KR20020067594A - 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 Ｅ-알콜, 이들의제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E-알콜, 그 제조 방법 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서, 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 생체 내에서 발생하는 카르복실산이 PGE2수용체(특히, 서브타입 EP4)에 대하여 강하게 결합하기 때문에, 면역질환, 천식, 골형성 이상, 신경세포사, 폐상해, 간장해, 급성간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증반응 증후군, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸병, 가와사키병, 열상, 전신성육아종, 궤양성대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크, 수면이상, 혈소판 응집 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
Description
프로스타글란딘 E2(PGE2라 약칭함)는 아라키돈산 캐스케이드중의 대사 산물로서 알려져 있고, 그 작용은 세포보호작용, 자궁수축, 발통작용, 소화관의 연동운동촉진, 각성작용, 위산분비억제작용, 혈압강하작용, 이뇨작용 등을 갖고 있는 것으로 알려져 있다.
최근의 연구 중에서, PGE2수용체에는 각각 역할이 다른 서브타입이 존재하는 것을 알 수 있게 되었다. 현시점에서 알려져 있는 서브타입은 대별하여 4개 있고, 각각 EP1, EP2, EP3, EP4라 부르고 있다(Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12 , 379-391(1995)).
EP4수용체는 TNF-α 생성 억제, IL-10 생성 증강에 관여하고 있다고 생각되고 있기 때문에, EP4수용체에 강하게 결합하는 화합물은 면역질환(근위축성측색경화증(ALS), 다발성경화증, 쉐그렌 증후군, 만성관절 류머티스, 전신성 에리테마토데스 등의 자기면역질환, 장기 이식후의 거부반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경세포사, 폐상해, 간장해, 급성간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증반응 증후군, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성육아종, 궤양성대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면이상, 혈소판 응집에도 관여하고 있고, 이들 질환에도 유용하다고 생각된다.
이들의 목적을 달성할 수 있는 화합물로서, 본 발명자들은 먼저 하기 화학식 A로 표시되는 5-티아-프로스타글란딘 유도체가 유용하다는 것을 발견하여 출원하고있다(WO00/03980호). 이들 화합물은 EP4수용체에 선택적으로 결합하고, 기타 서브타입에 대한 결합은 약하며, 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다. WO00/03980호 명세서에는 이하의 화학식 A로 표시되는 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E 유도체 및 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서, R1A는 히드록시, C1∼6 알킬옥시, 또는 식: NR6AR7A(식 중, R6A및 R7A는 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)를 나타내고,
R2는 옥소, 할로겐 또는 식: O-COR8A(식 중, R8A는 C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬)을 나타냄)를 나타내며,
R3A는 수소 또는 히드록시를 나타내고,
R4Aa및 R4Ab는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타내며,
R5A는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:
i) 1∼3개의
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,
C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,
C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,
페닐옥시-C1∼4 알킬,
페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,
C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,
페닐티오-C1∼4 알킬, 또는
페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,
iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는
iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
단, R2A가 식: O-COR8A로 표시되는 기인 경우, 8-9 위치는 이중결합을 나타낸다.
본 발명은 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E-알콜에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 하기 화학식 I로 표시되는 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E-알콜, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
상기 식에서, 모든 기호는 후술하는 의미와 동일한 의미를 나타낸다.
발명의 개시
본 발명자들은 EP4수용체에 특이적으로 결합하고, 또한 다른 EP 수용체뿐만 아니라 다른 프로스타노이드 수용체에 결합하지 않는 안정한 화합물을 발견하기 위해 예의 연구하였다. 그 결과, 5-티아프로스타글란딘의 ω쇄에 치환 페닐기를 도입함으로써, 이 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하여 전술한 특허 출원을 행하였다(WO00/03980).
금번, 본 발명자들은 먼저 출원한 화합물의 카르복실산 부분을 히드록시(알콜)로 변환함으로써, 생체 내로의 흡수를 높일 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다. 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 생체 내에서 산화되고, 활성체인 카르복실산으로 변화된다. 활성체인 카르복실산은 EP4에 대한 결합 활성은 강하고,또한 다른 서브타입을 포함하는 다른 프로스타노이드 수용체와의 결합 활성은 낮다고 하는 성질을 갖고 있고, 또한 충분한 안정성도 갖고 있다.
즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (3)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E-알콜, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물:
화학식 I
상기 식에서, --A--은 아무것도 존재하지 않거나 또는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고,
R1은 수소, C1∼6 알킬, 페닐-C1∼6 알킬, C2∼6 알카노일, 또는 페닐-C2∼6 알카노일을 나타내며,
R2는 옥소 또는 할로겐을 나타내고,
R3은 수소 또는 히드록시를 나타내며,
R4a및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타내고,
R5는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:
i) 1∼3개의
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,
C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,
C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,
페닐옥시-C1∼4 알킬,
페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,
C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,
페닐티오-C1∼4 알킬, 또는
페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,
iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는
iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
(2) 이들의 제조 방법: 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제.
화학식 I 중, R4a, R4b및 R5중의 C1∼4 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1중의 C1∼6 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1중의 C2∼6의 알킬이란, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R1중의 C2∼6 알카노일이란, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R5중의 C2∼4 알케닐이란, 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R5중의 C2∼4 알키닐이란, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I 중, R5중의 C3∼7 시클로알킬이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
화학식 I 중, R2및 R5중의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에 있어서는, 당업자에게 명백한 바와 같이 기호
은 단일결합 또는 이중결합인 것을 나타내고, 특별히 거절되지 않는 한,
은 지면의 앞쪽에 결합하고 있는 것을 나타내며,
은 지면의 반대쪽에 결합하고 있는 것을 나타내고,
은 이들의 어느 쪽이어도 좋거나, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐기, 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중결합, 고리, 축합고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 이성체(D, L, d, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
화학식 I 중, R5중의 페닐기의 치환기는 3 위치, 3 위치와 4 위치의 조합 및 3 위치와 5 위치의 조합이 바람직하다.
화학식 I 중, R5중의 페닐기의 치환기에 있어서,
i)는 1, 2 또는 3개의 알킬옥시알킬기 등으로 치환되어 있는 것을 나타내고,
ii)는 적어도 1개의 알킬옥시알킬기 등과, 적어도 1개의 알킬기, 알킬옥시기, 수산기, 할로겐 원자의 조합으로 치환되어 있는 것을 나타내며,
iii)는 1개 혹은 2개의 할로겐 원자 또는 수산기로 치환되어 있는 알킬기를 나타내고,
iv)는 적어도 1개의 알킬기와 적어도 1개의 수산기의 조합으로 치환되어 있는 것을 나타낸다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물로는 실시예에 기재한 화합물 및 이하에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
[시클로덱스트린 포접 화합물]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 α-, β- 혹은 γ-시클로덱스트린, 혹은 이들의 혼합물을 이용하여 일본 특허 공고 소화 제50-3362호, 동 제52-31404호 또는 동 제61-52146호 명세서에 기재한 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써, 안정성이 증대하고, 또한 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용할 때 적합하다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
하기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 산성 조건 하에서 탈보호 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 I
상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화학식 II
상기 식에서, R1-1은 C1∼6 알킬, 페닐-C1∼6 알킬, C2∼6 알카노일, 페닐-C2∼6 알카노일, 또는 산성 조건 하에서 이탈하는 수산기의 보호기를 나타내고,
R3-1은 수소 원자, 또는 산성 조건 하에서 이탈하는 보호기로 보호된 수산기를 나타내며,
R10은 산성 조건 하에서 이탈하는 수산기의 보호기를 나타내고,
R5-1은 R5와 동일한 의미를 나타내지만, R5-1에 의해 표시되는 기 중의 수산기는 산성 조건 하에서 이탈하는 보호기로 보호되어 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
산성 조건에서 이탈하는 수산기의 보호기로는 예컨대, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸, 테트라히드로피란-2-일(THP) 등을 들 수 있다.
