FI71552B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71552B FI71552B FI803685A FI803685A FI71552B FI 71552 B FI71552 B FI 71552B FI 803685 A FI803685 A FI 803685A FI 803685 A FI803685 A FI 803685A FI 71552 B FI71552 B FI 71552B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- cis
- solution
- methyl
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 compound Ia Chemical class 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FDOHCJHRMXFWKP-UHFFFAOYSA-N 4-triethylsilyloxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC1CC(=O)C=C1 FDOHCJHRMXFWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- USLNCUQJFUQEQD-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxydec-6-yn-2-one Chemical compound CC(=O)CCCC#CCCCO USLNCUQJFUQEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMAKIQSICJHVNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1(C)OCCO1 VMAKIQSICJHVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSQGZMMXEOHSCF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(oxan-2-yl)pent-4-ynoxy]pent-4-yn-2-yl]oxane Chemical compound C1CCCOC1C(CC#C)COCC(CC#C)C1CCCCO1 OSQGZMMXEOHSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1CC(=O)C=C1 DHNDDRBMUVFQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWGWDOXXKOHRY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclopentane-1,3-dione Chemical compound OC1CC(=O)CC1=O JJWGWDOXXKOHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADPFLRFLSQTOCK-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-methoxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(=O)C(O)C1 ADPFLRFLSQTOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPDJDMBEWSEWIB-UHFFFAOYSA-N 9-oxodec-4-ynoic acid Chemical compound CC(=O)CCCC#CCCC(O)=O LPDJDMBEWSEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- PLIKDTHMOISVIW-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2,4-trione Chemical compound O=C1CC(=O)C(=O)C1 PLIKDTHMOISVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- IETMOWNAWUCICT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-2-(2,3,5-trioxocyclopentyl)acetate Chemical compound O=C1CC(C(C1=O)C(=O)C(=O)OC)=O IETMOWNAWUCICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCC1(C)OCCO1 OFERIRWCHSOJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYATZYSDXJPOP-UHFFFAOYSA-N 3-triethylsilyloxycyclopentan-1-one Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC1CCC(=O)C1 QGYATZYSDXJPOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-ol Chemical compound O=C=O.CC(C)O GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 71552
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5-cis-tyydyt-tymättömiä prostaanihappojohdannaisia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 4,5-cis-omättade prostansyraderivat
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5-cis-tyydyttymättömiä prostaanihappojohdannaisia , joiden kaava I on
O
(±)\1 R (i) (CH2>n-CH3 / HO R,
HO
O
11 jossa R on -CH2OH tai -C-OR', R' on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; Rj on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; n on kokonaisluku 2-4; ja (±) koskee osoitettua yhdistettä, sen peilikuvaa tai rasemaattisia seoksia.
Parhaina kaavan I mukaisina yhdisteinä pidetään yhdisteitä, joissa R on -COOR', jossa R' on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli. Erityisen suositeltuja tämän ryhmän yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa n on 3.
Oheisen keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Näistä esimerkkinä on niiden kyky inhiboida mahanesteen erittymistä, jota on stimuloitu eritystä stimuloivilla aineilla, kuten histamiinilla ja pentagastriinilla, samalla kun niillä on yllättävänä etuna, että niillä ei ole lähisukuisten aineiden voimakkaita ei-toivuttuja sivuvaikutuksia.
2 71552
Koe, jota käytetään mahanesteen erittymistä estävän aktiivisuuden osoittamiseen, on kuvattu seuraavassa,
Bagle-rotuiset täysikasvuiset naaraskoirat, joiden paino on 13 - 20 kg, varustetaan hermottomilla Heidenhain'in pohjukka-pusseilla, Vähintään 4 viikon leikkauksen jälkeisen toipumisajan jälkeen eläimiä paastotetaan noin 20 tuntia, minkä jälkeen ne asetetaan Pavlov'in telineisiin ja infusoidaan intravenöö-sisti keittosuolaliuoksella. Pussien eritteet kootaan joka 15. minuutti ja mitataan niiden tilavuus ja kokonaishappamuus titraamalla 0,1 N natriumhydroksidilla pH-arvoon 7,0.
30 minuutin peruserityksen jälkeen infuusioidaan koiria histamiinidivetykloridin keittosuolaliuoksella 1,0 mg/tunti.
Diffuusiotilavuus pidetään noin 13 ml:na/tunti. Noin tunnin kuluttua histamiini-infuusion aloittamisen jälkeen saadaan mahanesteen erittymisen stationääritaso. Tämän jakson lopussa annetaan yhtenä intravenöösinä injektiona testiyhdiste liuotettuna etanolipitoiseen iso-osmoottiseen fosfaattipuskuri-liuokseen. Antisekretooristen vaikutusten kestoaika määritetään ja huomioidaan mahdollisesti esiintyvät sivuvaikutukset. Yhdistettä pidetään aktiivisena, jos yhdisteellä suoritetun käsittelyn jälkeen esiintyy erityisparametrien tilastollisesti merkittävää inhiboitumista.
