran-2-yloksy/cy- klopent-l klarownego oleju o RF=0,8 /eter/, dla którego wid¬ mo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo naste¬ pujace cechy /wartosci 8/: 3,42, 6H, dublet, —CH/OCH8/2 3,6, 3H, singlet, —COOCH8 ,4, 2H, multiplet, protony olefinowe 7,2—8,2, 9H, multiplet, protony aroma¬ tyczne.Roztwór 6,49 g 7-[2|3-dwumetoksymetylo-5a-/4- -fenylobenzoiloksy/-3 ksy/-cyklopent-la-ylo]hept-5-cis-enianu metylu w 140 ml suchego metanolu mieszano przez 2,5 go¬ dziny w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu z 9,4 ml kwasu p-toluenosulfonowego /lf/o roztwór bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego w suchym czterowodorofuranie/. Dodano 5 ml pi¬ rydyny i 40 ml toluenu, po czym odparowano roz¬ puszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozfrakcjonowano miedzy 100 ml octanu etylu i 50 ml wody, oddzielono faze organiczna i przemyto ja kolejno 2 razy po 30 ml nasyconym kwasnym weglanem sodu i 30 ml nasyconej solan¬ ki, po czym wysuszono. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymano 7-[2P-dwumetoksymetylo-3a- -hydroksy-5a-/4-fenyloibenzoiloksy/cyklox)ent-(la- -ylo]hept-5-cis-enian metylu w postaci klarowne¬ go oleju o RF=0,4 /eter/, dla którego widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo nastepujace de¬ finitywne cechy /wartosci o/: 3,42, 6H, dublet, —CH/OCH8/2 3,52, 3H, singlet, —COOCH, 4,25, IH, multiplet, CH.OH 4,35, IH, dublet, —CH/OCH8/2 ,35, 3H, multiplet, protony olefinowe plus GH.OCO— 7,2—8,2, 9H, multiplet, protony aroma¬ tyczne.Roztwór 1 g 7-{2p-dwumetoksymetylo-3a-hy ksy-5a-/4-fenylobenzoiloksy/cyklopent-la-ylo]-hept- -5-cis-enianu metylu w 40 ml octanu etylu mie- szano pod cisnieniem, w temperaturze pokojowej, w atmosferze wodoru, w obecnosci 500 mg katali¬ zatora palladowego na weglu drzewnym, w ciagu nocy. Katalizator odsaczono na ziemi okrzemkowej /nazwa handlowa „Hyflo"/ i z przesaczu odparo- wano rozpuszczalnik. Otrzymano 7-[2P-dwumeto- ksymetylo-3a-hydroksy-5a-/4-fenylobenzoiloksy/cy- klopent-la-ylo]heptenian metylu o Rp=(),4 /eter/.Widmo M.R.J. w deuterochloroformie zawieralo nastepujace charakterystyczne sygnaly /wartosci 40 45 3,45, 6H, dublet, —CH/OCH*/, 3,6, 3H, singlet, —COOCH, 4,3, IH, multiplet, CH.OH 4,35, IH, dublet, —CH/OCH8/2 ,42, IH, multiplet, CH.OCO— 7,2—8,2, 9H, multiplet, protony aroma¬ tyczne. 400 mg 7-[2P-dwumetoksymetylo-3d-hydxoksy-5a- -/4-fenylobenzoiloksy/cyklopent-la-ylo]heptenian 50 metylu mieszano energicznie przez 10 minut w at¬ mosferze argonu, w ukladzie dwufazowym utwo¬ rzonym z li6 ml 21% izopropanolu w chloroformie i 8 ml stezonego kwasu solnego. Calosc mieszani¬ ny reakcyjnej wlano do nasyconego roztworu 55 kwasnego weglanu isodu wzietego w nadmiarze, po czym oddzielono warstwe organiczna. Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu;/3 razy po 50 ml/ i polaczone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono i odparowano. Otrzymano w 7- [2(3-formylo-3a-hydroksy-5 -cyklopent-la-ylo]heptenian metylu w postaci kla¬ rownego oleju o RF=0,2 /eter/. 600 mg /2,5 równowaznika/ [2-keto-3-/indol-54lo- ksy/propylo]fosfonianu dwumetylu i 400 mg /l 85 równowaznik/ 7-/2p-formylo-3a-hydroksy-5a-/4-fb-97 363 29 nylobenzoiloksy/cyklopent-la-ylo]heptenianu me¬ tylu zawieszono w mieszaninie 20 ml toluenu i. 4 ml Ill-rzed.-ibutanolu, w atmosferze argonu. Do¬ dano 1,84 ml /2,3 równowaznika/ wodnego IM roz¬ tworu wodorotlenku sodu i obydwie fazy miesza- 5 niny mieszano energicznie pTzez 3 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna wytrzasnieto z 20 ml octanu ety¬ lu i z 20 ml nasyconej solanki, po czym oddzielo¬ no warstwa organiczna. Warstwe wodna ekstraho¬ wano octanem etylu /2 razy po 20 ml/, polaczone 10 ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano roz¬ puszczalnik. Stosujac metode preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej otrzymano lla-hy- droksy-16-/indolJ5-iloksy/-lS^keto^a^-fenyloben- zoiloksy/-17,18,19,20-czteronor-13-trans-prostenian metylu w postaci klarownego oleju o RF=0,3 /25°/o octan etylu w toluenie/.Powtórzono sposób opisany w przykladzie III, stosujac lla-hydroksy^l16-/indol-5-iloksy/-15-keto- -9a-/4-fenylobenzoiloksy/-17,18,19,20-czteronor-13- 2Q -trans-prostenian metylu zamiast 