KR100349964B1 - ω-시클로알킬 프로스타글란딘 Ｅ1 유도체 - Google Patents

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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 OH 등이고; X는 Cl, F이며; R2는 H, 치환될 수 있는 C1∼C8알킬, C2∼C8알케닐, C2∼C8알키닐이고; n은 0 내지 4이다. 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물은 EP2서브타입에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 유산, 조산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

ω-시클로알킬 프로스타글란딘 Ｅ1 유도체{ω-CYCLOALKYL PROSTAGLANDIN E1 DERIVATIVES}
본 발명은 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는
(1) 하기 화학식 1로 표시되는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서, 모든 기호는 하기에서 정의된 바와 같다.
프로스타글란딘 E2(이를 PGE2라 약칭함)는 아라키돈산 다단계 대사 중의 대사 산물로서 알려져 있고, 그 작용은 세포 보호 작용, 자궁 수축, 발통(發痛) 작용,소화관의 연동 운동 촉진, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 갖고 있는 것이 알려져 있다.
최근의 연구 중에서, PGE2수용체에는 각각 역할이 다른 서브타입이 존재한다는 것을 알 수 있게 되었다. 현시점에서 공지되어 있는 서브타입은 크게 나누어 4 가지가 있고, 각각, EP1, EP2, EP3, EP4라 불리고 있다[네기시 엠. 일동J. Lipid Mediators Cell Signaling,12, 379-391 (1995)].
본 발명의 발명자들은 이들 수용체에 각각 특이적으로 결합하는 화합물을 발견하기 위해 연구를 행한 결과, 본 발명 화합물이 EP2서브타입 수용체에 강하게 결합하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물은 EP2서브타입에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 조산, 유산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에서, 기타 서브타입이나 그 이외의 아라키돈산 다단계 대사물의 수용체(트롬복세인 수용체, 프로스타글란딘 I2수용체 등)에 대하여 결합이 약한 것은 기타의 작용을 발현시키지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
한편, PG 유도체에 대한 특허 출원은 수많이 것이 알려져 있으며, 예컨대 이하의 특허 출원을 들 수 있다.
(1) 일본 특허 공개 소화 제54-115351호 명세서에는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 프로스타글란딘과 같은 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
상기 식에서, R1A및 R2A는 수소이며, R3A는 수소이거나, 또는 R4A와 함께 C6시클로알킬을 형성하는 것과 같은 C4메틸렌 사슬이거나 또는 R4A와 함께 화학식(이때, pA는 0∼1의 정수이고, qA는 2∼3의 정수이며, 그리고 그러한 비시클로알케닐의 2중 결합은 qA 브리지에 있음)의 비시클로알케닐 또는 비시클로알킬 부분이다.
R4A는 R3A와 함께 상기에서 정의한 바와 같이 시클로알킬 또는 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐이거나 또는 R5A와 함께 C4시클로알킬을 형성하는 것과 같은 C3메틸렌 사슬이며,
R5A는 수소이거나, 또는 R4A와 함께 전술한 바와 같이 시클로알킬을 형성하고, 그리고 R6A는 수소 또는 C8직쇄 알킬이다.
(2) 일본 특허 공개 소화 제56-92860호 명세서에는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서, 9-염소 원자는 α-자리 또는 β-자리에 존재하여도 좋고, R1B는 OR2B기(이때, R2B는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리기임) 또는 NHR3B기(이때, R3B는 산 잔기 또는 수소임)를 나타내고, AB는 -CH2-CH2- 또는 시스-CH=CH-기를 나타내며, BB는 -CH2-CH2-, 트랜스-CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내고, WB는 유리되거나 또는 관능적으로 변화될 수 있는 히드록시메틸렌기 또는 유리되거나 또는 관능적으로 변화될 수 있는 -C(OH)(CH3)-기(이때, OH기는 α-자리 또는 β-자리에 존재하고 있어도 좋음)를 나타내며, DB및 EB는 함께 직접 결합 또는 DB는 불소 원자로 치환될 수 있는 C1∼C10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, EB는 산소 또는 황 원자 또는 직접 결합을 나타내며, R4B는 유리되거나 또는 관능적으로 변화될 수 있는 히드록시기를 나타내며, R5B는 알킬, 할로겐 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
(3) 일본 특허 공개 소화 제58-8059호 명세서에는 화학식 4로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서, R1C는 -CH2OH, -COOR2C(이때, R2C는 수소 원자, 치환될 수 있는 알킬기, 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로고리기를 나타냄), -CONHR3C(이때, R3C는 산 잔기 또는 R2C를 나타냄)를 나타내고, AC는 -CH2-CH2- 또는 시스-CH=CH-기를 나타내며, BC는 -CH2-CH2-, 트랜스-CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내고, WC는 유리되거나 또는 관능적으로 변화될 수 있는 히드록시메틸렌기를 나타내며, DC및 EC는 함께 직접 결합 또는, DC는 불소 원자로 치환될 수 있는 C1∼10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타내고, EC는 산소 원자, 황 원자, 직접 결합, -C≡C-기, -CR6C=CR7C-기(이때, R6C및 R7C는 서로 상이하며, 수소 원자, 염소 원자 또는 알킬기를 나타냄)를 나타내며, R4C는 유리되거나 또는 관능적으로 변화될 수 있는 히드록시기를 나타내고, R5C는 수소 원자, 할로겐 또는 치환될 수 있는 아릴기에 의해 치환될 수 있는 알킬기, 알킬기로 치환될 수 있는 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로고리기를 나타낸다.
