JPH01102059A - ６−フルオロプロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は６位にフッ素原子を有するプロスタグランジン
誘導体に関するものである。

［従来の技術］ プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記することもあ
る）は多彩で重要な種、々の薬理作用を有しており、医
薬品として実用化するために様々な人工修飾体の研究開
発が数多くなされている（寺島ら、「プロスタグランジ
ンと関連生理活性物質」、講談社すイエンティフィク（
＋９８１）　）。例えば、最近ＰＧの６位をオキソ化す
ると薬効の向上が見られるとの報告がされているが（ｒ
Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、、１６０巻、２４
５（１９７９１）　、合成技術上の困難さのためにその
他に開発された誘導体は少ない。

一方、ＰＧは非常に不安定な化合物であるので、ＰＧの
医薬品としての広範囲な利用を図る上で、安定性の向上
が強く望まれている。そのために、様々な部位へフッ素
を導入した例が報告されているが（「有機合成業界誌」
、４２巻。

７９４　（１９８４））　、　６位に導入した例はない
。

［発明の解決しようとする問題点］ 本発明者は鋭意研究開発を行なった結果、ＰＧの６位に
フッ素原子を導入することにより、強い血小板凝集抑制
作用、抗狭心症作用及び抗潰瘍作用が得られ、しかも安
定性が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。

Ｅ問題点を解決するための手段］ 本発明は、６−フルオロプロスタグランジン（以下、６
−Ｆ−ＰＧと略記することがある）誘導体に関するもの
である。さらに詳しくは、下記式［Ｉ１で表わされる６
−フルオロプロスタグランジン誘導体及びそれらの塩に
関する。

〆 ただし、Ａ　：カルボニル基またはヒドロキシメチレン
基 Ｒ１，置換もしくは非置換のＣ１ 〜Ｃ１゜のアルキル基または 置換もしくは非置換の５〜 ６員環のシクロアルキル基 Ｒａ、水素原子またはＣ１〜Ｃｌ（１ のアルキル基 Ｒ’、Ｒ’　　：同一もしくは異なり水素原子または保
護基 Ｒ６：水素原子またはヒドロキシ 基 ＝　ニー重結合または二重結合 を表わす 一般式［Ｉ］で表わされる本発明の６−Ｆ−ＰＧ誘導体
において、Ｒ′は置換もしくは非置換のＣ８〜Ｃ１゜の
アルキル基または置換もしくは非置換５〜６員環のシク
ロアルキル基を表わす。Ｃ８〜ＣＩＯのアルキル基とし
てはメチル。

エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＩＪ−ジメチルペンチ
ル、２−メチル−１−ヘキシル、！−メチルー３−ペン
チニル、またはｌ−メチル−３−ヘキシニルが好ましい
。置換もしくは非置換の５〜６員環のシクロアルキル基
としてはシクロアルキル基またはシクロペンチル基、あ
るいは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンデル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメチルフェノキシ基で置換されたシクロヘキシル
基またはシクロペンチル基が好ましい。

Ｒ８は水素原子または０１〜Ｃ１゜のアルキル基を表わ
す。Ｃ１〜Ｃ８゜のアルキル基としてはメチル、エチル
、ｎ−プロピル１．１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチルまたはｎ−ヘキシル等の直鎖状または分岐状
のものを挙げることができる。

なかでもメチル基、エチル基が好ましい。Ｒ３゜Ｒ４は
同一もしくは異なり水素原子または保護基を表わす。保
護基としては種々の保護基を採用しつる。例えば、アル
キル基、アリール基またはアラルキル基等を３個有する
シリル基、アルカノイル基、テトラヒドロピラニル基、
テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル基またはメトキシ
エトキシ基等がある。好ましくは、３個のアルキル基が
同一であるか異なるトリアルキルシリル基が好ましく、
その内生なくとも１個のアルキル基が炭素数２以上のア
ルキル基が特に好ましい。具体的には、例えば、ジメチ
ル−１−ブチルシリル基、トリエチルシリル基またはジ
フェニル−し−ブチル基等があり、特にジメチル−し−
ブチルシリル基が好ましい。

Ａはカルボニル基またはヒドロキシメチレン基を表わす
。表示＝は一重結合または二重結合を表わす。

一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物はその６位（
５位、６位の間及び６位、７位の間の炭素−炭素結合が
いずれも一重結合であるとき）、７位、８位、９位（Ａ
がヒドロキシメチレン基の時）、１１位、１２位、１５
位に不斉炭素原子を有するため各種の立体異性体が存在
するが、本発明の化合物はこれらすべての立体異性体、
光学異性体及びそれらの混合物を包含する。

一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物は、例えば次
のような方法で製造することができる。

［Ａ］：下記式［Ｉ１］で表わされる６−Ｆ−ＰＧＥ誘
導体を、所望により９位のカルボニル基を還元し、ある
いはａ鎖二重結合を選択的に還元し、必要に応じて２．
３位に二重結合を導入し、あるいは脱保護、加水分解、
塩形成等を行なうことにより、上記式［Ｉ１で表わされ
る化合物を製造することができる。

ただし、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４は式［Ｉ１と同じ意味
を表わす。

ここで、式［Ｉ１］の化合物は基本的には以゛下のスキ
ーム１に示す３通りの方法（（ａ）　、　（ｂ）　。

（Ｃ））により合成することができる。

式中、Ｍは有機金属（銅、ニッケル、ジルコニウム、亜
鉛、アルミニウム）種を表わし、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ
４は式［Ｉ］と同じ意味を表わす。

スキーム１ 式（ａ）　、　（ｂｌの方法はそれぞれ文献に記載され
ている（　ｒＪ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、　Ｊ　、　
１０７巻、３３４８（１９８５）、及びｒ　Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　、　ｌ　０８巻。

５６６６　（１９８６）　）。また式（ｃ）において、
エノン類にアルケニル金属反応剤を１．４−付加させト
リメチルシリル基で捕捉する手法は既知であり（ｒ　Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ　、　９７巻、＋０７
　（＋９７５）　）、得られたシリルエノールエーテル
は公知の手法（ｒ　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１．
９５巻、３３１０　（１９７３））に従って式［Ｉ１１
で表わされる化合物に変換できる。

ここで用いられる式［［Ｉ１］で表わされるヨーシト体
は新規物質である。この化合物の合成法は特に限定され
るものではないが、以下のスキーム２に示す手法により
合成される。

ただし、Ｒ２は式［Ｉ］と同じ意味を表わす。

スキーム２ ［Ｂ］　：あるいは又、式［Ｉの化合物は式［ＩＶ　］
の化合物から式［Ｖ］の化合物を経て合成される。

ただし、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４は式［Ｉ］と同じ意味
を表わす。

ここで１１式［Ｉｖ］の化合物の合成法は特に限定され
るものではないが、例えば、以下のスキーム３に示す２
通りの方法（（ｄｉ、　（ｅｌ　）により合成すること
ができる。

式中、Ｍは有機金ｊｌ（Ｉ、ニッケル、ジルコニウム、
亜鉛、アルミニウム）柿を表わし、Ｒ”、Ｒ”、１１’
、Ｒ’′は式［Ｉ１と同じ意味を表わす。

スキーム３ ここで、方法（ｄ）は文献記載の方法 （ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅＬＬ、　　Ｊ　、２
Ｓ巻、４０５７（＋９８２））に準じて行なうことがで
きる。また方法（ｅ）は、前述の［Ａ］−（Ｒ１例と同
様、既知手法によりエノン類にアルケニル金属反応剤を
１．４−付加させトリメチルシリル基で捕捉した後（ｒ
　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ　、　９７巻、１
０７　　（１９７５））、やはり公知の手法（ｒＪ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　９５巻、３３１０　（＋９
７５）　）に従って式［Ｖ１］で表わされる化合物に変
換する。

ここで用いる式［Ｖ１］で表わされるフルオロアルデヒ
ドは新規化合物である。この化合物の合成法は特に限定
されるものではないが、下記フローチャート（スキーム
４）に示される方法によって合成される。

ただし、Ｒ２は式［Ｉコと同じ意味を表わす。

スキーム４ 次に上記式［ＩＶ　］の化合物を塩基性化合物の存゛在
下有機スルホン酸の反応誘導体と反応せしめて対応する
７−有機スルホニオキシＰＧ誘導体とし、次いで塩基性
化合物で処理し、式［Ｖ］の化合物を得る。

ここで用いられる塩基性化合物としては、アミン類が好
ましく、かかるアミン類としては、例えば、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
シクロヘキシルアミン、イソプロピルジメチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、中でも４−
゛　ジメチルアミノピリジンが好ましい。

有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例えば、メタ
ンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ト
リフルオロメタンスルホニルクロリド、ペンセンスルホ
ニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等の有
機スルホン酸ハロゲン化物；無水メタンスルホン酸、無
水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン
酸、無水ペンセンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の無水有機スルホン酸等が挙げられる。中でも、
メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド、無水メタンスルホン酸が好ましい。

反応の際に用いられる溶媒としては、上記塩基性化合物
自体を用いてもよいが、ジクロロメタン、クロロホルム
、四塩化炭素等のハロゲン系炭化水素類；エーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類：ペンセン、トルエン
、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類
が溶媒として好ましく用いられ、特にジクロロメタンが
好ましい。

反応を実際に行なう際には、通常式［Ｉｖ］の化合物に
対し、有機スルホン酸の反応性誘導体は　０．５〜２０
倍モル、好ましくは２〜５倍モルの範囲で使用される。

塩基性化合物の場合は１〜２０倍モル、好ましくは４〜
１０倍モルの範囲で用いられる。

反応温度は使用する原料、試薬等によって異なるが０℃
〜５０℃の範囲で、好ましくは　１０℃〜３０℃の範囲
で行なわれる。

かくして得られた７−有機スルホニルオキシＰＧ誘導体
は次いで塩基性化合物で一処理され、式［Ｖ］の化合物
に変換される。ここで用いられる塩基性化合物としては
、上記７−有機スルホニル化反応で用いたのと同様の化
合物が用いられ、はぼ同様の反応条件で進行せしめるこ
とができる。すなわち、７−スルホニルオキシＰＧ誘導
体を単離した後、７−有機スルホニルオキシ基を脱離し
て式［Ｖ］の化合物に変換してもよく、また単離するこ
となく同じ反応系で変換してもよい。

かくして得られた式［Ｖ］の化合物を次いで還元に供し
、６−Ｆ−ＰＧＥ＊　（式［Ｉ１中、Ａがカルボニル基
、５位が二重結合の化合物）及び△’−６−Ｆ−ＰＧＥ
＋　（式［Ｉ１中、八がカルボニル基、６位が二重結合
の化合物であり、８位の立体異性体を含む）の混合物に
変換する。この還元反応に際し用いられる方法としては
１例えば亜鉛粉末、亜鉛−銀、亜鉛−銅等の亜鉛系還元
剤による還元が好ましい。亜鉛系還元剤を用いる場合に
は、反応は酢酸の共存下に行なわれる。用いられる亜鉛
系還元剤の量は原料化合物［Ｖ］に対し１〜５００倍モ
ル、好ましくは５〜１００倍モルの範囲であり、酢酸は
１〜２０００倍モル、好ましくは１０〜１０００倍モル
の範囲である。この時、使用する溶媒としては、たとえ
ば、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のア
ルコール類ニジメトキシエタン、ジメチルホルムアルデ
ヒド、ジメチルスルホキシド、酢酸あるいはこれらの混
合溶媒が好ましく、特に好ましいのはメタノール、イソ
プロパツール、酢酸である。反応温度は使用する原料、
試薬等によって異なるが０℃〜１２０℃の範囲で、好ま
しくはｌＯ℃〜８０℃の範囲で行な−われる。

