WO2000015608A1 - φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT - Google Patents

φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT Download PDF

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WO2000015608A1
WO2000015608A1 PCT/JP1999/004934 JP9904934W WO0015608A1 WO 2000015608 A1 WO2000015608 A1 WO 2000015608A1 JP 9904934 W JP9904934 W JP 9904934W WO 0015608 A1 WO0015608 A1 WO 0015608A1
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dihydroxy
acid
alkyl
oxo
tetranorpros
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PCT/JP1999/004934
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Maruyama
Shuichi Ohuchida
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to ⁇ -substituted phenyl-prostaglandin E derivatives.
  • Prostaglandin E 2 (abbreviated as PGE 2 ) is known as a metabolite in arachidonic acid cascade, and its actions include cytoprotection, uterine contraction, painful effects, and gastrointestinal peristalsis. It is known to have exercise-promoting, alertness, gastric acid secretion inhibitory, hypotensive, diuretic and other effects.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), because strong binding to subtype EP 4, immune diseases (amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, market shares one Glenn's syndrome, arthritis, Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, rejection after organ transplantation, etc.), asthma, bone dysplasia, neuronal cell death, lung injury, liver injury, acute hepatitis, nephritis, renal failure, hypertension , Myocardial ischemia, systemic inflammatory response syndrome, burn pain, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still's disease, Kawasaki disease, fever, systemic granuloma, ulcerative colitis, clone It is considered to be useful for the prevention and / or treatment of diseases such as illness, hypercytokinemia during dialysis, multiple organ failure, and shock. It is also involved in sleep disorders and platelet aggregation
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a weak binding to other PG receptors including other subtypes and does not exhibit other effects, and thus may be a drug with few side effects.
  • JP-A-53-1355956 US Pat. No. 3,933,389
  • prostaglandin intermediate having blood pressure lowering action JP-A-49-92053 discloses that the following compounds are useful because they have a blood pressure lowering action, a smooth muscle stimulating action, a peptic ulcer, a bronchodilator action, and the like. .
  • Ar is 1 or j3-furyl, hiichi or i3-phenyl, ⁇ - or / 3-naphthyl, phenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxy Phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, or monosubstituted phenyl, wherein the substituent is halo, trifluoromethyl, phenyl, lower alkyl or lower alkoxy,
  • ⁇ is 0 or an integer from 1 to 5, provided that when Ar is phenyl, substituted phenyl or naphthyl, n A is 0 or 1,
  • R is a hydrogen atom or lower alkyl
  • W is a single bond or a cis double bond
  • Z is a single bond or a trans double bond
  • N is selected to complete the structure of an A, E or F-based prostaglandin.
  • omega chain is PGE compound is phenylene Le substituted with a specific substituent binding activity against E [rho 4 is stronger, and the other containing the other sub evening I flop property that binding is weak with PG receptors, lies in the finding that the E [rho 4 selectively.
  • the present inventors consider that ⁇ -hue Sulfonyl - the phenyl of PGE derivatives, upon introduction of specific functional groups are maintained the activity of EP 4, found that you improved binding selectivity between the EP 4 and other receptions evening one, the Completed the invention.
  • the present invention is a.
  • A represents C2-8 alkylene, C2-8 alkenylene, C1-4 alkylene-phenylene, or C2-4 alkenylene-phenylene
  • R 1 is hydroxy, C1- 6 alkyloxy, C1-6 alkyloxy—C1-6 alkyloxy, HO—C1-6 alkyloxy, or a formula NR 6 R 7 , wherein R 6 and R 7 are independently a hydrogen atom or C 1-4 Represents alkyl;
  • R 2 is oxo, halogen or a formula R 8 —COO— (where R 8 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl or phenyl (C 1-4 alkyl), C 1-4 alkyloxy, HOOC— C1-4alkyl, C1-4alkyloxy-caprolponyl-C1-4alkyl, HOOC-C2-4alkenyl, or C1-4alkyloxycarboxy2-4C alkenyl.
  • R 8 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl or phenyl (C 1-4 alkyl), C 1-4 alkyloxy, HOOC— C1-4alkyl, C1-4alkyloxy-caprolponyl-C1-4alkyl, HOOC-C2-4alkenyl, or C1-4alkyloxycarboxy2-4C alkenyl.
  • R 8 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, phenyl or phenyl (C 1-4 al
  • R 3 represents a hydrogen atom or hydroxy
  • R 4 represents C 1-4 alkylene
  • R 5 represents a phenyl group substituted with the following groups:
  • R 2 is a group represented by the formula R 8 —COO—
  • R 1 is C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyloxy—C 1-6 alkyloxy, or H ⁇ —C 1— 6 represents an alkyloxy, and positions 8 and 9 represent a double bond.
  • R 5 A R 6, R 7, alkyl Le of R 8 and C 1 to 4 in R 8, you mean methyl, Echiru, propyl, butyl and isomers thereof .
  • C 1-6 alkyl in R 1 means methyl, ethyl, pentyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof.
  • C 1-4 alkylene in R 4 and A means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
  • C 2-8 alkylene represented by A means methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptane methylene, octamethylene and isomers thereof.
  • C 2-8 alkenylene represented by A has one or two double bonds in the group, and is vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene , Heptenylene, octenylene, pentagenenylene, hexenenylene, hepgenenylene, okgenenylene and these Means the isomer of
  • C2-4 alkenylene in A means vinylene, probenylene, butenylene and isomers thereof.
  • C 3-7 cycloalkyl in R 5 means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • the halogen in R 2 and R 5 means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • V indicates that it is connected to the other side of the paper (the arrangement).
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkylene groups include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings ( ⁇ , ⁇ , cis, trans), isomers due to the presence of an asymmetric carbon (R, S isomer, hi,; three isomers, enantiomers, diastereomers),
  • Optical isomers with optical activity (D, L, d, 1), polar compounds by chromatographic separation (high polar, low polar), equilibrium compounds, compounds in any proportion of these, racemic mixtures All things are included in the present invention.
  • the hydroxyl group at the 15-position preferably has an ⁇ -configuration.
  • the alkylene of R 4 is most preferably methylene.
  • the substituent of the phenyl group in R 5 is preferably a 3-position, a combination of 3-position and 4-position, and a combination of 3-position and 5-position.
  • preferred compounds include the compounds described in the examples and the following compounds and their corresponding esters, amides and 8-acyl compounds.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • Non-toxic, water-soluble salts are preferred.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, Methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl_D-dalcamine and the like.
  • the ⁇ -substituted phenyl-prostaglandin E derivative represented by the formula (I) is obtained by using Japanese Patent Publication No. 50-3362,
  • the compound can be converted to a cyclodextrin inclusion compound by using the method described in the specification of JP 52-314404 or JP 61-51246. Conversion to a cyclodextrin inclusion compound increases stability and increases water solubility, so that it is convenient for use as a drug.
  • R 11 represents C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyloxy—C 1-6 alkyloxy or H ⁇ C 1-6 alkyloxy, and other symbols have the same meanings as described above).
  • R 1 2 is, C l ⁇ 6 Arukiruokishi, C 1 to 6 Arukiruokishi - represents C 1 ⁇ 6 Arukiruokishi or protective Kiichi ⁇ one C 1 ⁇ 6 Arukiruokishi the hydroxyl group leaving under acidic conditions
  • R 3 1 represents a hydroxyl group protected by a protecting group that releases dehydrogenation hydrogen atom or acidic conditions
  • R 1 G represents a protecting group for a hydroxyl group which is eliminated under acidic conditions
  • R 5 1 is the same meaning as R 5 represents a hydroxyl group in the groups represented by R 5 1 is assumed to be protected by protecting group which is eliminated under acidic conditions and the other symbols are the same meanings as described above.
  • hydroxyl-protecting group examples include t-butyldimethylsilyl, triphenylmethyl, tetrahydropyran-2-yl and the like.
  • Hydrolysis under acidic conditions includes, for example, water-miscible organic solvents (eg, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dimethoxybenzene).
  • Inorganic acid for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine, etc.
  • organic acid for example, acetic acid, tosylic acid, tricholic acid, etc.
  • Hydrolysis using enzymes is known. For example, in a mixed solution of water and an organic solvent (eg, ethanol, dimethyl sulfoxide, etc.) and water, in the presence or absence of a buffer, (Esterase, lipase, etc.) at 0-50 ° C.
  • an organic solvent eg, ethanol, dimethyl sulfoxide, etc.
  • a buffer e.g, ethanol, dimethyl sulfoxide, etc.
  • Hydrolysis reactions under alkaline conditions include, for example, water-miscible organic solvents (eg, ethanol, tetrahydrofuran (THF), dioxane).
  • water-miscible organic solvents eg, ethanol, tetrahydrofuran (THF), dioxane.
  • the reaction is carried out at-10 to 90 ° C using an aqueous solution of an alkali (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.).
  • the amidation reaction is known.
  • a tertiary amine dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, etc.
  • THF inert organic solvent
  • a condensing agent 1-ethyl-3_ [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), etc.
  • the compound represented by the formula (III) is a known compound or can be easily produced by a known method.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced according to the following reaction scheme 1, 2, 3 or 6.
  • n-Bu normal butyl group
  • R 21 a halogen atom
  • R 22 an acyl group
  • a 1 C 1-7 alkylene, C 2-7 alkenylene, C 1-3 alkylene-phenylene, or C 2-3 alkenylene-phenylene,
  • a 2 C 2-8 alkylene or C 1-4 alkylene-phenylene.
  • the reaction product is purified by a conventional purification method, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium maleate, thin-layer chromatography, or column chromatography. Alternatively, it can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • the present invention compound represented by the general formula (I), bond strongly to EP 4 receptor is a subtype of PGE 2 receptor, it acts.
  • reaction solution 200 H 1 containing the prepared membrane fraction (0.5 mg Zml) and 3 H—PGE 2 was incubated at room temperature for 1 hour. The reaction was stopped with ice cold buffer (3m 1), the 3 H-PGE 2 was bonded under reduced pressure suction filtered trapped in a glass filter one (GF / B), measuring the binding radioactivity in a liquid scintillation Isseki one did.
  • Kd value and Bmax value were obtained from Scatchard plots [Ann. NY Acad. Sci., 51, 660 (1949)].
  • Non-specific binding was determined as binding in the presence of unlabeled PGE 2 in excess (2.5 M).
  • the 3 H—PGE 2 binding inhibitory effect of the compound of the present invention was measured by adding 3 H—PGE 2 (2.5 nM) and the compound of the present invention at various concentrations. The following buffer was used for all reactions.
  • Buffer one Potassium phosphate (PH6.0, 1 OmM), EDTA (lm M), MgC 1 2 (10 mM), Na C 1 (O.lM).
  • the dissociation constant K i (M) of each compound was determined by the following equation.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) Useful for binding to 0 £ 2 receptors and showing action.
  • immune disease as myotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, share one grade down syndrome, arthritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus Eritomato one death, etc.
  • a non-toxic salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof for the above-mentioned purpose, it is usually required to be administered orally or parenterally, systemically or locally. Is administered.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 g to 100 mg per day per adult, once to several times per day.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection for parenteral administration, an external preparation, a suppository and the like.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • inert diluent such as lactose, mannitol, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, Mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be formulated according to the usual methods, with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, dissolution aids such as glutamic acid or aspartic acid. May be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose or the like, if necessary, or in two or more layers. Coating It may be.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, syrups, elixirs and the like.
  • the one or more active substances are contained in commonly used inert diluents (eg, purified water, ethanol).
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
  • This composition contains, in addition to the inert diluent, a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity, an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • a stabilizer such as sodium bisulfite to provide isotonicity
  • an isotonic agent such as sodium chloride, sodium citrate or citrate. It may be.
  • Methods for producing sprays are described in detail, for example, in U.S. Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (registered trademark) and the like.
  • compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They also produce sterile solid compositions which may be sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use. Can also be used.
  • adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, dispersing, stabilizing, and solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). These are sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They also produce sterile solid compositions which may be sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use. Can also be used.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, liniments, suppositories for rectal administration, and vaginal administration containing one or more active substances and formulated in a conventional manner Pessaries etc. are included.
  • the solvent in kakkoko indicated at the point of separation by chromatography and in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • a magnesium piece (1.41 g) was dried by heating under vacuum, and anhydrous THF (30 ml) and dibromoethane (a few drops) were added.
  • An anhydrous THF solution (30 ml) of the compound (9.65 g) produced in Reference Example 1 was added dropwise over 45 minutes, and the resulting solution was added to a suspension of copper iodide (0.76 g) in anhydrous THF (30 ml) with ice. The mixture was added under cooling and stirred for 30 minutes.
  • reaction solution was poured into 1N hydrochloric acid and extracted with a mixed solvent of ether and hexane.
  • the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (11.1 g) having the following physical data.
  • t-butyllithium (1.64M pentane solution, 3.58 ml) was added dropwise to a solution of the compound synthesized in Reference Example 12 (1.27 g) in anhydrous diethyl ether (12 ml) at -78 ° C. The mixture was stirred for 40 minutes as it was. There Titanium 2-Chenyl cyanocuprate (0.25 M solution in tetrahydrofuran, 12.7 ml) was added dropwise over 5 minutes, and the resulting solution was stirred as it was for 20 minutes.
  • Example 2 The compound synthesized in Example 1 (320 mg) was dissolved in ethanol (2.5 ml), and a phosphate buffer solution (pH 8.0, 25 ml) was added to the solution to add liver liver esterase (200 1 +200/1). Was added and stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous solution of ammonium sulfate and 1N hydrochloric acid were added to the reaction solution to restore the acidity, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. Was.
  • Example 2 (5) (1 1 ⁇ , 15 a) — 9-oxo 1 1, 15—dihydroxy _ 16— [31- (2-fluoroethyl) phenyl] — 1, 6— (1,4-phenylene) 1, 2, 3 , 4, 5, 17, 18, 19, 20
  • Negation R (CDC1 3): ⁇ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.90-5.54 (m, 3H), 5.48-5.30 (m, 2H),
  • the compound (233 mg) synthesized in Reference Example 16 was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and sodium hydride (18 mg) was added thereto at 0 ° C for 20 minutes. Stirred. To this solution was added dropwise the compound (150 mg) synthesized in Reference Example 15 dissolved in tetrahydrofuran (1.5 ml), and the mixture was stirred for 2 hours. Then, the reaction mixture was cooled to 0 ° C, acetic acid (0.051 ml) was added, and the mixture was stirred. The mixture was separated with water and hexane, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and sulfuric anhydride was added. Dried over sodium.
  • the aqueous layer was separated with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure together with the previous organic layer.
  • Example 3 The compound synthesized in Example 3 (8 1 mg) was dissolved in methanol (2 ml), and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Was. To this reaction solution was added IN hydrochloric acid (2.2 ml), the mixture was subjected to liquid separation with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. On the other hand, the aqueous layer was separated with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure together with the organic layer. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography (silica gel chromatography) to give the title compound (73 mg) having the following physical data. Was.
  • dihydropyran (42 ml) and pyridinium p-tosylate (7.8 mg) were added to a water-free methylene chloride solution (2 ml) of the compound synthesized in Reference Example 20 (173 mg), and the mixture was stirred overnight.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added to a methanol solution (4 ml) of a crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • reaction solution was added with 1 N ammonium chloride at 0 ° C, returned to acidic, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed twice with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (199 mg). This It was used for the next reaction without purification.
  • the reaction solution was stirred at 50 ° C for 2 hours.
  • the compound (80 mg) was obtained.
  • the reaction was stopped by adding a mixed solution of saturated aqueous ammonium chloride and 28% aqueous ammonia (9-1), and the temperature was raised to room temperature.

