JP4029251B2

JP4029251B2 - ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体

Info

Publication number: JP4029251B2
Application number: JP32045799A
Authority: JP
Inventors: 耕輔谷; 修一大内田
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-02-04
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2008-01-09
Anticipated expiration: 2018-02-02
Also published as: JP2000128858A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導体に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１１】

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはシクロデキストリン包接化合物に関する。
【０００３】
【従来の技術】
プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ₂受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃、ＥＰ₄と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)）。
【０００４】
本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった結果、本発明化合物がＥＰ₂に強く結合することを見出し、本発明を完成した。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＥＰ₂サブタイプに対する結合が強いため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、その他のサブタイプやそれ以外のアラキドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、プロスタグランジンＩ₂受容体等）に対し、結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
【０００５】
一方、ＰＧ誘導体の特許出願は数多く知られており、例えば、以下の特許出願が挙げられる。
特開昭54-115351号明細書には、一般式（Ａ）
【化１２】

【０００６】
（式中、Ｒ^1AおよびＲ^2Aは水素であり、Ｒ^3Aは水素、あるいはＲ^4Aと一緒になって６の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような４の炭素原子のメチレン鎖であり、あるいはＲ^4Aと一緒になって式
【化１３】

【０００７】
（基中、ｐＡは０〜１の値を有する整数であり、ｑＡは２〜３の値を有する整数であり、そしてそのようなビシクロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にある。）
をもつビシクロアルケニルまたはビシクロアルキル部分であり、
Ｒ^4AはＲ^3Aと一緒になって上で定義したようにシクロアルキルまたはビシクロアルキルまたはビシクロアルケニルであるか、あるいはＲ^5Aと一緒になって４の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような３の炭素原子のメチレン鎖であり、Ｒ^5Aは水素、あるいはＲ^4Aと一緒になって上で定義したようにシクロアルキルを形成し、そしてＲ^6Aは水素あるいは８の炭素原子の直鎖アルキルである。）で示される化合物がプロスタグランジン様活性を有することが記載されている。
【０００８】
【発明の開示】
（１）本発明は、一般式（Ｉ）
【化１４】

【０００９】
（式中、Ｒはカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を表わし、
Ｒ¹はオキソ基、メチレン基またはハロゲン原子を表わし、
Ｒ²は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、
Ｒ³は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；
ｎは０〜４を表わし、
【００１０】
【化１５】

は一重結合または二重結合を表わし、
【化１６】

は二重結合または三重結合を表わし、
【化１７】

は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。
ただし、（１）５−６位が三重結合を表わすとき、１３−１４位は三重結合を表わさない。
（２）１３−１４位が二重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥＺ体の混合物を表わす。
（３）Ｒがカルボキシ基を表わし、かつＲ²が水酸基を表わし、かつＲ³がエチル基を表わし、かつｎが１を表わし、かつ
【化１８】

が一重結合を表わし、かつ
【化１９】

が二重結合を表わし、かつ
【化２０】

が二重結合を表わす時、Ｒ¹は塩素原子を表わさない。）
【００１１】
で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【００１２】
本発明化合物のプロドラッグとは、
【００１３】
１）一般式（Ｉ）中のＲが、ＣＯＯＲ¹⁰（基中、Ｒ¹⁰はＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で表わされる基である一般式（IA）
【化２１】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、
【００１４】
２）一般式（Ｉ）中のＲがＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で表わされる基である一般式（IB）
【化２２】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、および
【００１５】
３）一般式（Ｉ）中、ＲがＣＯＯＲ¹⁰（基中、Ｒ¹⁰は前記と同じ意味を表わす。）であり、Ｒ¹がＲ¹¹−ＣＯＯ（基中、Ｒ¹¹はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、フェニル−Ｃ１〜４アルキル基、Ｒ¹⁴−ＯＯＣ−Ｃ１〜４アルキル基またはＲ¹⁴−ＯＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル基（基中、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、８−９位が二重結合である。）で表わされる基である一般式（IC）
【化２３】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を意味する。
【００１６】
一般式（Ｉ）および（IC）中、Ｒ³、Ｒ¹¹およびＲ¹⁴が表わすＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）、（IA）および（IB）中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹²およびＲ¹³が表わすＣ１〜６のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（IC）中、Ｒ¹¹中のＣ２〜４のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニルおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）および（IC）中、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ³が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ³が表わすＣ３〜７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ³中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１７】
本発明において、記号
【化２４】

は、当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前に結合していることを表わし、記号
【化２５】

は、特に断わらない限り紙面の向こう側に結合していることを表わし、記号
【化２６】

は、紙面の手前または向こう側に結合しているかあるいはそれらの混合物であることを表わす。
【００１８】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体（例えば、１６位の高極性立体異性体、低極性立体異性体、およびこれらの混合物）も含まれる。
【００１９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下の表１〜表１４に示す化合物およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
【００２０】
【表１】

【００２１】
【表２】

【００２２】
【表３】

【００２３】
【表４】

【００２４】
【表５】

【００２５】
【表６】

【００２６】
【表７】

【００２７】
【表８】

【００２８】
【表９】

【００２９】
【表１０】

【００３０】
【表１１】

【００３１】
【表１２】

【００３２】
【表１３】

【００３３】
【表１４】

【００３４】
【塩】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００３５】
【シクロデキストリン包接化合物】
式（Ｉ）で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導体は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3363号、同52-31404号または同61-42146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際、好都合である。
【００３６】
【本発明化合物の製造方法】
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒがカルボキシ基である一般式（Ｉ−１）
【化２７】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（IA）
【化２８】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、またはアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことにより製造することができる。
【００３７】
酵素を用いた加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
アルカリ性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜９０℃で行なわれる。
【００３８】
２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−２）
【化２９】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物のうち、Ｒ¹がオキソ基である、一般式（Ｉ−2A）
【化３０】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（IIA）
【化３１】

（式中、Ｒ²⁰は水素原子、酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ⁴⁰は酸性条件で除去できる水酸基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【００３９】
酸性条件で脱離する水酸基の保護基としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられる。
酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトロヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等）または、有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢酸）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００４０】
３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−２）
【化３２】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物のうち、Ｒ¹がメチレン基である一般式（Ｉ−2B）
【化３３】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（IA−４）
【化３４】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
【００４１】
還元反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、トルエン等）中、ジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いて、−８０〜０℃の温度で行なわれる。
【００４２】
４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−２）
【化３５】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物のうち、Ｒ¹がハロゲン原子である一般式（Ｉ−2C）
【化３６】

（式中、Ｒ¹⁵は、ハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（IA−５）
【化３７】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は前記した方法と同様にして行なわれる。
【００４３】
５）一般式（IA）で示される本発明化合物のプロドラッグのうち、Ｒ²が水素原子または水酸基である一般式（IA−１）
【化３８】

（式中、Ｒ²²は、水素原子または水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（III）
【化３９】

（式中、Ｒ²¹は、水素原子または酸性条件下で、脱離する保護基で保護された水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下の加水分解反応に付すことにより製造することができる。
酸性条件下の加水分解反応は、前記した方法により行なうことができる。
【００４４】
６）一般式（IA）で示される本発明化合物のプロドラッグのうち、Ｒ²がＣ１〜４のアルコキシ基である一般式（IA−２）
【化４０】

（式中、Ｒ²³は、Ｃ１〜４のアルコキシ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（IA−１）においてＲ²²が水酸基である化合物、すなわち一般式（IA−３）
【化４１】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより製造することができる。
【００４５】
Ｏ−アルキル化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）中、ジアゾアルカンを用いて、−３０〜４０℃で行なわれるか、または不活性有機溶媒中（アセトニトリル等）中、酸化銀の存在下、ヨウ化アルキルを用いて、０〜４０℃で行なわれる。
【００４６】
７）一般式（IB）で示される本発明化合物のプロドラッグは、一般式（Ｉ−１）
【化４２】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（IV）
【化４３】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
【００４７】
アミド化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００４８】
８）一般式（IC）で示される本発明化合物のプロドラッグは、一般式（Ｖ）
【化４４】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下での加水分解反応に付すことにより製造することができる。
酸性条件下での加水分解反応は前記した方法により行なうことができる。
【００４９】
一般式（IIA）で示される化合物は、以下の反応工程式（Ｊ）に示される工程により製造することができる。
一般式（Ｖ）で示される化合物は、以下の反応工程式（Ｋ）に示される工程により製造することができる。
一般式（III）で示される化合物は、Ｒ¹およびＲ²¹の種類によって以下の６種の化合物に分けることができる。すなわち、
【００５０】
１）Ｒ¹がオキソ基であり、Ｒ²¹が酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基である一般式（IIIA）
【化４５】

（式中、Ｒ²⁴は、酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００５１】
２）Ｒ¹がメチレン基であり、Ｒ²¹が酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基である一般式（IIIB）
【化４６】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００５２】
３）Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²⁴が酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基である一般式（IIIC）
【化４７】