16-/indol-5- -iloksy/-15-keto-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoilbksy/- -17,18,19,20^czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienianu metylu. Otrzymano epimery C-15 lla,15-dwuhy- droksy-16-/indol-5-iloksy/-9ct-/4-fenylobenzoiloksy/- 25 -17,18,19,20-czteronor-3-trans-prostenianu metylu o RF=0,1 /25°/o octan etylu w toluenie/, dla którego widmo M.R.J. w deuterochloroformie wykazalo na¬ stepujace cechy /wartosci 8/: 3,6, 3H, singlet, —COOCH8 30 4,0, 2H, multiplet, —CH/OH/.CHzO— 4,6, zH, multiipilet, 2 razy CH.OH ,4, 1H, multiplet, CH.OCO— ,8, 2H, multiplet, protony olefinowe 6,4, 1H, szeroki singlet, proton indolu C-3 6,8—8,2, 14H, pozostale protony aroma¬ tyczne plus N-H.Przy k l a d VIII. Powtórzono sposób opisany w przykladzie III, stosujac jako surowiec wyjscio- 0 wy 1 lay15-dwuhydroksy-16-/indol-5-iloksy/-2-me- tylo-9a-/4-fenylobenzoiloksy/ -17*18,19,20^czteronor- -5-cis, 13-trans-prostadienian metylu. Otrzymano kwas 9 -metylo-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prosta- 45 dienowy, który rozdzielono na epimery bardziej polarny i mniej polarny za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, o RF=0,25 i 0,33 /3.°/o kwas octowy w octanie etylu/. Widmo maso¬ we wykazalo M+=731,3900 /wyliczone dla C87H65NO(jSi4=731y3890/.Surowiec wyjsciowy otrzymano w sposób opisa¬ ny w przykladzie VII, stosujac bromek /4-karbo- ksy-4-metylobutylo/trójfenylofosfoniowy zamiast bromku /4-karboksybutyloArójfenylofosfoniowy, z 55 pominieciem fazy uwodornienia ze wzgledu na za¬ chowanie podwójnego wiazania 5-cis, po przez na¬ stepujace pólprodukty: kwas 7-,[2p-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-3a- -/czterowodoropiran-2-yloksy/cyklopent-1a-ylo]-2- ^ -metylo-5-cis-heptenowy, o RF=0,26 /5°/o metanol w chlorku metylenu/ i M.R.J. w deuterowanym chloroformie /wartosci 8/: 1,1—1,2, 3H, dublet, CH3—CH< 3,35, 6H, singlet, —CH/OCH,/? 65 50 7-[2p-dwumetoksymetylo-5a-hydroksy-3a-/czte- rowodoropiran-2-yloksy/cyklopent-1a-ylo]-2-mety- lo-5^cis-heptenian metylu, o RF=0,33 /5*/o metanol w chlorku metylenu/ i M.R.J. w deuterowanym chloroformie /wartosci 8/: 1,1—1,2, 3H, dublet, CH8.CH< 3,35, 6H, singlet, —CH/OCH3/2 3,65, 3H, singlet, —COOCH, 7-[2iP-dwumetoksymetylo-5a-/4-fenylobenzoilo- ksy/-3a-/czterowodoropiran-2-yloksy/cyklopent-la- -ylo]-2-metylo-5-cis-heptenian, o RF—0,55 /eter/ i M.R.J. w deuterowanym chloroformie /wartosci 8/: 0,9—1,1, 3H, CH8—CH< 3,4, 6H, —CH/OCH8/2 3,6, 3H, —COOCH8 7,2—8,3, 9H, protony aromatyczne. 7-[2|3-dwumetoksymetylo-3a-hydroksy-5a-/4-fe- nylobenzoiloksy/cyklopent-la-ylo]-2-metylo-5-cis- -heptenian metylu, o Rj,=0,42 /eter/ i M.R.J. w deuterowanym chloroformie /wartosci 8/: 0,9—1,2, 3H, CH8CH< 3,4, 6H, —CH/OCH8/2 3,6, 3H, —COOCH8. 7^[2p-formylo-3a-hydroksy-5a-/4-fenylobenzoilo¬ ksy/cyklopent-la-ylo]-2-metylo-5-cis-heptenian me¬ tylu, o 1^=0,48 /eter/. !lla-hydroksy-16-/indol-5-iloksy/-2-metylo-15-ke- to-9 -cis, 13-trans-prostadienian metylu, o RF=0,34 /25*/q octan etylu w toluenie/ i MJI.J.- w deuterowanym chloroformie /wartosci 8/: 0,7—1,0, 3H, CH8CH< 3,55, 3H, --CO20H8 6,4, 1H, proton indolu C-3 lla,15-dwuhydroksy-16-/indol-5-iloksy/-2-mety- lo-9a-/4-fenylobenzoiloksy/-17,18,19,20-czteronor-5- -cis, 13-transprostadienian metylu, o RF=0,17 /5Ve metanol w chlorku metylenu/ i M.R.J. w deutero¬ wanym chloroformie /wartosci 8/: ,2—5,5, 3H, protony cis-olefinowe i C-9 ,7—5,9, 2H, protony trans-olefinowe.Przyklad IX. Powtórzono sposób opisany w przykladzie I, stosujac odpowiedni eter 16-/ben- zo[b]tien-4-ylo/bis/czterowodoropiranylowy/ za¬ miast zwiazku 17-/4-pirydylowego/ i otrzymano kwas 16-/benzo[b]-tien-4-yloksy/-9aylla,15-trójhy- droksy-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trams-prosta- dienowy, o RF=0/63 i 0,67 /3°/o kwas octowy w oc¬ tanie etylu/ i widmie masowym bardziej polarnego epimeru M+=734,3336 /wyliczone dla 0861162008614= =734,3346/, po przez odpowiedni fosfonian o Rj,= =0,29 /octan etylu/ i M.R.J. w deuterochlorofor¬ mie /wartosci 8/: 6,67, 7,1—7,7, 1H, 4H, protony benzotiofenu. oraz odpowiedni enon o RF=0,31 /20°/o octan ety¬ lu w toluenie/.Przyklad X. Powtórzono sposób opisany w przykladzie III, stosujac odpowiedni ester mety¬ lowy zamiast estru indol-5-iloksymetylowego i o- trzymano: /a/ kwas 9a,lla,15-trójhydroksy-16-/2-metyloben- zo[b] -4uran-5-yloksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-<97 3«3 31 S2 -trans-prostadienowy o CRF=0,27 i 0,38 /3% kwas octowy w octanie etylu/.