KR20010074981A - ω치환된 페닐프로스타그란딘 Ｅ 유도체 및 그 유도체를유효 성분으로 하는 약제 - Google Patents
ω치환된 페닐프로스타그란딘 Ｅ 유도체 및 그 유도체를유효 성분으로 하는 약제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 ω치환된 페닐프로스타그란딘 E 유도체, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
(식 중, 모든 기호는 명세서에 기재한 바와 같다),
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 PGE2수용체(특히, 서브 타입 EP4)에 강하게 결합하기 때문에, 면역 질환(근위축성 측삭 경화증(ALS), 장기 이식 후의 거절 반응 등), 천식, 뼈 형성 이상, 신경 세포사, 폐 장해, 간 장해 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 수면 이상, 혈소판 응집과도 관련이 있으므로, 이들 질환의 치료에 유용하다.
Description
프로스타그란딘 E2(PGE2라 약기함)는 아라키돈산 캐스케이드의 중앙 대사 산물로서 알려져 있고, 그 작용은 세포 보호 작용, 자궁 수축, 발통(發通) 작용, 소화관의 연동 운동 촉진, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨작용 등을 갖고 있는 것으로 알려져 있다.
최근의 연구를 통해, PGE2수용체에는 각각 역할이 다른 서브 타입이 존재하는 것을 알 수 있게 되었다. 현시점에서 알려져 있는 서브 타입은 크게 구분하여 4가지이며, 각각 EP1, EP2, EP3, EP4라 불리고 있다{네기쉬 엠(Negishi M.) 등의 문헌 [J. Lipid Mediators Cell Signalling,12, 379-391(1995)]}.
본 발명자들은 이들 수용체에 각각 특이적으로 결합하는 화합물을 발견하기 위해 연구를 한 결과, 본 발명의 화합물이 EP4에 선택적으로 결합한다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 서브 타입 EP4에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 관절염, 만성 관절 류마티즘, 전신성 엘리토마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거절 반응 등), 천식, 뼈 형성 이상, 신경 세포사, 폐 장해, 간 장해, 급성 간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 화상성 동통(疼痛), 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 마크로파지 활성화 증후군, 스틸(still)병, 가와사키병, 열증, 전신성 육아종(肉芽腫), 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고(高)사이토킨 혈증, 다장기 부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면 이상, 혈소판 응집과도 관련이 있으므로, 이들 질환에도 유용하다고 생각된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 기타 서브 타입을 포함하는 다른PG 수용체와의 결합이 약하고, 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
한편, PG의 ω쇄에 페닐기를 도입한 화합물은 다수가 알려져 있다. 예컨대, 이하의 특허 출원을 들 수 있다. 괄호 내의 기재는 용도를 나타내고 있다.
9-옥소 타입 : 일본 특허 공개 소49-92053호(미국 특허 제4036832호)(혈압 저하 작용 등),
9-클로로 치환 : 일본 특허 공개 소56-92860호(미국 특허 제4444788호)(황체 퇴축 작용 등),
9-플루오로 치환 : 일본 특허 공개 소58-8059호(미국 특허 제4454339호)(황체 퇴축 작용 등),
11-데옥시 타입 : 일본 특허 공개 소53-135956호(미국 특허 제3932389호)(혈압 저하 작용 등을 갖는 프로스타그란딘의 중간체).
일본 특허 공개 소49-92053호는 이하의 화합물이 혈압 저하 작용, 평활근 자극 작용, 소화성 궤양, 기관지 확장 작용 등을 가지므로, 유용하다는 취지를 개시하고 있다.
하기 화학식 A의 화합물, C9, C11 및 C15 위치 중 어느 유리 히드록시기의 저급 알카노일, 포르밀 또는 벤조일에스테르 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
(식 중, Ar는 α- 또는 β-푸릴, α- 또는 β-티에닐, α- 또는 β-나프틸, 페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 모노 치환 페닐이고, 여기서 치환기는 할로, 트리플루오로메틸, 페닐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
nA는 0 또는 1∼5의 정수이고, 단 Ar가 페닐, 치환 페닐 또는 나프틸일 때, nA는 0 또는 1이며,
R은 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
W는 단일 결합 또는 시스 이중 결합이며,
Z는 단일 결합 또는 트랜스 이중 결합이고,
M은 케토,
또는이며,
N 및 L은 함께 단일 결합을 형성하거나, 또는 L이 수소 원자일 때, N은 A, E 또는 F계 프로스타그란딘의 구조를 완성하도록 선택됨)
이 명세서 중에는 구체적 화합물로서, 실시예 55 및 72에 이하의 식으로 표시되는 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐이 ω쇄에 도입된 PGE2화합물이 기재되어있다.
실시예 55:
(A-1)
실시예 72:
(A-2)
발명의 개시
본 발명은 후술하는 바와 같이, ω쇄가 특정의 치환기로 치환되어 있는 페닐인 PGE 화합물이, EP4에 대한 결합 활성이 강하고, 또한 다른 서브 타입을 포함하는 다른 PG 수용체와의 결합이 약하다고 하는 성질, 즉 EP4선택적이라는 것을 발견한 점에 있다. 다시 말해서, 본 발명자들은 ω-페닐-PGE 유도체의 페닐에 어떤 특정한 관능기를 도입했을 때에, EP4의 활성이 유지되어, EP4와 다른 리셉터와의 결합의 선택성이 향상된다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 I의 화합물로 표시되는 ω치환된 페닐프로스타그란딘 E 유도체, 그 비독성 염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물,
화학식 I
(식 중, A는 C2∼8 알킬렌, C2∼8 알케닐렌, C1∼4 알킬렌-페닐렌, 또는 C2∼4 알케닐렌-페닐렌를 나타내고,
R1은 히드록시, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, HO-C1∼6 알킬옥시, 또는 식 NR6R7(식 중, R6및 R7은 각각 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)을 나타내며,
R2는 옥소, 할로겐 또는 식 R8-COO-(식 중, R8은 수소 원자, C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬), C1∼4 알킬옥시, HOOC-C1∼4 알킬, C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C1∼4 알킬, HOOC-C2∼4 알케닐, 또는 C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C2∼4 알케닐을 나타냄)로 나타내어지는 기를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,
R4는 C1∼4 알킬렌을 나타내고,
R5는 이하의 기로 치환되고 있는 페닐기를 나타낸다:
i) 1∼3개의
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,
C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,
C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4알킬,
페닐옥시-C1∼4 알킬,
페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,
C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,
C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,
C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,
페닐티오-C1∼4 알킬 또는
페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4알킬,
ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,
C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시 또는
C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,
iii) 할로-C1∼4 알킬 또는
히드록시-C1∼4 알킬, 또는
iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
단, R2가 식 R8-COO-로 표시되는 기인 경우, R1은 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시 또는 HO-C1∼6 알킬옥시를 나타내고, 8-9 위치는 이중 결합을 나타냄)
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 ω치환된 페닐프로스타그란딘 E 유도체에 관한 것이다. 더욱 자세하게는,
(1) 하기 화학식 I의 화합물
(식 중, 모든 기호는 이하 기재한 바와 같다),
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I에서, R5중, R6, R7, R8및 R8중의 C1∼4의 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R1중의 C1∼6의 알킬이란, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펩틸, 헥실 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R4및 A 중의 C1∼4 알킬렌이란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, A가 나타내는 C2∼8 알킬렌이란, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, A가 나타내는 C2∼8 알케닐렌이란, 기 중에 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖고 있고, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 펜타디에닐렌, 헥사디에닐렌, 헵타디에닐렌, 옥타디에닐렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, A 중의 C2∼4 알케닐렌이란, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R5중, R8중의 C2∼4 알케닐이란, 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R5중의 C2∼4 알키닐이란, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 I에서, R5중의 C3∼7 시클로알킬이란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 의미한다.
화학식 I에서, R2및 R5중의 할로겐이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서는 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 기호는 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내고, 특별히 언급하지 않는 한,는 지면의 앞쪽에 결합하고 있음(β 배치)을 나타내며,는 지면으로부터 먼쪽에 결합하고 있음(α 배치)을 나타내고,및은 각각 β- 또는 α- 배치, 또는 이들의 혼합물임을 나타낸다.
본 발명에서는 특별히 지시하지 않는 한, 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐기, 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 이성체(D, L, d, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 화합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
화학식 I에서,
으로 표시되는 기는 이하의 것이 바람직하다:
화학식 I에서, 15 위치의 수산기는 α 배치인 것이 바람직하다.
화학식 I에서, R4의 알킬렌은 메틸렌이 가장 바람직하다.
화학식 I에서, R5중의 페닐기의 치환기는 3 위치, 3 위치와 4 위치의 조합, 그리고 3 위치와 5 위치의 조합이 바람직하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 바람직한 화합물로서는, 실시예에 기재한 화합물 및 이하에 나타내는 화합물과 이들의 해당하는 에스테르, 아미드 및 8-아실 화합물을 들 수 있다.
[염]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지의 방법에 의해 해당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없고, 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
[시클로덱스트린 포접 화합물]
화학식 I로 표시되는 ω치환된 페닐프로스타그란딘 E 유도체는 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 일본 특허 공고 소50-3362호, 소52-31404호 또는 소61-52146호 명세서에 기재한 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환시키면, 안정성이 증대되고, 또한 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용할 때 바람직하다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
(a) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시 또는 HO-C1∼6 알킬옥시인 화합물, 즉 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 산성 조건 하에서 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, R11은 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시 또는 HO-C1∼6 알킬옥시를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
(식 중, R12는 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시 또는 산성 조건 하에서 이탈하는 수산기의 보호기 -O-C1∼6 알킬옥시를 나타내고, R31은 수소 원자, 또는 산성 조건 하에서 이탈하는 보호기로 보호된 수산기를 나타내며, R10은 산성 조건 하에서 이탈하는 수산기의 보호기를 나타내고, R51은 R5와 같은 의미를 나타내는데, R51로 표시되는 기 중의 수산기는 산성 조건 하에서 이탈하는 보호기로 보호되고 있는 것으로 하고, 그 밖의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
산성 조건에서 이탈하는 수산기의 보호기로는, 예컨대 t-부틸디메틸실릴, 트리페닐메틸, 테트라히드로피란-2-일 등을 들 수 있다.
산성 조건 하에서의 가수 분해는 공지된 것이며, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 무기산(예컨대, 염산, 인산, 불화수소산, 불화수소-피리딘 등), 또는 유기산(예컨대, 초산, 토실산, 트리클로로산 등)을 사용하여 0∼50℃의 온도에서 수행한다.
(b) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 수산기인 화합물, 즉 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물을 효소를 사용하는 가수 분해 반응에 적용시키거나, 또는 알칼리성 조건 하에서의 가수 분해 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
화학식 Ia
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
효소를 사용하는 가수 분해는 공지된 것이며, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, 에탄올, 디메틸설폭시드 등)와 물의 혼합 용액 중, 완충액의 존재 하에 또는 부재 하에, 가수 분해 효소(에스테라아제, 리파아제 등)를 사용하여, 0∼50℃에서 수행한다.
알칼리성 조건하에서의 가수 분해 반응은 공지된 것이며, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(예컨대, 에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산등) 중에서, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등)의 수용액을 사용하여 -10∼90℃에서 수행한다.
(c) 화학식 I로 표시되는 화합물 중, R1이 NR6R7인 화합물, 즉 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 아미드화 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
화학식 Ib
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
(식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
아미드화 반응은 공지된 것이며, 예컨대 불활성 유기 용매(THF, 염화메틸렌, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중에서, 3급 아민(디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재 하에 또는 부재 하에, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC) 등)를 사용하여 0∼50℃에서 수행한다.