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Description

明細書 ω—置換フエ二ループロスタグランジン E誘導体および その誘導体を有効成分とする薬剤
技術分野
本発明は、 ω—置換フエニル—プロスタグランジン E誘導体に関する。 さ らに詳しくは、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） 、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 景技術
プロスタグランジン E2 (PGE2と略記する。 ） は、 ァラキドン酸カスケ —ドの中の代謝産物として知られており、 その作用は、 細胞保護作用、 子宮 収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動運動促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用.、 血 圧降下作用、 利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、 PGE2受容体には、 それぞれ役割の異なったサブ夕 ィプが存在することが分かってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大別して 4つあり、 それぞれ、 EPい EP2、 EP3、 EP4と呼ばれてい る （Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 379-391 (1995) ) 。 本発明者らは、 これらの受容体にそれぞれ特異的に結合する化合物を見出 すべく、 研究を行った結果、 本発明化合物が E P 4に選択的に結合すること を見出し、 本発明を完成した。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 サブタイプ E P 4に対する結合 が強いため、 免疫疾患 （筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 多発性硬化症、 シ ェ一グレン症候群、 関節炎、 慢性関節リューマチ、 全身性エリトマト一デス 等の自己免役疾患、 臓器移植後の拒絶反応等） 、 喘息、 骨形成異常、 神経細 胞死、 肺障害、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 高血圧、 心筋虚血、 全身 性炎症反応症候群、 火傷性疼痛、 敗血症、 血球貧食症候群、 マクロファージ 活性化症候群、 スティル （Still) 病、 川崎病、 熱症、 全身性肉芽腫、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病、 透析時の高サイト力イン血症、 多臓器不全、 ショック 等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられている。 また、 睡眠異常、 血小板凝集にも関わっており、 これらの疾患にも有用であると考 えられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 その他のサブタイプを含む他の P G受容体との結合が弱く、 他の作用を発現しないため、 副作用の少ない薬 剤となる可能性がある。
一方、 P Gの ω鎖にフヱニル基を導入された化合物は、 数多く知られてい る。 例えば、 以下の特許出願が挙げられる。 カツコ内の記載は用途を示して いる。
9—ォキソタイプ： 特開昭 4 9 9 2 0 5 3号 （米国特許第 4 0 3 6 8 3 2号） （血圧低下作用等） 、
9—クロ口置換 ： 特開昭 5 6 9 2 8 6 0号 （米国特許第 4 4 4 4 7 8 8号） （黄体退縮作用等） 、
9—フルォロ置換： 特開昭 5 8 8 0 5 9号 （米国特許第 4 4 5 4 3 3 9号） （黄体退縮作用等） 、
1 1ーデォキシタイプ： 特開昭 5 3— 1 3 5 9 5 6号 （米国特許第 3 9 3 2 3 8 9号） （血圧低下作用等を有するプロスタグランジンの中間体） 。 特開昭 4 9 - 9 2 0 5 3号は、 以下の化合物が血圧低下作用、 平滑筋刺激 作用、 消化性潰瘍、 気管支拡張作用等を有しており、 有用である旨を開示し ている。
一般式 （A)
Figure imgf000005_0001
(式中、 A rは、 一または j3—フリル、 ひ一または i3—チェニル、 α—ま たは /3—ナフチル、 フエニル、 3， 4—ジメトキシフエ二ル、 3， 4—メチ レンジォキシフエニル、 3， 4 , 5—トリメトキシフエ二ル、 またはモノ置 換フエニルであり、 ここで置換基はハ口、 トリフルォロメチル、 フエニル、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
η Αは、 0または 1〜 5の整数であり、 ただし A rがフエニル、 置換フエ二 ルまたはナフチルであるとき、 n Aは 0または 1であり、
Rは、 水素原子または低級アルキルであり、
Wは、 単一結合またはシス二重結合であり、
Zは、 単一結合またはトランス二重結合であり、
Mは、 ケ卜、
Η OH
または
OH H であり、 Nおよび Lは、 ともに単一結合を形成するか、 または Lが水素原子である時、 Nは A、 Eまたは F系プロスタグランジンの構造を完成するように選択され る。 ） の化合物、 C 9、 C 1 1および C 1 5位のいずれかの遊離ヒドロキシ 基の低級アル力ノィル、 ホルミルまたはべンゾィルエステルおよびそれらの 薬学上許容される塩。
この明細書の中には、 具体的化合物として、 実施例 5 5および 7 2に以下 の式で示されるアルキルまたはアルコキシで置換されたフエニルが ω鎖に導 入された P G Ε 2化合物が記載されている。
実施例 5 5 ：
Figure imgf000006_0001
実施例 7 2
Figure imgf000006_0002
発明の開示
本発明は、 後述するように、 ω鎖が特定の置換基で置換されているフエ二 ルである P G E化合物が、 Ε Ρ 4に対する結合活性が強く、 かつ他のサブ夕 ィプを含む他の P G受容体との結合が弱いという性質、 すなわち Ε Ρ 4選択 的であることを見出した点にある。 言い換えると、 本発明者等は、 ω—フエ ニル— PGE誘導体のフエニルに、 ある特定の官能基を導入した際に、 E P 4の活性が維持され、 E P 4と他のレセプ夕一との結合の選択性が向上す ることを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
(式中、 Aは、 C2〜8アルキレン、 C2〜8アルケニレン、 C l〜4アル キレン一フエ二レン、 または C 2〜4アルケニレン一フエ二レンを表わし、 R1は、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C l〜6アルキルォキシ— C l〜6アルキルォキシ、 HO— C 1〜6アルキルォキシ、 または式 NR6 R7 (式中、 R6および R7は独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わす。 ） を表わし、
R2は、 ォキソ、 ハロゲンまたは式 R8— COO— (式中、 R8は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエニルまたはフエニル （C l〜4アルキル） 、 C l〜 4アルキルォキシ、 HOOC— C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルォキシ —力ルポニル— C 1〜4アルキル、 HOOC— C 2〜4アルケニル、 または C 1〜4アルキルォキシ一カルボ二ルー C 2〜4アルケニルを表わす。 ） で 示される基を表わし、
R3は、 水素原子またはヒドロキシを表わし、
R4は、 C 1〜4アルキレンを表わし、
R5は、 以下の基で置換されているフエ二ル基を表わす：
i ) 1〜3個の C 1〜4アルキルォキシ一 C：!〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルォキシ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜4アルキニルォキシ一 C 1〜4アルキル、
C 3〜 7シクロアルキルォキシ—C 1〜4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） 一 C l〜4アルキル、 フエニルォキシ— C 1〜4アルキル、
フエニル— C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、
C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルケニルチオ一 C 1〜 4アルキル、
C 2〜 4アルキニルチオ— C 1〜 4アルキル、
C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、
C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） _ C 1〜4アルキル、 フエ二ルチオ— C 1〜4アルキルまたは
フエニル— C 1〜4アルキルチオ— C：!〜 4アルキル、
ii) C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1 ~ 4アルキル、 C 1〜4アルキルォキシ— C：!〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、
C 1〜4アルキルォキシ一 C；!〜 4アルキルおよびヒドロキシ、
C：!〜 4アルキルォキシ—C：!〜 4アルキルおよび八ロゲン、
C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、
C 1〜4アルキルチオ— C：!〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、
C：!〜 4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよびヒドロキシまたは
C：!〜 4アルキルチオ— C：!〜 4アルキルおよびハロゲン、
iii) ハロー C 1〜4アルキルまたは
ヒドロキシ— C 1〜4アルキル、 または
iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ； は、 単結合または二重結合を表わす。
ただし、 R2が式 R8— COO—で示される基である場合、 R1は、 C l〜 6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜6アルキルォキシ、 ま たは H〇— C 1〜6アルキルォキシを表わし、 8— 9位は二重結合を表わ す。 )
で示される ω—置換フエ二ループロスタグランジン E誘導体、 その非毒性塩 またはシクロデキストリン包接化合物、
(2) それらの製造方法、 および
(3) それらを有効成分として含有する薬剤に関する。 詳細な説明
一般式 （I) 中、 R5中、 R6、 R7、 R8および R8中の C 1〜4のアルキ ルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチルおよびこれらの異性体を意味す る。
一般式 （I) 中、 R1中の C 1〜6のアルキルとは、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 プチル、 ペンチル、 へキシルおよびこれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 R4および A中の C 1〜4アルキレンとは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 Aが表わす C 2〜8アルキレンとは、 メチレン、 ェチレ ン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 へ プ夕メチレン、 ォクタメチレンおよびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 Aが表わす C 2〜8アルケニレンとは、 基中に 1個また は 2個の二重結合を有しており、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ぺ ンテニレン、 へキセニレン、 ヘプテニレン、 ォクテ二レン、 ペンタジェニレ ン、 へキサジェニレン、 ヘプ夕ジェニレン、 ォク夕ジェニレンおよびこれら の異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 A中の C 2〜4アルケニレンとは、 ビニレン、 プロべ二 レン、 ブテニレンおよびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R5中、 R8中の C 2〜4アルケニルとは、 ビエル、 プロ ベニル、 ブテニルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R5中の C2〜4アルキニルとは、 ェチニル、 プロピニ ル、 プチニルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R5中の C 3〜7シクロアルキルとは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルを意味す る。
一般式 （I) 中、 R2および R5中のハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素お よびヨウ素を意味する。
本明細書においては、 当業者にとつて明らかなように記号
は単結合または二重結合であることを表わし、 特に断わらない限り、
は紙面の手前に結合していること （)3配置） を表わし,
V は紙面の向こう側に結合していること （ひ配置） を表わし，
および は各々、 ）3—または α—配置、 またはそれらの混合物であることを表わす。 本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル基、 アルキレン基には直鎖のも のおよび分枝鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （Ε、 Ζ、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在による異性体 （R、 S 体、 ひ、 ；3体、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学 異性体 （D、 L、 d、 1体） 、 ク ΰマトグラフィー分離による極性体 （高極 性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混合 物はすべて本発明に含まれる。
一般式 （I ) 中、
Α- で示される基は、 以下のものが好ましい
(1) (2)
(3) (4) (5)
(6)
Figure imgf000012_0001
一般式 （I) 中、 15位の水酸基は、 α配置であるものが好ましい。 一般式 （I) 中、 R4のアルキレンは、 メチレンが最も好ましい。
一般式 （ I) 中、 R 5中のフエニル基の置換基は、 3位、 3位と 4位の組 み合わせおよび 3位と 5位の組み合わせが好ましい。
一般式 （I) で示される本発明化合物中、 好ましい化合物としては、 実施 例に記載した化合物および以下に示す化合物とそれらの相当するエステル、 アミドおよび 8—ァシル化合物が挙げられる。
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
寸
EC
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
LI
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
^ε6»Ό/66<ΙΓ/Χ3(Ι 表 8
Figure imgf000020_0001
FT
Figure imgf000020_0002
表 9
Figure imgf000021_0001
FT
Figure imgf000021_0002
表 1 0
Figure imgf000022_0001
OH
Figure imgf000022_0002
表 1 1
Figure imgf000023_0001
R、
Figure imgf000023_0002
表 1 2
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
表 1 3
Figure imgf000025_0001
R。
Figure imgf000025_0002
表 1 4
Figure imgf000026_0001
FT
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
FT
Figure imgf000027_0002
表 1 6
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
さ<ev3 o
Figure imgf000029_0001
表 1 8
Figure imgf000030_0001
FT
Figure imgf000030_0002
[塩]
一般式 （ I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換 される。 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩として、 アル カリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチル ァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺ リジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス （ヒドロキシ メチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル _ D—ダルカミン 等） の塩が挙げられる。
[シクロデキストリン包接化合物]
式 （I ) で示される ω—置換フエニル—プロスタグランジン E誘導体は、 ひ一、 ）3—あるいはアーシクロデキストリン、 あるいはこれらの混合物を用 いて、 特公昭 5 0— 3 3 6 2号、 同 5 2— 3 1 4 0 4号または同 6 1— 5 2 1 4 6号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合 物に変換することができる。 シクロデキストリン包接化合物に変換すること により、 安定性が増大し、 また水溶性が大きくなるため、 薬剤として使用す る際好都合である。
[本発明化合物の製造方法]
( a ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 尺1がじ 1〜6ァルキルォ キシ、 C 1〜6アルキルォキシ一 C：!〜 6アルキルォキシまたは H〇—C 1 〜 6アルキルォキシである化合物、 すなわち、 一般式 （ I a )
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 1 1は C 1〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜 6アルキルォキシまたは H〇一 C 1〜6アルキルォキシを表わし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000032_0002
(式中、 R 1 2は、 C l〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1 〜 6アルキルォキシまたは酸性条件下で離脱する水酸基の保護基一〇一 C 1 〜 6アルキルォキシを表わし、 R 3 1は水素原子、 または酸性条件下で脱離す る保護基で保護された水酸基を表わし、 R 1 Gは酸性条件下で脱離する水酸基 の保護基を表わし、 R 5 1は R 5と同じ意味を表わすが、 R 5 1によって表わさ れる基中の水酸基は、 酸性条件下で脱離する保護基で保護されているものと し、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を酸性条件下、 脱保護反応に付すことにより製造すること ができる。
酸性条件で脱離する水酸基の保護基としては、 例えば t 一プチルジメチル シリル、 トリフエニルメチル、 テトラヒドロピラン— 2—ィル等が挙げられ る。
酸性条件下での加水分解は公知であり、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 (例えば、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 ジメトキシェ夕 ン、 ァセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等） 中、 無機酸 （例えば、 塩酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 フッ化水素—ピリジン等） 、 または有機酸 （例えば、 酢酸、 トシル酸、 トリクロ口酸等） を用いて、 0〜5 0 °Cの温度で行なわれ る。
( b ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1が水酸基である化合物、 すなわち、 一般式 （I b )
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （I a )
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を酵素を用いる加水分解反応に付すか、 またはアル力リ性 条件下での加水分解反応に付すことにより、 製造することができる。
酵素を用いる加水分解は公知であり、 例えば水と混和しうる有機溶媒 （例 えば、 エタノール、 ジメチルスルフォキシド等） と水の混合溶液中、 緩衝液 の存在下または非存在下、 加水分解酵素 （エステラーゼ、 リパーゼ等） を用 いて、 0〜 5 0 °Cで行なわれる。
アル力リ性条件下での加水分解反応は公知であり、 例えば水と混和しうる 有機溶媒 （例えば、 エタノール、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサ ン等） 中、 アルカリ （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム 等） の水溶液を用いて、 — 10〜90°Cで行なわれる。
(c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R1が NR6R7である化合 物、 すなわち、 一般式 （I c)
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は、 一般式 （l b)
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物と、 一般式 （III)
HNR6R (III)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。 アミド化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （THF、 塩化メチ レン、 ベンゼン、 アセトン、 ァセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等） 中、 三級アミン （ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 トリェチルァミン等） の 存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 1—ェチル— 3_ [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボ ジイミド （EDC) 等） を用いて、 0〜50°Cで行なわれる。
一般式 （III) で示される化合物は公知化合物であるか、 または公知の方法 により容易に製造することができる。
一般式 （II) で示される化合物は以下の反応工程式 1、 2、 3または 6に 従つて製造することができる。
また、 反応工程式 4または 5の方法により、 一般式 （I a) 、 (I a- 1) および （l b) で示される化合物を合成することもできる。
各反応工程式中の記号は以下の意味を表わすか、 または前記と同じ意味を 表わす。
t— B u ： t—ブチル基、
Ms ：メタンスルホニル基、
n-Bu ：ノルマルブチル基、
T s ： p—トルエンスルホニル基、
X：ハロゲン原子、
R 21：ハロゲン原子、
R22：ァシル基、
A1： C 1〜7アルキレン、 C2〜7アルケニレン、 C l〜3アルキレン— フエ二レン、 または C 2〜3アルケニレン一フエ二レン、
A 2： C 2〜8アルキレンまたは C 1〜4アルキレン一フエ二レン。
各反応工程式においては、 15ひ体の製造方法を例示しているが、 還元方 法の選択、 分離操作の有無、 原料の選択により、 15 /3体、 15 α体と 15 )3体の混合物も同様に合成することができる。
(τ-ιι) I9y― fry
Figure imgf000036_0001
fr£6tO/66<ir/13d 809SI/00 OM 反応工程式 2
Figure imgf000037_0001
LiBH(sec-C4H。)3
Figure imgf000037_0002
八ロゲン化
Figure imgf000037_0003
反応工程式 3
Figure imgf000038_0001
反応工程式 4— 1
Figure imgf000039_0001
反 工程式 4一 3へ 反応工程式 4一 2
(XXI)
Ph3SnH または. Ή /Pd
Bu3SnH
)
Figure imgf000040_0001
反応工程式 4一 3へ 反応工程式 4 _ 3へ 反応工程式 4一 3
(XXIII-1) (XXIII - 2) (XXIII - 3)
Figure imgf000041_0001
(lb) エステル化
(la)
R4— R5 反応工程式 5
Figure imgf000042_0001
R4_R51 (X III) 選択還元
Figure imgf000042_0002
反応工程式 6
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
I9y― fry
( II)
Figure imgf000044_0002
(
Figure imgf000044_0003
:^ェ
^ε6ΙΌ/66«ΙΓ/13<Ι 809SI/00 OM [出発物質および試薬]
前記反応工程式の各反応はすべて公知の方法により行なわれる。 前記反応 工程式において、 出発物質として用いる一般式 （IV) 、 (V) 、 (XIX) 、 (XX) 、 (XXXII) および （XXXVII) で示される化合物は、 それ自体公知 であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。 例えば、 式 （IV) で示される化合物のうち、 R 3 1がテトラメチルシリルォキシ基であ り、 Aがへキセニレンであり、 R 1 2がエトキシであるものは、 特開昭 5 8— 3 9 6 6 0号に、 式 （XIX) で示される化合物のうち、 R 1 2がメトキシであ り、 R 2 2がァセチルであり、 R 3 1が 2—テトラヒドロピラニルォキシ基で あり、 Aがへキセニレンである化合物は特開昭 5 2 - 2 7 7 5 3号に記載さ れている。 また本発明における他の出発物質および各試薬はそれ自体公知で あるかまたは公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはゲイ酸マグネシウムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラム クロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができ る。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なつ てもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 P G E 2受容体のサブタイプで ある E P 4受容体に強く結合し、 作用する。
例えば、 実験室の実験では、 プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細 胞を用いた受容体結合実験により、 これらを確認した。
( i ) プロス夕ノィドレセプターサブ夕イブ発現細胞を用いた受容体結合実 験
スギモト （Sugimoto) らの方法 （J. Biol. Chem.， 262, 6463-6466 (1992) ) に 準じて、 プロスタノイドレセプターサブタイプ （マウス EP^ EP2、 ΕΡ3α ΕΡ4およびヒト I P) をそれぞれ発現した CHO細胞を調製し、 膜標品とした。
調製した膜画分 （0.5mgZml) 、 3H— PGE 2を含む反応液 （200 H 1 ) を室温で 1時間インキュベートした。 反応を氷冷バッファー （3m 1 ) で停止し、 減圧下吸引ろ過して結合した3 H—PGE2をガラスフィルタ 一 (GF/B) にトラップし、 結合放射活性を液体シンチレ一夕一で測定し た。
Kd値と Bmax値は、 Scatchard plotsから求めた [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51， 660 (1949)] 。 非特異的結合は過剰量 （2.5 M) の非標識 PGE2の存在下 での結合として求めた。 本発明化合物による3 H— PGE2結合阻害作用の測 定は、 3H— PGE2 (2.5 nM) および本発明化合物を各種濃度で添加して 行なった。 なお、 反応にはすべて次のバッファ一を用いた。
バッファ一： リン酸カリウム （PH6.0, 1 OmM) ， EDTA ( lm M) , MgC 12 (10 mM) , Na C 1 (O.lM) 。
各化合物の解離定数 K i ( M) は次式により求めた。
K i = I C50/ (1 + ( [C] /Kd) ) ； 結果を、 表 19および表 20に示す。
表 1 9
Figure imgf000047_0001
20
解離定数 K i ( M) 実施例番号
Ε Ρ 3 Α
2 0 . 82
2 (1) 0 . 1 2
2 (4) > 1 0
2 (1 1) 0 . 54
2 (1 5) 1 . 40
4 3 . 2 0
4 (1 2) 0 . 3 5
5 ( 1 2) 6 . 0
8 (6) 0 . 04 特開昭 49一 92 0 5 3号
0 . 0 1 1 実施例 5 5記載の化合物
特開昭 49一 9 2 0 5 3号
0 . 048 実施例 7 2記載の化合物 上記の結果に示されるように、 本発明化合物は、 サブタイプ 5?4受容体 に対して、 強く結合し、 かつ EP3に代表される他の PGE2受容体に対する 結合は弱いことが明らかである。
[毒性]
一般式 （I) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、 医 薬品として使用するために十分安全であることが確認された。 産業上の利用分野
[医薬品への適用]
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 ？0£2受容体に結合し、 作用 を示すため有用である。 とりわけ、 サブタイプ EP4に対する結合が強いた め、 免疫疾患 （筋萎縮性側索硬化症 （ALS) 、 多発性硬化症、 シェ一グレ ン症候群、 関節炎、 慢性関節リューマチ、 全身性エリトマト一デス等の自己 免役疾患、 臓器移植後の拒絶反応等） 、 喘息、 骨形成異常、 神経細胞死、 肺 障害、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 高血圧、 心筋虚血、 全身性炎症反 応症候群、 火傷性疼痛、 敗血症、 血球貧食症候群、 マクロファージ活性化症 候群、 スティル （Still) 病、 川崎病、 熱症、 全身性肉芽腫、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 透析時の高サイト力イン血症、 多臓器不全、 ショック等の疾患 の予防および Zまたは治療に有用であると考えられている。 また、 睡眠異常、 血小板凝集にも関わっており、 これらの疾患にも有用であると考えられる。 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 EP4以外のサブタイプに 対する結合が弱いものは、 他の作用を発現しないため、 副作用の少ない薬剤 となる可能性がある。
一般式 （I) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩またはそのシクロ デキストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局 所的に、 経口または非経口の形で投与される。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 gから 1 0 O m gの範囲 で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 0.1 gから 1 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈内投与） されるか、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持 続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための固体組成物、 液体組成 物およびその他の組成物、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等とし て用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒 剤等が含まれる。
カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えばラクトース、 マンニトール、 マ ンニット、 グルコース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混 和される。
組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加物、 例えばステアリ ン酸マグネシウムのような潤滑剤、 繊維素グリコール酸カルシウムのような 崩壊剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有して もよい。 錠剤または丸剤は必要により白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スフ夕レートなどの胃溶性あるい は腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、 また 2以上の層で被膜し ていてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含 される。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液体組成物においては、 ひと つまたはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる不活性な希釈剤 （例え ば、 精製水、 エタノール） に含有される。 この組成物は、 不活性な希釈剤以 外に湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含 有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と 等張性を与えるような安定化剤、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある いはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法 は、 例えば米国特許第 2， 8 6 8 , 6 9 1号および同第 3 , 0 9 5 , 3 5 5号明細 書に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水 性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。 非水性の溶液剤、 懸濁剤 としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一 ブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等がある。
