FR2580632A1 - Ethers cyclopentiliques, leur preparation et formulation pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES ETHERS CYCLOPENTILIQUES. ILS REPONDENT A LA FORMULE 1 CI-DESSOUS DANS LAQUELLE: N EST 1 OU 2; M EST 2-5 ET X EST -CHCH- OU -CH-CH; OU M EST 1-4 ET X EST -CHCCH-; R REPRESENTE UN GROUPE PHENYLE, PHENYLE SUBSTITUE OU NAPHTYLE; Y REPRESENTE UN RADICAL 3-PHENOXY-2-HYDROXYPROPYLE SUBSTITUE OU NON. CES COMPOSES INHIBENT LA SECRETION D'ACIDE GASTRIQUE ET ASSURENT UNE CYTOPROTECTION GASTRO-INTESTINALE ET S'UTILISENT POUR LE TRAITEMENT DES ULCERES.
Description
Ethers cyclopentiliques, leur préparation et formulation
pharmaceutiques les contenant.
La prostaglandine E2 est une substance naturelle qui possède plusieurs activités physiologiques. Par exemple, elle inhibe la sécrétion d'acide gastrique et assure une cytoprotection gastro-intestinale, abaisse la pression sanguine, stimule et relâche les muscles lisses, inhibe la
thrombo-agglutination ainsi que la lipolyse.
Les analogues à la PGE2 synthétiques offrent l'éven-
tualité d'une puissance différente, d'une plus longue durée
d'activité et d'une meilleure sélectivité d'action et pré-
sentent, par conséquent, un intérêt considérable.
Dans le passé, on a suggéré l'emploi de plusieurs ana-
logues de la PGE2 différents dans le domaine médical, mais
ce n'est que dans un seul cas que l'on a proposé l'utili-
sation à cet égard de composés du type 13-oxa. Ainsi, le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 082 176A
décrit un groupe de composés qui comprend l'acide 2-(heptyl-
oxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentaneheptanoique et un dérivé -hydroxylé de ce dernier. On y mentionne que ces composés inhibent la thromboagglutination et exercent une activité bronchodilatatrice et on les propose à l'emploi à titre
d'agents antithrombotiques et antiasthmatiques.
La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe d'éthers cyclopentyliques qui ont une activité du type de celle de la PGE2. Les composés de cette classe possèdent un profil d'activité biologique particulièrement intéressant. Plus spécialement, ils se sont révélés être d'une puissance supérieure et posséder une durée d'action prolongée eu égard à l'inhibition de la sécrétion del'acide gastrique et de la cytoprotection gastro-intestinale et
présentent, par conséquent, un grand intérêt pour le trai-
tement d'ulcères.
L'invention a par conséquent pour objet des composés de la formule générale (1) o !e (CH2)nX(CH2)mCO2Rl i I (1) HO OY dans laquelle nest égal à 1 ou 2, m est égal à 2-5 et X représente un radical cis ou trans CH=CH- ou -CH2-CH2 ou bien m est égal à 1-4 et X représente le radical CH=C=CH-, R représente (a) un radical phényle éventuellement substitué par des halogènes (par exemple chlore ou brome), des radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alcanoyle en C1-C4, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulphonyle, -C02R2 zo R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou phényle7, -NHCOR2 zo R2 possède les significations qui lui ont été précédemment
attribuées ou représente un radical phényle éventuel-
lement substitué par des radicaux hydroxyles CHCONH-
ou O-CONH-, -CONR3R4 / R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4_3,
-NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, ou -CH2CH(CONH2)NHCO-
NHCO-O]
ou (b) le radical 2-naphtyle,
R5 R7
Y représente un radical -CH2 -C--C-- Ar R OH dans lequel R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et au moins l'un de ces symboles représente un atome d'hydrogène et
Ar représente un radical phényle (éventuellement sub-
stitué par un ou deux radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en
C1-C4, alkylthio en C1-C4, alkylsulfinyle en C1-C4, alkyl-
sulfonyle en C1-C4, atomes d'halogènes ou radicaux triflu-
orométhyle)
et les sels physiologiquement acceptables de ces com-
posés.
Les formules de structure représentées dans le présent
mémoire doivent s'entendre comme englobant les énanthio-
morphes de chacun des composés concernés, comme aussi les
mélanges des énanthiomorphes, y compris les racémiques.
En général, les composés de la formule (I) dans la-
quelle l'atome de carbone portant le radical -(CH2)nX(CH2)mC02R1 et/ou l'atome de carbone dans le radical 2 n 2 m 2 Y portant le groupe -OH (plus particulièrement le premier) se
trouvent en configuration R et on préfère les mélanges conte-
nant ces isomères.
Les radicaux alkyle auxquels on s'est référé plus haut dans la définition des composés de la formule (1) peuvent
être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
Lorsque R1 dans les composés de la formule (I) est un radical phényle substitué par un groupe -C02H, les composés sont capables de former des sels avec des bases. A titre d'exemples de sels appropriés, on peut citer les sels avec
des métaux alcalins (par exemple sodium et potassium).
Dans les composés o X représente un radical -CH=CH-
ou -CH2CH2-, m est de préférence égal à 3 lorsque n est égal à 1 et m est de préférence égal à 2 ou à 4 lorsque n est égal à 2. Lorsque X représente le radical -CH=C=CH-, m est
de préférence égal à 2 et n est égal à 1 et m est de préfé-
rence égal à I ou à 3 lorsque n est égal à 2.
Lorsque X représente un radical -CH=CH-, il est, de
préférence, un radical cis -CH=CH-.
Lorsque R1 représente un radical phényle substitué ce peut être, par exemple, un radical phényle substitué en positions méta, ortho ou plus particulièrement para, par un atome de chlore ou de brome, ou un radical méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy,
propoxy, butoxy, acétyle,propionyle, méthylthio, méthyl-
sulfinyle, méthylsulfonyle, -CO2H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02o, -NHCHO, NHCOCH3, benzoylamino, (acétylamino) benzoylamino, (hydroxy)benzoylamino, -CONH2, -CONHCH,
-CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CONH(CH2CH 3)2, -NHCONH2
-CH2CH(CONH2)NHCOCH3 ou -CH2CH(CONH2)NHC0-O Comme substituants particulièrement intéressants qui peuvent être présents sur le groupe phényle R substitué, on peut citer les radicaux alcoxy en C1-C4, alcanoyle en C1-C4, méthylthio, méthylsulfonyle, -C02R, -NHCOR,
3 4 2 R 4
-CONR R Lo R, R et Rpossèdent les significations qui
leur ont été précédemment attribuées à propos de la défi-
nition de la formule (I27, -NHCONH2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3.
A titre de substituants particulièrement intéressants de ce type, on peut citer les radicaux méthoxy, acétyl méthylthio,
méthylsulfonyle, -C02CH5, -NHCOCH3, benzoylamino, (p-acétyl-
amino)benzoylamino,-(p-hydroxy)-benzoylamino, -CONH2,
-CON(CH3)2, -NHCONH2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3.
Le groupe R représente, de préférence, un radical
phényle substitué o le substituant peut se trouver en posi-
tion méta, ortho ou, plus particulièrement, para ou repré-
sente un radical 2-naphtyle.
Les composés dans lesquels R1 représente un groupe phényle substitué (particulièrement en position para) par
un radical méthoxy, acétyle, -C02CH., -NHCOCH3, benzoyl-
amino, -CONH2, -CON(CH3)2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, ou Ri représente un radical 2-naphtyle, sont tout particulièrement intéressants. Dans le groupe-Y, R et R7 sont de préférence
des atomes d'hydrogène. Les composés dans lesquels R5 re-
présente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3 et R6 et
R7 sont des atomes d'hydrogène et sont également des sub-
stances préférées.
Lorsque le groupe phényle Ar est substitué, le sub-
stituant peut se trouver en positions méta, ortho ou para et peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle, pro- pyle, butyle,méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle, fluoro, chloro, bromo ou
trifluorométhyle. De préférence, seul un substituant uni-
que est présent, plus particulièrement en position para.
En général, Ar est, de préférence, un radical phényle ou phényle substitué par des halogènes, plus particulièrement
du fluor ou du chlore.
Les préférences susmentionnées s'appliquent tant sépa-
rément qu'en combinaison avec une ou plusieurs des autres
préférences susmentionnées.