（式中、Ｒ¹⁵は、ハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００５３】
４）Ｒ¹がオキソ基であり、Ｒ²¹が水素原子である一般式（IIID）
【化４８】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００５４】
５）Ｒ¹がメチレン基であり、Ｒ²¹が水素原子である一般式（IIIE）
【化４９】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００５５】
６）Ｒ¹がハロゲン原子であり、Ｒ²¹が水素原子である一般式（IIIF）
【化５０】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物。
【００５６】
上記の一般式（IIIB）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物から次の反応工程式（Ａ）に従って製造することができる。
上記の一般式（IIIC）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物から次の反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）に従って製造することができる。
上記の一般式（IIID）で示される化合物は、一般式（IIIA）で示される化合物から次の反応工程式（Ｅ）に従って製造することができる。
【００５７】
上記の一般式（IIIE）で示される化合物は、一般式（IIID）で示される化合物から次の反応工程式（Ａ）と同様の操作により製造することができる。
上記の一般式（IIIF）で示される化合物は、一般式（IIID）で示される化合物を反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）と同様の操作により製造することができる。
一般式（IIIA）で示される化合物は、反応工程式（Ｆ）、（Ｇ）または（Ｈ）に従って製造することができる。
【００５８】
各反応工程式中の記号は、以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味を表わす。
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、
Ａｃ：アセチル基、
Ｐｈ：フェニル基、
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド、
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、
ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、
ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル基、
Ｅｔ：エチル基、
ＥＥ：エトキシエチル基、
Ｄ-(-)-ＤＩＰＴ：Ｄ-(-)-ジイソプロピルタ−タレ−ト、
Ｌ-(+)-ＤＩＰＴ：Ｌ-(+)-ジイソプロピルタ−タレ−ト、
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄：チタニウム（IV）イソプロポキシド、
ＴＢＨＰ：ｔ−ブチルハイドロパ−オキサイド、
Ｃｐ₂ＺｒＣｌＨ：ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロライド
ハイドライド。
【００５９】
【化５１】

【００６０】
【化５２】

【００６１】
【化５３】

【００６２】
【化５４】

【００６３】
【化５５】

【００６４】
【化５６】

【００６５】
【化５７】

【００６６】
【化５８】

【００６７】
【化５９】

【００６８】
【化６０】

【００６９】
【化６１】

【００７０】
【化６２】

【００７１】
【化６３】

【００７２】
【化６４】

【００７３】
前記反応工程式の各反応は公知の方法により行なわれる。前記反応工程式において、出発物質として用いる一般式（VI）、一般式（VIII）、一般式（Ｘ）、一般式（XIII）、一般式（XI）および一般式(XVI)で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（VI）で示される化合物のうち、（４ＲＳ）−５，５−プロパノオクタ−１−イン−４−オールは特開昭54-115351号明細書に記載された公知化合物である。
【００７４】
一般式（VIII）で示される化合物のうち、（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプタ−５−エン酸・メチルエステルおよび一般式（Ｘ）で示される化合物のうち、（４Ｒ）−２−（ジエチルアミノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンはJ. Org. Chem., 53, 5590-5592 (1988)に記載された公知化合物である。
一般式（XII）で示される化合物のうち、（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンおよび一般式（XIII）で示される化合物のうち、７−ヨードヘプタ−５−イン酸・メチルエステルはJ. Am. Chem. Soc., 110, No. 14, 4718-4726 (1988)に記載された公知化合物である。
式（XI）で示される化合物はJ. Am. Chem. Soc., 97, 4745-4746 (1975)に記載された公知化合物である。
また、本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。
【００７５】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００７６】
【本発明化合物の薬理活性】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体のサブタイプであるＥＰ₂受容体に強く結合し、作用する。
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
【００７７】
プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)]に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ₁、ＥＰ₂、ＥＰ₃ _α、ＥＰ₄）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−ＰＧＥ₂を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
【００７８】
Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plotsから求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求めた。本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測定は、³Ｈ−ＰＧＥ₂（2.5ｎＭ）、本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：リン酸カリウム（１０ｍＭ，ｐＨ6.0），ＥＤＴＡ(１ｍＭ），ＭｇＣｌ₂（１０ｍＭ），ＮａＣｌ（0.1Ｍ）。
すべての数値は、各実施例化合物のうち、高極性体のものを示した。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。

結果を、表１５に示す。
【００７９】
【表１５】

【００８０】
【毒性】
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
【００８１】
【医薬品への適用】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、作用を示すため有用である。とりわけ、ＥＰ₂サブタイプに対する結合が強いため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、流産、早産、緑内障等の網膜神経障害などに対する予防および／または治療に有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、ＥＰ₂以外のサブタイプやそれ以外のアラキドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、ＰＧＩ₂受容体等）に対し結合が弱いものは、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物および一般式（IA）、（IB）および（IC）で示されるそのプロドラッグ、その非毒性の塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。プロドラッグにすることにより、刺激性がなくなる、吸収がよくなる、安定性がよくなる等の利点がある。
【００８２】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【００８３】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００８４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
【００８５】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【００８６】
【参考例および実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
以下の実施例で用いられている記号、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わし、ＥＥはエトキシエチル基を表わす。
【００８７】
参考例１
（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−イン
【化６５】

【００８８】
（４ＲＳ）−５，５−プロパノオクタ−１−イン−４−オール（4.0ｇ）およびイミダゾール（4.9ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（5.4ｇ）を氷冷下で加え、６０℃で７時間撹拌した。反応混合溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 3.75(1H,t,J=5.8Hz), 2.28(1H,ddd,J=17,5.0,2.5Hz), 2.16(1H,ddd,J=17,6.0,2.5Hz), 2.10-1.94(1H,m), 1.92(1H,t,J=2.5Hz), 1.90-1.20(9H,m), 0.90(3H,t,J=6.0Hz), 0.89(9H,s), 0.12(3H,s), 0.07(3H,s)。
【００８９】
参考例２
（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン
【化６６】

【００９０】
参考例１で製造した化合物（3.0ｇ）およびトリブチルスズヒドリド（3.7ｍｌ)の混合物にアゾビスイソブチロニトリル（３５ｍｇ）を加え、８０℃で1.5時間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、ヨウ素（4.1ｇ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え撹拌し、ろ過、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（3.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77(ヘキサン)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.49(1H,dt,J=14.5,7.5Hz), 5.97(1H,d,J=14.5Hz), 3.58(1H,t,J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H,m), 0.91(3H,t,J=6.0Hz), 0.91(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05(3H,s)。
【００９１】
参考例３
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化６７】

【００９２】
（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン（３６８ｍｇ）のエーテル（６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.7Ｍペンタン溶液（1.06ｍｌ）を滴下し、４５分間撹拌した。反応混合溶液にリチウム・２−チエニル−シアノキュープレートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（4.33ｍｌ）を滴下し、同温度で２０分間撹拌した。反応混合溶液に（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプタ−５−エン酸・メチルエステル（２９０ｍｇ）のエーテル（４ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけて０℃まで昇温した。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75-5.45(1H,m), 5.45-5.20(3H,m), 4.01(1H,q,J=7.0Hz), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=4.5Hz), 2.60(1H,dd,J=17.5,6.5Hz), 2.54-2.24(3H,m), 2.30(2H,t,J=7.0Hz), 2.24-1.96(6H,m), 1.96-1.20(12H,m), 0.95(3H,m), 0.91(9H,s), 0.88(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05(3H,s), 0.04(3H,s), 0.03(3H,s)。
【００９３】
参考例４
（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン
【化６８】

【００９４】
参考例２で製造した化合物（６２９ｍｇ）の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却後、ｔ−ブチルリチウムの1.57Ｍのペンタン溶液（1.96ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、ヘキサン（２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４３４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75(ヘキサン)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83(1H,ddt,J=17,9.8,7.4Hz), 5.06-4.92(2H,m), 3.59(1H,dd,J=6.0,4.6Hz), 2.20-2.00(2H,m), 2.00-1.20(10H,m), 0.90(3H,t,J=5.0Hz), 0.83(9H,s), 0.03(6H,s)。
【００９５】
参考例５
（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタン−１−オール
【化６９】

【００９６】
ボラン・テトラヒドロフラン錯体（2.3ｍｌ、1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）をアルゴン気流下、０℃に冷却し、シクロヘキセン（４６８μｌ）を滴下し、1.5時間撹拌した。反応混合溶液に参考例４で製造した化合物（４３４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌し、室温で30分間撹拌した。反応混合溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）と３１％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４３９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 3.61(2H,t,J=6.2Hz), 3.55(1H,t,J=4.6Hz), 2.18-1.20(14H,m), 0.95-0.85(12H,m), 0.05(6H,s)。
【００９７】
参考例６
（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−５，５−プロパノオクタン
【化７０】

【００９８】
参考例５で製造した化合物（４３０ｍｇ）の無水ベンゼン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、室温でイミダゾール（２４３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９３６ｍｇ）およびヨウ素（７２６ｍｇ）を順次加え、１５分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、ベンゼン（２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63(ヘキサン)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 3.54(1H,t,J=5.0Hz), 3.16(2H,t,J=6.8Hz), 2.17-1.22(14H,m), 0.95-0.85(12H,m), 0.09(3H,s)。
【００９９】
参考例７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチリデン−３−（（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−イン−１−イル）シクロペンタノン
【化７１】

【０１００】
（４ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−イン（７３０ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液（1.60ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に塩化ジエチルアルミニウムの0.95Ｍヘキサン溶液（2.95ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−２−（ジエチルアミノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５９５ｍｇ）のトルエン（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５分間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と２Ｎ−塩酸を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.12(1H,d,J=3.0Hz), 5.53(1H,d,J=3.0Hz), 4.25(1H,m), 3.71(1H,t,J=5.3Hz), 3.50-3.40(1H,m), 2.70(1H,dd,J=18.0,6.4Hz), 2.40-1.20(13H,m), 0.95-0.82(21H,m), 0.18-0.02(12H,m)。
【０１０１】
参考例８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（（２Ｚ）−７−（１−エトキシエトキシ）−ヘプタ−２−エン−１−イル）−３−（（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−イン−１−イル）シクロペンタノン
【化７２】

【０１０２】
（１Ｚ）−１−ヨード−６−（１−エトキシエトキシ）ヘキサ−１−エン（５３７ｍｇ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.57Ｍペンタン溶液（2.30ｍｌ）を滴下し、1.5時間撹拌した。反応混合溶液にリチウム・２−チエニルシアノキュープレートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（8.00ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に参考例７で製造した化合物（６０６ｍｇ）のエーテル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけて０℃まで昇温した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液とヘキサンを加えて１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：１→３０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５８５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.57-5.28(2H,m), 4.65(1H,q,J=5.0Hz), 4.32-4.03(1H,m), 3.73-3.35(5H,m), 2.74-2.60(2H,m), 2.47-1.18(28H,m), 0.96-0.80(21H,m), 0.13-0.05(12H,m)。
【０１０３】
参考例９
（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタン−５−エン−１３−イン−１−オール
【化７３】