^Surowiec wyjsciowy ester metylowy otrzymano w sposób opisany w drugiej czesci przykladu III, wychodzac z 5-hydroksy-2-metylobenzo[b}furanu zamiast z 5-hydroksyindolu, po przez :[2~keto-3-/2- -metylobenzo![Mb]furan-5-yloksy/pFopylo]fOiSfonian dwumetylu, o Rp=0,38 /octan etylu/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 7,26, 1H, 6,70—6,75, 2H, 6,28, 1H, 2,40, 3H, metyl protony benzofuranu oraz odpowiedni enon, kwas 16-/2-metylobenzo[b]- -fur-5-yloksy/-15-keto-9aylla-dwu/4-fenylobenzoilo- ksy/^17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadie- nowy, o RF =0,77 /eter/. /b/ Kwas 16-/benzo[b]furan-7-yloksy/-9a,ll -trójhydroksy-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy, o RF=0,30 i 0,37 /3% kwas octo¬ wy w octanie etylu/ i M+ dla bardziej polarnego epimeru=718,3557 /wyliczone dla C86H6207Si4= =718,3574, po przez odpowiedni fosfonian o RF= "0,3 /octan etylu/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 7,60, 1H, proton benzofuranu C-2 7,07—7,29, 2H, 6,70^6,80, 2H, (protony benzofuranu C-3 i aromatyczne oraz odpowiedni enon o ^^=0,55 /20% octan ety¬ lu w toluenie/. /c/ Kwas 16-/benzo[b]furan-5-yloksy/-9a,lila,15- -trójhydroksy-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowy o M+=718,3574/, po przez odpowie¬ dni fosfonian i odpowiedni enon.Przyklad XI. Powtórzono sposób opisany w przykladzie V, uzywajac jako surowiec wyjsciowy odpowiedni zwiazek dwu-/4-fenylobenzoiloksylo- wy/. Otrzymano 9a,lla,15-trójhydroksy-15-/2-mety- lotiazol-5-ilo/-16,17,18,19,20-piecionor-5-cis, 13-trans- -prostadieniian metylu, o RF=0,35 /10% metanol w dwuchlorku metylenu/ i M+—61)1,2919 /wyliczo¬ ne dla C29H53NffSSij=611,29'53/.Surowiec wyjsciowy kwas prostadienowy otrzy¬ mano z 2-metylotiazolo-5-karboksylatu metylu w sposób opisany w przykladzie IV /j,/, po przez odpowiedni fosfonian o RF=0,05 /octan etylu/ i M.R4J. w deuterochloroformie /wartosci 8/: 8,40, 1H, proton tiazolu C-4 2,76, 3H, metyl 40 45 50 oraz odpowiedni enon o RF=0,55 /eter/ i M.R*J. w deuterochloroformie /wartosci U/: 2,76, 3H, metylotiazol 3,53, 3H, ester metylu 8,31, 1H, proton tiazolu C-4.Przyklad XII. Powtórzono sposób opisany w przykladzie I, uzywajac jako surowiec wyjsciowy kwas 16-/2-metylobenzo[b] -furan-5-ylóksy/-9-keto- -lla,lla,15-bis-/czterowodoropiran-2-yloksy/-17,18, 19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowy. O- trzymano kwas ria,15-dwuhydroksy-16^/2-metylo- benzo[b]furan-5-yloksy/-9-keto-17,18,19,20-cztero- nor-5-cis, 13-trans-prostadienowy o RF=0,68 i 0,73 /3% kwas octowy w octanie etylu/.Uzyty jako surowiec wyjsciowy, eter bis-oztero- wodoropiranylowy, mozna otrzymac nastepujaco: do 102 mg roztworu kwasu 9a-hydroksy-16-/2- -metylobenzo-[b]furan-5-yloksy/-lla,l|5-bis/cztero- wodoropiran-2-yloksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego w 2 ml acetonu dodano w temperaturze —10°C 0,074 ml odczynnika Jo¬ nesa /kwas chromowy w acetonie/. Po 15 minu¬ tach dodano 1 krople izopropanolu a nastepnie 20 ml octanu etylu. Roztwór przemyto nasycona so- lonka i wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalni¬ ków otrzymano zadany kwas 16-/2-metyloben- zo[b]furan-5-yloksy/-9-Jteto-1 la,l 5-bis/czterowodo- ropiran-2-yloksy-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13- -trans-prostadienowy o RF—0,81 /octan etylu/.W podobny sposób otrzymano kwas 16-/ben- zo[b]tien-4-yloksy/-lla,15-dwuhydroksy-9-rketo- -17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowy, o M+=631,27&1 /wyliczone dla 9-metoksymo,lla,15- -bis-trójmetylosililowej pochodnej estru metylowe¬ go C82H49NO(jSSi2=631,2820/.Przyklad XIII. Powtórzono sposób opisany w przykladzie VI otrzymujac kwas 15-/benzo[b] tiazol-2-ilo/-ea,lla,15-trójhydroksy-16,17,lB,19,20- -piecionor-5-cis-prostenowy o RF=0,33 kwas oc¬ towy lodowaty w octanie etylu/, po przez odpo¬ wiedni fosfonian o R^O^l /10% metanol w dwu¬ chlorku metylenu/ i M.R.J. w deuterochloroformie /wartosc 8/: 7j5—8,4, 4H, aromatyczne oraz odpowiedni enon o lu w toluenie/.Przyklad XIV. Powtórzono