Un groupe préféré de composés selon l'invention est
celui formé par les substances de la formule (I) dans la-
quelle: X représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- et n est égal à 1 et m est égal à 3, ou n est égal à 2 et m est égal à 2 ou à 4, ou X représente le radical -CH=C=CH- et n est égal à 1 et m est égal à 2, ou n est égal à 2 et m est égal à 1 ou à 3,
R représente un radical phényle substitué (de pré-
férence en position para) par un radical méthoxy, acétyle, -C02CH3,NHCOCH3, benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3)2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, o R1 représente un radical 2-naphtyle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène et Ar représente un radical phényle ou phényle substitué
par du fluor ou du chlore.
On préfère particulièrement les composés de ce type dans lesquels l'atome de carbone portant le radical -(CH2)nX(CH2)mC02R1 se trouve en configuration R. Les 2 n 2 m2 composés spécialement préférés de ce type sont ceux dans lesquels R1 représente un radical phényle substitué (de préférence en position para) par un groupe benzoylamino
ou -CONH2, de préférence le premier.
Un groupe particulièrement intéressant de composés conformes à l'invention est celui formé par les substances qui suivent:
[1R-[1a(Z),2 (R*),3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate;
[1R-[la(Z),29(R*),3a]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyelopentyl]-5-hepténoate;
[1R-[la(Z),2 (R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate;
[1R-[1a(Z,S*),2 (R*),3a]]-(+)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-
1i oxopropyl]phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-
oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1.R-[la(Z),2p(R*),3a]]-(-)-4(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1R-[l(Z),20(R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino) phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-ph6noxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5hepténoate; [1_-[la( (),2(R__*),3a]]-(-)-4-(N,N-Diméthylaminocarbonyl) phényl
7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-
hepténoate;
[1R-[la(Z),2P(R*),3a]]-(-) Méthyl 4-[[7-[3- hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptGnylloxy]-
benzoate;
[1R-[1a(Z),2P(R*),3a]]-2-Napht.elényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate;
[1R-[la(Z),2p,3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-2-méthyl-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-
hepténoate;
[1R-[la(Z),2p,3a]]-4-Méthoxyphényl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-
hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate;
[1R_-[la(),2l(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)ph'nyl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate;
[1R-[la,2P(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxoeyelopentaneheptanoate; [1R-[la(E),2P(R*), 3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7-
[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxoeyclopentyl]-5-
hepténoate. Les composés ci-dessous forment U groupe partidjrea ntiressant
[1R-[la(Z),2 (R*),3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1a(Z),2 (R*),3a]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3phénoxypropoxy)-5-oxocyelopentyl] -5-hepténoate; [1R-[1a(Z),2P(R*),3a]]-()-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1R-[la(Z),2P(R*),3a]]-(-)-4(Aminocarbonyl)phnyl --7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1R-[1a(Z),2p(R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino) phényl1 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5hepténoate; [1R-[l1a(Z),2P(R*),3"]]-(-)-4-(N,N-Diméthylaminoearbonyl) phényl
7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyll-5-
hepténoate;
[1R-[la(Z),2f(R*),3a]]-(-) Méthyl 4-[[7-[3- hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]l--oxo-5-heptényl]oxy]-
benzoate;
[1R-[1 a(Z),2p(R*),3a]]-2-Naphtalényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate;
[lR-[la"(Z),2,3a]]-4-Méthoxyphényl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-
hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyeclopentyl]-5-hept6noate;
[1R-[la(Z),2p(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phxnyl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate;
[1 R-[1a,2(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate. Un autre groupe important de composés conformes à l'invention, qui possèdent des propriétés physico-chimiques particulièrement intéressantes qui en font des substances de grande valeur pour des compositions pharmaceutiques, est celui formé par les composés ci-dessous:
[1R-[1a(Z),2p(R*),3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R-[1e(Z), 2f(R*),3a]]-(-)-4-(Acétylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl -5-hepténoate; [1R-[1a(Z),2P(R*),3a]]-(-) -4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5oxocyclopentyl]-5-heptenoate;
'
[lR-[1[(Z),2(R*),3a]]-(-)-4-[4-(Aeétylamino)benzoylamino]phényl 7-[3-
hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate; [1R-[la(Z),2p(R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy -2-(2hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate; [1R--[a(Z, S*), 23(R*),3a]]-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3-oxo
propyl]phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclo-
pentyl]-5-hepténoate; [1R-[1 a(Z),2p(R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy -2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5hepténoate;
[1R-[1a(Z),2[(R*),3a]]-(-) Méthyl 4-[[7-[3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]l-oxo-5- 5heptenyl]oxy]-
benzoate;
[1R-[1a(Z),2p(R*),3a]]-2-(Benzoylamino)phényl 7-t3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate,
[1R-[1a(Z),20(R*),3"]]-2-Naphtalényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate;
[1R-[l1a(Z),2p,3a]]-4-(Méthylsulf:onyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-[2-
hydroxy-3-[4-(méthylthio)phénoxy]propoxy]-5-oxocyclopentyl]-5-
heptenoate;
[1R-[la(Z),2l(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoate;
[1R-[la(Z),20(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 9-[3-
hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonGnoate; et [1R-[1a,2p(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2- hydroxy-3phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate. Un composé particulièrement préféré de l'invention est le
[1R-[la(Z),2(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate. Les composés de la formule (1) inhibent la sécrétion gastrique, comme on l'a déterminé, par exemple, par leur aptitude à inhiber les réponses sécrétrices induites à l'histamine dans l'estomac du rat soumis à perfusion, selon le procédé de Ghosh M.N. et SCHILD dans Br. J. Pharmacol., 1958, 13, 54 comme modifié par Parsons M.E., Ph. D. Thesis,
University of London, 1969.
Les composés donnent également une cytoprotection
gastro-intestinale, comme déterminé par exemple par l'apti-
tude à inhiber les lésions induites à l'éthanol chez le rat conscient, selon le procédé de Robert et coll. dans Gastroenterology, 1979, 77, 433, modifié par l'utilisation de 5 mg/kg/s.c. d'indométhacine avant l'administration du
composé soumis à l'essai.
Les composés présentent par conséquent de l'intérêt pour la prévention et/ou le traitement d'ulcères. On peut également les employer pour le traitement d'autres états qui proviennent de l'hypersécrétion d'acide gastrique. On peut les présenter sous forme de compositions de manière classique avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, par exemple pour l'administration par
la voie orale, buccale, parentérale ou rectale.
On peut présenter les composés sous une forme conve-
nant à l'administration par la voie orale, comme par
exemple des comprimés, des gélules, des -poudres, des solu-
tions ou des sirops préparés par des moyens classiques à
l'aide d'excipients acceptables.
On peut présenter les composés pour l'administration par la voie parentérale par des injections de bols ou per- fusions continues. Les compositions qui conviennent aux
injections peuvent se présenter sous forme de doses uni-
taires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur
complémentaire.
Pour l'administration par la voie buccale, on peut présenter les composés sous la forme de comprimés ou de
pastilles de manière classique et en vue de l'administra-
tion par la voie rectale, on peut présenter les composés
sous la forme de suppositoires ou de lavements médicamen-
teux, par exemple contenant des bases pour suppositoires
classiques, comme le beurre de cacao ou tous autres gly-
cérides. Les composés s'administrent de préférence par la voie orale, par exemple en quantités de 0,5 à 300 -ig/kg de poids
corporel, de une à quatre fois par jour. Pour l'adminis-
tration par la voie parentérale, on peut administrer les
composés en proportions de 0,01 à 10 gg/kg de poids corpo-
rel, de une à quatre fois par jour. La dose précise du
composé dépend évidemment de l'âge et de l'état du patient.
On décrit ci-dessous des procédés appropriés de pré-
paration des composés suivant l'invention, les divers groupes et symboles étant tels que définis plus haut, à
l'exception d'une spécification contraire.
(a) On peut préparer les composés de la formule (1) par la déprotection d'un composé correspondant dans lequel
le radical hydroxyle du cycle et le groupe hydroxyle pré-
sent dans Y sont protégés.
Les composés protégés répondent par conséquent à la
formule (2).
o I\ (CH2)nX(CH2)mC02R i t TT dans laquelle R8 représente un radical protégeant la fonc-
tion hydroxyle jLar exemple tétrahydropyran-2-yle, tétra-
hydrofuran-2-yle, éthoxyéthyle, tri(hydrocarbyl)silyle ou arylméthyle7 et Y' est défini comme étant un groupe R6 R7 -CH2- C - OAr
R5 OR8
Les deux symboles R8 dans les composés de la formule
(2) sont commodément identiques, mais peuvent être diffé-
rents si on le souhaite. Lorsque R représente un radical
tri(hydrocarbyl)silyle, les substituants hydrocarbyle peu-
vent être identiques ou différents, par exemple les radi-
caux alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6, cycloalkyle en C3-C7, aralkyle en C7-C20 et aryle en C6-C20. Ces radicaux
comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-
propyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, allyle, phényle et
benzyle. Les radicaux hydrocarbyle préférés sont les ra-
dicaux alkyle en C1-C4, par exemple méthyle et t-butyle.