화학식 III으로 표시되는 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 II로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1, 2, 3 또는 6에 따라서 제조할 수 있다.
또한, 반응식 4 또는 5의 방법에 의해, 화학식 Ia, Ia-1 및 Ib로 표시되는 화합물을 합성할 수도 있다.
각 반응식 중의 기호는 이하의 의미를 나타내거나, 또는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
t-Bu : t-부틸기,
Ms : 메탄설포닐기,
n-Bu : 노르말부틸기,
Ts : p-톨루엔설포닐기,
X : 할로겐 원자,
R21: 할로겐 원자,
R22: 아실기,
A1: C1∼7 알킬렌, C2∼7 알케닐렌, C1∼3 알킬렌-페닐렌, 또는 C2∼3 알케닐렌-페닐렌,
A2: C2∼8 알킬렌 또는 C1∼4 알킬렌-페닐렌.
각 반응식에서는, 15α체의 제조 방법을 예시하고 있지만, 환원 방법의 선택, 분리 조작의 유무, 원료의 선택에 의해, 15β체, 15α체와 15β체의 혼합물도 마찬가지로 합성할 수 있다.
[출발 물질 및 시약]
상기 반응식의 각 반응은 전부 공지의 방법에 의해 행해진다. 상기 반응식에 있어서, 출발 물질로서 사용하는 화학식 IV, V, XIX, XX, XXXII 및 XXXVII로 표시되는 화합물은 그 자체 공지된 것이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물 중, R31이 테트라메틸실릴옥시기이고, A가 헥세닐렌이며, R12가 에톡시인 것은 일본 특허 공개 소58-39660호에, 식 XIX로 표시되는 화합물 중, R12가 메톡시이고, R22가 아세틸이며, R31이 2-테트라히드로피라닐옥시기이고, A가 헥세닐렌인 화합물은 일본 특허 공개 소52-27753호에 기재되어 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 다른 출발 물질 및 각 시약은 그 자체 공지된 것이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[본 발명 화합물의 약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 PGE2수용체의 서브 타입인 EP4수용체에 강하게 결합하여 작용한다.
예컨대, 실험실의 실험에서는, 프로스타노이드 리셉터 서브 타입 발현 세포를 사용한 수용체 결합 실험에 의해 이들을 확인하였다.
(i) 프로스타노이드 리셉터 서브 타입 발현 세포를 사용한 수용체 결합 실험
스기모토(sugimoto) 등의 방법(J. Biol. Chem.,267, 6463-6466(1992))에 준하여, 프로스타노이드 리셉터 서브 타입(마우스 EP1, EP2, EP3α, EP4및 인간 IP)을 각각 발현한 CHO 세포를 조제하여, 샘플로 하였다.
조제한 막 분획(0.5 mg/ml),3H-PGE2를 포함하는 반응액(200 ㎕)을 실온에서 1시간동안 항온 처리하였다. 반응을 빙냉 버퍼(3 ml)로 정지시키고, 감압 하에서 흡인 여과하여 결합한3H-PGE2를 유리 필터(GF/B)에 트랩하여, 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd치와 Bmax치는 스캣챠드 플롯(Scatchard plots)으로부터 구하였다[Ann. N. Y. Acad. Sci.,51, 660(1949)]. 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표지 PGE2의 존재 하에서의 결합으로서 구하였다. 본 발명의 화합물에 의한3H-PGE2결합 저해 작용의 측정은3H-PGE2(2.5 nM) 및 본 발명의 화합물을 각종 농도로 첨가하여 실시하였다. 또한, 반응에는 전부 다음의 버퍼를 사용하였다.
버퍼 : 인산칼륨(pH 6.0, 10 mM), EDTA(1 mM), MgCl2(10 mM), NaCl(0.1 M).
각 화합물의 해리 상수 Ki(μM)는 다음 식에 의해 구하였다.
Ki = IC50/(1+([C]/Kd));
결과는 표 19 및 표 20에 나타낸다.
| 실시예 번호 | 해리 상수 Ki(μM)EP4 |
| 2 | 0.006 |
| 2(1) | 0.0016 |
| 2(4) | 0.003 |
| 2(11) | 0.010 |
| 2(15) | 0.0026 |
| 4 | 0.0036 |
| 4(12) | 0.0059 |
| 5(12) | 0.008 |
| 8(6) | 0.0015 |
| 특허 공개 소49-92053호실시예 55에 기재된 화합물 | 0.032 |
| 특허 공개 소49-92053호실시예 72에 기재된 화합물 | 0.067 |
| 실시예 번호 | 해리 상수 Ki(μM)EP3α |
| 2 | 0.82 |
| 2(1) | 0.12 |
| 2(4) | > 10 |
| 2(11) | 0.54 |
| 2(15) | 1.40 |
| 4 | 3.20 |
| 4(12) | 0.35 |
| 5(12) | 6.0 |
| 8(6) | 0.04 |
| 특허 공개 소49-92053호실시예 55에 기재된 화합물 | 0.011 |
| 특허 공개 소49-92053호실시예 72에 기재된 화합물 | 0.048 |
상기한 결과에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 서브 타입 EP4수용체에 대하여, 강하게 결합하면서, EP3로 대표되는 다른 PGE2수용체에 대한 결합은 약한 것이 분명하다.
[독성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮아서, 의약품으로 사용하기에 충분히 안전한 것으로 확인되었다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 개소(個所) 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 부위에 나타내어져 있는 괄호 내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
1-브로모-3-메톡시메틸벤젠
3-브로모벤질브로마이드(15.0 g)의 메탄올-디메톡시에탄 용액(30 ml+ 10 ml)에 빙냉 하에서 나트륨메틸레이트(4.9 g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(12.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.74(초산에틸/헥산=1/4);
NMR(CDCl3): δ 7.50(s,1H), 7.42(dt,J=8,2Hz,1H), 73-7.2(m,2H), 4.43(s,2H), 3.40(s,3H).
참고예 2
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-트리페닐메톡시프로판-2-올
마그네슘 조각(1.41 g)을 진공 하에서 가열 건조시켜, 무수 THF(30 ml)과 디브로모에탄(몇 방울)을 가하였다. 참고예 1에서 제조한 화합물(9.65 g)의 무수 THF 용액(30 ml)을 45분간 걸쳐 떨어뜨려, 얻어진 용액을 요오드화구리(0.76 g)의 무수 THF 현탁 용액(30 ml)에 빙냉 하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 이것에 S-(-)-글리시딜 트리틸 에테르(12.7 g)의 무수 THF 용액(30 ml)을 가하여, 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 혼합액을 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(19.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.29(초산에틸/헥산=1/4);
NMR(CDCl3): δ 7.5-7.1(m,19H), 4.40(s,2H), 4.1-3.9(m,1H), 3.37(s,3H), 3.3-3.1(m,2H), 2.9-2.7(m,2H), 2.23(br,1H).
참고예 3
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)프로판-1,2-디올
참고예 2에서 제조한 화합물(19.5 g)의 THF 용액(10 ml)에 초산(80 ml)과 물(10 ml)을 가하여, 60℃에서 6시간 가열하였다. 물(40 ml)을 가하여 실온으로 냉각하고, 석출물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하여, 재차 석출물을 제거하고, 농축하여 얻어진 유상물(油狀物)을 톨루엔 공비에 의해 용매를 완전히 증류 제거하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(8.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(초산에틸/헥산=2/1).
참고예 4
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-아세틸옥시프로판-2-올
참고예 3에서 제조한 화합물(8.9 g)과 2,4,6-콜리딘(10.6 ml)의 염화메틸렌 용액(120 ml)을 -70℃로 냉각하고, 염화아세틸(4.0 ml)을 떨어뜨려 가하였다. 15분간 교반하고 나서 메탄올을 가하여 0℃로 승온하였다. 1N 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(10.8 g)을 얻었다.
TLC:Rf 0.64(초산에틸/헥산=2/1):
NMR(CDCl3): δ 7.4-7.1(m,4H), 4.43(s,2H), 4,25-3.95(m,3H), 3.41(s,3H), 2.9-2.8(m,2H), 2.12(s,3H).
참고예 5
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-1-아세틸옥시-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판
참고예 4에서 제조한 화합물(10.8 g)의 염화메틸렌 용액(40 ml)에 디히드로피란(5.5 ml)과 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.50 g)를 가하여, 4시간 교반하였다. 용액을 농축한 후, 초산에틸로 희석하여, 물, 포화 중조수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(14.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53(초산에틸/헥산/염화메틸렌=1/2/2);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 4.85-4.8 및 4.45-4.0(m,1H), 4.43(s,2H), 4.25-3.85 및 3.5-3.2(m,5H), 3.39(s,3H), 3.05-2.8(m,2H), 2.10 및 2.08(s,3H), 1.9-1.4(m,6H).
참고예 6
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판-1-올
참고예 5에서 제조한 화합물(14.0 g)의 메탄올 용액(40 ml)에 2N 수산화나트륨 용액(5 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 에테르로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 농축한 후, 남은 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(11.0 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51, 0.41(THP 부분의 디아스테레오머 혼합물, 초산에틸/헥산=2/1)
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 4.85-4.8 and 4.25-4.2(m,1H), 4.42(s,2H), 4.05-3.4(m,5H), 3.38(s,3H), 3.06(dd,J=14,6Hz,1H), 2.85(dd,J=14,8Hz,1H), 2.8-2.7 및 2.15-2.05(m,1H), 1.9-1.4(m,6H).
참고예 7
(2S)-3-(3-메톡시메틸페닐)-2-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판-1-알
염화옥살릴(6.8 ml)의 염화메틸렌 용액(150 ml)을 -78℃로 냉각하고, 무수 디메틸설폭시드(11.1 ml)의 염화메틸렌 용액(30 ml)을 15분에 걸쳐 떨어뜨렸다. 15분간 교반한 후, 참고예 6에서 제조한 화합물(11.0 g)의 염화메틸렌 용액(40 ml)을 35분에 걸쳐 떨어뜨리고, 또한 10분간 교반하고 나서 트리에틸아민(32 ml)을 가하였다. -40℃로 승온하여 45분간 교반한 후, 반응액을 1N 염산에 부어, 에테르-헥산의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(11.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(초산에틸/헥산=1/2);
NMR(CDCl3): δ 9.75-9.0(m,1H), 7.3-7,1(m,4H), 4.8-4.74 and 4.35-4.3(m,1H), 4.43(s,2H), 4.45-4.3 and 4.1-4,0(m,1H), 3.95-3.9 and 3.5-3.4(m,1H), 3.40(s,3H), 3.3-2.8(m,3H), 1.9-1.3(m,6H).
참고예 8
(3S)-1,1-디브로모-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부텐
사브롬화탄소(39.8 g)의 염화메틸렌 용액(150 ml)을 -20℃로 냉각하고, 트리페닐포스핀(63 g)의 염화메틸렌 용액(100 ml)을 20분에 걸쳐 떨어뜨렸다. 얻어진 적갈색의 용액을 -40℃로 냉각하고, 참고예 7에서 제조한 화합물(11.1 g)과 트리에틸아민(5.6 ml)의 염화메틸렌 용액(40 ml)을 떨어뜨려 가하였다. 10분간 교반한 후, 트리에틸아민(11.7 ml)과 메탄올(9.8 ml)을 가하여, 생성한 다갈색의 용액을 세게 교반하면서, 에테르-헥산의 혼합 용매에 부었다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(13.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(초산에틸/헥산=1/9).
참고예 9
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-부틴
참고예 8에서 제조한 화합물(13.5 g)의 무수 THF 용액(90 ml)을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 헥산 용액(1.61 M, 42.5 ml)을 20분에 걸쳐 떨어뜨렸다. 10분간 교반한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(8.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50, 0.44(초산에틸/헥산=1/4).
