ES2225897T3 - Analogos de tetrahidrofurano sustituido de prostaglandinas como hipotensores oculares. - Google Patents
Analogos de tetrahidrofurano sustituido de prostaglandinas como hipotensores oculares.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN ANALOGOS DE TETRAHIDROFURANO SUSTITUIDO DE PROSTAGLANDINAS, Y PROCEDIMIENTOS PARA SU UTILIZACION PARA TRATAR EL GLAUCOMA Y LA HIPERTENSION OCULAR.
Description
Análogos de tetrahidrofurano sustituido de
prostaglandinas como hipotensores oculares.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos y composiciones y a su uso en el tratamiento de glaucoma
e hipertensión ocular. En particular, la presente invención se
refiere al uso de ciertos análogos de tetrahidrofurano sustituido de
prostaglandinas de la serie D y F para tratar glaucoma e
hipertensión ocular.
El glaucoma es una enfermedad progresiva que
conduce a lesiones en el nervio óptico y finalmente a la pérdida
total de visión. Las causas de esta enfermedad han sido objeto de
estudios extensivos durante muchos años, aunque todavía no se
comprenden completamente. El principal síntoma y/o factor de riesgo
en la enfermedad es la alta presión intraocular o hipertensión
ocular debido al exceso de humor acuoso en la cámara anterior del
ojo.
Las causas de la acumulación de humor en la
cámara anterior no se comprenden totalmente. Se sabe que la alta
presión intraocular ("API") puede controlarse al menos
parcialmente administrando fármacos que reducen la producción de
humor acuoso en el ojo, tales como bloqueadores beta e inhibidores
de la anhidrasa carbónica o que aumentan el flujo de humor acuoso
que sale del ojo, tales como mióticos y simpaticomiméticos.
La mayor parte de los tipos de fármacos usados
normalmente para tratar el glaucoma tienen efectos secundarios
potencialmente graves. Los mióticos tales como pilocarpina pueden
causar nublado de visión y otros efectos secundarios visuales, que
pueden generan una menor aceptación por parte del paciente o a la
finalización de la terapia. Los inhibidores de anhidrasa carbónica
administrados sistémicamente también pueden causar graves efectos
secundarios tales como náusea, dispepsia, fatiga y acidosis
metabólica, que pueden afectar a la aceptación por parte del
paciente y/o requerir la finalización del tratamiento. Además,
algunos bloqueadores beta se han asociado en mayor medida con
graves efectos secundarios pulmonares atribuibles a sus efectos
sobre los receptores beta-2 en el tejido pulmonar.
Los simpaticomiméticos pueden causar taquicardia, arritmia e
hipertensión. Por lo tanto, existe una necesidad continua de
terapias que controlen la alta presión intraocular asociada con el
glaucoma.
Recientemente, se ha sugerido la posible eficacia
en la reducción de la API de las prostaglandinas, que son derivados
metabolitos del ácido araquidónico. El ácido araquidónico en el
cuerpo se transforma en prostaglandina G_{2}, que posteriormente
se transforma en prostaglandina H_{2}. Otras prostaglandinas de
origen natural son derivados de la prostaglandina H_{2}. Se han
descrito varios tipos distintos de prostaglandinas incluyendo
prostaglandinas de serie A, B, D, E, F, G, I y J (documento EP 0 561
073 Al). Tienen interés en la presente invención los compuestos que
se cree que muestran mecanismos de reducción de la API similares a
los mostrados por la PGD_{2} (formula (I)) y la PGF_{2 \alpha}
(formula (II)):
La relación entre la activación del receptor de
la prostaglandina DP y los efectos de reducción de la API no se
comprenden bien. Distintas publicaciones han informado de que la
activación del receptor DP provoca la activación de mensajeros
secundarios y en particular, a la estimulación de la adenilato
ciclasa y tiene como resultado un aumento en los niveles de AMPc
(Thierauch. Prostaglandins and their Receptors: II. Receptor
Structure and Signal Transduction, Journal of Hypertension,
volumen 12, p. 1-5 (1994). Independientemente del
mecanismos, se ha demostrado que PGD2 reduce la API (Nakajima,
Effects of Prostaglandin D2 and its analog. BW245C, on
Intraocular Pressure in Humans, Graefe's Archive
Ophthalmology, volumen 229, p. 411-413 (1991)).
De esta forma, ha sido interesante en el campo desarrollar análogos
sintéticos de PGD_{2} eficaces para reducir la API.
Se han buscado análogos sintéticos de tipo
PGD_{2} en la técnica (Graefe's Archive Ophthalmology,
volumen 229, p. 411-413 (1991)) (EP0667160). Aunque
algunas moléculas de tipo PGD_{2} reducen la API, estos tipos de
moléculas también se han asociado a efectos secundarios no deseados
como resultado de dosificación oftálmica tópica. Tales efectos han
incluido un aumento inicial de la API, hiperemia conjuntival,
aumentos en la permeabilidad microvascular y aumentos en la
infiltración de eosinófilos (Alm, The Potential of Prostaglandin
Derivatives in Glaucoma Therapy, Current Opinion in
Ophthalmology, volumen 4, Nº. 11, p. 44-50
(1993)).
De forma similar, la relación de la activación
del receptor FP y los efectos de reducción de la API no se
comprenden bien. Se cree que la activación del receptor FP provoca
un mayor flujo de salida de humor acuoso. Independientemente del
mecanismo, se ha demostrado que la PGF_{2} y algunos de sus
análogos reducen la API (Giuffre, The Effects of Prostaglandin
F_{2 \alpha} the Human Eye, Graefe's Archive
Ophthalmology, volumen 222, p. 139-141 (1985);
y Kerstetter et al., Prostaglandin F_{2
\alpha}-1-isopropilester Lowers
Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueous Humor Flow,
American Journal of Ophthalmology, volumen 105, p.
30-34 (1988)). De esta forma, ha habido un interés
en el campo en el desarrollo de análogos sintéticos de PGF_{2
\alpha} con eficacia en la reducción de la API.
Se han sugerido análogos de tipo PGF_{2 \alpha}
en la técnica (Graefe's Archive Ophthalmology, volumen 229,
p. 411-413 (1991)) (EP 0686628; WO 95/26729).
Aunque las moléculas de tipo PGF_{2 \alpha} pueden reducir la
API, estos tipos de moléculas también se han asociado a efectos
secundarios no deseados como resultado de la dosificación oftálmica
tópica. Tales efectos incluyen un aumento inicial en la API,
ruptura de la barrera acuosa sanguínea e hiperemia conjuntival
(Alm, The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma
Therapy, Current Opinion en Ophthalmology, volumen 4, Nº
11, p. 44-50 (1993)).
Basándose en lo anterior, existe una necesidad de
desarrollo de moléculas que puedan activar los receptores DP y/o FP
de prostaglandina, produciendo una reducción más eficaz de la API
mostrando menos efectos secundarios.
Se dice que un agente que muestra una eficacia
comparable o mejorada pero con menores efectos secundarios en
comparación con otros agentes, tiene un mejor perfil terapéutico.
Es un objeto de la invención proporcionar una clase de agentes de
reducción de la API con un mejor perfil terapéutico sobre las
prostaglandinas endógenas y métodos para su uso.
La presente invención se refiere a composiciones
y su uso en el tratamiento del glaucoma y en la hipertensión
ocular. En particular, la presente invención proporciona ciertas
clases de tetrahidrofuranos sustituidos que pueden tener actividad
funcional agonista del receptor DP y/o FP, y métodos para su uso en
el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los
tetrahidrofuranos sustituidos de la presente invención muestran un
mejor perfil terapéutico en el tratamiento del glaucoma e
hipertensión ocular en comparación con prostaglandinas naturales y
con muchos de sus análogos conocidos. Los tetrahidrofuranos
sustituidos de la presente invención son derivados del ácido
heptanoico que tienen la siguiente fórmula (III):
en la
que:
R = CO_{2}R^{1}, CONR^{7}R^{8},
CH_{2}OR^{9}, o CH_{2}NR^{10}R^{11} donde R^{1} = H o
un resto de sal catiónica; o un alquilo
C_{2}-C_{5} de cadena lineal o ramificada;
R^{7}y R^{8} son iguales o diferentes = H o alquilo; R^{9} =
H, acilo o alquilo; y R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes
= H, acilo o alquilo; con la condición de que si uno de R^{10} y
R^{11} = acilo, entonces el otro = H o alquilo.
n es 0 ó 2;
G es:
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis),
CH=CHCH_{2} (olefina cis), o CH_{2}CH_{2}CH_{2};
Z = C\equivC, CH=CH trans o
CH_{2}CH_{2};
Y^{2} = halógeno o alcoxi;
X^{2} = O, S o CH_{2}; y
A = CH=CH cis, CH_{2}CH_{2} o
C\equivC:
uno de R^{2} y R^{3} = H y el otro = F o OH,
donde el OH puede estar libre o modificado funcionalmente; o
R^{2} y R^{3} juntos = OCH_{2}CH_{2}O u O con doble enlace
(carbonilo); y
R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado R^{5},
donde:
R^{5} = (CH_{2})_{m}Xfenilo o
(CH_{2})_{p}Z^{2}, donde x = O o CH_{2}; m =
1-6; el fenilo está sustituido o no sustituido con
R^{6}, donde R^{6} = halógeno, CH_{3}, CFl, CN, OCH_{3} o
acetilo; p = 0-6; y
Z^{2} =
donde:
W = O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, o CH=CH; y
R^{6} es como se ha definido anteriormente con la condición de
que cuando G es (ii) entonces R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado y R^{2},
R^{3} son diferentes = H y OH.