Julkaisussa J. Med. Chem. 26^ (1983) s. 786 kuvataan 15-deoksi- 16-hydroksi-16-metyy1iprostaglandiinin metyyliestereiden delta-4,5-cis; delta-4,5-trans- ja 4,5-asetyleeni-analogien synteesejä ja gastrisia antisekretooris ia ominaisuuksia.
16-hydroksi-prostaglandiinin (julkaisun yhdiste 19) rakenne on seuraava 0 5 COOCH3
OH OH
3 71552
Julkaisun yhdiste 20 on 5,6-cis olefiini, yhdiste la on 4,5-asetyleeni, yhdiste Ib on 4,5-cis-olefiini (vaatimus 5) ja yhdiste le on 4,5-trans-olefiini.
Julkaisun mukaan cis-kaksoissidoksen liittäminen asemien 4 ja 5 väliin yhdisteessä 19 aikaansaa sen ominaisuuksissa huomattavia parannuksia, erityisesti yhdisteen farmakologiset ominaisuudet vahvistuvat huomattavasti samoin kuin niiden vaikutuksen kesto pitenee. Yhdiste Ib on noin kolme kertaa niin tehokas kuin yhdiste 19 iv-annoksena HP-koirille ja noin 18 kertaa niin tehokas kuin yhdiste 19 ig-annoksena GF-koirille. Artikkeli osoittaa myös, että 4,5-trans-kaksois-sidoksen liittäminen yhdisteeseen 19 alentaa huomattavasti yhdisteen tehoa, aleneminen on noin 30-kertainen. Asetyleeni-johdoksella, eli yhdisteellä la, ei ole osoitettu olevan minkäänlaisia gastrisia anti-sekretoorisia vaikutuksia ei edes suurimmilla annosmäärillä (100 pg/kg).
Taulukko: 16-hydroksi-prostaglandiinien mahanesteen erittymistä estävän aktiivisuuden vertailu approx. ED5o's, pg/kg n:o_iv_ 19 0,3 - 1,0 a 20 0,3 - 1,0 a la > 100
Ib 0,1 - 0,3 a le 10 a) sarjan viimeinen numero edustaa alhaisinta annosta, jossa kokonaishappotuotoksen keskimääräinen prosentuaalinen inhibiitio oli merkitsevästi suurempi kuin 50 % mitattuna Studentin t-testillä, p = 0,05.
4 71552
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistukseen sopivia lähtöaineita ovat syklopent-l-eenialkaanihapot ja esterit, joiden kaava on
O
un °r2" jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R2 on suoja-ryhmä, kuten tri(alempi alkyyli)silyyli, tetrahydrofuranyyli tai tetrahydropyranyyli. Näiden lähtöaineiden valmistus on kuvattu esimerkeissä 1 - 12 ja niitä havainnollistaa seuraava kaavio: / \ / \ °\ LiBr /° CH3CCH2CH2CH2Cl THp CH3CCH2CH2CH2Br + HC=CHH2CH2CH20-^
ΓΛ S
°v /° CH3CCH2CH2CH2C=CCH2CH2CH20THP ] h30+ 0 Jones ^ H2P<^ CH3C(CH2)3C=C(CH2)3®H -* CH3C(CH2)3C=C(CH2)2COOH -» 5 71552 o
II
CH3C(CH2 >3 CH=CH ( CH2)2 COOH •
Yli oksi laatii ^ n
Il 0
C00H
/K' of \ o /A ^ 0
rV^^^-^cooH
HO^ ° | HCl
MeOH
Natriumdihydrobis I 2-metoksietoksi) T
aluminaatti och3 1 +) i
Ns-/^Nscooch3 " / S>
HO
O
cooch3
HO
6 71552
Hapetetun trans-vinyylisivuketjun liittäminen syklopentaani-renkaan 2-asemaan suoritetaan pelkistämällä sopivalla organometallisella reagenssilla. Hapetetut trans-vinyylisi-vuketjut valmistetaan vastaavista asetyleeneistä Pappo et ai kuvaamalla menetelmällä, Chemistry, Biochemistry, and Pharmacological Acitivty of Prostanoids, 17-26 (1979). Esimerkissä 13 on kuvattu trans-vinyylistannaani-lähtöai-neen valmistus vastaavasta asetyleenistä. Sivuketjun liittämisen jälkeen poistetaan tarkoituksenmukaisesti hapelta suojaavat ryhmät heikon hapon, kuten etikkahapon liuoksella.
Yhdisteet, joissa R on hydroksimetyyliryhmä, valmistetaan vastaavan esterin enolieettereistä, kuten on esitetty esimerkeissä 17 ja 18. Suojattu prostaanihappoesteri, joka valmistetaan lähtöaineiden välisen reaktion kautta, käsitellään trietyylioksoniumtetrafluoriboraatilla, jolloin saadaan vastaava enolieetteri. Enolieetteri pelkistetään litiumalumiinihydridillä ja tehdään happa-meksi heikolla hapolla, jolloin saadaan vastaava 9-okso-ll,16-dihydropropost-4,13-dien-l-oli.