【０１０４】
参考例８で製造した化合物（６４３ｍｇ）のメタノール（１４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２４ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー）ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３９９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.30(2H,m), 4.32-4.22(1H,m), 3.70(1H,t,J=6.0Hz), 3.64(2H,t,J=7.0Hz), 2.72-2.60(1H,m), 2.66(1H,dd,J=17.8,6.6Hz), 2.47-1.32(23H,m), 0.95-0.83(21H,m), 0.18-0.03(12H,m)。
【０１０５】
参考例１０
（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−エン−１３−イン酸・メチルエステル
【化７４】

【０１０６】
参考例９で製造した化合物（３６９ｍｇ）のアセトン（１０ｍｌ）を−３０℃に冷却し、ジョーンズ（Jones）試薬（三酸化クロムと硫酸の水溶液、クロム酸として2.0Ｍ含有、1.0ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合溶液にイソプロピルアルコール（３ｍｌ）を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液が約５０ｍｌになるまで濃縮した。その溶液を０℃に冷却し、ジアゾメタンのエーテル溶液を反応溶液が黄色くなるまで加えた。反応混合溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.49-5.35(2H,m), 4.32-4.22(1H,m), 3.69(1H,t,J=4.8Hz), 3.66(3H,s), 2.73-2.61(12H,m), 2.44-1.32(20H,m), 2.31(2H,t,J=7.6Hz), 0.95-0.82(21H,m), 0.13-0.06(12H,m)。
【０１０７】
参考例１１
（１１α，１３Ｅ，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−５−イン酸・メチルエステル
【化７５】

【０１０８】
（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン（２６５ｍｇ）のエーテル（２ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.7Ｍペンタン溶液（0.83ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合溶液にリチウム・２−チエニル−シアノキュープレートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（3.12ｍｌ）を滴下し、２０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（１０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間かけて−２０℃まで昇温した。反応混合溶液に７−ヨードヘプタ−５−イン酸・メチルエステル（６６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、３時間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.78-5.55(1H,m), 5.40-5.23(1H,m), 4.10-3.95(1H,m), 3.66(3H,s), 3.63-3.53(1H,m), 2.80-2.50(2H,m), 2.50-1.20(22H,m), 1.00-0.80(3H,m), 0.91,0.90 and 0.88(18H,3s), 0.09,0.05 and 0.04(12H,3s)。
【０１０９】
実施例１
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化７６】

【０１１０】
参考例３で製造した化合物（３３０ｍｇ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液にピリジン（３ｍｌ）、４７％フッ化水素水溶液（６ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物であり、互いに１６位の立体異性体である低極性体（５５ｍｇ）および高極性体（５５ｍｇ）を得た。
【０１１１】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.3,7.6,6.3Hz), 5.54-5.26(3H,m), 4.18-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.6,7.2,1.0Hz), 2.85-2.65(1H,br), 2.50-1.50(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 1.50-1.20(3H,m), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０１１２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz), 5.49-5.25(3H,m), 4.12-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.65-3.20(1H,br), 3.55(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.50(19H,m), 2.31(2H,t,J=7.3Hz), 1.50-1.20(3H,m), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０１１３】
実施例１（１）〜１（２）
参考例１０および参考例１１で製造した化合物を用いて、実施例１と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
【０１１４】
実施例１（１）
（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−エン−１３−イン酸・メチルエステル
【化７７】

【０１１５】
混合物
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.54-5.31(2H,m), 4.39-4.27(1H,m), 3.70-3.63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.40-3.30(1H,bs), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.2Hz), 2.72-1.20(24H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１１６】
実施例１（２）
（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−５−イン酸・メチルエステル
【化７８】

【０１１７】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.80(1H,ddd,J=15.4,7.6,6.2Hz), 5.52(1H,dd,J=15.4,8.2Hz), 4.22-4.06(1H,m), 3.68(3H,s), 3.59(1H,dd,J=9.8,2.8Hz), 2.90-2.55(3H,m), 2.50-1.20(21H,m), 2.43(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０１１８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.76(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz), 5.46(1H,dd,J=15.4,8.6Hz), 4.19-4.03(1H,m), 3.68(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.90-2.55(3H,m), 2.50-1.20(21H,m), 2.43(2H,t,J=7.4Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０１１９】
実施例２
（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−エン酸・メチルエステル
【化７９】

【０１２０】
参考例６で製造した化合物を用いて、参考例３→実施例１と同様に操作して、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
混合物
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.51-5.28(2H,m), 4.28-4.16(1H,m), 3.67(3H,s), 3.55-3.50(1H,m), 2.68(1H,ddd,J=19,7,3Hz), 2.50-1.20(25H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.93(3H,t,J=7Hz)。
【０１２１】
実施例３〜３（９）
参考例１において、出発原料である（４ＲＳ）−５，５−プロパノオクタ−１−イン−４−オールの代わりに相当するアセチレン誘導体を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例１と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
【０１２２】
実施例３
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８０】

【０１２３】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.27(3H,m), 4.17-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.20(14H,m), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１２４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.27(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10,2Hz), 2.74(1H,dd,J=17,6Hz), 2.48-1.20(23H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１２５】
実施例３（１）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８１】

【０１２６】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.27(3H,m), 4.15-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m), 2.32(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.20(16H,m), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１２７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.27(3H,m), 4.12-3.99(1H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１２８】
実施例３（２）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８２】

【０１２９】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.53-5.26(3H,m), 4.17-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.59-3.53(3H,m), 2.76(1H,dd,J=18,8Hz), 2.50-1.45(21H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１３０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.26(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59-3.53(3H,m), 2.74(1H,dd,J=19,7Hz), 2.50-1.50(21H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１３１】
実施例３（３）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８３】

【０１３２】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.33-7.20(5H,m), 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.27(3H,m), 4.18-4.03(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.92(1H,d,J=13Hz), 2.76(1H,dd,J=1 9,7Hz), 2.65(1H,d,J=13Hz), 2.50-1.45(17H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１３３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.36-7.18(5H,m), 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.26(3H,m), 4.18-3.99(1H,m), 3.65(3H,s), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.91(1H,d,J=14Hz), 2.73(1H,dd,J=1 8,7Hz), 2.66(1H,d,J=14Hz), 2.50-1.45(17H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１３４】
実施例３（４）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸・メチルエステル
【化８４】

【０１３５】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.95(1H,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz), 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.7,5.9Hz), 5.60-5.25(3H,m), 5.20-5.05(2H,m), 4.16-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=9.6,2.0Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.3,7.3,1.4Hz), 2.50-1.55(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０１３６】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.95(1H,ddt,J=17.2,10.0,7.4Hz), 5.70(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.6Hz), 5.57-5.25(3H,m), 5.20- 5.05(2H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.2,2.3Hz), 3.00-2.70(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.2,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55(20H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０１３７】
実施例３（５）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸・メチルエステル
【化８５】

【０１３８】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83-5.66(1H,m), 5.55-5.25(3H,m), 4.18-4.00(1H,m), 3.75-3,60(1H,m), 3.67(3H,s), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.80(3H,t,J=2.6Hz)。
【０１３９】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.0,7.8,5.8Hz), 5.52-5.25(3H,m), 4.15-3.98(1H,m), 3.73-3.62(1H,m), 3.67(3H,s), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.2,1.4Hz), 2.50-1.50(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.2Hz), 1.80(3H,t,J=2.6Hz)。
【０１４０】
実施例３（６）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８６】

【０１４１】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.2,7.9,5.7Hz), 5.54-5.25(3H,m), 4.14-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.47(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.80(10H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.80-1.50(9H,m), 1.50-1.20(6H,m), 0.90(3H,t,J=6.8Hz)。
【０１４２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.67(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.2Hz), 5.48-5.25(3H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.70-3.40(1H,br), 3.67(3H,s), 3.48(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.80(10H,m), 2.31(2H,t,J=7.5Hz), 1.80-1.50(8H,m), 1.50-1.20(6H,m), 0.90(3H,t,J=6.6Hz)。
【０１４３】
実施例３（７）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８７】

【０１４４】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,8.0,5.6Hz), 5.53-5.25(3H,m), 4.16-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.47(1H,dd,J=10.6,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.2 Hz), 2.50-2.00(10H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 2.00-1.15(17H,m), 0.91(3H,t,J=6.5Hz)。
【０１４５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,8.0,5.6Hz), 5.48-5.25(3H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.67(3H,s), 3.60-3.00(1H,br), 3.47(1H,dd,J=10.5,1.7Hz), 2.73(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.95(10H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 1.80-1.15(16H,m), 0.91(3H,t,J=6.7Hz)。
【０１４６】
実施例３（８）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８８】

【０１４７】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.74(1H,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz), 5.60-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.67-3.56(1H,m), 2.76(1H,dd,J=18.2,7.8Hz), 2.60-1.95(13H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 1.95-1.45(12H,m), 1.45-0.85(7H,m)。
【０１４８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.2Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.61(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 3.49(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.60-1.95(12H,m), 2.32(2H,t,J=7.6Hz), 1.95-1.45(12H,m), 1.45-0.85(7H,m)。
【０１４９】
実施例３（９）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化８９】

【０１５０】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.24(3H,m), 4.15-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J= 10,2Hz), 2.75(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.50-1.35(19H,m), 2.34(2H ,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１５１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.48-5.26(3H,m), 4.12-3.99(1H,m), 3.66(3H,s), 3.56(1H,dd,J= 10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.48-1.47(19H,m), 2.34(2H ,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１５２】
実施例４
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９０】