このような組成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような補助剤を含 んでいてもよい。 これらはバクテリア保留フィルタ一を通すろ過、 殺菌剤の 配合または照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製 造し、 使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して 使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏、 塗布剤、 直腸内投与の ための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。 発明を実施するための最良の状態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1
1—ブロモー 3—メトキシメチルベンゼン
Figure imgf000051_0001
3—ブロモベンジルブロマイド （15.0g) のメタノール一ジメトキシェ夕 ン溶液 （30m 1 + 10m 1) に氷冷下でナトリウムメチラート （4.9g) を加えて、 室温で 1時間撹拌した後、 反応混合物を水に注いだ。 反応混合物 をエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 下記物性値を有する標題化合物 （12.1 g) を得た。
TLC： Rf 0.74 (酢酸ェチル /へキサン =1Z 4) ； NMR (CDC13) ： δ 7.50 (s, 1H) , 7.42 (dt， J=8， 2Hz, 1H) , 7.3-7.2 (m, 2H) , 4.43 (s, 2H),3.40(s, 3H)。 参考例 2
(2 S) —3— (3—メトキシメチルフエニル） 一 1—トリフエニルメトキ シプロパン— 2一オール
(Ph)3C、o^^" ^ ^oM
5H リ
マグネシウム片 （1.41g) を真空下加熱乾燥し、 無水 THF (30m l) とジブロモェタン （数滴） を加えた。 参考例 1で製造した化合物 （9.65g) の無水 THF溶液 （30ml) を 45分間かけて滴下し、 得られた溶液をョ ゥ化銅 （0.76g) の無水 THF懸濁溶液 （30ml) に氷冷下で加え、 30 分間撹拌した。 これに S— (—） —グリシジル トリチル エーテル （12.7 g) の無水 THF溶液 （30ml) を加え、 1時間撹拌した後、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液に注いだ。 混合液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して下記物性値 を有する標題化合物 （19.5 g) を得た。
TLC： Rf 0.29 (酢酸ェチル /へキサン = 1 4) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.5-7.1 (m， 19H) , 4.40 (s， 2H) , 4.1-3.9 (m, 1H)， 3.37 (s, 3H) , 3.3-3.1 (m， 2H) , 2.9-2.7 (m, 2H) , 2.23 (br, 1H)。 参考例 3
(2 S) 一 3— (3—メトキシメチルフエニル） プロパン一 1， 2—ジォー ル
Figure imgf000053_0001
参考例 2で製造した化合物 （19.5g) の THF溶液 （10ml) に酢酸 (80ml) と水 （10ml) を加え、 60 °Cで 6時間加熱した。 水 （40 ml) を加えて室温に冷却し、 析出物をろ過して除いた。 ろ液を濃縮し、 再 度析出物を除去し、 濃縮して得られた油状物をトルエン共沸により溶媒を完 全に留去して、 下記物性値を有する標題化合物 （8.9 g) を得た。
TLC： Rf 0.64 (酢酸ェチルズへキサン =2Z1) 。 参考例 4
(2 S) - 3 - (3—メトキシメチルブェニル） ァセチルォキシプロ パン一 2—オール
Figure imgf000053_0002
参考例 3で製造した化合物 （8.9 g) と 2， 4， 6—コリジン （10.6ml) の塩化メチレン溶液 （120ml) を— 70 °Cに冷却し、 塩化ァセチル (4.0ml) を滴下して加えた。 15分間撹拌してからメタノールを加えて 0°Cに昇温した。 1N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥したのち、 溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物 （10.8g) を 得た。
TLC： Rf 0.64 (酢酸ェチル へキサン = 2/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.4-7.1 (m, 4H) , 4.43 (s, 2Η) , 4.25-3.95 (m, 3Η) , 3.41 (s, 3Η) , 2.9-2.8 (m, 2H),2.12(s, 3Η)。 参考例 5 (2 S) —3— (3—メトキシメチルフエニル） _ 1ーァセチルォキシー 2 - （2—テ卜ラヒドロビラニルォキシ） プロパン
Figure imgf000054_0001
参考例 4で製造した化合物 （10.8 g) の塩化メチレン溶液 （40ml) に ジヒドロピラン （5.5ml) とピリジニゥム p—トルエンスルホネート
(0.50 g) を加えて、 4時間撹拌した。 溶液を濃縮した後、 酢酸ェチルで希 釈し、 水、 飽和重曹水で洗净した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 下記物 性値を有する標題化合物 （14.0 g) を得た。
TLC： Rf 0.53 (酢酸ェチル へキサン 塩化メチレン = 1 2 2) ； NMR (CDC13) ： (5 7.3-7.1 (m, 4H)， 4.85-4.8 and 4.45-4.0 (m, 1H)， 4.43 (s, 2H)， 4.25-3.85 and 3.5-3.2 (m, 5H) , 3.39 (s， 3H) , 3.05-2.8 (m, 2H) , 2.10 and 2.08 (s, 3H) , 1.9-1.4 (m, 6H 参考例 6
(2 S) —3— (3—メトキシメチルフエニル） 2- (2—テトラヒドロ ビラニルォキシ） プロパン _ 1—オール
Figure imgf000054_0002
参考例 5で製造した化合物 （14.0g) のメタノール溶液 （40ml) に 2 N水酸化ナトリウム溶液 （5ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を 減圧留去し、 エーテルで希釈した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濃縮後、 残った油状物をシリカゲルカラムクロマト グラフィーを用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （ll.Og) を得 た。
TLC： Rf 0.51, 0.41 (THP部分のジァステレオマ一混合物、 酢酸ェチル Z へキサン =2/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m, 4Η) , 4.85-4.8 and 4.25-4.2 (m， 1H) , 4.42 (s， 2Η)， 4.05-3.4 (m, 5H)， 3.38 (s, 3H) , 3.06 (dd, J=14, 6Hz, 1H) , 2.85 (dd, J=14, 8Hz， 1H) , 2.8-2.7 and 2.15-2.05 (m， 1H) , 1.9-1.4 (m， 6H)。 参考例 7
(2 S) 一 3— (3—メトキシメチルフエニル） —2— (2—テトラヒドロ ピラニルォキシ） プロパン一 1一アール
Figure imgf000055_0001
塩化ォキサリル （6.8ml ) の塩化メチレン溶液 （1 50m l ) を— 78 °Cに冷却し、 無水ジメチルスルホキシド （ll.lm l) の塩ィ匕メチレン溶液 (30ml ) を 1 5分かけて滴下した。 1 5分間撹拌した後、 参考例 6で製 造した化合物 （ll.Og) の塩化メチレン溶液 （40m l ) を 35分かけて滴 下し、 さらに 10分間撹拌してからトリェチルァミン （32m l ) を加えた。 _ 40°Cに昇温し 45分間撹拌した後、 反応液を 1N塩酸に注ぎ、 エーテル —へキサンの混合溶媒で抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して下記物性値を有す る標題化合物 （11.1 g) を得た。
TLC： Rf 0.45 (酢酸ェチル Zへキサン = 1/2) ；
NMR (CDC13) ： δ 9.75-9.0 (m， 1H) , 7.3-7.1 (m, 4Η)， 4.8-4.75 and 4.35-4.3 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H)， 4.45-4.3 and 4.1-4.0 (m, 1H) , 3.95-3.9 and 3.5-3.4 (m， 1H)， 3.40 (s, 3H)， 3.3-2.8 (m， 3H)， 1.9-1.3 (m， 6H)。 参考例 8
(3 S) — 1， 1—ジブロモ— 4一 （3—メトキシメチルフエニル） _3 (2—テトラヒドロピラニルォキシ） 一 1ーブテン
Figure imgf000056_0001
四臭化炭素 （39.8g) の塩化メチレン溶液 （150m l) を— 20°Cに冷 却し、 トリフエニルホスフィン （63 g) の塩化メチレン溶液 （100m 1 ) を 20分かけて滴下した。 得られた赤褐色の溶液を一 40°Cに冷却し、 参考例 7で製造した化合物 （ll.lg) とトリエチルァミン （5.6ml) の塩化 メチレン溶液 （40ml) を滴下して加えた。 10分間撹拌した後、 トリエ チルァミン （11.7ml) とメタノール （9.8ml) を加え、 生成した茶褐色の 溶液を激しく撹拌しなが ら、 エーテル—へキサンの混合溶媒に注いだ。 固 形物をろ過により除き、 ろ液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーを用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （13.6g) を 得た。
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチルズへキサン = 1ノ 9) 。 参考例 9
(3 S) -4- (3—メトキシメチルフエニル） 一 3 (2—テトラヒドロ ビラニルォキシ） 一 1ーブチン
Figure imgf000056_0002
参考例 8で製造した化合物 （13.5g) の無水 THF溶液 （90ml) を — 78°Cに冷却し、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.61M、 42.5m 1) を 20分かけて滴下した。 10分間撹拌後、 反応液を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーを用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （8.9 g) を得た。
TLC： Rf 0.50, 0.44 (酢酸ェチル /へキサン = 1 / 4 ) 。 参考例 10
(3 S) -4- (3—メトキシメチルフエニル） — 1—ブチン— 3—オール
Figure imgf000057_0001
参考例 9で製造した化合物 （8.9g) をジォキサン （10ml) とメ夕ノ ール （10m l) に溶解し、 室温で 4 N塩酸一ジォキサン （2ml) を加え て 1時間撹拌した。 反応溶液を水で希釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （5.6 g) を得た。
TLC： Rf 0.40 (酢酸ェチル /へキサン = 1 2 ) 。 参考例 1 1
(3 S) —4— (3—メトキシメチルフエニル） 3一 t—ブチルジメチル シリルォキシ— 1—ブチン
Figure imgf000058_0001
参考例 10で製造した化合物 （5.64g) とイミダゾール （3.0g) の DMF 溶液 （30ml) に t—プチルジメチルシリルクロリド （5.3g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 下記 物性値を有する標題化合物 （7.82g) を得た。
TLC： Rf 0.73 (酢酸ェチル Zへキサン =1Z4) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m， 4H) , 4.5-4.45 (m， 1H) , 4.44 (s, 2H)， 3.37 (s， 3H) , 3.0-2.95 (m, 2H)， 2.41 (d， J=2Hz, 1H)， 0.83 (s, 9H)， -0.02 (s， 3H) , -0.08 (s， 3H) 。 参考例 12
(3 S) — 1—ョ一ドー 4— (3—メトキシメチルフエニル） 3— t—ブ チルジメチルシリルォキシ一 1 E—ブテン
Figure imgf000058_0002
ジルコノセンクロリドヒドリド （7.81g) の無水 THF懸濁溶液 （15m 1 ) に参考例 11で製造した化合物 （7.7g) の THF溶液 （30ml) を 室温で滴下して加えた。 45分間撹拌した後 0°Cに冷却し、 ヨウ素 （6.43 g) の THF溶液を滴下して加えた。 室温で 15分間撹拌してからへキサン を加え、 生成した沈殿物をシリカゲルでろ過して除き、 ろ液を濃縮した。 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 下記物性値を有 する標題化合物 （9.77 g) を得た。 TLC： Rf 0.61 (酢酸ェチル /へキサン = 1 /9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.05 (m, 4H) , 6.56 (dd, J=15, 5Hz, IH)， 6.19 (dd, 5=15, 1Hz, IH)， 4.43 (s， 2H)， 4.3-4.15 (m， IH)， 3.38 (s, 3H) , 2.8-2.7 (m, 2H) , 0.83 (s, 9H) , - 0.08 (s， 3H)，-0.11(s， 3H)。 参考例 1 2 ( 1)
(3 S) — 1 一ョード— 4一 [3— (2—フルォロェチル） フエニル] 3 一 tーブチルジメチルシリルォキシ— 1 E—ブテン
Figure imgf000059_0001
3— (2—フルォロェチル） —プロモベンゼンを用いて、 参考例 2〜1 2 と同様の操作により、 上記の化合物を合成した。 参考例 1 3
( 1 1ひ， 1 5 α) — 9—ォキソ _ 1 1， 1 5—ビス （ t—プチルジメチル シリルォキシ） 一 1 6— (3—メトキシメチルフエニル） — 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロス夕一 1 3 E—ェン酸 メチルエステル
Figure imgf000059_0002
アルゴン置換雰囲気下、 参考例 1 2で合成した化合物 （1.27g) の無水ジ ェチルエーテル溶液 （1 2m l ) に— 7 8°Cで t—ブチルリチウム （1.64M ペンタン溶液、 3.58m l ) を滴下し、 そのまま 4 0分間撹拌した。 そこにリ チウム 2—チェ二ルシアノキュプレ一ト （0.25Mテトラヒドロフラン溶液、 12.7m 1 ) を 5分かけて滴下し、 得られた溶液をそのまま 20分間撹拌した。 そこに 2— (6—メトキシカルボ二ルへキシル） — 4 a— t—ブチルジメチ ルシリルォキシ— 2—シクロペンテン— 1—オン （800mg) の無水テト ラヒドロフラン溶液 （4.5m 1、 0.5M) を 10分かけて滴下した。 得られた 溶液を 30分かけて— 40°Cまで昇温しながら撹拌した後、 そのまま 30分 間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え反応を止めた後、 0°Cまで 昇温した。 反応混合物をへキサンで抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム 水溶液 Z 28 %アンモニア水 （5Z1) 溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =20Z1→10Z1) で精製す ることにより下記物性値を有する標題化合物 （1.05 g) を得た。
形状：淡黄色油状；
TLC： Rf 0.57 (へキサンノ酢酸ェチル = /1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.30-7.02 (m, 4H) , 5.64 (dd, J=15, 4.2Hz, 1H) , 5.54 (dd, J=15, 6.9Hz, 1H)， 4.42 (s, 2H)， 4.27 (m, 1H)， 4.03 (m， 1H)， 3.65 (s， 3H)， 3.38 (s， 3H)， 2.74 (m， 2H)， 2.59 (ddd, J=18, 7.0, 1.1Hz, 1H)， 2.44 (m, 1H) , 2.28 (t， J=7.5Hz, 2H)， 2.16 (dd, J=18， 8.0Hz, 1H)， 1.90 (m， 1H) , 1.68-1.12 (m， 10H)， 0.88 (s， 9H)， 0.83 (s, 9H) , 0.07 (s， 3H)， 0.05 (s， 3H) , -0.13 (s， 3H)， -0.29 (s, 3H)。 実施例 1
(1 1ひ， 1 5ひ） 一 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 16— (3 —メトキシメチルフエ二ル） — 17, 18， 19, 20—テトラノルプロス 夕一 13 E—ェン酸 メチルエステル
Figure imgf000061_0001
参考例 13で合成した化合物 （l.Olg) のァセトニトリル溶液 （20m 1) に 0°Cでピリジン （2ml) 、 フッ化水素一ピリジン錯体 （4ml) を 加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を冷やした酢酸ェチルー飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン 酢酸ェチル = 1 2→ 1 /4→酢酸ェチル） を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （535mg) を得た。
形状：淡黄色油状；
TLC： Rf 0.55 (クロ口ホルム Zメタノール =9 1) ；
NMR (CDC13) ： 6 7.28 (m， 1H) , 7.23-7.10 (m， 3H)， 5.72 (dd, J=15, 6.2Hz, 1H) , 5.51 (dd, J=15， 8.9Hz， 1H)， 4.48-4.35 (m, 3H) , 3.93 (m， 1H)， 3.65 (s, 3H)， 3.41 (s, 3H)， 2.90 (dd, J=14, 5.3Hz， 1H)， 2.82 (dd, J=14， 7.1Hz, 1H)， 2.68 (dd, J=18, 7.5Hz, 1H)， 2.32 (m， 1H)， 2.29 (t, J=7.4Hz, 2H) , 2.20 (dd, J=18, 9.8Hz, 1H)， 1.96 (m, 1H) , 1.66-1.16 (m, 10H)。 実施例 1 (1)
(1 1 α, 15ひ） 一 9—ォキソ一 11 , 15—ジヒドロキシ一 16— （ 3 —エトキシメチルフエ二ル） — 17， 18, 19, 20—テトラノルプロス 夕一 5 Ζ, 13E—ジェン酸 メチルエステル COOMe
参考例 1〜 13および実施例 1と同様の操作により、 下記物性値を有する 標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.30 (酢酸ェチル） ； ·
醒 R(CDC13) ： δ 7.33-7.06 (4H，m)， 5.67 (lH，dd， J=15.4Hz， 6.6Hz)，5.57- 5.18 (3H, m) , 4.45 (2H， s)， 4.40-4.24 (1H， m) , 4.02-3.83 (1H， m)， 3.83-3.70 (1H， br) : 3.65 (3H, s)， 3.57 (2H， q， J=7.0Hz)， 2.94-2.58 (4H， m)， 2.45-1.96 (9H， m) , 1.75- 1.54 (2H， m)， 1.25 (3H， t, J=7.0Hz)。 実施例 2
(1 1 α, 15 α) - 9—ォキソー ] 1， 15—ジヒドロキシ _ 16— (3 ーメトキシメチルフエニル） 一 17, 18, 19, 20—テトラノルプロス 夕一 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000062_0001
実施例 1で合成した化合物 （320mg) をエタノール （2.5ml) に溶 かし、 リン酸緩衝液 （pH8.0、 25ml) を加えた溶液にブ夕肝臓エステ ラーゼ （200 1 +200/ 1) を加え室温で 4時間撹拌した。 反応液に 飽和硫酸アンモニゥム水溶液、 1N塩酸を加え酸性に戻した後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム→クロロホルム/メタノール = 3 0/ 1→ 1 5/ 1 ) を用いて精製 し、 下記物性値を有する標題化合物 （2 7 5mg) を得た。
形状：無色油状；
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルムノメタノール = 9/ 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.31-7.09 (m， 4H) , 5.73 (dd, J=15, 6.2Hz, IH) , 5.52 (dd, J=15, 8.9Hz, IH) , 4.49-4.34 (m, 3H) , 3.93 (m， IH) , 3.50 (br， 3H)， 3.41 (s, 3H) , 2.88 (dd, J=14, 5.4Hz, IH) , 2.82 (dd, J=14, 7.4Hz, IH)， 2.68 (ddd, J=18， 7.4, 0.9Hz, IH)， 2.32 (m， IH)， 2.31 (t, J=7.4Hz, 2H) , 2.20 (dd, J=18, 9.8Hz, IH) , 1.96 (m， IH)， 1.68- 1.18 (m, 10H)。 実施例 2 ( 1 ) 〜 2 ( 1 5)
参考例 1〜 1 3および実施例 1および 2と同様の操作により、 下記の物性値 を有する標題化合物を得た。 実施例 2 ( 1 )
( 1 1 α, 1 5 α) — 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 1 6一 [ 3 - (2—フルォロェチル） フエニル] 一 1 7 , 1 8, 1 9， 2 0 - ルプロス夕— 1 3 Ε—ェン酸
Figure imgf000063_0001
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル Z酢酸 = 5 0/ 1 ) ；
NMR(CDCL) ： δ 7.25 (lH, m) , 7.08 (3Η, m) , 5.72 (lH, dd, J=15, 6.7Hz) . 5.54 (IH, dd, J=15， 8.4Hz)， 4.63 (2H, dt, J=47， 6.3Hz) , 4.37 (IH, m)， 4.17 (3H， br) ,
3.98 (1H， m)， 2.98 (2H, dt, J=25, 6.3Hz) , 2.82 (2H， m)， 2.70 (1H， dd, J=19,
7.4Hz) 2.32 (3H， m)， 2.19 (1H， dd, J=19, 9.9Hz) , 1.96 (1H， m)， 1.72-1.13 (10H, m)。 実施例 2 (2)
(1 1 α, 1 5 a) — 9—ォキソー 1 ， 1 5—ジヒドロキシ一 16一 C 3 一 （2—エトキシェチル） フエニル] 1 7, 1 8， 19， 20- ルプロス夕— 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000064_0001
TLC： Rf 0.36 (酢酸ェチル 酢酸 = 50/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.25-7.01(m，4H)，5.74(dd，J=15.4, 6.2Hz, 1Η)， 5.54 (dd, J=15.4, 8.8Hz, IH)， 4.46-4.32 (m， IH)， 4.06-3.88 (m， IH)， 3.66 (t, J=7.2Hz, 2H)， 3.52 (q， J=7.0Hz, 2H)， 3.40-3.00 (br, 3H)， 2.95-2.60 (m， 5H)， 2.43-2.11 (m, 4H)， 2.07-1.89 (m， IH) , 1.72-1.24 (m, 10H)， 1.19 (t, J=7.0Hz, 3H)。 実施例 2 (3)
(1 1 α, 1 5 α) — 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 16— （ 3 一エトキシメチルフエ二ル） — 17, 18， 19, 20—テトラノルプロス ター 1 3 Ε—ェン酸
Figure imgf000065_0001
TLC： Rf 0.31 (酢酸ェチル Z酢酸 = 50/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.33-7.06 (4Η， m)， 5.70 (lH, dd, J=15.3Hz, 6.6Hz) , 5.48 (1H， dd, J=15.3Hz, 8.4Hz)， 5.30-4.60 (3H， br) , 4.46 (2H， s)， 4.42-4.28 (1H， m) , 4.00- 3.82 (1H， m)， 3.57 (2H， q， J=7.0Hz)， 2.94-2.58 (3H， m)， 2.42-2.08 (4H， m) , 2.04- 1.86 (1H， m)， 1.72-1.14 (13H， m)。 実施例 2 (4)
(1 1 , 1 5 a) - 9—ォキソー 1 ， 1 5—ジヒドロキシ一 16— (3 —メチリレ一 4—ヒドロキシフエニル） 17， 18, 19, 20—テトラノ ルプロス夕— 1 3 E—ェン酸
Figure imgf000065_0002
TLC： Rf 0.15 (クロ口ホルム/メタノール/酢酸 =40ノ 2Z1) ； NMR (CD3OD) ： δ 6.9-6.75 (m, 2H) , 6.62 (d, J=8Hz, IH) , 5.60 (dd, J=16, 6Hz, IH) , 5.46 (dd, J=16, 8Hz， IH)， 4.3-4.15 (m， IH) , 4.05-3.9 (m， IH)， 2.79 (dd, J=14, 6Hz， IH)， 2.7-2.5 (m, 2H) , 2.4-2.2 (m, IH)， 2.28 (t, J=7Hz, 2H)， 2.14 (s， 3H)， 2.2- 1.9 (m, 2H)， 1.7-1.2 (m, 10H)。 実施例 2 (5) (1 1 α, 15 a) — 9—ォキソ一 1 1 , 15—ジヒドロキシ _ 16— [ 3 一 （2—フルォロェチル） フエニル] — 1, 6— （1, 4一フエ二レン） 一 2， 3， 4， 5， 17, 18, 19, 20—ォク夕ノルプロス夕一 13 Ε— ェン酸
Figure imgf000066_0001
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム/メタノール =9Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.00 (d， J=8.4Hz, 2H) , 7.23 (m, 3Η) , 7.08 (m， 3Η) , 5.72 (dd, J=15， 6.4Hz, IH) , 5.50 (dd, J=15, 8.4Hz, IH)， 4.61 (dt, 3=41, 6.3Hz, 2H)， 4.38 (m， IH)， 3.98 (m， IH) , 3.63 (br， 3H)， 2.95 (dt, J=24, 6.3Hz, 2H)， 2.88-2.62 (m， 5H)， 2.34 (m, IH) , 2.24 (dd, J=19, 9.9Hz, IH)， 2.07-1.62 (m， 3H)。 実施例 2 (6)
(1 1 α, 15 a) — 9—ォキソ一 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16— [ 3 一 （2—エトキシェチル） フエニル] 一 1, 6— （1， 4—フエ二レン） ― 2, 3， 4, 5, 17， 18, 19， 20—ォク夕ノルプロス夕 _ 13 Ε— ェン酸
Figure imgf000066_0002
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム/メタノール = 9Z 1 ) ；
NMR(CDC13) ： δ 8.00 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.21 (m, 3H) , 7.06 (m, 3H) , 5.71 (dd, 5=15, 6.2Hz, IH) , 5.48 (dd, 3=15, 8.6Hz, IH) , 4.37 (m, IH)， 3.97 (m, IH) , 3.64 (t, J=7.1Hz, 2H) , 3.51 (q, J=7.2Hz, 2H)， 2.93-2.60 (m， 7H) , 2.67 (br， 3H)， 2.35 (m， IH) , 2.25 (dd, J=19, 9.8Hz, IH)， 2.05-1.62 (m， 3H)， 1.20 (t， J=7.2Hz, 3H)。 実施例 2 (7)
( 1 1 α, 1 5 α) - 9ーォキソ一 1 1， ] 5—ジヒドロキシ一 1 6 _ (3 —メチル一 4—ヒドロキシフエニル） — 1 , 6 - ( 1， 4—フエ二レン） 一 2, 3， 4, 5， 1 7, 1 8， 1 9, 2 0 - - - 1 3 Ε— ェン酸
Figure imgf000067_0001
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム Zメタノール = 9Z 1) ；
画 R (CDC13) ： δ 7.90 (d, J=8Hz, 2H)， 7.15 (d, J=8Hz, 2H)， 6.89 (s， IH)， 6.82 (d, J=8Hz, IH) , 6.59 (d， J=8Hz, IH)， 5.62 (dd, 3=15, 7Hz, IH)， 5.42 (dd, J=15, 9Hz， IH) , 4.22 (q， J=8Hz, IH) , 3.96 (q, J=8Hz, IH) , 2.81 (dd, J=14, 6Hz， IH)， 2.7- 2.55 (m, 4H)， 2.4-2.3 (m， IH) , 2.10 (dd, J=18, 8Hz， IH)， 2.08 (s， 3H)， 2.0-1.9 (m, IH)， 1.9-1.7 (m, IH)， 1.8-1.6 (m, IH)。 実施例 2 (8)
( 1 1 α, 1 5 α) _ 9 _ォキソ _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6— ( 3 —メトキシメチルフエニル） — 1， 6— ( 1， 4 _フエ二レン） 一 2， 3， 4， 5, 1 7 , 1 8, 1 9, 2 0 _ォク夕ノルプロスター 1 3 E—ェン酸
Figure imgf000068_0001
TLC： Rf 0.18 (クロ口ホルム メタノール/酢酸 =4 0ノ 2ノ 1 ) ； NMR (CDC13) ： (5 7.98 (d， J=8Hz， 2H)， 7.3-7.1 (m,6H)， 5.72 (dd,J=16，6Hz, lH): 5.42 (dd, J=16, 9Hz， IH)， 4.5-4.3 (m, 3H) , 4.0-3.8 (m, IH) , 3.41 (s, 3H)， 2.9-2.6 (m, 5H) , 2.4-2.1 (m, 2H)， 2.0-1.6 (m， 3H)。 実施例 2 (9)
( 1 1ひ， 1 5 α) — 9 _ォキソ _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6— [ 3 ― (2—フルォロェチル） フエニル] — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノ ルプロス夕— 5 Z， 1 3 E—ジェン酸
Figure imgf000068_0002
TLC： Rf 0.39 (クロ口ホルム Zメタノール = 9Z1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.25 (lH, m) , 7.10 (3Η, m) , 5.71 (lH, dd, J=15, 6.2Hz) , 5.56 (IH, dd, 5=15, 8.2Hz)， 5.38 (2H, m)， 4.63 (2H， dt, J=47, 6.3Hz) , 4.41 (1H， m)， 4.08 (3H， br) , 3.98 (1H， m)， 2.98 (2H， dt, J=25, 6.3Hz) , 2.83 (2H， m) , 2.70 (1H， dd, J=18, 7.3Hz)， 2.45-1.95 (9H， m)， 1.68 (2H， m)。 実施例 2 (1 0)
(1 1 α, 1 5 a) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 16— [ 3 - (2—エトキシェチル） フエニル] — 17， 1 8， 1 9， 20—テ卜ラノ ルプロスター 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000069_0001
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム Zメタノール = 9/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.23 (m, IH) , 7.07 (m, 3Η) , 5.71 (dd, J=15, 5.9Hz, IH) ,
5.56 (dd, J=15， 7.9Hz， IH)， 5.38 (m, 2H) , 4.43 (br, 3H) , 4.41 (m, IH)， 3.95 (m， IH) ,.