참고예 10
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-1-부틴-3-올
참고예 9에서 제조한 화합물(8.9 g)을 디옥산(10 ml)과 메탄올(10 ml)에 용해시켜, 실온에서 4N 염산-디옥산(2 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(5.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(초산에틸/헥산=1/2).
참고예 11
(3S)-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-부틴
참고예 10에서 제조한 화합물(5.64 g)과 이미다졸(3.0 g)의 DMF 용액(30 ml)에 t-부틸디메틸실릴클로리드(5.3 g)을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(7.82 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.73(초산에틸/헥산=1/4);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 4.5-4.45(m,1H), 4.44(s,2H), 3.37(s,3H), 3.0-2.95(m,2H), 2.41(d,J=2Hz,1H), 0.83(s,9H), 0.02(s,3H), 0.08(s,3H).
참고예 12
(3S)-1-요오드-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1E-부텐
지르코노센클로라이드히드리드(7.81 g)의 무수 THF 현탁 용액(15 ml)에 참고예 11에서 제조한 화합물(7.7 g)의 THF 용액(30 ml)을 실온에서 떨어뜨려 가하였다. 45분간 교반한 후 0℃로 냉각하고, 요오드(6.43 g)의 THF 용액을 떨어뜨려 가하였다. 실온에서 15분간 교반하고 나서 헥산을 가하여, 생성한 침전물을 실리카겔로 여과하여 제외시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(9.77 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(초산에틸/헥산=1/9);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.05(m,4H), 6.56(dd,J=15,5Hz,1H), 6.19(dd,J=15,1Hz, 1H), 4.43(s,2H), 4.3-4.15(m,1H), 3.38(s,3H), 2.8-2,7(m,2H), 0.83(s,9H), 0.08(s,3H), 0.11(s,3H).
참고예 12(1)
(3S)-1-요오드-4-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1E-부텐
3-(2-플루오로에틸)-브로모벤젠을 사용하여, 참고예 2∼12와 같은 조작에 의해, 상기 화합물을 합성하였다.
참고예 13
(11α,15α)-9-옥소-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
아르곤 치환 분위기 하에, 참고예 12에서 합성한 화합물(1.27 g)의 무수 디에틸에테르 용액(12 ml)에 -78℃에서 t-부틸리튬(1.64 M 펜탄 용액, 3.58 ml)을 떨어뜨려, 그대로 40분간 교반하였다. 거기에 리튬 2-티에닐시아노큐플레이트(0.25 M 테트라히드로푸란 용액, 12.7 ml)를 5분에 걸쳐 떨어뜨려, 얻어진 용액을 그대로 20분간 교반하였다. 거기에 2-(6-메톡시카르보닐헥실)-4α-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온(800 mg)의 무수 테트라히드로푸란 용액(4.5 ml, 0.5 M)을 10분에 걸쳐 떨어뜨렸다. 얻어진 용액을 30분에 걸쳐 -40℃까지 승온하면서 교반한 후, 그대로 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 멈춘 후, 0℃까지 승온하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액/28% 암모니아수(5/1) 용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=20/1→10/1)로 정제함으로써 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.05 g)을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
TLC: Rf 0.57(헥산/초산에틸=4/1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.02(m,4H), 5.64(dd,J=15,4.2Hz,1H), 5.54(dd,J=15,6.9Hz,1H), 4.42(s,2H), 4.27(m,1H), 4.03(m,1H), 3.65(s,3H), 3.38(s,3H), 2.74(m,2H), 2.59(ddd,J=18,7.0,1.1Hz,1H), 2.44(m,1H), 2.28(t,J=7.5Hz,2H), 2.16(dd,J=18,8.0Hz,1H), 1.90(m,1H), 1.68-1.12(m,10H), 0.88(s,9H), 0.83(s,9H), 0.07(s,3H), 0.05(s,3H), 0.13(s,3H), 0.29(s,3H).
실시예 1
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
참고예 13에서 합성한 화합물(1.01 g)의 아세토니트릴 용액(20 ml)에 0℃에서 피리딘(2 ml), 불화수소-피리딘 착체(4 ml)를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 식힌 초산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣은 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2→1/4→초산에틸)를 사용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(535 mg)을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
TLC: Rf 0.55(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.28(m,1H), 7.23-7.10(m,3H), 5.72(dd,J=15,6.2Hz,1H), 5.51(dd,J=15,8.9Hz,1H), 4.48-4.35(m,3H), 3.93(m,1H), 3.65(s,3H), 3.41(s,3H), 2.90(dd,J=14,5.3Hz,1H), 2.82(dd,J=14,7.1Hz,1H), 2.68(dd,J=18,7.5Hz,1H), 2.32(m,1H), 2.29(t,J=7.4Hz,2H), 2.20(dd,J=18,9.8Hz,1H), 1.96(m-1H), 1.66-1.16(m,10H).
실시예 1(1)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 메틸에스테르
참고예 1∼13 및 실시예 1과 같은 조작에 의해, 하기 화학적 데이터를 갖는표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(초산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.33-7.06(4H,m), 5.67(1H,dd,J=15.4Hz,6.6Hz), 5.57-5.18(3H,m), 4.45(2H,s), 4.40-4.24(1H,m), 4.02-3.83(1H,m), 3.83-3.70(1H,br), 3.65(3H,s), 3.57(2H,q,J=7.0Hz), 2.94-2.58(4H,m), 2.45-1.96(9H,m), 1.75-1.54(2H,m), 1.25(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 2
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
실시예 1에서 합성한 화합물(320 mg)을 에탄올(2.5 ml)에 녹여, 인산 완충액(pH8.0, 25 ml)을 가한 용액에 돼지 간장의 에스테라제(200 ㎕+ 200 ㎕)를 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 황산암모늄 수용액, 1N 염산을 가하여 산성으로 되돌린 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름/메탄올=30/1→15/1)를 사용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(275 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.43(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.09(m,4H), 5.73(dd,J=15,6.2Hz,1H), 5.52(dd,J=15,8.9Hz,1H), 4.49-4.34(m,3H), 3.93(m,1H), 3.50(br,3H), 3.41(s,3H), 2.88(dd,J=14,5.4Hz,1H), 2.82(dd,J=14,7.4Hz,1H), 2.68(ddd,J=18,7.4,0.9Hz,1H), 2.32(m,1H), 2.31(t,J=7.4Hz,2H), 2.20(dd,J=18,9.8Hz,1H), 1.96(m,1H), 1.68-1.18(m,10H).
실시예 2(1)∼2(15)
참고예 1∼13 및 실시예 1 및 2와 같은 조작에 의해, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2(1)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.36(초산에틸/초산=50/1);
NMR(CDCl3): δ 7.25(1H,m), 7.08(3H,m), 5.72(1H,dd,J=15,6.7Hz), 5.54(1H,dd,J=15,8.4Hz), 4.63(2H,dt,J=47,6.3Hz), 4.37(1H,m), 4.17(3H,br), 3.98(1H,m), 2.98(2H,dt,J=25,6.3Hz), 2.82(2H,m), 2.70(1H,dd,J=19,7.4Hz),2.32(3H,m), 2.19(1H,dd,J=19,9.9Hz), 1.96(1H,m), 1.72-1,13(10H,m).
실시예 2(2)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.36(초산에틸/초산=50/1);
NMR(CDCl3): δ 7.25-7.01(m,4H), 5.74(dd,J=15.4,6.2Hz,1H), 5.54(dd,J=15.4,8.8Hz,1H), 4.46-4.32(m,1H), 4.06-3.88(m,1H), 3.66(t,J=7.2Hz,2H), 3.52(q,J=7.0Hz,2H), 3.40-3.00(br,3H), 2.95-2.60(m,5H), 2,43-2.11(m,4H), 2.07-1.89(m,1H), 1.72-1.24(m,10H), 1.19(t,J=7.0Hz,3H).
실시예 2(3)
(11α, 15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.31(초산에틸/초산=50/1);
NMR(CDCl3): δ 7.33-7.06(4H,m), 5.70(1H,dd,J=15.3Hz,6.6Hz), 5.48(1H,dd,J=15.3Hz,8.4Hz), 5.30-4.60(3H,br), 4.46(2H,s), 4.42-4.28(1H,m), 4.00-3.82(1H,m), 3.57(2H,q,J=7.0Hz), 2.94-2.58(3H,m), 2.42-2.08(4H,m), 2.04-1.86(1H,m), 1.72-1.14(13H, m).
실시예 2(4)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.15(클로로포름/메탄올/초산=40/2/1);
NMR(CD3OD): δ 6.9-6.75(m,2H), 6.62(d,J=8Hz,1H), 5.60(dd,J=16,6Hz,1H), 5.46(dd,J=16,8Hz,1H), 4.3-4.15(m,1H), 4.05-3.9(m,1H), 2.79(dd,J=14,6Hz,1H), 2.7-2.5(m,2H), 2.4-2.2(m,1H), 2.28(t,J=7Hz,2H), 2.14(s,3H), 2.2-1.9(m,2H), 1.7-1.2(m,10H).
실시예 2(5)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.40(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 8.00(d,J=8.4Hz,2H), 7.23(m,3H), 7.08(m,3H), 5.72(dd,J=15,6.4Hz,1H), 5.50(dd,J=15,8.4Hz,1H), 4.61(dt,J=47,6.3Hz,2H), 4.38(m,1H), 3.98(m,1H), 3.63(br,3H), 2.95(dt,J=24,6.3Hz,2H), 2.88-2.62(m,5H), 2.34(m,1H), 2.24(dd,J=19,9.9Hz,1H), 2.07-1.62(m,3H).
실시예 2(6)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.39(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 8.00(d,J=8.4Hz,2H), 7.21(m,3H), 7.06(m,3H), 5.71(dd,J=15,6.2Hz,1H), 5.48(dd,J=15,8.6Hz,1H), 4.37(m,1H), 3.97(m,1H),3,64(t,J=7.1Hz,2H), 3.51(q,J=7.2Hz,2H), 2.93-2.60(m,7H), 2.67(br,3H), 2.35(m,1H), 2.25(dd,J=19,9.8Hz,1H), 2.05-1.62(m,3H), 1.20(t,J=7.2Hz,3H).
실시예 2(7)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.26(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.90(d,J=8Hz,2H), 7.15(d,J=8Hz,2H), 6.89(s,1H), 6,82(d,J=8Hz,1H), 6.59(d,J=8Hz,1H), 5.62(dd,J=15,7Hz,1H), 5.42(dd,J=15,9Hz,1H), 4.22(q,J=8Hz,1H), 3.96(q,J=8Hz,1H), 2.81(dd,J=14,6Hz,1H), 2.7-2.55(m,4H), 2.4-2.3(m,1H), 2.10(dd,J=18,8Hz,1H), 2.08(s,3H), 2.0-1.9(m,1H), 1.9-1.7(m,1H), 1.8-1.6(m,1H).
실시예 2(8)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.18(클로로포름/메탄올/초산=40/2/1);
NMR(CDCl3): δ 7.98(d,J=8Hz,2H), 7.3-7.1(m,6H), 5.72(dd,J=16,6Hz,1H), 5.42(dd,J=16,9Hz,1H), 4.5-4.3(m,3H), 4.0-3.8(m,1H), 3.41(s,3H), 2.9-2.6(m,5H), 2.4-2.1(m,2H), 2.0-1.6(m,3H).