【０１５３】
実施例１で製造した低極性体化合物（５５ｍｇ）のエタノール（0.4ｍｌ）およびリン酸バッファー（ｐＨ7.4、４ｍｌ）の混合溶液に室温でＰＬＥ（ぶた肝臓エステラーゼ、２０μｌ）を加え、３時間撹拌した。反応混合溶液に飽和硫酸アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ−塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３３ｍｇ）を得た。実施例１で製造した高極性体化合物についても上記と同様の操作に付すことにより下記物性値を有する本発明化合物（２９ｍｇ）を得た。
【０１５４】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１６：８：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.74(1H,dt,J=15.0,6.0Hz), 5.55-5.25(3H,m), 4.08(1H,q,J=7.5Hz), 3.64(1H,dd,J=10.5,2.5Hz), 2.75(1H,dd,J=18.0,7.5Hz), 2.50-2.20(7H,m), 2.20-1.20(18H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１５５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１６：８：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=14.0,8.0,6.0Hz), 5.54-5.30(3H,m), 4.05(1H,q,J=8.5Hz), 3.61(1H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.74(1H,dd,J=19.0,8.0Hz), 2.50-2.20(7H,m), 2.20-1.20(18H,m), 0.95(3H,t,J=6.5Hz)。
【０１５６】
実施例４（１）〜４（１３）
実施例３〜３（９）、実施例２、および実施例１（１）〜１（２）で製造した化合物を用いて、実施例４と同様に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。
【０１５７】
実施例４（１）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９１】

【０１５８】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,dt,J=16,7Hz), 5.52-5.31(3H,m), 5.10-4.50(3H,bs), 4.14-4.01(1H,m), 3.60(1H,dd,J=16,2Hz), 2.74(1H,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.15(25H,m), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１５９】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.90-4.80(7H,m), 4.10-3.98(1H,m), 3.56(1H,d,J=9Hz), 2.72(1H,dd,J=18,7Hz), 2.47-1.15(23H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１６０】
実施例４（２）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９２】

【０１６１】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,dt,J=15,7Hz), 5.52-5.31(3H,m), 5.60-4.40(3H,bs), 4.14-4.01(1H,m), 3.60(1H,dd,J=11,2Hz), 2.74(1H,dd,J=18,8Hz), 2.45- 1.18(25H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１６２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.76-5.61(1H,m), 5.49-5.32(3H,m), 4.80-4.20(3H,bs), 4.11-3.98(1H,m), 3.59(1H,dd,J=10,1Hz), 2.73(1H,dd,J=18,8Hz), 2.45-1.15(25H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１６３】
実施例４（３）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９３】

【０１６４】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.80-5.65(1H,m), 5.54-5.38(3H,m), 4.20-3.00(3H,br), 4.17-4.02(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10,2Hz), 3.56(2H,t,J=6.2Hz), 2.76(1H,dd,J=17.8,6.8Hz), 2.46-1.48(23H,m)。
【０１６５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.68(1H,ddd,J=15,7,5Hz), 5.50-5.29(3H,m), 4.80-4.00(3H,br), 4.12-3.99(1H,m), 3.63-3.53(3H,m), 2.74(1H,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.50(21H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１６６】
実施例４（４）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９４】

【０１６７】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.37-7.18(5H,m), 5.72(1H,ddd,J=15,7,6Hz), 5.54-5.40 (3H,m), 4.14-4.01(1H,m), 3.67(1H,dd,J=10,2Hz), 3.50-2.90(3H,bs), 2.90(1H,d,J=14Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.66(1H,d,J=14Hz), 2.47-1.45(17H,m), 2.31(2H,t,J=7Hz)。
【０１６８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.37-7.18(5H,m), 5.67(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.28(3H,m), 5.20-4.60(3H,bs), 4.18-3.98(1H,m), 3.62(1H,bd,J=10Hz), 2.87(1H,d,J=14Hz), 2.73(1H,dd,J=18,8Hz), 2.65(1H,d,J=14Hz), 2.45-1.42(19H,m)。
【０１６９】
実施例４（５）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸
【化９５】

【０１７０】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.94(1H,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz), 5.72(1H,ddd,J=15.0,7.8,6.2Hz), 5.60-5.30(3H,m), 5.20-5.05(2H,m), 5.00-4.00(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.2,7.4,1.0Hz), 2.50-1.60(21H,m)。
【０１７１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.94(1H,ddt,J=17.2,10.2,7.2Hz), 5.66(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.6Hz), 5.53-5.25(3H,m), 5.30-4.50(3H,br), 5.20-5.00(2H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.58(1H,dd,J=10.2,1.8Hz), 2.72(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.50-1.60(21H,m)。
【０１７２】
実施例４（６）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸
【化９６】

【０１７３】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.84-5.66(1H,m), 5.56-5.32(3H,m), 4.80-3.60(3H,br), 4.18-4.00(1H,m), 3.77(1H,dd,J=10.0,2.6Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50- 1.60(21H,m), 1.81(3H,t,J=2.5Hz)。
【０１７４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.0,7.6,5.8Hz), 5.52-5.28(3H,m), 5.30-4.20(3H,br), 4.13-3.95(1H,m), 3.72(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.60(21H,m), 1.81(3H,t,J=2.5Hz)。
【０１７５】
実施例４（７）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９７】

【０１７６】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.82-5.65(1H,m), 5.55-5.30(3H,m), 5.40-4.60(3H,br), 4.16-3.98(1H,m), 3.55(1H,dd,J=10.6,2.0Hz), 2.75(1H,dd,J=18.0,7.0Hz), 2.50-1.90(11H,m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１７７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75-5.57(1H,m), 5.50-5.30(3H,m), 5.80-4.80(3H,br), 4.12-3.94(1H,m), 3.51(1H,d,J= 9.4Hz), 2.73(1H,dd,J=18.0,7.0Hz), 2.50-1.95(11H,m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１７８】
実施例４（８）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９８】

【０１７９】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.81-5.63(1H,m), 5.55-5.30(3H,m), 5.40-4.50(3H,br), 4.15-3.98(1H,m), 3.53(1H,d,J= 10.2Hz), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.0Hz), 2.50-1.90(11H,m), 1.80-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１８０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.05)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75-5.57(1H,m), 5.50-5.30(3H,m), 5.80-5.00(3H,br), 4.11-3.95(1H,m), 3.50(1H,d,J= 10.0Hz), 2.73(1H,dd,J=18.4,7.0Hz), 2.50-1.90(11H,m), 1.80-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１８１】
実施例４（９）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化９９】

【０１８２】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75(1H,ddd,J=15.2,7.4,6.0Hz), 5.55-5.30(3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4.17-4.02(1H,m), 3.68(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.76(1H,dd,J=18.2,7.0Hz), 2.50-1.90(14H,m), 1.90-1.40(11H,m), 1.40-0.80(7H,m)。
【０１８３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.0,7.7,6.1Hz), 5.55-5.30(3H,m), 4.80-3.60(3H,br), 4.15-3.98(1H,m), 3.66(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.74(1H,dd,J=18.2,6.8Hz), 2.50-1.90(14H,m), 1.90-1.40(11H,m), 1.40-0.80(7H,m)。
【０１８４】
実施例４（１０）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１００】

【０１８５】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=16,8,7Hz), 5.53-5.38(3H,m), 4.90-4.10(3H,bs), 4.14-4.02(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10,3Hz), 2.75(1H,ddd,J=19,8,1Hz), 2.45-1.30(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１８６】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.29(3H,m), 5.20-4.40(3H,bs), 4.11-3.98(1H,m), 3.60(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.45-1.35(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１８７】
実施例４（１１）
（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−エン酸
【化１０１】

【０１８８】
混合物
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.50-5.20(2H,m), 5.20-4.60(3H,bs), 4.20-4.10(1H,m), 3.58-3.52(1H,m), 2.75-2.61(1H,dd,J=18,7Hz), 2.50-1.20(25H,m), 2.32(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１８９】
実施例４（１２）
（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−エン−１３−イン酸
【化１０２】

【０１９０】
混合物
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-5.20(3H,bs), 5.50-5.30(2H,m), 4.37-4.21(1H,m), 3.75-3.65(1H,m), 2.73(1H,dd,J=18.2,6.6Hz), 2.70-1.20(23H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１９１】
実施例４（１３）
（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−５−イン酸
【化１０３】

【０１９２】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：３：0.04)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83(1H,dt,J=15.4,6.8Hz), 5.48(1H,dd,J=15.4,8.2Hz), 5.50-4.50(3H,br), 4.22-4.05(1H,m), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.88-2.62(3H,m), 2.49(2H,t,J=7.1Hz), 2.40-1.20(19H,m), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。
【０１９３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：３：0.04)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.80(3H,br), 5.71(1H,ddd,J=15.0,9.2,4.4Hz), 5.41(1H,dd,J=15.0,8.5Hz), 4.20-4.03(1H,m), 3.61(1H,d,J=10.0Hz), 2.88-2.65(3H,m), 2.50(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.20(19H,m), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。
【０１９４】
実施例５
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１０４】

【０１９５】
参考例１、２および３と同様の操作により得られたＴＢＳにより保護された化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
【０１９６】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz), 5.54-5.26(3H,m), 4.17-4.01(1H,m), 3.74-3.63(1H,m), 3.67(3H,s), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.60(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.6Hz), 1.54(1H,dd,J=14.0,6.8Hz), 1.34(1H,dd,J=14.0,6.4Hz), 0.90-0.68(1H,m), 0.55-0.44(2H,m), 0.16-0.05(2H,m)。
【０１９７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.6Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.74-3.62(1H,m), 3.67(3H,s), 3.34(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.60(18H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 1.53(1H,dd,J=14.0,6.8Hz), 1.36(1H,dd,J=14.0,6.4Hz), 0.90-0.68(1H,m), 0.56-0.45(2H,m), 0.16-0.06(2H,m)。
【０１９８】
実施例５（１）〜５（７）
実施例５と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
【０１９９】
実施例５（１）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１０５】