Les radicaux triméthylsilyle et t-butyldiméthylsilyle sont
particulièrement préférés.
Lorsque R8 représente un groupe arylméthyle, il peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone, par exemple ce peut
être un radical benzye, diphénylméthyle ou triphénylméthyle.
Le procédé utilisé pour déprotéger le groupe hydroxyle protégé dépend de la nature de R8 mais consiste généralement
en une hydrolyse à l'acide ou une réduction.
Ainsi, par exemple, lorsque R8 représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, tétrahydrofuran-2-yle ou éthoxyéthyle la déprotection peut s'effectuer avec un acide. Comme acides convenables, on peut citer des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique et des acides organiques
tels que l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique.
Comme solvants appropriés, on peut citer des éthers (par exemple éther diéthylique, dioxane et tétrahydrofurane), des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane), des hydrocarbures (par exemple toluène), des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acétone, acétonitrile, sulfoxyde de diméthyle et diméthylformamide) et des alcools
(par exemple méthanol, éthanol et éthylène-glycol). Lors-
qu'on le souhaite, on peut utiliser les solvants en combi-
naison avec de l'eau. On peut réaliser la réaction à n'importe quelle température appropriée, comme de O à 50 C,
par exemple 40 à 50 C.
On peut par exemple enlever un radical tri(hydrocar-
byl)silyle par hydrolyse à l'acide, par exemple avec un acide minéral dilué ou de l'acide trifluoracétique ou par traitement par des ions fluorures (provenant par exemple d'un fluorure d'ammonium quaternaire, tel que le fluorure de tétra-n-butylammonium), ou par traitement par de l'acide fluorhydrique en solution aqueuse. On peut enlever des
radicaux arylméthyle par réduction, par exemple par hydro-
génolyse, par exemple par l'intermédiaire d'un catalyseur à métal noble, tel que le platine ou le palladium, ou par traitement par un acide de Lewis (par exemple éthérate de trifluorure de bore), en présence d'un thiol (par exemple
l'éthanethiol) dans un solvant approprié, tel que le di-
chlorométhane, par exemple à la température ambiante.
On peut préparer les composés de la formule (2) par l'oxydation d'un composé de la formule (3) OH /\ (CH2)nX(CH2)mC02R1 t t (3)
R8I I(
RS0 0y!
avec, par exemple du chlorochromate de pyridinium, en pré-
sence d'un tampon (par exemple acétate de sodium) dans un solvant approprié (dichlorométhane) à une température
convenable (par exemple de -10 C à la température ambiante).
En alternative, on peut aussi réaliser l'oxydation
avec du sulfoxyde de diméthyle, du N,N'-dicyclohexylcarbo-
diimide activé, en présence de trifluoracétate de pyridinium,
dans un solvant, tel que le dichlorométhane, à une tempéra-
ture qui varie de -10 C à la température ambiante. On peut également utiliser d'autres procédés oxydants classiques,
par exemple un réactif de Jones.
On peut préparer les composés intermédiaires de la formule (5) par les procédés généralement décrits dans le mémoire descriptif du brevet européen 160.495. Il faut bien comprendre que le procédé de déprotection (a) s'applique habituellement en relation avec la formation par oxydation
du groupe oxo du cycle cyclopentyle. Ainsi, on peut géné-
ralement préparer les composés de la formule (1) en oxydant
un composé correspondant de la formule (3).
On peut cependant procéder à la formation du groupe oxo du cycle avant d'entreprendre l'introduction du radical Ri souhaité par estérification (par exemple par le procédé
(b) ci-dessous) et enlever ensuite les radicaux protecteurs.
* (b) On peut également préparer les composés de la for-
mule (1) par l'estérification des acides carboxyliques cor-
respondants, c'est-à-dire les composés dans lesquels R1 re-
présente un atome d'hydrogène, par des procédés classiques.
Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de la
formule (1) par conversion de l'acide carboxylique corres-
pondant en un dérivé activé (par exemple un anhydride mixte
correspondant) formé par exemple par réaction avec un chloro-
formiate d'alkyle (par exemple le chloroformiate d'isobutyle) ou un chlorure d'acide (par exemple le chlorure de pivaloyle) en présence d'une base appropriée (par exemple triéthylamine ou pyridine). On peut ensuite faire réagir le dérivé activé sur un composé approprié R10H qui est un composé connu ou
qui peut se préparer par des procédés analogues à ceux uti-
lisés pour la préparation de composés connus. Les solvants appropriés englobent des solvants aprotiques dipolaires (par exemple acétone, acétonitrile et diméthylformamide)
et des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane).
On peut réaliser la réaction à n'importe quelle température
appropriée, allant par exemple de 0 C à la température am-
iante. On peut également préparer le même groupe de composés
de la formule (1) en faisant d'abord réagir l'acide car-
boxylique correspondant sur du dicyclohexylcarbodiimide en présence de 4diméthylaminopyridine et en traitant ensuite le produit par un phénol R 1OH. Cette réaction se réalise commodément à une température appropriée (par exemple 0 C à la température ambiante) dans un solvant tel que l'éther
ou le dichlorométhane.
Les acides carboxyliques nécessaires à titre de ma-
tières de départ pour la mise en oeuvre de cette réaction peuvent se préparer selon des procédés décrits dans leur ensemble dans le mémoire descriptif du brevet européen 495. (c) On peut préparer les composés de la formule (1)
dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- par la ré-
duction d'un composé correspondant dans lequel X représente un groupe cis ou trans -CH=CH- ou un groupe acétylène. Les procédésappropriésde réduction comprennent l'utilisation d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium, sur un support (par exemple carbone) . Les
solvants appropriés englobent l'acétate d'éthyle, l'étha-
nol et le méthanol.
(d) On peut préparer les composés de la formule (1) dans laquelle X représente un radical -CH=CH- par réduction
sélective d'un composé correspondant dans lequel X repré-
sente un radical acétylène. Les procédés de réduction appropriés comprennent l'emploi d'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium sur un support (par exemple CaCO3 ou BaSO4) et empoisonné par exemple au
plomb ou à la quinoléine. Des solvants appropriés com-
prennent l'acétate d'éthyle et le méthanol. La réaction
convient tout particulièrement à la-préparation de compo-
sés dans lesquels X représente un radical -CH=CH-.
Les acétylènes nécessaires à titre de matières de
départ peuvent se préparer à partir des acides acétylé-
niques correspondants par estérification en utilisant les
procédés décrits plus haut. Les acides acétyléniques in-
termédiaires peuvent se préparer par les procédés décrits dans leur ensemble dans le mémoire descriptif du brevet
européen N 160 495.
(e) On peut préparer les composés de la formule (1)
dans laquelle X représente un radical -CH=CH- par l'isomé-
risation du composé correspondant dans lequel X représente
un radical cis -CH=CH-.
On peut procéder à l'isomérisation par exemple, en
traitant le composé cis correspondant par de l'acide toluè-
ne-p-sulfinique dans du dioxane (par exemple au reflux) ou de l'azobisisobutyronitrile et du thiophénol, en utilisant par exemple un solvant hydrocarboné (par exemple benzène) à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'au
reflux.
On peut également appliquer les procédés des méthodes (b-e) aux composés de la formule (2) et de la formule (3) et on peut subséquemment convertirles produits en composés de la formule (1) par mise en oeuvre des procédés décrits
plus haut.
Lorsqu'un énantiomorphe spécifique de la formule (1) est nécessaire, il faut utiliser les matières de départ ayant la configuration stéréochimique souhaitée dans les procédés susmentionnés. Ces matières de départ peuvent se préparer, par exemple, par les méthodes décrites dans le mémoire descriptif du brevet européen 160 495, à partir d'un énantiomorphe intermédiaire, comme décrit dans le
mémoire descriptif du brevet européen 74 856.
Les exemples qui suivent illustrent la présente in-
vention.
Les températures y sont indiquées en degrés Celsius.
Séché'' se rappore au séchage par du MgS04 anhydre.