실시예 2(9)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.39(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.25(1H,m), 7.10(3H,m), 5.71(1H,dd,J=15,6.2Hz), 5.56(1H,dd,J=15,8.2Hz), 5.38(2H,m), 4.63(2H,dt,J=47,6.3Hz), 4.41(1H,m), 4.08(3H,br), 3.98(1H,m), 2.98(2H,dt,J=25,6.3Hz), 2.83(2H,m), 2.70(1H,dd,J=18,7.3Hz), 2.45-1.95(9H,m), 1.68(2H,m).
실시예 2(10)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.43(클로로포름/메탄올=9/1):
NMR(CDCl3): δ 7.23(m,1H), 7.07(m,3H), 5,71(dd,J=15,5.9Hz,1H), 5.56(dd,J=15,7.9Hz,1H), 5.38(m,2H), 4.43(br,3H), 4.41(m,1H), 3.95(m,1H), 3.66(t,J=7.2Hz,2H), 3.52(q,J=7.1Hz,2H), 2.86(t,J=7.2Hz,2H), 2.83(m,2H), 2.69(dd,J=18,7.6Hz,1H), 2.45-1.94(m,9H), 1.67(m,2H), 1.19(t,J=7.1Hz,3H).
실시예 2(11)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.35(초산에틸/초산=50/1)
NMR(CDCl3): δ 7.34-7.08(4H,m), 5.69(1H,dd,J=15.4Hz,6.2Hz), 5.50(1H,dd,J=15.4Hz,8.0Hz), 5.43-5.26(2H,m), 5.26-4.70(3H,br), 4.46(2H,s),4.45-4.34(1H,m), 4.00-3.82(1H,m), 3.58(2H,q,J=7.0Hz), 2.84(2H,d,J=6.2Hz), 2.78-2.58(1H,m), 2.46-1.94(9H,m), 1.78-1.53(2H,m), 1.24(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 2(12)
(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.45(클로로포름/메탄올=19/1);
NMR(CDCl3): δ 7.34-7.11(m,4H), 5.72(dd,J=15.6,6.3Hz,1H), 5.68-5.60(m,1H), 5.52-5.32(m,2H), 4.50(s,2H), 4.48-4.40(m,1H), 3.58(q,J=6,9Hz,2H), 3.10-2.90(m,4H), 2.54-1.86(m,10H), 1.78-1.50(m,4H), 1.25(t,J=6.9Hz,3H).
실시예 2(13)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.46(초산에틸/초산=19/1);
NMR(CD3OD): δ 6.89(s,1H), 6.83(d,J=8Hz,1H), 6.63(d,J=8Hz,1H), 5.61(dd,J=15,6Hz,1H), 5.48(dd,J=15,8Hz,1H), 5.4-5.2(m,2H), 4.23(q,J=6Hz,1H), 4.00(q,J=8Hz,1H), 2.78(dd,J=18,6Hz,1H), 2.7-2.5(m,2H), 2.4-2.2(m,4H), 2.14(s,3H), 2.2-2.0(m,5H), 1.8-1.6(m,2H).
실시예 2(14)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.37(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.11(4H,m), 5.72(1H,dd,J=15,5.2Hz), 5.54(1H,dd,J=15,7.9Hz), 5.41(2H,m), 4.47(1H,m), 4.44(2H,s), 3.92(1H,m), 3.43(3H,s), 3.12(3H,br), 2.89(2H,d,J=6.6Hz), 2.69(1H,dd,J=18,8.2Hz), 2.44-1.97(9H,m), 1.67(2H,m).
실시예 2(15)
(15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.27(초산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.10(m,4H), 5.90-5.54(m,3H), 5.48-5.30(m,2H), 4.44(s,2H), 4.43-4.33(m,1H), 3.40(s,3H), 2.95-2.74(m,2H), 2.58-1.84(m,11H), 1.78-1.42(m,4H).
참고예 14
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-히드록시메틸-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜탄-1-일]-5-헵텐산 메틸에스테르
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-히드록시-2-(1-메틸-1-메톡시)에톡시메틸-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜탄-1-일]-5-헵텐산메틸(50.0 g), 트리에틸아민(48.8 ml)의 염화메틸렌(250 ml) 용액에, 0℃에서 메실클로라이드(13.6 ml)의 염화메틸렌(50 ml) 용액을 떨어뜨려, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 물(200 ml)을 가하여, 초산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물(메실체)을 얻었다.
이 메실체의 톨루엔(600 ml) 용액에, 테트라부틸암모늄클로라이드(48.6 g), 탄산칼륨(48.3 g)을 가하여, 60℃에서 4시간 교반하였다. 20℃까지 냉각하고, 이 용액에 물(300 ml)을 가하여, 초산에틸(600 ml+ 400 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물(클로로체, 52 g)을 얻었다.
이 클로로체의 테트라히드로푸란(250 ml) 용액에, -5℃에서 0.2N 염산(100 ml)을 1시간 걸쳐 떨어뜨려, 같은 온도에서 3시간 교반하고, 또한 1N 염산(10 ml)을 떨어뜨려, 1시간 교반하였다. 이 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 ml)을 가하여, 초산에틸(400 ml+ 300 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼(헥산/초산에틸=3/1)을 사용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(16.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.41(헥산/초산에틸=1/1,HPTLC);
NMR(CDCl3): δ 5.45-5.30(m,2H), 4.64-4.48(m,1H), 4.30-3.68(m,4H), 3.60(s,3H), 3,56-3.40(m,2H), 2.4-1.4(m).
참고예 15
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5R)-5-클로로-2-포르밀-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜탄-1-일]-5-헵텐산 메틸에스테르
참고예 14에서 합성한 화합물(17.0 g)의 디메틸설폭시드 용액(300 ml)에 트리에틸아민(30 ml)을 가하여, 수욕(水浴)에 담궈 삼산화황-피리딘 착체(21.7 g)를 가하였다. 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액에 물을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(헥산/초산에틸=4/1)을 사용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(15.9 g)를 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산/초산에틸=2/1);
NMR(CDCl3): δ 9.77 and 9.74(1H,2d,J=2.0Hz), 5.58-5.30(2H,m), 4.66-4.50(2H,m), 4.12-3.98(1H,m), 3.90-3.72(1H,m), 3.68(3H,s), 3.60-3.40(1H,m), 2.80-2.00(8H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 1.90-1.40(8H,m).
참고예 16
3-[3-메톡시메틸-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-2-옥소프로필포스폰산디메틸
메틸포스폰산디메틸(1.2 ml)과 무수 테트라히드로푸란(10 ml)을 가하여 -70℃로 냉각하고, n-부틸리튬(6.7 ml, 1.54M 헥산 용액)을 내부 온도를 -65℃도 이하로 유지하면서 1시간 걸쳐 떨어뜨렸다. 생성한 담황색 용액을 더욱 1시간 교반한 후, 3-메톡시메틸-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐초산메틸에스테르(1.5 g)를 무수 테트라히드로푸란(5 ml)에 녹여, 35분에 걸쳐 떨어뜨렸다. 3시간 교반하고 나서, 초산(0.66 ml)을 가하여 반응을 정지시키고, 실온으로 승온하였다. 물을 가하여 2층을 분리하고, 수층(水層)을 초산에틸로 2회 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여, 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1 → 초산에틸 → 초산에틸/메탄올 = 20/1)를 사용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
TLC: Rf 0.21(초산에틸):
NMR(CDCl3): δ 7.25-7.05(m,3H), 5.5-5.4(m,1H), 4.51(s,2H), 4.0-3.8(m,1H), 3.82(s,2H), 3,81(s,3H), 3.76(s,3H), 3.7-3.5(m,1H), 3.43(s,3H), 3.05(d,J=23Hz,2H), 2.1-1.5(m,6H).
참고예 17
(9β,11α)-9-클로로-11-(2-테트라히드로피라닐옥시)-15-옥소-16-[3-메톡시메틸-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 메틸에스테르
참고예 16에서 합성한 화합물(233 mg)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해시켜, 이것에 수소화나트륨(18 mg)을 0℃에서 가하여 20분간 교반하였다. 이 용액에 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 녹인 참고예 15에서 합성한 화합물(150 mg)을 떨어뜨려, 2시간 교반하였다. 그 후, 이 반응액을 0℃로 냉각하고, 초산(0.051 ml)을 가하여 교반한 후, 물, 헥산으로 분액 처리하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 한편, 수층에 대해서는 헥산으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 앞의 유기층과 통합하여 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1→3/1)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(215 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산/초산에틸=2/1);
NMR(CDCl3): δ 7,22(s,1H), 7.05(s,2H), 6.91-6.76(m,1H), 6.19(t,J=15.0Hz,1H), 5.50-5.25(m,3H), 4.64-4.42(m,3H), 4.23-4.08(m,1H), 4.06-3.94(m,1H), 3.92-3.70(m,3H), 3.66(s,3H), 3.66-3.54(m,2H), 3.43(s,3H), 3.40-3.30(m,1H), 2.50-1.38(m,24H).
참고예 18
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11-(2-테트라히드로피라닐옥시)-15-히드록시-16-[3-메톡시메틸-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 메틸에스테르
참고예 17에서 합성한 화합물(210 mg)을 테트라히드로푸란(2 ml)에 용해시키고, 이것에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(0.066 ml, 1.0M 톨루엔 용액)을 0℃에서 가한 다음, 보로하이드라이드(1M, 테트라히드로푸란 용액, 0.23 ml)를 떨어뜨렸다. 20분간 교반한 후, 이 반응액에 메탄올(0.5 ml)을 가하여 1N 염산, 초산에틸로 분액 처리하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 한편, 수층에 대해서는 초산에틸로 분액하여, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 앞의 유기층과 통합하여 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1→3/1→2/1)를 이용하여 정제하고, 15 위치에 대하여 고극성체인 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(145 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.28(헥산/초산에틸=2/1);
NMR(CDCl3): δ 7.23(s,1H), 7.05(s,2H), 5.66-5.58(m,2H), 5.42-5.34(m,3H), 4.66-4.54(m,1H), 4.52(s,2H), 4.36-4.26(m,1H), 4.16-3.78(m,4H), 3.67(s,3H), 3.67-3.55(m,1H), 3.54-3.40(m,1H), 3.44(s,3H), 2.84-2.66(m,2H), 2.40-1.20(m,25H).
실시예 3
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 메틸에스테르
참고예 18에서 합성한 화합물(142 mg)을 메탄올(2 ml)에 용해시키고, 이것에 p-톨루엔설폰산(10 mg)을 가하여, 1시간 실온에서 교반하였다. 이 반응액에 물, 포화 식염수를 가하고, 초산에틸로 분액 처리하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 한편, 수층에 대해서는 초산 에틸로 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 앞의 유기층과 통합하여 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1→1/2)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(97 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.51(헥산/초산에틸=1/3);
NMR(CDCl3): δ 7.34(s,1H), 7.04(dd,J=2.4,8.4Hz,1H), 6.87(d,J=2.4Hz,1H), 6.82(d,J=8.4Hz,1H), 5.62(dd,J=5.7,15.3Hz,1H), 5.56-5.32(m,3H), 4.62(s,2H), 4.36-4.25(m,1H), 4.33-3.96(m,2H), 3.67(s,3H), 3.45(s,3H), 2.78(dd,J=5,4,13.5Hz,1H), 2.70(dd,J=7.5,13.5Hz,1H), 2.37-1.90(m,12H), 1.75-1.63(m,2H).