3.66 (t, J=7.2Hz， 2H)， 3.52 (q， J=7.1Hz, 2H)， 2.86 (t, J=7.2Hz, 2H)， 2.83 (m， 2H)，
2.69 (dd, J=18， 7.6Hz, IH)， 2.45-1.94 (m， 9H)， 1.67 (m, 2H) , 1.19 (t, J=7.1Hz, 3H)。 実施例 2 (1 1)
( 1 1 a, 1 5 a) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16— ( 3 —エトキシメチルフエ二ル） — 17, 18, 1 9, 20—テトラノルプロス 夕 _ 5 Z, 1 3 E—ジェン酸
Figure imgf000069_0002
TLC： Rf 0.35 (酢酸ェチル /酢酸 = 50/1) ； NMR (CDCI3) ： δ 7.34-7.08 (4Η, m) , 5.69 (1Η， dd, J=15.4Hz, 6.2Hz) , 5.50 (lH, dd, J=15.4Hz， 8.0Hz)， 5.43-5.26 (2H， m) , 5.26-4.70 (3H， br)， 4.46 (2H, s) , 4.45- 4.34 (1H， m)， 4.00-3.82 (1H， m) , 3.58 (2H， q， J=7.0Hz)， 2.84 (2H, d， J=6.2Hz) , 2.78-2.58 (1H， m)， 2.46-1.94 (9H， m) , 1.78-1.53 (2H, m)， 1.24 (3H, t， J=7.0Hz)。 実施例 2 (12)
(1 5 α) — 9—ォキソ一 1 5—ヒドロキシ一 16 (3—エトキシメチル フエニル） — 1 7， 18， 1 9， 20- - 5 Ζ, 1 3 Ε —ジェン酸
Figure imgf000070_0001
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム/メタノール = 19Z1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.34-7.11 (m, 4H) , 5.72 (dd, J=15.6, 6.3Hz, IH) , 5.68-5.60 (m, IH) , 5.52-5.32 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.48-4.40 (m, IH)， 3.58 (q， J=6.9Hz, 2H)， 3.10-2.90 (m， 4H)， 2.54-1.86 (m, 10H) , 1.78-1.50 (m, 4H) , 1.25 (t, J=6.9Hz, 3H)。 実施例 2 (13)
(1 1ひ， 1 5 α) _ 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 16— ( 3 —メチル一 4—ヒドロキシフエニル） 一 1 7， 18， 1 9， 20—テトラノ ルプロス夕— 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸
Figure imgf000071_0001
TLC： Rf 0.46 (酢酸ェチル /酢酸 = 1 9/ 1 ) ；
NMR(CD3OD) ： (5 6.89 (s， IH)， 6.83 (d， J=8Hz， IH)， 6.63 (d， J=8Hz， IH)，
5.61 (dd, J=15, 6Hz, IH)， 5.48 (dd, J=15， 8Hz， IH) , 5.4-5.2 (m, 2H)， 4.23 (q, J=6Hz,
IH) , 4.00 (q， J=8Hz， IH) , 2.78 (dd, J=18, 6Hz, IH)， 2.7-2.5 (m, 2H)， 2.4-2.2 (m，
4H)， 2.14 (s， 3H)， 2.2-2.0 (m， 5H)， 1.8-1.6 (m， 2H)。 実施例 2 ( 1 4)
( 1 1 α, 1 5 α) - 9ーォキソ一 ] 1， 1 5—ジヒドロキシ 6— (3 ーメトキシメチルフエニル） — 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—テ
夕一 5 Ζ， 1 3 Ε—ジェン酸
Figure imgf000071_0002
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム メタノール = 9/ 1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.35-7.11 (4Η, m) , 5.72 (lH, dd, 3=15, 5.2Hz) , 5.54 (lH, dd, J=15， 7.9Hz) , 5.41 (2H, m)， 4.47 (1H， m)， 4.44 (2H， s)， 3.92 (IH, m)， 3.43 (3H， s) , 3.12 (3H, br) , 2.89 (2H, d， J=6.6Hz)， 2.69 (lH, dd, J=18, 8.2Hz) , 2.44-1.97 (9H， m)：
Figure imgf000071_0003
実施例 2 ( 1 5) (15 α) 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— (3—メ
フエ二ル） 一 17, 18， 19， 20—テトラノルプロス夕 _ 5 Ζ， 13 Ε 一ジェン酸
Figure imgf000072_0001
TLC： Rf 0.27 (酢酸ェチル） ；
匪 R(CDC13) ： δ 7.35-7.10 (m, 4H) , 5.90-5.54 (m, 3H) , 5.48-5.30 (m, 2H) ,
4.44 (s, 2H) , 4.43-4.33 (m， 1H) , 3.40 (s, 3H) , 2.95-2.74 (m， 2H) , 2.58-1.84 (m, 11H) ;
1.78-1.42 (m, 4H)。 参考例 14
(Z) -7 [ (1R, 2 S, 3 R, 5 R) — 5—クロ口一 2—ヒドロキシ メチルー 3 (2—テトラヒドロビラニルォキシ） シクロペンタン一 1 f ル] — 5— 酸 メチルエステル
Figure imgf000072_0002
(Z) - 7 - [ (1R， 2 S, 3R， 5 R) —5—ヒドロキシ一 2— ( 1 —メチルー 1—メトキシ） エトキシメチルー 3— (2—テトラヒドロビラ二 ルォキシ） シクロペンタン— 1—ィル] —5—ヘプテン酸メチル （50.0g) 、 トリェチルァミン （48.8ml) の塩化メチレン （250ml) 溶液に、 0°C でメシルク口ライド （13.6ml) の塩化メチレン （50m l) 溶液を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 この溶液に水 （200ml) を加え、 酢酸ェチル で 2回抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮し、 粗生成物 （メシル体） を得た。
このメシル体のトルエン （600ml) 溶液に、 テトラプチルアンモニゥ ムクロライド （48.6g) 、 炭酸カリウム （48.3g) を加え、 60°Cで 4時間 撹拌した。 20°Cまで冷却し、 この溶液に水 （300ml) を加え、 酢酸ェ チル （600ml +400ml) で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 組生成物 （クロ口体、 52 g) を得た。
このクロ口体のテトラヒドロフラン （250ml) 溶液に、 _5°Cで 0.2 N塩酸 (100ml) を 1時間かけて滴下し、 同温度で 3時間撹拌し、 さら に、 1N塩酸 （10ml) を滴下し、 1時間撹拌した。 この溶液を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 （300ml) を加え、 酢酸ェチル （ 400 m 1 + 3 00ml) で抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム （へキサン Z酢酸ェチル =3/1) を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物
(16.5 g) を得た。
TLC： Rf 0.41 (へキサンノ酢酸ェチル = 1Z1， HPTLC) ； 画 R(CDC13) ： δ 5.45-5.30 (m, 2H) , 4.64-4.48 (m, lH) , 4.30-3.68 (m, 4H) , 3.60 (s， 3H)， 3.56-3.40 (m， 2H)， 2.4-1.4 (m)。 参考例 15
(Z) - 7 - [ (1 R， 2 R, 3 R, 5 R) — 5—クロ口— 2—ホルミル一 3— (2—テトラヒドロビラニルォキシ） シクロペンタン一 1一ィル] —5 一ヘプテン酸 メチルエステル
Figure imgf000074_0001
参考例 14で合成した化合物 （17.0g) のジメチルスルフォキシド溶液 (300m l ) に、 卜リエチルァミン （30m l ) を加え、 水浴につけて三 酸化ィォゥ—ピリジン錯体 （21.7g) を加えた。 室温で 30分間撹拌した。 この溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラム （へキサン 酢酸ェチル =4 1) を用いて精製し、 下記物性値を有す る標題化合物 （15.9 g) を得た。
TLC： Rf 0.55 (へキサン 酢酸ェチル = 2/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 9.77 and 9.74 (lH, 2d, J=2.0Hz) , 5.58-5.30 (2H, m) , 4.66-
4.50 (2H, m)， 4.12-3.98 (1H， m)， 3.90-3.72 (1H， m)， 3.68 (3H， s) , 3.60-3.40 (1H， m)， 2.80-2.00 (8H， m)， 2.33 (2H， t, J=7.5Hz)， 1.90-1.40 (8H， m)。 参考例 16
3— [3—メトキシメチルー 4— (2—テトラヒドロビラニルォキシ） フエ ニル] — 2—ォキソプロピルホスホン酸ジメチル
Figure imgf000074_0002
メチルホスホン酸ジメチル （1.2m l ) と無水テトラヒドロフラン （10 m l) を加えて— 70°Cに冷却し、 n—ブチルリチウム （6.7m 1， 1.54Mへ キサン溶液）を内温を一 65 °C度以下に保ちながら 1時間かけて滴下した。 生成した淡黄色溶液をさらに 1時間撹拌した後、 3—メトキシメチル— 4— (2—テトラヒドロビラニルォキシ） フエニル酢酸メチルエステル （1.5 g) を無水テトラヒドロフラン （5m l ) に溶かし、 35分かけて滴下した c 3時間撹拌してから、 酢酸 （0.66m l ) を加えて反応を停止し、 室温に昇温 した。 水を加えて二層を分離し、 水層を酢酸ェチルで 2回抽出した後、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1 —酢酸ェチル→酢酸ェチル メタノール =20 1) を用いて精製し、 下記 物性値を有する標題化合物 （1.3 g) を得た。
形状：淡黄色油状；
TLC： Rf 0.21 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13)： δ 7.25-7.05 (m，3H)， 5.5-5.4 (m，lH) , 4.51 (s,2H) , 4.0-3.8 (m，lH) , 3.82 (s，2H)， 3.81 (s，3H)， 3.76 (s，3H)， 3.7-3.5 (m，lH) , 3.43 (s，3H) ,
3.05 (d,J=23Hz,2H)， 2.1-1.5 (m，6H)。 参考例 17
(9 /3, 1 1 α) — 9—クロ口一 1 1— ( 2—テトラヒドロピラニルォキ シ） 一 1 5—ォキソ一 16— [3—メトキシメチルー 4— (2—テトラヒド ロビラニルォキシ） フエ二ル] — 17, 18， 19, 20—テトラノルプロ ス夕一 5 Ζ, 13E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000075_0001
参考例 16で合成した化合物 （233mg) をテトラヒドロフラン（5m 1 )に溶解し、 これに水素化ナトリウム （18mg) を 0°Cで加え 20分間 撹拌した。 この溶液にテトラヒドロフラン （1.5m l) に溶かした参考例 1 5で合成した化合物 （150mg) を滴下し、 2時間撹拌した。 その後、 こ の反応液を 0°Cに冷却し、 酢酸 （0.051m l ) を加え撹拌した後、 水、 へキ サンで分液処理し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 一方、 水層についてはへキサンで抽出し、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 先の有機層とまとめて減圧 濃縮した。 得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル =9ノ1→4/1→3 1 ) を用いて精製し、 下記物性値 を有する標題化合物 （2 15mg) を得た。
TLC： Rf 0.43 (へキサン Z酢酸ェチル = 2 / 1 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.22 (s, IH)， 7.05 (s， 2H)， 6.91-6.76 (m， IH) , 6.19 (t, J=15.0Hz, IH)， 5.50-5.25 (m， 3H) , 4.64-4.42 (m， 3H)， 4.23-4.08 (m， IH)， 4.06-3.94 (m, IH)， 3.92-3.70 (m， 3H) , 3.66 (s， 3H)， 3.66-3.54 (m, 2H) , 3.43 (s， 3H)， 3.40-3.30 (m, IH)， 2.50-1.38 (m, 24H)。 参考例 1 8
(9 β, 1 1 , 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1— (2—テトラヒドロビラ二 ルォキシ） 一 1 5—ヒドロキシ— 16— [3—メトキシメチル—4— (2— テトラヒドロビラニルォキシ） フエニル] — 1 7, 18, 1 9， 20—テト ラノルプロスター 5 Z， 13E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000076_0001
参考例 1 7で合成した化合物 （210mg) をテトラヒドロフラン （2m 1 ) に溶解し、 これに （R) _2—メチルー CB S—ォキサザポロリジン (0.066m 1、 1.0Mトルエン溶液） を 0 で加え、 次にポロハイドライド (1M、 テトラヒドロフラン溶液、 0.23m l ) を滴下した。 2 0分間撹拌し た後、 この反応液にメタノール （0.5m l ) を加え I N塩酸、 酢酸ェチルで 分液処理し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 一方、 水層については酢酸ェチルで 分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 先の有機層とまとめて減圧濃縮した。 得ら れた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル =4Z1→3Z1→2Z1) を用いて精製し、 15位に関し高極性体であ る、 下記物性値を有する標題化合物 （1 45mg) を得た。
形状：無色油状；
TLC： Rf 0.28 (へキサンノ酢酸ェチル = 2/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.23(s， 1Η)， 7.05 (s，2H)， 5.66-5.58 (m,2H)， 5.42-5.34 (m， 3H) , 4.66-4.54 (m， IH)， 4.52 (s, 2H)， 4.36-4.26 (m, IH)， 4.16-3.78 (m， 4H)， 3.67 (s, 3H)， 3.67-3.55 (m， IH)， 3.54-3.40 (m, IH)， 3.44 (s, 3H)， 2.84-2.66 (m， 2H)， 2.40- 1.20 (m, 25H)。 実施例 3
(9 /3， 1 1 , 1 5 ) — 9 _クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 一 （3—メトキシメチルー 4—ヒドロキシフエ二ル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テ卜ラノルプロスター 5 Ζ， 1 3 Ε—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000077_0001
参考例 18で合成した化合物 （142mg) をメタノール （2m l ) に溶 解し、 これに p—トルエンスルホン酸 （10mg) を加え、 1時間室温で撹 拌した。 この反応液に水、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで分液処理し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 一方、 水層に ついては酢酸ェチルで分液し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥し、 先の有機層とまとめて減圧濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1Z 1—1 /2) を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （97mg) を得た。 形状：無色油状；
TLC： Rf 0.51 (へキサン 酢酸ェチル = 1/3) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.34 (s， IH)， 7.04 (dd, J=2.4, 8.4Hz， IH)， 6.87 (d， J=2.4Hz, IH)， 6.82 (d, J=8.4Hz， IH) , 5.62 (dd, J=5.7, 15.3Hz, IH) , 5.56-5.32 (m， 3H)， 4.62 (s, 2H)， 4.36-4.25 (m， IH)， 4.33-3.96 (m， 2H)， 3.67 (s, 3H)， 3.45 (s， 3H)， 2.78 (dd, J=5.4, 13.5Hz, IH)， 2.70 (dd, J=7.5, 13.5Hz, IH)， 2.37-1.90 (m， 12H) , 1.75-1.63 (m, 2H)。 実施例 4
(9 /3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9一クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 — (3—メトキシメチル一4—ヒドロキシフエ二ル） 一 17, 1 8， 1 9， 20—テトラノルプロス夕一 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸
Figure imgf000078_0001
実施例 3で合成した化合物 （8 1mg) をメタノール （2m l ) に溶解し， ：れに 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （1m l) を加え、 2時間室温で撹拌し た。 この反応液に IN塩酸 （2.2m l) を加え、 水、 酢酸ェチルで分液処理 し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 一 方、 水層については酢酸ェチルで分液し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 先の有機層とまとめて減圧濃縮した。 得られ た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メ夕ノ —ル =20ノ1— 10 1) を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合 物 （73mg) を得た。
形状：無色油状；
高極性体：
TLC： Rf 0.57 (クロ口ホルム/メタノール = 9Z 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.02 (dd, J=1.8， 8.4Hz, IH) , 6.87 (d, J=1.8Hz, IH) , 6.80 (d, J=8.4Hz, IH)， 5.58 (dd, J=6.0, 15.6Hz, IH)， 5.53-5.35 (m, 3H)， 4.60 (s， 2H)， 4.34- 4.24 (m， IH)， 4.10-3.96 (m, 2H)， 3.44 (s， 3H)， 2.80-2.66 (m, 2H) , 2.40-1.85 (m, 10H), 1.77-1.60 (m, 2H)。 実施例 4 ( 1 ) 〜 4 (12)
参考例 14〜18および実施例 3および 4と同様の操作により、 下記の物 性値を有する標題化合物を得た。 実施例 4 (1)
(9 i3, 1 1 α, 1 5 — 9—クロ口一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 16 一 [3— (2—エトキシェチル） —4—ヒドロキシフエニル] — 1 7， 18 1 9， 20—テトラノルプロスター 5 Ζ, 13E—ジェン酸
Figure imgf000080_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム/メタノール = 9Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.60-8.00 (br, IH)， 6.97 (dd, J=2.1, 8.1Hz, IH)， 6.90-6.82 (m, 2H)， 5.61 (dd, J=6.0， 16.2Hz， IH) , 5.55-5.35 (m， 3H)， 4.35-4.25 (m， IH) , 4.20- 3.98 (m, 2H)， 3.72 (t, J=4.8Hz， 2H)， 3.56 (q, J=7.2Hz, 2H) , 2.85 (t, J=5.4Hz, 2H) , 2.77 (dd, J=5.4, 13.2Hz, IH)， 2.69 (dd, J=7.8, 13.2Hz, IH) , 2.40-1.85 (m， 10H) , 1.80-1.60 (m, 2H)， 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例 4 (2)
(9 β, 1 1 a, 15 ξ) — 9—クロ口— 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 16 一 （3—ェチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 ] 7, 18, 1 9, 20—テ トラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000080_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.36 (クロ口ホルム Zメタノール = 9 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 6.96 (d, J=2.2Hz， IH) , 6.88 (dd, J=8.0, 2.2Hz, IH)， 6.68 (d， J=8.0Hz, IH) , 5.62 (dd, J=15， 5.4Hz, IH)， 5.59-5.35 (m, 3H)， 4.37 (m， IH) , 4.17- 3.95 (m, 2H)， 2.78 (m, 2H) , 2.61 (q, J=7.5Hz, 2H) , 2.45 (br, 4H) , 2.42-1.86 (m， 10H)， 1.71 (m, 2H)， 1.22 (t, J=7.5Hz, 3H)。 実施例 4 (3)
(9 i3, 1 1 α, 1 5 — 9—クロロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 — (3—ヒドロキシメチルフエニル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノ ルプロス夕一 5 Ζ, 1 3 Ε—ジェン酸
Figure imgf000081_0001
低極性体：
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム メタノール =9 1) ；
NMR(CDC13+CD30D) ： δ 7.3-7.1 (m, 4H) , 5.56 (dd, J=15, 7Hz, IH) , 5.5-5.4 (m, 2H)， 5.29 (dd, J=15, 8Hz， IH) , 4.62 (s， 2H)， 4.29 (q， J=7Hz, IH) , 4.05-3.95 (m, IH)， 3.84 (q， J=8Hz, IH)， 2.94 (dd, J=13, 6Hz, IH)， 2.79 (dd, J=13, 7Hz, IH)， 2.7-
2.2 (br)， 2.4-1.8 (m, 10H)， 1.8-1.6 (m， 2H)。
高極性体：
TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム/メタノール =9Z1) ；
NMR (CDC13+CD30D)： δ 7.3-7.1 (m, 4H)， 5.59 (dd, J=15, 6Hz， IH)， 5.5-5.35 (m， 3H) , 4.62 (s, 2H)， 4.34 (q, J=6Hz, IH)， 4.05-3.95 (m, 2H) , 2.85 (d, J=6Hz， 2H)， 2.8-
2.3 (br)， 2.4-1.8 (m, lOH)， 1.8-1.6 (m, 2H)。 実施例 4 (4)