(I) 본 발명은 화학식 1로 표시되는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물,
화학식 1
상기 식에서, R1은 히드록시기, C1∼C6알콕시기 또는 NR11R12기(이때, R11및 R12는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타냄)를 나타내고,
X는 염소 원자 또는 불소 원자를 나타내며,
R2는 수소 원자; C1∼C8알킬기; C2∼C8알케닐기; C2∼C8알키닐기; 하기 (1)∼(5)중 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬기, C2∼C8알케닐기 또는 C2∼C8알키닐기를 나타내고,(1) 할로겐 원자,(2) C1∼C4알콕시기,(3) C3∼C7시클로알킬기,(4) 페닐기 또는(5) 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 페닐기,
n은 0∼4를 나타내며,
는 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다.
(II) 이들의 제조 방법 및
(III) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 1에서, R2중의 치환기가 나타내는 C1∼C4알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R11및 R12가 나타내는 C1∼C6알킬기란 메틸, 에틸, 프로필,부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R2가 나타내는 C1∼C8알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R2가 나타내는 C2∼C8알케닐기란 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R2가 나타내는 C2∼C8알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R2의 치환기가 나타내는 C1∼C4알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R1이 나타내는 C1∼C6알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성체를 의미한다.
화학식 1에서, R2의 치환기가 나타내는 C3∼C7시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 의미한다.
화학식 1에서, R2의 치환기가 나타내는 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
R1은 히드록시기 또는 C1-C4알콕시기인 것이 바람직하다.
R1은 히드록시기 또는 메톡시기인 것이 더욱 바람직하다.
R2는 C1-C4알킬기; C2-C4알케닐기; C2-C4알키닐기; (1)∼(5)의 기 중 1∼3 개의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, C2-C4알케닐기 또는 C2-C4알키닐기인 것이 바람직하다.
R2는 C1-C4알킬기인 것이 더욱 바람직하다.
R2는 에틸기인 것이 가장 바람직하다.
R2중의 치환기 할로겐 원자는 염소 또는 불소인 것이 바람직하다.
R2중의 치환기 C1-C4알콕시기는 메톡시기인 것이 바람직하다.
R2중의 치환기 C3-C7시클로알킬기는 시클로프로필기 또는 시클로헥실기인 것이 바람직하다.
n은 0∼2가 바람직하고, 1인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 기호는 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 특별히 언급되지 않는 한, 지면의 상면으로부터 위쪽으로 향한 방향으로 결합되어 있는 것을 나타내고, 기호는 특별히 언급되지 않는 한, 지면의 이면으로부터 아래쪽으로 향한 방향으로 결합되어 있는 것을 나타내며, 기호또는는 지면으로부터 위쪽으로 또는 아래쪽으로 결합되어 있거나 또는 이들의 혼합물임을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기에는 직쇄의 것, 분지쇄의 것이 포함되고, 알케닐기 중의 2중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합물인 것을 포함한다. 또한, 분지쇄의 알킬기가 존재하는 경우 등의 비대칭 탄소 원자의 존재에 의해 생기는 이성체도 포함된다.
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물 중 바람직한 화합물로서는, 실시예에 기재한 화합물 및 이하의 표 1 내지 표 6에 나타내는 화합물 및 그 비독성 염을 들 수 있다.
염
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)염, 암모늄염, 약학적으로 허용 가능한 유기 아민[테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등]염을 들 수 있다.
시클로덱스트린 포접 화합물
화학식 1로 표시되는 화합물은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린, 또는 이들 혼합물을 이용하여 일본 특허 공보 소화 제50-3362호, 동 공보 제52-31404호 또는 동 공보 제61-52146호 명세서에 기재한 방법을 이용함으로써 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환할 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 변환함으로써 안정성이 증대되고, 또한 수용성이 커지기 때문에 약제로서 사용할 경우에 적당하다.
본 발명 화합물의 제조 방법
화학식 1로 표시되는 화합물은 이하에 기술하는 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(1) 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에서, R1이 히드록시기인 하기 화학식 5로 표시되는 화합물은 화학식 1에서, R1이 C1∼C6알콕시기인 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 알칼리성 조건하에서 가수분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R10은 C1∼C6알콕시기를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
알칼리성 조건하에서의 가수분해 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 물과 혼화성을 갖는 유기 용매(메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등)중에서 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등) 수용액을 이용하여 -10∼90℃에서 수행한다.
(2) 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에서, R1이 C1∼C6알콕시기인 화학식 6으로 표시되는 화합물은 화학식 8로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 가수분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 6
상기 식에서, Y는 산성 조건하에서 이탈 가능한 히드록시기의 보호기를 나타내며, 기타 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다.
산성 조건하에서의 가수분해는 공지되어 있으며, 예컨대 물과 혼화성을 갖는 유기 용매(테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이들의 혼합 용매 등)중에서 무기산(예컨대, 염산, 인산, 플루오르화수소산, 플루오르화수소-피리딘 등) 또는 유기산(아세트산, 토실산, 트리클로로아세트산)을 이용하여 0∼50℃의 온도에서 수행한다.