L'abréviation CCMI désigne la chromatographie en couche mince sur silice. On a réalisé la chromatographie sur du
gel de silice.
On utilise également les abréviations qui suivent:
ER = éther; EA = acétate d'éthyle; PE = éther de pé-
trole (point d'ébullition 60-80 sauf spécification contrai-
re); DIBAL = hydrure de diisobutylaluminium; THF = tétra-
hydrofurane; CH2Cl2 = dichlorométhane; CHCl3 = chloroforme;
CHBr3 = bromoforme; DMF = diméthylformamide; DMSO = sulfoxy-
de de diméthyle; EtOH = éthanol; MeOH = méthanol; CH3CN = acétonitrile; Et3N = triéthylamine; N.P.P. = température et
pression normales.
Intermédiaire 1
Acidefl S-f1 a(Z),2 (2S*),3a,5a77-7-f5-hydroxy-2-f3-phénoxy-
2-/r(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7propoxy7-3-r(tétrahydro-
2-H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-5-hepténolque. Intermédiaire 2
[1S-[1a(Z),29,3x,5a]]-(+) Méthyl 7-[5-hydroxy-2-[2-méthyl-3-phénoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-
yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate Intermédiaire 3
(a) [1S-[[la(Z),2,3a,5a]]-(+)-Méthyl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-
[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-hydroxy-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate
(b) [1S-[la(Z),20,3a,5a]]-(+)-Méthyl 7-[2-[3-(3-chlorophénoxy)-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-hydroxy-3-[(tétrahydro-
2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopenty1]-5-hepteénoate
(c) [lS-[la(Z),2t,3a,5a]]-(+)-Méthyl 7-[5-Hydroxy-2-[3-[4-
(méthylthio)phénoxy]-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]- 3-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cclopentl1]-5-hepténoate Intermédiaire 4
[3aR-[3aa,4a(2R*),5e,6aa]]-Hexahydro-4-[3-phenoXy-2-[(tetrahydro-
2H-pyran-2-yl)oxylpropoxy]-5-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-
cyclopenta[b]furan-2-ol Intermédiaire 5
[1R-[1a,5la,6a,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phénoxypropoxy)-6-
(phénylméthoxy)-2-oxabicyclo[3.2.1loctan-3-one Intermédiaire 6
[1S-[lca(Z),2P(2S*),33a,5a]]-(+)-Méthyl 9-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy]cyclopentyl]-7-nonénoate
On a préparé les intermédiaires 1-6 selon les indica-
tions du mémoire descriptif du brevet européen N 160 495.
Intermédiaire 7 Méthyl 4-f(tétrahydro-1H-pyran-2-yl)oxy7benzoate On a traité une solution de méthyl-4-hydroxybenzoate (10 g) dans de l'EA (60 ml) contenant de l'HCl en solution éthérée saturée (5,5 ml) par du dihydropyrane (12 ml) et on
a laissé reposer la solution à la température ambiante pen-
dant 24 heures. On a ajouté une quantité supplémentaire de dihydropyrane (12 ml) et de l'HCl éthéré (3,5 ml) et on a laissé reposer la solution pendant 17 heures. On a évaporé le solvant et on a dissous le résidu dans de l'ER (100 ml) et on a lavé la solution avec du NaOH 2N (2 x 50 ml), une
1E 18
saumure (50 ml) et on l'a séchée ensuite. L'évaporation a donné un résidu dont la purification par chromatographie en utilisant un mélange d'ER et de toluène 3:97 à titre d'éluant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (10,2 g) P.F. 58-62 . Intermédiaire 8 Acide 4-f(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7benzoîque On a agité une suspension de l'intermédiaire 7 (10,0 g) dans du MeOH (200 ml) et une solution de NaOH 5N (30 ml) à la température ambiante pendant 24 heures. On a évaporé la solution jusqu'à un volume d'environ 50 ml et on l'a diluée avec de l'eau (100 ml). On a filtré le mélange à travers de l'hyflo et on a lavé le filtratavec de l'ER (2 x 50 ml) et on l'a acidifié par l'addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N. On a séparé le précipité
ainsi obtenu par filtration de façon à recueillir le com-
posé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc
(8,25 g) P.F. 138-139 .
Intermédiaire 9 N-(4-Hydroxyphényl)-4-f(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy/ benzamide On a traité une solution de l'intermédiaire 8 (8,1 g) dans du THF sec (200 ml) à 0 par de l'Et3N (6,0 ml) et ensuite
par du chlorure de pivaloyle (5,4 ml) et on a agité le mé-
lange à 0 pendant 30 minutes. On a ajouté une solution de 4-aminophénol (3,0 g) dans du DMF (50 ml) et on a agité
le mélange pendant 17 heures à la température ambiante pen-
dant 1,5 heure à 80 . On a filtré le mélange, on a évaporé
le filtrat et on a dissous le résidu dans de l'ER (200 ml).
En versant le produit dans de l'eau (200 ml), on a obtenu un précipité que l'on a séparé par filtration et cristallisé dans un mélange EA-MeOH de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (5,6 g)
possédant un point de fusion de 173-174 .
Intermédiaire 10
(a) /1S-/1a(Z),20(2S*),3a,5a77-(+)-4-Acétylphényl 7-a5-
hydroxy-2-f3-phénoxy-2-f( tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7
propoxy7-3-f(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-
5-hepténoate On a traité une solution de l'intermédiaire I (0,45 g) dans du CH3CN sec (15 ml) à -10 par de l'Et3N (0,2 ml), puis par de l'isobutylchloroformiate (0,14 ml). Après une
agitation de 45 minutes, on a ajouté de la p-hydroxyacéto-
phénone (0,23 g). On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à une température de -10 à 0 et on a ensuite dilué le mélange par de l'eau et on l'a extrait par de l'ER (3 x 50 ml). On a lavé les extraits réunis avec une solution à 10 ', de sulfate de cuivre (75 ml), de l'eau (10 ml) et on les a séchés ensuite. L'évaporation a permis
d'obtenir un résidu dont la purification par chromatogra-
phie en utilisant un mélange ER-PE 2:1 (40-6o0 ) à titre d'éluant a donné le composé indiqué dans le titre sous la
forme d'une gomme (0,43 g).
I.r. (CHBr3) 3550, 1753, 1678 cm-1, [Y a 2 + 19,6 (MIeOH) On a obtenu les composés qui suivent d'une manière similaire à partir de l'intermédiaire 1 et du phénol approprié.
(b) [lS-[la(Z),2(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Acétylamino)phényl 7-[5-
hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3580, 3425, 1750, 1690cm-1, [O]22 + 7,90 (MeOH) (c) [lS-[1a(Z),20(2S*),3a, 5a]]-(+)-4-[(Aminocarbonyl)amino]phényl
7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(t&trahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]cyclopenty1]-5-hept4noate I.r. (CHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682cm-1, [a]?2 + 15,40 (MeOH) D
(d) [lS_-[1(Z),2p(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Benzoylamino)phényI 7-[5-
hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[ (tutrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[ (ttrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]cyclopenty1]-5-hepténoate On a ajouté du chlorure de pivaloyle (0,18 g) à une solution de l'intermédiaire 1 (0,7 g) -et d'Et3N (0,38 g) dans du DI4F sec (5 ml) à 0 . Après 10 minutes, on a ajouté une solution de 4-benzoylamino)phénol (0,53 g) dans du DMF (2 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 6 heures à 0 et pendant 18 heures à la température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'EA (150 ml) et on l'a lavé successivement avec de l'eau (2 x 50 ml), une solution à % de sulfate de cuivre (2 x 50 ml), de l'eau (50 ml) et une saumure (50 ml). On a évaporé l'extrait organique séché jusqu'à obtenir un résidu que l'on a purifié par chromatographie sur un mélange d'Et3Nsilice désactivée en utilisant un mélange de cyclohexane et d'EA 1:1 comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous
la forme d'une gomme (0,55 g).
I.r. (CHBr3) 3520, 3425, 1750, 1673 cm-1, úcj0 + 20o(CHC13) On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 10 d,
au départ de l'intermédiaire 1 et du phénol approprié.