さらにまた１式［ＩＶ］の９位ケトン基が還元された７
、９−ジオールを塩基性化合物の存在下、１，１−チオ
カルボニルジイミダゾールと反応せしめてチオカーボナ
ート体を得、これを選択的脱酸素化反応に付すことによ
りΔ’−６−Ｆ−ＰＧＦ、（式［Ｉ］中、Ａがヒドロキ
シメチレン基、６位が二重結合の化合物）を・得ること
ができる。

このチオカーボナート体を得るに際し、塩基性化合物と
してはアミン類が好ましく、かかるアミン類としては、
例えば、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルシクロヘキシルアミン、イソプロピ
ルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙
げられ、中でも４−ジメチルアミノピリジンが好ましい
。

反応の際に用いられる溶媒としては、上記塩基性化合物
自身を用いてもよいが、アセトニトリル等のニトリル類
、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン系炭化水素類：エーテル、テトラヒドロフラン等の
エーテル類が溶媒として好ましく用いられ、特にアセト
ニトリルが好ましく用いられる。

反応を実際に行なう際には、通常ジオールに対し、有機
スルホン酸の反応性誘導体は　０．５〜２０倍モル、好
ましくは１〜３倍モルの範囲で使用される。塩基性化合
物は１〜２０倍モル、好ましくは４〜ｌＯ倍モルの範囲
で用いられる。

反応温度は使用する原料、試薬等によって異なるがＯ℃
〜５０℃の範囲で、好ましくは１０℃〜３０℃の範囲で
行なわれる。

得られたチオカーボナート体の選択的脱酸素化反応を行
うに際しては、ラジカル開始剤の存在下、水素化アルキ
ルスズを用い、続いてアルコール中ナトリウムアルコキ
シドで処理することが好ましい。ラジカル開始剤として
はとスー工−プチルベルオキシド、ビス−１−アミルペ
ルオキシド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムが挙げられるが、ビス−し一ブチルペルオキシ
ドが特に好ましい。水素化アルキルスズとしては水素化
トリメチルスズ、水素化トリエチルスズ、水素化トリー
旦−ブロビルスズ、水素化トリー旦−ブチルスズ、水素
化トリフェニルスズ、ジ水素化ジー旦−ブチルスズ等が
挙げられるが、水素化トリー旦−ブチルスズが特に好ま
しい。

反応溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族化合物を用いることもできるが、水素化アルキルス
ズ自身を用いることが好ましい。

スズヒドリドとの反応の結果残存するスズアルコラード
を加水分解するために、次に１’　ＩＩ　Ｆ中ナトリウ
ムアルコキシドで処理する。ナトリウムアルコキシドと
してはメタノール、エタノール、ｉｓ吋プロパツールか
ら常法により得られるアルコキシドが好ましく、基質に
対してＩＯ当量以上用い、０〜３０℃で反応させる。

かくして得られた式［Ｉ１で表わされる化合物の内、５
位もしくは６位に二重結合を有する化合物については、
これらの二重結合を選択的に還元し、必要に応じて９位
をカルボニル基あるいはヒドロキシメチレン基に変換し
、所望により脱保護、加水分解、塩形成等を行なうこと
により　６−Ｆ−ＰＧＥ、、６−Ｆ−ＰＧＦＩ誘導体に
変換できる。

［Ｃ］：又、式［Ｈの化合物は式［■〕で表わされる６
−ヒドロキシ−ＰＧＦ、誘導体をフッ素化し、所望によ
り９位保護基の撤去、水酸基の酸化、脱保護、加水分解
、塩形成等を行なうことにより合成される。式［■］の
化合物の合成法は特に限定されるものではないが、例え
ば式［■］で表わされる基本的に公知の６−ケドーＰＧ
Ｆ、誘導体を出発物質とし、９位水酸基を保護した後、
６位カルボニル基を還元することにより合成できる。

ただし、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’は式［Ｉ］と同じ意味
を表わし、Ｒ６は水素原子又は保護基を表わす。

ＯＲ’ ただし、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’は式［■］と
同じ意味を表わす。

ここで９位水酸基の保護基としては種々の保護基を採用
しつる。例えば、アシル基、アルキル基、アリール基、
アルアルキル基等を３個有するシリル基、テトラヒドロ
ピラニル基、テトラヒドロフラニル基、置換基を有して
いてもよいベンジル基、メトキシエトキシ基等がある。

かかる保護基の中でも、６位の還元、フッ素化条件下で
安定で、かつ反応の選択性向上に好ましい保護基として
、置換基を有してもよいアセデル基、ベンゾイル基等の
アシル基が挙げられ、特にアセチル基が好ましい。

９位水酸基のアシル化に当たっては通常の手法を用いる
ことができる。アシル化剤としては無水酢酸や無水安息
香酸等の酸無水物や、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、
塩化ｐ−ニトロベンゾイル等の酸クロリドを使用し、塩
基としてはピリジンやトリエチルアミン等の有機アミン
を用いる。ここで反応を促進するために触媒基のＮ、Ｎ
−ジメチルミノピリジンを添加することが好ましい。溶
媒は塩基自身を用いてもよいが、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、ベンセン
、トルエン等の炭化水素、テトラヒドロフランや各種ア
ルキルエーテル等のエーテル類、その他の溶媒を用いて
もよい。

６位のカルボニル基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素すヂウム、水素
化ホウ素亜鉛等の水素化ホウ素化合物、またはジイソブ
チルアルミニウムヒドリド−２，６−ジーｔ−ブチル−
４−メチルフェノールの系や水素化アルミニウムリチウ
ム−ビナフトール−エタノール系等の水素化アルミニウ
ム化合物による還元が好ましく、特に水素化ホウ素ナト
リウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド−２，６−
ジ−６−プチルー４−メチルフェノール系、水素化アル
ミニウムリチウム−ビナフトール−エタノール系による
還元が好ましい。

水素化ホウ素化合物を用いる場合の反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル類が好ましく、通常水冷下に反応が行なわれる。また
ジイソブチルアルミニウムヒドリド〜２．６−ジーＬ−
ブチル−４−メチルフェノールの系を用いる場合には、
反応溶媒としてはトルエン等が好ましく、通常−７８℃
に冷却して数時間反応を行なう。水素化アルミニウムリ
チウム−ビナフトール−エタノール系による還元の場合
にはテトロヒドロフラン等のエーテル系の溶媒が好まし
い。

かくして得られた式［■］の化合物の６位水酸基をフッ
素化する。フッ素化は通常溶媒に溶解したアルコールま
たはその誘導体にフッ素化剤を加えることによって行な
われる。

アルコールをフッ素化する際にはツウ素化剤素を有して
いてもよい環を形成する炭化水素界なる炭素数１〜５の
アルキル基）等のアミノサルファフルオリド系フッ素化
剤、ポリフルオロオレフィン−ジアルキルアミン系フッ
素化剤（例えば、ＣＦｓＣＨＦＣＦｓＮＥＬｓ、　ＣＩ
ＩＣＩＦＣＦＪＥｔｓ）　、　ＳＦ４、ＳｅＦ、、　Ｐ
ｈ５Ｆｓ、　ＰｈＰＦ、、　Ｐｂ５ＰＦｉ等を使用しつ
る。

好ましいフッ素化剤はピベリジノサルファトリフルオリ
ド、モルホリノサルファトリフルオリド、ジエチルアミ
ノサルファトリフルオリド等のアミノサルファフルオリ
ド系フッ素化剤である。フッ素化剤としてアミノサルフ
ァフルオリド系反応剤を使用する場合、塩基が併用され
ることが好ましく、例えばピリジン、トリエチルアミン
、ジメチルアニリン等を使用することができる。溶媒と
しては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、フ
ルオロトリクロロメタン、１．１．２−トリクロロトル
フルオロエタン等のハロゲン系炭化水素、ベンゼンやト
ルエン等の炭化水素、テトラヒドロフランや各種アルキ
ルエーテル等のエーテル類、その他の溶媒を使用しつる
。フッ素化の選択性を向上させる上でハロゲン系炭化水
素、特に塩化メチレン、四塩化　。

炭素等が好ましい。反応温度は−１０，０〜２５℃が適
当である。

また、アルコールをトリ、メチルシリルエーテル誘導体
に変換した後、上述のアミノサルファフルオリド系フッ
素化剤を作用させるフッ素化方法を用いることもできる
（特開昭５９−２２７８８８）。

あるいはまた、６位水酸基をピリジンやトリエチルアミ
ン等の塩基性化合物の存在下塩化メタンスルホニル、塩
化ｐ　−トルエンスルホニル、あるいは無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸などの有機スルホン酸の反応性誘導
体と反応せしめて６−有機スルホニルオキシ体とし、こ
れに金属フッ化物や四級アンモニウムフルオリド等のフ
ッ素化剤を作用させることもできる。

９位アシル保護基の除去は、例えば苛性ソーダ、苛性カ
リ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール
混合溶液、あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、エ
タノール溶液中で実施することが好ましい。

上記［Ａ１−［Ｃ］の方法によって得られた化合物は、
所望により下記の方法によって９位のカルボニル基を還
元し、あるいはａ鎖二重結合を選択的に還元し、必要に
応じて２．３位に二重結合を導入し、あるいは脱保護、
加水分解、塩形成等を行なってもよい。

ここでａ鎖の選択的還元をおこなうために有効な還元剤
としてはリンドラ−触媒、パラジウム−硫酸バリウム−
塩基性触媒、パラジウム−硫酸バリウム−合成キノリン
系触媒、パラジウム−炭素触媒、もしくはイリジウム−
炭素触媒が挙げられるが、特にパラジウム−硫酸バリウ
ム−塩基性触媒やイリジウム−炭素触媒が好ましい。還
元における選択性を高めるためには、基質としては特に
　ＰＧＦ誘導体が好ましく、触媒としてはパラジウム−
硫酸バリウム−塩基系触媒やイリジウム−炭素触媒が好
まし゛い。触媒の川は基質１重量部に対し０．１〜１０
重量部、好ましくは１重量部用いる。パラジウム−硫酸
バリウム−塩基系触媒で用いる塩基としてはトリエチル
アミン、とリジン、２．６−シメチルピリジン等が挙げ
られるが特にトリエチルアミンが好ましい。塩基は基質
に対し１〜５０当量、好ましくは１０〜２０当量用いる
。

溶媒としてはベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素系化合物やメタノール、エタノール、１ｓｏ−
プロパツール等のアルコール系化合物、さらにＴＨＦ、
エーテル、ジオキサン等のエーテル系化合物を用いるこ
とができる。

これら溶媒は用いる触媒によって選択することが望まし
く、例えばパラジウム−硫酸バリウム−トリエチルアミ
ン系触媒に対してはＴ　ＨＦを組合わせることが選択性
向上の点で好ましい。