(3) 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에서, R1이 NR11R12기인 화학식 7로표시되는 화합물은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 아미드화 반응으로 처리하므로써 제조할 수 있다.
화학식 5
HNR11R12
상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
아미드화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 불활성 유기 용매(테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중에서 3급 아민(디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하 또는 부재하, 축합제{1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC) 등}을 이용하여 0℃∼50℃에서 수행한다.
(4) 화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물에서 13-14 자리의 결합이 단일 결합인 화합물, 즉 화학식 10으로 표시되는 화합물은 화학식 11로 표시되는 화합물을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
환원 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 수소 첨가 반응에 의해 수행된다.
수소 첨가 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 불활성 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 물, 아세트산에틸, 아세트산) 또는 이들의 혼합 용매 중에서 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐, 이산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 무기산(염산, 황산, 붕산 등) 또는 유기산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등)의 존재하 또는 부재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하, 0℃∼200℃의 온도에서 수행한다. 산을 이용하는 경우에는 그의 염을 이용하여도 좋다.
화학식 8로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 1 내지 5에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1 내지 5 중의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타내거나 또는 하기의 의미를 나타낸다.
Ms : 메실기
Ts : 토실기
Z : 벤질기 또는 실릴 함유기와 같은 히드록시기의 보호기
상기 반응식에서, 출발 물질로서 사용하는 화합물은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대 화학식 12로 표시되는 화합물에서, R10이 메틸기 및 Y가 테트라히드로피라닐기를 나타내는 화합물은 문헌[J. Med. Chem. 23, 525-535(1980)]에 기재된공지 화합물이다.
또한, 본 발명에서의 기타의 출발 물질 및 각 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 실시하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 실시하여도 좋다.
본 발명 화합물의 약리 활성
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물은 PGE2수용체의 서브타입인 EP2수용체에 강하게 결합하여 작용한다.
예컨대, 실험실의 실험에서는 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험에 의해 이들 작용을 확인하였다.
(i) 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험
스기모토(Sugimoto) 등의 방법[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)]에 준하여 프로스타노이드 수용체 서브타입(마우스 EP1, EP2, EP3α, EP4)을 각각 발현시킨 CHO 세포를 조제하여 막의 샘플로 하였다.
조제한 막 획분(0.5 ㎎/㎖),3H-PGE2(2.5 nM)를 포함하는 반응액(200 ㎕)을 실온에서 1 시간 배양하였다. 반응을 빙냉 완충액(3 ㎖)으로 정지시키고, 감압하에흡인 여과하여 결합된3H-PGE2를 유리 필터(GF/B)에 트랩시키고, 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd값과 Bmax값은 Scatchard plots으로부터 구하였다[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)]. 비특이적 결합은 과잉량(10 μM)의 비표지 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 본 발명 화합물에 의한3H-PGE2결합 저해 작용의 측정은3H-PGE2(2.5 nM) 및 본 발명 화합물을 각종 농도로 첨가하여 수행하였다. 또한, 반응에는 모두 하기의 완충액을 사용하였다.
완충액: 인산칼륨(pH 6.0) 10 mM, EDTA 1 mM, MgCl210 mM, NaCl 0.1 M
각 화합물의 해리 상수 Ki(μM)는 하기 수학식 1에 의해 구하였다.
결과를 하기 표 7에 나타낸다.
실시예 번호 해리 상수 Ki(μM)
EP1 EP2 EP3α EP4
2 5.7 0.0081 ＞10 1.7
2(a) ＞10 0.066 ＞10 ＞10
3(a) 3.5 0.017 ＞10 ＞10
독성
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮아서 의약품으로서 사용하기에 충분히 안전하다는 것을 확인하였다.
의약품으로의 적용
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물은 PGE2수용체에 결합하여 작용을 나타내기 때문에 유용하다. 특히, EP2서브타입에 대한 결합이 강하기 때문에 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 유산, 조산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물 중 EP2이외의 서브타입이나 그 이외의 아라키돈산 다단계 대사물의 수용체(트롬복세인 수용체, PGI2수용체 등)에 대하여 결합이 약한 것은 기타의 작용을 발현시키지 않기 때문에 부작용이 적은 약제가 될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 본 발명 화합물, 그 비독성 염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신 또는 국소로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 프로드러그를 형성하므로써 자극성이 없어지고, 흡수가 좋아지며, 안정성이 좋아지는 등의 잇점이 있다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1 인당 1 회 1 ㎍ 내지 1OO ㎎의 범위로 1 일 1 회에서 수회경구 투여되거나 또는 성인 1 인당 1 회 O.1 ㎍ 내지 1O ㎎의 범위로 1 일 1 회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1 일 1 시간에서 24 시간 범위로 정맥내에 지속적으로 투여된다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동되므로 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과한 투여가 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여하는 경우에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 기타 조성물, 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고형 조성물에 있어서는, 1 개 또는 그 이상의 활성 물질이 1 개 이상의 불활성 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 만니트, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼화될 수 있다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 글리콜산 칼슘과 같은 붕괴제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하여도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막시켜도 좋고, 또는 2 이상의 층으로 피막시켜도 좋다. 또한 젤라틴과 같이 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용가능한 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는 1 개 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하여도 좋다.