(e) [1S-[11(Z),2p(2S*) 3a,5"]]-(+)-4-[4-(Acetylamino)benzoyl-
amino]phenyl 7-[5-hydroxy-2-[3-phgnoxy-2-[(tétrahydro-2Hpyran-2_
yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-
heptdnoate I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670cm-1, [a]0 + 20, 60
(CHC13)
258n632
(f) [15-[l1(Z),20(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[5-
hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl1)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3520, 3400, 1755, 1672cm-1, [a]'0 + 200 (CHC13)
(g) [1S-[la(ZR*),2p(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[2-(AcétyIamino)-3-amino-
3-oxopropyl]phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-
2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oXy]cyclopentyl]-5-
hept6noate lO I.r. (CHBr3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660cm-l, [a]D + 240 (CHC13)
(h) [1S_-[1a(Z) 2p(2S_*),3a,5a]]-(+)-3-(Benzoy1amino)phény 7-[5-
hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yI)oxy]propoxy]-3-
[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)oxylc cIopent 1]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3700-3100, 1755, 1677cm-1, [a]20 + 270 (CHC13) (i) [1S--[l(Z),2p(2S*),3a, 5a]]-4-(NN-Diméthylaminocarbonyl) phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] cyclopentyl]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3530, 1750, 1740, 1626cm-1
(j) [15s-[1a(Z),2(2S*),3a,5a]] Mâthyl 4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-
phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl] -1-oxo-5-heptényl]oxy]benzoate I.r. (CHBr3) 3590, 3520, 1750, 1715cm-1
(k) [1S-[la(Z) 2 (2S*),3a,5a)-(+)-4-[[[4-[(tétrah dro-2H-pyran-2-
yl)oxy]phényl]carbonyl]amino]phényl 7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)
oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir des intermédiaires 1 et 9.
I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1748, 1668cm-1, [a]0 + 210 (CHC13)
(t) [1S-[la(Z),2f(2S*),3a,5a]]-2-(Benzoylamino)phényl 7-[5-
hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[ (ttrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptnoate I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516cm-1
(m) [1S-[El(Z),2p(2S*),3a,5a]]-2-NaphL-alényl 7-[5-hydroxy-2-[3-
phénoxy-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[ (tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate I.r. (CHBr3) 3530, 1750cm-1
(n) [lS-[la(Z),2,3,5]]-4-(Benzoylamino)phényl 7-[5-hydroxy-2-
[2-méthyl-3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir
de l'intermédiaire 12a.
I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1675cm-1 (o) [15-[I1(Z),2p,3i,5"]]-4Méthoxypheényl 7-[2-[3-(4-fluoro
phénoxy)-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-hydroxy-3-
[(ttrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopenty1]-5-hepténoate, à partir de l'iJnlrÂi2aie 12b. I.r. (CHBr3) 3590, 3530, 1748cm-1
(p) [15-[I(Z),2B,3a,5"]]-4-(Méthylthio)phényl 7-[2-[3-(3-
chlorophenoxy)-2-[(tétrahydro-2H_-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-hydroxy-3-
[(tétrahydro_2Hran--)ox]coent-5-hetnoate, à partir de l'intermàiare 1 2e. I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 1750cmrl
(q) [lS-[I1(Z),2p,3a,5]]-4-(Methylsulonyl)pheényl 7-[5-
hydroxy-2-[3-[4-(méthylthio)phnoxy]-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2- l)ox]c clopentyl]-5 3 hepténoate, à pa tir de l'intermédiaire 12d. I.r.(CHBr) 3520, 1758 cm
(r) [1S-[1r,2 (2S*),3ó,5o]]-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7-[5-
hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1) oxy]cyclopentyl]-4,5-heptadienoate, à partir cbllItermediaiJre 12c. I.r. (CHBr3) 3520, 3405, 3600-3200, 1960, 1758, 1675cm-1 (s) [is-[ a(z),2P(2S*),3a,5a]]-4-(Benzoylamino)phényl 7-[5hydroxy
-2-[3-phénoxy-2-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cylopentyl]-4-hepténoate, à partir de l'Ahtermédiaire 12f. I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678cm-1
(t) [1S-[la(Z),2p(25S*),3OE,5a]]-4-(Benzoylamino)phényl 9-[5-
hydroxy-2-[3-phénoxy-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tetrahydro-2 -pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-7-nonenoate, à partir de
lntermédiaire 12g. I.r. (CHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672cm-
Intermédiaire 11
(a) [1R_-[1a(Z),2P(2R*),3a]]-(-)-4-Acétylphényl 7-[5-oxo-2-[3-
phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate On a traité une solution agitée de l'intermédiaire a (0,39 g) dans du CH2C12 sec (4 ml) et du DMSO sec (0, 4 ml) par du dicyclohexylcarbodiimide (0,5 g), puis par du pyridinium trifluoracétate (0,17 g). Après 5 heures à la température ambiante, on a versé le mélange dans de
l'eau (50 ml) et on l'a extrait par de l'R (3x 75 ml).
L'évaporation des extraits séchés a permis d'obtenir un résidu que l'on a purifié par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme incolore (0,27 g). I.r. (CHBr3) 1760, 1743, 1680 cm-1, [J22,22
-13,7 (MeOH).
On a préparé le composé qui suit d'une manière simi-
laire.
(b) [1R-[1"(Z),2p(2R*),3"]]-(+)-4-(Acéetylamino)phényl 7-[5-oxo-2-
[3-phénoxy-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro
-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl 1-5-hepténoate, à partir de l'f irmiiEre 12h.
r 318.6 I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1685cm-1, [O]8D + 16,70 (MeOH) (C) [1R[lI(Z),2p(2R*),3t]]-4-[(Aminocarbonyl)amino]phenyl 7-[5
oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(t5trahydro-2H-pyranf-2-yl)oxy]cyclopentyl-5-hepténoate On a traité une suspension agitée froide (0 ) de l'intermédiaire 10c (0,15 g) et d'acétate de sodium anhydre (0,05 g) dans du CH2C12 (2 ml) par du chlorochromate de pyridinium (0,13 g). On a agité le mélange à 0 pendant minutes et à la température ambiante pendant 1 heure et on l'a ensuite purifié par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous
la forme d'une gomme (0,09 g). C.C.M. EA -Rf 0,3.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire:
(d) [1R-[lcz(Z).22(2R*) 3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phenyl 7-[5-oxo-
2-[3-phénoxy-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[ (tétrahydro-
2H_-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir dc 1' intarmédie I. r. (CHBr3) 3430, 1740, 1675cm-1, [OE]D0 -110 (CHC13) d D CC3)ld (e) "
(e) [IR-I1a(Z),2p(2R*),3o_]]-(-)-4-[4-(Acétylamino)benzoylamino]-
phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy] -3[(tétrahydro-2H-Pyran-2-y1)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir d
l'intermédiaire 10e.
I.r. (CHBr3) 3420, 1740, 1690, 1670cm-1, [a]2 _50 (CHC13)
(f) [1R-[la(Z),2p(2R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[5-oxo-
2-[3-phénoxy-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[ (tétrahydro-
2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate,à. partir de l'inter-
médiaire 10f. I.r. (CHBr3) 3525, 3405, 1742, 1675, 1599 cm-1 [720o3,40 (CHCl3)
(g) [1R-[l1a(Z,S*),2P(2R*),3a]]-(-)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3-
oxopropyl]phényl1 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yi -
oxy]propoxy-3-t(tétrahydro_2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-
hepténoate, à partir de l'intermémdiaire 10g.
I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665cm-1, [a]20 -3,40 (CHC13)
(h) [1R-[1a(Z),2p(2R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)phényl 7-[5-
oxo-2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 10h. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1680, 1526cm-1, [a]20D
3 D
-70 (CHC13)
(i) [1R --[4l(Z)t2(2R*)r3a]]-4-(NN-Diméthylaminocarbonyl) phényl
7-[5-oxo-2-[,3-phénoxy-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir de l'interm&iaire 10i.I.r. (CHBr3) 1740, 1622cm-1
(j) [1R-[1x(Z),2e(2R*),3a]] Methyl 4-[[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-
[(tetrahydro-2H--pyran_2--y)oxy]propoxy]-3-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-
yl)oxy]cyclopenty1]-1-oxo-5-heptényl]oxy]benzoate, à partir de l'intermédiaire 10j. I.r. (CHBr3) 1745, 1720cm-1
(k) [1R-[1a(Z),2 p(2R*),3a]]-(-)4-[[[4-[(Tétrahydro-2H-pyran-2-
yl)oxyl]phényl]carbonyl]amino]phényl 7-[5-oxo-2-[3-phénoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] cyclopenty1]-5-hepténoate, à partir de l'intermédiaire 10k I.r. (CHBr3) 3435, 1745, 1720, 1672cm-1 [a]D -8.90 (CHC13)
111) [1R-[1a(Z),2p(2R*)3a]]-2-(Benzoylamino)phény1 7-[5-oxo-2-[3-
phénoxy-2-[(tétrahydro-2H_-pyran-2-y1l)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyll]-5-hepténoate, à partir de l'intermndiabe
I.r. (CHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678cmr1 101.