Kun erotettu sivuketju vaihdetaan raseemiseen sivuketjuun, muodostuu diastereoisomeerien seos (esimerki 20 ja 21).
Tämä diastereoisomeerien seos voidaan sen jälkeen kroma-tografoida, jolloin saadaan yksittäiset stereoisomeeriset tuotteet (esimerkki 22).
Keksintö käy lähemmin ilmi seuraavista esimerkeistä.
Nämä esimerkit on annettu vain havainnollisuuden vuoksi eivätkä ole tarkoitetut rajoittamaan keksinnön henkeä tai aluetta, koska monet sekä materiaaleja että menetelmiä koskevat muunnokset ovat ilmeisiä ammattimiehelle tästä kuvauksesta. Näissä esimerkeissä lämpötilat on annettu Celcius-asteina ja aineiden määrät paino-osina, ellei toisin ole mainittu.
Esimerkki 1 7 71552 4,0 osan kanssa 5-kloori-2-pentanonietyleeniketaalia sekoitetaan 9,0 osaa litiumbromidia ja 2,0 osaa di-isopro-pyylietyyliamiinia 30 tilavuusosassa tetrahydrofuraania, joka on tislattu litiumalumiinihydridistä. Seosta pidetään palautusjäähdyttimen alla typen alla 48 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan eetterin ja veden seokseen uuttamista varten. Eetterikerros pestään kaksi kertaa vedellä, sen jälkeen 1 N kloorivetyhapolla ja tämän jälkeen kaksi kertaa uudelleen vedellä. Eetterikerros kuivataan tämän jälkeen natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 5-bromi- 2-pentanonietyleeniketaalia, jonka kaava on 0 0
\ X
CH3CCH2CH2 CH2Br
Esimerkki 2 0,1 osaa p-tolueenisulfonihappoa lisätään sekoitettuun seokseen, joka sisältää 4,2 osaa 4-pentyn-l-olia ja 5,0 osaa dihydropyraania. Noin 30 minuutin kuluttua seos käsitellän 0,5 osalla trietyyliamiinia ja tislataan tyhjiössä, jolloin saadaan 2-tetrahydropyranyyli-4-pen-tynyylieetteriä, jonka kaava on /"Λ HCsCCH2 ch2ch2o—( ) 8 71552
Esimerkki 3
Liuos, joka sisältää 18,5 osaa esimerkistä 2 saatua 2-tetrahydropyranyyli-4-pentynyylieetteriä 125 tilavuusosas-sa tetrahydrofuraania, joka on juuri tislattu litiumalu-miinihydridistä, jäähdytetään noin -30°C:een ja käsitellään 46 tilavuusosalla 2,4-moolista n-butyylilitumliuosta heksaanissa. Liuoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen, kun liuos on ollut noin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään 21 osaa esimerkistä 1 saatua 5-bromi-2-pentanonietyleeniketaalia ja tämän jälkeen lisätään sekoittaen 30 tilavuusosaa heksametyyli fosfori-triamidia. Tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan eetterin ja 1 N kloorivetyhapon seokseen. Eetterikerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jolloin saadaan väritöntä viskoosista nestemäistä tuotetta, jonka kaava on / \ V x° /0_\ CH3CCH2CH2CH2C=CCH2CH2CH2 0-( )
Esimerkki 4 30 osaa esimerkin 3 dekynyyliketaalia liuotetaan seokseen, jossa on 150 tilavuusosaa 1 N kloorivetyhappoa, 200 tila-vuusosaa tetrahydrofuraania ja 50 tilavuusosaa metanolia. Liuosta pidetään huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja sen jälkeen palautusjäähdyttimen alla 5-6 tuntia. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään kiinteää kaliumkarbonaattia, kunnes pH-arvo on 7. Tämän jälkeen liuos pienennetään puoleen tilavuuteen, laimenentaan 9 71552 vedellä ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Eeetteriuutteet yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 9-oksodek-4-yn-1-olia, joka käytetään puhdistamatta esimerkissä 5.
Esimerkki 5 20 osaa 9-oksodek-4-yn-l-olia esimerkistä 4 liuotetaan 200 tilavuusosaan asetonia ja jäähdytetään 0°C:een.
Kylmää liuosta sekoitetaan ja käsitellään tipottain 90 tilavuusosalla 2,67-moolista Jones'in reagenssia (kromihappo rikkihapossa ja vedessä). Asetoniliuos erotetaan dekantoimalla kiinteistä kromisuoloista, jotka sen jälkeen puhdistetaan tuoreella asetonilla. Asetoniliuokset yhdistetään ja kaadetaan eetterin ja veden seokseen. Eetterikerros erotetaan vedestä, pestään kerran vedellä ja uutetaan kolme kertaa 5-prosenttisella kaliumkarbonaattiliuoksella. Alkaliset uutteet yhdistetään, tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutetaan kaksi kertaa eetterillä ja kerran etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan puhdasta 9-oksodek-4-yynihappo-tuotteta.