산성 조건 하에서의 가수분해는 공지되어 있으며, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합용매 등) 중, 무기산(예컨대, 염산, 인산, 불화수소산, 불화수소-피리딘 등) 또는, 유기산(예컨대, 아세트산, 토실산, 트리클로로아세트산 등)을 이용하여 0∼50℃의 온도로 행해진다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1∼반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
각 반응식 중의 기호는 이하의 의미를 나타내거나 또는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
Ms: 메탄설포닐기
Ts: p-톨루엔설포닐기
R2-1: 할로겐 원자
Ac: 아세틸기
TMS: 트리메틸실릴기
[출발물질 및 시약]
상기 반응식의 각 반응은 공지의 방법에 의해 행해진다. 상기 반응식에 있어서, 출발물질로서 이용하는 화학식 III, V 및 XII로 표시되는 화합물은 그 자체 공지이거나 혹은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 III으로 표시되는 화합물 중, R3-1이 THP인 화합물은J. Am. Chem. Soc., 98 , 1490(1971)에 기재되어 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 다른 출발물질 및 각 시약은 그 자체로 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[본 발명 화합물의 약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 생체 내에서 산화되어 카르복실산으로 변화된다. 카르복실산은 PGE2수용체의 서브타입인 EP4수용체에 강하게 결합하고, 작용하는 것은 WO00/03980호 명세서에 기재한 바와 같다.
예컨대, 실험실의 실험에서는, 리포폴리사카라이드(LPS) 유발에 의한 TNF-α 생성을 억제하는 작용, 또한, 생체 내에서 본 발명 화합물이 카르복실산으로 변화하는 것을 래트를 이용한 혈장내 농도 측정으로 확인하였다.
[TNF-α 생성 억제 작용]
SD계 웅성 래트를 이용하여 LPS(10 ㎍/2 ㎖/㎏)를 미정맥 내에 투여하고, 투여 90분 후에 복부 대정맥으로부터, 헤파린 가채혈하여 혈장을 조제하였다. ELISA키트(래트 TNF-α이뮤노어세이 키트, Biosource사)를 이용하여 혈장내 TNF-α량을 측정하였다. 본 발명 화합물은 LPS 투여 30분전에 경구 투여하였다. 대조군(LPS 처치, 화합물은 투여하지 않음)에 있어서의 혈장내 TNF-α 농도를 100%로 했을 때, TNF-α의 생성을 50% 억제하는 농도를 유효 농도(IC50)로 하였다. 표 4에 결과를 나타낸다.
[표 4]
| 화합물의 실시예 번호 | 유효농도 IC50(㎍/kg)p.o. |
| 1 | 117 |
| 1(1) | 57.4 |
[생체 내에서의 변화]
SD계 웅성 래트에 실시예 1(1)에서 합성한 화합물(1 ㎎/㎏; 알콜체)을 정맥 내에 투여하고, 혈장 중에서의 이 화합물의 농도 및 그 산화체인 (11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔산(해당하는 카르복실산)의 농도를 측정하였다. 투여액의 조제는 0.3% 에탄올, 0.1% 폴리소르베이트 80 함유 생리식염액으로 행하였다. 농도 측정에는 액체 크로마토그래프 질량 분석계(LC/MS/MS)를 이용하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
| 화합물 | 혈장내 농도AUC0-무한대(ng·hr/ml) |
| 실시예 1(1) | 462 ±78 |
| 상응하는 카르복실산 | 99 ±26 |
[고찰]
투여된 알콜체는 생체 내에서 산화되어 카르복실산으로 변화하는 것이 확인되었다.
[독성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다는 것이 확인되었다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
(9α,15α,13E)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-9-히드록시-15-(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔
(9α,11α,15α,13E)-6-아세틸티오-9-트리메틸실릴옥시-15-(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-노나놀프로스트-13-엔(280 ㎎; WO00/03980호, 참고예 27과 동일하게 하여 합성함) 및 1-t-부틸디메틸실릴옥시-4-요오도부탄(345 ㎎)을 메탄올에 용해하고, 탄산칼륨(152 ㎎)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 용액에 에테르를 가하고, 물 및 포화식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)를 이용하여 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(139 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.55-5.2(m, 2H), 4.75-4.45(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.3-4.2(m, 2H), 3.62(t, J=5Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.4-3.2(m, 2H), 3.0-2.7(m, 2H), 2.6-2.4(m, 4H), 2.4-2.2(m, 1H), 2.05-1.85(m, 2H), 1.85-1.3(m, 15H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H).