11m) [1R-[l(Z),2p(2R*),3a]]-2-Naphtalény1 7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)
oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partirdel'intermédiaire 10m.
I.r. (CHBr3) 1745cm-1
11n) [1R-[la(Z)t20,3a]]-4-(Benzoylamino)phényl 7-[2-[2-méthyl-3-
phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-oxo-3-[(titrahydro _2H-pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate, à parir dlntermé re
I.r. (CHBr3) 3430, 1740, 1672cm-1 1 On.
11o) [1R-[la(Z)_,2,3a]]-4-Méthoxyphényl 7-[2-[3-(4-fluorophenoxy)
-2-[ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-oxo-3-[ (tEtrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-5-hepténoate, à partir del'intermé-
diaire 10o. I.r. (CHBr3) 1744cm 1.
On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 11a:
11p) [1R-[lc(Z),2,3a]]-4-(Méthylthio)pheényl1 7-[2-[3-
(3-chlorophénoxy)-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-5-oxo-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]cyclopentyl]-5-heptenoate, à partir cb
l'intermédiaire 10p. I.r. (CHBr3) 1742cm-
(q) [1R-[la(Z),2,3a]]-4-(Méthylsul onyl)phényl 7-[2-[3-[4-
(méthylthio)phénoxy]-2-[(tétrahydro-2H_-pyran-2-yl)oxy]propoXy]-5-
* oxo-3-[(tétrahydro-2H- yran-2-yl 1)ox y]cy clop ent 1y]-5-he pténoate, à partir delintermédiaire 10q. I.r. (CHBr3) 1740cm-1 On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 11c:
(r) [1R-[la,20(2R*),3a]]-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[5-oxo-2-[3-
39 phnoxy-2-[(tétrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxylcyclopentyl]-4,5-heptadiénoate, à partir d l'intermé-
diaire 1Or. I.r. (CHBr3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676cm -1.
(s) [1R-[1a(Z),2 (2R*),3a]]-4-(Benzoylamino)phenyl1 7-[5-oxo-
2-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-
2H-pyran-2-yl)oxylcyclopentyl]-4-hepténoate, à partir d e l' intermé-
diaire 10s. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1675cm-1.
(t) [1R-[la(Z),20(2R*),3a]]-4-(Benzoylamlino)phenyl 9-[5-oxo-2-
[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-y1)oxy]cyclopenty1]-7-nonénoate, à partir del'intermédiaire 10t. I.r. (CHBr3) 3430, 1742, 1678cm Intermédiaire 12
(a) Acide /f S-fla ( Z), 2, 23, 5a77-7-f5-hrdroxy-2-T2-méthyl-
3-phénoxv-2-7 (t étrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7propoxyT-3-
f( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyfcvclopentylf-5-hepténoique On a traité une solution de l'intermédiaire 2 (0,98 g)
dans du MeOH (15 ml) par une solution de NaOH 5N (6 ml).
Après 30 minutes, on a versé le mélange dans de l'eau (100 ml) et on l'a extrait par de l'ER (150 ml). On a acidifié la solution aqueuse par une solution saturée de NH4Cl (150 ml) et on l'a ensuite extraite par de l'EA (4 x 50 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,88 g). I.r. (CHBr3)
3510, 3400-2500, 1730, 1708cm.
On a préparé les composés qui suivent de manière similaire:
(b) Acide /[ Sfl a(Z),2.2,3.577-7-T2-f3-(4-fluorophénoxv)-
2 - -( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7vpropoxy7-5-hydroxy-3- ( tétrahydro2H-pyran-2-yl)oxv7cvclopentyl7-5-hepténo gue
à partir de l'intermédiaire 3a. I.r. (CHBr3) 3510, 3400-
2400, 1730, 1708cm.
(c) Acide /-1Sfli(Z),2 ,3a,5a77-7/-2-_f-_(3-chloroPhénoxv)-
2-f( tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7propoxyl-5-hydroxv-3-
/ tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cyclopentyl7-5-hepténo que à partir de l'intermédiaire 3b. I.r. (CHBr5) 3590, 3510, 3700-2400, 1730, 1705cm-1. (d) Acide /flS-fl a(Z),2P,3a,5"77-7-f5-hydroxy-2-f3-/7--( (méthylthio) phénoxy7-2-7 (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7
propoxyvl-3-/(tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7cyclopentyl7-
-hepténoique, à partir de l'intermédiaire 3c. I.r.
(CHBr3) 3520, 3600-2500, 1730, 1708cm-.
(e) Acide f1S-/-lx,,2î(2S*), 3.5x77-7-f5-hydroxy-2-f3-
phénoxy-2-f( tétrahydro-2H-pyvran-2-vl) oxv7propoxy7-3-
f( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-4,5-hepténo!iue à partir de l'intermédiaire 15. I.r. (CHBr3) 3500, 1920, 1730cm-1
(f) Acide /1S-floa(Z),2ç(2S*),3a,5a77-7-/-5-hydroxy-2-/-3-
phénoxy-2-f( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-3-/-
t,étrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7 cyclopentyl7-4-hepténolque
On a agité du bromure de (3-carboxypropyl)triphénylphos-
phonium (1,11 g) et de tert-butylate de potassium (0,58 g) dans du THF sec (10 ml) à la température ambiante pendant minutes. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 19 (0,58 g) dans du THF sec (10 ml) et on a poursuivi
1 'agitation à i a température ambiante pendant 1 heure.
On a ajouté une quantité identique supplémentaire del'ylure
au mélange réactionnel et on a poursuivi l'agitation pen-
dant 1,5 heure. On a ajouté de l'eau (20 ml) et on a lavé le mélange par de l'ER (3 x 50 ml). On a réextrait les liqueurs de lavage organiques par une solution à 8 % de NaHCO3 (2 x 20 ml). On a traité les extraits aqueux réunis par du NH4Cl saturé et on a extrait le produit par de l'ER (3 x 50 ml). On a lavé les extraits avec une saumure (15 ml), on les a séchés et concentrés sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,55 g). I.r. (CHBr5) 3500, 3600-2500, 1728, 1 1710cm On a préparé le composé qui suit d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'intermédiaire 12a:
(g) Acide flS-fla(Z),20(2S*),53,5"77-7-f5-hydroxy-2-35-
phénoxy-2-f(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy7propoxy7-3-/ (tétrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy7cyclopentyl7-7-nonéno!que,
à partir de l'intermédiaire 6. I.r. (CHBr3) 5510, 3000-
2500, 17J0, 1710cm.
_2 -,"û 't
= =
T
[1s-[1a,20(2s*),3a,5a]J-Méthyl 6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phénoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxy]cyclopentyl]-4-heptynoate On a aajouté du n-butyllithium (1,6M dans de l'hexane, 61,5 ml) à une solution de diisopropylamine) (13, 8 ml) et d'hexaméthylphosphoramide (17,5 ml) dans de l'ER (140 ml) à 0 sous atmosphère d'azote. On a refroidi la solution jusqu'à -70 et on y a ajouté une solution d'acide 4-pentynoîque (4,87 g) dans du THF (50 ml). On a ensuite laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et, après une période d'une heure, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 4 (5,5 g) dans de l'ER (60 ml). Après 18 heures, on a ajouté une solution d'acide oxalique dihydraté (14 g) dans de l'eau (200 ml) et on a séparé la phase organique. On a extrait la phase aqueuse par de l'EA (200 ml) et on a séché et évaporé les phases organiques réunies. On a dissous le résidu dans du DMF (30 ml) et on l'a traité par de l'iodure de méthyle (12 ml) et du fluorure de potassium (8 g). Après 3 heures, on a dilué la solution par de l'EA (200 ml) et on l'a lavée avec de l'eau (3 x 200 ml) et une saumure (200 ml). On a réextrait les S0 liqueurs de lavage avec de l'EA (200 ml) et on a séché et évaporé les phases organiques réunies. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant un mélange de 5R et de -A 4:1 s'accroissant jusqu'à 2:1 à titre d'éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (2,9 g). I.r. (CHBr) 3580, j500, 1728cm-1. Intermédiaire 14
[1R-[la,20(2R*),3a,5o]]-Méthyl 6-acétyloxy-7-[5-acétyloxy-2-[3-
phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-
pyran-2-yl)oxylcyclopentyl]-4-heptynoate On a ajouté de la triéthylamine (8,2 ml) de l'anhydride acétique (6,7 ml) et de la 4diméthylaminopyridine (70 mg) à une solution agitée de l'intermédiaire 13 (2,8 g) dans du CH2Cl2 (60 ml). On a chassé le solvant après 2 heures et la chromatographie du résidu réalisée en utilisant un mélange de ER et de PE 4:1 (40-60 ) comme éluant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (3,1 g). I.r. (CHBr3) 1728cm-1 Intermédiaire 15
[1R-[,1",2p(2R*),3,5ao]]-Méthyl 7-[5-acétyloxy-2-[3-pheénoxy-2-
[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-
yl)oxy]cyclopentyl]-4-5-heptadienoate On a ajouté du méthyllithium (1,6M dans de l'ER, 44,5 ml) à une suspension agitée d'iodure cuivreux (6,8 g) dans de l'ER (120 ml) à -10 , sous atmoshpère d'azote. Une fois l'addition achevée, on a obtenu une solution limpide que l'on a alors refroidie jusqu'à -78 et additionnée d'une solution de l'intermédiaire 14 (0,85 g) dans de l'ER -30 (50 ml) à -780. Après 1,5 heure, on a ajouté une solution saturée de NH4Cl et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a lavé les phases organiques avec une saumure saturée (200 ml) et on a extrait la phase aqueuse par de l'ER (200 ml). On a évaporé des extraits
organiques séchés et on a purifié le résidu par chromato-
graphie en utilisant un mélange ER-PE 3:1 (40-600) comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,2 g). I.r. (CHBr3) 1960,
1728cm 1.