경구 투여를 위한 기타 조성물로서는 1 개 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 분무제가 포함된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 것 같은 안정화제, 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호 명세서에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제(예, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용전에 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 기타의 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 조성물로서는 1 개 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
실시예
이하, 참고예 및 실시예에 따라 본 발명을 상세히 설명하였지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 부분 및 TLC로 표시되는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적을 나타낸다.
NMR 부분에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
이하의 참고예 및 실시예에서 이용되고 있는 기호인 Me는 메틸기, Et는 에틸기, Ph는 페닐기, Ts는 토실기, THP는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.
참고예 1
7-[(1α,2β,3α,5β)-2-히드록시메틸-3-테트라히드로피라닐옥시-5-클로로시클로펜틸]-5Z-헵텐산 메틸 에스테르
7-[(1α,2β,3α,5α)-2-(1-메틸-1-메톡시에톡시메틸)-3-테트라히드로피라닐옥시-5-히드록시시클로펜틸]-5Z-헵텐산 메틸 에스테르(50.0 g) 및 트리에틸아민(48.8 ㎖)의 염화메틸렌(250 ㎖) 용액에 0℃에서 염화메실(13.6 ㎖)의 염화메틸렌(50 ㎖) 용액을 적가하여 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 7-[(1α,2β,3α,5α)-2-(1-메틸-1-메톡시에톡시메틸)-3-테트라히드로피라닐옥시-5-메탄설포닐시클로펜틸]-5Z-헵텐산 메틸 에스테르를 얻었다.
이 화합물의 톨루엔(600 ㎖) 용액에 염화테트라부틸암모늄(48.6 g) 및 탄산칼륨(48.3 g)을 첨가하여 60℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 20℃까지 냉각하고, 물(300 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 7-[(1α,2β,3α,5β)-2-(1-메틸-1-메톡시에톡시메틸)-3-테트라히드로피라닐옥시-5-클로로시클로펜틸]-5Z-헵텐산 메틸 에스테르(52.0 g)를 얻었다.
이 화합물의 테트라히드로푸란(THF, 250 ㎖) 용액에 -5℃에서 0.2N 염산 수용액(100 ㎖)을 1 시간 걸쳐 적가, 동일한 온도에서 3 시간 교반하였다. 또 그 혼합 용액에 1 N 염산 수용액(10 ㎖)을 적가하여 1시간 교반하였다. 이 반응 용액에 포화 중조수를 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(16.5 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.41(n-헥산:아세트산에틸=1:1)
NMR(CDCl3): δ 5.45-5.30(m,2H), 4.64-4.48(m,1H), 4.30-3.68(m,4H), 3.60(s,3H), 3.56-3.40(m,2H), 2.4-1.4(m)
참고예 2
7-[(1α,2β,3α,5β)-2-히드록시메틸-3-테트라히드로피라닐옥시-5-클로로시클로펜틸]헵탄산 메틸 에스테르
참고예 1에서 제조한 화합물(500 ㎎) 및 5% 탄소상 팔라듐(50 ㎎)의 에탄올(10 ㎖) 용액을 수소 분위기하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(500 ㎎)을 얻었다.
TLC : Rf0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1)
NMR(CDCl3): δ 4.78-4.54(m,1H), 4.3-4.3(m,6H), 3.67(s,3H), 2.31(t,J=7.5㎐,2H), 2.3-2.1(m,2H), 2.0-1.2(m)
참고예 3
7-[(1α,2β,3α,5β)-2-포르밀-3-테트라히드로피라닐옥시-5-클로로시클로펜틸]헵탄산 메틸 에스테르
참고예 2에서 제조한 화합물(500 ㎎)의 디메틸설폭시드/염화메틸렌(각 10 ㎖) 혼합 용액에 트리에틸아민(5 ㎖)을 첨가하였다. 수욕중의 혼합 용액에 삼산화황·피리딘(630 ㎎)을 첨가, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가, 헥산/아세트산에틸(1:1)로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(452 ㎎)을 얻었다.
TLC : Rf0.34(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 9.77 및 9.74(2d,J=2.0㎐,1H), 4.7-4.5(m,2H), 4.2-4.0(m,1H), 3.9-3.7(m,1H), 3.67(s,3H), 3.6-3.4(m,1H), 2.8-2.0(m,6H), 2.0-1.2(m,16H).
참고예 4
2,2-프로파노-1-부탄올
리튬 디이소프로필아미드(800 ㎖; 2.0 M THF 용액)의 THF(800 ㎖) 용액에 빙냉하에서 시클로부탄카르복실산(80 g)의 THF(100 ㎖) 용액을 50분 걸쳐 적가, 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 빙냉하의 요오드에탄(64.0 ㎖)을 적가, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 2 N 염산 수용액을 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 1-에틸시클로부탄카르복실산(142 g)을 얻었다.