실시예 4
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
실시예 3에서 합성한 화합물(81 mg)을 메탄올(2 ml)에 용해시키고, 이것에 2N 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 가하여, 2시간 실온에서 교반하였다. 이 반응액에 1N 염산(2.2 ml)을 가하여, 물, 초산에틸로 분액 처리하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 한편, 수층에 대하여는 초산에틸로 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 앞의 유기층과 통합하여 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1→10/1)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(73 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
고극성체:
TLC: Rf 0.57(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.02(dd,J=1.8,8.4Hz,1H), 6.87(d,J=1.8Hz,1H), 6.80(d,J=8.4Hz,1H), 5.58(dd,J=6.0,15.6Hz,1H), 5.53-5.35(m,3H), 4.60(s,2H), 4.34-4.24(m,1H), 4.10-3.96(m,2H), 3.44(s,3H), 2.80-2.66(m,2H), 2.40-1.85(m,10H), 1.77-1.60(m,2H).
실시예 4(1)∼4(12)
참고예 14∼18 및 실시예 3 및 4와 같은 조작에 의해, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4(1)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)-4-히드록시페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.43(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 8.60-8.00(br,1H), 6.97(dd,J=2.1,8.1Hz,1H), 6.90-6.82(m,2H), 5.61(dd,J=60,16.2Hz,1H), 5.55-5.35(m,3H), 4.35-4.25(m,1H), 4.20-3.98(m,2H), 3.72(t,J=4.8Hz,2H), 3.56(q,J=7.2Hz,2H), 2.85(t,J=5.4Hz,2H), 2.77(dd,J=5.4,13.2Hz,1H), 2.69(dd,J=7.8,13.2Hz,1H), 2.40-1.85(m,10H), 1.80-1.60(m,2H), 1.24(t,J=7.2Hz,3H).
실시예 4(2)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.36(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 6.96(d,J=2.2Hz,1H), 6.88(dd,J=8.0,2.2Hz,1H), 6.68(d,J=8.0Hz,1H), 5.62(dd,J=15,5.4Hz,1H), 5.59-5.35(m,3H), 4.37(m,1H), 4.17-3.95(m,2H), 2.78(m,2H), 2.61(q,J=7.5Hz,2H), 2.45(br,4H), 2.42-1.86(m,10H), 1.71(m,2H), 1.22(t,J=7.5Hz,3H).
실시예 4(3)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-히드록시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
저극성체:
TLC: Rf 0.26(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.56(dd,J=15,7Hz,1H), 5.5-5.4(m,2H), 5.29(dd,J=15,8Hz,1H), 4.62(s,2H), 4.29(q,J=7Hz,1H), 4.05-3.95(m,1H), 3.84(q,J=8Hz,1H), 2.94(dd,J=13,6Hz,1H), 2.79(dd,J=13,7Hz,1H), 2.7-2.2(br), 2.4-1.8(m,10H), 1.8-1.6(m,2H).
고극성체:
TLC: Rf 0.24(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3+CD3OD): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.59(dd,J=15,6Hz,1H), 5.5-5.35(m,3H), 4.62(s,2H), 4.34(q,J=6Hz,1H), 4.05-3.95(m,2H), 2.85(d,J=6Hz,2H), 2.8-2.3(br), 2.4-1.8(m,10H), 1.8-1.6(m,2H).
실시예 4(4)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-이소프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.44(클로로포름/메탄올=10/1);
NMR(CDCl3): δ 7.28-7.01(m,4H), 5.62(dd,J=15.3,5.7Hz,1H), 5.58-5.36(m,3H), 4.43-4.30(m,1H), 4.10-3.98(m,2H), 3.70-3.52(m,3H), 3.50-3.00(br,3H), 2,92-2.74(m,4H), 2.43-1.84(m,10H), 1.80-1.60(m,2H), 1.15(d,J=6.0Hz,6H).
실시예 4(5)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.34(클로로포름/메탄올=10/1);
NMR(CDCl3): δ 7.35-7.08(m,4H), 5.65(dd,J=15.6,5.2Hz,1H), 5.59-5.35(m,3H), 4.48(s,2H), 4.47-4.37(m,1H), 4.12-3.92(m,2H),3.73(sep,J=5.8Hz,1H), 2.91(dd,J=13.4,5.6Hz,1H), 2.81(dd,J=13.4,7.0Hz,1H), 2.74-1.82(m,13H), 1.82-1.54(m,2H), 1.23(d,J=5.8Hz,6H).
실시예 4(6)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-5-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.37(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 6.79(s,1H), 6.74(s,1H), 6.70(s,1H), 5.64(dd,J=5.7,15.6Hz,1H), 5.56-5.38(m,3H), 4.41(s,2H), 4.48-4.36(m,1H), 4.10-3.98(m,2H), 3.80(s,3H), 3.41(s,3H), 2.92-2.76(m,2H), 2.40-1.86(m,10H), 1.80-1.60(m,2H).
실시예 4(7)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.31(클로로포름/메탄올=10/1);
NMR(CDCl3): δ 7.28-7.00(m,4H), 5.61(dd,J=15.4,5.8Hz,1H), 5.56-5.32(m,3H), 4.44-4.28(m,1H), 4.28-4.12(br,3H), 4.12-3.92(m,2H), 3.62(t,J=7.0Hz,2H), 3.35(s,3H), 2.94-2.68(m,4H), 2.45,1.82(m,10H), 1.82-1.56(m,2H).
실시예 4(8)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.29(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 6.95(d,J=2.1Hz,1H), 6.89(dd,J=2.1,8.4Hz,1H), 6.69(d,J=8.4Hz,1H), 5.70-5.38(m,4H), 4.42-4.30(m-1H), 4,17-4.00(m,2H), 2.86-2.68(m,2H), 2,55(t,J=7.5Hz,2H), 2,40-1.85(m,10H), 1.85-1.50(m,4H), 0.97(t,J=7.2Hz,3H).
실시예 4(9)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.45(클로로포름/메탄올=10/1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.00(m,4H), 5.63(dd,J=15.4,5.4Hz,1H), 5.57-5.35(m,3H), 4.45-4.30(m,1H), 4.13-3.96(m,2H), 3.96-3.00(br,3H), 3.64(t,J=7.1Hz,2H), 3.41(t,J=6.8Hz,2H), 2,94-2.70(m,4H), 2.40-1.82(m,10H), 1.82-1.48(m,4H), 0.89(t,J=7.3Hz,3H).
실시예 4(10)
(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.55(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.34-7.06(m,4H), 5.61(dd,J=16,5.7Hz,1H), 5.55-5.34(m,3H), 4.47(s,2H), 4.38(m,1H), 4.00(m,2H), 3,90(br,3H), 3.47(t,J=6.8Hz,2H), 2.85(m,2H), 2.34(t,J=6.7Hz,2H), 2.29-1.81(m,8H), 1.78-1.54(m,4H), 0.94(t,J=7.4Hz3H).
실시예 4(11)
(9β,11α,15ε)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.55(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.66(dd,J=15,6Hz,1H), 5.55-5.35(m,3H), 4.9-4.65(m,1H), 4.48(s,2H), 4.44(q,J=6Hz,1H), 3.98(q,J=9Hz,1H), 3.8-2.4(br,3H), 3.58(q,J=7Hz,2H), 2.91(dd,J=14,6Hz,1H), 2.83(dd,J=14,6Hz,1H), 2.4-1.8(m,12H).
실시예 4(12)
(9β,11α,15ε)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.67(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.36-7.08(m,4H), 5.65(dd,J=15,5.4Hz,1H), 5.57-5.33(m,3H), 4.78(m,1H), 4.48(s,2H), 4.43(m,1H), 3.98(m,1H), 3.51(br,3H), 3.47(t,J=6.8Hz,2H), 2.87(m,2H), 2.40-1.54(m,14H), 0.94(t,J=7.5Hz,3H).
참고예 19
(9α,11α)-9-아세틸옥시-11-(2-테트라히드로피라닐옥시)-15-옥소-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
아르곤 치환 분위기 하에서, 3-(3-메톡시메틸페닐)-2-옥소프로필포스폰산 디메틸(172 mg)의 무수 테트라히드로푸란 용액(10 ml)에 수소화나트륨(62.5%, 22 mg)을 가하여, 얻어진 백색 현탁액을 그대로 45분간 교반하였다. 거기에 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세틸옥시-2-포르밀-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)시클로펜탄-1-일]헵탄산메틸(200 mg)의 무수 테트라히드로푸란 용액(6 ml)을 가하여, 그대로 20시간 교반하였다. 0℃에서 초산을 가하여 반응을 멈춘 후, 물에 부어 넣었다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸, 3/1→2/1)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(209 mg)을 얻었다.
형상: 황색 유상;
TLC: Rf 0.29(헥산/초산에틸=2/1);
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.10(m,4H), 6.78(m,1H), 6.25(m,1H), 5.11(m,1H), 4.47(m,1H), 4.44(s,2H), 4.20-3.20(m,3H), 3.84(s,2H), 3.66(s,3H), 3.39(s,3H), 2.77-2.32(m,2H), 2.29(t,J=7.6Hz,2H), 2.05(s,3H), 1.89-1.02(m,18H).
참고예 20
(9α,11α,15α)-아세틸옥시-11-(2-테트라히드로피라닐옥시)-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
아르곤 치환 분위기 하에서, 참고예 19에서 합성한 화합물(205 mg)의 무수 테트라히드로푸란 용액(1.9 ml)에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(1M 톨루엔 용액,73 ㎕+25 ㎕)을 가하였다. 반응액에 보로하이드라이드(1.0M 테트라히드로푸란 용액, 220 ㎕+70 ㎕)를 2분에 걸쳐 가하여, 그대로 45분간 교반하였다. 0℃에서 메탄올을 가하여 반응을 멈춘 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/2→1/2)를 이용하여 정제함으로써 15위에 대하여 고극성체인 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(164 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.43(헥산/초산에틸=1/1);
NMR(CDCl3): δ 7.38-7.09(m,4H), 5.80-5.44(m,2H), 5.09(m,1H), 4.61(m,1H), 4.44(s,2H), 4.37(m,1H), 4.04-3.72(m,2H), 3.66(s,3H), 3.43(m,1H), 3.40(s,3H), 2,83(m,2H), 2.57-2.33(m,2H), 2.29(t,J=7.5Hz,2H), 2.05(s,3H), 1.98-1.02(m,18H).
참고예 21
(9α,11α,15α)-9-히드록시-11,15-비스(2-테트라히드로피라닐옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
아르곤 치환 분위기 하에서, 참고예 20에서 합성한 화합물(173 mg)의 무수염화메틸렌 용액(2 ml)에 디히드로피란(42 ml), 피리디늄 p-토실레이트(7.8 mg)을 가하여, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 얻은 미정제 생성물의 메탄올 용액(4 ml)에 2N 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 1N 염화암모늄을 가하여 산성으로 되돌린 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 미정제 생성물(199 mg)을 얻었다. 이것을 정제하지 않고서 다음 반응에 이용하였다.
형상: 황색 유상;
TLC: Rf 0.30(헥산/초산에틸=1/3);
실시예 5
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
아르곤 치환 분위기 하에서, 참고예 21에서 합성한 화합물(199 mg)의 아세톤 용액(1.5 ml)에 존스 시약을 -30℃에서 원료가 소실될 때까지 가하였다. 이소프로판올을 가한 후, -15℃까지 승온하여 디에틸에테르 및 물을 가하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 얻은 미정제 생성물을 초산-테트라히드로푸란-물(2 ml+1 ml+0.5 ml)의 혼합 용매에 용해하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2+1%초산→1/4+1%초산)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
고극성체:
TLC: Rf 0.48(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.33-7.10(m,4H), 5.73(dd,J=15,6.3Hz,1H), 5.53(dd,J=15,8.6Hz,1H), 4.49-4.37(m,3H), 3.94(m,1H), 3.42(s,3H), 3.38(br,3H), 2.89(dd,J=14,5.6Hz,1H), 2.82(dd,J=14,7.2Hz,1H), 2.69(ddd,J=19,7.7,1.1Hz,1H), 2.32(t,J=7.8Hz,2H), 2.31(m,1H), 2.20(dd,J=19,9.8Hz,1H), 1.97(m,1H), 1.67-1.20(m,10H).