Intermédiaire 16 [1R-,[1a,5?6"R*(R*)]]-B-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6(phënyl méthoxy)-2-oxabicyc21 lo[3.21]octan-3-ol On a ajouté du DIBAL (1iM dans de l'hexane, 10 ml) à une solution agitée et froide (-78 ) de l'intermédiaire 5 (2,7 g) dans du CH2Cl2 (50 ml). Après 2 heures, on a ajouté une quantité supplémentaire de DIBAL (6,7 ml) et
on a poursuivi l'agitation pendant 2,5 heures. On a ajou-
té goutte à goutte du MeOH (20 ml) et on a ajouté de
l'éther (60 ml) après 15 minutes à la température ambiante.
On a filtré le mélange ainsi obtenu à travers de l'hyflo
et on a évaporé le filtrat de façon à recueillir le com-
posé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme
(2,6 g). I.r. (CHBr3) 3580, 2720, 1718cm-1.
Intermédiaire 17 [l.-[1a,2p(S*),3a,5o.]]-3-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-
(phénylméthoxy)cyclopentanepropanal A une solution froide (0 ) de tertbutylate de potassium (2,9 g) dans du THF (40 ml), on a ajouté, sous atmosphère
d'azote, du chlorure de (méthoxyméthyl)triphénylphospho-
nium (8,84 g). Après 5 minutes, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 16 (2,6 g) dans du THF (25 ml) et on a agité le mélange à 0O pendant 30 minutes. On a ajouté une
solution saturée de NH4C1 (50 ml) et on a extrait le mé-
lange par de l'ER (3 x 60 ml). On a séché les extraits réunis et on les a évaporés jusqu'à obtenir une huile (9,1 g). On a agité le produit brut dans un mélange
d'acide sulfurique 0,25N et d'acétone 1:1 (80 ml) pen-
dant 48 heures à la température ambiante. On a ensuite chassé le solvant sous vide et on a extrait le résidu aqueux par de l'EA (5 x 50 ml). On a lavé les phases organiques réunies avec une saumure saturée (30 ml), on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie en utilisant de l'eR comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (1,5 g). I.r. (CHBr5) 5580, 3460,
2720, 1718cm.
Intermédiaire 18
[15-[1a,2P(2S*),3a,5a]]-2-[3-Phénoxy-2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-
yl)oxy]propoxy]-5-(phénylméthoxy)-3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] cyclopentanepropanal On a ajouté du dihydropyrane (0,95 ml) et du pyridinium
toluène-p-sulfonate (0,1 g) à une solution agitée de l'in-
termédiaire 17 (1,44 g) dans du CH2Cl2 (40 ml) à 0 .
Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures,
on a lavé le mélange avec de l'eau (2x 10 ml), une solu-
tion de NaHCO3 à 8 % (2 x 10 ml) et une saumure (2 x 10 ml).
On a évaporé le solvant et on a purifié le résidu par chro-
matographie en utilisant un mélange de ER et de PE 1:1 (40-600) comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué
dans le titre sous la forme d'une gomme (1,9 g). I.r.
(CHBr3) 2720, 1720cm-1.
Intermédiaire 19
[4aR-[4aa,5a(2R*),67,7aa]]-Octahydro-5-[3-phénoxy-2-[(tétrahydro-
2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy]-6-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] cyclopenta[b] pyran-2-ol On a hydrogéné une solution de l'intermédiaire 18 (0,94 g) dans de l'EA (50 ml) sur du charbon de bois supportant % de palladium préréduit (0,97 g) à la température et à la pression normales pendant 22 heures. On a séparé le catalyseur et on a chassé le solvant et on a purifié
l'huile résiduelle (0,75 g) par chromatographie en uti-
lisant un mélange ER-PE 3:1 (40-60 ) comme éluent de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (0,49 g). I.r. (CHBr3) 3570cm-1.
Dans les exemples qui suivent o les détails expéri-
mentaux ne sont pas donnés, on a préparé les composés d'une manière similaire à celle décrite à propos du
composé de l'exemple 1.
EXEMPLE 1
[1R-[la(Z),2_(R*),3o]]-(-)-4-Acétylphênyl 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-
3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11a (0,24 g) dans un mélange acide acétique- eau-THF 20:10:5 (2,5 ml) à 40 pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pâ 3,8) en utilisant un mélange ER-MeOH 75:1 comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,14 g), P.F. 55-56, 5 . La cristallisation dans un mélange d'acétate de méthyle et de PE a donné un solide blanc possédant un point de fusion de 64-65 , []224 18,1 (MeOH) La]D _18,11(Me0H)l
Analyse, trouvé: C,68,02; H,6,63.
C29H3408 exige: C,68,22; H,6,71 %.
EXEMPLE 2
[1R-[la(Z)t2(R_*.3a3]]-(-)-4-(Acëtylamino)ph6nyl 7-[3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11b (0,3 g) dans un mélange d'acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à 40-43 pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,12 g)
P.F. 60-63 . La cristallisation dans de l'éther t-butyl-
méthylique a donné un solide blanc possédant un point de fusion de 74,575 . 7 "J2O,9 -19,4 (MeOH)
Analyse, trouvé: C,65,86; H,6,71; N,2,66.
C29H35N08 exige: C,66,27; H,6,71; N,2,57 5o.
EXEMPLE 3
[1R--[1(Z),2p(R*)3a1]]-4-[(Aminocarbonyl)amino]phényl1 7-[3-hydroxy-
2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (OA04g)
à partir de l'intermédiaire 11c (0,09g) purifié en utili-
sant EA-MeOH 20:1 comme éluant.
C.C.M. 20:1 EA-MeOH Rf 0,25. I.r. (CHBr3) 3570, 3500,
3400, 1740, 1680cm-1.
EXEMPLE 4
[1R-[lr(Z),20(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl1 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11d (0,24g) dans un mélange acide acétique-EATHF 20:10:3 (3 ml) à 40-42 pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange EA-cyclohexane 7:1- comme éluant, de manière à obtenir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanche (0,07g), P.F. 125-127 . [720 -29,3 (CHCl3)
Analyse, trouvé: C,69,4; H,6,4; N,2,3.
C34H37N08: C,69,5; H,6,4; N,2,4 %.
EXEMPLE 5
[1R.-[lo(Z)22( R*) 3]]-(-)-4-[4-(Acetylamino)benzoylamino]phényl 7-[3-
hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11e (0,24g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à -42 pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous
vide de façon à obtenir un résidu solide que l'on a puri-
fié par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant de l'EA comme éluant, de manière à
obtenir, après trituration avec de l'R, le composé indi-
qué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,06g), P.F. 150154o, [J70 -o10o (MeoH) Analyse, trouvé: C,66,7; H,6,3; N,4,5
C36H40N209 exige:C,67,1; H,6,3; N,4,4 5o.