리튬 알루미늄 수소화물(45.4 g)의 THF(800 ㎖) 현탁액에 1-에틸시클로부탄카르복실산의 THF(200 ㎖) 용액을 50 분에 걸쳐 적가하여 30 분 환류시켰다. 반응 용액을 빙냉, 에테르를 첨가한 후, 포화 황산나트륨 수용액(200 ㎖)을 천천히 적가, 실온에서 교반하였다. 백색 현탁액이 된 후, 황산나트륨을 첨가하고 여과, 농축하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(122.1 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.45(n-헥산:아세트산에틸=4:1)
NMR(CDCl3): δ 3.54(2H,m), 1.95-1.40(9H,m), 0.83(3H,t,J=7.4㎐)
참고예 5
4,4-프로파노-2-헥센산 에틸 에스테르
옥살릴염화물(70 ㎖)의 염화메틸렌(1,300 ㎖) 용액에 -78℃에서 디메틸설폭시드(113 ㎖)의 염화메틸렌(100 ㎖) 용액을 적가, 동일한 온도에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 참고예 4에서 제조한 화합물(61 g)의 염화메틸렌(100 ㎖) 용액을 적가, 30 분 동안 -40℃까지 승온시켰다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(450 ㎖)을 적가, 0℃까지 1 시간 동안 승온시키고, 물 및 2 N 염산 수용액을 첨가, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 2-에틸시클로부탄카르보알데히드를 얻었다.
수소화나트륨(41.6 g; 오일중 60% 함유)의 THF(800 ㎖) 현탁액에 빙냉하에서 디에틸포스포노아세트산에틸(240 ㎖)을 적가, 실온에서 30분 교반하였다. 반응 용액에 빙냉하에서 2-에틸시클로부탄카르보알데히드의 THF(200 ㎖) 용액을 적가, 실온에서 30 분 교반하였다. 이것에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가, 헥산으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸= 1:0→30:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(혼합물; 95.8 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.44(n-헥산:아세트산에틸=20:1)
NMR(CDCl3): δ 6.98(1H,d,J=15.8㎐), 5.77(1H,d,J=15.8㎐), 4.20(2H,q,J=7.2㎐), 2.10-1.80(6H,m), 1.63(2H,q,J=7.4㎐), 1.31(3H,t,J=7.2㎐), 0.77(3H,t,J=7.4㎐)
참고예 6
4,4-프로파노-2-헥센-1-올
참고예 5에서 제조한 화합물(95.8 g)의 THF(800 ㎖) 용액에 -60℃에서 디이소부틸알루미늄 수소화물(800 ㎖)(1.5 M, 톨루엔 용액)을 적가하여 30분 동안 -10℃까지 승온시켰다. 이 혼합 용액에 에테르를 첨가, 포화 황산나트륨 수용액을 천천히 적가하였다. 백색 현탁액으로 만든 후, 황산나트륨을 첨가, 여과, 농축시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(53.1 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.36(n-헥산:아세트산에틸=5:1);
NMR(CDCl3): δ 5.71(1H,d,J=15.6㎐), 5.58(1H,dt,J=15.6, 5.0㎐), 4.18(2H,m), 2.00-1.70(6H,m), 1.54(2H,q,J=7.5㎐), 1.30(1H,br), 0.75(3H,t,J=7.5㎐).
참고예 7
(2R,3R)-2,3-에폭시-4,4-프로파노-1-헥사놀
분자체 3 Å(36 g; 감압하, 180℃에서 24 시간 건조)의 염화메틸렌(400 ㎖) 현탁액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드(21.9 g)를 첨가하였다. 혼합물에 D-(-)-디이소프로필 타르트레이트(20.8 g)의 염화메틸렌(100 ㎖) 용액을 -30℃에서 적가, -20℃에서 30분 교반하였다. 이 용액에 참고예 6에서 제조한 화합물(52.0 g)의 염화메틸렌(150 ㎖) 용액을 적가하여 동일한 온도에서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 t-부틸히드로퍼옥시드(111 ㎖; 5∼6 M 데칸 용액, 555 mmol, 5 M으로 계산)를 동일 온도에서 적가, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 디메틸설피드(65 ㎖)를 적가, -20∼0℃에서 1 시간 교반하고, 또한 10% (-)-타르타르산 수용액(600 ㎖)을 첨가, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과, 염화메틸렌으로 추출하였다. 수층을 헥산/아세트산에틸(1:2) 혼합 용액(750 ㎖)으로 재추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해, 0℃로 냉각, 1 N 수산화나트륨 수용액(150 ㎖)을 첨가, 30 분 교반하였다. 에테르로 추출, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(92.6 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.29(n-헥산:아세트산에틸=4:1).