Para los propósitos de las anteriores y
posteriores definiciones, el término "resto éster
oftalmológicamente aceptable" significa cualquier resto éster
aceptable que sea adecuado para la aplicación oftalmológica, es
decir, no tóxico y no irritante. Se prefieres los ésteres
oftalmológicamente aceptables tales como alquilo y
alquilcicloalquilo ésteres de ácidos carboxílicos. Los más
preferidos son los ésteres de alquilo
C_{2}-C_{5} de ácidos carboxílicos y
especialmente ésteres isopropílicos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos de fórmula IV:
en la
que:
R^{1} = H o alquilo
C_{2}-C_{5} lineal o ramificado;
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis),
CH=CHCH_{2} (olefina cis) o CH_{2}CH_{2}CH_{2};
Z = C, CH=CH trans o CH_{2}CH_{2};
uno de R^{2} y R^{3} = H, y el otro = F u OH,
donde el OH puede estar libre o modificado funcionalmente; o
R^{2} y R^{3} juntos = OCH_{2}CH_{2}O u O con doble enlace
(carbonilo); y
R^{5} = (CH_{2})_{m}Xfenilo o
(CH_{2})_{p}Z^{2}, donde x = O o CH_{2}; m =
1-6: el fenilo está sustituido o no sustituido con
R^{6}, donde R^{6} = halógeno, CH_{3}, CF_{3}, CN,
OCH_{3} o acetilo; p = 0-6; y
Z^{2} =
en la
que:
W = O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, o CH=CH: y
R^{6} es como se ha definido anteriormente.
Otros compuestos preferidos de esta invención
incluyen aquellos de fórmula V:
en la
que:
R^{1} = H o alquilo C_{2-}C_{5}lineal o
ramificado;
X^{2} = O o CH_{2};
A = CH=CH cis, CH_{2}CH_{2} o
C\equivC;
Y^{2} = halógeno;
Z = C\equivC, CH=CH trans, o
CH_{2}CH_{2};
R^{2}, R^{3} son distintos = H y OH: y
R^{4} = ciclohexilo, o alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado
Los compuestos de esta invención especialmente
preferidos son:
Los análogos de tipo PGD_{2} de la presente
invención (es decir, el compuesto III en el que G es (ii) son
nuevos.
Con la excepción de:
(5Z,13E,15R)
-9a-acetoxi-15-hidroxi-17-(3-trifluorometilfenil)
-11-oxa-18,19,20-trinorprosta-5,13-dienoato
de metilo y (5Z,13E,15S)
-9\alpha-acetoxi-15-hidroxi-17-(3-trifluorometilfenil)
-11-oxa-18,19,20-trinorprosta-5,13-dienoato
de metilo, cuyas síntesis se han descrito en Verdoom, et
al., S. African J. Chem, 40:134-138
(1987), también se cree que los análogos de tipo PGF_{2 \alpha}
útiles en la presente invención (es decir, Compuesto III, en el que
G (ii) son nuevos. Sin embargo, se saben PGF 11-oxa
relacionados fuera del alcance de la presente invención y sus
síntesis se han descrito en la literatura. Los análogos
11-oxa of PGF_{2 \alpha} y PGF_{2 \beta} se
describen en Hanessian, et al., Carbohydrate Research,
141:221-238 (1985); y Thiem et al.,
Liebigs Ann. Chem, 2151-2164 (1985). Arndt,
et al., S. African J. Chem.,
34:121-127 (1981) y en la Patente de Estados Unidos
Nº 4,133,817. De forma similar, los documentos DE2460877,
DE2618861, DE2601333, Lourens et al., Tetrahedron
Letters, 43:3719-3722 (1975) y Vlattas y ol.,
Tetrahedron Letters, 51/52: 4451-4454 (1974)
describen análogos 11-oxa de PGF_{2 \alpha}.
En las ilustraciones anteriores, así como en las
ilustraciones que se proporcionan a continuación, las uniones con
líneas onduladas indican que la configuración puede ser alfa
(\alpha) o beta (\beta). Las líneas discontinuas en enlaces
entre carbonos, por ejemplo, en la fórmula estructural bicíclica de
Z^{2} indican un enlace simple o doble. Dos líneas continuas
presentes entre carbonos especifican la configuración del doble
enlace pertinente. Las líneas sombreadas indican configuración
\alpha y una línea sólida triangular indica configuración
\beta.
En los siguientes Ejemplos 1-8 se
usan las siguientes abreviaturas convencionales: g = gramos (mg =
miligramos); mol = moles (mmol = milimoles); ml = mililitros: mm Hg
= milímetros de mercurio; pf = punto de fusión; pe = punto de
ebullición; h = horas y min = minutos. Además, "RMN" se refiere
a espectroscopia por resonancia magnética nuclear y "EM" se
refiere a espectrometría de masas.
Los compuestos de esta invención (análogos del
tipo PGD_{2} y del tipo PGF_{2}) pueden prepararse con el mismo
compuesto intermedio, (3aR, 4S,
6aR)-hexahidro-2-
oxofuro[3,4-b]furan-4-carboxaldehído
(11) que se prepara con la
1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-xilofuranosa
fácilmente disponible (1) de acuerdo con la metodología publicada
(Arndt, et al., S. Afr. J. Chem., 34:121-127
(1981); Patente de Estados Unidos Nº 4.133.948). El siguiente
Esquema I describe la ruta de síntesis para (11).
Esquema
1
Síntesis del aldehído
11
Una solución de
1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-xilofuranosa
1 (30 g, 0,15 mol) en 360 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC y
se le añadió 20 ml (0,23 mol) de piridina y una cantidad catalítica
(1,0 g) de N,N-dimetilaminopiridina. La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos, después de lo cual se
añadieron gota a gota 20 ml (0,17 mol) de cloruro de benzoílo
durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 30 minutos más y después se inactivó por adición de 200
ml de una solución saturada de NH_{4}Cl. La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente, las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con 3 x 50 ml de una solución
acuosa al 10% de CuSO_{4}, 2 x 50 ml de agua y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró. La mezcla de producto en bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice produciendo 44,3 g (rendimiento del
95%) de 2 en forma de líquido incoloro: R_{f} 0,54 (EtOAc al
60%/hexano); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03
(m, 2H), 7,40-7,68 (m, 3H), 5,97 (d, 1H, J = 3,6
Hz), 4,80 (m, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,37 (m, 2H), 4,20 (s,
ancho, 1H), 3,35 (ancho, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
Una solución de cloruro de oxalilo (2,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 113 ml, 0,22 mol) en 400 ml de CH_{2}Cl_{2}
anhidro se enfrió a -78ºC en una atmósfera de N_{2}. A esto, se
le añadió gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (32 ml, 0,45
mol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro durante un periodo de 5
minutos Después de haber agitado la solución resultante a la misma
temperatura durante 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de
2 (44,3 g, 0,15 mol) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro durante
un periodo de 15 minutos. Se continuó agitando a -78ºC durante 15
minutos más. Después se añadió trietilamina (60 ml. 0,42 mol) a la
mezcla de reacción y después de 15 minutos más a -78ºC, el baño de
refrigeración se retiró y se continuó agitando durante 10 minutos.
Después, la reacción se inactivó por adición de 400 ml de agua. La
mezcla bifásica se dejó calentar a temperatura ambiente y las capas
se separaron. La capa acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron y se
lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración y retirada del disolvente
produjo 3 en bruto (42,5 g, rendimiento del 96%) en forma de un
sólido amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional:
^{1}H-RMN(CDCl_{3}) \delta 7,97 (m,
2H), 7,40 - 7,65 (m, 3H), 6,14 (d. 1H. J = 4,40 Hz), 4,69 (m, 2H),
4,44 (m, 2H). 1,15 (s, 3H),1.43 (s, 3H).
La muestra en bruto de 3 (42,5 g, 0,15 mol),
trietilfosfonoacetato (40,5 g, 0,18 mol) y cloruro de litio (7,6 g,
0,18 mol) se combinó y disolvió en 1,0 l de THF anhidro. La
solución se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota trietilamina
(25,3 ml, 0,18 mol). La suspensión resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente gradualmente y se agitó en una atmósfera de
N_{2} durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió después
en una solución de 500 ml de NaCl acuosa al 50%. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con 2 x 200 ml de EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} anhidro.
La filtración y la retirada del disolvente produjeron 50 g del
enoato en bruto 4 en forma de mezcla de dos diastereómeros que se
usó en la siguiente etapa: R_{f} 0,58 y 0,50 (isómero secundario
y principal, respectivamente, EtOAc al 50%/hexano).
A una suspensión de 30 - 40 g de níquel Raney
(Aldrich, lavado a neutralidad con agua destilada) en 750 ml de
metanol se le añadió el enoato en bruto 4 (50 g) anterior y la
mezcla resultante se hidrogenó a 65-70 psi a
temperatura ambiente en un reactor Parr a alta presión durante 18
horas. La mezcla de reacción se filtró cuidadosamente a través de
una capa de celite. Los sólidos se lavaron meticulosamente con
metanol. Los filtrados se combinaron y evaporaron y la mezcla de
producto en bruto se purificó por pasaje a través de una capa corta
de gel de sílice para producir 46,7 g (rendimiento del 85% en dos
etapas) de 5 en forma de líquido incoloro. Este material se usó en
la siguiente etapa: R_{f} 0,46 (EtOAc al 50%/hexano): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,03 (m, 2H), 7,40 - 7,65 (m, 3H), 5,88 (d, J
= 3,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,05 - 4,65 (m, 5H), 2,78 (m, 1H),
2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,15
Hz,
3H).