sposób opisany w przykladzie III, stosujac odpowiedni ester za¬ miast 5-indoIiloksyoctanu etylu i otrzymano zwiaz¬ ki o wzorze 25, zestawione w tabeli 3.RF—0;51 /20% octan ety- R4 7-chloroindol-5-il 7-fluoroindol-5-il 6-fluoroindol-5-il benzo[b]furan-6-yl Tabela 3 Widmo masowe znalezione 693,3061 735,3621 807,4024 718,3514 wyliczone 693,3104 /a/ 735,3640 /d/ 807,4035/e/ 718,3574 /d/ Fosfonian 0,5 /*/ 0,5 A/ 0,3/b/ 0,15 W Enon Rp 0,5 /c/ 0,33/c/ 0,57 /c/ 0,7 /g/ M dla trzy-/trójmetylosililowej/ pochodnej estru metylowego /b/ w octanie etylu /c/ w 20% octanie etylu w toluenie W dla pochodnej cztery-/trójmetylosililowej/ /e/ dla pochodnej pieic-/trójmetylosililowej/ 111 w 25% toluenie w octanie etylu l& w 10% acetonie w chloroformie97363 33 34 P^Lytelad: XV. Baztwór 4;48 g kwasu 16-/4,6- ^wAtmetylopirydr-2^yloJcsy/^a^ydroksy-lla,15- -bisyczt8rowodoTopiran-2-yloksy/Hl7,18ild,20-cztero- nor^fc-cis, 13-transrprostadienowego w 50 ml meta¬ nolu i w 250 mg kwasu p-toluenosulfonowego mie¬ szano przez & godziny w atmosferze argonu w tem¬ peraturze pokojowej. Roztwór wytrzasnieto z 300 ml octanu etylu; i 60 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu, a nastepnie z 60 ml na¬ syconej solanki. Warstwe organiczna oddzielono i wysuszono, a po odparowaniu rozpuszczalnika o- trzymano 16r/4,6-dwumetylopiryd-2-yloksy/-9a,lila, -trójhydroksy-17,18,19,20^czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienian metylu, o 1^=0,2 i 0,3 /3°/o kwas octowy w octanie etylu/.Uzyty jako surowiec wyjsciowy w powyzszym sposobie kwas 16-/4r6-dwumetylopiryd-2-yloksy/- -9a-hydroksy-Ha,15-bis/czterowodoropiran-2-ylo- ksy/-17,18,19,20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadie- nowy mozna otrzymac nastepujaco: 4,76 ml 2,1 M roztworu n-butylolitu w heksanie dodano do roztworu 1,24 g metylofosfonianu dwu- metylu w suchym czterowodorofuranie, w tempera¬ turze —78°C w atmosferze azotu. Po 10 minutach dodano kroplami roztwór 0,90 g 3-/4,6-dwumetylo- piryd-2-yloksy/-octanu etylu w 5 ml suchego czte- rowodorofuranu i mieszanine mieszano przez go¬ dzine w temperaturze —78°C Nastepnie pH mie¬ szaniny reakcyjnej doprowadzono do .1—2 za po¬ moca 2N kwasu solnego i usunieto rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrza¬ snieto z 10 ml. wody i ekstrahowano eterem /3 ra¬ zy po 10 ml/. Ekstrakty odrzucono a pH roztworu wodnego doprowadzono do 7—8 za pomoca roz¬ tworu kwasnego weglanu sodu, po czym roztwór ekstrahowano chloroformem /6 razy po 10 ml/. Od¬ parowano polaczone ekstrakty, otrzymujac [2-keto- -3-/4,6-dwumetylopiryd-2-yloksy/propylo]-fosfonian dwumetylu w postaci oleju, o RF=0,7 /lOtye meta¬ nol w octanie etylu/.Roztwór 1,49 g fosfonianu w 40 ml suchego 1,2- -dwumetoksyetanu oziebiono do —78°C i zadano 2,52 ml 2,1. M roztworu n^butylolitu w heksanie, po czym mieszanine mieszano przez 5 minut. Na¬ stepnie: dodano 1,7 g stalego 40-formylo-2,3,30,6ap- -czterowodoro-E-keto-Sa-^-fenylobenzoiloksy/cy- klopentenofbjfuranu, mieszanine pozostawiono w temperaturze pokojowej na 1 i/4k godziny i zoboje¬ tniono kwasem octowym lodowatym, po czym usu¬ nieto wszystkie rozpuszczalniki przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze po¬ nizej 35PC. Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy octan etylu i wode, warstwe octanowa oddzielono i wysuszono: a rozpuszczalniki odparowano. Pozo¬ stalosc zestalono przez rozcieranie z eterem, odsa¬ czono i wysuszono, otrzymujac enon 4^r[4-/4,6- -dwumetylopiryd-2-yloksy/-3-ketobut-l-trans-eny- lo]-2,3,3cKP,6aiP-czterowodoro-2-keto-5a-/4-fenyloben- zoiloksy/cyklopentenotblfuran w postaci bialego ciala stalego, o temperaturze topnienia 130—.135°C.Do roztworu 500 mg enonu w 20 ml suchego toluenu dodano 15 ml 0,3 M roztworu, izopropoksy- du dwu-izobornyloksyglinowego w toluenie. Mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 7t godziny, po czym dodawano nasycony roztwór kwasnego winianu sodowego az do zaprzestania wydzielania sie gazu. Dodano 100 ml octanu etylu i oddzielono warstwe organiczna, która przemyto mieszanina /l : 1/ nasyconej* solanki i wody oraz wysuszono. Po, odparowaniu rozpuszczalników o trzymano mieszanine^ epimerycznych enoli 4P-[4,6-p -dwumetylopiryd-2-yloksy/-3-hydroksy-fbut-li-transi- -enylo]-2,3l3o(P,6aP-czterowodoro-2!