참고예 8
(3S)-4,4-프로파노헥산-1,3-디올
나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 수소화물(175 g)의 THF(500 ㎖) 용액에 참고예 7에서 제조한 화합물의 THF(150 ㎖) 용액을 0℃에서 적가, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 용액에 메탄올, 2N 수산화나트륨 수용액(1.1 ℓ)을 첨가, 톨루엔(600 ㎖)으로 추출하였다. 아세트산에틸로 수층을 재추출, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1→1:2)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(50.8 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.16(n-헥산:아세트산에틸=1:1)
NMR(CDCl3): δ 4.0-3.8(m,3H), 2.6-2.2(m,2H), 2.0-1.2(m,10H), 0.93(t,J=7.5㎐,3H)
참고예 9
(3S)-4,4-프로파노-1-토실옥시-3-헥사놀
참고예 8에서 제조한 화합물(20.4 g)의 피리딘(1OO ㎖) 용액에 0℃에서 토실염화물(29.5 g)을 첨가, 동일 온도에서 15 분, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 0℃에서 소량의 물을 첨가하여 10 분간 교반한 후, 물을 더 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출, 합한 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(47.1 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.58(n-헥산:아세트산에틸=2:1)
NMR(CDCl3): δ 7.81(2H,d,J=8.2㎐), 7.36(2H,d,J=8.2㎐), 4.36-4.12(2H,m), 3.70-3.58(1H,m), 2.45(3H,s), 2.00-1.25(11H,m), 0.88(3H,t,J=7.3㎐)
참고예 10
(3S)-1-페닐티오-4,4-프로파노-3-헥사놀
티오페놀(13.2 ㎖) 및 탄산칼륨(27.0 g)의 THF(200 ㎖) 용액에 참고예 9에서제조한 화합물(47.1 g)의 THF(50 ㎖) 용액을 적가, 실온에서 1시간 교반, 60℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(32.1 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.58(n-헥산:아세트산에틸=4:1);
NMR(CDCl3): δ 7.40-7.10(5H,m), 3.80-3.65(1H,m), 3.28-2.94(2H,m), 2.00-1.20(11H,m), 0.88(3H,t,J=7.5㎐).
참고예 11
(3S)-3-히드록시-4,4-프로파노헥실페닐설폰
참고예 10에서 제조한 화합물(32.1 g)의 메탄올(5OO ㎖) 용액에 옥손(oxone)(115.4 g) 수용액(500 ㎖)을 빙냉하에서 적가하였다. 혼합 용액을 실온에서 1 시간 교반하고, 티오황산나트륨 수용액을 첨가, 실온에서 10 분 교반하였다. 이 현탁액을 여과, 물을 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(30.0 g)을 얻었다.
TLC : Rf0.32(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00-7.90(2H,m), 7.70-7.50(3H,m), 3.66-3.55(1H,m), 3.50-3.10(2H,m), 2.00-1.30(11H,m), 0.88(3H,t,J=7.5㎐).
참고예 12
(3S)-3-테트라히드로피라닐옥시-4,4-프로파노헥실페닐설폰
참고예 11에서 제조한 화합물(30 g) 및 디히드로피란(9.6 ㎖)의 염화메틸렌(250 ㎖) 용액에 빙냉하에서 피리디늄 p-톨루엔설폰산염(1.76 g)을 첨가, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가, 헥산/아세트산에틸(1:1) 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(22.25 g)을 얻었다.
TLC: Rf0.42 및 0.37(n-헥산:아세트산에틸=4:1)
NMR(CDCl3): δ 8.00-7.90(2H,m), 7.70-7.50(3H,m), 3.66-3.55(1H,m), 3.50-3.10(2H,m), 2.00-1.30(11H,m), 0.88(3H,t,J=7.5㎐)
참고예 13
(9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-비스(테트라히드로피라닐옥시)-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산 메틸 에스테르
참고예 12에서 제조한 화합물(530 ㎎)의 THF(4 ㎖) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(940 ㎕; 1.53 M, n-헥산 용액)을 적가, -78℃에서 1 시간 교반하였다. 이 용액을 참고예 3에서 제조한 화합물(450 ㎎)의 THF(6 ㎖) 용액에 -78℃에서 적가, 동일한 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 무수 아세트산(340 ㎕)을 첨가, 1 시간 교반한 후, 0℃까지 승온시켰다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 아세톡시설폰체를 얻었다. 이 아세톡시설폰체의 무수 메탄올(10 ㎖) 용액에 0℃에서 마그네슘 분말(30 ㎎) 및 트리메틸실릴염화물(30 ㎕)을 첨가, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(260 ㎎)을 얻었다.
TLC : Rf0.56(n-헥산:아세트산에틸=2:1).
실시예 1
(9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산 메틸 에스테르
참고예 13에서 제조한 화합물(255 ㎎)을 메탄올(1 ㎖), 4 N 염산/1,4-디옥산(100 ㎕)에 용해, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를 첨가, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(103 ㎎)을 얻었다.
TLC : Rf0.27 (n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 5.57(ddd,J=15, 8, 6㎐,1H), 5.41(dd,J=15㎐,1H), 4.10(q,J=8㎐,1H), 4.03-3.97(m,1H), 3.67(s,3H), 3.53(dd,J=10, 2㎐,1H), 2.30(t,J=7.5㎐,2H), 2.3-1.2(m,24H), 0.92(t,J=7.5㎐,3H).
실시예 1(a)
(9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산 메틸 에스테르
테트라부틸암모늄 염화물 대신에 테트라부틸암모늄 불소화물을 사용하여 참고예 1과 같이 실시하고, 계속해서 실시예 1의 화합물을 제조하는 방법과 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf0.50(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 5.58(ddd,J=15.4, 8.0, 5.4㎐,1H), 5.41(dd,J=15.4, 8.4㎐,1H), 4.87 및 4.60(m,J(F-H)=54㎐,1H), 4.12-3.98(m,1H), 3.67(s,3H), 3.54(dd,J=10.0, 2.4㎐,1H), 2.40-1.20(m,26H), 2.30(t,J=7.5㎐,2H), 0.92(t,J=7.5㎐,3H).