水素圧は１〜５気圧で行なうのが好ましく、特に１気圧
で行なうこと７２＜好ましい。

反応温度は使用する原料、触媒によって異なるが一２０
〜５０℃の範囲で、好ましくは０〜３０℃の範囲で行な
われる。

９位のカルボニル基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム
、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化トリーＳ−ブチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛
等の水素化ホウ素化合物、または、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド−２，６−ジーし一ブチルー４−メチル
フェノールの系や水素化アルミニウムリチウム−ビナフ
トール−エタノール系等の水素化アルミニウム化合物に
よる還元が好ましく、特に水素化ホウ素ナトリウム、水
素化トリーＳ−ブチルホウ素リチウム、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド−２，６−ジーｔ−ブチル−４−メ
チルフェノール系、水素化アルミニウムリチウム−ビナ
フトール−エタノール系による還元が好ましい。

水素化ホウ素化合物を用いる場合の反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、イソプロパツール等のアルコー
ル類やＴ　ＨＦ等のエーテル類が好ましく、通常−９５
〜０℃で反応が行なわれる。またジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド−２，６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフ
ェノールの系を用いる場合には、反応溶媒としてはトル
エン等が好ましく、通常−７８℃に冷却して数時間反応
を行なう。水素化アルミニウムリチウム−ビナフトール
−エタノール系による還元の場合にはテトロヒドロフラ
ン等のエーテル系の溶媒が好ましい。

一方、９位水酸基を酸化する場合は、公知の種々の手法
を用いることができるが、特にＮ−りロロコハク酸イミ
ドージメチルスルフィドを用いるＣｏｒｅｙ−にｉｍ酸
化法（’Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　」３８巻、＋２
Ｓ３　（＋９７３）　）や三酸化クロム−硫酸を用いる
ＪＯｎｅＳ酸化法（’Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ
　、　３９　（１９４６）　）、あるいは三酸化クロム
−ピリジンを用いるＣｏｆｆ１ｎｓ酸化法（［Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　Ｊ　３３６３（＋９６８
１　）等が好ましい。各文献記載の反応条件を適用する
ことにより　６−Ｆ−ＰＧＥ誘導体が得られる。

また、２．３位への二重結合の導入は、公知の手法（’
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　９５巻、６
１３９（＋９７３））を適応することにより行なわれる
。すなわち、ＰＧＥ誘導体（式［＋］中、Ａがヒドロキ
シメチレン基である゛化合物）にリチウムジイソプロピ
ルアミド等の強塩基を作用させて２位をリチオ化してフ
ェニルセレネニル基やピリジノセレネニル基を導入し、
しかるのちにこの有機セレノ基を酸化的に脱離させれば
目的化合物が得られる。

反応終了後、各生成物は、反応液を通常の方法で処理す
ることにより分離精製される。すなわち、例えば、抽出
、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフィー専の組み合わ
せによる方法により分離精製される。得られた生成物は
必要に応じて、１１位、１５位の水酸基の保護基を除去
してもよい。あるいは１位のエステル基を加水分解して
もよい。

水酸基の保護基の脱保護は次のようにして行なうことが
できる。保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基の場合には、たとえば、酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂
等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロララン、エチル
エーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等を
反応溶媒とすることにより効率よ〈実施される。反応は
通常−２０℃〜８０℃の温度範囲でｌＯ分〜３日間程度
行なわれる。保護基がアルキル基、アリール基、アルア
ルキル基等を３個有するシリル基の場合には、例えば、
テトラブチルアンモニウムフルオリドあるいはセシウム
フルオリド（さらに好ましくは、トリエチルアミン等の
塩基性化合物の共存下）の存在下に、上記した反応溶媒
（好ましくは水辺外の反応溶媒）中でほぼ同様の温度で
ほぼ同様の時間実施される。あるいはフッ化水素酸、酢
酸等の酸性化合物を用いて、通常の脱保護反応に付すこ
ともできる。保護基がアシル基の場合には、例えば苛性
ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは
水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む
メタノール、エタノール溶液中で実施することができる
。

１位のエステル基の加水分解は、例えば、リパーゼ、エ
ステラーセ等の酵素を用い、水又は水を含む溶液中で−
１０”Ｃ〜６０℃の温度範囲で１０分間〜２４時間行な
われる。またＰＧＦ誘導体においては、金属水酸化物を
用いて水又は水を含・む溶液中で一１Ｏ℃〜６０℃の温
度範囲で１０分〜２４時間反応させることも可能である
。

本発明の化合物は、式［Ｉ１においてＲ２が水素原子で
ある場合、そのカルボン酸の塩であってもよい。この塩
は、医薬として許容される非毒性塩であり、理論的に当
等量の塩基性物質で中和して得られる。具体的には、た
とえば、アルカリ金属塩や非毒性のアミン塩などがある
。塩基性物質としては、たとえば、水酸化ナトリウムや
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナト
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化アンモニウン
ム、アンモニア、トリメチルアミンやモノエタノールア
ミンなどのアミン類がある。

本発明の化合物［Ｉ］、及びそれらの塩は、強い血小板
凝集抑制作用及び抗狭心作用を有しており、血栓症、狭
心症、心筋硬塞、動脈硬化等の予防及び治療に有効であ
る。また、抗潰瘍作用をも有しているので、・潰瘍の予
防及び治療にも有効である。

本発明の化合物の薬理試験結果は以下の通りである。

血ハ モルモット（ハートレイ系）より心臓採血によってクエ
ン酸油血液を得た。この血液を＋２０Ｘｇ、　１０分間
　遠心分離し、上清の多血小板血漿を分離した。血小板
凝集の測定はボーンの比濁法（Ｇ、　Ｖ、　Ｒ，ボーン
：ネーチャ＋、１９４巻、９２７ページ、＋９６２）に
準じ、アブレボメーターを用いて行なった。Ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ　　の実験では多血小板血漿に供試化合物を添加
しＩｎ分間インキュベートしたのち、アデノシンシフオ
スフェート（ｌ　ｍ１ｃｒｏ　Ｍｌを加えて血小板凝集
を誘発した。

凝集の程度はアデノシンシフオスフェート添加後、５分
以内の透光度の最大変化率（最大凝集率）で表わし、結
果は５０％抑制濃度で示した。

Ｅｘｖｉｙｏの実験では供試化合物をエタノールに溶解
し、０．５％トラガント溶液に懸濁して経口投与した。

投与５時間後に心臓採血によって得た血液より多血小板
血漿を調装し、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏの場合と同様に血小板
凝集を測定した。結果は第１表に示す。

第　　１　　表 上表に示したように、本発明の化合物は、１ｎｖｉｔｒ
ｏにおいてのみならずｅｘ　ｖｉｖｏ　　においても、
強い血小板凝集抑制活性を有しているので、生体内安定
性が高く、医薬として有用な化合物である。

髭斑益且」（パップレシン誘発ＳＴ降下抑制作用） ベンドパルビタールで麻酔した雄性ラット（ドンリュウ
系）の大腿静脈よりパップレシン（０，２１Ｕ／ｋｇ）
を投与し、投与後５分間にわたって３０秒間隔で５秒間
心電図を記録して心電図上のＳＴ降下度（５拍の平均）
を算出した。供試化合物はエタノールに溶解してパップ
レシン負荷２分前に静脈内投与、またはエタノールに溶
解後０．５％トラガント溶液に懸濁してパップレシン負
荷３０分前に経口投与した。供試化合物投与群と無処置
対照群（各群５例）のＳＴ降下度について二元配置の分
散分析を行ない、供試化合物のＳＴ降下抑制作用の有無
を判定した。結果は第２表に示す。

第　　２　　表 上表に示した様に、本発明の化合物は強い抗狭心作用を
有している。

え肛棗Ｕ エタノールに溶解後生理的食塩水で希釈した供試化合物
を、１８時間絶食した雄性ラット（ウィスター／ｓｔｄ
系）に経口投与し、０．５時間後０．４　Ｎ　ｌＩｃｌ
−５０％エタノール１．Ｏｍｌを経口投与した。さらに
１時間後、ラットを屠殺して胃を摘出した。摘出した胃
は、生理的食塩水（１２ｍ１）を注入して拡張させた状
態で、５％ホルマリンで固定した。固定後人　部にそっ
て切開、伸展して粘膜傷害を観察し、傷害部の長径を計
測した。その長径の総和を潰瘍指数とし、供試化合物の
効果は潰瘍指数を５０％抑制する用量（ＥＤＩＩＯ）で
示した。結果は第３表に示す。

第　　３　　表 上表に示したように、本発明の化合物は強い抗潰瘍作用
を有している。

本発明の６−フルオロプロスタグランジン誘導体は経口
的に、あるいは皮下、筋肉内、静脈内、経皮、直腸内等
の非経口的に投与される。経口投与の剤型としては、例
えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形製剤、
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤な
どの液体製剤が挙げられる。錠剤の形態にするには、例
えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、ポリビニルピロ
リドンなとの賦型剤：カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロースなどの結合剤ニアルギン酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩
壊剤等を用いて通常の方法により成形することができる
。顆粒剤、散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の
方法によって成形することができる。カプセル剤は、例
えば６−フルオロプロスタグランジン誘導体をココナツ
ツ油等の植物油に溶解せしめて得られる溶液をヤラチン
ソフトカプセルに充填せしめることによって得ることが
できる。

非経口投与のための製剤としては、無菌の水性或は非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使用直前に無菌の注射
用溶媒に溶解して使用する無菌の固形製剤が挙げられる
。さらに、直腸内投与のための廃剤、膣内投与のための
ベツサリ等が挙げられる。

本発明の６−フルオロプロスタグランジン誘導体は、ａ
、βまたはγ−サイクロデキストリンあるいはメチル化
サイクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて製
剤化に用いることもできる。

本発明の化合物の投与量は、通常−日当たり０、０００
１〜１．　Ｏｍｇ　／　ｋｇであり、筋肉内、皮下ある
いは静脈内投与では０．０００１〜０．３ｎｇ　／　ｋ
ｇ、経［ｌ投与では　０．０００１〜１．　Ｏｍｇ　／
　ｋｇが好ましい。

しかしながら、投与はは患者の年令、体重、症状の程度
、疾患の種類、投与回数により異なるので、これに限定
されない。

以下に実施例、製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの例に限られるものではない。

製法［Ａ］ １．２−フルオロ−６−メドキシカルボニルー２−へキ
セニルヨージド（式［ｒ［Ｉ］中、Ｒ３がメチル基であ
る化合物） ｎ−ブチルリチウム（ｆ・１．６９ヘキサン溶液、２０
．７　ｍｌ、３５ｍｍｏ＋）をＴ　ＨＦ　（５７ｍｌ）
に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にジエチルカ
ルボキシフルオロメタンホスホナート（３，４８ｇ１６
．３　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を一７８
℃で滴下し同温度で３０分間攪拌した。この反応液に４
−メトキシカルボニルブタナール（２，１１ｇ、１６．
３　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ（１６ｍｌ）の溶液を一７８
℃で適下し同温度で攪拌した。１時間後冷却浴を除去し
室温でさらに１時間攪拌した。その後反応液を０℃に冷
却し水　（４０ｍｌ　ｌを加え激しく攪拌した。分離し
た有機層を飽和重曹水（２０ｍｌｘ２）で抽出し、先の
水層と会わせエーテル　（４０ｍｌｘ２）で洗浄した。

水冷上塩酸を用いて水層なｐＨ４に調製し塩化ナトリウ
ムを飽和させた後、エーテル　（４０ｍｌＸ３）で抽出
し有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶
媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：アセトン＝４：１（０，１％の
酢酸を含むを含む））で精製し　２−フルオロ−６−メ
ドキシカルボニルー２−ヘキセン酸（２，３４ｇ、（Ｅ
体、７体の混合物）、収率７６％）黄色オイルとして得
た。