(9 β, 1 1 , 1 5 ξ) — 9—クロロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 — [3— (2—イソプロピルォキシェチル） フエニル] — 1 7, 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロス夕一 5 Z, 13E—ジェン酸
Figure imgf000082_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.44 (クロ口ホルム メタノール = 10/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.28-7.01 (m, 4H)， 5.62 (dd, J=15.3, 5.7Hz, IH)， 5.58-5.36 (m, 3H) , 4.43-4.30 (m， IH)， 4.10-3.98 (m， 2H)， 3.70-3.52 (m, 3H)， 3.50-3.00 (br, 3H)， 2.92-2.74 (m， 4H)， 2.43-1.84 (m, 10H) , 1.80-1.60 (m, 2H)， 1.15 (d, J=6.0Hz, 6H)。 実施例 4 (5)
(9 ]3, 1 1 α, 15 ξ) — 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 一 （3—イソプロピルォキシメチルフエニル） 一 17, 18， 19， 20- テトラノルプロス夕— 5 Ζ, 13 Ε—ジェン酸
Figure imgf000082_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム/メタノール = 1 0 1) ；
NMR(CDC13) ： 6 7.35-7.08 (m, 4H) , 5.65 (dd, J=15.6, 5.2Hz, IH) , 5.59-5.35 (m, 3H) , 4.48 (s， 2H) , 4.47-4.37 (m, IH)， 4.12-3.92 (m， 2H) , 3.73 (sep, J=5.8Hz, IH) , 2.91 (dd, J=13.4, 5.6Hz, IH)， 2.81 (dd, J=13.4, 7.0Hz, IH)， 2.74-1.82 (m, 13H)， 1.82-1.54 (m， 2H)， 1.23 (d， J=5.8Hz, 6H)。
実施例 4 (6)
(9 β, 1 1 , 1 5 ) — 9—クロロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 — (3—メトキシメチル一 5—メトキシフエニル） 一 1 7， 18， 1 9， 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000083_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム メタノール =9/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 6.79 (s， 1H)， 6.74 (s， 1Η)， 6.70 (s，lH)， 5.64 (dd，J=5.7， 15.6Hz, IH)， 5.56-5.38 (m， 3H)， 4.41 (s， 2H)， 4.48-4.36 (m, IH)， 4.10-3.98 (m， 2H) , 3.80 (s， 3H) , 3.41 (s， 3H)， 2.92-2.76 (m, 2H) , 2.40-1.86 (m, 10H)， 1.80-1.60 (m， 2H)。
実施例 4 (7)
(9 /3， 1 1 , 15 ξ ) — 9—クロロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 — [3— (2—メトキシェチル） フエニル] — 17， 18， 1 9， 20—テ トラノルプロス夕一 5 Z， 1 3E—ジェン酸
Figure imgf000083_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルムノメタノール = 10 1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.28-7.00 (m，4H)， 5.61 (dd，J=15.4， 5.8Hz, 1Η)， 5.56-5.32 (m， 3H) , 4.44-4.28 (m, IH)， 4.28-4.12 (br, 3H) , 4.12-3.92 (m, 2H)， 3.62 (t, J=7.0Hz, 2H) , 3.35 (s， 3H)， 2.94-2.68 (m， 4H)， 2.45-1.82 (m， 10H)， 1.82-1.56 (m， 2H)。
実施例 4 (8)
(9 β, 1 1 , 1 5 ξ) — 9—クロ口 _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 一 （3—プロピル一 4—ヒドロキシフエニル） 一 17, 18, 1 9， 20- テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000084_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム Zメタノール =9/1) ；
NMR (CDC13)： δ 6.95 (d， J=2.1Hz, IH)， 6.89 (dd， J=2.1, 8.4Hz， IH) , 6.69 (d， J=8.4Hz, IH) , 5.70-5.38 (m, 4H)， 4.42-4.30 (m, IH) , 4.17-4.00 (m， 2H)， 2.86- 2.68 (m, 2H)， 2.55 (t， J=7.5Hz, 2H)， 2.40-1.85 (m, 10H)， 1.85-1.50 (m, 4H)， 0.97 (t, J=7.2Hz， 3H) = 実施例 4 (9)
(9 /3, 1 1 α, 1 5 ) — 9_クロ口 _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 — [3— （2 _プロピルォキシェチル） フエニル] 一 1 7， 18， 19， 2 0—テトラノルプロス夕— 5 Z， 1 3E—ジェン酸
Figure imgf000085_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム Zメタノール = 10ノ1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.30-7.00 (m, 4H)， 5.63 (dd, J=15.4, 5.4Hz, IH)， 5.57-5.35 (m， 3H) , 4.45-4.30 (m， IH)， 4.13-3.96 (m, 2H) , 3.96-3.00 (br, 3H)， 3.64 (t, J=7.1Hz, 2H)， 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H)， 2.94-2.70 (m, 4H)， 2.40-1.82 (m， 10H) , 1.82-1.48 (m， 4H),0.89(t, J=7.3Hz, 3H)。 実施例 4 (10)
(9 β, I 1 , 15 ξ) — 9—クロ口一 1 1, ] 5—ジヒドロキシ一 16 一 （3—プロピルォキシメチルフエニル） — 1 7， 18， 19， 20—テト ラノルプロスター 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸
Figure imgf000085_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.55 (クロ口ホルム メタノール =9/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.06 (m， 4H)， 5.61 (dd, J=16, 5.7Hz, IH) , 5.55-5.34 (m, 3H)， 4.47 (s, 2H)， 4.38 (m， IH) , 4.00 (m, 2H)， 3.90 (br, 3H) , 3.47 (t， J=6.8Hz, 2H) 2.85 (m， 2H)， 2.34 (t, J=6.7Hz, 2H) , 2.29-1.81 (m, 8H) , 1.78-1.54 (m, 4H) , 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。 実施例 4 (1 1)
(9 j3， 1 1 α, 1 5 ξ) — 9一フルオロー 1 1 , 1 5—ジヒドロキシー 1 6 - (3—エトキシメチルフエニル） 一 17， 18, 19， 20—テトラノ ルプロスター 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000086_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.55 (クロ口ホルムノメタノール =9Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m, 4H)， 5.66 (dd, J=15, 6Hz, IH)， 5.55-5.35 (m, 3H) , 4.9-4.65 (m， IH)， 4.48 (s, 2H)， 4.44 (q, J=6Hz, IH)， 3.98 (q， J=9Hz, IH) , 3.8-2.4 (br， 3H)， 3.58 (q， J=7Hz， 2H)， 2.91 (dd, J=14, 6Hz, IH)， 2.83 (dd, J=14, 6Hz, IH) , 2.4- 1.8 (m， 12H)。 実施例 4 (12)
(9 /3, 1 1 a, 1 5 ξ) _9—フルオロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 - (3—プロピルォキシメチルフエニル） — 17， 18， 1 9， 20—テ トラノルプロス夕 _ 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000086_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.67 (クロ口ホルム/メタノール =9 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.36-7.08 (m, 4H) , 5.65 (dd, J=15, 5.4Hz， 1H)， 5.57-5.33 (m, 3H) , 4.78 (m, 1H) , 4.48 (s， 2H)， 4.43 (m， 1H) , 3.98 (m， 1H) , 3.51 (br, 3H) , 3.47 (t, J=6.8Hz, 2H)， 2.87 (m, 2H)， 2.40-1.54 (m， 14H)， 0.94 (t, J=7.5Hz, 3H)。 参考例 1 9
(9 , 1 〕 ) 一 9—ァセチルォキシー 1 1— (2—テ卜ラヒドロピラニ ルォキシ） - 1 5—ォキソ— 16— (3—メトキシメチルフエニル） — 17, 18， 1 9, 20—テトラノルプロスター 13 E_ェン酸 メチルエステル
Figure imgf000087_0001
アルゴン置換雰囲気下、 3— (3—メトキシメチルフエニル） —2—ォキ ソプロピルホスホン酸 ジメチル （172mg) の無水テ卜ラヒドロフラン 溶液 （10m l) に水素化ナトリウム （62.5%、 22mg) を加え、 得られ た白色懸濁液をそのまま 45分間撹拌した。 そこに 7— [ (1 R, 2R， 3 R， 5 S) — 5—ァセチルォキシ— 2—ホルミル— 3— (2—テトラヒドロ ピラニルォキシ） シクロペンタン— 1一^ fル] ヘプタン酸メチル （200m g) の無水テトラヒドロフラン溶液 （6ml ) を加え、 そのまま 20時間撹 拌した。 0°Cで酢酸を加え反応を止めた後、 水に注ぎ入れた。 反応混合物を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル， 3 1→2/1) を用いて精製し、 下記物性値を 有する標題化合物 （209mg) を得た。
形状：黄色油状；
TLC： Rf 0.29 (へキサン 酢酸ェチル = 2/1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.40-7.10 (m, 4H) , 6.78 (m, lH) , 6.25 (m, lH) , 5.11 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 4.44 (s, 2H)， 4.20-3.20 (m， 3H) , 3.84 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H)， 3.39 (s, 3H)， 2.77-2.32 (m, 2H)， 2.29 (t， J=7.6Hz, 2H)， 2.05 (s， 3H)， 1.89-1.02 (m, 18H)。 参考例 20
(9 , 1 1 , 15 a) — 9—ァセチルォキシ一 1 1— ( 2—テトラヒド ロビラニルォキシ） _ 15—ヒドロキシー 16— (3—メトキシメチルフエ ニル） ー 17， 18， 19, 20—テトラノルプロスター 13 E—ェン酸 メチルエステル
Figure imgf000088_0001
アルゴン置換雰囲気下、 参考例 19で合成した化合物 （205mg) の無 水テトラヒドロフラン溶液 （1.9ml) に （R) —2—メチル— CBS—才 キサザポロリジン （ 1 Mトルエン溶液、 73 1 + 25 1 ) を加えた。 反 応液にポロハイドライド （1.0Mテトラヒドロフラン溶液、 220 1 +7 0 \ ) を 2分か けて加え、 そのまま 45分間撹拌した。 0°Cでメタノ一 ルを加え反応を止めた後、 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 3/2→1 /2) を用いて精製することにより 15位に関し高極性体である、 下記物性 値を有する標題化合物 （164mg) を得た。
形状：無色油状；
TLC： Rf 0.43 (へキサンノ酢酸ェチル = 1 / 1 ) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.38-7.09 (m,4H)， 5.80-5.44 (m，2H), 5.09 (m，lH), 4.61 (m， 1H) , 4.44 (s, 2H)， 4.37 (m, 1H)， 4.04-3.72 (m， 2H) , 3.66 (s, 3H)， 3.43 (m, 1H)， 3.40 (s, 3H)， 2.83 (m, 2H)， 2.57-2.33 (m, 2H)， 2.29 (t, J=7.5Hz, 2H)， 2.05 (s, 3H) , 1.98-1.02 (m， 18H)。 参考例 2 1
(9 , 1 1 a, 1 5ひ） 一 9—ヒドロキシ一 1 1， 1 5—ビス （2—テト ラヒドロビラニルォキシ） 一 16— (3—メトキシメチルフエニル） 一 17, 18， 19, 20—テトラノルプロス夕一 13 E—ェン酸
Figure imgf000089_0001
アルゴン置換雰囲気下、 参考例 20で合成した化合物 （173mg) の無 水塩化メチレン溶液 （2ml) にジヒドロピラン （42m l) 、 ピリジニゥ ム p—トシレート （7.8mg) を加え、 一晩撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去することにより得た粗生成物のメタノール溶液 （4 m l) に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （2ml) を加え 2時間撹拌した。 反 応液に 0°Cで 1 N塩化アンモニゥムを加え酸性に戻した後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去することにより粗生成物 （199mg) を得た。 こ れを精製することなく次の反応に用いた。
形状：黄色油状；
TLC： Rf 0.30 (へキサン Z酢酸ェチル = 1/3) 実施例 5
(1 1 α, 15 α) - 9—ォキソー 1 1 , 5—ジヒドロキシ一 16— (3 —メトキシメチルフエ二ル） 一 17， 18 19, 20—テトラノルプロス ター 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000090_0001
アルゴン置換雰囲気下、 参考例 21で合成した化合物 （199mg) のァ セトン溶液 （1.5ml) にジヨーンズ試薬を一 30°Cで原料が消失するまで 加えた。 イソプロパノールを加えた後、 — 15°Cまで昇温しジェチルエーテ ルおよび水を加えた。 反応混合物をジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水 で 2回、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去後することにより得た粗生成物を酢酸—テトラヒドロフラン一水 （2m 1 + lm 1 +0.5m 1) の混合溶媒に溶解した。 反応溶液を 50 °Cで 2時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1/2 + 1 %酢酸— 1/4+ 1 %酢酸） を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （80mg) を得 た。
形状：淡黄色油状； 高極性体：
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム/メタノール =9 Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.33-7.10 (m， 4H)， 5.73 (dd, J=15， 6.3Hz, IH) , 5.53 (dd, J=15,
8.6Hz, IH) , 4.49-4.37 (ra, 3H)， 3.94 (m, IH) , 3.42 (s， 3H) , 3.38 (br, 3H)， 2.89 (dd,
J=14, 5.6Hz, IH)， 2.82 (dd, J=14, 7.2Hz, IH) , 2.69 (ddd, J=19, 7.7, 1.1Hz, IH)，
2.32 (t, J=7.8Hz, 2H)， 2.31 (m, IH)， 2.20 (dd, J=19， 9.8Hz, IH) , 1.97 (m, IH)， 1.67-
1.20(m，10H)。 実施例 5 (1) 〜5 (1 5)
参考例 19〜 2 1および実施例 5と同様の操作により、 下記の物性値を有 する標題化合物を得た。 実施例 5 (1)
(1 1 α, 15 ξ) — 9—ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシー 16 - [3 一 （2—イソプロピルォキシェチル） フエニル] 一 1 7， 18, 1 9， 20 ーテトラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000091_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル 酢酸 = 20/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.22 (t, J=8Hz, IH) , 7.1-7.0 (m, 3H) , 5.73 (dd, J=15, 6Hz, IH) 5.54 (dd, J=15, 8Hz, IH) , 4.37 (q, J=6Hz, IH)， 3.96 (q， J=9Hz, IH) , 3.7-3.55 (m, 3H)， 2.9-2.6 (m, 5H)， 2.4-2.3 (m， 3H)， 2.21 (dd, J=18, 7Hz, IH)， 2.0-1.9 (m, IH)， 1.7-1.2 (m, 10H)， 1.15 (d, J=6Hz, 6H)。 実施例 5 (2)
(1 1 α, 1 5 — 9—才キソ一 1 1, 1 5—ジヒドロキシー 16 _ (3 Γソプロピルォキシメチルフエニル） - 17， 1 8, 19, 20—テ卜ラ ノルプロスター 13 E—ェン酸
Figure imgf000092_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.59 (酢酸ェチル 酢酸 = 20/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m， 4H) , 5.74 (dd, J=15， 6Hz, IH) , 5.52 (dd, J=15， 8Hz, IH)， 4.48 (s， 2H) , 4.43 (q， J=6Hz, IH) , 3.92 (q， J=9Hz， IH)， 3.74 (pent, J=6Hz, IH)， 2.90 (dd, J=14， 5Hz, IH)， 2.82 (dd, J=14, 7Hz, IH)， 2.69 (dd, J=18, 7Hz， IH)， 2.4- 2.3 (m， IH)， 2.31 (t, J=8Hz, 2H)， 2.20 (dd, J=18， lOHz, IH)， 2.0-1.9 (m， IH) , 1.7- 1.2 (m， 10H) , 1.24 (d, J=6Hz, 3H) , 1.23 (d， J=6Hz, 3H)。 実施例 5 (3)
(1 1 α, 1 5 ξ) —9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16— （ 3 ーメトキシメチル— 5—メトキシフエ二ル） 一 1 7， 18, 1 9， 20—テ トラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000093_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム Zメタノール = 9 1) ；
NMR(CDC13) ： δ 6.81 (m, IH) , 6.72 (m, 2Η) , 5.73 (dd, J=15, 6.0Hz, IH) , 5.54 (dd, J=15， 8.5Hz, IH) , 4.41 (s, 2H) , 4.40 (m, IH)， 3.96 (m， IH)， 3.80 (s, 3H) , 3.43 (br, 3H)， 3.41 (s, 3H)， 2.82 (m， 2H)， 2.71 (dd, J=18, 7.2Hz, IH) , 2.44-2.12 (m， 4H)， 1.96 (m， IH) , 1.74-1.18 (m， 10H)。 実施例 5 (4)
(1 1 , 1 5 ξ) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ _ 1 6— [ 3 ― (2 _プロピルォキシェチル） フエニル] 一 1 7， 1 8， 1 9, 20—テ トラノルプロス夕一 1 3 Ε—ェン酸
Figure imgf000093_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.51 (クロ口ホルム Zメタノール =9Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.31-7.00 (m, 4H) , 5.75 (dd, J=15, 5.9Hz, IH) , 5.57 (dd, J=15, 8.6Hz, IH)， 4.42 (m， IH)， 3.98 (m, IH) , 3.67 (t， J=7.4Hz, 2H) , 3.42 (t, J=6.8Hz, 2H)， 2.96-2.79 (m， 4H)， 2.71 (dd, J=18, 7.4Hz, IH) , 2.38 (br, 3H)， 2.37-2.12 (m， 4H)， 1.98 (m, IH)， 1.71-1.13 (m， 12H)， 0.89 (t, J=7.3Hz, 3H)。
実施例 5 (5)
(1 1 a, 1 5 — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ _ 1 6 - [3 一 (2 Γソプロピルォキシェチル） フエニル] — 1 7， 18, 19， 20 ーテトラノルプロス夕一 5 Z， 13 E—ジェン酸
Figure imgf000094_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル /酢酸 = 20/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.23 (t， J=8Hz, IH) , 7.1-7.0 (m, 3H)， 5.72 (dd, J=15, 6Hz, IH) , 5.56 (dd, J=15, 8Hz， IH)， 5.5-5.3 (m, 2H) , 4.42 (q， J=6Hz, IH)， 3.96 (q， J=9Hz, IH)， 3.7-3.55 (m， 3H)， 2.9-2.6 (m， 5H) , 2.4-2.1 (m， 9H)， 1.8-1.6 (m, 2H)， 1.16 (d, J=6Hz, 6H)。
実施例 5 (6)
(1 1 α, 1 5 ξ) — 9—ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシ _ 16— ( 3 一イソプロピルォキシメチルフエニル） 一 17， 1 8, 1 9， 20—テトラ ノルプロス夕— 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸
Figure imgf000094_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.59 (酢酸ェチル 酢酸 = 2 0/ 1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m, 4H) , 5.72 (dd, J=15, 6Hz, IH) , 5.52 (dd, J=15, 8Hz, IH)， 5.5-5.3 (m, 2H)， 4.48 (s， 2H) , 4.5-4.4 (m, IH)， 3.90 (q， J=9Hz, IH) , 3.74 (pent, J=6Hz, IH) , 2.95-2.8 (m， 2H) , 2.68 (dd, J=18, 8Hz， IH)， 2.4-2.25 (m, 4H)， 2.25- 1.9 (m, 5H)， 1.75-1.55 (m， 2H)， 1.24 (d， J=6Hz， 3H) , 1.23 (d, J=6Hz, 3H)。 実施例 5 (7)