3H).
La acetonita 5 (46,7 g, 0,12 mol) obtenida
anteriormente se disolvió en 250 ml de una mezcla 4:1 ácido acético
en hielo y agua y la solución resultante se calentó a 100ºC durante
3,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml
de tolueno y la solución se concentró para producir 39,6 g
(rendimiento cuantitativo) de 6 en forma de líquido viscoso amarillo
pálido: R_{f} 0,23 (EtOAc al 50%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (m, 2H),
7,38 - 7,69 (m, 3H), 5,62 (s, 1H), 4,93 (d, 1H, J = 6,02 Hz), 4,30 -
4,70 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,50 - 3,05 (m, 2H).
La lactona 6 (39,6 g, 0,14 mol) se disolvió en 70
ml de piridina. A esta solución se le añadieron 70 ml de anhídrido
acético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas. El disolvente se evaporó posteriormente y el
residuo se disolvió en 1,5 l de EtOAc. Esta solución se lavó
secuencialmente con 2 x 150 ml de agua, 3 x 150 ml de una solución
acuosa 0,25 N de HCl, 1 x 150 ml de agua y 1 x 100 ml de salmuera.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se
concentró. El producto en bruto se aisló en forma de un sólido
amarillo que se trituró con éter caliente para producir 29,0 g de
un sólido cristalino blanco que era un diastereómero sencillo del
acetato por ^{1}H-RMN. Las aguas madre se
concentraron y purificaron por cromatografía en gel de sílice para
producir 6,7 g de una mezcla de acetatos diastereoméricos en forma
de líquido amarillo. El rendimiento combinado de 7 es del 87%:
R_{f} 0,3 (EtOAc al 60%/hexano); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta (solo para el isómero principal) 8,03 (m,
2H), 7,42 - 7,68 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,01 (d, 1H, J = 6,3 Hz),
4,45 (s, ancho, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H, J = 14,4, 9,0 Hz),
2,62 (dd, 1H, J = 14,4, 3,4 Hz), 2,03 (s, 3H).
A una suspensión de 7 (35,7 g, 0,11 mol) y
tiofenol (14,8 ml, 0,13 mol) en 220 ml de una mezcla 4:1 de tolueno
anhidro y diclorometano a temperatura ambiente, se le añadió gota a
gota eterato de trifluoruro de boro (6,9 ml, 0,05 mol). La mezcla
resultante se agitó a la misma temperatura durante 6,5 horas y
después se vertió cuidadosamente en una mezcla bifásica de 1000 ml
de EtOAc y 100 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (
NaHCO_{3} sat.). Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con 2 x 100 ml de NaHCO_{3} saturado, 100 ml de agua y 100
ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro,
se filtró y se concentró para producir a líquido amarillo. Este
material se disolvió en 50 ml de CHCl_{3} y se le añadieron 200
ml de éter y 50 ml de hexano. La solución resultante se enfrió
brevemente a -78ºC para inducir la cristalización. Se formó un
sólido blanco en forma de polvo que se retiró por filtración y se
lavó con éter frío para producir 29,6 g de 8 (rendimiento del 72%)
en forma de mezcla de dos diastereómeros: R_{f} 0,70 y 0,53
(isómeros secundario y principal, respectivamente, EtOAc al
60%/hexano); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (sólo
para el isómero principal) 8,01 (m, 2H), 7,42 - 7,70 (m, SH), 7,27
(m, 3H), 5,89 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,29 (dd, 1H, J = 7,7, 5,2 Hz),
4,55 (m, 2H), 4,48 (m. 1H), 2,60 - 3,12 (m, 3H).
Una matraz de 3 bocas de 1000 ml con fondo
redondo, equipado con un agitador mecánico superior, se cargó con
29,6 g de 8 (80 mmol), 500 ml de etanol y aproximadamente 30 g de
níquel Raney (Aldrich, que se había lavado a neutralidad con agua
destilada). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 5
horas con agitación enérgica. La mezcla de reacción se enfrió
posteriormente y los sólidos se retiraron cuidadosamente por
filtración a través de una capa de celite. El residuo se lavó
meticulosamente con etanol y los filtrados combinados se
concentraron para producir un sólido amarillo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice para producir 7,63 g (rendimiento
del 36%) de 9 en forma de un sólido blanco. Una pequeña muestra
recristalizó en acetona/hexano para producir agujas incoloras: pf
89,5-90,0ºC; [\alpha]_{D}^{22} +3,18
(c = 0,8 en CHCl_{3}); R_{f} 0,36 (EtOAc al 60%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,01 (m, 2H), 7,40
- 7,65 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,05 - 4,32 (m, 3H),
2,80 - 3,05 (m, 2H), 2,56 (d, 1H, J = 15,7 Hz); EM m/z a 263 para
(M + H)^{+}.
A una solución del benzoato 9 (2,63 g, 10,0 mmol)
en 50 ml de metanol caliente se le añadió 1,4 g (10,0 mmol) de
K_{2}CO_{3} sólido. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas, después de lo cual se
añadieron 150 ml de agua y la mezcla se trató con
Amberlyst-15 (purificado y activado) hasta que la
solución tenía un pH 2-3. La resina se filtró y se
lavó con 50 ml de agua y los filtrados se combinaron y se
concentraron a aproximadamente 200 ml. Esta solución se extrajo con
3 x 50 ml de EtOAc, los extractos orgánicos se descartaron y la
fase acuosa se evaporó al vacío. El residuo se recogió en 50 ml de
tolueno y el disolvente se evaporó; este procedimiento de secado se
repitió dos veces. El producto hidroxilactona 10 obtenido de esta
forma (1,64 g, rendimiento del 95%) se aisló en forma de líquido
amarillo pálido. Este material se usó sin purificación adicional:
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta
(muestra en bruto) 5,12 (m. 1H), 4,81 (t, 1H, J = 5,6 Hz,
OH), 3,98 (dd, 1H, J = 10,3, 4,1 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 10,5
Hz), 3,75 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,48 (m, 1H).
Una solución de cloruro de oxalilo (2,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 5,4 ml, 10,8 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}
anhidro se enfrió a -78ºC en una atmósfera de N_{2}. A esta
solución se le añadió gota a gota una solución de DMSO (1,5 ml,
21,6 mmol) en 5,0 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se
agitó durante 5 minutos y después se añadió gota a gota una solución
de la hidroxilactona 10 obtenida anteriormente (1,14 g, 7,21 mmol)
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de 15 minutos a
-78ºC, se añadió trietilamina (2,85 ml, 20,2 mmol) a la reacción y
se continuó agitando durante 15 minutos más a -78ºC. La reacción se
dejó calentar posteriormente a temperatura ambiente y se filtró a
través de una capa de celite. La torta del filtro se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, los filtrados se combinaron y se concentraron a
aproximadamente 10 ml; esta solución se aplicó a una columna de gel
de sílice para purificación cromatográfica. El aldehído 11 (0,9 g,
rendimiento del 80%) se aisló en forma de líquido incoloro: R_{f}
0,6 (acetona); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
9,71 (s, I H), 5,10 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,65 - 3,89 (m, 2H),
2,96 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
El compuesto VI puede prepararse de acuerdo con
el método descrito en el siguiente esquema 2.
\newpage
Esquema
2
Síntesis del compuesto
VI
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
dimetil-3-(3-clorofenoxi)-2-oxopropilfosfonato
(2,34 g, 8 mmol) y LiCl (0,29 g, 6,9 mmol) en 15 ml de THF anhidro
se enfrió a 0ºC en una atmósfera de N_{2} y se le añadió gota a
gota trietilamina (0,97 ml, 6,9 mmol). Se formó una suspensión
blanca que se agitó durante 3 min a 0ºC, después de lo cual se le
añadió una solución del aldehído 11 (0,9 g, 5,76 mmol) en 15 ml de
THF anhidro. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y
después se dividió entre 100 ml de agua y 250 ml de EtOAc. Las capas
se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se
secó (MgSO_{4}). La filtración y la retirada del disolvente
produjeron a líquido amarillo que se purificó por cromatografía en
gel de sílice para producir 1,13 g de la enona 12 (rendimiento del
60%) en forma de líquido viscoso incoloro: R_{f} 0,29 (EtOAc al
60%/hexano); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22
(m, 1H), 6,85 - 7,08 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H, J =
16,2, 1,6 Hz), 5,10 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (m,
2H), 2,88 (m, 2H), 2,57 (m, 1H).