실시예 2
(9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산
실시예 1에서 제조한 화합물(80 ㎎)의 메탄올(1 ㎖) 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖)을 첨가, 실온에서 4시간 교반하였다. 2 N 염산을 사용하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1→0:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 표제 화합물(61 ㎎)을 얻었다.
TLC : Rf0.47(클로로포름:메탄올=9:1);
NMR(CDCl3): δ 5.63-5.53(m,1H), 5.42(dd,J=15, 8㎐,1H), 4.16-4.08(m,1H), 4.04-3.98(m,1H), 3.56(dd,J=10, 2㎐,1H), 2.34(t,J=7.5㎐,2H), 2.3-1.2(m,24H), 0.92(t,J=7.5㎐,3H).
실시예 2(a)
(9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(a)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2와 동일하게 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf0.28(n-헥산:아세트산에틸:아세트산=1:1:0.02);
NMR(CDCl3): δ 5.58(ddd,J=15.4, 7.6, 5.4㎐,1H), 5.42(dd,J=15.4, 7.8㎐,1H), 4.87 및 4.60(m,J(F-H)=54㎐, 1H), 4.50-3.50(br,3H), 4.15-3.98(m,1H), 3.56(dd,J=10.2, 2.4㎐,1H), 2.40-1.20(m,24H), 2.34(t,J=7.1㎐,2H), 0.92(t,J=7.3㎐,3H).
실시예 3
(9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스탄산 메틸 에스테르
아르곤 분위기하, 실시예 1(a)에서 제조한 화합물(250 ㎎)의 메탄올(2 ㎖) 용액에 탄소상 팔라듐(25 ㎎)를 첨가, 수소 분위기하의 실온에서 6 시간 교반하였다. 그 현탁액을 여과, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(131 ㎎)을 얻었다.
TLC : Rf0.43(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3) : δ 4.77(ddt,J=54, 5.6, 3.2㎐,1H), 4.10(m,1H), 3.67(s,3H),3.55(d,J=9.6㎐,1H), 2.31(t,J=7.3㎐,2H), 2.30-1.20(m,30H), 0.92(t,J=7.5㎐,3H).
실시예 3(a)
(9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스탄산
실시예 1(a)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 2에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 3과 동일하게 조작하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf0.37(n-헥산:아세트산에틸:아세트산=1:1:0.02);
NMR(CDCl3) : δ 4.50-2.50(br,3H), 4.17-3.98(m,2H), 3.57(d,J=9.0㎐,1H), 2.35(t,J=7.0㎐,2H), 2.14(dd,J=7.0, 5.8㎐,2H), 2.00-1.20(m,26H), 0.92(t,J=7.5㎐,3H).
실시예 4
(9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스탄산
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작으로 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf0.30(n-헥산:아세트산에틸:아세트산=1:1:0.02);
NMR(CDCl3): δ 4.77(ddt,J=54, 5.6, 3.0㎐,1H), 4.09(m,1H), 3.60(br,3H), 3.58(d,J=9.2㎐,1H), 2.35(t,J=7.2㎐,2H), 2.30-1.20(m,28H), 0.92(t,J=7.5㎐,3H).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합, 건조시킨 후, 미결정 셀룰로오스를 첨가하여 총량을 10 g으로 하고, 균일하게 될 때까지 잘 혼합한 후, 통상적인 방법으로 타정하여 1 정에 30 ㎍의 활성 성분을 함유하는 정제 100 정을 얻었다.
·(9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산(3 ㎎)의 에탄올 용액 ‥‥ 10 ㎖
·스테아린산마그네슘 ‥‥ 100 ㎎
·이산화규소 ‥‥ 20 ㎎
·탈크 ‥‥ 10 ㎎
·섬유소 글리콜산칼슘 ‥‥ 200 ㎎
·미결정 셀룰로오스 ‥‥ 5.0 g
본 발명의 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물은 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 유산, 조산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
    화학식 1
    상기 식에서, R1은 히드록시기, C1∼C6알콕시기 또는 NR11R12기이며, 이때, R11및 R12는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타내고,
    X는 염소 원자 또는 불소 원자를 나타내며,
    R2는 수소 원자; C1∼C8알킬기; C2∼C8알케닐기; C2∼C8알키닐기; 하기 (1)∼(5)중 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬기, C2∼C8알케닐기 또는 C2∼C8알키닐기를 나타내고,
    (1) 할로겐 원자,
    (2) C1∼C4알콕시기,
    (3) C3∼C7시클로알킬기,
    (4) 페닐기 또는
    (5) 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 페닐기,
    n은 0∼4를 나타내며,
    는 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 히드록시인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1∼C6알콕시기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 NR11R12(이때, R11과 R12는 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6알킬기를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 C1∼C8알킬기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 C2∼C8알케닐기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 C2∼C8알키닐기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 하기 (1)∼(5)중 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
    (1) 할로겐 원자;
    (2) C1∼C4알콕시기;
    (3) C3∼C7시클로알킬기;
    (4) 페닐기; 또는
    (5) 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 페닐기.