Esimerkki 6 10 osaa esimerkin 5 9-oksodek-4-yynihappoa hydrataan huoneen lämpötilassa tolueenissa, joka sisältää noin 0,5 % kinoliinia, käyttämällä katalyyttinä 5-prosenttista palladiumia bariumsulfaatilla. Tolueeniliuos pestään 1 N kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan keltaisena öljymäisenä tuotteena cis-9-oksodek- 4-eenihappoa.
71552
Esimerkki 7 ίο 3,2 osaa kaliummetallia lisätään 50 tilavuusosaan t-butyyli-alkoholia ja pidetään palautusjäähdyttimen ja argonin alla. Kaliumin liukenemisen jälkeen lisätään liuokseen palautusjäähdyttimen alla 1 tunnin aikana tipottain liuos, jossa on 2,52 osaa cis-9-okso-dek-4-eenihappoa ja 4,85 osaa dimetyylioksalaattia, joka on kiteytetty uudelleen heksaanista, 25 tilavuusosassa t-butyylialkoholia. Reaktio-seosta pidetään vielä palautusjäähdyttimen alla 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan argonin alla. Oranssinvärinen suodoskakku lisätään kloroformin ja 1 N kloorivetyhapon seokseen. Kloroformikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan tuotteena 7-(2,3,5-triokso-4-metoksalyylisyklopentaani)-hept-4-cis-eenihappoa, jonka kaava on 0 0 IMI f Η!£0·Μνγν^ΜΒ /—k o o ja sen eri tautomeerisia enolimuotoja.
Esimerkki 8 4,0 osaa esimerkin 7 7-(2,3,5-triokso-4-metoksalyy1isyklopen-taani) hept-4-cis-eenihappoa lisätään 100 tilavuusosaan 1 N kloorivetyhappoa ja pidetään palautusjaähdyttimen ja argonin alla 3 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja uutetaan kaksi kertaa etyyliase 11 71552 taatilla. Uutteet yhdistetään ja pestään kaksi kertaa kyllästetyllä natriumkloridiluoksella, kuivataan ja poistetaan liuotin, jolloin saadaan punaista öljyä. Tämä punainen öljy kromatografoidaan silikageelillä (60 % etyyliasetaattia, 39 % heksaania ja 1 % etikkahappoa eluointiaineena), jolloin saadaan 7-(2,3,5-trioksosyklo- pentaani(hept-4-cis-eenihappoa keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 78 - 80° ja jonka kaava on 0
Ss^X>SnC00H
0 * (0 ja sen eri tautomeerisia enolimuotoja.
Esimerkki 9 1,15 osaa 7-(2,3,5-trioksosyklopentaani)hept-4-cis-eenihappoa liuotetaan 35 tilavuusosaan etanolia ja 30 tilavuusosaan vettä ja jäähdytetään 0°C:een. 0,55 osaa natriumboorihyd-ridiä liuotetaan 5,0 tilavuusosaan vettä ja lisätään tipottain etanoliliuokseen. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan liuosta 30 minuuttia 0°C:ssa. Liuos kaadetaan etyyliasetaattiin ja 1 N kloorivetyhappoon. Vesikerros uutetaan vielä kolme kertaa etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuut-teet yhdistetään, pestään kerran kyllästetyllä natriumklo-ridilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan viskoosisena keltaisena öljynä (+)7-(2,5-diokso-3-hydroksisyklopentaani)hept-4-cis-eenihappoa, jonka kaava on 12 71 55 2 o
HO
ja sen eri tautomeerisia enolimuotoja.