Una mezcla de 12 (1,0 g, 3,10 mmol) y
CeCl_{3}\cdot7H_{2}O (2,3 g, 6,2 mmol) se recogió en una
mezcla de CH_{3}OH (25 ml) y CHCl_{3} (10 ml) y la solución se
enfrió a 0ºC. A esta solución fría se le añadió NaBH_{4} (0,23 g,
6,2 mmol) en pequeñas porciones durante un periodo de 5 minutos
(PRECAUCIÓN: se produce un desprendimiento de gas enérgico). La
mezcla resultante se agitó durante 3 minutos más a 0ºC y después se
vertió en 100 ml de de una solución de HCl 0,5 N. La solución
acuosa se extrajo con 3 x 50 ml de CHCl_{3}. Los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron con 3 x 50 ml de agua y
salmuera y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La filtración y la
retirada del disolvente produjeron un aceite que se purificó por
cromatografía en gel de sílice para dar 0,71 g (rendimiento del
70%) de 13 (una mezcla diastereomérica de alcoholes) en forma de
líquido incoloro: R_{f} 0,14 (EtOAc al 60%/hexanos);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,21 (m, 1H), 6,95
(m, 2H), 6,78 (m, IH), 5,89 (s, ancho, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,56 (m,
1H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,57
(m, 2H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 175,62
(C=O), 158,96 (O-Ar), 134,93
(Cl-Ar), 130,95 y 130,80 (CH), 130,33 (CH), 129,86
y 129,75 (CH), 121,55 (CH), 115,02 (CH), 113,00 (CH), 84,57 y 84,51
(CH), 84,07 (CH), 72,48 (CH_{2}), 71,68 (CH_{2}), 69,82 y 69,76
(CH), 44,80 (CH), 32,49 (CH_{2}).
Una solución de 13 (0,71 g, 2,19 mmol) en 20 ml
de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadió
0,5 ml (4,38 mmol) de
3,4-dihidro-2H-pirano
seguido de una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (10 mg). La reacción se agitó a
0ºC durante 15 minutos y después se inactivó por adición de 10 ml
de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con 2 x 10 ml de
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto 14 (0,78
g, rendimiento del 91%) se aisló en forma de líquido incoloro
después de cromatografía del producto en bruto en gel de sílice:
R_{f} 0,28 (EtOAc al 60%/hexano).
Una solución de la lactona 14 (0,78 g, 1,9 mmol)
en 20 ml de THF anhidro se enfrió a -78ºC en una atmósfera de
N_{2} y se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H, 1,9 ml, 1,5 M en tolueno, 2,8 mmol). La
mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y después se
inactivó a la misma temperatura por adición con precaución de 5 ml
de metanol. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se
diluyó con 50 ml de EtOAc y se trató con 100 ml de una solución
acuosa saturada de tartrato de sodio potasio con agitación enérgica
durante 1 hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con 3 x 10 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto
en bruto obtenido de esta forma se purificó por pasaje a través de
una capa corta de gel de sílice para producir el lactol intermedio
15 (0,68 g, rendimiento del 87%) en forma de líquido incoloro:
R_{f} 0,15 (EtOAc al 60%/hexano).
A una suspensión de bromuro de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio (2,2 g, 4,9
mmol) en 20 ml de THF anhidro a 0ºC se le añadió gota a gota
terc-butóxido potásico (t-BuOK, 10,0
ml. THF 1,0 M, 10,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30
minutos. Después se le añadió gota a gota una solución del lactol 15
obtenido anteriormente (0,68 g, 1,65 mmol) en 50 ml de THF. La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó a esta temperatura durante 16 horas. La reacción se inactivó
vertiéndola en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (50
ml) que se había acidificado a pH 2-3 con una
solución acuosa diluida de HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x
25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x
25 ml) y salmuera (1 x 25 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. La solución se filtró, se concentró a aproximadamente 10
ml y después se enfrió a 0ºC. Esta solución se trató con un exceso
de diazometano etéreo a 0ºC. El exceso de diazometano se retiró por
evaporación burbujeando N_{2} a través de la solución durante 1
hora. La solución amarilla pálida resultante se concentró y se
aplicó a una columna de gel de sílice para purificación por
cromatografía. El éster metílico 16 (0,38 g, rendimiento del 50%,
mezcla de diastereómeros) se aisló en forma de líquido incoloro:
R_{f} 0,27 (EtOAc al 60%/
hexano).
hexano).
El compuesto 16 (0,37 g, 0,74 mmol) se disolvió
en una mezcla de 10 ml de metanol y 0,5 ml de agua. La solución se
enfrió a 0ºC y se le añadió aproximadamente 10 gotas de HCl 12 N.
La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min y después a
temperatura ambiente durante 45 minutos, después de lo cual la
reacción se inactivó con NaHCO_{3} sólido (0,2 g). La mezcla se
traspasó a una embudo de separación que contenía 25 ml CHCl_{3} y
de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo con 4 x 25 ml de CHCl_{3}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice para producir el diol 17 (0,28 g,
rendimiento del 88%, mezcla de diastereómeros) en forma de líquido
incoloro: R_{f} 0,18 (EtOAc al 80%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,20 (m, 2H), 6,80 - 6,92
(m, 3H), 5,87 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 4,58(m, 1H), 4,35 (m,
1H), 3,80 - 4,20 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,22 - 2,60 (m, 4H), 2,15
(m, 4H), 1,69 (m, 2H); EM m/z a 447 para (M+Na)^{+}.
La mezcla diastereomérica de ésteres metílicos 17
(0,28 g, 0,65 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol que contenía 2
ml de agua. A esta solución se le añadieron 0,2 g (4,76 mmol) de
LiOH y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
5,5 horas. La mezcla de reacción se traspasó después a un embudo de
separación que contenía 50 ml de CHCl_{3} y 25 ml de una solución
acuosa de HCl 1 N; las capas se separaron y la fase acuosa se
extrajo con porciones de 4 x 25 ml de CHCl_{3}. Los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron con 3 x 10 ml de agua y 1 x 25
ml de salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
solución se filtró, se concentró y se purificó por HPLC
(RP-18, acetonitrilo/agua/TFA) para producir 18
(0,25 g, rendimiento del 93%, mezcla diastereomérica) en forma de
líquido incoloro transparente: ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 2H), 6,85 - 7,05 (m, 3H). 5,86 (m.
2H), 5,44 (m, 2H), 4,84 (ancho, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H),
3,86 - 4,20 (m, ancho, 6H), 2,00 - 2,65 (m, 6H), 1,50 - 1,95 (m,
3H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) S 177,58 (C=O),
159,08 (O-Ar), 134,89 (Cl-Ar),
133,22 (CH), 132,46 (CH), 130,28, 129,84 (CH), 128,01 (CH), 121,43
(CH). 115,13, 115,10 (CH), 113,02 (CH), 82,26, 82,03 (CH), 75,54,
75,48 (CH_{2}), 72,58, 72,50 (CH), 71,59, 71,55 (CH_{2}),
70,48, 70,03 (CH), 51,39, 51,34 (CH), 32,68 (CH_{2}), 26,19
(CH_{2}), 24,41, 24,30 (CH_{2}), 22,33, 22,18 (CH_{2}); EM
m/z a 433 para (M+Na)^{+}.
Una solución del ácido 18 (0,25 g, 0,61 mmol) en
15 ml de acetona se trató con
1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno
(DBU; 0,66 ml. 4,4 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Después se añadió yoduro de isopropilo (0,36 ml, 3,7 mmol) a la
mezcla de reacción y la solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Después, el disolvente se evaporó y el
residuo se dividió entre 50 ml de Et_{2}O y 10 ml de agua. Las
capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 3 x 10 ml de una
solución acuosa al 10% de CuSO_{4} y 1 x 10 ml de salmuera. La
fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró.
El producto en bruto se aplicó a una columna de gel de sílice y se
aislaron por separado los dos ésteres diastereoméricos, produciendo
el compuesto VI (81 mg, rendimiento del 32%) en forma de un aceite
incoloro: R_{f} 0,54 (EtOAc); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,19 (m, 1H), 6,92 (m. 2H), 6,80 (m, 1H),
5,86 (m, 2H), 5,42 (m. 2H), 5,05 (septeto, J = 6,2 Hz, 1H), 4,58
(m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,20 - 3,82 (m ancho, 5H), 2,68 (d, J = 4,5
Hz, 1H), 2,45 - 2,00 (m, 7H), 1,89 - 1,60 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6,5
Hz, 6H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,42.
159,20, 134,89, 132,48, 130,57, 130,35, 130,25, 128,06, 121,35,
115,11. 113,05, 82,02, 75,43, 72,70, 71,87, 70,14, 67,71, 51,09,
33,99, 26,63. 24,77, 22,57, 21,81; EM m/z a 475 para (M+Na).
El compuesto VII puede prepararse como se
describe en el siguiente Esquema 3.
Esquema
3
Síntesis del compuesto
VII
Un matraz de 500 ml de 1 boca se cargó con
dimetil-(2-ciclohexil-2-oxo)etilfosfonato
(6,9 g, 29,6 mmol), LiCl (1,07 g, 25,4 mmol) y 40 ml de THF
anhidro. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
trietilamina (3,6 ml, 25,4 mmol). La suspensión blanca formada se
agitó durante 10 minutos y después se añadió una solución de
(3aR,4S,6aR)-
hexahidro-2-oxofuro[3,4-b]furan-4-carboxaldehído
(11; 3,31 g, 21,2 mmol) en una mezcla de 60 ml de THF anhidro y se
le añadió 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla resultante
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esa
temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató (250
ml de EtOAc y 50 ml de agua) y se purificó por cromatografía en gel
de sílice. El sólido blanco obtenido se recristalizó en hexano
usando una cantidad mínima de EtOAc para efectuar la
solubilización. La enona 19 (2,2 g, rendimiento del 43%) se aisló
en forma de agujas blancas: pf. 80,0-82,5ºC;
R_{f} 0,37 (EtOAc al 60%/hexano);
[\alpha]_{D}^{22} + 47,9º(c = 0,6,
CH_{3}OH); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,72
(dd, J = 16,6. 4,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,6, 1,5 Hz, 1H), 5,12
(m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m,
2H), 1,95 - 1,58 (m, 5H), 1,50 - 1,10 (m, 5H);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 202,32, 175,18,
141,00, 127,81. 83,86, 83,80, 72,74, 49,64, 44,65, 32,86. 28,31,
25,76, 25,57; EM m/z a 265 para (M+H).