-keto-5a-[4-feny- lobenzoiloksy]cyklopenteno[b]furanu. 500 mg mieszaniny epimerycznych enoli miesza¬ no energicznie przez: 2 godziny z 150 mg doskonale sproszkowanego bezwodnego weglanu potasu w 10 mi metanolu. Roztwór zobojetniono IN kwasem solnym i cdparorwano rozpuszczalnik: pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc zakwaszono, doda¬ jac 5 ml IN kwasu solnego, po czym ekstrahowa¬ no eterem /3 razy po 2 ml/. Ekstrakty odrzucono sl warstwe wodna, zobojetniono W/o roztwcroem weglanu sodu i ekstrahowano chloroformem /6 ra¬ zy po 10 ml/. Po wysuszeniu polaczonych ekstrak¬ tów- i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano mie¬ szanine epimerycznych: dioii 4P[4^/4;6-dwumetylo- piryd-2-yloksy/-3-hydroksybut-l-trans-enylo]-2,3,3- ap,6o^-czterowodoro-5a-hydroksy-i2-ketocykiopen- teno{b]-furanu.Do roztworu 506 mg epimerycznych dioli w 13 ml dwuchlorku metylenu dodano kolejno w atmo¬ sferze azotu 0,98 ml redestylowanego 2,3-dwuwo- doropiranu i 318 mg /l równowaznik/ bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego, a nastepnie 0,2 ml 0,1 M roztworu kwasu p-toluenosulfonowego. Po minutach dodano kilka kropli pirydyny i roz^ twór przemyto kolejno nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i nasycona solanka, po czym wysuszono. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano mieszanine epimerycznych eterów bis/ /czterowodoropiranyIowyeh/ 4|3-[4-/4,6-dwumetylo- piryd-2-yloksy-3-czterowodoroipiran-2-yloksy/but-l- -trans-enylo]-2,3,3alp,6aP-czterowodoro-2-keto-5a- -/czterowodoropiran-2-yloksy/-cyklopentenoi[b]fu- ranu w postaci klarownego oleju, która oczyszczo¬ no chromatograficznie na kolumnie krzemionko¬ wej /nazwa handlowa „Florisil"/, przez wymywa¬ nie kolejno eterem, octanem etylu i 10°/o metano^ lem w toluenie.Do roztworu 390 mg epimerycznych eterów bis/ /czterowodoropiranylowych/ w 8 ml suchego toluet- nu dodano w atmosferze azotu i w temperaturze —78°C 1,5 ml 1,72 mmol/ml roztworu dwuizobuty*- loglinowego w toluenie. Przebieg reakcji kontroloi- wano za pomoca: chromatografii cienkowarstwowej i po jej zakonczeniu dodano 3,5 ml metanolu. Miej- szanine pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 minut i dodano 30 ml octanu etylu i 10 ml solanki, po czym mieszanine odsaczono, a warstwe octanowa oddzielono i wysuszono. Po odparowac niu rozpuszczalnika otrzymano pozostalosc sklada¬ jaca sie z mieszaniny epimerów 4P-i[4-/4,6-dwume- tylopiryól-2^yloksy/-3-/ezterowodQropiran^2-yloksy/- -but-1-trans-enylo]-2,3,3ag,6a0-ezterowodoTo-2-hy- droksy-5a-/czterowodoIX)piran-2-yloksy/-cyklopen- teno'[b]furanu. 074 mg^ doskonale sproszkowanego bromku /4- -karboksybutylo/trójfenylofosfoniowego ogrzewano przez godzine pod próznia, w temperaturze 60°C. ; 40 45 50 55 603* 97 363 36 Nastepnie naczynie reakcyjne wypelniono suchym azotem, produkt rozpuszczono w 0,7 ml dwumety- losulfotlenku i roztwór oziebiono do temperatury pokojowej. Do roztworu dodano kroplami 1,44 ml 2 M roztworu metanosulfinylometylosodu w dwu- metylosulfotlenku, a nastepnie 0,45 ml benzenu.Dodano roztwór 271 mg mieszaniny epimerów ete¬ ru . bis-/czterowodoropiranylowego/cyklopente- no[b]furanu w 3,75 ml dwumetylosulfotlenku, mie¬ szanine mieszano przez 45 minut, dodano kilka kropli wody i usunieto rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze ponizej 40°C.Pozostalosc wytrzasnieto z 30 ml wody i 20 ml eteru, oddzielono warstwe wodna, ekstrahowano ja eterem /3 razy po 20 ml/, po czym ekstrakty odrzucono. Warstwe wodna zakwaszono do pH 5 za pomoca 2N kwasu szczawiowego, ekstrahowano mieszanine równych porcji eteru i eteru naftowe¬ go o temperaturze wrzenia 40—60°C /5 razy po ml/, po czym wysuszono polaczone ekstrakty organiczne. Po odparowaniu rozpuszczalników o- trzymano zadany eter bis-/czterowodoropiranyIo¬ wy/. : Przyklad XVI. Mozna powtórzyc sposób o- pisany w przykladzie 2fV stosujac jako surowiec wyjsciowy odpowiedni eter bis-/czterowodoropira- nylowy/ i otrzymujac zwiazki o wzorze 26 zesta¬ wione w tabeli 4.Tabela 4 R* -indolil 4-pirydyl 2,6-dwumetylopiryd-4-yl 6-metoksypiryd-3-yl -chloropiryd-3-yl 2,5-dwuchloropiryd-3-yl 6-metoksypiryd-3-y 1 l-metyloindolin-5-yl 2-chloropiryd-3-yl 2-metylotiazol-5-il XY CHzO CAO CH,0 CHtO CH*0 CHeO — CH^O CH20 CH*0 Rr 0,35, 0,46/a/ — ¦ — 0,27/a/ 0,36 /a/ 0,30 ^ 0,30 /a/ 0,3/a/ 0,26/a/ 0,35 W Widmo masowe^ znalezione 731,3864 621,306 640,3652 651,3430 655,2954 — — 675,3785 655,2948 611,2919 wyliczone 731,3889 621,3337 649,3650 651,3443 655,2947 — — 675,3807 . 