Esimerkki 10
Liuokseen, jossa on 2,0 osaa ((+)7-(2,5-diokso-3-hydroksi-syklopentaani)hept-cis-eenihappoa 30 tilavuusosassa kuivaa metanolia, lisätään 10 tilavuusosaa 2,2-dimetoksipropaania ja 4 tilavuusosaa 1-prosenttista metanolipitoista kloorivetyä. Seos saa seistä huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja stripataan sen jälkeen kuivaksi huoneen lämpötilassa alipaineessa. Lisätään noin 4 tilavuusosaa eetteriä ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa vielä 48 tuntia. Jähmettynyt seos otetaan tolueeniin, joka sisältää 1 % trietyyliamiinia, ja liuos pestään peräkkäin laimealla kaliumkarbonaatilla ja vedellä, kuivataan natriumsuflaatil-la ja poistetaan liuotin. Jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä, jolloin saadaan valkoista kiinteätä ainetta, jonka sulamispiste on 82 - 84°C. Tämä tuote on (+)metyyli- 7-(4-hydroksi-2-metoksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 13 71 55 2 0CH3 HC) 0
Esimerkki 11 1QO tilavuusosaa kuivaa tolueenia laitetaan kolmikaulakolviin ja jäähdytetään -70°C:een isopropyylialkoholi-kuivajäähau-teessa. Erillisiin erotussuppiloihin laitetaan 15,5 tilavuus-osaa 1,83-moolista natriumdihydrobis-(2-metoksietoksi)alumi-naattia laimennettuna 100 tilavuusosalla tolueenia ja liuos, jossa on 6,92 osaa (+)metyyli-7-(4-hydroksi-2-metoksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaattia 200 tilavuusosassa tolueenia. Nämä kaksi liuosta lisätään tipottain ja samanaikaisesti kolviin. Kolvin lämpötila ei saa nousta lisäysten aikana yli -60°C. Seosta sekoitetaan -70°C:ssa 3,5 tuntia ja sen jälkeen 15 minuuttia 0°C:ssa, jäähdytetään liuoksella, jossa on 5,0 tilavuusosaa metanolia 10 tilavuusosassa tolueenia, ja tehdään happameksi 150 tilavuusosalla 1 N kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (70 % etyyliasetaattia, 30 % heksaania eluointiaineena), jolloin saadaan viskoosisena öljynä (Ometyy li-7-(3-hydroksi- 5-oksosyklopent-1-eeni)hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on w 71552 14
O
C00CH3
HO
Esimerkki 12 2,6 osaa (+)metyyli-7-(3-hydroksi-5-oksosyklopent-l-eeni)-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 20 tilavuusosaan dimetyyli-formamidia ja käsitellään peräkkäin 1,0 osalla imidatsolia ja 1,9 osalla trietyylisilyylikloridia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti, laimennetaan eetterillä, pestään vedellä 3-4 kertaa, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Tuote, jota käytetään suoraan esimerkissä 14 on (+)metyyli-7-(3-trietyylisilyylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 0 JC00CH3 05iEt3
Esimerkki 13 15 71552 2,12 osaa 4(RS)-trimetyylisiloksi-4-metyyli-l-oktyyniä ja 3,0 osaa tri-n-butyylitinahydridiä sekoitetaan ja säteilytetään argonin alla aurinkolampulla 2 tuntia 0°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 55°C:ssa. Saatu tuote käytetään suoraan esimerkissä 14.
Esimerkki 14 1,0 osaa esimerkin 13 transvinyylistannaani-tuotetta liuotetaan 3,0 tilavuusosaaan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään 0,87 tilavuusosalla n-butyylilitiumin 2,3-moolista liuosta heksaanissa. Liuosta sekoitetaan 1 tunti -60°C:ssa ja käsitellään sen jälkeen eetteriliuoksella, joka sisältää 0,26 osaa kupari-1-pentyynylidiä ja 0,64 osaa heksametyy1ifosforitriamidia. Liuosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 10 minuuttia -60°C:ssa ja lisätään eetteriliuos, joka sisältää 0,35 osaa esimerkin 12 (+)-metyyli-7-(3-trietyylisilyylioksi- 5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cisr-enoaattia. Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja kaadetaan eetterin ja 1 N kloorivety-haponseokseen. Eetterikerros erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, suodatetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja siitä poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä (eluointiaine 10 % etyyliasetaattia, 90 % heksaania), jolloin saadaan tuotteena raseemista metyyli-7-/3x-trietyyli-silyylioksi-28-(4(RS)-4-trimetyylisilyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-]a-hept-4-cis-enoaat-tia, jonka kaava on x6 71552
O
,+, H3 OS*i E13 Me3SiO CH3
Esimerkki 15 0,30 osaa metyy1Ϊ-7-/3fl-trietyy1isilyy1ioksi-2β-(4(RS)-4-fy trimetyylisilyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-okso- syklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 5,0 tilavuusosaan etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden 3:1:1 seosta ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia. Liuos laimennetaan eetterillä, pestään viisi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (eluointiaineena 100 % etyyliasetaattia), jolloin saadaan viskoosisena värittömänä öljytuotteena raseemista metyyli-7-/30rhydroksi-2&-(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli- l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-lo-hept-4-cis-enoaat-tia, jonka kaava on
O
H0 HO CH3
Esimerkki 16 17 71 552 1.0 osaa raseemista metyyli-7-/3a-hydroksi-2$-(4(RS)-4-hyd-roksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/- 1a-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 50 tilavuusosaan 95-prosenttista etanolia ja lisätään 300 tilavuusosaan 7,8 pH TRIS(2-amino-2-hydroksimeyyli-l,3-propaanidioli)-puskuria. Tämä seos käsitellään 0,15 osalla sianmaksaesteraasia (Sigma Chemical Co. No, E-3128) ja sekoitetaan 3-4 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennetaan eetterillä, pestään 1 N kloorivetyhapolla, sen jälkeen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluointiaineena 100 % etyyliasetaattia), jolloin saadaan tuotteena raseemista 7-/3a-hydroksi-2 8-(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-eenihappoa, jonka kaava on 0 H0 HO CH3