A una solución de CeCl_{3}.7H_{2}O (2,23 g,
6,0 mmol) en 50 ml de metanol, se le añadió la enona 19 (0,8 g, 3,0
mmol) y la solución resultante se enfrió a 0ºC. La solución fría se
trató con NaBH_{4} en pequeñas porciones (0,23 g, 6,0 mmol)
durante un periodo de 5 minutos (PRECAUCIÓN: se produce un
desprendimiento enérgico de gas H_{2}). Después de 3 minutos más a
0ºC, la reacción se inactivó vertiéndola en 50 ml de una solución
acuosa de HCl 0,5 N. La capa acuosa se extrajo con 4 x 75 ml de
CHCl_{3} y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera
y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la retirada del
disolvente produjeron el producto en bruto, que se purificó por
cromatografía en columna de sílice para producir 20 (0,69 g,
rendimiento del 85%) en forma de mezcla equimolar de dos
diastereómeros: R_{f} 0,2 (EtOAc al 60%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 5,77 (m, 2H), 5,12 (m, 1H),
4,25 - 3,82 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,90 - 0,85 (m
ancho, 12H).
Una solución del alcohol 20 (0,69 g, 2,6 mmol) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,6 ml, 5,2 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC.
Después de 3 minutos, se añadió una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (20 mg). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 20 minutos y después se inactivó con la
adición de 10 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las
capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera y se
secó (K_{2}CO_{3}). El compuesto 21 (0,8 g, rendimiento del
88%) se aisló en forma de líquido incoloro después de la
cromatografía del producto bruto en sílice: R_{f} 0,5 (EtOAc al
60%/hexano).
Una suspensión de hidruro de aluminio litio (2,0
g, 54 mmol) en THF seco (100 ml) se enfrió a 0ºC y se le añadió gota
a gota una solución de la lactona 21 (9,42 g, 27 mmol) en THF (100
ml). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente,
y se agitó a esa temperatura durante 14 horas. Después, la reacción
se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se inactivó añadiendo gota a
gota 10 ml de metanol. El baño de hielo se retiró y la suspensión se
trató secuencialmente con 2 ml de agua, 2 ml de una solución acuosa
al 15% de NaOH y 6 ml de agua. La suspensión resultante se filtró a
través de una capa de MgSO_{4} y la torta del filtro se lavó con
100 ml de EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice para producir 7,14 g (rendimiento
del 75%) del diol 22 (mezcla de diastereómeros) en forma de líquido
incoloro: R_{f} 0,25 (EtOAc); ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) (espectro parcial)
5,65-5,30 (m, ancho, 2H, olefínico), 4,75 (m, 1H.
OH), 4,45 (m, 1H, OH).
Una solución del diol 22 (1,84 g, 5,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se enfrió a 0ºC y se le añadió
trietilamina (4,4 ml, 31,2 mmol) y cantidad catalítica de
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 50 mg). La mezcla
resultante se agitó durante 3 minutos y después se le añadió
cloruro de trietilsililo (2,6 ml, 15,6 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a 0ºC y después a temperatura ambiente
durante una hora más. La reacción se vertió posteriormente en 100
ml de agua y la mezcla bifásica se extrajo con éter (5 x 50 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera y se
secaron sobre K_{2}CO_{3} anhidro. La filtración y retirada del
disolvente dio un aceite que se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice; los dos diastereómeros C15 se separaron y el
isómero deseado 23 (1,63 g, 54%) se obtuvo en forma de un aceite
incoloro: R_{f} 0,21 (Et_{2}O al 20%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,50 (m, 2H), 4,70
(m ancho, 1H), 4,32 (m ancho, 1H), 4,15-3,40
(ancho, 8H), 2,15-1,45 (ancho,
15H),1,35-0,80 (m, 20H), 0,60 (m, 12H).
Una solución de cloruro de oxalilo (2,8 ml, 2,0
M/CH_{2}Cl_{2}, 5,60 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}
se enfrió a -78ºC y se le añadió gota a gota una solución de DMSO
(0,80 ml, 11,20 mmol) en 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se
agitó durante 3 minutos, después de lo cual se le añadió una
solución del sustrato 23 ( 1,63 g, 2,80 mmol) en 15 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 3
horas y después se trató con trietilamina (2,0 ml, 14,0 mmol). El
baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y después se trató dividiendo entre agua y
CH_{2}Cl_{2}. El producto en bruto se sometió a cromatografía
en gel de sílice para producir 24 (1,02 g, rendimiento del 78%) en
forma de líquido incoloro: R_{f}0,15 (EtOAc al 10%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (espectro
parcial) 9,84 (s, 1H, aldehído), 5,53 (m, 2H, olefínico), 4,69 (m,
1H), 4,50 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,80 (m, 1H).
Una solución que contenía
bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato
(0,86 g, 2,6 mmol) y 18-corona-6
(1,74 g, 6,6 mmol) en THF (30 ml) se enfrió a -78ºC y se le añadió
gota a gota una solución bis(trimetilsilil)amida
potásica (KHMDS. 5,2 ml, 0,5 M en tolueno, 2,6 mmol). La solución
resultante se agitó a -78ºC durante 20 minutos, después de lo cual
se introdujo una solución del aldehído 24 (1,02 g, 2,2 mmol) en 10
ml de THF mediante una cánula. La reacción se agitó a la misma
temperatura durante 2 horas, después de lo cual se calentó
rápidamente a 0ºC (baño de hielo) y se inactivó a esa temperatura
añadiendo 50 ml de una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se
dividió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El producto
25 (0,94 g, rendimiento del 81%), en forma de mezcla de
diastereómeros, se aisló en forma de líquido incoloro después de la
cromatografía en sílice: R_{f} 0,50 (EtOAc al 30%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (sólo isómero
principal) 6,28 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 4,68 (m, 1H),
4,38 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (m,
2H), 0,95 (m, 9H), 0,61 (m, 6H).
Una solución del enoato 25 (0,94 g, 1,8 mmol) en
20 ml de THF se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota
DIBAL-H (3,6 ml, 1,5 M en tolueno, 5,4 mmol) durante
5 minutos La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y
después se inactivó a la misma temperatura añadiendo con precaución
5 ml de metanol. La reacción se trató agitándola con una solución
acuosa saturada de tartrato de sodio potasio durante 1 h a
temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con 3 x 25 ml de éter. Los extractos orgánicos se combinaron
y se secaron, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite
que se purificó a través de una capa corta de sílice. La mezcla de
isómeros de alcohol alílico 26 (0,77 g, rendimiento del 82%) se
obtuvo en forma de líquido incoloro: R_{f} 0,23 (EtOAc al
30%/hexano).
Una solución de la mezcla de alcoholes alílicos
obtenida anteriormente (0,77 g, 1,56 mmol) en 50 ml de THF se trató
con fluoruro de tetra-n-butilamonio
(8,0 ml, 1,0 M en THF, 8,0 mmol) a temperatura ambiente durante 10
minutos. Después, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter
(3 x 25 ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con agua y
salmuera y se secaron (MgSO_{4}); el aceite en bruto se sometió a
cromatografía para producir el isómero principal deseado 27 (0,54
g, rendimiento del 91%) en forma de semi-sólido
blanco: R_{f} 0,31 (EtOAc); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta (espectro parcial) 5,90-5,45
(m ancho, 4H), 4,68 (m, 1H), 4,35 (m, 2H),
4,20-3,65 (m ancho, 6H), 3,45 (m, 1H), 2,60 (m, 2H);
EM m/z a 403 para (M+Na)^{-}.
Una solución del diol 27 (0,54 g, 1,42 mmol) en
15 ml de tolueno se enfrió a 0ºC y se le añadieron
nBu_{4}NHSO_{4} (0,1 g) y NaOH acuosa (15 ml, 25% p/v). La
mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 5 minutos y después
se le añadió gota a gota bromoacetato de isopropilo (0,77 g, 4,26
mmol). Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos más, la mezcla de
reacción se vertió en una mezcla de éter/agua (50 ml cada uno). Las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 25 ml).
Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una solución
acuosa saturada de KH_{2}PO_{4} (10 ml), agua (10 ml) y
salmuera (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El aceite en bruto se
sometió cromatografía en columna de sílice para producir 28 (0,45 g,
rendimiento del 66%) en forma de líquido incoloro: R_{f} 0,28
(EtOAc al 60%/hexano); ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 5,72 (m, 2H), 5,52 (m, 2H), 5,13 (septeto, J = 6,7 Hz,
1H), 4,70 (m, 1H), 4,45-4,25 (m, 2H),
4,20-3,68 (m ancho, 8H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (m,
1H), 2,60 (m, 1H), 2,08-1,35 (ancha en, 15H), 1,28
(d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,25-0,90 (ancha en, 3H).