【０２００】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.4,6.5Hz), 5.71(1H,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz), 5.55-5.25(3H,m), 5.10-4.90(2H,m), 4.18-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.57(1H,dd,J=10.0,2.6Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.40(23H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz)。
【０２０１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.2,10.2,6.4Hz), 5.71(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.8Hz), 5.50-5.25(3H,m), 5.10-4.90(2H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.57(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 3.02(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.40(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０２０２】
実施例５（２）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１０６】

【０２０３】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.4,6.4Hz), 5.55-5.25(3H,m), 4.16-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.57(1H,dd,J=9.6,2.6Hz), 3.48-3.30(2H,m), 3.35(3H,s), 2.75(1H,ddd,J=18.4,8.0,1.0Hz), 2.70(1H,br), 2.50-1.45(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０２０４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.2,8.4,5.6Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.13-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 3.46-3.32(2H,m), 3.35(3H,s), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.45(23H,m), 2.31(2H,t,J=7.3Hz)。
【０２０５】
実施例５（３）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１０７】

【０２０６】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5.55-5.25(3H,m), 4.47(2H,dt,J=47.0,5.2Hz), 4.17-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.2Hz), 2.50-1.40(23H,m), 2.32(2H,t,J=7.3Hz)。
【０２０７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz), 5.52-5.25(3H,m), 4.47(2H,dt,J=46.8,5.8Hz), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 3.06(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.40(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０２０８】
実施例５（４）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１０８】

【０２０９】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.17-4.02(1H,m), 3.70-3.58(1H,m), 3.67(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.60(20H,m), 2.33(2H,t,J=7.4Hz), 1.56(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.6Hz)。
【０２１０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.8Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.70-3.59(1H,m), 3.67(3H,s), 3.24(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.60(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.56(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.34(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.92(6H,d,J=6.6Hz)。
【０２１１】
実施例５（５）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロスタ−５，１３，１８−トリエン酸メチルエステル
【化１０９】

【０２１２】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.95(1H,dd,J=17.2,10.7Hz), 5.69(1H,ddd,J=15.2,7.6,6.0Hz), 5.49-5.29(3H,m), 5.22(1H,dd,J=10.7,1.8Hz), 5.15(1H,dd,J=17.2,1.8Hz), 4.13-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.3Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2.45-1.60(19H,m), 2.30(2H,t,J=7.0Hz)。
【０２１３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.94(1H,dd,J=17.0,10.8Hz), 5.67(1H,ddd,J=15.2,8.4,5.8Hz), 5.45-5.29(3H,m), 5.23(1H,dd,J=10.8,1.6Hz), 5.15(1H,dd,J=17.0,1.8Hz), 4.13-3.97(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.73(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.44-1.60(19H,m), 2.30(2H,t,J=6.9Hz)。
【０２１４】
実施例５（６）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化１１０】

【０２１５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.50-1.60(21H,m), 1.15(3H,s)。
【０２１６】
実施例５（７）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化１１１】

【０２１７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.26(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.62-3.50(1H,m), 2.74(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.60-1.60(22H,m)。
【０２１８】
実施例６
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１２】

【０２１９】
実施例５で各々得られた化合物を用いて、実施例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.83-5.66(1H,m), 5.60-5.30(3H,m), 5.40-4.20(3H,br), 4.17-4.00(1H,m), 3.77(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.6Hz), 2.50-1.60(19H,m), 1.53(1H,dd,J=14.2,6.7Hz), 1.35(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.95-0.65(1H,m), 0.60-0.45(2H,m), 0.20-0.05(2H,m)。
【０２２０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.70(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.6Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.96(1H,m), 3.73(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.74(1H,dd,J=18.4,7.6Hz), 2.50-1.60(19H,m), 1.50(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.37(1H,dd,J=14.2,6.3Hz), 0.90-0.70(1H,m), 0.60-0.45(2H,m), 0.17-0.05(2H,m)。
【０２２１】
実施例６（１）〜６（８）
実施例６と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
【０２２２】
実施例６（１）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１３】

【０２２３】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz), 5.80-5.64(1H,m), 5.55-5.30(3H,m), 5.10-4.90(2H,m), 5.00-4.00(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.64(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,m)。
【０２２４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.4Hz), 5.78-5.60(1H,m), 5.60-4.40(3H,br), 5.55-5.25(3H,m), 5.10-4.90(2H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10.2,1.8Hz), 2.74(1H,dd,J=18.6,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,m)。
【０２２５】
実施例６（２）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１４】

【０２２６】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,dt,J=15.2,6.6Hz), 5.55-5.25(3H,m), 5.60-4.40(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.61(1H,dd,J=9.6,2.2Hz), 3.48-3.38(2H,m), 3.37(3H,s), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,m)。
【０２２７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(酢酸エチル：酢酸＝１００：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.68(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.0Hz), 5.50-5.20(3H,m), 5.40-4.20(3H,br), 4.13-3.97(1H,m), 3.56(1H,dd,J=10.4,2.0Hz), 3.55-3.35(2H,m), 3.38(3H,s), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,m)。
【０２２８】
実施例６（３）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１５】

【０２２９】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.5,7.0,6.0Hz), 5.48(1H,dd,J=15.5,8.5Hz), 5.46-5.36(2H,m), 5.20-3.80(3H,br), 4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H,m), 4.12-4.04(1H,m), 3.64(1H,dd,J=10.5,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.5,7.5,1.0Hz), 2.43-2.26(6H,m), 2.21(1H,dd,J=18.5,10.0Hz), 2.15-1.95(6H,m), 1.95- 1.63(9H,m), 1.57-1.48(1H,m)。
【０２３０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.68(1H,ddd,J=15.5,8.0,5.5Hz), 5.46(1H,dd,J=15.5,8.5Hz), 5.50-4.50(3H,br), 5.45-5.33(2H,m), 4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H,m), 4.10-4.02(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10.5,2.0Hz), 2.73(1H,dd,J=18.0,7.0Hz),2.43-2.25(6H,m), 2.20(1H,dd,J=18.0,10.0Hz), 2.15-1.95(6H,m), 1.95-1.62(9H,m), 1.57-1.48(1H,m)。
【０２３１】
実施例６（４）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１６】

【０２３２】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75(1H,dt,J=15.2,6.4Hz), 5.55-5.30(3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4.17-4.00(1H,m), 3.70(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.0Hz), 2.50-1.50(20H,m), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.6Hz)。
【０２３３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.8Hz), 5.55-5.25(3H,m), 5.20-4.20(3H,br), 4.14-3.98(1H,m), 3.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.0,7.2,1.0Hz), 2.50-1.50(20H,m), 1.55(1H,dd,J=14.2,7.2Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.92(6H,d,J=6.4Hz)。
【０２３４】
実施例６（５）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロスタ−５，１３，１８−トリエン酸
【化１１７】

【０２３５】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.93(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.70(1H,ddd,J=15.2,7.2,5.8Hz), 5.49-5.38(3H,m), 5.24(1H,dd,J=10.6,1.4Hz), 5.16(1H,dd,J=17.2,1.4Hz), 4.20-3.20(3H,br), 4.13-4.00(1H,m), 3.68(1H,dd,J=10.4,2.4Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2.43-1.60(19H,m)。
【０２３６】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(酢酸エチル：酢酸＝５０：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.93(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.65(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.6Hz), 5.28-5.15(3H,m), 5.25(1H,dd,J=10.6,1.4Hz), 5.16(1H,dd,J=17.2,1.4Hz), 5.10-4.10(3H,br), 4.08-3.95(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.6,2.0Hz), 2.70(1H,ddd,J=19.2,7.6,1.1Hz), 2.42-1.60(19H,m)。
【０２３７】
実施例６（６）
（５Ｚ，１１α，１３Ｚ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１８】

【０２３８】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.67(1H,dt,J=5,11Hz), 5.46(1H,t,J=11Hz), 5.43-5.33(2H,m), 4.08-4.00(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10,2Hz), 2.83-2.72(2H,m), 2.40-2.25(3H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 2.25(1H,dd,J=19,9.5Hz), 2.15-2.03(4H,m), 2.03-1.63(8H,m), 1.60-1.53(1H,m), 1.43-1.25(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz)。
【０２３９】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：２：0.03）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,dt,J=11,8Hz), 5.47-5.35(3H,m), 5.00-3.00(3H,br), 4.10-4.03(1H,m), 3.64(1H,dd,J=7,3Hz), 2.84-2.73(2H,m), 2.43-1.95(9H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.26(1H,dd,J=18.5,9.5Hz), 1.92-1.55(7H,m),1.45-1.30(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz)。
【０２４０】
実施例６（７）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１９】

【０２４１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.30(3H,m), 4.15-3.95(1H,m), 3.60(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.50-1.60(19H,m), 1.15(3H,s)。
【０２４２】
実施例６（８）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１２０】

【０２４３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.53-5.28(3H,m), 4.13-3.96(1H,m), 3.65-3.55(1H,m), 2.74(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.60-1.60(20H,m)。
【０２４４】
参考例１２
（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１０，１３−トリエン酸メチルエステル
【化１２１】

【０２４５】
実施例１で製造した化合物（高極性体；９５ｍｇ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に塩化銅（４０ｍｇ）を加え、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えて６０℃で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を反応溶液が黄色を保つまで加えた。反応溶液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.49(1H,dd,J=6.0,2.8Hz), 6.16(1H,dd,J=6.0,2.2Hz), 5.67-5.24(4H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=9.8,2.8Hz), 3.25-3.19(1H,m), 2.30-1.25(20H,m), 2.32(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２４６】
参考例１３
（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ−５，１０，１３−トリエン酸メチルエステル
【化１２２】