’　ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＣ基準、Ｅ
体、７体の混合物）　：６．２５　（ＩＨ，ｄＬ、　Ｊ
＝　３０．８１１ｚ：７体）。

６、０４　（ｌＩｌ、ｄＬ、　Ｊ＝　２０．１３１１ｚ
：Ｅ体）、３．６９（３１１，ｓ）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣ１，、Ｒ−１１基準）ニー１３０．７（ｄ、Ｊ
＝３０１Ｊｚ：Ｚ　体）、−１２１，６（ｄ、Ｊ−２０
１目ｚ：Ｅ体）このカルボン酸　（２７，６９ｇ、　１
４５．６　ｍｍｏｌ　）に水冷下シュウ酸クロリド　（
２５，４ｍｌ、　２９１．６ｍｍｏｌ　）を加え、５０
℃で３時間攪拌した。反応液を減圧蒸留し２−フルオロ
−６−メドキシカルボニルー２−ヘキセン酸クロリドを
無色オイルとして得た　（２６，０７ｇ、収率８６％）
。

Ｂ　ｐ　：　１２４〜１３４℃　（３，８ｍｍ１１ｇ　
）重１１−ＮＭＲ（Ｅ体、７体の混合物）　：６．５３
（ｌ１１．ｄｔ、Ｊ＝３０、旧ｌｚ）、６．ＩＩ　（Ｉ
ｌｌ、ｄＬ、Ｊ＝１５．８１１ｚ）。

３．２９（３１１、Ｓ、Ｃ００Ｃ１ｌ！＋　）”Ｆ　−
Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１２２，０（ｄ、Ｊ＝３０１１ｚ：７
体）、−１１３，２（ｄ、Ｊ　＝　１５１１ｚ：　Ｅ体
）水冷下水酸化ホウ素ナトリウム　（８，２５ｇ２１８
．２　ｍｍｏｌ　）のジオキサン溶液　（２９０ｍｌ　
　）に、この酸クロリド　（１５，１７ｇ　、　７２．
７　ｍｍｏｌ　）を滴下し、室温で３０分間攪拌後さら
に１時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却後、飽和塩
化アンモニウム水溶液　（２００ｍｌ　）を加え激しく
攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、残った水層をエーテ
ル　（１００ｍｌ　ｘ　３）で抽出し有機層を飽和食塩
水　（２００ｍｌ　）で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン：酢酸＝
３＝ｌ→２：１）で精製し、２−フルオロ−６−メドキ
シカルボニルー２−ヘキセノールを無色オイルとして得
た（　９．６８　ｇ収率７６％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｅ体、７体の混合物）：５．１５（ＩＩ
ｌ、　ｄｔ、　ＪＨＦ＝　２１．０ｌｌｚ　：　Ｅ体）
、４．８３（ｌＨ，ｄｔ、Ｊ）１．＝　３７．０ｌｌｚ
　：　　７体）、３．６８　（３Ｈ，ｓ、−Ｃ口ＯＣＩ
Ｉ　８　）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１２０，３（ｄｔ
、Ｊ−１４，７，３７，０Ｈｚ：７体）、　−１１２，
２（ｄｔ、Ｊ＝２１．０．７．９１１ｚ：Ｅ体）続いて
フルオロアルコール　（２，２Ｓｇ、　１２．７ｍｍｏ
ｌ　）　　を塩化メチレン　（６３ｍｌ　）に溶解し、
トリエチルアミン　（２，６６ｍｌ、１９．１　ｍｍｏ
ｌ　）を加え０℃に冷却した。この溶液に塩化メタンス
ルホニル（１，１８ｍｌ、　１５．２　ｍｍｏｌ　）を
滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を水冷下飽和重
ソウ水　（６０ｍｌ　）に注ぎ激しく攪拌した後、有機
層を分離した。水層な塩化メチレンで抽出しく２０ｍ１
Ｘ２）、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した
。残渣をアセトン（６３ｍｌ　）に溶解し、ヨウ化ナト
リウム（２，８６ｇ、　１９．１　ｍｍｏｌ　）を加え
１時間還流した。アセトンを減圧除去後、残渣をニーチ
ル　（５０ｍｌ　）に溶解し水、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧除去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１５：ｌ）で精製し、目的とするヨーシト
体　（３，２８ｇ、収率９０％）を淡黄色オイルとして
得た。

衷Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．ＩＩＨ，ｄｔ、Ｊ−２０，７
ｔ！ｚ）、　３．９（１１口、ｄ、Ｊｎｐ＝　　−２Ｏ
ｆｌｚ）、　　　３．７（３１１、ｓ、　　　）”Ｆ　
−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０４，’４（ｄｔ、Ｊ！２０．２
０１１ｚ）２．６−フルオロ−ＰＧＥａメチルエステル
１１．＋５−ビス　（し−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）　（式［ＩＩ　］中、Ｒ１がｎ−ペンチル基、Ｒ３
がメチル基、Ｒｓ、Ｒａがし一ブチルジメチルシリル基
である化合物） （ＩＥ、３ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−１−オクテン　（２０２ｍｇ、　０．５
１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液　（２ｍｌ）を−７８℃に
冷却し、Ｌ−ブチルリチウム　（ｆ＝　１．８０ペンタ
ン溶液、　０．５８　ｍｌ、　１．０４　ｍｍｏｌ　）
を滴下し２時間攪拌した。これとは別にヨウ化第−銅　
（９７ｍｇ。

０．５１　ｍｍｏｌ　）にトリブチルホスフィン　（０
，３３１，１，３３ｎ＋ｍｏｌ　）　、ＴＨＦ　　（２
ｍｌ　）を加えた溶液を調製し、−７８℃に冷却しつつ
アルゴン加圧下ステンレスチューブを用いて先の一７８
℃の反応液に滴下した。同条件下で１０分間攪拌後。

（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキン）−２−シ
クロベンテノン　（１０６ｍｇ、０．５Ｏｎ＋ｍｏｌ　
）のＴＨＦ溶液　（４ｍｇ　）を滴下し、−７８℃で１
時間攪拌した。次にヘキサメチル亜リン酸トリアミド（
０，９６ｍｌ、５．５Ｏｎ＋ｍｏｌ　）を−７８℃で滴
下し同温度で３０分間攪拌した。塩化トリフェニルスズ
（１９３ｍｇ、　０．５０　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ溶液
　（２ｍｌ　）を−７８℃で滴下し同温度で１０分間攪
拌した。最後に上述例１で得られたＥ型ヨーシト体（７
１６ｍｇ、　２．５０　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液　
（１０ｍｍｏｌ　）を滴下し１反応部度を徐々に一２０
℃まで上界させ１６時間攪拌した。反応液をエーテルで
希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽
和食塩水の順で洗浄した。乾燥、濃縮後、残渣を０℃で
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝＝１５：１）で精製し目的化合物を黄色液体と
して得た　（１０４ｍｇ、収率３２％）。

’Ｉｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．０５（ＩＩＩ、ｄＬ、Ｊ
＝　２２．８１１ｚ　）、３、６６　（３１１，８） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０２，８（ｄｔ、Ｊ＝　２
２．１４Ｈｚ　）３．６−フルオロ−ＰＧＦ＊ａメチル
エステルＩＩ。

１５−ビス（Ｌ−ブチルジメチルシリルエーテル）　ｃ
式［ＩＦ中、Ａがヒドロキシメチレン基、Ｒ１がｎ−ペ
ンチル基、Ｒ３がメチル基、Ｒ”、　Ｒ’がｔ−ブチル
ジメチルシリル基、Ｒｓが水素原子、５位が二重結合で
ある化合物） ２．６−ジーｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（２，７０ｇ
。

１２．３　ｍｍｏｌ　）のトルエン溶液　（８ｍｌ）に
０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍヘキサ
ン溶液、　８．２　ｍｌ、８．２　ｍｍｏｌ）を加え１
時間攪拌した。この溶液を実施例２で得られた６−フル
オロ−ＰＧＥｍ誘導体　（５００ｍｇ、　０．８２　ｍ
ｎ＋ｏｌ　）のトルエン溶液　（５１）に−７８℃で滴
下した。−７８℃で２時間、−４０〜−２０℃で１時間
攪拌した後、反応液にＩＮ塩酸水溶液（２０ｍｌ）を加
え激しく攪拌しながら室温に戻した。有機層を分離後、
水層を酢酸エチル　（１０ｍｌＸ　２　）で抽出し、先
の有機層と合わせて飽和食塩水（２１ｍｌ）で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥の後、溶媒を減圧留去し
残渣を０℃でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物
を無色オイルとして得た　（４０２，８ｍｇ、収率８０
％）。

’　ＩＩ　　−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ：　　４．９７（１１１
，ｄＬ、Ｊ＝　２２、　　ｌ０１１ｚ）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ
　Ｒ：　−９８，４（ｄＬ、　Ｊ　＝　２２１１ｚ）４
．６−フルオロ−ＰＧＦ＋αメチルエステル１１゜１５
−ビス−（し−ブチルジメチルシリルエーテル）（式［
■］中、八へヒドロキシメチレン基、Ｒ１がｎ−ベン゛
チル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３，Ｒ’がｔ−ブチルジメ
チルシリル基、Ｒ１′が水素原子である化合物） 前例で得られた　ＰＧＦ、誘導体　（１２２ｍｇ、０．
２０　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ溶液　（３ｍｌ　）にトリ
エチルアミン　（０，３ｍ１）、５％パラジウム−硫酸
バリウム触媒　（１２２ｍｇ　）を加え、水素ガス雰囲
気上室温で３時間攪拌した。反応液中の固体を濾別し濾
液を減圧上濃縮し、残渣を０℃においてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
Ｉ）で精製し、６位の異性体と思われる２種類の６−フ
ルオロＰＧＦ　ｌα誘導体（低極性物５５　ｍｇ、収率
４５％：高極性物４３　ｍｇ、収率３５％）を得た。

（低極性成分） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７２（ｌＩｌ、ｄｍ、Ｊｎ
ｐ＝　５１１１ｚ　）、３．６６　（３）１、Ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，４（ｍ　）（高極性成分） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．６２（ＩＩｌ、ｄｍ、ＪＨｐ
＝　４９１１ｚ　　）。

３．６６　（３１１、Ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，７（ｍ　）５．６−フルオ
ロ−ＰＧＥ、メチルエステル１１゜１５−　（ｔ、−ブ
チルジメチルシリルエーテル）（式［Ｎ中、Ａがカルボ
ニル基、ＲＩがｎ−ペンチル基　Ｒ１がメチル基、Ｒ３
゜Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ１１が水素原
子である化合物） Ｎ−クロロコハク酸イミド　（８５ｍｇ、０．６４ｍｍ
ｏｌ　）のトルエン溶液　（２，６ｍｌ　）に０℃でジ
メチルスルフィド　（５７ｍｌ、　０．７６　　ｍｍｏ
ｌ　）を滴下した。この溶液を一２５℃に冷却した後、
前例で得られた６−フルオロ−ｐＧＦ　ｌα誘導体の低
極性異性体　（８７，６ｍｇ、０．１４　ｍｍｏｌ　）
のトルエン溶液　（０，６５ｍｌ　）を滴下した。−２
５℃で２時間攪拌した後、トリエチルアミン　（１７５
ｍｌ。