( I I a, 1 5 ξ ) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6— （ 3 ーメトキシメチル一 5—メトキシフエ二ル） 一 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—テ トラノルプロス夕一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸
Figure imgf000095_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム メタノール = 9ノ1 ) ；
NMR(CDC13) ： δ 6.81 (m, IH) , 6.72 (m, 2Η) , 5.71 (dd, J=15, 5.4Hz, IH) ,
5.55 (dd, J=15, 7.9Hz, IH)， 5.40 (m， 2H)， 4.44 (m， IH) , 4.41 (s， 2H) , 3.96 (m， IH) , 3.80 (s， 3H)， 3.42 (s, 3H)， 3.38 (br, 3H) , 2.84 (m， 2H)， 2.70 (dd, J=19, 7.3Hz, IH)， 2.45-1.98 (m, 9H)， 1.66 (m， 2H)。 実施例 5 (8)
( 1 1 α, 1 5 1 ) - 9—ォキソー 1 5—ジヒドロキシ一 1 6— [3 一 （2—プロピルォキシェチル） フエニル] 一 1 7, 1 8, 1 9， 20—テ トラノルプロス夕 _ 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000096_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.49 (クロ口ホルム/メタノール =9Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.31-7.00 (m, 4H) , 5.71 (dd, J=16， 5.6Hz， IH) , 5.56 (dd, J=16, 7.9Hz, IH)， 5.39 (m, 2H) , 4.42 (m， IH) , 3.97 (m, IH)， 3.95 (br， 3H)， 3.66 (t, J=7.1Hz, 2H)， 3.41 (t， J=6.8Hz, 2H) , 2.94-2.78 (m, 4H)， 2.70 (dd, J=19, 7.2Hz, IH) ; 2.46-1.95 (m， 9H)， 1.79-1.47 (m， 4H)， 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H)。 実施例 5 (9)
(1 1 α, 1 5 ξ) 一 9—ォキソ一 1 1 1 5—ジヒドロキシ一 16— (3 —プロピル一 4—ヒドロキシフエニル） 1 7， 18, 1 9， 20—テトラ ノルプロス夕一 1 3 Ε—ェン酸
Figure imgf000096_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.59 (酢酸ェチル Z酢酸 = 20/1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 6.88 (d, J=2.0Hz, IH)， 6.82 (dd, J=8.2， 2.0Hz, IH) , 6.63 (d, J=8.2Hz, IH)， 5.60 (dd, J=15.4, 6.6Hz， IH) , 5.47 (dd, J=15.4, 6.6Hz, IH)， 4.24 (m, IH) , 3.98 (m， IH)， 2.82 (m， IH) , 2.72-2.42 (m, 4H)， 2.40-2.20 (m， 3H)， 2.19- 1.86 (m, 2H)， 1.70-1.08 (m, 12H)， 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H)。 実施例 5 (1 0)
(1 1 α, 1 5 ξ) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16— （ 3 —プロピル一 4—ヒドロキシフエニル） — 17， 18， 1 9, 20—テトラ ノルプロスター 5 Ζ, 13E—ジェン酸
Figure imgf000097_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.60 (酢酸ェチル 酢酸 = 20/1) ；
NMR(CD3OD) ： δ 6.89 (d, J=2.2Hz, IH) , 6.84 (dd, J=8.2, 2.2Hz, IH) , 6.64 (d, J=8.2Hz, IH)， 5.70-5.16 (m， 4H)， 4.24 (m， IH) , 4.00 (m, IH)， 2.80 (m, IH)， 2.72- 1.92 (m, 13H) , 1.73-1.45 (m, 4H)， 0.93 (t， J=7.4Hz, 3H)。 実施例 5 (1 1)
(1 1 α, 1 51) 一 9ーォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ— 16 _ (3 一プロピルォキメチルフエニル） — 1 7, 18, 19, 20—テトラノルブ ロス夕一 1 3 Ε—ェン酸
Figure imgf000098_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.56 (酢酸ェチル 酢酸 = 20/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.38-7.07 (m, 4H) , 5.75 (dd, J=15.4, 6.2Hz, IH) , 5.51 (dd, J=15.4, 8.8Hz, IH) , 4.48 (s， 2H) , 4.40 (m， IH) , 3.94 (m, IH)， 3.48 (t， J=6.8Hz, 2H) 2.97-2.60 (m， 3H)， 2.41-1.88 (m, 5H) , 1.75-1.15 (m, 12H) , 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。 実施例 5 (12)
(11 α, 15 α) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16— ( 3 —エトキシメチルフエニル） 一 1， 6— (1, 4—フエ二レン） 一2， 3， 4， 5, 17， 18, 19， 20—ォク夕ノルプロス夕— 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000098_0002
高極性体：
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルムノメタノール =9Z1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.98 (d, J=8Hz, 2H)， 7.3-7.1 (m， 6H)， 5.72 (dd, J=15, 6Hz， IH)： 5.43 (dd, J=15, 9Hz, IH) , 4.45 (s， 2H)， 4.40 (q, J=6Hz, IH) , 3.91 (q, J=8Hz, IH)， 3.57 (q， J=7Hz, 2H)， 2.9-2.6 (m， 5H)， 2.4-2.3 (m， IH)， 2.23 (dd, J=18， 9Hz， IH) , 2.0-1.9 (m, 2H)， 1.8-1.7 (m, IH) , 1.26 (t， J=7Hz, 3H)。 実施例 5 (1 3)
(1 1 α, 1 5 ξ) 一 9—ォキソ一 1 , 1 5—ジヒドロキシー 16一 [3 一 （2—メトキシェチル） フエニル] 1 7， 18， 1 9， 20- ルプロス夕— 1 3 Ε—ェン酸
Figure imgf000099_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.55 (酢酸ェチル 酢酸 = 20/1) ；
NMR(CDC13) ： (5 7.28-7.14 (m, 1H) , 7.15-6.98 (m, 3H) , 5.73 (dd, J=15.4, 6.4Hz, IH)， 5.53 (dd, J=15.4, 8.0Hz, IH) , 4.36 (m, IH)， 3.95 (m， IH)， 3.63 (t, J=6.8Hz， 2H) , 3.36 (s, 3H)， 2.94-2.60 (m， 5H)， 2.42-1.84 (m， 5H)， 1.74-1.18 (m， 10H)。 実施例 5 (14)
(1 1 α, 1 5 ξ) — 9—ォキソ一 1 1, 1 5—ジヒドロキシ一 16— [ 3 - (2—メトキシェチル） フエニル] — 17， 18， 1 9, 20—テトラノ ルプロスター 5 Ζ, 13E—ジェン酸
Figure imgf000099_0002
高極性体 itし ： ι u z ノレ ζ mm— υ 丄ノ ；
NMR (CDC13) ： δ 7.31-7.18 (m, IH)， 7.14-7.00 (m, 3H)， 5.72 (dd, J=15.0， 5.6Hz, IH)， 5.56 (dd, J=15.0, 7.4Hz, IH)， 5.48-5.26 (m， 2H)， 4.43 (m, IH)， 3.97 (m, IH)， 3.65 (t， J=6.6Hz, 2H) , 3.35 (s， 3H)， 2.98-2.60 (m, 5H)， 2.46-1.90 (m, 9H) , 1.80- 1.45 (m, 2H)。
実施例 5 (1 5)
(1 1ひ， 1 5 ξ) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16— (3 —プロピルォキシメチルフエ二ル） — 1 7, 1 8， 1 9， 20—テトラノル プロス夕— 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000100_0001
高極性体：
TLC： Rf 0.56 (酢酸ェチルノ酢酸 = 20/1) ；
NMR(CDC13) ： (5 7.38-7.08 (m, 4H) , 5.73 (dd, J=15.4, 6.2Hz, IH) , 5.53 (dd, J=15.4, 8.0Hz, IH)， 5.50-5.27 (m， 2H)， 4.59-4.37 (m, 3H) , 3.92 (m, IH)， 3.49 (t, J=6.8Hz, 2H)， 3.38-1.87 (m, 12H)， 1.84-1.52 (m， 4H) , 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)。
参考例 22
(1 1 α, 1 5 a) — 9—ブ夕ノィルォキシ一 1 1, 1 5—ビス （t一プチ ルジメチルシリルォキシ） 一 16— (3—メトキシメチルフエニル） 一 1 7， 18， 1 9， 20—テトラノルプロス夕— 8, 13E—ジェン酸 2— ( t -プチルジメチルシリルォキシ） ェチルエステル TBSO OTBS アルゴン置換雰囲気下、 （3 S) — 1 _ョ一ド— 4— (3—メトキシメチ ルフエ二ル） 一 3— t—プチルジメチルシリルォキシ— 1 E—ブテン （18 6mg) の無水ジェチルエーテル溶液 （2.0m 1 ) に一 78°Cで t—ブチル リチウム （1.64Mペンタン溶液、 0.52ml) を滴下し、 そのまま 45分間撹 拌した。 そこにリチウム 2—チェ二ルシアノキュプレート （0.25Mテトラヒ ドロフラン溶液、 2.1ml) を滴下し、 生成した黄褐色溶液をそのまま 15 分間撹拌した。 そこに 2_ [6— （2— t—プチルジメチルシリルォキシェ トキシ） 力ルポ二ルへキシル] 一 4 a— t—ブチルジメチルシリルォキシ— 2—シクロペンテン— 1一オン （155mg) の無水ジェチルェ一テル溶液 (2.0ml) をゆっくりと滴下して加え、 得られた喑黄色溶液を 40分間か けて— 20°Cまで昇温した。 ここに、 無水酪酸 （0.16ml) を加えそのま ま 30分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液と 28 %アンモニア水の 混合溶液 （9ノ1) を加え反応を止めた後、 室温に昇温した。 反応混合物を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液と 28%アンモ ニァ水の混合溶液 （9/1) 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル =20 1) を用いて精製し、 下記物性値を有する 標題化合物 （185mg) を得た。
形状：淡黄色油状；
TLC： Rf 0.51 (へキサン Z酢酸ェチル = 9/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m, 4H) , 5.60 (dd， J=15, 5Hz, 1H) , 5.42 (dd, J=15, 9Hz, IH) , 4.42 (s， 2H)， 4.3-4.2 (m， IH) , 4.12 (dd, J=6, 5Hz, 2H)， 4.1-4.0 (m， IH) , 3.80 (dd, J=6, 5Hz, 2H)， 3.37 (s, 3H)， 3.0-2.95 (m， IH) , 2.9-2.7 (m, 3H)， 2.37 (t, J=8Hz, 2H) , 2.29 (t, J=8Hz， 2H)， 2.1-1.9 (m, IH) , 1.8-1.5 (m， 4H) , 1.4-1.1 (m， 8H) ; 0.98 (t, J=7Hz, 3H) , 0.89 (s， 9H)， 0.87 (s， 9H)， 0.81 (s, 9H) , 0.06 (s, 6H)， 0.03 (s， 6H)。 実施例 6
(1 1 α, 1 5ひ） 一 9—ブタノィルォキシ _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6— (3—メトキシメチルフエニル） — 1 7, 18， 1 9， 20—テトラ ノルプロス夕— 8, 13E—ジェン酸 2—ヒドロキシェチルエステル
Figure imgf000102_0001
参考例 22で合成した化合物 （1 80mg) のァセトニトリル溶液 （2m 1 ) に 0 °Cでピリジン （0.2m 1 ) 、 フッ化水素一ピリジン錯体 （0.4m 1 ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液の混合溶液を激しく撹拌しながら、 反応混合物をゆつくりと注ぎ入れた。 二層を分離し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄してから、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサンノ酢酸ェチル =2 1→酢酸ェチル） を用いて精製し、 下記物 性値を有する標題化合物 （79mg) を得た。
形状：無色油状；
TLC： Rf 0.48 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m, 4H)， 5.67 (dd, J=15, 6Hz, IH) , 5.45 (dd, J=15, 9Hz， IH)， 4.43 (s， 2H) , 4.38 (q， J=6Hz, IH)， 4.2-4.15 (m， 2H) , 4.1-4.0 (m, IH)， 3.8- 3.75 (m， 2H)， 3.39 (s, 3H)， 3.1-3.0 (m， IH)， 2.9-2.75 (m, 3H) , 2.6-2.4 (br, IH) , 2.38 (t, J=8Hz, 2H)， 2.34 (t， J=7Hz, 2H)， 2.4-2.2 (m, 2H) , 2.1-1.9 (m, IH) , 1.9- 1.8 (br, IH) , 1.8-1.5 (m， 4H)， 1.4-1.2 (m， 8H)， 0.97 (t, J=7Hz, 3H)。 実施例 6 (1) 〜6 (4)
参考例 22および実施例 6と同様の操作により、 下記の物性値を有する標 題化合物を得た。 実施例 6 (1)
(1 1 α, 1 5 α) — 9—ブ夕ノィルォキシー 1 1 , 15—ジヒドロキシー 16— (3—メトキシメチルフエニル） 一 17， 18, 1 9, 20—テトラ ノルプロス夕一 8, 13E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000103_0001
TLC： Rf 0.18 (酢酸ェチル へキサン = 2/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m， 4H)， 5.67 (dd， J=15, 6Hz, IH)， 5.45 (ddd, J=15， 9， 1Hz, IH) , 4.43 (s, 2H) , 4.45-4.35 (m， IH)， 4.1-4.0 (m， IH)， 3.68 (s, 3H)， 3.42 (s, 3H)， 3.1-3.0 (m， IH)， 2.9-2.8 (m, 3H)， 2.45-2.35 (m, IH)， 2.39 (t, J=7Hz, 2H)， 2.29 (t, J=7Hz, 2H)， 2.3-2.2 (br, IH) , 2.1-1.95 (m， IH) , 1.8-1.5 (m, 7H)， 1.4-1.2 (m, 6H)， 1.00 (t， J=7Hz, 3H)。 実施例 6 (2) (1 1 α, 1 5 α) — 9—ブタノィルォキシ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6 - (3—メチル一4—ヒドロキシフエニル） — 1 7, 1 8， 1 9， 20 -テトラノルプロス夕— 8， 1 3 E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000104_0001
TLC： Rf 0.20 (酢酸ェチル /へキサン = 2/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 6.94 (d, J=2Hz, IH) , 6.87 (dd, J=8, 2Hz, IH) , 6.70 (d, J=8Hz, IH)， 5.62 (dd, J=15， 7Hz, IH)， 5.43 (dd, J=15， 9Hz， IH)， 5.29 (s， IH) , 4.39 (q, J=6Hz, IH) , 4.1-4.0 (m， IH)， 3.68 (s， 3H)， 3.1-3.0 (m, IH) , 2.9-2.8 (m, IH)， 2.74 (d, J=7Hz, 2H)， 2.45-2.35 (m， IH)， 2.39 (t， J=7Hz, 2H)， 2.31 (t， J=7Hz, 2H)， 2.23 (s, 3H)， 2.1-2.0 (m, IH) , 2.0-1.9 (m， IH)， 1.8-1.5 (m, 6H)， 1.4-1.1 (m， 6H)， 1.00 (t, J=7Hz, 3H) 実施例 6 (3)
(1 1 , 1 5 a) - 9 - ( 3—カルボキシプロパノィルォキシ） — 1 1， 1 5—ジヒドロキシ— 1 6— (3—メトキシメチルフエニル） — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロスター 8, 1 3 E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000104_0002
TLC： Rf 0.47 (酢酸ェチル 酢酸 = 5 0/1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.3-7.1 (m, 4H)， 5.65 (dd, J=15, 6Hz, IH)， 5.44 (dd, J=15, 9Hz, IH) , 4.44 (s, 2H) , 4.38 (q, J=6Hz, IH)， 4.01 (dt, J=7, 4Hz, IH)， 3.68 (s, 3H)， 3.40 (s， 3H) , 3.1-3.0 (m， IH)， 2.9-2.6 (m, 7H) , 2.45-2.4 (m， IH)， 2.4-2.3 (m， 3H)， 2.1-2.0 (m, IH) , 1.75-1.55 (m， 4H)， 1.4-1.2 (m， 6H)。 実施例 6 (4)
(1 1 , 1 5 a) — 9—ァセチルォキシ _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6— (3—メトキシメチルフエニル） 一 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テトラノ ルプロス夕— 8， 1 3 E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000105_0001
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチルズへキサン = 2/ 1) ；
NMR (CDC13)： 6 7.3-7.1 (m， 4H)， 5.66 (dd, J=15, 6Hz, IH)， 5.43 (dd, J=15, 9Hz, IH)， 4.42 (s， 2H)， 4.45-4.3 (m， IH)， 4.1-3.95 (m, IH) , 3.65 (s, 3H)， 3.40 (s， 3H) , 3.1-3.0 (m, IH) , 2.9-2.7 (m， 3H) , 2.5-2.3 (m， 2H)， 2.30 (t， J=7Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.1-1.9 (m, IH)， 1.9-1.5 (m, 4H)， 1.4-1.1 (m, 6H)。 参考例 2 3
(9 , 1 1 , 1 5 a) — 9—ヒドロキシ一 1 1， 1 5—ビス （t—ブチ ルジメチルシリルォキシ） — 1 6— (3—メトキシメチルフエニル） — 1 7， 1 8, 1 9, 20—テトラノルプロス夕— 1 3 E—ェン酸 メチルエステル TBSO OTBS
( 1 1 a, 1 5 a) — 9一ォキソ一 1 1， 1 5—ビス （ t—ブチルジメチ ルシリルォキシ） — 16— （3—メトキシメチルフエニル） — 1 7, 1 8, 1 9， 20—テトラノルプロスター 13 E—ェン酸 メチルエステル （27 8mg、 参考例 13で合成した。 ） を無水 THF (8m l) に溶かし一 78 °Cに冷却した。 ここに、 リチウム ' トリ sec—プチルポロハイドライド （1.0 MTHF溶液 （商品名： L一 selectride) 0.46ml) を加え撹拌した。 1時間 後、 3 1 %過酸化水素水 （1.6ml ) を加え酢酸ェチルで希釈し、 有機層を 1N塩酸、 飽和水炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 これをフラッシュシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =20/1→10/1→4/ 1) を用いて精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （173.7mg) を得た。 形状：無色油状；
TLC： Rf 0.46 (へキサンノ酢酸ェチル = 4/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.30-7.03 (m, 4H) , 5.48 (dd, J=15.4Hz, 5.6Hz, IH) , 5.34 (dd, J=15.4Hz, 8.6Hz, IH)， 4.42 (s， 2H) , 4.29-3.94 (m， 3H)， 3.65 (s, 3H)， 3.37 (s， 3H) , 2.73 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.29 (t, J=7.5Hz， 2H)， 2.24-2.12 (m, IH)， 1.86-1.10 (m， 14H) ; 0.86 (s, 9H) , 0.81 (s， 9H)， 0.04 (s， 6H)， -0.12 (s， 3H) , -0.23 (s, 3H)。 参考例 24
(9 , 1 1 a, 1 5 a) _ 9—トシルォキシ一 1 1， 1 5—ビス （t—ブ チルジメチルシリルォキシ） — 16— (3—メトキシメチルフエニル） ー 1 7, 18， 19， 20—テトラノルプロス夕一 13 E—ェン酸 メチルエス テル
Figure imgf000107_0001
参考例 23で合成した化合物 （173.7mg) をピリジン （3m l) に溶か し 0 °Cに冷却した。 ここにトシルク口ライド （500mg) を加え、 30 分後、 室温まで昇温した。 15時間後、 卜シルク口ライド （500mg) を さらに加えた。 室温で 5.5時間撹拌し、 0°Cに冷却し、 水を加えて反応を停 止した。 反応液をエーテルで希釈し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 トルエンで共沸し、 下記物性値を有す る標題化合物 （217.5m g) の粗生成物を得た。
形状：淡黄色油状；
TLC： Rf 0.62 (ベンゼン 酢酸ェチル = 10/1) 。 実施例 7
(9 /3, 1 1 α, 15ひ） 一 9—クロロー 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16 - (3—メトキシメチルフエニル） — 17， 18， 19， 20—テ プロス夕一 13 Ε—ェン酸 メチルエステル
Figure imgf000107_0002