Una solución del 28 (0,2 g, 0,4 mmol) en 5,0 ml
de piridina anhidra se enfrió a 0ºC y se le añadió cloruro de
metanosulfonilo (80 ml, 1,04 mmol). La solución resultante se agitó
a 0ºC durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de éter y se lavó
con 4 x 25 ml de una solución acuosa saturada de CuSO_{4} y se
secó (MgSO_{4}). El producto en bruto se purificó a través de una
columna de sílice para producir 0,21 g (rendimiento del 97%) del
mesilato 29 en forma de líquido amarillo pálido: R_{f}0,30 (EtOAc
al 60%/hexano).
El mesilato 29 obtenido anteriormente (0,21 g,
0,39 mmol), y LiCl (0,17 g, 4,0 mmol) se disolvieron en 10 ml de DMF
anhidro y la solución resultante se calentó a
65-75ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió en éter/agua. Las capas se
separaron, la capa acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de éter; la capa
orgánicas se combinaron y se lavaron con 2 x 10 ml agua y salmuera y
se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la retirada del
disolvente seguidas de cromatografía del producto bruto en sílice
produjo el compuesto VII (51 mg, rendimiento del 32%) en forma de un
aceite incoloro: R_{f} 0,50 (EtOAc al 60%/hexano);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 5,82-5,60
(m ancho, 4H), 5,08 (septeto, J = 6,7 Hz, 1H),
4,20-3,82 (m ancho, 10H), 2,32 (m, 2H), 2,15 (m,
1H), 1,90-1,55 (m ancho, 8H),
1,50-0,90 (m ancho, 8H), 1,28 (d, J = 7,3 Hz, 6H);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 169,92, 135,26,
130,32, 130,19, 127,86, 83,97, 76,57, 74,22, 68,63, 67,69, 66,60,
59,96, 54,73, 43,61, 28,90, 28,48, 27,87, 26,54, 26,16, 26,09,
21,89; EM m/z a 437 para (M+Na)^{+}.
El compuesto VIII puede prepararse como se
describe en el esquema 4 que se proporciona a continuación.
\newpage
Esquema
4
Síntesis del compuesto
VIII
Una mezcla del alcohol 10 (5,0 g, 31,6 mmol) e
imidazol (4,3 g, 63,2 mmol) se disolvió en 100 ml de DMF anhidro. A
esta solución se le añadió cloruro de
terc-butildifenilsililo (10,4 g, 38,0 mmol) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en 100 ml de EtOAc,
se lavó con agua (2 x 50 ml), solución acuosa diluida de HCl (2 x
50 ml) y salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó
y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de
sílice para producir 30 (12,4 g, rendimiento cuantitativo) en forma
de un sólido blanco: R_{f} 0,6 (EtOAc al 60%/hexanos);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,65 (m. 4H),
7,42 (m, 6H), 5,10 (m, 1H), 4,25 (dd. 1= 12, 4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J
= 12,2 Hz, 1H), 3,85 (m. 1H), 3,75 (m. 2H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (dd,
J = 16, 7 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 16, 2 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H).
Una solución de la lactona 30 (5,7 g, 14,5 mmol)
en 150 ml de THF anhidro se enfrió a -78ºC en una atmósfera inerte y
se le añadió gota a gota DIBAL-H (14,5 ml, 1,5 M en
tolueno, 21,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante
1,5 horas y se inactivó posteriormente a la misma temperatura por
adición de 5 ml de metanol. La reacción se calentó a temperatura
ambiente, se le añadió un volumen igual de una solución acuosa
saturada de tartrato de sodio potasio y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las capas se
separaron, y la capa acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de EtOAc. Las
capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron
(MgSO_{4}). La solución se filtró y se concentró y el producto en
bruto se purificó por pasaje a través de una columna corta de gel
de sílice para producir el intermedio lactol (5,6 g, rendimiento
cuantitativo) en forma de un aceite incoloro oil: R_{f} 0,5
(EtOAc al 60%/hexanos).
Una suspensión de cloruro de
(metoximetil)trifenilfosfonio (2,5 g, 7,5 mmol) en 70 ml de
THF seco se enfrió a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. A esta
solución se le añadió gota a gota terc-butóxido
potásico (t-BuOK. 9,0 ml, 1,0 M en THF, 9,0 mmol) y
se continuó agitando a 0ºC durante 20 minutos más . En este momento
se le añadió una solución del lactol obtenido anteriormente (1,0 g.
2,5 mmol) en 30 ml de THF seco y la mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 1,5 horas. La reacción se trató posteriormente vertiéndola
en 50 ml de una solución acuosa saturada de KH_{2}PO_{4}, las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de
EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y
salmuera y se secaron (MgSO_{4}); la retirada del disolvente y la
cromatografía del producto en bruto en sílice produjo el enoléter 31
(0,89 g, rendimiento del 83%) en forma de líquido incoloro: R_{f}
0,6 (EtOAc al 60%/hexanos).
Una solución que contenía el enoléter 31 (2,45 g,
5,7 mmol), ácido p-toluenosulfónico (0,1 g) y agua
(10 ml) en 150 ml de THF se calentó a reflujo durante 3 horas. La
mezcla se enfrió después a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml
de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos
orgánicos se combinaron y se secaron (MgSO_{4}) y el producto en
bruto se sometió a cromatografía en sílice para producir 32 (1,44
g, rendimiento del 60%) en forma de líquido incoloro. Este material
se usó en la siguiente reacción: R_{f} 0,28 (EtOAc al
50%/hexanos).
Una suspensión de bromuro de
(3-carboxipropil)trifenilfosfonio (4,5 g,
10,5 mmol) en 70 ml de THF seco se enfrió a 0ºC y se le añadió gota
a gota t-BuOK (21,0 ml, 1,0 M en THF, 21,0 mmol). La
solución resultante del iluro se agitó durante 30 min a 0ºC y se le
añadió gota a gota una solución del lactol 32 (1,44 g, 3,5 mmol) en
30 ml de THF seco durante un periodo de 10 minutos. La reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente y se agitó a esa
temperatura durante 14 horas. Después, la mezcla se vertió en 50 ml
de una solución acuosa saturada de KH_{2}PO_{4} y se extrajo con
3 x 25 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se
lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la
retirada del disolvente produjeron un residuo oleoso que se usó
inmediatamente en la etapa posterior.
El producto en bruto anterior se disolvió en 40
ml de acetona y la solución se trató con DBU (12,0 ml, 84 mmol) a
temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se introdujo
yoduro de isopropilo (7,0 ml. 70 mmol) y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, el
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 50 ml de EtOAc.
Esta solución se lavó secuencialmente con 3 x 25 ml de una solución
acuosa saturada de KH_{2}PO_{4}, 1 x 10 ml de agua y salmuera y
se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La filtración, retirada del
disolvente y cromatografía del producto en bruto en gel de sílice
produjo en éster isopropílico deseado 33 (1,18 g, rendimiento del
65% a partir de 32) en forma de líquido ligeramente amarillo:
R_{f} 0,2 (EtOAc al 30%/hexanos); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,71 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 5,38 (m, 2H),
5,00 (septeto, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H),
3,65-4,00 (m ancho, 5H), 1,90-2,50
(m ancho, 7H), 1,55 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,05 (s,
9H); EM m/z a 547 para (M+Na)^{+}.
Una solución del alcohol 33 (1,18 g, 2,3 mmol) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,3 ml, 3,4 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC y
se le añadió una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico (10 mg). La mezcla resultante se
agitó a 0ºC durante 25 min y después se inactivó por adición de 25
ml de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se
calentó a temperatura ambiente, las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron
(K_{2}CO_{3}). El producto en bruto obtenido después de la
filtración y retirada del disolvente se purificó por pasaje a través
de una capa corta de gel de sílice para producir el éter de
tetrahidropiranilo intermedio 34 en forma de líquido incoloro:
R_{f} 0,4 (EtOAc al 30%/hexanos).
El éster de sililo 34 obtenido de esta forma se
disolvió en 20 ml de THF y la solución se trató con fluoruro de
tetra-n-butilamonio (7,0 ml. 1,0 M
en THF, 7,0 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió después en agua y se extrajo con EtOAc (3 x
25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto
se sometió a cromatografía en sílice para producir el alcohol 35
(0,72 g, rendimiento del 85% a partir de 33) en forma de líquido
incoloro: R_{f} 0,16 (EtOAc al 50%/hexanos):
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO) \delta
(espectro parcial) 5,36 (m, 2H), 4,87 (septeto, J = 6,5 Hz, 1H),
4,60 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Una solución de cloruro de oxalilo (2,0 ml. 2,0 M
en CH_{2}Cl_{2}, 4,0 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco se
enfrió a -78ºC y se introdujo gota a gota una solución de DMSO
(0,56 ml, 8,0 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, la mezcla
se agitó durante 3 min a -78ºC, se añadió gota a gota una solución
del sustrato 35 (0,72 g, 2,0 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
mezcla se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se introdujo
trietilamina (1,7 ml, 12,0 mmol) y se continuó agitando durante 15
minutos más. La reacción se calentó gradualmente a temperatura
ambiente y después se vertió en 50 ml de agua. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y retirada
del disolvente, seguida de cromatografía del producto en bruto en
sílice produjo el aldehído 36 (0,69 g, rendimiento del 94%) en forma
de líquido amarillo pálido: R_{f} 0,3 (EtOAc al 50%/hexanos):
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (espectro
parcial) 9,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,0 (septeto, J =
6,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Una mezcla del aldehído 36 (0,32 g, 0,87 mmol),
dimetil-3-(3-clorofenoxi)-2-oxopropilfosfonato
(1,0 g, 3,5 mmol) y LiCl (0,15 g, 3,5 mmol) se recogió en 40 ml de
THF seco y la solución se enfrió a 0ºC en una atmósfera de N_{2}.