실시예 5(1)∼5(15)
참고예 19∼21 및 실시예 5와 같은 조작에 의해, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5(1)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-이소프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.60(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.22(t,J=8Hz,1H), 7.1-7.0(m,3H), 5.73(dd,J=15,6Hz,1H), 5.54(dd,J=15,8Hz,1H), 4.37(q,J=6Hz,1H), 3.96(q,J=9Hz,1H), 37-3.55(m,3H), 2.9-2.6(m,5H), 2.4-2.3(m,3H), 2.21(dd,J=18,7Hz,1H), 2.0-1.9(m,1H), 1.7-1.2(m,10H), 1.15(d,J=6Hz,6H).
실시예 5(2)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.59(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.74(dd,J=15,6Hz,1H),5.52(dd,J=15,8Hz,1H), 4.48(s,2H), 4.43(q,J=6Hz,1H), 3.92(q,J=9Hz,1H), 3.74(pent,J=6Hz,1H), 2.90(dd,J=14,5Hz,1H), 2.82(dd,J=14,7Hz,1H), 2.69(dd,J=18,7Hz,1H), 2.4-2.3(m,1H), 2.31(t,J=8Hz,2H), 2.20(dd,J=18,10Hz,1H), 2.0-1.9(m,1H), 1.7-1.2(m,10H), 1.24(d,J=6Hz,3H), 1.23(d,J=6Hz,3H).
실시예 5(3)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-5-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.48(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 6.81(m,1H), 6.72(m,2H), 5.73(dd,J=15,6.0Hz,1H), 5.54(dd,J=15,8.5Hz,1H), 4.41(s,2H), 4.40(m,1H), 3.96(m,1H), 3.80(s,3H), 3.43(br,3H), 3.41(s,3H), 2.82(m,2H), 2.71(dd,J=18,7.2Hz,1H), 2.44-2.12(m,4H), 1.96(m,1H), 1.74-1.18(m,10H).
실시예 5(4)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.51(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7,31-7.00(m,4H), 5.75(dd,J=15,5.9Hz,1H), 5.57(dd,J=15,8.6Hz,1H), 4.42(m,1H), 3.98(m,1H), 3.67(t,J=7.4Hz,2H), 3.42(t,J=6.8Hz,2H), 2.96-2.79(m,4H), 2.71(dd,J=18,7.4Hz,1H), 2.38(br,3H), 2.37-2.12(m,4H), 1.98(m,1H), 1.71-1.13(m,12H), 0.89(t,J=7.3Hz,3H).
실시예 5(5)
(11α,15ε)-9-옥소-11.15-디히드록시-16-[3-(2-이소프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.60(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.23(t,J=8Hz,1H), 7.1-7.0(m,3H), 5.72(dd,J=15,6Hz,1H),5.56(dd,J=15,8Hz,1H), 5.5-5.3(m,2H), 4.42(q,J=6Hz,1H), 3.96(q,J=9Hz,1H), 3.7-3.55(m,3H), 2.9-2.6(m,5H), 2.4-2.1(m,9H), 1.8-1.6(m,2H), 1.16(d,J=6Hz,6H).
실시예 5(6)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.59(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.72(dd,J=15,6Hz,1H), 5.52(dd,J=15,8Hz,1H), 5.5-5.3(m,2H), 4.48(s,2H), 4.5-4.4(m,1H), 3.90(q,J=9Hz,1H), 3.74(pent,J=6Hz,1H), 2.95-2.8(m,2H), 2.68(dd,J=18,8Hz,1H), 2.4-2.25(m,4H), 2.25-1.9(m,5H), 1.75-1.55(m,2H), 1.24(d,J=6Hz,3H), 1.23(d,J=6Hz,3H).
실시예 5(7)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-5-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.48(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 6.81(m,1H), 6,72(m,2H), 5.71(dd,J=15,5.4Hz,1H), 5.55(dd,J=15,7.9Hz,1H), 5.40(m,2H), 4.44(m,1H), 4.41(s,2H), 3.96(m,1H), 3.80(s,3H), 3.42(s,3H), 3.38(br,3H), 2.84(m,2H), 2.70(dd,J=19,7.3Hz,1H), 2,45-1.98(m,9H), 1.66(m,2H).
실시예 5(8)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.49(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.31-7,00(m,4H), 5.71(dd,J=16,5.6Hz,1H), 5.56(dd,J=16,7.9Hz,1H), 5.39(m,2H), 4.42(m,1H), 3.97(m,1H), 3.95(br,3H),3.66(t,J=7.1Hz,2H), 3.41(t,J=6.8Hz,2H), 2.94-2.78(m,4H), 2.70(dd,J=19,7.2Hz,1H), 2.46-1.95(m,9H), 1.79-1.47(m,4H), 0.89(t,J=7.4Hz,3H).
실시예 5(9)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: RF 0.59(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CD3OD): δ 6.88(d,J=2.0Hz,1H), 6.82(dd,J=8.2,2.0Hz,1H), 6.63(d,J=8.2Hz,1H), 5.60(dd,J=15.4,6.6Hz,1H), 5.47(dd,J=15.4,6.6Hz,1H), 4.24(m,1H), 3.98(m,1H), 2.82(m,1H), 2.72-2.42(m,4H), 2.40-2.20(m,3H), 2.19-1.86(m,2H), 1.70-1.08(m,12H), 0.93(t,J=7.4Hz,3H).
실시예 5(10)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.60(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CD3OD): δ 6.89(d,J=2.2Hz,1H), 6.84(dd,J=8.2,2.2Hz,1H), 6.64(d,J=8.2Hz,1H), 5.70-5.16(m,4H), 4.24(m,1H), 4.00(m,1H), 2.80(m,1H), 2.72-1.92(m,13H), 1.73-1.45(m,4H), 0.93(t,J=7.4Hz,3H).
실시예 5(11)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.56(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.38-7,07(m,4H), 5.75(dd,J=15.4,6.2Hz,1H), 5.51(dd,J=15.4,8.8Hz,1H), 4.48(s,2H), 4.40(m,1H), 3.94(m,1H),3.48(t,J=6.8Hz,2H), 2,97-2.60(m,3H), 2.41-1.88(m,5H), 1,75-1.15(m,12H), 0.94(t,J=7.4Hz,3H).
실시예 5(12)
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.31(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.98(d,J=8Hz,2H), 7.3-7.1(m,6H), 5.72(dd,J=15,6Hz,1H), 5.43(dd,J=15,9Hz,1H), 4.45(s,2H), 4.40(q,J=6Hz,1H), 3.91(q,J=8Hz,1H), 3.57(q,J=7Hz,2H), 2.9-2.6(m,5H), 2.4-2.3(m,1H), 2.23(dd,J=18,9Hz,1H), 2.0-1.9(m,2H), 1.8-1.7(m,1H), 1.26(t,J=7Hz,3H).
실시예 5(13)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.55(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.28-7.14(m,1H), 7.15-6.98(m,3H), 5.73(dd,J=15.4,6.4Hz,1H), 5.53(dd,J=15.4,8.0Hz,1H), 4.36(m,1H), 3.95(m,1H), 3.63(t,J=6.8Hz,2H), 3.36(s,3H), 2.94-2.60(m,5H), 2.42-1.84(m,5H), 1.74-1.18(m,10H).
실시예 5(14)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.52(초산에틸/초산=20/1)
NMR(CDCl3): δ 7.31-7.18(m,1H), 7.14-7.00(m,3H), 5.72(dd,J=15.0,5.6Hz,1H), 5.56(dd,J=15.0,7,4Hz,1H), 5.48-5.26(m,2H),4.43(m,1H), 3.97(m,1H), 3.65(t,J=6.6Hz,2H), 3.35(s,3H), 2.98-2.60(m,5H), 2.46-1.90(m,9H), 1.80-1.45(m,2H).
실시예 5(15)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
고극성체:
TLC: Rf 0.56(초산에틸/초산=20/1);
NMR(CDCl3): δ 7.38-7.08(m,4H), 5.73(dd,J=15.4,6.2Hz,1H), 5.53(dd,J=15.4,8.0Hz,1H), 5.50-5.27(m,2H), 4.59-4.37(m,3H), 3.92(m,1H), 3.49(t,J=6.8Hz,2H), 3.38-1.87(m,12H), 1.84-1.52(m,4H), 0.94(t,J=7.4Hz,3H).
참고예 22
(11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸에스테르
아르곤 치환 분위기 하에서, (3S)-1-요오드-4-(3-메톡시메틸페닐)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1E-부텐(186 mg)의 무수 디에틸에테르 용액(2.0 ml)에 -78℃에서 t-부틸리튬(1.64M 펜탄 용액, 0.52 ml)을 떨어뜨려, 그대로 45분간 교반하였다. 거기에 리튬2-티에닐시아노큐플레이트(0.25M 테트라히드로푸란 용액, 2.1 ml)을 떨어뜨려, 생성된 황갈색 용액을 그대로 15분간 교반하였다. 거기에 2-[6-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)카르보닐헥실]-4α-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온(155 mg)의 무수 디에틸에테르 용액(2.0 ml)을 천천히 떨어뜨려 가하여, 얻어진 암황색 용액을 40분간 걸쳐 -20℃까지 승온하였다. 여기에, 무수 낙산(0.16 ml)을 가하여 그대로 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액과 28% 암모니아수의 혼합 용액(9/1)을 가하여 반응을 멈춘 후, 실온으로 승온하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액과 28% 암모니아수의 혼합 용액(9/1), 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=20/1)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(185 mg)을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
TLC: Rf 0.51(헥산/초산에틸=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.60(dd,J=15,5Hz,1H), 5.42(dd,J=15,9Hz,1H), 4.42(s,2H), 4.3-4.2(m,1H), 4.12(dd,J=6,5H,2H), 4.1-4.0(m,1H), 3.80(dd,J=6,5Hz,2H), 3.37(s,3H), 3.0-2.95(m,1H), 2.9-2.7(m,3H), 2.37(t,J=8Hz,2H), 2.29(t,J=8Hz,2H), 2.1-1.9(m,1H), 1.8-1.5(m,4H), 1.4-1.1(m,8H), 0.98(t,J=7Hz,3H), 0.89(s,9H), 0.87(s,9H), 0.81(s,9H), 0.06(s,6H), 0.03(s,6H).
실시예 6
(11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 2-히드록시에틸에스테르
참고예 22에서 합성한 화합물(180 mg)의 아세토니트릴 용액(2 ml)에 0℃에서 피리딘(0.2 ml), 불화수소-피리딘 착체(0.4 ml)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 초산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용액을 세게 교반하면서, 반응 혼합물을 천천히 부어 넣었다. 2층을 분리하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=2/1→초산에틸)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(79 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.48(초산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.67(dd,J=15,6Hz,1H), 5.45(dd,J=15,9Hz,1H), 4.43(s,2H), 4.38(q,J=6Hz,1H), 4.2-4.15(m,2H), 4.1-4,0(m,1H), 3.8-3.75(m,2H), 3.39(s,3H), 3.1-3.0(m,1H), 2.9-2.75(m,3H), 2.6-2.4(br,1H), 2,38(t,J=8Hz,2H), 2.34(t,J=7Hz,2H), 2.4-2.2(m,2H), 2.1-1.9(m,1H), 1.9-1.8(br,1H), 1.8-1.5(m,4H), 1.4-1.2(m,8H), 0.97(t,J=7Hz,3H).