655,2947 611,2953 /a/ — w octanie etylu M — w lOityo metanolu w dwuchlorku metylenu M — dla pochodnej trójmetylosilolowej Surowiec wyjsciowy eter bis-/czterowodoropira- ny surowiec wyjsciowy 15-hydroksy-15-/indol-2- nylowy/ mozna otrzymac wedlug ogólnego sposo- -ilo/-9a,lla-dwu-/4-fenylobenzoiloksy/-16,17,18,19,20- bu opisanego w drugiej czesci przykladu XV. 65 -piecionor-5-cis-prostenian metylu.Przyklad XVII. Powtórzono sposób podany w przykladzie XV, stosujac jako surowiec wyjscio¬ wy 15-hydroksy-15-/indol-2-ilo/-9a,lila-dwu-/4-fe- nylobenzoiloksy/-16,17r18,19,20-piecionor-5-cis-»pro- stenian metylu i otrzymujac mieszane epimery C-15 kwasu 9a-lla,15-trójhydroksy-15-/nidol-2-ilo/- -16Jil7,18,19,20-piecionor-5-cis-prostenowego o Rj= =0,16 /15% octan etylu w toluenie/ i M+=631,3538 /wyliczone dla CMH57NOdSis=631y3544/. io Uzyty jako surowiec wyjsciowy ester metylowy otrzymano z indolo-2-karboksylanu etylu w spo¬ sób opisany powyzej, po przez [2-keto-2-/indol-2- -ilo/etylo] fosfonian dwumetylu o temperaturze topnienia 133—134°C oraz odpowiedni enon 15-/in- dol-2-ilo/-15-keto-9a,lila-dwu/4-fenylobenzoiloksy/- -16,17,18,19,20-piecioiaor-5-cis, 13-tnans-prostadie- nian metylu o temperaturze topnienia 161—165°C, który zredukowano nastepujaco: do roztworu 30 mg enonu w mieszaninie 5 ml izopropanolu i 5 ml 1,2-dwumetoksyetanu dodano mg borowodorku sodu. Po 15 minutach pH roz¬ tworu doprowadzono za pomoca kwasu octowego lodowatego do 4 i odparowano rozpuszczalniki.Pozostalosc rozfrakcjonowano miedzy octan etylu i mieszanine /l : 1/ nasyconej solanki i wody, po czym warstwe octanowa oddzielono i wysuszono.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano zada-W3*& 37 3* PL

Claims (2)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa, R2 oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, albo R2 i Rs razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa, A1 oznacza rodnik cis-winylenowy, Af oznacza rodnik etyle¬ nowy lub trans-winylenowy, X oznacza rodnik al- kilenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowy¬ mi o 1—3 atomach wegla, a Y oznacza atom tle¬ nu lub wiazanie bezposrednie, albo X i Y nieza¬ leznie oznaczaja bezposrednie wiazanie, R4 oznacza rodnik zwiazku heterocyklicznego, taki jak rod¬ nik indolilowy, benzimidazolilowy, pirydylowy, pirymidynylowy, chinolilowy lub indolinylowy, kazdy ewentualnie podstawiony 1—4 podstawnika¬ mi, takimi jak atomy chlorowca lub rodniki me¬ tylowe lub metoksylowe, a R5 oznacza atom wo¬ doru, przy czym pochodna o wzorze ogólnym 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie we¬ gla w pozycji 2 rodnikiem metylowym, oraz far¬ maceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnych soli tych zwiazków z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym A1, Af, X, Y, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenie, R8 oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, albo R8 i R8 razem tworza grupe keto¬ nowa, a R* i R7 niezaleznie oznaczaja grupy 2- -czterowodoropiranyloksy, albo R8 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe aroiloksy do 15 ato¬ mów wegla, R7 oznacza grupe wodorotlenowa lub aroiloksy do 15 atomów wegla, a R8 oznacza gru¬ pe wodorotlenowa, przy czym zwiazek o wzorze 3 jest ewentualnie podstawiony przy atomie we¬ gla w pozycji 2 rodnikiem metylowym, poddaje sie hydrolizie w srodowisku kwasowym lub zasa¬ dowym, w rozpuszczalniku wodnym lub alkoholo¬ wym, w temperaturze otoczenia lub podwyzszonej w zakresie do 0O°C.