A esta solución, se le añadió gota a gota trietilamina (0,5 ml, 3,5
mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La
reacción se inactivó después vertiéndola sobre 50 ml de una solución
acuosa saturada de KH_{2}PO_{4}. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de EtOAc. Los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera y se
secaron (MgSO_{4}). La mezcla de producto en bruto se sometió a
cromatografía en sílice para producir la enona 37 (0,34 g,
rendimiento del 73%) en forma de líquido amarillo pálido: R_{f}
0,6 (EtOAc al 60%/hexanos); ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta (espectro parcial) 6,70- 7,20 (m ancha, 5H),
6,12 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,36 (m, 2H), 5,0 (septeto, J = 6,5 Hz,
1H), 4,73 (s, 2H), 1,23 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
Una mezcla de la enona 37 (0,34 g, 0,64 mmol) y
CeCl_{3}.7H_{2}O (0,47 g, 1,27 mmol) se disolvió en 30 ml de
metanol y la solución se enfrió a -5ºC. Se añadió NaBH_{4} (47
mg, 1,27 mmol) a la solución en pequeñas porciones durante un
periodo de 3 minutos La mezcla se agitó durante 3 minutos más y la
reacción se inactivó a -5ºC por adición de 10 ml de una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl. La suspensión resultante se calentó
a temperatura ambiente y se dividió entre CHCl_{3} y agua. La
capa acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de CHCl_{3} y los extractos
orgánicos combinados se lavaron con 2 x 10 ml de agua y salmuera.
La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró y el producto en
bruto se purificó por cromatografía en sílice para producir el
producto de reducción 38 (0,30 g, rendimiento del 87%) en forma de
líquido incoloro: R_{f} 0,24 (EtOAc al 50%/hexanos).
El alcohol alílico 38 (0,30 g, 0,55 mmol) se
disolvió en una mezcla de 10 ml de metanol y 1,0 ml de agua, y la
solución se enfrió a 0ºC. Se añadieron gota a gota aproximadamente
10 gotas de HCl 12 N y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y
después a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se
inactivó después por adición de NaHCO_{3} sólido y la suspensión
se dividió entre CHCl_{3}/agua. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con 3 x 25 ml de CHCl_{3}. Los extractos
orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (2 x 10 ml) y
salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La filtración y retirada
del disolvente dio un aceite que se sometió a cromatografía en gel
de sílice. Los dos diastereómeros se aislaron por separado y el
compuesto deseado VII (61 mg, rendimiento del 25%) se obtuvo en
forma de líquido incoloro: R_{f} 0,15 (EtOAc al 60%/hexanos);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,17 (m. 1H),
6,90 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 5,84 (m. 2H), 5,35 (m. 2H), 5,00
(septeto, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,40 (m. 1H),
3,80-4,15 (m ancha, 5H), 1,90-2,65
(m ancha, 8H), 1,75 (m. 2H). 1,45 (m. 2H), 1,21 (d, J = 7,4 Hz,
6H); ^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 173,08,
159,19, 134,90, 132,69, 130,68, 130,57, 130,26, 128,07, 121,35,
115,09, 113,04, 82,21, 75,45, 72,62, 71,83, 70,12, 67,94. 50,84,
34,36, 25,78, 24,55, 22,70, 21,89, 21,80; HRMS m/z calculada para
C_{24}H_{33}O_{6}ClNa (M+Na^{+}) 475,185884, encontrado
475,18588.
El compuesto IX puede prepararse como se describe
a continuación en el esquema 5.
Esquema
5
Síntesis del compuesto
IX
El aldehído 11 se trata con CBr_{4} y
trifenilfosfina para formar la dibromoolefina 39. La Lactona 39 se
reduce al lactol con hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H) y este intermedio se hace reaccionar con
ortoformiato de trimetilo en presencia de una cantidad catalítica de
ácido p-toluenosulfónico para producir el
metilglucósido 40. El tratamiento del compuesto 40 con
n-BuLi seguido de ciclohexanocarboxaldehído produce
el alcohol propargílico intermedio, que se hace reaccionar con
cloruro de terc-butildifenilsililo en presencia de
base para producir el éster sililo 41. El resto metilglucósido se
retira por tratamiento de 41 con ácido
p-toluenosulfónico en una mezcla de THF/agua a
reflujo y el lactol intermedio se reduce adicionalmente con
DIBAL-H al diol; el tratamiento del intermedio diol
con clorotrietilsilano (3 equivalentes) en condiciones
convencionales, seguido de separación de los diastereómeros por
cromatografía en columna de sílice produce el compuesto 42
totalmente protegido. La oxidación de Swern de 42 produce el
aldehído 43, que se homologa con
bis(2,2,2-trifluoroetil)(metoxicarbonilmetil)fosfonato
en presencia de KHMDS para dar la mezcla diastereomérica de
crotonatos 44. El éster 44 se reduce con DIBAL-H a
la mezcla diastereomérica de alcoholes alílicos 45 que se desprotege
selectivamente (AcOH, H_{2}O, THF, temperatura ambiente), y los
intermedios diol se separan por cromatografía en columna para
producir el alcohol alílico 46. El diol 46 se alquila con
bromoacetato de isopropilo en condiciones de transferencia de fase
(tolueno, H_{2}O, NaOH,
(n-Bu)_{4}NHSO_{4}, 0ºC) para dar el
éster 47, que se hace reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en
presencia piridina para producir el mesilato 48. El tratamiento del
mesilato 48 con LiCl en DMF a 80ºC da el compuesto clorado 49 que
al reaccionar con fluoruro de
tetra-n-butilamonio produce el
compuesto IX.
Los tetrahidrofuranos sustituidos de la presente
invención puede formularse en distintas composiciones farmacéuticas
para su administración a seres humanos y otros mamíferos como
tratamiento para el glaucoma yo la hipertensión ocular. Como se usa
en este documento, la expresión "cantidad farmacéuticamente
eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de la
presente invención que reduce la API cuando se administra a un
paciente, especialmente a un mamífero. La ruta preferida de
administración es tópica. Los compuestos de la presente invención
pueden administrarse en forma de soluciones, suspensiones o
emulsiones (dispersiones) en un vehículo oftalmológicamente
aceptable. Como se usa en este documento, la expresión "vehículo
oftalmológicamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia o
combinación de sustancias que no son reactivas con los compuestos y
son adecuadas para la administración a un paciente. Los
solubilizantes y estabilizantes se consideran no reactivos. Se
prefieren los vehículos acuosos adecuados para aplicación tópica en
los ojos del paciente.
Al formar las composiciones para administración
tópica, los compuestos de la presente invención se formulan
generalmente como soluciones al 0,00003 y 0,5 por ciento en peso (%
en peso) en agua con un pH entre 4,5 y 8,0, preferiblemente entre
5,0 y 7,5. Los compuestos se formulan preferiblemente como
soluciones entre 0,0005 a 0,003% en peso y, lo más preferiblemente,
entre 0,001 y 0,01% en peso. Aunque el régimen preciso se deja a
discreción del médico, se recomienda que la solución resultante se
aplique tópicamente introduciendo una gota en cada ojo una o dos
veces al día. Otros ingredientes que pueden ser deseables para usar
en las preparaciones oftalmológicas de la presente invención
incluyen conservantes, co-disolventes y agentes que
aumentan la viscosidad.
Los productos oftálmicos se envasan típicamente
en forma multidosis. De esta forma, se requieren conservantes para
evitar la contaminación microbiana durante su uso. Los conservantes
adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol,
metilparaben, propilparaben, alcohol de feniletilo, edetato
disódico, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes que conocen los
especialistas en la técnica. Tales conservantes se emplean
típicamente en un nivel de entre el 0,001% y el 1,0% en peso.
Las prostaglandinas y, particularmente los
derivados éster, tienen típicamente una solubilidad limitada en agua
y por lo tanto pueden requerir un tensioactivo u otro
co-disolvente apropiado en la composición. Tales
co-disolventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80;
Pluronic F-68, F-84 y
P-103; CREMOPHORE®EL (aceite de ricino polioxil 35);
ciclodextrina; u otros agentes que conocen los especialistas en la
técnica. Tales co-disolventes se emplean típicamente
en un nivel de entre 0,01% y 2% en peso.
Puede ser deseable una viscosidad mayor que la de
las soluciones acuosas simples para aumentar la absorción ocular
del compuesto activo, para reducir la variabilidad en la
administración de las formulaciones, para reducir la separación
física de los componentes de una suspensión o emulsión de
formulación y/o para mejorar de otra forma la formulación
oftálmica. Tales agentes que aumentan la viscosidad incluyen, por
ejemplo, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina
y sales del mismo, ácido hialurónico y sales del mismo y otros
agentes que conocen los especialistas en la técnica. Tales agentes
se emplean típicamente en un nivel de entre 0,01% y 2% en peso.