Esimerkki 17 1.0 osaa esilmerkin 13 trans-vinyylistannaani-tuotetta liuotetaan 3,0 tilavuusosaan kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään 0,87 tilavuusosal-la n-butyylilitiumin 2,3-moolista liuosta heksaanissa. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti -60°C:ssa ja käsitellään tämän jälkeen eetteriliuoksella, joka sisältää 0,26 osaa kupari-l-pentyynilidiä ja 0,64 osaa heksametyylifosfori-triamidia. Tämän jälkeen liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia -60°C:ssa ja lisätään eetteriliuos, joka sisältää 71552 18 0,35 osaa esimerkin 12 ( + )-metyyli-7-(3-trietyylisilyyli-oksi-5-oksosyklopentaani)-hept-4-cis-enoaattia. Liuosta sekoitetaan 1 tunti ja käsitellään tämän jälkeen 3,0 tilavuusosalla trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia (1-moolinen metyleenikloridissa). Seosta sekoitetaan 30 minuuttia -50°C:ssa ja annetaan sen jälkeen lämmetä hitasti 0°C:een. Tämän jälkeen seos kaadetaan eetteriin ja laimeaan kaliumvetykarbonaattiliuokseen. Kerrokset erotetaan ja eetterikerros pestään laimealla kaliumvety-karbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä (eluointiaineena 10 % etyyliasetaattia, 90 % h e k s a a -nia ja 0,2 ?0 trietyyliamiinia), jolloin saadaan raseemista metyyli-7-/3-trietyylisilyylioksi-2(3-(4(RS)-4-trimetyyli-silyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-etyylioksisyklo-pent-1(5)-eeni/-la-4-hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on OEt (+) S^^NSsC00CH3 OSiEtn J Me3SiO CH3
Esimerkki 18 2,0 osaa raseemista metyyli-7-/3-trietyylisilyylioksi-28-(4(RS)-4-trimetyylisilyylioksi-4-metyyli-l-trans-okte-nyyli)-5-etyylioksisyklopent-l(5)-eeni/-la-hept-4-cis-enoaattia liuotetaan 100 tilavuusosaan kuivaa tetrahydro-furaania, jäähdytetään 0°C:een ja käsitellään 0,3 osalla is 71552 litiumalumiinihydridiä. Reaktioseos pidetään 15 minuuttia 0°C:ssa ja kaadetaan sen jälkeen eetteriin ja veteen. Eetterikerros erotetaan, pestään uudelleen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin.
Jäännös otetaan 50 tilavuusosaan etikkahapon, veden ja tetrahydrofuraanin 3:1:1 seosta ja annetaan seistä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos laimennetaan eetterilä, pestään 4-5 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä (eluointiaineen 100 % etyyliasetaatilla), jolloin saadaan värittömänä viskoosisena öljymäisenä tuotteena raseemista 7-[3 -hydroksi-2 -(4(R)S-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani]-1 -hept-4-cis-en-l-olia, jonka kaava on
O
(±) HO CH3
Esimerkki 19
Sekoitetaan keskenään 2,12 osaa (RS)-4-trimetyylisilyylioksi- 20 71 552 4- metyyli-l-oktyyniä, joka on saatu R. Pappo et ai kuvaamalla menetelmällä "Recent Developments in the Synthesis of
Antisecretory Prostaglandins", Chemistry , Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoid, 1979, ja 3.0 osaa tri-n-butyylitinahydridiä ja säteilytetään argonin alla aurinkolampulla 2 tuntia 0°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 53°C:ssa. saatu tuote käytetään suoraan esimerkissä 21.
Esimerkki 20 1.0 osaa esimerkin 20 trans-vinyylistannaanituotetta liuotetaan 3,0 tilavuusosaan kuivaa tetrahydro furaania, jäähdytetään -60°C:een ja käsitellään 0,87 tilavuusosalla n-butyylilitiumin 2,3-moolista heksaaniliuosta. Liuosta sekoietaan 1 tunti -60°C:ssa ja käsitellään sen jälkeen eetteriliuoksella, joka sisältää 0,26 osaa kupari-1-pentyynylidiä ja 0,64 osaa heksametyylifosforitriamidia. Liuosta sekoitetaan tämän jälkeen vielä 10 minuuttia -60°C:ssa ja lisätään eetteriliuos, joka sisältää 0,35 osaa esimerkin 12 mukaista raseemista metyy1i-7-(3-tri-etyylisilyylioksi-5-oksosyklopent-l-eeni)hept-4-cis-enoaat-tia. Liuosta sekoitetaan ja kaadetaan eetterin ja 1 N kloorivetyhapon seokseen. Eetterikerros erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, suodatetaan, kuivatetaan natriumsul-faatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaan si 1ikageelillä (eluointlaineena 10 % etyyliasetaattia, 90 % heksaania), jolloin saadaan seosta, joka sisältää diastereosiomeerisia metyyli-7-/3(S)-trietyylisilyylioksi-2i3-(4(S)-trimetyylisilyyli-oksi-4~metyyli-l-trns-oktenyyli)- 5- oksosyklopentaani/-Ja -hept-4-cis-enoaattia , jonka kaava on 21 71552
O
C00CH3 0SiEt3 0siMe3 ja metyyli-7-/3(R)-trietyylisilyylioksi-23-(4(S)-trimetyyli-silyylioksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 0S,Et:} 05ίΜβ3
Esimerkki 21 0,30 osaa esimerkin 21 diastereoisomeereja liuotetaan 5,0 tilavuusosaan etikkahapon, tetrahydrofuraanin ja veden 3:1:1 seosta ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa noin 30 minuuttia. Liuos laimenetaan eetterillä, pestään viisi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja poistetaan liuotin. Jäännös kromatografoidaanhydroksi-apatiitilla (eluointiaineena 6 % n-butanolia, 94 % syklo-heksaania), jolloin saadaan tuotteina metyy1Ϊ-7-/3(S)-hyd-roksi-2$-(4(S)-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5- 22 71552 oksosyklopentaani/-1crhept-4-cis-enoaattia ja tämän jälkeen metyyli-7-/3(R)-hydroksi-2g-(4(S)-hydroksi-4-metyyli-l- trans-oktenyyli)5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia.