１．２６　ｍｍｏｌ　）のｎ−ペンタン溶液　（０，２
６ｍｌ　）を加えた。有機層を水冷１％塩酸水溶液　（
２ｍｌ）で洗浄しさらに氷水　（３ｍｌＸ２）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し得られた残渣を０℃においてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
Ｉ）で精製し、ＰＧＥ＋誘導体を無色オイルとして得た
（　８２．５ｍｇ、収率９６％）。

’ＩＩ　　−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ：　　４．４５（Ｉｌｌ　
、　　ｄｍ、　　Ｊ　　＝５０１暑２）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ
　Ｒ：　−１８５，７（ｍ）高極性・異性体も同様に酸
化し、対応するＰＧＥｔ誘導体を無色オイルとして得た
（８２．５ｍｇ、収率９６％）。

’Ｈ−ＮＭＲ：　４．４０　　（１Ｂ、　　ｄｍ、　　
Ｊ　　・５０　　ｆｉｚ）”Ｆ−ＮＭＲ：　　−１８７
，０（ｍ　　）６．６−フルオロ−ＰＧＥ！メチルエス
テル（式［Ｉ］Ａがカルボニル基、Ｒ１がｎ−ペンチル
基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’が水素原子、９
位が二重結合である化合物）実施例２で得られた６−フ
ルオロ−ＰＧＥ！メチルエステル１１．１５−ビス　（
し−ブチルジメチルシリルエーテル）（２００ｍｇ、０
．３３　ｍｍｏｌ　）のアセトニトリル　（７，０ｍ１
）に０℃で４０％フッ化水素水溶液　（１，１ｍｌ　）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷水　（２５
ｍｌ　）を加えクロロホルム　（１０ｍｌＸ　７）で抽
出した。有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃においてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセト
ン＝５　：　２）にて精製し、表題化合物を無色オイル
として得た　（１０２ｍｇ、　　収率８２％）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　５．０４（ｌＩｌ、ｄｔ、Ｊ＝
　２２．　８１１ｚ　　）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　−
１０２，１（ｄｔ、Ｊ＝　２２１１ｚ）７．６−フルオ
ロ−ＰＧＦ、ａメチルエステル（式［ＩＦ中、Ａがヒド
ロキシメチレン基、Ｒ１がローペンチル基、Ｒ２がメチ
ル基、Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’が水素原子、５位が二重結合
である化合物） 実施例３で得られた６−フルオロ−ＰＧＦａメチルエス
テル・ＩＩ、　＋５−ビス　（し−ブチルジメチルシリ
ルエーテル）を上例に準じて処理し、表題化合物を得た
。

’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．５６（ｌ１１．ｄｔ、Ｊ
□＝２１１Ｉｚ。

Ｊ　＝８　ｌ１ｚ）、　３．６６（３１１，５）１９Ｆ
　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０９，６（ｄＬ、Ｊ　＝　２１
．１４１１７．１８．６−フルオロ−ＰＧＥ＋メチルエ
ステル（式［Ｉ］中、八がカルボニル基、Ｒ１がｎ−ベ
ンチル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が水素原
子である化合物） 実施例５で得られたら一フルオローＰＩＩＥ、誘導体の
低極性成分を上例に準じて処理し、表題化合物を無色オ
イルとして得た（収率８３％）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．５７（Ｉｌｌ、ｄｍ、　Ｊ＋
＋ｐ＝　４９１１ｚ）、３、６６　（３１１、Ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８３，４（ｍ　）同様に高極性異
性体からも対応するメチルエステルが７８％の収率で得
られた。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ：　　４．４０（ｌＩｌ、ｄｍ、Ｊ＋ｐ
＝　５０ＩＩｚ　　ｌ、３．６５（３１１、Ｓ） ”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８４，７（ｍ　）９．６−フルオ
ロ−ＰＧＥ２　（式［Ｉ］中、Ａがカルボニル基、Ｒ’
がｎ−ペンチル基、Ｒ２゜Ｒ３、Ｒ４，Ｒｓが水素原子
、５位が二重結合である化合物） 実施例６で得られたメチルエステル　（５０ｍｇ、０．
１３　ｍｍｏｌ　）のアセトン溶液　（０，５５ｍｌ　
１にｐ　Ｈ８リン酸バツフアー　（６，５ｍｉ　）を加
え、さらに豚肝臓エステラーゼ水溶液　（シグマ社製、
ｐＨ８）　（０，１１ｍｌ　）を加えて室温で４、時間
攪拌した。反応液を０℃に冷却し、ＩＮ塩酸を用いてｐ
Ｈ４に調製した後硫酸アンモニウムを飽和させた。この
溶液を酢酸エチル（３ｍｌＸ１０）で抽出し、有機層を
飽和食塩水　（１０ｍｌ　）、で洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られ
た残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：　ＹＭ
ＣＰＡＣＫ−ＯＤＳ、アセトニトリル：水＝４：６（０
，１％酢酸を含む））で精製し、カルボン酸（４０’ｍ
ｇ、収率８２％）を無色オイルとして得た。

’ｊｌ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．０５（ＩＩｌ、ｄｔ、Ｊ
＝　２２．　８１１ｚ）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０
２，３（ｄＬ、Ｊ　＝　２２．１４１１ｘ）１０．６−
フルオロ−ＰＧＦｚａ　　（式［Ｉ１中、Ａがヒドロキ
シメチレン基％Ｒ’がｎ−ペンチル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４，Ｒ＠が水素原子、５位が二重結合である化合物） 実施例７で得られたメチルエステル体　（ＩＯ，９ｍｇ
、０．０２８　ｍｍｏｌ　）をメタノール　（０，５ｍ
１）、水　（０，５ｍｌ　）に溶解し、水冷下０．７４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液　（０，２ｍｌ　）を加え室
温で１８時間攪拌した。反応液を０．ＩＮ　　塩酸でｐ
　１１４に調製した後、反応液を食塩で飽和させ、酢酸
エチルで繰り返し抽出しく−１ｍｌｘ　Ｉｎ　）飽和食
塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧上濃縮し、表題
化合物を得た　（ｌｏｍｇ、　　収率９１％　）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．５６（ＩＨ，ｄｔ、ＪｌｌＦ
＝　２１１１ｚ。

Ｊ＝８１１ｚ） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０９，５（ｄＬＪ＝　２１
．１４１１７．　）１１．６−フルオロ−ＰＧＥ＋　（
式［Ｉ］中、Ａがカルボニル基、Ｒ１がｎ−ペンチル基
、Ｒ２、Ｒ”、　Ｒ’、Ｒ８が水素原子である化合物）
実施例８で得られた化合物を実施例９の手法により加水
分解し、目的化合物を無色オイルとして得た（収率９６
％）。

低極性成分 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７１１１１．ｄｍ、Ｊ、ｐ＝
　４９１１ｚ　ｌ”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，６（ｍ　
）高極性成分 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．　ＴＯ（ｌ１１．ｄｍ、　
ＪＨＦ＝　４９１１２　）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１７７，
１（ｍ　ｌ１２、　　（＋７Ｓ）−１７，２０−ジメチ
ル−６−フル才ローＰＧＥ。

メチルエステル１１．１５−ビス（し−ブチルジメチル
シリルエーテル）（式［ＩＩ　］中、Ｒ１が　（２Ｓ）
−２−メチルヘキシル基、Ｒ８がメチル基、Ｒ３、Ｒ４
がＬ−ブチルジメチルシリル基である化合物） 実施例２における　（ＩＥ、３Ｓ）−トヨードー３−（
ｔ−ブチルジメチルシロキン）−１−オクテンの代りに
　（ＩＥ、　３Ｓ、５Ｓｌ＋−ヨード−３−（し−ブチ
ルジメチルシロキン）−５−メチル−１−ノネンを用い
ることにより、表題化合物を収率７２％で得た。

’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．０５（ＩＩｌ、　ｄｔ、
　Ｊ　＝　２１．８１１ｚ）。

３．６７　（３１１、Ｓ） ”ｉ？　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　、　１０２．８（ｄＬ、Ｊ、
−Ｆ２１、＋４１１ｚ　）以下、上述の実施例に示した
手法を用い、下記の６−Ｆ−１７，２０−ジメチル−Ｐ
Ｇ誘導体を合成した。

＋３．　　（＋７Ｓ　）−１７，２０−ジメチル−６−
フルオロ−ＰＧＥｉ　（式［Ｉ］中、Ａがカルボニル基
、Ｒ１が　（２Ｓ１２−メチルヘキシル基、Ｒ２゜Ｒ３
、Ｒ’、　Ｒ’が水素原子、５位が二重結合である化合
物） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．０５（ＩＩｌ、ｄＬ、Ｊ＝　
２１．８１１ｚ）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０２，３
（ｄｔ、Ｊ＝　２２．１４１１ｚ）＋４．　　（＋７３
）−１７，２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＦａα
（式［Ｉ１中、Ａがヒドロキシメチレン基、Ｒ１が　（
２Ｓ１２−メチルヘキシル基、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ８
が水素原子である化合物） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．５８＋ＩＩ１．ｄｔ、Ｊ＝　
２１．８１１ｚ）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０９，５
（ｄｔ、Ｊ　＝　２１．１４１１ｚ）＋５．　　＋１７
Ｓ）−１７，２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＦＩ
（弐［Ｉ中、Ａがカルボニル基、Ｒ１が（２Ｓ１２−メ
チルヘキシル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４゜Ｒ６が水素原子で
ある化合物） 生成物は６位エピマーの混合物である。

低極性成分 鳳Ｈ−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ：　　４．７１　　（ｌＨ、ｄｍ
、Ｊｎｐ＝　　４７１１ｚ　　）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：
　−１８０，５（ｍｌ高極性成分 ’　ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７Ｑ（ｌＩｌ、ｄｍ、
Ｊｎｐ＝　４？ＩＩｚ）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１７
７，０（ｍ）１６、Δ”　−（＋７３）−ジメチル−６
−フルオロ−ＰＧＦ　、αメチルエステル１１．１５−
ビス　（１−ブチルジメチルシルエーテル）（式［Ｉ］
中、八がヒドロキシメチレン基、Ｒ’が（２Ｓ）−２−
メチルヘキシル基、Ｒ８がメチル基、Ｒ３、Ｒ４が　（
し−ブチルジメチルシリル基、Ｒ″が水素原子、２位が
二重結合である化合物） 一７０℃においてジイソプロピルアミン（０，０６ｍ１
，０．４１３　ｍｍｏｌ　ｌのＴ　ＨＦ溶液にｎ−ブチ
ルリチウム　（１，５１Ｍヘキサン溶液、０．２７４　
ｍｌ、０．４１３　ｍｍｏｌ　）を加え同温度で２０分
間攪拌した。

この溶液に一７０℃で（＋７３）−１７，２０−ジメチ
ル−６−フルオロ−ＰＧＦＩ　αメチルエステルＩＩ、
　＋５−ビス（し−ブチルジメチルシリルエーテル）の
低極性成分　（１０１ｍｇ、　０．１５７　ｍｍｏｌ　
）のＴＨＦ溶液（０，４７ｍ１）を滴下し、同温度で２
０分間攪拌した。次にジフェニルジセレニド　（１０３
ｍｇ。

Ｑ、１５７　ｍｍｏｌ　）のＴ　ＨＦ溶液　（０，４７
ｍｌ　）を滴下し、−７０℃で４５分間、０℃で１時間
攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍ
ｌ）を加え、有機層をエーテルで抽出した。

エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮を経て
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：酢酸エチル＝７：１）にかけ２−フェニルセレノ化体
　（９２ｍｇ、収率７３％）を得た。