  10. 제1항에 있어서, R2가 하기 (1)∼(5)중 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 C2∼C8알케닐기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
    (1) 할로겐 원자;
    (2) C1∼C4알콕시기;
    (3) C3∼C7시클로알킬기;
    (4) 페닐기; 또는
    (5) 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 페닐기.
  11. 제1항에 있어서, R2가 하기 (1)∼(5)중 1∼3 개 이하의 기로 치환될 수 있는 C2∼C8알키닐기인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물,
    (1) 할로겐 원자;
    (2) C1∼C4알콕시기;
    (3) C3∼C7시클로알킬기;
    (4) 페닐기; 또는
    (5) 할로겐 원자, C1∼C4알킬기, C1∼C4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기로부터 선택된 1∼3 개의 기로 치환될 수 있는 페닐기
  12. 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 알칼리성 조건하에 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서, R10은 C1∼C6알콕시기이며, 나머지의 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
  13. 하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    화학식 6
    화학식 8
    상기 식에서, Y는 산성 조건하에서 이탈 가능한 히드록시기의 보호기이며, 나머지의 기호는 제12항과 동일한 의미를 나타낸다.
  14. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    화학식 5
    화학식 7
    화학식 9
    HNR11R12
    상기 식에서, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
  15. 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 10으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    화학식 10
    화학식 11
    상기 식에서, 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.
  16. 제1항에 있어서,
    (1) (9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산 메틸 에스테르,
    (2) (9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산 메틸 에스테르,
    (3) (9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산,
    (4) (9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스타-13E-엔산,
    (5) (9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스탄산 메틸 에스테르,
    (6) (9β,11α,16α)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스탄산 또는
    (7) (9β,11α,16α)-9-플루오로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-20-노르프로스탄산인 것을 특징으로 하는 ω-시클로알킬 프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물.
  17. 자가 면역 질환, 장기 이식 후의 거부 반응을 비롯한 면역 질환, 천식, 골 형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 유산, 조산, 녹내장을 비롯한 망막 신경 장해의 예방 및/또는 치료에 유용한, 제1항의 화학식 1로 표시되는 ω-시클로알킬프로스타글란딘 E1유도체, 이의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
HUE029417T2 (en) 2002-10-10 2017-02-28 Ono Pharmaceutical Co Microspheres containing ONO-1301
WO2004078103A2 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. G-lactam derivatives as prostaglandin agonists
AU2004261397A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Laboratoires Serono Sa Hydrazide derivatives as prostaglandin receptors modulators
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
WO2006043655A1 (ja) 2004-10-22 2006-04-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 吸入用医薬組成物
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
NZ563863A (en) 2005-06-03 2011-02-25 Ono Pharmaceutical Co Agent for regeneration and/or protection of nerves
ES2614090T3 (es) 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
CL2007002953A1 (es) * 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de espiro-oxindol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento del dolor, cancer, prurito, hiperplasia prostatica benigna, hipercolesterolemia.
BRPI0719210A2 (pt) 2006-10-12 2015-05-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compostos espiro-oxindol como agentes terapêuticos
WO2008058766A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
US8101647B2 (en) * 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CA2741029A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
EP2488531B1 (en) 2009-10-14 2014-03-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
EP3266444A1 (en) 2010-02-26 2018-01-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
JP6195609B2 (ja) 2012-04-12 2017-09-13 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 治療剤として有用なスピロ−オキソインドール化合物の不斉合成
WO2014069401A1 (ja) 2012-10-29 2014-05-08 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
US10100060B2 (en) 2016-06-16 2018-10-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric synthesis of funapide
WO2018107153A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP3551608A1 (en) 2016-12-09 2019-10-16 Celtaxsys Inc. Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
US10385007B2 (en) 2016-12-09 2019-08-20 Celtaxsys, Inc. Monamine and monoamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883670A (ja) * 1981-11-13 1983-05-19 Teijin Ltd プロスタグランデインｅ↓１類の製造法
WO1994008959A1 (en) * 1992-10-20 1994-04-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandine derivative
JPH06192218A (ja) * 1992-10-20 1994-07-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体
WO1995018101A1 (fr) * 1993-12-29 1995-07-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de prostaglandine, son sel et utilisation de ce compose
JPH07285929A (ja) * 1994-04-19 1995-10-31 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体
JPH11193268A (ja) * 1997-02-04 1999-07-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132738A (en) 1978-02-23 1979-01-02 Miles Laboratories, Inc. Preparation of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandins
DE2950027A1 (de) 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
US5204371A (en) 1979-12-10 1993-04-20 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
DE3126924A1 (de) 1981-07-03 1983-01-20 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
DE4330177A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-02 Schering Ag Neue 9-Chlor-prostaglandin-derivate
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
ATE260254T1 (de) * 1997-12-25 2004-03-15 Ono Pharmaceutical Co Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5883670A (ja) * 1981-11-13 1983-05-19 Teijin Ltd プロスタグランデインｅ↓１類の製造法
WO1994008959A1 (en) * 1992-10-20 1994-04-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandine derivative
JPH06192218A (ja) * 1992-10-20 1994-07-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体
WO1995018101A1 (fr) * 1993-12-29 1995-07-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de prostaglandine, son sel et utilisation de ce compose
JPH07285929A (ja) * 1994-04-19 1995-10-31 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体
JPH11193268A (ja) * 1997-02-04 1999-07-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体

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