参考例 24で合成した化合物 （217.5mg) を無水トルエン （8m l) に 溶かし、 テトラプチルアンモニゥムクロライド （730mg) を加え 55°C に加熱した。 1時間後、 エーテル希釈し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 これをァセトニトリル （2ml) に溶かしピリジン （0.25ml) を加え 0°Cに冷却した。 ここにフッ化水素酸 一ピリジン （0.5ml ) を加え 5分後、 室温に昇温する。 1.5時間後、 酢酸 ェチルで希釈し、 有機層を 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1Z2) を用いて精 製し、 さらにローバ一カラム （トルエン/イソプロピルアルコール =20 1) を用いて分離し、 下記物性値を有する標題化合物 （55.6mg) を得た。 形状：無色油状；
TLC： Rf 0.42 (へキサン 酢酸ェチル = 1/2) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.32-7.06 (m， 4H)， 5.56 (dd， J=15.0Hz， 6.2Hz, 1H)， 5.42 (dd， J=15.0Hz, 7.6Hz， 1H)， 4.41 (s, 2H)， 4.36-4.20 (m， 1H)， 4.08-3.90 (m， 2H)， 3.65 (s， 3H) , 3.63-3.42 (br， 1H)， 3.39 (s, 3H)， 2.92-2.68 (m， 3H) , 2.30 (t， J=7.5Hz, 2H)， 2.15-1.20 (m, 14H)。 実施例 7 (1)
(9 j3, 11 a, 15ひ） 一 9—クロ口一 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16 一 （3—エトキシメチルフエニル） — 17, 18, 19， 20—テトラノル プロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸 メチルエステル
COOMe 参考例 13、 23、 24および実施例 7と同様の操作により、 下記の物性 値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.27 (へキサン 酢酸ェチル = 1/2) ；
NMR(CDC13)： δ 7.32-7.05 (4Η, m) , 5.57 (lH, dd, J=15.3Hz, 6.5Hz) , 5.51- 5.26 (3H， m) , 4.45 (2H， s)， 4.36-4.22 (1H， m)， 4.06-3.90 (2H, m) , 3.66 (3H， s)， 3.55 (2H， q， J=7.0Hz) , 3.02-2.68 (4H， m)， 2.38-1.82 (10H, m) , 1.78-1.58 (2H, m) , 1.24 (3H, t, J=7.0Hz)o 実施例 8
(9 /3, 1 1 α, 15 α) 一 9—クロ口一 ] 1， 15—ジヒドロキシ一 16 一 （3—メトキシメチルフエニル） 一 17， 18， 19, 20—テ卜ラノル プロス夕— 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000109_0001
実施例 7で合成した化合物 （50.0m g) をメタノール （2ml) に溶かし 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （lm 1 ) を加える。 1時間後、 1N塩酸で酸 性に調製し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル→酢酸ェチル /酢酸 =50ノ1) を用いて精製し、 下記物性値を有 する標題化合物 （47.5m g) を得た。
形状：淡黄色油状；
TLC： Rf 0.55 (酢酸ェチル 酢酸 = 50/1) ；
NMR (CDCL)： δ 7.34-7.09 (m， 4H)， 5.62 (dd, J=15.4Hz, 5.8Hz, IH)， 5.47 (dd, J=15.4Hz, 7.6Hz, IH) , 4.44 (s, 2H) , 4.43-4.32 (m, IH) , 4.12-3.90 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H)， 2.95-2.73 (m, 2H)， 2.32 (t， J=6.9Hz, 2H)， 2.28-1.77 (m, 4H) , 1.72-1.52 (m， 2H)， 1.52-1.16 (m， 11H)。 実施例 8 (1) 〜8 (9)
参考例 13、 23、 24および実施例 7および 8と同様の操作により、 下 記の物性値を有する標題化合物を得た。 実施例 8 (1)
(9 /3, 1 1 α, 1 5ひ） 一 9一クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 一 [3— (2—エトキシェチル） フエニル] 一 ] 7， 18， 19， 20—テ トラノルプロスター 13 Ε—ェン酸
Figure imgf000110_0001
TLC： Rf 0.34 (酢酸ェチル）
NMR(CDC13) ： δ 7.26-7.00 (m, 4H) , 5.62 (dd, J=15.4, 6.0Hz, IH) , 5.49 (dd, J=15.4, 7.4Hz, IH) , 4.70-4.22 (m, 2H) , 4.20-3.80 (m, 4H)， 3.64 (t, J=7.1Hz, 2H) , 3.51 (q, J=7.0Hz, 2H)， 2.94-2.68 (m， 4H)， 2.32 (t, J=7.3Hz, 2H) , 2.28-1.78 (m, 4H)： 1.78-1.25 (m， 10H)， 1.19 (t， J=7.0Hz, 3H)。 実施例 8 (2)
(9 3, 1 1 α, 15 a) — 9—ク□口一 1 ， 15—ジヒドロキシ一 16 一 （3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） 17, 18， 1 9， 20—テ トラノルプロス夕一 1 3 E—ェン酸
Figure imgf000111_0001
TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム/メタノール = 9 1) ；
NMR(CD3OD) ： δ 6.87 (d, J=2Hz, IH) , 6.80 (dd, J=8, 2Hz, IH) , 6.62 (d, J=8Hz, IH) , 5.49 (dd, J=15, 6Hz, IH)， 5.40 (dd, J=15, 8Hz, IH)， 4.19 (q, J=6Hz, IH)，
3.98 (q， J=7Hz, IH)， 3.95 (q， J=7Hz, IH)， 2.78 (dd, J=13, 6Hz， IH)， 2.58 (dd, J=13, 7Hz, IH) , 2.27 (t， J=8Hz, 2H)， 2.15 (s, 3H) , 2.2-2.1 (m, 2H)， 2.0-1.9 (m， IH)， 1.8- 1.7 (m， IH) , 1.65-1.5 (m, 2H)， 1.4-1.2 (m, 8H)。 実施例 8 (3)
(9 /3， 1 1 a, 1 5ひ） 一 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 一 （3—メトキシメチルフエニル） 一 1， 6— ( 1 , 4—フエ二レン） — 2, 3， 4, 5， 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—ォク夕ノルプロスター 1 3 E—ェン
Figure imgf000111_0002
TLC： Rf 0.47 (クロ口ホルム Zメタノール = 9Z1) ；
NMR(CDCL) ： δ 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.30-7.08 (m, 6H) , 5.62 (dd, J=15, 6.4Hz, IH)， 5.45 (dd, J=15, 8.0Hz, IH) , 4.40 (s， 2H) , 4.38 (m, IH)， 4.03 (m, 2H) , 3.83 (br, 3H)， 3.40 (s， 3H) , 2.95-2.64 (m， 4H)， 2.35-1.66 (m, 6H)。 実施例 8 (4)
(9 /3, 1 1 α, 1 5 α) — 9—クロロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 16 一 [3— （2—フルォロェチル） フエニル] — 1 7， 18， 19, 20—テ トラノルプロス夕一 5 Ζ, 13E—ジェン酸
Figure imgf000112_0001
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム メタノール =9Z1) ；
匪 R(CDC13) ： δ 7.25 (lH, m) , 7.10 (3Η, m) , 5.62 (IH, dd, J=15, 5.4Hz) ,
5.51 (IH, dd, J=15, 7.0Hz)， 5.44 (2H， m)， 4.63 (2H, dt, J=47, 6.4Hz)， 4.37 (1H， m)： 4.22 (3H, br)， 4.03 (2H， m)， 2.98 (2H， dt, J=24, 6.4Hz)， 2.82 (2H, m) , 2.35 (2H, t, J=6.9Hz)， 2.30-1.87 (8H， m)， 1.68 (2H， m)。 実施例 8 (5)
(9 j8, 1 1 α, 15 a) — 9—クロ口— 1 15—ジヒドロキシー 16 — [3— （2—エトキシェチル） フエニル] - 7, 18, 1 9, 20—テ トラノルプロス夕— 5 Z, 13E—ジェン酸
Figure imgf000112_0002
TLC： Rf 0.54 (クロ口ホルム/メタノ一ル =9ノ1) ； NMR (CDC13) ： δ 7.23 (m, IH)， 7.06 (m, 3H) , 5.62 (dd, J=15, 5.6Hz， IH) , 5.57- 5.36 (m, 3H)， 4.38 (m， IH)， 4.03 (m, 2H)， 3.80 (br， 3H)， 3.65 (t, J=7.2Hz， 2H) , 3.52 (q， J=7.0Hz, 2H)， 2.87 (t, J=7.2Hz, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.34 (t, J=6.8Hz, 2H) , 2.29-1.87 (m, 8H)， 1.68 (m， 2H) , 1.20 (t, J=7.0Hz， 3H)。 実施例 8 (6)
(9 β, 1 1 a, 1 5 α) - 9ーク 1 , 15—ジヒドロキシ一 16 - (3 _エトキシメチルフエニル） 一 17， 8, 1 9， 20—テトラノル プロス夕— 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000113_0001
TLC： Rf 0.63 (酢酸ェチル 酢酸 = 50/1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.33-7.06 (4H，m)， 6.00-5.20 (7H，m)， 4.46 (2H，s), 4.40- 4.26 (1H， m) , 4.07-3.90 (2H， m) , 3.56 (2H， q, J=7.0Hz)， 2.81 (2H， d, J=6.2Hz) .. 2.40-1.80 (10H, m)， 1.78-1.58 (2H， m)， 1.24 (3H， t, J=7.0Hz)。 実施例 8 (7)
(9 ]3, 1 1 α, 1 5 α) — 9—クロ口 _ 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 一 （3—メチル一4ーヒドロキシフエ二ル） 一 17, 18, 1 9， 20—テ トラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000114_0001
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルムノメタノール =9Zl) ；
NMR (CD3OD)： (5 6.87 (s， 1H) , 6.81 (d, J=8Hz, IH)， 6.62 (d， J=8Hz, IH)， 5.50 (dd, J=15， 6Hz, IH)， 5.5-5.3 (m, 3H)， 4.18 (q, J=6Hz, IH) , 4.05-3.9 (m, 2H)： 2.77 (dd, J=14, 6Hz, IH) , 2.57 (dd, J=14, 8Hz, IH)， 2.29 (t, J=7Hz, 2H)， 2.12 (s, 3H)， 2.2-1.9 (m, 7H) , 1.9-1.7 (m， IH)， 1.75-1.55 (m， 2H)。 実施例 8 (8)
(9 /3， 1 1 α, 15 α) — 9—ク ΠΙΠ— ] 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16 一 （3—メトキシメチルフエニル） 一 17， 18， 19, 20—テトラノル プロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000114_0002
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム メタノール =9 1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.33-7.08 (4H， m)， 5.60 (lH，dd,J=15， 5.8Hz)， 5.45 (3H，m)， 4.50 (3H， br)， 4.43 (2H， s)， 4.37 (1H， m)， 3.99 (2H, m)， 3.40 (3H， s)， 2.84 (2H， d, J=6.6Hz)， 2.34 (2H, t, J=7.0Hz)， 2.28-1.84 (8H， m)， 1.68 (2H， m)。 実施例 8 (9)
(9 )3， 1 1 α, 15 α) - 9一フルォロ 1， 1 5—ジヒドロキシ. 1 6 - (3—メ卜キシメチルフエニル） - 7 , 1 8, 1 9 , 2 0—テ卜ラ ノルプロス夕一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸
Figure imgf000115_0001
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム メタノール = 9/ 1 ) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.36-7.08 (m, 4H) , 5.63 (dd, 5=15, 5.8Hz, IH) , 5.57-5.31 (m, 3Η)， 4.77 (m， IH)， 4.43 (s， 2H) , 4.42 (m， IH)， 4.11 (br, 3H)， 3.98 (m， IH) , 3.41 (s, 3H) , 2.86 (m, 2H)， 2.40-1.54 (m， 12H)。 実施例 9
( 1 1 α, 1 5 α) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6—（ 3 —メトキシメチルフエニル） 一 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—テトラノールプロ スター 2 E， 1 3 E—ジェン酸 メチルエステル
Figure imgf000115_0002
参考例 1 2で合成した化合物を用いて、 参考例 1 3および実施例 1と同様 の操作により、 下記物性値を有する表題化合物を得た。
TLC： Rf 0.26 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ： (5 7.3-7.1 (m， 4H) , 6.93 (dt，J=16，7Hz，lH)， 5.80 (d,J=16Hz,lH) , 5.73 (dd,J=15,6Hz,lH) ,5.50 (dd，J=15，8Hz，lH) , 4.5-4.35 (m，3H)， 3.92 (q,J=8Hz，lH) , 3.72 (s，3H)， 3.41 (s，3H)， 2.91 (dd,J=14,7Hz,lH)， 2.83 (dd，J=14,9Hz，lH)，
2.69 (dd,J=18,8Hz,lH) , 2.4-2.1 (m，5H) , 2.0-1.9 (m，lH)， 2.1-1.7 (br) , 1.6- 1.2(m,6H)。 実施例 10
(1 1 α, 1 5 α) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16— ( 3 —メトキシメチルフエ二ル） 一 17, 18， 1 9, 20—テトラノールプロ ス夕一 2E， 13E—ジェン酸
Figure imgf000116_0001
実施例 9で合成した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作により、 下記 物性値を有する表題化合物を得た。
TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム /"メタノール =9/1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m，4H)， 7.00 (dt，J=16，7Hz，lH)， 5.80 (d,J=16Hz, 1H) , 5.72 (dd,J=15,6Hz,lH) ,5.51 (dd，J=15，9Hz，lH)， 5.0-3.4 (br)， 4.43 (s，2H) ,
4.39 (q,J=6Hz,lH)， 3.93 (brq,lH)， 3.42 (s，3H) , 2.95-2.8 (m,2H)，
2.69 (dd,J=19,7Hz,lH)，2.4-2.1 (m，4H) , 2.0-1.9 (m，lH) , 1.7-1.5 (m,lH) , 1.5- 1.2(m，5H)。 実施例 1 1〜； L 1 ( 1 )
参考例 1 9〜 21および実施例 5と同様の操作により、 下記の物性値を有す る表題化合物を得た。 実施例 1 1
(1 1 α, 1 5 ) — 9—ォキソ _ 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ _ 1 6— ( 3 —メトキシメチルフエ二ル） — 16—メチル— 1 7, 18， 1 9， 20—テ トラノールプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸
Figure imgf000117_0001
(16位は、 ジァステレオマ一混合物である。 ）
高極性体：
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム/メタノール =9ノ 1) ；
NMR(CDC13) ： δ 7.3-7.1 (m,4H) , 5.70 and 5.57 (dd,J=15,6Hz IH) , 5.6- 5.3 (m,3H)， 4.5-4.35 (m，2H)， 4.32 and 4.26 (t,J=6Hz,lH)， 3.93 and 3.70 (brq，lH) ; 3.42 (s，3H)， 3.4-2.3 (br)， 3.0-2.8 (m，2H)， 2.70 and 2.63 (dd，J=19，8Hz，lH)， 2.4- 1.9 (m，9H) , 1.8-1.6 (m，2H) , 1.38 and 1.29 (d，J=7Hz，3H)。 実施例 1 1 (1)
(1 1ひ， 1 5 ξ) - 9—ォキソ一 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 1 6—（3 —メチル— 4—ヒドロキシフエニル） 16—メチル— 17， 18， 1 9, 20—テトラノールプロス夕一 5 Ζ， 3 Ε—ジェン酸
Figure imgf000117_0002
(16位は、 ジァステレオマー混合物である。 ）
高極性体：
TLC： Rf 0.31 (クロ口ホルムノメタノール = 9Z 1) ；
NMR(CDC13) ： δ 6.95-6.75 (m,2H) , 6.69 and 6.63 (d,J=8Hz,lH) , 5.65- 5.1 (m，4H) , 4.15-3.9 (m，2H)， 3.2-2.6 (br) , 2.8-2.55 (m，2H)， 2.4-1.9 (m，12H)， 1.7- 1.55 (m,2H)， 1.27 and 1.15 (d,J=7Hz,3H)。 製剤例 1
'エタノールに溶解した （9 /3， 1 1ひ， 1 5 ) — 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ— 1 6— (3—メトキシメチルー 4—ヒドロキシフエ二 ル） 一 17， 18, 1 9， 20—テトラノルプロス夕— 5 Z， 13E—ジェ ン酸 …… 3mg ステアリン酸 …… l O Omg 二酸化珪素 …… 20mg 'タルク …… 10mg 線維素グリコール酸カルシウム …… 200mg 微結晶セルロース …… 5000mg を常法により混合し、 乾燥後、 微結晶セルロースを加え、 全量を 10 gとし、 均一になるまでよく混合した後、 常法により打錠し、 1錠中に 30 / gの活 性成分を含有する錠剤 （100錠） を得た。 製剤例 2
(1 1 α, 1 5 a) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6 _ (3—メトキシメチルフエ二ル） 一 17， 18， 19, 20—テトラノルブ ロス夕— 1 3 Ε—ェン酸 （0.5mg) のひ—シクロデキストリン包接化合物 (6mg) を注射用蒸留水 （300m l) に溶解し、 溶液を常法により殺菌 消毒し、 5ml用量の注射用アンプルに 3011づつ注入して、 丄アンプル中 に、 5 gの活性成分を含有する注射剤 （1 0 0アンプル） を得た

Claims

請求の範囲 一般式 (I) (式中、 Aは、 C2〜8アルキレン、 C2〜8アルケニレン、 C l〜4アル キレン一フエ二レン、 または C 2〜4アルケニレン一フエ二レンを表わし、 R1は、 ヒドロキシ、 C l〜6アルキルォキシ、 C l〜6アルキルォキシ— C l〜6アルキルォキシ、 H〇_C 1〜6アルキルォキシ、 または式 NR6 R7 (式中、 R6および R7は独立して、 水素原子または C 1〜4アルキルを 表わす。 ） を表わし、 R2は、 ォキソ、 ハロゲンまたは式 R8— C〇〇— （式中、 R8は、 水素原子、 C l〜4アルキル、 フエニルまたはフエニル （C l〜4アルキル） 、 C l〜 4アルキルォキシ、 H〇〇C_C 1〜4アルキル、 C l〜4アルキルォキシ —カルボニル— C 1〜4アルキル、 HOOC— C 2〜4アルケニル、 または C 1〜4アルキルォキシ—カルボニル— C 2〜4アルケニルを表わす。 ） で 示される基を表わし、 R3は、 水素原子またはヒドロキシを表わし、 R4は、 C 1〜4アルキレンを表わし、 R5は、 以下の基で置換されているフエ二ル基を表わす： i ) ：!〜 3個の C 1〜4アルキルォキシ _C 1〜4アルキル、 C 2〜 4アルケニルォキシ— C 1〜 4アルキル、 C 2〜4アルキニルォキシ— C 1〜4アルキル、 C 3〜7シクロアルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、 C 3〜7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） — C l〜4アルキル、 フエニルォキシ一 C 1〜4アルキル、 フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキル、 C 2〜 4アルケニルチオ— C 1〜 4アルキル、 C 2〜 4アルキニルチオ— C 1〜 4アルキル、 C 3〜7シクロアルキルチオ一 C 1〜4アルキル、 C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） — C l〜4アルキル、 フエ二ルチオ— C 1〜4アルキルまたは フエ二ルー C 1〜4アルキルチオ—C 1〜4アルキル、 ii) C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキル、C 1〜4アルキルォキシ一 C：!〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 C 1〜4アルキルォキシ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン、 C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 C 1〜4アルキルチオ _ C 1〜4アルキルおよび C：！〜 4アルキルォキシ、 C：!〜 4アルキルチオ— C：!〜 4アルキルおよびヒドロキシまたは C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよびハロゲン、 iii) ハロー C 1〜4アルキルまたは ヒドロキシ— C l〜4アルキル、 または iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ； は、 単結合または二重結合を表わす。 ただし、 R 2が式 R 8— C〇〇—で示される基である場合、 R 1は、 C 1 6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ _C 1~6アルキルォキシ、 ま たは HO— C 1〜6アルキルォキシを表わし、 8— 9位は二重結合を表わ す。 ) で示される ω—置換フエニル—プロスタグランジン E誘導体、 その非毒性塩 またはシクロデキストリン包接化合物。 2. R 1が水酸基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 3. R1が C 1〜6アルキルォキシ、 C 1〜6アルキルォキシ— C 1〜6 アルキルォキシまたは HO— C 1〜6アルキルォキシである請求の範囲第 1 項記載の化合物。 4. R1が式 NR6R7 (式中、 R 6および R 7は請求の範囲第 1項記載と同 じ意味を表わす。 ） である請求の範囲第 1項記載の化合物。 5. R 2がォキソである請求の範囲第 1項記載の化合物。 6. R 2がハロゲンである請求の範囲第 1項記載の化合物。 7. R2が式 R8— COO— (式中、 R8は請求の範囲第 1項記載と同じ意 味を表わす。 ） である請求の範囲第 1項記載の化合物。 8. R5が、 i) 1〜3個の、 C 1〜 4アルキルォキシ一 C 1〜 4アルキル、 C 2〜4アルケニルォキシ— C 1〜4アルキル、 C 2〜 4アルキニルォキシ— C 1 ~ 4アルキル、 C 3〜 7シクロアルキルォキシ一 C 1〜4アルキル、 C 3〜7シクロアルキル （C 1〜4アルキルォキシ） — C l〜4アルキル、 フエニルォキシ— C；!〜 4アルキル、 フエ二ルー C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキル、 C 1〜 4アルキルチオ一 C 1〜 4アルキル、 C 2〜 4アルケニルチオ— C 1〜 4アルキル、 C 2〜 4アルキニルチオ一 C 1〜 4アルキル、 C 3〜7シクロアルキルチオ—C 1〜4アルキル、 C 3〜7シクロアルキル （C l〜4アルキルチオ） 一 C l〜4アルキル、 フエ二ルチオ— C 1〜4アルキルまたは フエニル— C 1〜4アルキルチオ— C 1〜4アルキル で置換されているフエニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 9 . R 5が、 ii) C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 C 1〜4アルキルォキシ— C 1〜4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキ シ、 C；!〜 4アルキルォキシ—C；!〜 4アルキルおよびヒドロキシ、 C 1〜4アルキルォキシ一 C：!〜 4アルキルおよびハロゲン、 C 1〜 4アルキルチオ— C 1〜 4アルキルおよび C 1〜 4アルキル、 C 1〜4アルキルチオ一 C：！〜 4アルキルおよび C 1〜4アルキルォキシ、 C：！〜 4アルキルチオ— C 1〜4アルキルおよびヒドロキシ、 または C 1〜4アルキルチオ一 C 1〜4アルキルおよびハロゲン で置換されているフエニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 1 0 . R 5が、 iii) ハロー C 1〜4アルキルまたはヒドロキシ _ C 1〜4 アルキルで置換されているフエニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 1 1. R5が、 iv) C 1〜4アルキルおよびヒドロキシで置換されている フエニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物。 12. Aが、 C 2〜8アルキレンまたは C 2〜8アルケニレンである請求 の範囲第 1項記載の化合物。 13. Aが、 C 1〜4アルキレン—フエ二レンまたは C 2〜4アルケニレ ンーフエ二レンである請求の範囲第 1項記載の化合物。 14. 化合物が、