참고예 2
(15α,13E)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-9-옥소-15-(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔
(9α,15α,13E)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-9-히드록시-15-(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔(139 ㎎; 참고예 1로 합성함)을 아세트산에틸(1.0 ㎖)에 용해하고, 이소프로필디에틸아민(0.24 ㎖)을 가하여 빙냉하였다. 삼산화황-피리딘 착체(110 ㎎)의 디메틸설폭시드(DMSO; 1 ㎖) 용액을 이 용액에 1분에 걸쳐 적가하였다. 20분간 교반한 후, 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 1
(15α,13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-엔-1-알콜
(15α,13E)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-9-옥소-15-(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔(참고예 2로 합성함)을 아세토니트릴(2 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, 0.1N 염산(1 ㎖)을 가하여 35℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료후, 용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2∼1:3)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(72 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:헥산=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m, 4H), 5.75-5.6(m, 2H), 4.44(s, 2H), 4.4-4.3(m, 1H), 3.65(t, J=6Hz, 2H), 3.41(s, 3H), 2.9-2.7(m, 2H), 2.7-2.3(m, 6H), 2.3-2.0(m, 3H), 2.0-1.5(m, 9H).
실시예 1(1)∼1(4)
참고예 1, 2 및 실시예 1과 동일한 조작에 의해 하기 물성치를 갖는 각 화합물을 얻었다.
실시예 1(1)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜
TLC: Rf 0.18(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.17(m, 4H), 5.77(dd, J=15.0, 6.0Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.0, 8.0Hz, 1H), 4.48-4.38(m, 3H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.68-3.63(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.01-2.21(m, 11H), 1.92-1.55(m, 8H).
실시예 1(2)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜
TLC: Rf 0.19(아세트산에틸:메탄올=50:1);
NMR(CDCl3): δ 7.0-6.7(m, 3H), 5.68 및 5.53(dd, J=15, 8Hz, 1H), 5.57 및 5.35(dd, J=15, 9Hz, 1H), 4.2-3.9(m, 2H), 3.65-3.6(br, 2H), 2.8-2.0(m, 16H), 2.0-1.5(m, 6H), 1.32 및 1.20(d, J=7Hz, 3H).
실시예 1(3)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜
TLC: Rf 0.08(아세트산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.36-7.10(m, 4H), 5.71(dd, J=15.3, 6.6Hz, 0.5H), 5.62(dd, J=15.6, 5.7Hz, 0.5H), 5.53(dd, J=16.0, 8.1Hz, 0.5H), 5.47(dd, J=15.3, 7.8Hz, 0.5H), 4.49-4.38(m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.99-3.76(m, 1H), 3.71-3.60(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.35-3.23 및 3.10-2.41(m, 8H), 2.36-2.14(m, 4H), 2.00-1.60(m, 6H), 1.36 및 1.28(d, J=7.0Hz, 3H).
실시예 1(4)
(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-2,3-프로파노-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜
TLC: Rf 0.22(아세트산에틸:메탄올=20:1);
NMR(CDCl3): δ 7.38-7.10(m, 4H), 5.75(dd, J=15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53(dd, J=15.3, 8.0Hz, 1H), 4.48-4.38(m, 3H), 4.00-3.89(m, 1H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.46-3.17(m, 5H), 2.95-2.14(m, 11H), 1.99-1.62(m, 3H), 1.06-0.84(m, 2H), 0.58-0.44(m, 2H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 타정하여 1정 중에 0.5 ㎎의 활성성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜·α-시클로덱스트린
250 ㎎(함유량 50 ㎎)
·카르복시메틸셀룰로즈칼슘200 ㎎
·스테아린산마그네슘100 ㎎
·미결정 셀룰로즈9.2 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하여 1 ㎖씩 바이알에 충전하고, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1 바이알 중에 0.2 ㎎의 활성성분을 함유하는 바이알 100개를 얻었다.