Las formulaciones preferidas de tetrahidrofuranos
sustituidos de la presente invención incluyen los siguientes
ejemplos 6-8:
\hskip1.5cm Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
Compuesto VI | 0,01 |
Fosfato sódico monobásico | 0,05 |
Fosfato sódico dibásico (anhidro) | 0,15 |
Cloruro sódico | 0,75 |
EDTA disódico (edetato disódico) | 0,05 |
Cremophor® EL | 0,1 |
Cloruro de benzalconio | 0,01 |
HCl y/o NaOH | c.s. pH 7,3 - 7,4 |
Agua purificada | c.s. 100% |
\hskip1.5cm Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
Compuesto VII | 0,003 |
Acetato sódico (trihidrato) | 0,07 |
Manitol | 4,3 |
EDTA disódico (edetato disódico) | 0,1 |
Cremophor® EL | 0,5 |
Cloruro de benzalconio | 0,01 |
HCl y/o NaOH | c.s. pH 5,0 |
Agua purificada | c.s. 100% |
\hskip1.5cm Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
Compuesto VIII | 0,003 |
Solución Salina con Tampón Fosfato | 0,07 |
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 4,3 |
Agua purificada | c.s. 100% |
La invención se ha descrito con referencia a
ciertas realizaciones preferidas que se consideran ilustrativas en
todos los aspectos.
Claims (33)
1. Uso de un compuesto de formula (III):
en la
que:
R = CO_{2}R^{1}, CONR^{7}R^{8},
CH_{2}OR^{9}, o CH_{2}NR^{10}R^{11} donde R^{1} = H o
un resto de sal catiónica; o un alquilo
C_{2}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; R y
R^{8} son iguales o diferentes = H o alquilo; R^{9} = H, acilo o
alquilo; y R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes = H, acilo
o alquilo; con la condición de que si uno de R^{10} y R^{11} =
acilo, entonces el otro = H o alquilo;
n es 0 ó 2;
G es:
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis),
CH=CHCH_{2} (olefina cis), o CH_{2}CH_{2}CH_{2};
Z = C\equivC, CH=CH trans o
CH_{2}CH_{2};
Y^{2} = halógeno o alcoxi;
X^{2} = O, S o CH_{2}; y
A = CH=CH cis, CH_{2}CH_{2} o
C\equivC:
uno de R^{2} y R^{3} = H y el otro = F o OH,
donde el OH puede estar libre o modificado funcionalmente; o
R^{2} y R^{3} juntos = OCH_{2}CH_{2}O u O con doble enlace
(carbonilo); y
R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificad o R^{5},
donde:
R^{5} = (CH_{2})_{m}Xfenilo o
(CH_{2})_{p}Z^{2}, donde X = O o CH_{2}; m =
1-6; el fenilo está sustituido o no sustituido con
R^{6}, donde R^{6} = halógeno, CH_{3}, CFl, CN, OCH_{3} o
acetilo; p = 0-6; y
Z^{2} =
donde:
W = O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, o CH=CH; y
R^{6} es como se ha definido anteriormente y las línea
discontinuas indican un enlace sencillo o doble con la condición de
que cuando G es (ii) entonces R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado y R^{2},
R^{3} son diferentes = H y OH.
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo
en la preparación de un medicamento para tratar
el glaucoma o la hipertensión ocular en un paciente.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el medicamento es para administración tópica.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el medicamento es para administración en forma de solución,
suspensión o emulsión.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
G es (ii).
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde
R es un éster oftálmicamente aceptable seleccionado entre el grupo
compuesto por ésteres de isopropilo y neopentilo de ácidos
carboxílicos y R^{4} es ciclohexilo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde
el compuesto tiene la fórmula:
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde
el compuesto tiene la fórmula:
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
G es (i).
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde
R es un éster oftálmicamente aceptable seleccionado entre el grupo
compuesto por ésteres de isopropilo y neopentilo de ácidos
carboxílicos.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde
el compuesto tiene la fórmula:
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis).
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde el compuesto tiene la fórmula:
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
la concentración del compuesto está entre el 0,00003 y el 0,5% en
peso.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde la concentración del compuesto está entre el 0,0005 y el
0,03% en peso.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde la concentración del compuesto está entre el 0,001 y el 0,01%
en peso.
16. Un compuesto de fórmula (III):
en la
que:
R = CO_{2}R^{1}, CONR^{7}R^{8},
CH_{2}OR^{9}, o CH_{2}NR^{10}R^{11} donde R^{1} = H o
un resto de sal catiónica; o un alquilo
C_{2}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; R y
R^{8} son iguales o diferentes = H o alquilo; R^{9} = H, acilo o
alquilo; y R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes = H, acilo
o alquilo; con la condición de que si uno de R^{10} y R^{11} =
acilo, entonces el otro = H o alquilo;
n es 0 ó 2;
G es:
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis),
CH=CHCH_{2} (olefina cis), o CH_{2}CH_{2}CH_{2};
Z = CH=CH trans o CH_{2}CH_{2} o
C\equivC;
Y^{2} = halógeno;
X^{2} = O, S o CH_{2}; y
A = CH=CH cis, CH_{2}CH_{2} o
C\equivC :
uno de R^{2} y R^{3} = H y el otro = F o OH,
donde el OH puede estar libre o modificado funcionalmente; o R^{2}
y R^{3} juntos = OCH_{2}CH_{2}O u O con doble enlace
(carbonilo); y
R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado o R^{5},
donde:
R^{5} = (CH_{2})_{m}Xfenilo o
(CH_{2})_{p}Z^{2}, donde X = O o CH_{2}; m =
1-6; el fenilo está sustituido o no sustituido con
R^{6}, donde R^{6} = halógeno, CH_{3}, CFl, CN, OCH_{3} o
acetilo; p = 0-6; y
Z^{2} =
donde:
W = O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, o CH=CH; y
R^{6} es como se ha definido anteriormente y las línea
discontinuas indican un enlace sencillo o doble con la condición de
que cuando G es (i) entonces R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado y R^{2},
R^{3} son diferentes = H y OH.
y sales farmacéuticamente aceptable del
mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 16, donde G
es (ii).
18. El compuesto de la reivindicación 17, que
tiene la siguiente fórmula:
19. El compuesto de la reivindicación 17 que
tiene la siguiente fórmula:
20. El compuesto de la reivindicación 16, donde G
es (i).
21. El compuesto de la reivindicación 20, que
tiene la siguiente fórmula:
22. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis).
23. El compuesto de la reivindicación 22 que
tiene la siguiente fórmula:
24. Una composición oftálmica para el tratamiento
de glaucoma e hipertensión ocular que comprende un compuesto de
formula (III):
en la
que:
R = CO_{2}R^{1}, CONR^{7}R^{8},
CH_{2}OR^{9}, o CH_{2}NR^{10}R^{11} donde R^{1} = H o
un resto de sal catiónica; o un alquilo
C_{2}-C_{5} de cadena lineal o ramificada; R y
R^{8} son iguales o diferentes = H o alquilo; R^{9} = H, acilo o
alquilo; y R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes = H, acilo
o alquilo; con la condición de que si uno de R^{10} y R^{11} =
acilo, entonces el otro = H o alquilo;
n es 0 ó 2;
G es:
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis),
CH=CHCH_{2} (olefina cis), o CH_{2}CH_{2}CH_{2};
Z =CH=CH trans o CH_{2}CH_{2} o
C\equivC;
Y^{2} = halógeno;
X^{2} = O, S o CH_{2}; y
A = CH=CH cis, CH_{2}CH_{2} o
C\equivC:
uno de R^{2} y R^{3} = H y el otro = F u OH,
donde el OH puede estar libre o modificado funcionalmente; o
R^{2} y R^{3} juntos = OCH_{2}CH_{2}O u O con doble enlace
(carbonilo); y
R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificad o R^{5},
donde:
R^{5} = (CH_{2})_{m}Xfenilo o
(CH_{2})_{p}Z^{2}, donde X = O o CH_{2}; m =
1-6; el fenilo está sustituido o no sustituido con
R^{6}, donde R^{6} = halógeno, CH_{3}, CFl, CN, OCH_{3} o
acetilo; p = 0-6; y
Z^{2} =
donde:
W = O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, o CH=CH; y
R^{6} es como se ha definido anteriormente y las línea
discontinuas indican un enlace sencillo o doble con la condición de
que cuando G es (i) entonces R^{4} = ciclohexilo, alquilo
C_{5}-C_{7} lineal o ramificado y R^{2},
R^{3} son diferentes = H y OH.
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y
un vehículo oftalmológicamente adecuado para los mismos.
25. La composición de la reivindicación 24, donde
G es (ii).
26. La composición de la reivindicación 25, donde
R es un éster oftálmicamente aceptable seleccionado entre el grupo
compuesto por: ésteres de isopropilo y neopentilo de ácidos
carboxílicos y R^{4} es ciclohexilo.
27. La composición de la reivindicación 26, donde
el compuesto tiene la fórmula:
28. La composición de la reivindicación 26, donde
el compuesto tiene la fórmula:
29. La composición de la reivindicación 24, donde
G es (i).
30. La composición de la reivindicación 29, donde
R es un éster oftálmicamente aceptable seleccionado entre el grupo
compuesto por: ésteres de isopropilo y neopentilo de ácidos
carboxílicos.
31. La composición de la reivindicación 30, donde
el compuesto tiene la fórmula:
32. La composición de la reivindicación 30, donde
Y = CH_{2}CH=CH (olefina cis).
33. La composición de la reivindicación 32, donde
el compuesto tiene la fórmula:
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