【０２４７】
参考例１２で製造した化合物（６０ｍｇ）および２，６−ルチジン（１１６μｌ）の無水塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（１９０μl）を滴下した。０℃で２時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで２回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)。
【０２４８】
参考例１４
（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２３】

【０２４９】
水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でヨウ化銅(I)（１９０ｍｇ）のＴＨＦ−ＨＭＰＡ（１：１，２ｍｌ)懸濁液を加え、３０分間、同温度で撹拌した。この反応液に参考例１３で製造した化合物（４３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間、同温度で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温してろ過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液の水層をジエチルエーテルで抽出して合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.25(4H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,m), 2.50-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J=6.8Hz), 0.98-0.85(12H,m), 0.03(6H,s)。
【０２５０】
実施例７
（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２４】

【０２５１】
参考例１４で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.58-5.33(4H,m), 3.67(3H,s), 3.51(1H,dd,j=10.2,2.6Hz), 2.56-1.24(25H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２５２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.70-5.25(4H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.58-1.22(25H,m), 2.32(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２５３】
実施例８
（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１２５】

【０２５４】
実施例７で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１００：１００：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.58-5.37(4H,m), 5.40-3.40(2H,br), 3.60(1H,dd,J=10.2, 2.2Hz), 2.53-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J=6.8Hz), 0.93(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２５５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１００：１００：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.62-5.37(4H,m), 5.60-3.20(2H,br), 3.64-3.53(1H,m), 2.55-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J=6.8Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２５６】
実施例９
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２６】

【０２５７】
実施例１で製造した化合物（高極性体；７８ｍｇ）のエーテル(５ｍｌ)溶液に、シリカゲル（kiesel gel 7734，4.7ｇ）を加え、そこに氷冷下でジアゾメタンエーテル溶液を滴下した。この懸濁液をそのまま濃縮し、シリカゲルカラム（kiesel gel 7734，２０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（高極性体：４５ｍｇ）を得た。
【０２５８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.67(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5.51(1H,dd,J=15.4,7.8Hz), 5.50-5.26(2H,m), 3.77-3.63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.2,1.2Hz), 2.54(1H,dt,J=11.8,7.8Hz), 2.45-1.20(21H,m), 2.31(2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０２５９】
実施例１で製造した化合物（低極性体；７２ｍｇ）についても同様に反応を行ない、下記物性値を有する標題化合物（低極性体：４７ｍｇ）を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.74-5.26(4H,m), 3.78-3.65(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.38(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz), 2.55(1H,dt,J=11.6,7.4Hz), 2.40-1.20(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 0.94(3H,t,J=6.9Hz) 。
【０２６０】
実施例９（１）〜９（４）
実施例９と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
【０２６１】
実施例９（１）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９−メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２７】

【０２６２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.79-5.25(4H,m), 3.77-3.60(2H,m), 3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.2Hz), 2.61-1.20(21H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz), 0.93(3H,d,J=1.0Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz)。
【０２６３】
実施例９（２）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２８】

【０２６４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.77-5.23(4H,m), 3.76-3.64(2H,m), 3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.2Hz), 2.61-1.23(20H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz), 0.90-0.70(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05(2H,m)。
【０２６５】
実施例９（３）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２９】

【０２６６】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.75-5.27(4H,m), 3.76-3.64(1H,m), 3.66(3H,S), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.2Hz), 2.60-1.35(20H,m), 2.31(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.2Hz)。
【０２６７】
実施例９（４）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸メチルエステル
【化１３０】

【０２６８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.03-5.81(1H,m), 5.75-5.23(4H,m), 5.15-5.06(2H,m), 3.76-3.64(1H,m), 3.54(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.4Hz), 2.60-1.50(20H,m), 2.31(2H,t,J=6.9Hz)。
【０２６９】
実施例１０
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３１】

【０２７０】
実施例９で製造した化合物（低極性体および高極性体）を用いて、実施例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：0.02）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.66(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.50(1H,dd,J=15.4,7.2Hz), 5.50-5.30(2H,m), 4.50-2.50(2H,br), 3.78-3.63(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.4,2.4Hz), 3.38(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.2,7.0,1.0Hz), 2.51(1H,dt,J=11.4,7.8Hz), 2.40-1.20(20H,m), 2.34(2H,t,J=6.8Hz), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。
【０２７１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：0.02）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,6.6,6.0Hz), 5.54(1H,dd,J=15.4,7.2Hz), 5.50-5.30(2H,m), 5.00-3.00(2H,br), 3.77-3.63(1H,m), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.2,7.2,1.2Hz), 2.53(1H,dt,J=11.2,7.8Hz), 2.42-1.20(20H,m), 2.34(2H,t,J=7.1Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２７２】
実施例１０（１）〜１０（４）
実施例１０と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
【０２７３】
実施例１０（１）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−１９−メチル−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３２】

【０２７４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.78-5.28(4H,m), 5.00-4.00(2H,br), 3.77-3.64(2H,m), 3.37(3H,s), 2.77(1H,dd,J=18.4,7.4Hz), 2.60-1.22(20H,m), 2.34(2H,t,J=6.9Hz), 0.93(3H,d,J=1.2Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz)。
【０２７５】
実施例１０（２）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３３】

【０２７６】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 3.79-3.64(2H,m), 3.38(3H,s), 2.77(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.59-1.10(23H,m), 0.95-0.70(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05(2H,m)。
【０２７７】
実施例１０（３）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３４】

【０２７８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.78-5.30(4H,m), 3.76-3.58(2H,m), 3.60-2.60(2H,br), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.4Hz), 2.60-1.32(19H,m), 2.33(2H,t,J=7.0Hz), 0.92(3H,t,J=7.4Hz)。
【０２７９】
実施例１０（４）
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸
【化１３５】

【０２８０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.03-5.82(1H,m), 5.77-5.30(4H,m), 5.17-5.07(2H,m), 4.40-1.40(2H,br), 3.76-3.59(2H,m), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.2,1.2Hz), 2.59-1.60(19H,m), 2.33(2H,t,J=7.0Hz)。
【０２８１】
参考例１５
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，９−メチレンプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１３６】

【０２８２】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に懸濁した亜鉛末（2.875ｇ）を室温で撹拌しているところに、ジブロモメタン（1.01ｍｌ）を滴下した。反応容器を−４０℃に冷却した後、四塩化チタン（1.13ｍｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５℃で３日間撹拌してNozaki-Lombardo試薬を灰色懸濁液として得た。アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１５０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに上記で調製したNozaki-Lombardo試薬（３ｍｌ）を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応終了後、氷−飽和重曹水を加えて反応を止め、エーテルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Kiesel gel 7734，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１２０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.65-5.15(4H,m), 4.88(1H,brs), 4.83(1H,brs), 3.77(1H,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56(1H,t,J=5.0Hz), 2.60(1H,dd,J=16.5,7.0Hz), 2.40-1.15(23H,m), 0.90(9H,s), 0.87(9H,s), 1.00-0.80(3H,m), 0.05(6H,s), 0.02(6H,s)。
【０２８３】
実施例１１
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１３７】

【０２８４】
参考例１５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.30(4H,m), 4.96(1H,brs), 4.88(1H,brs), 3.83(1H,q,J=7.5Hz), 3.67(3H,s), 3.52(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.76(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(酢酸エチル:ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.70-5.30(4H,m), 4.95(1H,brs), 4.88(1H,brs), 3.82(1H,q,J=7.0Hz), 3.70(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.75(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８６】
実施例１２
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３８】

【０２８７】
実施例１１で製造した化合物を用いて、実施例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝９：１０：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.30(4H,m), 4.96(1H,brs), 4.89(1H,brs), 3.82(1H,q,J=8.5Hz), 3.61(1H,dd,J=10,2.5Hz), 2.74(1H,dd,J=15.5,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル:ヘキサン:酢酸＝９：１０：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.70-5.20(4H,m), 4.95(1H,brs), 4.88(1H,brs), 3.81(1H,q,J=6.5Hz), 3.59(1H,dd,J=10,2.5Hz), 2.73(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８９】
実施例１３
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸アミド
【化１３９】

【０２９０】
アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化合物（低極性体；４２ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに、トリエチルアミン（８１ｍｌ）とクロロギ酸イソブチル（６０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。次に反応液にアンモニア水（0.5ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸で反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水および１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Kiesel gel 7734，５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝３：２→ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃→１：１９→１：９)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３２ｍｇ）を淡黄色オイルとして得た。
【０２９１】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(メタノール:クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.90-5.20(6H,m), 4.10(1H,q,J=9.0Hz), 3.55(1H,d,J=8.0Hz), 2.73(1H,dd,J=11.0,7.5Hz), 2.75-2.55(1H,m), 2.55-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０２９２】
実施例４で製造した化合物（高極性体）を用いて、上記と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
【０２９３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(メタノール:クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.90-5.60(2H,m), 5.60-5.20(4H,m), 4.07(1H,q,J=8.5Hz), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 3.04(1H,brs), 2.74(1H,ddd,J=18.0,7.0,1.0Hz), 2.75-2.50(1H,m), 2.50-1.20(23H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２９４】
参考例１６
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４０】

【０２９５】
アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル（７４０ｍｇ；参考例３で製造した。）のＴＨＦ（２０ｍｌ)溶液を−７８℃に冷却し、そこにリチウム・トリsec−ブチルボロハイドライド（1.76ｍｌ；1.0Ｍ in ＴＨＦ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に３０％過酸化水素水（１ｍｌ）を滴下し、０℃に昇温して、２Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、得られた残さをシリカゲルカラム（kiesel gel 7734，３０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（５５８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.60-5.10(4H,m), 4.15-3.90(2H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,t,J=5Hz), 2.70-2.50(1H,m), 2.40-1.20(24H,m), 1.00-0.80(21H,m), 0.10-0.00(12H,m)。
【０２９６】
参考例１７
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４１】