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbo- nylowa o 2—11 atomach wegla. Rf oznacza grupe 15 20 25 30 35 40 45 wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, albo R2 i R8 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe ketonowa, A2 ozna¬ cza rodnik etylenowy lub transwinylenowy, X o- znacza rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rod¬ nikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub bezposrednie wiazanie, al¬ bo X i Y niezaleznie oznaczaja bezposrednie wia¬ zanie, R5 oznacza atom wodoru i albo A1 oznacza rodnik etylenowy lub trans-winylenowy, a R4 ozna¬ cza rodnik tiazolilowy, indolilowy, benzimidazoli¬ lowy, benzotiazolilowy, pirydylowy, pirymidynylo¬ wy, chinolilowy, indolinylowy, pirydazynylowy, benzo/b/furanylowy lub benzo/b/tienylowy, kazdy ewentualnie podstawiony 1—4 podstawnikami, ta¬ kimi jak atomy chlorowca albo rodniki metylowe lub metoksylowe, albo A1 oznacza rodnik cis-wi¬ nylenowy, a R4 oznacza rodnik tiazolilowy, benzo- tiazolilowy, pirydazynylowy, benzo/b/furanylowy lub benzo/b/tienylowy, kazdy ewentualnie podsta¬ wiony 1—4 podstawnikami, takimi jak atomy chlo¬ rowca albo rodniki metylowe lub metoksylowe, przy czym pochodna o wzorze ogólnym 2 moze byc dodatkowo podstawiona przy atomie wegla w pozycji 2 rodnikiem metylowym, oraz w przy¬ padku gdy we wzorze tym R1 oznacza grupe kar¬ boksylowa, farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalnych soli tych zwiazków z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym A1, A2, X, Y, R1 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenia, R8 oznacza grupe wodorotlenowa, a R8 oznacza atom wodoru, albo R8 i R8 razem tworza grupe ketonowa, a R6 i R7 niezaleznie o- znaczaja grupy 2-czterowodoropiranyloksy, albo R8 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe aroilo¬ ksy do 15 atomów wegla, R7 oznacza grupe wodo¬ rotlenowa lub aroiloksy do 15 atomów wegla, a R8 oznacza grupe wodorotlenowa, przy czym zwiazek o wzorze 3 jest ewentualnie podstawiony przy ato¬ mie wegla w pozycji 2 rodnikiem metylowym, poddaje sie hydrolizie w srodowisku kwasowym lub zasadowym, w rozpuszczalniku wodnym lub alkoholowym, w temperaturze otoczenia lub pod¬ wyzszonej w zakresie do 60°C. Errata lam 16, wiersz 5 jest: 4,03—4,3, 3H, powinno byc: 4,19—4,38, 1H, lam 20, wiersz 5, 6, 7 jest: 6,72, 1H 6,64, 1H, 7,46, 1H, powinno byc: 7,46, 1H 6,64, 1H 6,72, 1H lam 26, wiersz 61 jest: lCO,OH powinno byc: lCH.OH lam 31, wiersz 11 jest: 6,70—6,75 powinno byc: 6,70—6,95 d.c. erraty lam 31, wiersz 44 jest: C^HgsNgSSi^ powinno byc: C2»H58NOiSSi,= lam 32, wiersz 24 i 25 jest: solonka powinno byc: solanka97 363 Wzór 1 HO "A-CH(OR5)—X—Y-R4 Wzór 2 8 3 R R AV^H2),R1 A-CH-X-Y-R R° Uzór 3 O ^ ^-^Y^chCoch^ v^ch(och32 HO HO Wzór k Wzór 5 O THRÓ Wzór 6 oh (och,), *2 OH O HO THP.O Wzór 7 CH(OCH3)2 \AV-(CH2)3 COOH •CH(OCH3)2 THRO Uzór 897 363 FBO . , „_, , FBO CO" ' -CH (OCH,) THRO Uzór 9 5COOCH3 . \ /(CH^COOCHg V^cho HÓ Uzór 10 FBQ. ,.-\A1/(CH2)3 COOCH3 V^^CO. ¦Uzór3 ..¦.XYRl" H^ R7= hydroksy, R8=acylcksy Wzór 11 THP = tetrahydropiranul FB = 4--ferajkbenzoil A A Q 7 Q / 9 \ / *CHO \-^^^COXYR4 Y^^X;H(0H)XYR4 AcÓ AcO AcÓ Wzór 12 Uzór 13 Wzór 14 A A OH O O ? O —( ^ ) ( ^ ) -( N^^^chCoh) xyr4 v^^ch(o.thp)xyr4 v^^ch(o-thp)xyr4 hó thp.ó thp.ó Uzór 15 Uzór 16 Wzór 17 * Uzór 3 Ac oznacza acetyl lub ^-fenylobenzoil97 363 HO HO ^ /(CH2)3COOCH 3 \ /(CH2)3< COOCH, Uzór 8- CH (OCH3) z'2 THPO CH (OCH3) 2 FBQ FBO HO Uzór 18 Wzór 19 .(CH2)3 COOCHy FBO yv CH (OCH3)2 Uzór 20 A1/ CHO .(CH2)3COOCH 3 FBO Uzór 21 FBO FBO ,(CH2)3 COOCH 5 A CO.XYR' Uzór 22 PB = 4-fenyLobenzoU Uzór 3 (R7=R8 = acyloksy)97 363 HO HO iCH2)3COOH CH(OH).CH2 YR* Wzór 24 (CH9)7COOH •2'Z CH2OR' CH(OH).XY.R4 Uzcr 26 PL
PL1973165466A 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego PL97363B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4465272A GB1428137A (en) 1972-09-27 1972-09-27 Prostanoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL97363B1 true PL97363B1 (pl) 1978-02-28

Family

ID=10434217

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973185293A PL96782B1 (pl) 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
PL1973165466A PL97363B1 (pl) 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973185293A PL96782B1 (pl) 1972-09-27 1973-09-27 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3931206A (pl)
JP (1) JPS49100071A (pl)
AR (1) AR207550A1 (pl)
AT (1) AT340610B (pl)
BE (1) BE805358A (pl)
CA (1) CA1037033A (pl)
CH (3) CH597175A5 (pl)
CS (3) CS178893B2 (pl)
DD (1) DD107899A5 (pl)
DE (1) DE2348632A1 (pl)
EG (1) EG11278A (pl)
ES (5) ES419143A1 (pl)
FR (1) FR2200014B1 (pl)
GB (1) GB1428137A (pl)
HU (1) HU171777B (pl)
IE (1) IE38241B1 (pl)