Esimerkki 22 0,365 osaa raseemista esimerkin 16 7-/3( )-hydroksi-2 -(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklo-pentaani/-la-hept-4-cis-eenihappoa liuotetaan 5,0 tilavuus-osaan dimetyy1isulfoksidia ja käsitellään 1,0 osalla isopropyylijodidia ja 0,35 osalla N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia. Liuosta sekoitetaan yön yli. Liuos laimennetaan eetterillä, pestään kylmällä laimealla kloorivetyhapolla ja sen jälkeen 2-3 kertaa vedellä, kuivataan ja kromato-grafoidaan silikageelillä (eluointiaineena 100 % etyyliasetaattia), jolloin saadaan tuotteena raseemista isopropyyli- 7-/3(a)-hydroksi-23-(4(RS)-4-hydroksi-4-metyyli-l-trans-oktenyyli)-5-oksosyklopentaani/-la-hept-4-cis-enoaattia, jonka kaava on 0 (C H3 ) 2 HO CH3
Claims (1)
- 23 71 55 2 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 4,5-cis-tyydyt-tymättömiä prostaanihappojohdannaisia, joiden kaava I on 0 (±> R (I) <CH2)n-CH3 HO H0 R1 o . H jossa R on -CH2OH tai -C-OR', R' on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; Rj on vety tai 1-6 hiiliatominen alkyyli; n on kokonaisluku 2 - 4; ja (±) koskee osoitettua yhdistettä, sen peilikuvaa tai rasemaattisia seoksia, tunnettu siitä, että a) syklopent-l-eenialkaanihappoon tai sen esteriin, jolla on kaava II q (II) or2-‘ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on suojaryhmä, kuten tri(alempi alkyyli)silyyli, tetrahydrofuranyyli tai tetrahydropyranyyli, liitetään trans-vinyyliketju syklo-pentaanirenkaan 2-asemaan ja suojaryhmät poistetaan b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa hydroksimetyyliryhmää, vastaava, enolieetteri pelkistetään ja tehdään happamaksi ja mikäli valmistetaan isomeeriseos, isomeerit mahdollisesti eristetään.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/098,290 US4271314A (en) | 1979-11-28 | 1979-11-28 | 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives |
| US9829079 | 1979-11-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803685L FI803685L (fi) | 1981-05-29 |
| FI71552B true FI71552B (fi) | 1986-10-10 |
| FI71552C FI71552C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=22268646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803685A FI71552C (fi) | 1979-11-28 | 1980-11-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4271314A (fi) |
| JP (1) | JPS5699457A (fi) |
| AT (1) | AT379144B (fi) |
| AU (1) | AU539192B2 (fi) |
| BE (1) | BE886370A (fi) |
| CA (1) | CA1192903A (fi) |
| CH (1) | CH646147A5 (fi) |
| DE (1) | DE3044794A1 (fi) |
| DK (2) | DK504680A (fi) |
| ES (2) | ES497260A0 (fi) |
| FI (1) | FI71552C (fi) |
| FR (1) | FR2473516A1 (fi) |
| GB (1) | GB2065117B (fi) |
| GR (1) | GR72283B (fi) |
| IE (1) | IE50574B1 (fi) |
| IL (1) | IL61575A (fi) |
| IT (1) | IT1207155B (fi) |
| NL (1) | NL191386C (fi) |
| NO (1) | NO155289C (fi) |
| NZ (1) | NZ195666A (fi) |
| PT (1) | PT72129B (fi) |
| SE (1) | SE436873B (fi) |
| ZA (1) | ZA807415B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4529811A (en) * | 1981-03-02 | 1985-07-16 | G. D. Searle & Co. | Process for isolating organic compounds and lithium salt complexes useful in said process |
| US4312994A (en) * | 1981-03-25 | 1982-01-26 | G. D. Searle & Co. | α Chain dienic prostanoic acid derivatives |
| US4499296A (en) * | 1983-11-14 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Omega cycloalkyl prostaglandins |
| US4754059A (en) * | 1984-11-07 | 1988-06-28 | G. D. Searle & Co. | Omega cycloalkyl prostaglandins |
| GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
| US5011958A (en) * | 1987-06-08 | 1991-04-30 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing higher order cuprate complexes |
| US4785124A (en) * | 1987-06-08 | 1988-11-15 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing higher order cuprate complexes |
| US4777275A (en) * | 1987-06-09 | 1988-10-11 | G. D. Searle & Co. | Process of preparing higher order cuprate complexes |
| US5191109A (en) * | 1990-02-02 | 1993-03-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for preparing optically active cyclopentenones |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| KR20010021625A (ko) | 1997-07-09 | 2001-03-15 | 추후보정 | 개선된 남성발기 기능장애 치료방법 및 그 조성물 |