この２−フェニルセレノ化体（９２ｍｇ、０．１１５ｍ
ｍｏｌ　）を酢酸エチル（０，７３５，ｍｌ　）、　Ｔ
ＨＦ（０，３６７ｍｌ　）の混合溶液に溶解し、炭酸水
素ナトリウム　（３２ｍｇ　）を加えた。３５℃におい
て３０％過酸化水素水　（０，０３９ｍｌ　）を滴下し
同温度で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５ｍ
ｌ）で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有
機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝　。

７：ｌ）で精製して表記化合物を得た（　６９ｍｇ、収
率９３％）。

’　Ｉｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　４．５８（Ｉｌｌ、ｄｍ
、　Ｊ、、Ｆ＝　４７１１２）、５．８３（ｌＩｌ、ｄ
、Ｊ　　＝　　１６１１ｚ）、６．９３（ｌＩｌ、ｄｔ
、Ｊ＝１６．７　　＋１２　　） ”Ｆ−ＮＭＲ：　　−１８２，０（ｍ　　）（＋７３）
−１７，２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＦ、αメ
チルエステル１１．＋５−ビス（し−ブチルジメチルシ
リルエーテル）の高極性成分も同様にしてΔ２誘導体に
変換される。

＋７．△”　−＋１７Ｓ）−１７，２０−ジメチル−６
−フルオロ−ＰＧＥＩ　＋式［Ｉ］中、八がカルボニル
基、Ｒ１が　（２Ｓｉ２−メチルヘキシル基、Ｒ２、Ｒ
３，Ｒ４、Ｒ６が水素原子、２位が二重結合である化合
物） 実施例１６で得られたメチルエステル（６９ｍｇ。

０．１０８　ｍｍｏｌ　）を実施例１０の手法に従って
加水分解し、カルボン酸に変換する（収率８３％）。

このカルボン酸　（５６ｍｇ、　０．０８９　ｍｍｏｌ
　）をエーテル　（３ｍｌ）に溶解し、０℃において常
法により調製したクロム酸溶液　（４，４ｍｌ　）を加
え、同温度で２時間攪拌した。反応液をエーテル　（５
ｍｌＸ３）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥、濃縮し、無色のＰＧＥ、誘導体を得
た　（５４ｍｇ、収率９７％）。

次にこのシリルエーテル（５４ｍｇ、　０．０８６ｍｍ
ｏｌｌのアセトニトリル溶液　（２，６ｍｌ　）に０℃
で４０％フッ化水素液　（０，４５ｍｌ　）を加え室温
で１時間攪拌した。反応液に氷水　（１０ｍｌ　）を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ乾燥、濃縮
後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（カラム：　Ｙ
ＭＣＰＡＣＫ−ＯＤＳ、アセトニトリル：水＝４：６（
０，１％酢酸を含む））で精製し、表題化合物を無色液
体として得た　（２６ｍｇ、収率７３％）。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ：　４．７１（Ｉｌｌ、　ｄｍ、　ＪＨ
Ｐ＝　４７１＋２）。

５．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１６１１ｚ　）、６
．９３　（Ｉｌｌ、ｄｔ、、　Ｊ　＝１６．７　Ｈｚ　
） ”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８２，０（ｍ　）製法Ｂ １８．２−フルオロ−６−メドキシカルボニルー２−ヘ
キセナール（式［ＶＩ］中、Ｒ２がメチル基である化合
物） シュウ酸クロリド　（３，５５ｍｌ、　４０．７　ｍｍ
ｏｌ　）の塩化メチレン溶液　（７４ｍｌ　）に−６０
℃でジメチルスルホキシド　（６，２２ｍｌ、８７．６
ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン溶液　（１３，６ｍｌ　）
を滴下した。１５分間−６０℃で攪拌した後、同温度で
実施例１の合成中１７１１体である　２−フルオロ−６
−メドキシカルボニルー２−ヘキセノール　＋　６．５
２　ｇ、　３１．３ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン溶液　
（２７ｍｌ　）を滴下し４０分間攪拌した。−６０℃で
トリエチルアミン（２８，４ｍｌ、２０３．５　ｍｍｏ
ｌ　）を加え１５分間同温度下攪拌し、さらに室温で３
０分間攪拌した。反応液に水　（６０ｍｌ　）を加え激
しく攪拌した後何機層を分離し、水層を塩化メチレン　
（３０ｍ１Ｘ２　）で抽出し先の有機層と合わせた。こ
の有機層を飽和食塩水　（１００ｍｌ　）で洗浄した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル：＝７：Ｉ）で精製しＥ型アルデヒド
　（１，６０ｇ、　　収率２９％）及び２型具性体　（
１，８０ｇ、収率３３％）をそれぞれ無色オイルとして
得た。

Ｅ型アルデヒド ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　９．７４（ＩＩｌ、ｄ、ＪＩＩ１
５１１ｚ）、６．１６（ＩＩｌ、　ｄｔ、　Ｊ＝　１８
．９１１ｚ）、　３．６９（３１１，ｓ）”Ｆ　−Ｎ　
Ｍ　Ｒ：　−１２７，１（ｄｄ、Ｊ＝　１５．１８１１
ｚ）Ｚ型アルデヒド ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　９．２Ｓ（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−１８
１１ｚ）、５．９５（Ｉｌｌ、　ｄｔ、　Ｊ　＝　３２
．８１１ｚ）　３．６９１３１１．　ｓ）”Ｆ　−Ｎ　
Ｍ　Ｒ：　−１３３，２（ｄｄ、　Ｊ＝　２０．３２１
１ｚ　）１９．６−フルオローフーヒドロキシーｐＧＥ
ｓメチルエステルＩＩ、＋５−ビス　（し−ブチルジメ
チルシリルエーテル）　（式［！Ｖ］中、Ｒ１がｎ−ペ
ンチル基、Ｒ２がメチル基、Ｒｓ。

Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリル基である化合物） （ＩＥ、３Ｓｌｌ−ヨード−３−（シープチルジメチル
シロキシ）−１−オクテン　（４，９３ｇ、　１３．４
　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液　（５４ｍｌ　）を−７
８℃に冷却し、し−ブチルリチウム　（ｆ＝１．８０ヘ
キサン溶液、１５．２　ｍｌ、２７．３　ｍｍｏｌ　）
を滴下し２時間攪拌した。これとは別に　１−ペンチン
鋼　（１，７５ｇ。

１３．４　ｍｍｏｌ　）をヘキサメチルリン酸トリアミ
ド（４，８７ｍｌ、２６．８　ｍｍｏｌ　）に溶解した
後、エーテル　（６４ｍｌ　）で希釈し一７８℃に冷却
しておく。

この溶液を一７８℃のままアルゴン加圧下、ステンレス
チューブを用いて先の一７８℃の反応液に滴下した。同
条件下で３０分攪拌後、（Ｒ）−４−（Ｌ−ブチルジメ
チルシロキシ）−２−シクロベンテノン（２，８０ｇ、
　１３．２　ｍｍｏｌ　）のエーテル溶液（５４ｍｌ）
を先程と同様アルゴン加圧下ステンレスチューブを用い
て滴下した。−７８℃で１０分間さらに一４０℃で２０
分間攪拌した後、あらかじめ−７８℃に冷却した　（２
Ｅ）−２−フルオロ−６−メドキシカルボニルー２−ヘ
キセナール　（２，５３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のエー
テル溶液　（５４ｍｌ　）をアルゴン加圧下ステンレス
チューブを用いて滴下し一４０℃で１時間攪拌した。反
応液をｐＨ４の酢酸バッファー液　（５００ｍｌ　）と
ヘキサン　（３００ｍｌ　）の混合液に０℃で激しく攪
拌しながら注ぎ、そのまま１５分間攪拌した。析出した
固体を濾別し有機層を分離した後、有機層を塩化アンモ
ニウム飽和アンモニア水　（２００ｍｌＸ３）、飽和塩
化アンモニア水溶液　（３００ｍｌ　）飽和食塩水　（
３００ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し残渣を０℃でシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で調
製し目的化合物を黄色オイルとして得た　（５，００ｇ
、収率６０％）。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　　５．１８（ｌ１１．ｄｔ、Ｊ＝
　２１．８１１ｚ）。

４、６７　（ＩＩｌ、ｄｄｄ、　ＪｌｌＦ・２６Ｈｚ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６７（３１置、　Ｓ　） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１２０，５（ｄｔ、Ｊ＝　２
１．２６１１ｚ　）２０、Δツー６−ツルオローＰＧＥ
２メチルエステルＩＩ、１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル）（式［Ｖ］中、Ｒ１がｎ−ペンチル
基、Ｒ１がメチル基、Ｒ３、Ｒ４がｔ−ブチルジメチル
シロキシである化合物） 実施例１９で得られた化合物（３，１４ｇ、　５．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン　（２５ｍｌ　）に溶解し、０
℃で４−ジメチルアミノピリジン（１，８３ｇ、１５　
ｍｍｏｌ　）、ついで塩化メタンスルホニル（０，５８
ｍ１．７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間攪拌
した後、反応液を０℃で飽和重奏水（８５０ｍｌ　）に
注ぎ激しく攪拌した。有機層を分離後水層をエーテル　
（３０ｍｌｘ２）で抽出し、先の有機層と合わせ飽和食
塩水（５０ｍｌｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し残渣を０℃でシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝８：ｌ）で精製しジェノン体を黄色オイルとして得た
（２．２９ｇ、収率７５％）。

’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．５０（Ｉｌｌ、ｄｄ、　
Ｊｎｐ＝　１７１１ｚ。

Ｊ＝９　）１ｚ　）、　４．２７（１８，ｄ、　ＪＨＰ
＝４１１２　）。

３．６８（３１１、Ｓ） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１１３，４（ｄｄ、　Ｊ　＝
　２１．３５１１ｚ）２１、　　（６Ｅ）−△６−６−
フルオローＰＧＥ、エチルエステル　ＩＩ、Ｒ５−ビス
（し−ブチルジメチルシリルエーテル）（式［■］中、
Ａがカルボニル基、Ｒ′がｎ−ペンチル基、Ｒ２がメチ
ル基、Ｒ３、Ｒ４がし一ブチルジメチルシリル基　Ｒ８
が水素原子、６位がＥ型二重結合である化合物） 実施例２０で得られたジェノン体　（５００ｍｇ、０．
８２ｍｍｏｉ）をイソプロピルアルコール（１２ｍｌ）
に溶解し、亜鉛粉末（１，０７ｇ、　１６．４ｍｍｏｌ
）、酢酸　（２，４３ｍ１）を加え５０℃で　１．５時
冊攪拌した。反応液を室温に戻した後酢酸エチル（６０
ｍｌ）で希釈し、固体を濾別した復水（３０ｍｌ）、飽
和重曹水（３０ｍｌ）。

飽和食塩水（３０ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残漬を０℃
でシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝Ｉ５：Ｉ）で精製し６−フルオロ−ＰＧＥｓ
誘導体（６４ｍｇ、収率１３％）。

（６Ｅ）−Δ６−６−フルオローＰＧＥ、誘導体（Ｉ　
１３ｍｇ、収率２Ｓ％）、及び　（６Ｅ）−８−ｅｎＬ
−Δ＠−６−フルオローＰＧＥ、誘導体（１４６ｍｇ、
収率２９％）をそれぞれ無色オイルとして得た。