IL (1) IL43248A (pl)
NL (1) NL7313322A (pl)
NO (1) NO145380C (pl)
PL (2) PL96782B1 (pl)
SE (3) SE424859B (pl)
SU (1) SU648088A3 (pl)
YU (2) YU254573A (pl)
ZA (1) ZA737357B (pl)
ZM (1) ZM15873A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953502A (en) 1973-01-31 1976-04-27 Imperial Chemical Industries Limited Cyclopentane derivatives
GB1431561A (en) * 1973-01-31 1976-04-07 Ici Ltd Cyclopentane derivatives
GB1507211A (en) * 1975-02-14 1978-04-12 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
DE2524955C3 (de) 1975-06-05 1981-12-03 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue Thienyl-Prostaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4464532A (en) * 1979-07-31 1984-08-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
US5545665A (en) 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
US6110903A (en) * 1997-03-07 2000-08-29 Sankyo Company Ltd. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) * 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU761267C (en) * 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
NZ513825A (en) * 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
JP2003519154A (ja) * 1999-12-22 2003-06-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なビスアミダートホスホネートプロドラッグ
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
CN113912539B (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 山东国邦药业有限公司 一种环丙羧酸的合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836578A (en) * 1965-12-16 1974-09-17 Kemiska Inst Prostanoic acid derivatives
US3726909A (en) * 1970-10-16 1973-04-10 P Beal 9,15-dihydroxy prostanoic acids and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES444047A1 (es) 1977-04-16
IE38241B1 (en) 1978-02-01
AR207550A1 (es) 1976-10-15
ZA737357B (en) 1974-08-28
ES444045A1 (es) 1977-04-16
CS178893B2 (en) 1977-10-31
FR2200014A1 (pl) 1974-04-19
SE7611315L (sv) 1976-10-12
CS178895B2 (en) 1977-10-31
HU171777B (hu) 1978-03-28
YU268580A (en) 1983-01-21
PL96782B1 (pl) 1978-01-31
ZM15873A1 (en) 1975-05-21
DE2348632A1 (de) 1974-04-11
YU254573A (en) 1982-02-28
IL43248A (en) 1977-08-31
SE7611316L (sv) 1976-10-12
FR2200014B1 (pl) 1978-01-13
AT340610B (de) 1977-12-27
CH597175A5 (pl) 1978-03-31
NO145380B (no) 1981-11-30
EG11278A (en) 1977-08-15
DD107899A5 (pl) 1974-08-20
CS178894B2 (en) 1977-10-31
ES419143A1 (es) 1976-06-16
SU648088A3 (ru) 1979-02-15
ES444046A1 (es) 1977-04-16
BE805358A (fr) 1974-03-26
CH596164A5 (pl) 1978-02-28
NL7313322A (pl) 1974-03-29
IL43248A0 (en) 1973-11-28
GB1428137A (en) 1976-03-17
ATA832673A (de) 1977-04-15
US3931206A (en) 1976-01-06
IE38241L (en) 1975-03-12
NO145380C (no) 1982-03-10
ES444044A1 (es) 1977-04-16
CA1037033A (en) 1978-08-22
JPS49100071A (pl) 1974-09-20
SE424859B (sv) 1982-08-16
CH595341A5 (pl) 1978-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL97363B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
US5166174A (en) Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5886034A (en) Prostaglandins E and anti ulcers containing same
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
CH636096A5 (de) Bicyclische prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate.
PL99931B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych analogow prostaglandyn
CH626876A5 (pl)
US3880883A (en) 2-(Hydroxyalkyl)-cyclopentane carbaldehydes
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4140712A (en) 20-Hydroxy-prostaglandins
US4565827A (en) 7-Substituted PGI2 -derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI71552B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat
PL97783B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych analogow prostaglandyn
US4077979A (en) 9-Thiaprostaglandins
US3956284A (en) Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
US6555559B1 (en) 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI2, derivative and drugs containing the same
US4024181A (en) Analogues of prostanoic acids
CA1208633A (en) 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives
US4029693A (en) 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters
US4045465A (en) Cyanoprostaglandins
NO754195L (pl)
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
IE41407B1 (en) Analogues of prostanoic acids and process for preparing them