| KR20020067594A (ko) | 2000-01-05 | 2002-08-22 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 Ｅ-알콜, 이들의제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965143A (en) * | 1974-03-26 | 1976-06-22 | G. D. Searle & Co. | 16-Oxygenated prostanoic acid derivatives |
| US4028419A (en) * | 1976-01-08 | 1977-06-07 | The Upjoin Company | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds |
| GB1595118A (en) * | 1977-05-31 | 1981-08-05 | Sumitomo Chemical Co | Prostadienoic acids processes for producing them and compositions containing them |
-
1979
- 1979-11-28 US US06/098,290 patent/US4271314A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-11-27 FI FI803685A patent/FI71552C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 AU AU64766/80A patent/AU539192B2/en not_active Ceased
- 1980-11-27 DK DK504680A patent/DK504680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-27 SE SE8008300A patent/SE436873B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 IT IT8050259A patent/IT1207155B/it active
- 1980-11-27 NL NL8006473A patent/NL191386C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 NZ NZ195666A patent/NZ195666A/xx unknown
- 1980-11-27 ZA ZA00807415A patent/ZA807415B/xx unknown
- 1980-11-27 CA CA000365636A patent/CA1192903A/en not_active Expired
- 1980-11-27 BE BE0/202950A patent/BE886370A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 CH CH879980A patent/CH646147A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 AT AT0579280A patent/AT379144B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 IL IL61575A patent/IL61575A/xx unknown
- 1980-11-27 IE IE2471/80A patent/IE50574B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-11-27 NO NO803592A patent/NO155289C/no unknown
- 1980-11-28 FR FR8025347A patent/FR2473516A1/fr active Granted
- 1980-11-28 GR GR63485A patent/GR72283B/el unknown
- 1980-11-28 PT PT72129A patent/PT72129B/pt unknown
- 1980-11-28 DE DE19803044794 patent/DE3044794A1/de active Granted
- 1980-11-28 JP JP16791280A patent/JPS5699457A/ja active Granted
- 1980-11-28 ES ES497260A patent/ES497260A0/es active Granted
- 1980-11-28 GB GB8038362A patent/GB2065117B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-11-30 ES ES507577A patent/ES8300089A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-23 DK DK613487A patent/DK162281C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71552B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4,5-cis-omaettade prostansyraderivat | |
| FR2466446A1 (fr) | Bicyclo-alcanones, intermediaires de la preparation d'isosteres de type 9-desoxy-9a-methylene de pgi2 | |
| IE49085B1 (en) | Improvements in or relating to prostacyclin derivatives | |
| US3821255A (en) | Process for preparing bicyclic lactone diols | |
| US4028419A (en) | 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds | |
| US3962218A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof | |
| EP0050849B1 (en) | 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| US4289707A (en) | Nitrogen heterocycles | |
| US4038308A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US4304783A (en) | Thienyl, thienyloxy or furyl substituted prostaglandin derivatives in the 6-keto-PGE1 series | |
| US4024181A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| IE52349B1 (en) | Alpha chain dienic prostanoic acid derivatives | |
| US4548936A (en) | Δ1 -Pyrroline thiolactim ethers and a process for their preparation | |
| US4062783A (en) | 15-Ethynyl substituted prostanoic acids | |
| US4258053A (en) | Thienyl-prostaglandins and process for their manufacture | |
| US4022821A (en) | 15-Substituted prostanoic acid | |
| CS215150B2 (en) | Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline pgi2 | |
| US4091207A (en) | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring | |
| US4113766A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US3989736A (en) | Prostaglandin 5-indanyl esters | |
| US4610999A (en) | 4-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity | |
| US4611000A (en) | 5-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity | |
| US4251669A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| US4212811A (en) | Bicyclic lactone intermediates | |
| US4362872A (en) | 6,6-Difluoro-5-hydroxy-4-(3-oxoalk-1-enyl)hexahydro cyclopenta[b] furan-2-ols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: G.D. SEARLE & CO. |