（６Ｅ）−△６−６−フルオローｒ’ＧＥ＋メチルエス
テルＩＩ、＋５−ビス　（し−ブチルジメチルシリルエ
ーテル） ’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．４７〜５．６０（２Ｈ，
ｍ）、　４．８４（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊ、、、　＝２
１　Ｉｌｚ、　Ｊ＝　１０１１ｚ　）１ｑＦ　−Ｎ　Ｍ
　Ｒ：　−９８，７（ｄｔ、　Ｊ＝２１．８　ｔｌｚ　
）（６Ｅ）−８−ｅｎＬ−Δ６−６−フルオローＰＧＥ
、メチルエステル　ＩＩ、１５−ビス　（し−ブチルジ
メチルシリルエーテル） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　ＲＣ５，０８〜５．６２（２１１、ｍ　
）％４．７９（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊｏｐ＝　２１１１
７．、　Ｊ＝　Ｉｎ　Ｉｌｚ　）１９Ｆ　　−Ｎ　　Ｍ
　　Ｒ：　　−９９，４（ｄｔ、　Ｊ＝２１．　８１１
ｚ　　）２２、　　（６Ｚ）−△６−６−フルオローＰ
ＧＦ、メチルエステルＩＩ、＋５−ビス（し−ブチルジ
メチルシリルエーテル）　（式［Ｉ］中、Ａがヒドロキ
シメチレン、Ｒ’がｎ−ペンチル基、Ｒ２がメチル基、
Ｒ’、　Ｒ’がし一ブチルジメチルシリル基、Ｒ６が水
素原子、６位がＺ型二重結合である化合物）及び　（６
Ｚ）−Δ６−６−フルオローＰＧＥ、　１１．１５−ビ
ス（Ｌ−ブチルジメチルシリルエーテル）　（式［Ｉ］
中、Ａがヒドロキシメチレン基％ＲＩがｎ−ペンデル基
、Ｒ２が水素原子、Ｒ３，Ｒ’がｔ−ブチルジメチルシ
リル基、Ｒ５が水素原子、６位が二重結合である化合物
） 実施例１９で得られたヒドロキシケトン（１，００ｇ。

１．５９ｍｍｏｌ　）の無水メタノール溶液（１８ｍｌ
）に水素化ホウ素ナトリウム　（１８１ｍｇ、４．７８
　ｍｍｏｌ　）を−１０℃で一度に加え３０分間同温度
下攪拌する。

飽和塩化アンモニウム水溶液　（Ｉｎ　ｍｌ　）を嫡々
に加えた後、減圧下メタノールを留去する。残渣をエー
テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後。

乾燥、濃縮する。カラムクロマトグラフィー精製（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）により７５８ｍｇ（収率７
５％）の７−ビトロキシ−６−フルオロ−ＰＧＦ、　ｌ
ｌ１５−ビス（し−ブチルジメチルシリルエーテル）を
得た。

このジオール　（３７３ｍｇ、　０．５９２　ｍｍｏｌ
　）のアセトニトリル溶液（５ｍｌ）に１．１’−チオ
カルポニルジイミダソール（１０６ｍｇ、　０．５９２
　ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ
、　０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌
する。氷冷した希塩酸とエーテルを加え、エーテル層を
水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮する。残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）にかけ、チオカーボナイト体　（３１２ｍ
ｇ、収率７２％を得た。

このチオカーボナート体（３１２ｍｇ、　０．４６２ｍ
ｍｏｌ）、水素化トリーローブチルスズ　（３ｍｌ）、
そしてビス−し一ブチルペルオキシド　（１２ｍｇ　）
の混合物を５５℃で１時間攪拌する。水冷後、ＩＮナト
リウムメトキシドのメタノール溶液　（３ｍｌ　）とＴ
　ＩＩ　Ｆ　（３ｍｌ）の混合物をを加え、室温で１夜
間−攪拌する。水冷した希塩酸で中和し減圧下溶媒を除
去する。残渣にエーテルと飽和食塩水を加え、水層なエ
ーテルで繰り返し抽出する、集めたエーテル溶液を飽和
食塩水で洗浄、乾燥、濃縮する。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：ｌ→酢酸エチ
ル）にかけ、（６Ｚ）−Δ６−６−フルオローＰＧＦ　
、メチルエステル誘導体　（９４ｍｇ、収率３２％）及
びメチルエステル基の加水分解された（６Ｚ）−Δ６−
６−フルオローＰＧＦＩ誘導体　（１０４ｍｇ、　　収
率３９％を得た。

（６ｚ）−Δ６−６−フルオローＰＧＦ＋　ａメチルエ
ステル基Ｉ、＋５−ビス（し＝ブチルジメチルシリルエ
ーテル） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７２（ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｊ□
、＝３８１１ｚ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０７，０（ｄｔ、　Ｊ　＝
　３８．１７１１ｚ）（６Ｚ）−Δ６−６−フルオロー
ＰＧＦ、　１１．１５−ビス（し−ブチルジメチルシリ
ルエーテル）’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７２（Ｉｌｌ、
　ｄｄ、　Ｊ、、＝　３８１１ｚ。

Ｊ＝　Ｉｎ　Ｈｚ　） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１０６，８（ｄｔ、　Ｊ　＝
　３８．１８１１ｚ）２Ｓ、　　（６Ｅ）−Δ６−６−
フルオローＰＧＥ＋　（式［Ｉ１中、Ａがカルボニル基
、Ｒ’がｎ−ペンチル基、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’が水
素原子、６位がＥ型二重結合である化合物） 実施例２１で得られた生成物を実施例６の手法により脱
シリル保護化、続いて実施例９の手法によりメチルエス
テルの加水分解を行ない、表題化合物に変換した。

’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．８４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ
＝　２１．ｌ０１１ｚ）”Ｆ　　−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ：　
　−９８，８（ｄｔ、　Ｊ＝　２１、８　１１ｚ　　）
２４、　　（６Ｅ）−８−ａｎｔ−△６−６−フルオロ
ーＰＧＥ、　　（式［Ｉ１中、８位が１体、八がカルボ
ニル基、Ｒ１がローペンデル基、Ｒａ、　Ｒｓ、　Ｒ４
、Ｒ６が水素原子、６位がＥ体二重結合である化合物） ’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．２５〜５．７５（７１１
、ｍｌ、　４．７９（１１１、ｄｄ、　Ｊｌ＋ｐ　＝　
２１１１ｚ、　Ｊ＝　１０１１ｚ　）１９Ｆ　−Ｎ　Ｍ
　Ｒ：　−９９，４（ｄＬ、　Ｊ＝２１．８１１ｚ　）
２５、　　（６Ｚ）−△６−６−フルオローＰＧＦ＋　
　（式［＋］中、Ａがヒドロキシメチレン基、ＲＩがｎ
−ペンチル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、［セロが水素原子、
６位がＺ型二重結合である化合物）実施例２２で得られ
た　（６Ｚ）−Δ６−６−フルオローＰＧＦ、　１１．
１５−ビス（し−ブチルジメチルシリルエーテル）を上
述実施例の手法に準じて４０％フッ化水素水溶液で処理
し、生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：　
ＹＭＣＩＩＡＣＫ−ＯＤＳ、アセトニトリル：水＝４：
６（０，１％酢酸を含む）で精製し、表題化合物を得た
。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７２（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ□Ｐ
＝３８１１７．、Ｊ＝　１０１１ｚ　） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　ｒ？　：　−１０７，１（ｄｔ、Ｊ＝
　３８．１７１１ｚ）２６、　　（６Ｅ）−８−ｅｎｔ
−△６−６−フルオローＰ’ＧＦ＋　（式［］］中、８
位が１体、Ａがヒドロキシメチレン基、Ｒ１がローペン
チル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｒ′が水素原子、６位が
Ｅ型二重結合である化合物） 実施例２１で得られた８−ｅｎｔ−Δ６−６−フルオロ
ーＰＧＥ、誘導体を実施例２で示した方法で還元し、以
下前述の手法で脱保護、エステル加水分解を行ない、表
題化合物に変換した。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．２５〜５．７５（２＋１、ｍ
）、４．９７（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊｎｐ＝　２２　Ｈ
ｚ、　Ｊ＝　１０１１ｚ　ｌ”Ｆ　−ＮＭ　Ｒ：　−９
８，４（ｄｔ、　Ｊ＝２２．８１１ｚ　）２７、８−ｅ
ｎＬ−６−フルオロ−ＰＧＦ＋　（式［Ｉ］中、８位が
１体、Ａがヒドロキシメチレン基、Ｒ１がｎ−ペンチル
基　Ｒ！、　Ｒ３，Ｒ４、Ｒ８が水素原子である化合物
） 実施例２６の生成物を実施例３に示した水素添加反応に
賦し、以下前述の手法で脱保護、エステル加水分解を行
ない表題化合物を得た。生成物は６位エピマーと思われ
る２種類の混合物である。　　。

低極性成分 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．２４〜５．７０（２１１，ｍ
　）、　４．７２（Ｉｌｌ、　ｄｍ、　Ｊ＋Ｉｐ＝　５
＋　１１ｚ　）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，４（ｍ　）
高極性成分 ’　　Ｈ−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ：　　５．２４〜５．７２　
　　（２１１、ｍ）４．６２（ＩＩｌ、　ｄｍ、　ＪＩ
ＩＦ　＝　４９１１ｚ　）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，
７（ｍ　）２８、８−ｅｎＬ−６−フルオロ−ＰＧＥＩ
　Ｃ式［Ｉ］中％８位が１体、Ａがカルボニル基、ＲＩ
がｎ　−ペンチル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素原
子である化合物） 実施例２７の生成物をそれぞれ実施例４の方法で酸化し
、以下前述の手法で脱保護、エステル加水分解を行ない
表題化合物に変換した。

低極性成分 ’ｔｌ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．２５〜５．７０（２Ｈ，
ｍ　）、４．４５（１１１、ｄｍ、　Ｊ　＝　５０　Ｉ
ｌｚ　）”Ｆ　　ＮＭＲニー１８５．７（ｍ） 高極性成分 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．２５〜５．７０（２１１，ｍ
　）、４．４０（１１１、ｄｍ、　Ｊ＝　５０１１ｚ　
）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８１，０（ｍ） ２９、　　（＋７Ｓ）−１？、２０−ジメチル−６−フ
ルオロ−ツーヒドロキシ−ＰＧＥ、メチルエステル１１
．＋５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（
式［ＩＶ　ｌ中、Ｒ１が　（２Ｓ）　−２１ｆ　ルヘキ
シル基、Ｒ２がメチル基、Ｒ３、Ｒ４がｔ−ブチルジメ
チルシリル基である化合物） 実施例１９における　（ＩＥ、３Ｓ）−１−ヨード−３
−（し−ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテンの代
りに（Ｉ　Ｅ、　３Ｓ、　５Ｓ）　−１−ヨード−３−
（ｔ−ブチルジメデルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネンを用いることにより、表題化合物を収率７５％で得
た。

’ｔｌ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．１４（ＩＩｌ、　　ｄＬ
、　　Ｊ＝　２２．８１１ｚ）、４．６９（ＩＩｌ、　
ｄｄｄ、ＪＨＰ＝２７１１Ｚ、　　Ｊ＝Ｉ３．３１１ｚ
）、３．６７　（３１１，ｓ　） １Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−１２０，９（ｄｄ、Ｊ＝　２
２．２７１１ｚ）以下、上述の実施例に示した手法を用
い、下記の６−Ｆ−１７，２０−ジメチル−ＰＧ誘導体
を合成した。