·(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시-메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-알콜·α-시클로덱스트린
100 ㎎(함유량 20 ㎎)
·만니트5 g
·증류수100 ㎖
[의약품에의 적용]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 생체 내에서 산화되고, 카르복실산으로 변화되며, 그 카르복실산이 PGE2수용체에 결합하여 작용을 나타내기 때문에 유용하다. 특히, 서브타입 EP4에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역질환(근위축성 측색경화증(ALS), 다발성경화증, 쉐그렌 증후군, 만성관절 류머티스, 전신성 에리테마토데스 등의 자기면역질환, 장기 이식후의 거부반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 폐상해, 간장해, 급성간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근허혈, 전신성 염증반응 증후군, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸(Still)병, 가와사키병, 열상, 전신성육아종, 궤양성대장염, 크론병, 투석시의 고시토킨혈증, 다장기부전, 쇼크, 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면이상, 혈소판 응집에도 관여하고 있고, 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 산화된 카르복실산이 EP4이외의 서브타입에 대한 결합이 약해 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 상기 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎍에서 100 ㎎ 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해 0.1 ㎍에서 10 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥 내에 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론, 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 기타 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예컨대 락토즈, 만니톨, 만니트, 글루코즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 미결정 셀룰로즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼화된다.
조성물은 통상적인 방법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가물, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하여도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하여도 좋다.
경구 투여를 위한 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 분무제가 포함된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호 명세서에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등이 있다.
이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위해 기타 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
Claims (12)
- 하기 화학식 I로 표시되는 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E-알콜, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물:화학식 I상기 식에서, --A--은 아무것도 존재하지 않거나 또는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고,R1은 수소, C1∼6 알킬, 페닐-C1∼6 알킬, C2∼6 알카노일, 또는 페닐-C2∼6 알카노일을 나타내며,R2는 옥소 또는 할로겐을 나타내고,R3은 수소 또는 히드록시를 나타내며,R4a및 R4b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1∼4 알킬을 나타내고,R5는 이하의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타낸다:i) 1∼3개의C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,페닐옥시-C1∼4 알킬,페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,페닐티오-C1∼4 알킬, 또는페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,iii) 할로알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬, 또는iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R2가 옥소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R3이 히드록시인 화합물.
- R5가i) 1∼3개의C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,페닐옥시-C1∼4 알킬,페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,페닐티오-C1∼4 알킬, 또는 페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬로 치환되어 있는 페닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐으로 치환되어 있는 페닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가iii) 할로알킬, 또는 히드록시-C1-4 알킬로 치환되어 있는 페닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가iv) C1∼4 알킬 및 히드록시로 치환되어 있는 페닐기인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물이(15α,13E)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜,(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜,(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜,(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-메틸-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜, 또는(11α,15α,13E)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-2,3-프로파노-17,18,19,20-테트라놀-5-티아프로스트-13-엔-1-알콜인 화합물.
- 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 산성 조건하에서 탈보호 반응으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 II상기 식에서, R1-1은 C1∼6 알킬, 페닐-C1∼6 알킬, C2∼6 알카노일, 페닐-C2∼6 알카노일, 또는 산성 조건 하에서 이탈하는 수산기의 보호기를 나타내고,R3-1은 수소 원자, 또는 산성 조건 하에서 이탈하는 보호기로 보호된 수산기를 나타내며,R10은 산성 조건 하에서 이탈하는 수산기의 보호기를 나타내고,R5-1은 제1항에 기재한 R5와 동일한 의미를 나타내지만, R5-1에 의해 표시되는 기 중의 수산기는 산성 조건 하에서 이탈하는 보호기로 보호되어 있는 것으로 하며,그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내며;화학식 I상기 식에서, 모든 기호는 제1항에 기재한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
- 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 5-티아-ω-치환 페닐-프로스타글란딘 E-알콜, 또는 이들의 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제.
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