【０２９７】
アルゴン雰囲気下、参考例１６で製造した化合物（５１８ｍｇ）のピリジン(１ｍｌ)溶液に無水酢酸（0.15ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、室温で１晩撹拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)。
【０２９８】
参考例１８
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４２】

【０２９９】
参考例１７で製造した化合物のアセトニトリル(１０ｍｌ)溶液に、氷冷下で４８％ＴＨＦ水溶液（0.5ｍｌ）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。この溶液に飽和重曹水を加え、よく撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をローバーカラムで分離し（サイズＢ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）、下記の物性値を有する２つの標題化合物（低極性体；１４２ｍｇ、高極性体；１４８ｍｇ）を得た。
【０３００】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.66(1H,ddd,J=15.0,7.8,6.0Hz), 5.45-5.30(3H,m), 5.15-5.05(1H,m), 4.00-3.85(1H,m), 3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.58-2.40(1H,m), 2.40-1.30(23H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 2.06(3H,s), 0.94(3H,t,J=7.2Hz)。
【０３０１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.65(1H,ddd,J=14.8,8.0,6.2Hz), 5.43-5.25(3H,m), 5.15-5.05(1H,m), 3.95-3.82(1H,m), 3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.60-2.40(1H,m), 2.40-1.20(23H,m), 2.30(2H,t,J=7.4Hz), 2.06(3H,s), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。
【０３０２】
参考例１９
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４３】

【０３０３】
アルゴン雰囲気下、参考例１８で製造した化合物（６４ｍｇ；低極性体）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、ジヒドロピラン（４００μｌ）とＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸；４ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、水および飽和重曹水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Fuji Silysia BW-300，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：７１：５)で精製し、下記物性値を有する標題化合（77.5ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.85-5.45(1H,m), 5.45-5.20(3H,m), 5.10-4.98(1H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.05-3.70(3H,m), 3.67(3H,s), 3.65-3.38(3H,m), 2.60-1.20(36H,m), 2.04(3H,s), 1.00-0.85(3H,m)。
【０３０４】
参考例２０
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４４】

【０３０５】
アルゴン雰囲気下、参考例１９で製造した化合物（７７ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加えて、室温で１日撹拌した。反応終了後、水および１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 7734，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.75(4H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.20-3.75(4H,m), 3.67(3H,s), 3.62-3.38(3H,m), 2.60-1.20(34H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=7.5Hz)。
【０３０６】
参考例２１
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−９−フルオロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４５】

【０３０７】
アルゴン雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を−７８℃で撹拌しているところに、ジエチルアミノスルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ；２０ｍｌ）を加え、２０分間撹拌した。反応終了後、水および飽和重曹水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Fuji Silysia BW-300，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３６ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46(酢酸エチル：ヘキサン＝１：５)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.90-5.20(4H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.40-3.75(3H,m), 3.67(3H,s), 3.67-3.40(3H,m), 2.60-1.20(35H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３０８】
実施例１４
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
１１０９
【化１４６】

【０３０９】
参考例２１で合成した化合物（３６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）と水（0.5ｍｌ）の混合溶媒を室温で撹拌しているところに酢酸（２ｍｌ）を加え、４５℃で撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 7734，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１)、(Merck Lobar prepacked column size A，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０３１０】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.40(4H,m), 4.95-4.55(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０３１１】
参考例１８で製造した化合物（高極性体）を用いて、参考例１９、２０、２１および実施例１４と同様の操作により、下記物性値を有する高極性体を得た。
【０３１２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 4.95-4.55(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 3.00-1.20(24H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３１３】
実施例１５
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１４７】

【０３１４】
アルゴン雰囲気下、実施例１４で製造した化合物（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.3ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、水および１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮して下記物性値を有する標題化合物（１０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
【０３１５】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(酢酸エチル:ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 5.00-4.60(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.62(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.34(2H,t,J=6.5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３１６】
実施例１４で製造した化合物（高極性体）を用いて、実施例１５と同様の操作により、下記物性値を有する化合物を得た。
【０３１７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(酢酸エチル:ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.80-5.30(4H,m), 5.00-4.80(1H,m), 4.20-4.00(1H,m), 3.59(1H,d,J=10.5Hz), 2.35(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
参考例２２
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−アセチルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４８】

【０３１８】
アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル（１１９ｍｇ；高極性体；参考例１８と同様の操作により製造した。）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに、２，６−ルチジン（0.26ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（0.26ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を0.1Ｎ塩酸で２回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２１１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.45(1H,m), 5.32(1H,t,J=4.5Hz), 5.25-5.05(1H,m), 5.05-4.95(1H,m), 3.90-3.70(1H,m), 3.6(3H,s), 358(1H,t,J=5.0Hz), 2.50-1.35(21H,m), 2.29(2H,t,J=7.5Hz), 2.04(3H,s), 1.00-0.80(3H,m), 0.91(9H,s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05(3H,s), 0.01(6H,s)。
【０３１９】
参考例２３
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−ヒドロキシ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４９】

【０３２０】
アルゴン雰囲気下、参考例２２で製造した化合物（２１１ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、炭酸カリウム（６０ｍｇ）を加えて室温で１日撹拌した。反応終了後、水および１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 7734，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（１６１ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.15(4H,m), 4.20-4.00(1H,m), 4.00-3.95(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=5.0Hz), 2.61(1H,d,J=9.0Hz), 2.42-1.35(20H,m), 2.31(2H,t,J=7.5Hz), 1.00-0.80(3H,m), 0.90(9H,s), 0.87(9H,s), 0.07(3H,s), 0.05(3H,s), 0.04(6H,s)。
【０３２１】
参考例２４
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−トシルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５０】

【０３２２】
アルゴン雰囲気下、参考例２３で製造した化合物（１６１ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているところに、トシルクロライド（１０２ｍｇ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水および飽和重曹水で２回、水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９)；
【０３２３】
参考例２５
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５１】

【０３２４】
アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニウムクロリド（７４２ｍｇ）を撹拌しているところに、参考例２４で製造した化合物（１９４ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で１２時間撹拌した。反応液は白色懸濁液となった。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、水および飽和重曹水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)。
【０３２５】
実施例１６（１）〜１６（６）
参考例２２、２３、２４、２５と同様の操作により、下記物性値を有する化合物を得た。
【０３２６】
実施例１６（１）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸メチルエステル
【化１５２】

【０３２７】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.06-5.83(1H,m), 5.67-5.23(4H,m), 5.20-5.04(2H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.60-1.50(22H,m), 2.32(2H,t,J=8.0Hz)。
【０３２８】
実施例１６（２）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５３】

【０３２９】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.61(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5.52-5.35(3H,m), 4.18-3.94(2H,m), 3.67(3H,s), 3.67(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.60(20H,m), 2.33(2H,t,J=7.4Hz), 1.52(1H,dd,J=14.4,6.6Hz), 1.35(1H,dd,J=14.4,6.2Hz), 0.90-0.68(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05(2H,m)。
【０３３０】
実施例１６（３）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５４】

【０３３１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.62(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5.52-5.35(3H,m), 4.18-3.94(2H,m), 3.67(3H,s), 3.61(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40-1.60(21H,m), 2.33(2H,t,J=7.4Hz), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 0.918(3H,d,J=6.6Hz), 0.915(3H,d,J=6.6Hz)。
【０３３２】
実施例１６（４）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５５】

【０３３３】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.61(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5.55-5.35(3H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.68(3H,s), 3.53(1H,dd,J=9.8,2.2Hz), 2.40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３３４】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.58(1H,ddd,J=15.0,8.2,5.6Hz), 5.50-5.32(3H,m), 4.18-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.76(1H,br), 2.40-1.20(23H,m), 2.33(2H,t,J=7.3Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３３５】
実施例１６（５）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化１５６】

【０３３６】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.59(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.47-5.30(3H,m), 4.18-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10,2Hz), 2.40-1.55(22H,m), 1.14(3H,s)。
【０３３７】
実施例１６（６）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化１５７】

【０３３８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.31(3H,m), 4.19-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.62-3.48(1H,m), 2.60-1.60(23H,m)。
【０３３９】
実施例１７（１）〜１７（６）
実施例１６（１）〜１６（４）で製造した化合物を用いて、実施例１５と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
【０３４０】
実施例１７（１）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸
【化１５８】

【０３４１】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝６：３：0.1）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 6.95(1H,ddt,J=17.0,10.0,2.0Hz), 5.70-5.32(4H,m), 5.20-5.00(2H,m), 4.20-4.00(2H,m), 3.59(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.60(20H,m)。
【０３４２】
実施例１７（２）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１５９】

【０３４３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝３：２：0.05）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.55-5.35(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.20-3.00(3H,br), 3.71(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40-1.60(18H,m), 2.36(2H,t,J=6.9Hz), 1.51(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.37(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.90-0.65(1H,m), 0.57-0.45(2H,m), 0.15-0.05(2H,m)。
【０３４４】
実施例１７（３）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１６０】

【０３４５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝３：２：0.05）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.6Hz), 5.55-5.35(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.20-3.00(3H,br), 3.65(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.65(19H,m), 2.36(2H,t,J=7.1Hz), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(3H,d,J=6.6Hz), 0.91(3H,d,J=6.6Hz)。
【０３４６】
実施例１７（４）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１６１】

【０３４７】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝３：２：0.05）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.6Hz), 5.55-5.37(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.20-3.00(3H,br), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m), 2.35(2H,t,J=6.9Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３４８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸＝3:2:0.05）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.58(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.55-5.35(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.57(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m), 2.36(2H,t,J=6.9Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３４９】
実施例１７（５）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１６２】

【０３５０】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.35(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.40-1.50(20H,m), 1.14(3H,s)。
【０３５１】
実施例１７（６）
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１６３】

【０３５２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.59(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.33(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.62-3.50(1H,m), 2.60-1.55(21H,m)。
【０３５３】
参考例２６
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−ホルミルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６４】