３０、　　［６２，１７ｓ）−Δ’−１７．２０−ジメ
チル−６−フルオロ−ＰＧＦＩ　ｉ式［Ｉ］中、Ａがヒ
ドロキシメチレン基、Ｒ１が　（２Ｓ１２−メチルヘキ
シル基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８が水素原子、６位がＺ
型二重結合である化合物） ’Ｉｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７４（ＩＩｌ、　ｄｄ、
Ｊ＝　３９．１Ｏ１１ｚｌ凰”Ｆ　　−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ
：　　−１０６，９（ｄｔ　、　　Ｊ　　＝　　３９．
　１７１１ｚ）３１、　　（６Ｅ、１７ｓ）−８−ｅｎ
ｔ−Δ’−１７．２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧ
Ｅ＋　（式〔１］中、８位が８体、Ａがカルボニル基、
Ｒ’が　（２Ｓ）−２−メチルヘキシル基、Ｒ＊、Ｒ３
、Ｒ’、　Ｒ’が水素原子、６位がＥ型二重結合である
化合物） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．２５〜５．７５（２１１，ｍ
　１．４゜７９（Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊｎｐ＝　２１　
Ｈｚ、　Ｊ＝　Ｉｎ　Ｉｌｚ　）”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：
　−９９，４（ｄＬ、　Ｊ＝２１．８　ｌｌｚ　）３２
、　　（６Ｅ、１７Ｓ）−８−ｅｎＬ−Δ’−Ｉ７，２
０−ジメチル＝６−フルオロ−ＰＧＦＩ　（式［Ｉ］中
、８位が８体、Ａがヒドロキシメチレン基、Ｒ′が（２
Ｓ１２−メチルヘキシル基、Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’。

Ｒ６が水素原子、６位がＥ型二重結合である化合物） ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７９（Ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊｌ
ｌＦ＝　２１１１２゜Ｊ＝＝　１０１１ｚ　） ”Ｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　−９９，４（ｄＬ、　Ｊ＝　２
１．８１１ｚ　）３３、８−ｅｎＬ−１７，２０−ジメ
チル−６−フルオロ−ＰＧＦ　。

（式Ｈ］中、８位が８体、Ａがヒドロキシメチレン基、
Ｒ’が　（２Ｓ）−２−メチ、ルヘキシ／Ｉ／基、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ’、　Ｒ’が水素原子である化合物） 低極性成分 ’ＩＩ−ＮＭＲ：４．８４（Ｉｌｌ、ｄｍ、　ＪＨＦ：
　５１１１２）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，６（ｍ　）
高極性成分 ’　Ｉｆ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．６１１１１．　ｄｍ、
　ＪＨＦ＝　４９１１Ｚ）”Ｆ　−ＮＭ　Ｒ：　−１８
３，９（ｍ　）３４、８−ｅｎｔ−ＩＴ、２０−ジメチ
ル−６−フルオロ−ＰＧＥ。

（式［Ｉ］中、８位がＲ体％Ａがカルボニル基、Ｒ’が
　（２Ｓ）−２−メチルヘキシル基。

Ｒ２、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ６が水素原子である化合物） 低極性成分 ’ＩＩ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．７＋（ＩＩＩ、　ｄｍ、
　Ｊ、、、＝　４９１１ｚ）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０
，６（ｍ） 高極性成分 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　４．６６（Ｉｌｌ、ｄｍ、　Ｊ
ｎｐ＝　４９Ｈｚ）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，９（ｍ
　）３５、８−ｅｎＬ−Δ”−ＩＴ、２０−ジメチル−
６−フルオロ−ＰＧＥ＋　を式［Ｉ１中、８位が８体、
八がカルボニル基、Ｒ１が　（２Ｓ）−２−メチルヘキ
シル基、Ｒ”、　Ｒ’、Ｒ４、Ｒ’が水素原子、２位が
二重結合である化合物） 実施例１６の手法に従って、８−ｅｎｔ−１７，２０−
ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＦ、メチルエステル１１
．１５−ビス　（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
の低極性生成物を処理し、以下エステル加水分解、Ｊｏ
ｎｅｓ酸化、脱シリル化反応を行なって表題化合物に変
換した。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　５．０８〜５．６２（２１１、ｍ
　１．４．７９（Ｉｌｌ、ｄｍ、　ＪＨＦ＝　５１　Ｈ
ｚ　）”Ｆ−ＮＭＲ：　−１８０，９（ｍ　１高極性酸
分も同様に変換される。

製法［Ｃ］ ３６．９−アセチル−６−ヒドロキシ−ＰＧＦＩ　Ｑメ
チルエステル１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル）（式［■］中、Ｒ１がｎ−ペンチル基、
Ｒ８がメチル基、Ｒ３、Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、Ｒ６がアセチル基である化合物） ６−ケドーＰＧＦＩ　ａメチルエステル　ＩＩ、＋５−
ビス（し−ブチルジメチルシリルエーテル）　（１２０
ｍｇ、０、１８７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍｌ）
に０℃で無水酢＠（１ｍｌ）と　４−ジメチルアミノピ
リジン（１，０ｍｇ）を加え０℃で３０分間、室温で３
０分間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加えエーテルで
３回抽出した。この粗生成物をメタノール（２ｍｌ）に
溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ）を
加えた。０℃で３０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に入れエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝Ｉ：５）で精製
し、標問題化合物を得た（１２１　ｍｇ、収率９５％）
。なお、生成物は６位異性体の約ｌ：１の混合物である
。

低極性成分 ’ｔｌ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ基準　）：
６２．０４（３１１、Ｓ）、３．５３　（Ｉｌｌ、　ｂ
ｒｓ　）高極性成分 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ：　２．０６（３１１，ｓ）、３．５
２（ＩＩＩ、ｂｒｓ）この生成物は以下の操作により、
６−フルオロ−ＰＧＦＩ　（Ｚメチルエステル誘導体に
変換された：この６−ヒドロキシ体（Ｉ０８ｍｇ、　Ｏ
，Ｉ５８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶
解し、−７８℃でビベリジノサルファトリフルオリド（
０，０２９ｍ１　）を滴下する。−７８℃で３０分間攪
拌した後エーテル（５ｍｌ　）で希釈し、氷冷した飽和
重曹水に注いだ。エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、乾燥、濃縮した。

残渣をメタノール　（５ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリ
ウム　（１０９ｍｇ　）を０℃で加えた。室温で１４時
間攪拌した後、反応液を濾過しエーテルで洗浄した。濾
液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮後、カラムクロマ
トグラフィー　（酢酸エチル：へ子サン＝１：５）で精
製し、表題化合物を得た　（３４ｍｇ、収率３４％）。

なお、生成物は６位異性体の約ｌ：ｌの混合物である。

３７、　　（＋７ｓ）−９−アセチル−１７，２０−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−ＰＧＦ、　ａメチルエステル
１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
）実施例１における６−ケドーＰＧＦ＋　ａメチルエス
テル１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）の代りに　（１７ｓ）−＋７．２０−ジメチル−
６−ケドーｒ’ＧＦ＋　ａメチルエステルを用い、表題
化合物を収率９５％で得た。なお、生成物は６位異性体
の約ｌ：１の混合物である。

低極性成分 ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１，ＴＭＳ基準　）：６２．
０４（３１１，ｓ　）、　３．５３（Ｉｌｌ、ｂｒｓ　
）高極性成分 鵞　Ｈ−Ｎ　　Ｍ、Ｒ：　　２．０６（３１１，ｓ）、
３．５２（ＩＩｌ、ｂｒｓｌこの化合物も同様のプロセ
スにかけることにより、（＋７ｓ）　−１７，２０−ジ
メチル−６−フルオロ−ＰＧＦ　＋誘導体に変換された
。

製ｊ刊」寸」−胃溶カプセル Δ！　−１７３，２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧ
Ｅ。

５０　ｍｇをエタノール１０ｍ１に溶解し、これをマン
ニトール　１８．５ｇに混合し、３０メツシユのふるい
を・通して３０℃で９０分間乾燥させた後、再び３０メ
ツシユのふるいを通した。

その粉末にエアロシル（ミクロファインシリカ）　２０
０　ｍｇを加えてＮ［Ｌ３ハードセラチンカプセル　１
００個に充填して、ｌカプセル当たり　０．５ｍｇの△
”　−１７３，２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＥ
。

を含む胃溶カプセルを得た。

１眉里ユ　　注射剤 Δ”−１７３，２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＥ
。

０．５ｍｇをエタノール５ｍｌに溶解し、バクテリア保
留フィルターをとおして殺菌し、１ｍｌ容■アンプル当
たり　０．１ｍｌずつ入れることにより、アンプル当た
りｌＯμｇの△”−１７３，２０−ジメチル−６−フル
オロ−１’ＧＥ、が含まれるようにしアンプルを封管し
た。アンプルの内容物は適当な容量、例えばｐＨ８，６
のトリス塩酸緩衝液で１ｍｌに希釈して注射剤として用
いる。

１鼠■］　　注射用凍結乾燥剤 Δ”−１７Ｓ、２０−ジメチル−６−フルオロ−ＰＧＥ
。

５０　ｍｇとα−シクロデキストリン　１．６ｇおよび
蒸留水Ｉｎ　ｍｌの溶液に、クエン酸１０　ｍｇ、ラク
トース　５０　ｇと蒸留水８００　ｍｌを加えて溶解し
、蒸留水で全：讐１を１１とする。以下、常法に従い無
菌濾過した後、１ｍｌずつアンプルに充填し、凍結乾燥
して溶閉、注射用凍結乾燥製剤を得た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］で表わされる６−フルオロプロス
   タグランジン誘導体及びそれらの塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ただし、Ａ：カルボニル基またはヒドロキシメチレン基 Ｒ＾１：置換もしくは非置換のＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
   ルキル基または置換もしくは非置換の５〜６員環のシク
   ロアルキル基 Ｒ＾２：水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル
   基 Ｒ＾３、Ｒ＾４：同一もしくは異なり水素原子または保
   護基 Ｒ＾５：水素原子またはヒドロキシ基 ■：一重結合または二重結合 を表わす
2. （２）上記式［ I ］中、Ａがカルボニル基、２位、５
   位、６位が一重結合、８位がＳ配置、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５が水素原子、Ｒ＾１が（２Ｓ）−２−メ
   チルヘキシル基である特許請求の範囲第１項記載の６−
   フルオロプロスタグランシン誘導体。
3. （３）上記式［ I ］中、Ａがカルボニル基、２位、５
   位、６位が一重結合、８位がＲ配置、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５が水素原子、Ｒ＾１が（２Ｓ）−２−メ
   チルヘキシル基である特許請求の範囲第１項記載の６−
   フルオロプロスタグランジン誘導体。
4. （４）上記式［ I ］中、Ａがカルボニル基、２位が二
   重結合、５位、６位が一重結合、８位がＳ配置、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５が水素原子、Ｒ＾１が（２Ｓ
   ）−２−メチルヘキシル基である特許請求の範囲第１項
   記載の６−フルオロプロスタグランジン誘導体。
5. （５）上記式［ I ］中、Ａがカルボニル基、２位が二
   重結合、５位、６位が一重結合、８位がＲ配置、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５が水素原子、Ｒ＾１が（２Ｓ
   ）−２−メチルヘキシル基である特許請求の範囲第１項
   記載の６−フルオロプロスタグランジン誘導体。