실시예 6(1)∼6(4)
참고예 22 및 실시예 6과 같은 조작에 의해, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
(11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 메틸에스테르
TLC: Rf 0.18(초산에틸/헥산=2/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.67(dd,J=15,6Hz,1H), 5.45(ddd,J=15,9,1Hz,1H), 4.43(s,2H), 4.45-4.35(m,1H), 4.1-4.0(m,1H),3.68(s,3H), 3.42(s,3H), 3.1-3.0(m,1H), 2.9-2.8(m,3H), 2.45-2.35(m,1H), 2.39(t,J=7Hz,2H), 2.29(t,J=7Hz,2H), 2.3-2.2(br,1H), 2.1-1.95(m,1H), 1.8-1.5(m,7H), 1,4-1.2(m,6H), 1.00(t,J=7Hz,3H).
실시예 6(2)
(11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 메틸에스테르
TLC: Rf 0.20(초산에틸/헥산=2/1);
NMR(CDCl3): δ 6.94(d,J=2Hz,1H), 6.87(dd,J=8,2Hz,1H), 6.70(d,J=8Hz,1H), 5.62(dd,J=15,7Hz,1H), 5.43(dd,J=15,9Hz,1H), 5.29(s,1H), 4.39(q,J=6Hz,1H), 4,1-4.0(m,1H), 3.68(s,3H), 3.1-3.0(m,1H), 2.9-2.8(m,1H), 2.74(d,J=7Hz,2H), 2.45-2.35(m,1H), 2.39(t,J=7Hz,2H), 2.31(t,J=7Hz,2H), 2.23(s,3H), 2.1-2.0(m,1H), 2.0-1.9(m,1H), 1.8-1.5(m,6H), 1.4-1.1(m,6H), 1.00(t,J=7Hz,3H).
실시예 6(3)
(11α,15α)-9-(3-카르복시프로파노일옥시)-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19 20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 메틸에스테르
TLC: Rf 0.47(초산에틸/초산=50/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.65(dd,J=15,6Hz,1H), 5.44(dd,J=15,9Hz,1H), 4.44(s,2H), 4.38(q,J=6Hz,1H), 4.01(dt,J=7,4Hz,1H), 3.68(s,3H), 3.40(s,3H), 3.1-3.0(m,1H), 2.9-2.6(m,7H), 2.45-2.4(m,1H), 2.4-2.3(m,3H), 2.1-2.0(m,1H), 1.75-1.55(m,4H), 1.4-1.2(m,6H).
실시예 6(4)
(11α,15α)-9-아세틸옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 메틸에스테르
TLC: Rf 0.26(초산에틸/헥산=2/1):
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.66(dd,J=15,6Hz,1H), 5.43(dd,J=15,9Hz,1H), 4.42(s,2H), 4.45-4.3(m,1H), 4.1-3.95(m,1H), 3.65(s,3H), 3.40(s,3H), 3.1-3.0(m,1H), 2.9-2.7(m,3H), 2.5-2.3(m,2H), 2.30(t,J=7Hz,2H),2.15(s,3H), 2.1-1.9(m,1H), 1.9-1.5(m,4H), 1.4-1.1(m,6H).
참고예 23
(9α,11α,15α)-9-히드록시-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
(11α,15α)-9-옥소-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르(278 mg, 참고예 13에서 합성함)를 무수 THF(8 ml)에 녹여 -78℃로 냉각하였다. 여기에, 리튬. 트리 2급 부틸보로하이드라이드(1.0 M THF 용액(상품명: L-Selectride) 0.46 ml)을 가하여 교반하였다. 1시간후, 31% 과산화수소수(1.6 ml)를 가하여 초산에틸로 희석하여, 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 이것을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=20/1→10/1→4/1)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(173.7 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.46(헥산/초산에틸=4/1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.03(m,4H), 5.48(dd,J=15.4Hz,5.6Hz,1H), 5.34(dd,J=15.4Hz,8.6Hz,1H), 4.42(s,2H), 4.29-3.94(m,3H), 3.65(s,3H),3.37(s,3H), 2.73(d,J=6.6Hz,2H), 2.29(t,J=7.5Hz,2H), 2.24-2.12(m,1H), 1.86-1.10(m,14H), 0.86(s,9H), 0.81(s,9H), 0.04(s,6H), 0.12(s,3H), 0,23(s,3H).
참고예 24
(9α,11α,15α)-9-토실옥시-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
참고예 23에서 합성한 화합물(173.7 mg)을 피리딘(3 ml)에 녹여 0℃로 냉각하였다. 여기에 토실클로라이드(500 mg)를 가하여, 30분후, 실온까지 승온하였다. 15시간후, 토실클로라이드(500 mg)를 더 가하였다. 실온에서 5.5시간 교반하여, 0℃로 냉각하고, 물을 가하여 반응을 정지시켰다. 반응액을 에테르로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 톨루엔으로 공비하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(217.5 mg)의 미정제 생성물을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
TLC: Rf 0.62(벤젠/초산에틸=10/1).
실시예 7
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 메틸에스테르
참고예 24에서 합성한 화합물(217.5 mg)을 무수 톨루엔(8 ml)에 녹여, 테트라부틸암모늄클로라이드(730 mg)를 가하여 55℃로 가열하였다. 1시간후, 에테르 희석하여 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 이것을 아세토니트릴(2 ml)에 녹이고 피리딘(0.25 ml)을 가하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 불화수소산-피리딘(0.5 ml)을 가하여 5분후, 실온으로 승온하였다. 1.5시간후, 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/2)를 이용하여 정제하고, 또한 로우버컬럼(톨루엔/이소프로필알콜=20/1)을 이용하여 분리하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(55.6 mg)을 얻었다.
형상: 무색 유상;
TLC: Rf 0.42(헥산/초산에틸=1/2);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.06(m,4H), 5.56(dd,J=15.0Hz,6.2Hz,1H), 5.42(dd,J=15.0Hz,7.6Hz,1H), 4.41(s,2H), 4.36-4.20(m,1H), 4.08-3.90(m,2H), 3.65(s,3H), 3.63-3.42(br,1H), 3.39(s,3H), 2.92-2.68(m,3H), 2.30(t,J=7.5Hz,2H), 2.15-1.20(m,14H).
실시예 7(1)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 메틸에스테르
참고예 13, 23, 24 및 실시예 7과 같은 조작에 의하여, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.27(헥산/초산에틸=1/2);
NMR(CDCl3): δ 7.32-7.05(4H,m), 5.57(1H,dd,J=15.3Hz,6.SHz), 5.51-5.26(3H,m), 4.45(2H,s), 4.36-4.22(1H,m), 4.06-3.90(2H,m), 3.66(3H,s), 3.55(2H,q,J=7.0Hz), 3.02-2,68(4H,m), 2.38-1.82(10H,m), 1.78-1.58(2H,m), 1.24(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 8
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
실시예 7에서 합성한 화합물(50.0 mg)을 메탄올(2 ml)에 녹여 2N 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 가하였다. 1시간후, 1N 염산으로 산성으로 조제하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸→초산에틸/초산=50/1)를 이용하여 정제하여, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(47.5 mg)을 얻었다.
형상: 담황색 유상;
TLC: Rf 0.55(초산에틸/초산=50/1);
NMR(CDCl3): δ 7.34-7.09(m,4H), 5.62(dd,J=15.4Hz,5.8Hz,1H), 5.47(dd,15.4Hz,7.6Hz,1H), 4.44(s,2H), 4.43-4.32(m,1H), 4.12-3.90(m,2H), 3.41(s,3H), 2.95-2.73(m,2H), 2.32(t,J=6.9Hz,2H), 2.28-1.77(m,4H), 1.72-1.52(m,2H), 1.52-1.16(m,11H).
실시예 8(1)∼8(9)
참고예 13, 23, 24 및 실시예 7 및 8과 같은 조작에 의해, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8(1)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.34(초산에틸)
NMR(CDCl3): δ 7.26-7.00(m,4H), 5.62(dd,J=15.4,6.0Hz,1H), 5.49(dd,J=15.4,7.4Hz,1H), 4.70-4.22(m,2H), 4.20-3.80(m,4H), 3.64(t,J=7.1Hz,2H), 3.51(q,J=7.0Hz,2H), 2.94-2.68(m,4H), 2.32(t,J=7.3H,2H), 2.28-1.78(m,4H), 1.78-1.25(m,10H), 1.19(t,J=7.0Hz,3H).
실시예 8(2)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.25(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CD3OD): δ 6.87(d,J=2Hz,1H), 6.80(dd,J=8,2Hz,1H), 6.62(d,J=8Hz,1H), 5.49(dd,J=15,6Hz,1H), 5.40(dd,J=15,8Hz,1H), 4.19(q,J=6Hz,1H), 3.98(q,J=7Hz,1H), 3.95(q,J=7Hz,1H), 2.78(dd,J=13,6Hz,1H), 2.58(dd,J=13,7Hz,1H), 2.27(t,J=8Hz,2H), 2.15(s,3H), 2.2-2.1(m,2H), 2.0-1.9(m,1H), 1.8-1.7(m,1H), 1.65-1.5(m,2H), 1.4-1.2(m,8H).
실시예 8(3)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산
TLC: Rf 0.47(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 8.01(d,J=8.4Hz,2H), 7.30-7.08(m,6H), 5.62(dd,J=15, 6.4Hz,1H), 5.45(dd,J=15,8.0Hz,1H), 4.40(s,2H), 4.38(m,1H), 4.03(m,2H), 3.83(br,3H), 3.40(s,3H), 2.95-2.64(m,4H), 2.35-1.66(m,6H).
실시예 8(4)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.45(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.25(1H,m), 7.10(3H,m), 5.62(1H,dd,J=15,5.4Hz), 5.51(1H,dd,J=15,7.0Hz), 5.44(2H,m), 4.63(2H,dt,J=47,6.4Hz), 4.37(1H,m), 4.22(3H,br), 4.03(2H,m), 2.98(2H,dt,J=24,6.4Hz), 2.82(2H,m), 2.35(2H,t,J=6.9Hz), 2.30-1.87(8H,m), 1.68(2H,m).
실시예 8(5)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.54(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.23(m,1H), 7.06(m,3H), 5.62(dd,J=15,5.6Hz,1H), 5.57-5.36(m,3H), 4.38(m,1H), 4.03(m,2H), 3.80(br,3H), 3.65(t,J=7.2Hz,2H), 3.52(q,J=7.0Hz,2H), 2.87(t,J=7.2Hz,2H), 2.81(m,2H), 2.34(t,J=6.8Hz,2H), 2.29-1.87(m,8H), 1.68(m,2H), 1.20(t,J=7.0Hz,3H).
실시예 8(6)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.63(초산에틸/초산=50/1);
NMR(CDCl3): δ 7.33-7.06(4H,m), 6.00-5.20(7H,m), 4.46(2H,s), 4.40-4.26(1H,m), 4.07-3.90(2H,m), 3.56(2H,q,J=7.0Hz), 2.81(2H,d,J=6.2Hz), 2.40-1.80(10H,m), 1.78-1.58(2H,m), 1.24(3H,t,J=7.0Hz).
실시예 8(7)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.29(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CD3OD): δ 6.87(s,1H), 6.81(d,J=8Hz,1H), 6.62(d,J=8H,1H), 5.50(dd,J=15,6Hz,1H), 5.5-5.3(m,3H), 4.18(q,J=6Hz,1H), 4.05-3.9(m,2H), 2.77(dd,J=14,6Hz,1H), 2.57(dd,J=14,8Hz,1H), 2.29(t,J=7Hz,2H), 2.12(s,3H), 2.2-1.9(m,7H), 1.9-1.7(m,1H), 1.75-1.55(m,2H).