【０３５４】
アルゴン雰囲気下、参考例１６で製造した化合物（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（1.5ｍｌ）溶液、ギ酸（２５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ）からなる反応液を０℃で撹拌しているところにジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ；0.1ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Kiesel gel 7734，１５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝０：１→１：２０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
【０３５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.99(1H,s), 5.65-5.17(4H,m), 5.04-4.90(1H,m), 3.94(1H,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56(1H,t,J=5.5Hz), 2.30(2H,t,J=7.5Hz), 2.40-1.20(23H,m), 0.91&0.90(9H,each-s), 0.86(9H,s), 1.00-0.80(3H,m), 0.06(3H,s), 0.05(3H,s), 0.01(6H,s)。
【０３５６】
参考例２７
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６５】

【０３５７】
アルゴン雰囲気下、参考例２６で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、アンモニア水（0.1ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck Kiesel gel 7734，１５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：８→１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１５ｍｇ）を無色オイルとして得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.62-5.18(4H,m), 4.10-3.90(2H,m), 3.67(3H,s), 3.55(1H,t,J=5.5Hz), 2.32(2H,t,J=8.0Hz), 2.40-1.20(23H,m), 1.00-0.80(3H,m), 0.90&0.89(9H,each-s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.04(3H,s), 0.01(6H,s)。
【０３５８】
参考例２８
（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−トシルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６６】

【０３５９】
参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例２４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１）；
【０３６０】
参考例２９
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−クロロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６７】

【０３６１】
参考例２８で製造した化合物を用いて、参考例２５と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.72-5.10(4H,m), 4.35-4.25(1H,m), 3.95-3.75(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=5.5Hz), 2.54(2H,ddd,J=15.0,9.0,6.0Hz), 2.50-1.20(21H,m), 2.31(2H,t,J=8.0Hz), 1.00-0.80(3H,m), 0.91 & 0.90(9H,各s), 0.86(9H,s), 0.10-0.00(6H,m), 0.01(6H,s)。
【０３６２】
実施例１８
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６８】

【０３６３】
参考例２５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
【０３６４】
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.66(1H,ddd,J=15.5,8.0,6.0Hz), 5.50-5.30(3H,m), 4.38(1H,t,J=5.0Hz), 4.10-3.90(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.70-1.20(22H,m), 2.33(2H,t,J=8.0Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０３６５】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.66(1H,ddd,J=15.5,8.0,5.5Hz), 5.50-5.30(3H,m), 4.38(1H,t,J=5.0Hz), 3.98(1H,ddd,J=9.0,6.0,2.5Hz), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.70-1.20(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０３６６】
実施例１９
（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１６９】

【０３６７】
実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例１５と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル:ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.75-5.30(4H,m), 4.44(1H,t,J=4.5Hz), 3.97(1H,ddd,J=9.0,6.0,3.5Hz), 3.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.70-1.20(22H,m), 2.34(2H,t,J=6.5Hz), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３６８】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル:ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.67(1H,dt,J=15.5,6.5Hz), 5.60-5.30(3H,m), 4.42(1H,t,J=5.0Hz), 4.03(1H,ddd,J=9.0,6.0,3.0Hz), 3.66(1H,dd,J=9.5,2.5Hz), 2.70-1.20(22H,m), 2.34(2H,t,J=7.0Hz), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３６９】
参考例３０
（５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，８，１３−トリエン酸メチルエステル
【化１７０】

【０３７０】
（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン（４０７ｍｇ）の無水エーテル（３ｍｌ)溶液に−７８℃でｔ−ブチルリチウム（1.21ｍｌ；1.7Ｍペンタン溶液）を滴下し、６０分間撹拌した。この溶液に同温度でリチウム・２−チエニル−シアノキュプレート（4.8ｍｌ；0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、２０分間撹拌したのち、（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン（２３４ｍｇ）のエーテル（４ｍｌ)溶液を滴下した。この溶液を４５分かけて−２０℃まで昇温した後、無水酢酸（1.88ｍｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え５分間撹拌した。これをヘキサンで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムにより精製し(Wako gel C-200，４０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→５０：１→２０：１)、下記物性値を有する標題化合物（３２４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.70-5.45(1H,m), 5.45-5.15(3H,m), 4.14-4.02(1H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,t,J=5.1Hz), 3.05-2.92(1H,m), 2.99-2.68(2H,m), 2.60-2.30(2H,m), 2.30(2H,t,J=7.6Hz), 2.20-1.20(16H,m), 2.13(3H,s), 1.00-0.90(21H,m), 0.10-0.00(12H,m)。
【０３７１】
実施例２０
（５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，８，１３−トリエン酸メチルエステル
【化１７１】

【０３７２】
参考例３０で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.63(1H,ddd,J=15.4,7.4,6.0Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.52(1H,dd,J=9.6,2.4Hz), 3.10-3.00(1H,m), 3.00-2.72(2H,m), 2.66-2.40(2H,m), 2.40-1.20(18H,m), 2.32(2H,t,J=7.2Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３７３】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.62(1H,ddd,J=15.4,7.8,6.2Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.52(1H,dd,J=9.6,2.2Hz), 3.10-3.00(1H,m), 2.98-2.72(2H,m), 2.66-2.40(2H,m), 2.40-1.20(18H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J=6.9Hz)。
【０３７４】
参考例３１
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，９−ジヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン
【化１７２】

【０３７５】
参考例３で製造した化合物（１７４ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ)溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.16ｍｌ；0.95Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下し、３０分で０℃まで昇温し、さらに室温で３０分撹拌した。この溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液(0.3ｍｌ)を滴下し、エーテルで希釈して室温で３０分撹拌した。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(9α-OH体) and 0.24(9β-OH体)(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)。
【０３７６】
参考例３２
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１，１１，１６−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン
【化１７３】

【０３７７】
参考例３１で製造した化合物（１６０ｍｇ）およびピリジン（４４ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ)溶液に氷冷下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にピリジン５０ｍｌとＴＢＳＣｌ５０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(Merck 7734，２０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜２０：１〜１０：１)、下記物性値を有する標題化合物（合計１４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62(9α-OH体) and 0.46(9β-OH体)(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 5.60-5.15(4H,m), 4.10-3.90(2H,m), 3.65-3.45(3H,m), 2.40-1.20(24H,m), 1.00-0.90(30H,m), 0.10-0.00(18H,m)。
【０３７８】
参考例３３
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１，１１，１６−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−プロスタ−５，１３−ジエン
【化１７４】

【０３７９】
オキサリルクロライド（３３ｍｌ）の塩化メチレン(0.5ｍｌ)溶液に−７８℃でジメチルスルホキシド（５５ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌したのち、参考例３２で製造した化合物（１４０ｍｇ）の塩化メチレン(３ｍｌ)溶液を滴下し、１時間かけて−４０℃まで昇温した。この溶液にトリエチルアミン（0.22ｍｌ）を加え、１時間かけて−１０℃まで昇温し、水および２Ｎ塩酸水溶液（0.7ｍｌ）を加えた。混合液をヘキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(Wako gel C-200，１５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜３０：１)、下記物性値を有する標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)；
ＮＭＲ(CDCl₃)：δ5.70-5.20(4H,m), 4.05-3.90(1H,m), 3.59(2H,t,J=6.3Hz), 3.58-3.50(1H,m), 2.65-1.20(24H,m), 1.00-0.90(30H,m), 0.10-0.00(18H,m)。
【０３８０】
実施例２１
（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン−１−オール
【化１７５】

【０３８１】
参考例３３で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.76(1H,dt,J=15.2,7.0Hz), 5.45(1H,dd,J=15.2,7.8Hz), 5.50-5.20(2H,m), 4.12-3.98(1H,m), 3.70-3.59(2H,m), 3.50(1H,dd,J=10.4,2.6Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.2,7.2,1.0Hz), 2.55-1.20(26H,m), 0.94(3H,t,J=7.4Hz)。
【０３８２】
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：３：0.04）；
ＮＭＲ(CDCl₃):δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz), 5.50-5.20(3H,m), 4.10-3.95(1H,m), 3.64(2H,t,J=6.4Hz), 3.56(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.73(1H,ddd,J=18.0,7.6,1.0Hz), 2.50-1.20(26H,m), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３８３】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロースを加え、全量を１０ｇとし、均一になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。

Claims

一般式（Ｉ）

（式中、Ｒはカルボキシ基を表わし、
Ｒ¹はハロゲン原子を表わし、
Ｒ²は水酸基を表わし、
Ｒ³は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；
ｎは０〜４を表わし、

は単結合を表わし、

は二重結合を表わし、

は二重結合を表わす。
ただし、（１）１３−１４位の二重結合はＥ体、Ｚ体またはＥＺ体の混合物を表わす。
（２）Ｒ³がエチル基を表わし、ｎが１を表わす時、Ｒ¹は塩素原子を表わさない。）
で示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ₂誘導体、それらの非毒性塩、一般式（Ｉ）中のＲがＣＯＯＲ¹⁰（基中、Ｒ¹⁰はＣ１〜６のアルキル基を表わす。）またはＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して水素原子またはＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で示されるプロドラッグ、またはシクロデキストリン包接化合物。
一般式（ＩＡ）

（式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載のプロドラッグ。
一般式（ＩＢ）

（式中の記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）
で示される請求項１記載のプロドラッグ。
化合物が、
(28)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、
(30)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸・メチルエステル、
(31)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、
(32)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、
(33)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、
(34)（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、
(37)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、または
(38)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、
またはこれらの１６位の高極性立体異性体、低極性立体異性体、またはこれらの混合物である請求項２記載の化合物。
化合物が、
(29)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(31)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３，１９−トリエン酸、
(32)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(33)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(34)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(35)（５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸、
(38)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、または
(39)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、
またはこれらの１６位の高極性立体異性体、低極性立体異性体、またはこれらの混合物である請求項１記載の化合物。