(1) (11 α, 15 α) — 9—ォキソ一 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16 ― (3—メトキシメチルフエニル） 一 17， 18， 19， 20—テトラノル プロス夕一 13 Ε—ェン酸、
(2) (1 1ひ， 15 α) — 9—ォキソ一 1 1 , 15—ジヒドロキシ一 16 一 （3—エトキシメチルフエニル） 一 17， 18, 19, 20—テトラノル プロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
(3) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 1 1 , 15—ジヒドロキシ一 16 — [3— (2—エトキシェチル） フエニル] — 17， 18， 19， 20—テ トラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸、
(4) (1 1ひ， 15 α) — 9 _ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 - (3—エトキシメチルフエニル） 一 17, 18， 19， 20—テトラノル プロス夕— 13 Ε—ェン酸、
(5) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16 — [3— （2—エトキシェチル） フエニル] — 17, 18, 19， 20—テ トラノルプロス夕一 5 Z, 13 E—ジェン酸、
(6) (15ひ） 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシー 16— (3—エトキシ メチルフエ二ル） 一 17, 18， 19， 20—テトラノルプロス夕 _ 5 Z, 13 E—ジェン酸、
(7) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシ一 16 — (3—メトキシメチルフエ二ル） 一 17， 18, 19, 20—テトラノル プロス夕一 5 Ζ, 13E—ジェン酸、
(8) (15 α) 一 9—ォキソ一 15—ヒドロキシ一 16— （3—メトキシ メチルフエ二ル） — 17, 18， 19， 20—テトラノルプロス夕一 5 Ζ, 13E—ジェン酸、
(9) (11 α, 15 ξ) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16
— [3— (2—イソプロピルォキシェチル） フエニル] — 17， 18， 19， 20—テトラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸、
(10) (11 α, 15 ξ) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 ― (3—イソプロピルォキシメチルフエニル） — 17, 18, 19， 20— テトラノルプロス夕一 13Ε—ェン酸、
(11) (1 1 α, 15 ξ) —9—ォキソ一 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16 一 [3— (2—プロピルォキシェチル） フエニル] — 17， 18, 19, 2 0—テトラノルプロス夕— 13 Ε—ェン酸、
(12) (11 α, 15 ） 一 9—ォキソ一 1 1， 15—ジヒドロキシ一 16 一 [3— (2—イソプロピルォキシェチル） フエニル] — 17, 18, 19, 20—テトラノルプロス夕— 5 Z， 13E—ジェン酸、
(13) (11 α， 15 ） —9—ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシ一 16 — (3—イソプロピルォキシメチルフエ二ル） 一 17， 18, 19， 20- テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
(14) ( 1 1 α, 15 ξ) — 9一ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 — [3— (2—プロピルォキシェチル） フエニル] — 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(15) (1 1 , 1 5 ξ) — 9—ォキソ一 1 1, 1 5—ジヒドロキシー 1 6 ― (3—プロピルォキメチルフエニル） — 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—テトラ ノルプロスター 1 3 Ε—ェン酸、
(16) (1 1 α, 1 5 ξ) _ 9—ォキソ一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 - [3 - (2—メトキシェチル） フエニル] — 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—テ トラノルプロス夕— 1 3 Ε—ェン酸、
(17) (1 1ひ， 1 5 ξ) — 9—ォキソ _ 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 — [3— （2—メトキシェチル） フエニル] 一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テ トラノルプロス夕 _ 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(18) (1 1 α, 1 5 ） 一 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 一 （3—プロピルォキシメチルフエニル） — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テト ラノルプロス夕一 5 Ζ, 1 3 E—ジェン酸、
(19) (1 1 α, 1 5 α) — 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6 一 （3—メトキシメチルフエニル） 一 1 7， 1 8， 1 9， 20—テトラノー ルプロス夕 _ 2 E， 1 3 E—ジェン酸、
(20) (1 1 α, 1 5 ξ) _ 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 一 （3—メトキシメチルフエニル） 一 1 6—メチル一 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノールプロス夕一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(21) (1 1 α, 1 5 — 9 _ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 一 （3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） — 1 6—メチル— 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—テトラノールプロスタ一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(22) (1 1 α, 1 5 α) — 9 _ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 1 6 - [3 - (2—エトキシェチル） フエニル] — 1, 6— （1, 4—フエニレ ン） 一 2， 3， 4， 5, 1 7， 1 8, 1 9, 20—ォク夕ノルプロス夕一 1 3 E—ェン酸、
(23) (1 1ひ， 15 a) — 9—ォキソ一 11 , 15—ジヒドロキシ一 16
― (3—メトキシメチルフエニル） 一 1， 6— （1, 4—フエ二レン） _2， 3, 4， 5, 17， 18, 19， 20—ォクタノルプロスター 13 Ε—ェン 酸または
(24) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ— 11 , 15—ジヒドロキシー 16
― (3—エトキシメチルフエニル) — 1， 6— （1， 4—フエ二レン） 一2， 3， 4， 5, 17， 18， 19, 20—ォクタノルプロス夕一 13 Ε—ェン 酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 5項または 8項記 載の化合物。
15. 化合物が、
） （11 α, 15 ξ) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16— (3—メトキシメチル一 5—メトキシフエ二ル） 一 17， 18， 19, 20 —テトラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸または
(2) ( 1 1 α , 15 ξ) — 9—ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシー 16—
(3—メトキシメチルー 5—メトキシフエ二ル） 一 17， 18, 19， 20 ーテトラノルプロス夕— 5 Ζ, 13E—ジェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 5項または 9項記 載の化合物。
16. 化合物が、
(1) (1 1 α, 15 a) — 9—ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシ一 16 — [3— (2—フルォロェチル） フエニル] — 17， 18， 19， 20—テ トラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸、 (2) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 — [3— (2—フルォロェチル） フエニル] — 17, 18， 19， 20—テ トラノルプロスター 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸または
(3) (11 α, 15 α) — 9—ォキソ一 1 1 , 15—ジヒドロキシー 16 ― [3— （2—フルォロェチル） フエニル] — 1， 6_ (1, 4—フエニレ ン） 一2， 3, 4, 5, 17, 18， 19, 20—ォク夕ノルプロス夕一 1 3Ε—ェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 5項または 10項 記載の化合物。
17. 化合物が、
(1) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 一 （3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） 一 17, 18， 19, 20—テ トラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸、
(2) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 一 （3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） — 17， 18， 19， 20—テ トラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
(3) (11 α, 15 — 9—ォキソ一 11， 15—ジヒドロキシ一 16 ― (3—プロピル— 4—ヒドロキシフエニル） — 17， 18， 1 9, 20- テトラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸、
(4) (11 α, 15 ) — 9—ォキソ一 1 1， 15—ジヒドロキシー 16 一 （3—プロピル— 4—ヒドロキシフエニル） — 17， 18, 19， 20- テトラノルプロス夕— 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸または
(5) (1 1 α, 15 α) — 9—ォキソ一 11 , 15—ジヒドロキシ一 16 ― (3—メチル一4—ヒドロキシフエニル） 一 1， 6— （1, 4—フエニレ ン） 一2， 3, 4， 5, 17, 18, 19, 20—ォク夕ノルプロス夕一 1 3 E—ェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 5項または 1 1項 記載の化合物。 1 8. 化合物が、
(1) (9 /3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ — 1 6— [3— (2—イソプロピルォキシェチル） フエニル] — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Ζ, 1 3 E—ジェン酸、
(2) (9 /3， 1 1 , 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ — 1 6— (3—イソプロピルォキシメチルフエ二ル） — 1 7, 1 8， 1 9，
2 0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(3) (9 /3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ
— 1 6— [3— (2—メトキシェチル） フエニル] — 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Ζ, 1 3 E—ジェン酸、
(4) (9 /3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9—クロロー 1 1, 1 5—ジヒドロキシ
— 1 6— [3— (2—プロピルォキシェチル） フエニル] — 1 7, 1 8, 1 9, 2 0—テトラノルプロス夕— 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(5) (9 ]3, 1 1 a, 1 5 ξ) _ 9—クロロー 1 1， 1 5—ジヒドロキシ - 1 6 - (3—プロピルォキシメチルフエニル） — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 ーテトラノルプロス夕一 5 Ζ, 1 3 E—ジェン酸、
(6) (9 /3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9一フルオロー 1 1， 1 5—ジヒドロキ シ一 1 6— (3—エトキシメチルフエ二ル） — 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—テ トラノルプロス夕— 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、
(7) (9 i3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9一フルオロー 1 1， 1 5—ジヒドロキ シ— 1 6— (3—プロピルォキシメチルフエニル） 一 1 7, 1 8， 1 9， 2
0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 1 3 E—ジェン酸、 (8) (9 )3, 11 α, 15ひ） 一 9—クロ口一 1 1, 15—ジヒドロキシ — 16— (3—メトキシメチルフエニル） — 17， 18， 19, 20—テト ラノルプロス夕— 13 Ε—ェン酸、
(9) (9 )3， 11 α, 15ひ） 一 9—クロ口一 1 1， 15—ジヒドロキシ - 16- (3—エトキシメチルフエニル） — 17， 18, 19， 20—テト ラノルプロス夕— 5 Z， 13E—ジェン酸、
(10) (9 /3， 11 α, 15 α) — 9—クロロー 11， 15—ジヒドロキシ - 16- [3— (2—エトキシェチル） フエニル] — 17, 18, 19， 2 0—テトラノルプロス夕一 13 Ε—ェン酸、
(11) (9 /3, 11 α, 15ひ） 一 9—クロ口一 1 1， 15—ジヒドロキシ - 16- [3 - (2—エトキシェチル） フエニル] — 17， 18， 19， 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
(12) (9 /3, 11 α, 15 α) — 9—クロ口一 11， 15—ジヒドロキシ — 16— (3—メトキシメチルフエ二ル） — 17, 18， 19, 20—テト ラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
(13) (9 /3, 1 1 α, 15 ο;) — 9—フルオロー 1 1， 15—ジヒドロキ シ— 16— (3—メトキシメチルフエ二ル） — 17， 18， 19， 20—テ トラノルプロス夕— 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸または
(14) (9 j3, 1 1 α, 15 α) — 9—クロ口一 1 1 , 15—ジヒドロキシ - 16- (3—メトキシメチルフエニル） ー 1， 6— (1， 4_フエニレ ン） 一2， 3， 4, 5, 17, 18， 19， 20—ォク夕ノルプロスター 1 3Ε—ェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 6項または 8項記 載の化合物。
19. 化合物が、 (1) (9 /3， 1 1 α, 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1 , 1 5—ジヒドロキシ - 16- (3—メトキシメチル— 4ーヒドロキシフエニル） 一 17， 18， 19， 20—テトラノルプロス夕一 5 Z， 13 E—ジェン酸、
(2) (9 /3, 1 1 α, 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1 , 15—ジヒドロキシ - 1 6- [3 - (2—エトキシェチル） 一 4ーヒドロキシフエニル] — 1 7, 18, 1 9, 20—テトラノルプロス夕一 5 Ζ， 13 Ε—ジェン酸または
(3) (9 j3, 1 1 α, 15 ） 一 9一クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ — 16— （3—メトキシメチルー 5—メトキシフエ二ル） 一 1 7， 18， 1 9， 20—テトラノルプロスター 5 Z， 13E—ジェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 6項または 9項記 載の化合物。
20. 化合物が、
(1) (9 /3， 1 1 , 1 5 ξ) — 9—クロ口一 1 1， 15—ジヒドロキシ 一 16— (3—ヒドロキシメチルフエニル） — 17, 18, 1 9， 20—テ トラノルプロスター 5 Ζ， 1 3 Ε—ジェン酸または
(2) (9 ;3, 1 1 α, 1 5 α) — 9—クロ口一 1 1， 15—ジヒドロキシ 一 1 6— [3— (2—フルォロェチル） フエニル] — 17， 18， 19， 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 6項または 10項 記載の化合物。
2 1. 化合物が、
(1) (93， 1 1 α, 15 ξ) — 9—クロ口一 1 1， 1 5—ジヒドロキ シ— 16— (3—ェチル—4ーヒドロキシフエニル） — 1 7， 18， 19, 20—テトラノルプロス夕— 5 Ζ, 13E—ジェン酸、 (2) (9 /3, 1 1 α, 15 ξ) — 9—クロ口一 1 1, 15—ジヒドロキシ — 16— (3—プロピル— 4—ヒドロキシフエ二ル） 一 17, 18， 19, 20—テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
(3) (9 ]3, 1 1 α, 15 α) — 9—クロ口一 11， 15—ジヒドロキシ - 16- (3—メチル一4—ヒドロキシフエニル） 一 17, 18， 19， 2
0—テトラノルプロス夕一 13Ε—ェン酸または
(4) (9 /3, 1 1 α, 15 α) — 9—クロロー 1 1 , 15—ジヒドロキシ - 16- (3—メチル—4—ヒドロキシフエニル） — 17， 18， 19, 2 0—テトラノルプロス夕一 5 Z， 13E—ジェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項、 6項または 1 1項 記載の化合物。
22. 化合物が、
(1) (1 1 α, 15 α) — 9—ブ夕ノィルォキシ一 11， 15—ジヒドロ キシ— 16— (3—メトキシメチルフエ二ル） — 17, 18， 19, 20— テトラノルプロス夕— 8， 13E—ジェン酸 2—ヒドロキシェチルエステ ルまたは
(2) (1 1ひ， 15 α) — 9—ブ夕ノィルォキシ一 1 1， 15—ジヒドロ キシ一 16— （3—メトキシメチルフエニル） — 17， 18， 19， 20— テトラノルプロス夕— 8, 13 Ε—ジェン酸
(3) (1 1 α, 15 α) - 9 - ( 3—カルボキシプロパノィルォキシ） 一 1 1, 15—ジヒドロキシ一 16— (3—メトキシメチルフエニル） — 17， 18, 19， 20—テトラノルプロス夕— 8， 13E—ジェン酸、 、
(4) (1 1 α, 15 α) — 9—ァセチルォキシ— 11， 15—ジヒドロキ シ一 16— （3—メトキシメチルフエニル） — 17, 18， 19, 20—テ トラノルプロス夕一 8， 13 Ε—ジェン酸または (5) ( 1 1 α , 15 α) — 9—ブタノィルォキシ一 1 1 , 15—ジヒドロキシ — 16— (3—メチルー 4—ヒドロキシフエニル） 一 17, 18， 19, 2 0—テトラノルプロス夕一 8， 13E—ジェン酸、
またはそれらのメチルエステルである請求の範囲第 1項または 7項記載の化 合物。
23. 請求の範囲第 1項に記載の一般式 （I) で示される ω—置換フエ二 ル—プロスタグランジン Ε誘導体、 その非毒性塩またはシクロデキストリン 包接化合物を有効成分として含有する薬剤。
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