실시예 8(8)
(9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.42(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.33-7.08(4H,m), 5.60(1H,dd,J=15,5.8Hz), 5.45(3H,m), 4.50(3H,br), 4.43(2H,s), 4.37(1H,m), 3,99(2H,m), 3.40(3H,s), 2.84(2H,d,J=6.6Hz), 2.34(2H,t,J=7.0Hz), 2.28-1.84(8H,m), 1.68(2H,m).
실시예 8(9)
(9β,11α,15α)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
TLC: Rf 0.45(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.36-7.08(m,4H), 5.63(dd,J=15-5.8Hz,1H), 5.57-5.31(m,3H), 4.77(m,1H), 4.43(s,2H), 4.42(m,1H), 4.11(br,3H), 3.98(m,1H), 3.41(s,3H), 2.86(m,2H), 2.40-1.54(m-12H).
실시예 9
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-2E,13E-디엔산 메틸에스테르
참고예 12에서 합성한 화합물을 사용하여, 참고예 13 및 실시예 1과 같은 조작에 의해, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(초산에틸);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 6.93(dt,J=16,7Hz,1H), 5.80(d,J=16Hz,1H), 5.73(dd,J=15,6Hz,1H), 5.50(dd,J=15,8Hz,1H), 4.5-4.35(m,3H), 3.92(q,J=8Hz,1H), 3.72(s,3H), 3.41(s,3H), 2.91(dd,J=14,7Hz,1H), 2.83(dd,J=14,9Hz,1H), 2.69(dd,J=18,8Hz,1H), 2.4-2.1(m,5H), 2.0-1.9(m,1H), 2.1-1.7(br), 1.6-1.2(m,6H).
실시예 10
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-2E,13E-디엔산
실시예 9에서 합성한 화합물을 사용하여, 실시예 2와 같은 조작에 의해, 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 7.00(dt,J=16,7Hz,1H), 5.80(d,J=16Hz,1H), 5.72(dd,J=15,6Hz,1H), 5.51(dd,J=15,9Hz,1H), 5.0-3.4(br), 4.43(s,2H), 4.39(q,J=6Hz,1H), 3.93(brq,1H), 3.42(s,3H), 2.95-2.8(m,2H), 2.69(dd,J=19,7Hz,1H), 2.4-2.1(m,4H), 2.0-1.9(m,1H), 1.7-1.5(m,1H), 1.5-1.2(m,5H).
실시예 11∼11(1)
참고예 19∼21 및 실시예 5와 같은 조작에 의해, 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-16-메틸-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
(16 위치는 디아스테레오머 혼합물임)
고극성체:
TLC: Rf 0.48(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 7.3-7.1(m,4H), 5.70 and 5.57(dd,J=15,6Hz1H), 5.6-5.3(m,3H), 4.5-4.35(m,2H), 4.32 and 4.26(t,J=6H,1H), 3.93 and 3.70(brq,1H),3.42(s,3H), 3.4-2.3(br), 3.0-2.8(m,2H), 2.70 and 2.63(dd,J=19,8Hz,1H), 2.4-1.9(m,9H), 1.8-1.6(m,2H), 1.38 and 1.29(d,J=7Hz,3H).
실시예 11(1)
(11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-16-메틸-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
(16 위치는 디아스테레오머 혼합물임)
고극성체:
TLC: Rf 0.31(클로로포름/메탄올=9/1);
NMR(CDCl3): δ 6.95-6.75(m,2H), 6.69 and 6.63(d,J=8H,1H), 5.65-5.1(m,4H), 4.15-3.9(m,2H), 3.2-2.6(br), 2.8-2.55(m,2H), 2.4-1.9(m,12H), 1.7-1.55(m,2H), 1.27 and 1.15(d,J=7Hz,3H).
제제예 1
·에탄올에 용해시킨 (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산
3 mg
·스테아린산 100 mg
·이산화규소 20 mg
·탈크 10 mg
·섬유소 글리콜산칼슘 200 mg
·미결정 셀룰로오스 5000 mg
를 통상의 방법에 의해 혼합하여, 건조시킨 후, 미결정 셀룰로오스를 가하여, 전량을 10 g로 하고, 균일하게 될 때까지 잘 혼합한 후, 통상의 방법에 의해 타정하여, 1정 중에 30 g의 활성 성분을 함유하는 정제(100 정)를 얻었다.
제제예 2
(11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산(0.5 mg)의 α-시클로덱스트린 포접 화합물(6 mg)을 주사용 증류수(360 ml)에 용해시키고, 용액을 통상의 방법에 의해 살균 소독하여, 5 ml 용량의 주사용 앰플에 3 ml씩 주입하여, 1 앰플 중에, 5 ㎍의 활성 성분을 함유하는 주사제(100 앰플)를 얻었다.
[의약품에의 적용]
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 PGE2수용체에 결합하여, 작용을 발휘하기 때문에 유용하다. 특히, 서브 타입 EP4에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 관절염, 만성 관절 류마티즘, 전신성 엘리토마토데스 등의 자기 면역 질환, 장기 이식 후의 거절 반응 등), 천식, 뼈 형성 이상, 신경 세포사, 폐 장해, 간 장해, 급성 간염, 신장염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 반응 증후군, 화상성 동통, 패혈증, 혈구 탐식 증후군, 마크로파지 활성화 증후군, 스틸(still)병, 가와사키병, 열증, 전신성 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석시의 고사이토킨 혈증, 다장기 부전, 쇼크 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각되고 있다. 또한, 수면 이상, 혈소판 응집과도 관련이 있어, 이들의 질환에도 유용하다고 생각된다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물 중, EP4이외의 서브 타입에 대한 결합이 약한 것은 다른 작용을 발현하지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물, 그 비독성 염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 전술한 목적으로 사용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당 1 ㎍/회 내지 100 mg/회의 범위로 하루 1회에서 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1인당 0.1 ㎍/회 내지 10 mg/회의 범위로 하루 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)하거나, 또는 하루 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 전술한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 투여할 때는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 락토즈, 만니톨, 만니트, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리든, 메타규산알루민산마그네슘과 혼화된다.
조성물은 통상의 방법에 따라서, 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유해도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피막하고 있어도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성의 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유해도 좋다.
경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 안정화제, 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 구연산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호 명세서에 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트80(등록 상표) 등이 있다.
이러한 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상의 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
Claims (23)
- 하기 화학식 I로 표시되는 ω치환된 페닐프로스타그란딘 E 유도체, 그 비독성 염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물:화학식 I상기 식 중,A는 C2∼8 알킬렌, C2∼8 알케닐렌, C1∼4 알킬렌-페닐렌, 또는 C2∼4 알케닐렌-페닐렌을 나타내고,R1은 히드록시, C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6알킬옥시, HO-C1∼6 알킬옥시, 또는 식 NR6R7(식 중, R6및 R7은 각각 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄)을 나타내며,R2는 옥소, 할로겐 또는 식 R8-COO-(식 중, R8은 수소 원자, C1∼4 알킬, 페닐 또는 페닐(C1∼4 알킬), C1∼4 알킬옥시, HOOC-C1∼4 알킬, C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C1∼4 알킬, HOOC-C2∼4 알케닐, 또는 C1∼4 알킬옥시-카르보닐-C2∼4 알케닐을 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,R3은 수소 원자 또는 히드록시를 나타내며,R4는 C1∼4 알킬렌을 나타내고,R5는 하기 i)∼iv)의 기로 치환되어 있는 페닐기를 나타내며,i) 1∼3개의C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,페닐옥시-C1∼4 알킬,페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,페닐티오-C1∼4 알킬 또는페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시 또는C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐,iii) 할로 C1∼4 알킬 또는히드록시-C1∼4 알킬, 또는iv) C1∼4 알킬 및 히드록시;는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,단, R2가 식 R8-COO-로 표시되는 기인 경우, R1은 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시, 또는 HO-C1∼6 알킬옥시를 나타내고, 8-9 위치는 이중 결합을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R1이 수산기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 C1∼6 알킬옥시, C1∼6 알킬옥시-C1∼6 알킬옥시 또는HO-C1∼6 알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 식 NR6R7(식 중, R6및 R7은 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 옥소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 식 R8-COO-(식 중, R8은 제1항에 기재된 바와 동일한 의미를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가, i) 1∼3개의,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐옥시-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬옥시-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬옥시)-C1∼4 알킬,페닐옥시-C1∼4 알킬,페닐-C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알케닐티오-C1∼4 알킬,C2∼4 알키닐티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬티오-C1∼4 알킬,C3∼7 시클로알킬(C1∼4 알킬티오)-C1∼4 알킬,페닐티오-C1∼4 알킬 또는페닐-C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬로 치환되어 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가, ii) C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 히드록시,C1∼4 알킬옥시-C1∼4 알킬 및 할로겐,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 C1∼4 알킬옥시,C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 히드록시, 또는C1∼4 알킬티오-C1∼4 알킬 및 할로겐으로 치환되어 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 iii) 할로 C1∼4 알킬 또는 히드록시-C1∼4 알킬로 치환되어 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 iv) C1∼4 알킬 및 히드록시로 치환되어 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 C2∼8 알킬렌 또는 C2∼8 알케닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, A가 C1∼4 알킬렌-페닐렌 또는 C2∼4 알케닐렌-페닐렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제5항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19, 20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(2) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19, 20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(3) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(4) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19, 20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(5) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17, 18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(6) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(7) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19, 20-테트라노르프로스타-5Z, 13E-디엔산,(8) (15α)-9-옥소-15-히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(9) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-이소프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(10) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(11) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(12) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-이소프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(13) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(14) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(15) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17, 18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(16) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17, 18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(17) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17, 18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(18) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17, 18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(19) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18, 19,20-테트라노프로스타-2E,13E-디엔산,(20) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-16-메틸-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(21) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-16-메틸-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(22) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산,(23) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산 또는(24) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제5항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-5-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 또는(2) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-5-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제5항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(2) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 또는(3) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제5항 또는 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(2) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(3) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(4) (11α,15ε)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 또는(5) (11α,15α)-9-옥소-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제6항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-이소프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(2) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-이소프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(3) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-메톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(4) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-프로필옥시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(5) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐) -17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(6) (9β,11α,15ε)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17.18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(7) (9β,11α,15ε)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-프로필옥시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(8) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(9) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(10) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산,(11) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(12) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(13) (9β,11α,15α)-9-플루오로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 또는(14) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-1,6-(1,4-페닐렌)-2,3,4,5,17,18,19,20-옥타노르프로스타-13E-엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제6항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1)(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(2)(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-에톡시에틸)-4-히드록시페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 또는(3)(9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸-5-메톡시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제6항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-히드록시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산 또는(2) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-[3-(2-플루오로에틸)페닐]-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제6항 또는 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이,(1) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-에틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(2) (9β,11α,15ε)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-프로필-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,(3) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-13E-엔산 또는(4) (9β,11α,15α)-9-클로로-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-5Z,13E-디엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 화합물이,(1) (11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 2-히드록시에틸에스테르 또는(2) (11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산(3) (11α,15α)-9-(3-카르복시프로파노일옥시)-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산,(4) (11α,15α)-9-아세틸옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메톡시메틸페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산 또는(5) (11α,15α)-9-부타노일옥시-11,15-디히드록시-16-(3-메틸-4-히드록시페닐)-17,18,19,20-테트라노르프로스타-8,13E-디엔산,또는 이들의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 기재한 화학식 I로 표시되는 ω치환된 페닐프로스타그란딘 E 유도체, 그 비독성 염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약제.
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