EXEMPLE 6
[1R-[1(Z),28(R*),3:]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11f (0,44g) dans un mélange acide acétiqueeau-THF 20:10:3 (5 ml) à 400 pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en se servant d'un mélange d'EA-EtOH 95:5 comme éluant. La trituration par de l'ER suivie de la cristallisation de l'EA- PE a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,14g), P.F. 104-105 , r0O -13,2- (EtOH)
Analyse, trouvé: C,65,65; H,6,7; N,2,7.
C28H33N08 exige: C,65,7; H,6,5; N,2,7 %.
EXEMPLE 7
Example 7
[1R-[la(Z.S*),2l(R*),3m]]-(+)-4-[2-(Acétylamino)-3-amino-3_oxopropyl]-
phény1 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-
-hept6noate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11g (O,37g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (6 ml) à pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide
et on a purifié une partie du résidu (0,19 g) par chroma-
tographie du gel de silice lavé à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange de CH2Cl2-EtOH 9:1 comme éluant. La trituration par de l'ER suivie de la cristallisation dans un mélange d'EA-PE a donné le composé indiqué dans le
titre sous la forme d'un solide blanc (O,04g), P.F. 1050.
cjD20 +3,5o (EtOH), I.r. (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645cm1 EXErMLE 8
[1R-[la(Z),2p(R*),3"]]-(-)-3-(Benzoylamino)phenyl1 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11h (0,35g) dans un mélange acide acétiqueeau-THF 20:10:3 (5 ml) à -42 pendant 2,5 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur
de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mé-
lange de EA cyclohexane 3:1 comme éluant de façon à obte-
nir, après trituration avec de l'ER, le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,16g) P.F. 89-91 , ayJ -25,7 (CHCl3)
Analyse,trouvé: C,69,3; H,6,4; N,2,2.
C34H3N08 exige: C,69,5; H,6,4; N,2,4 90.
EXEMPLE 9
[1 R-[1 a(Z),2p(R*),3a]]-(-)-4-(NN-Diméthylaminocarbonyl)phenyl 7-[3hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl] -5-hepténoate,, (0,08g) à partir de l'intermédiaire 11i
(0,24g) purifié en utilisant de l'EA comme éluant. I.r.
(CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624cm1, [720 -29 (CHC1l) Analyse, trouvé: C, 66,53; H,7,04; N,2,53
C30H3N08 exige: C,66,77; H,6,91; N,2,60 %.
EXiiL 10
[1R-[1a(Z),2P(R*),3a]]-(-) Méthyl 4-[[7-[3- hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-1-oxo-5-heptényl]oxyl-
benzoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11i (0,19 g) dans un mélange acide acétique-eau-THF (20:10:3)(10 ml) à 40 pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant de l'ER comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,1 g) P.F. 45-470, 20 -330 (CHCl)
Analyse, trouvé: C,66,25; H,6,63.
C29H3409 exige: C,66,15; H,6,51 %.
EXEMPLE 11
[lR-[la(Z),25(R*),3a]]-(-)-4-[4-(/droxy)benzoylamino]phényl 7-[3-
hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hept6noate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11k (0,57g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (10 ml) à 40 pendant 3,5 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-PE 4:1 comme éluant, de manière à obtenir, après trituration par de l'ER, une poudre blanche (0,22g). La
cristallisation dans de l'EA-PE a donné le composé indi-
qué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,18g) P.F. 108-110 . Ej 0 _13,9o (EtOH)
Analyse, trouvé: C,67,35; H,6,1; N,2,2.
C34H57NO9 exige: C,67,65; H,6,2; N,2,3 %.
EXEMPLE 12
[1 R-[(1 (Z),2P(R*) g3a]]-2-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5_hepténoate, (00299)
à partir de l'intermédiaire 111 (0,050g) puriéié en utili-
sant de l'EA-cyclohexane 2:1 comme éluant. C.C.M. 2: 2EA-
cyclohexane Rf 0,2, I.r. (CHBr) 3580, 5440, 1742, 1675cm-1
EXE3MPLE 13
[1R-[la(Z),20(R*),3a]]-2-Naphthalenyl1 7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3phé'noxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11n (0,44g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (12 ml) à -42 pendant 3 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange
d'ER-EA 3:1 comme éluant de façon à obtenir, après tritu-
ration avec de l'3R, le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (0,15 g), P.F. 71-73 fCJD
-350 (CHC1).
Analyse, trouvé: C,71,79; H,6,60.
C31H3407 exige: C,71,79; H,6,61 o.
XEMIIPLE 14
[1R-[1a(Z),20,3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phény1 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-2-méthyl-3-phJnoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,06g) à partir de l'intermédiaire 11n (0,11g) purifié en utilisant de l'ER comme éluant. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672cm-1, [aOEj2 -7 (MeOH)
Analyse, trouvé: C,69,42; H,6,85; N,2,21.
C35H39N08 exige: C,69,87; H,6,53; N,2,3 %.
EXAMPLE 15
[1R-[la(Z),2l,3a]]-4-Methoxyphényl 7-[2-[3-(4-fluorophénoxy)-2-
hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (O,06g) à partir de l'intermédiaire 11o (0,09g) purifié en utilisant de l'ER-MeOH 97:3 comme éluant. I.r. (CHBr3)
3580, 3450, 1745cm-1.
Analyse, trouvé: C,64,75; H,6,59.
C28H33F08 exige: C,65,10; H,6,44 %.
EXEi.PLE 16
[1R-[l1 (Z),2,3.]]-4-(Méthylthio)phenyl 7-[2-[3-(4-chlorophénoxy)-2-
hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate, (0,ig) àa partir de l'intermédiaire 11p (O,16g) purifié en utilisant de l'..R-i. IeOH 98:2 comme éluant. I.r. (CHBr3)
3580, 3440, 1742cm-', T.L.c. 98:2 ER-?ieOH Rf 0,25.
EXEMPLE 17
[1R-[Ia(z),2P,3"]]-4-(Méthylsulphonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-[2-
hydroxy-3-[4-(méthylthio)phénoxy]propoxy]-5-oxocyclopentyl]-5-
hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11g (0,14g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (3 ml) à 40-42 pendant 3 heures, on a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-ER 75:25 s'accroissant jusqu'à 90:10 de façon à recueillir le composé décrit dans le titre sous la forme d'un solide (0,09g) P.F. 7376 . I.r. (CHBr3) 3580, 3440, 1742cm-1.
EXEMPLE 18
[1R-(1,2P(R*),3a)]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phényI 7-[3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4,5-heptadiénoate, (0,19g) à partir de l'intermédiaire 11r (0,35g) purifié en utilisant de l'EACH3CN 3:2 comme éluant. C.C.M. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3, I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960,
1740, 1672cm-1, lC20 -21,0O (CHC13).
EXEMPLE 19
[1R-[Ia(z),2p(R*) 3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-
(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-hepténoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11s (0,17g) dans un mélange acide acétique-eau-THF 20:10:3 (10 ml)à pendant 2 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-cyclohexane 2:1 comme éluant, de manière à obtenir
le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un soli-
de (0,11g), P.F. 85-838 .
I.r. (CHBr$) 3580, 3430, 1745, 1675, /a/D _27o (CHC13)
SXEM4PLE 20
[1R-[1a(Z),2p(R*),3e]]-(-)-4-(Benzoylamino)pheiyl 9-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl -7-nonJnoate On a chauffé une solution de l'intermédiaire 11t (0,55g) dans un mélange acide acétiqueeau-THF 20:10:3 (15 ml) à 40 pendant 4 heures. On a chassé le solvant sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélange d'EA-cyclohexane 7:3, comme éluant, de manière à obtenir après trituration par de l'ER, le composé inscrit dans le
titre sous la forme d'un solide blanc (0,24g) P.F. 121-
122 . Oi[20
Analyse, trouvé: C,70,23; H,6,66; N,2,17.
C36H41N08 exige: C,70,22, H,6,71; N,2,27 %.
EXEMPLE 21
[1R-[laT2P(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phgnoxypropoxy)-5-oxocyclopentaneheptanoate On a hydrogéné une solution du composé de l'exemple 4
(0,1g) dans de l'EA (35 ml) sur du charbon de bois sup-
portant 10 % de palladium préréduit (0,03g) à la tempé-
rature et à la pression normales pendant 40 minutes et
on a ensuite chassé le solvant et séparé le catalyseur.
On a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre sous forme d'un solide blanc (0,06g) P.F. 127_150o. J720O -29,30 (CHCl3)
Analyse, trouvé: C,69,58; H,6,69; N,2,15.
C54H59N08 exige: C,69,25; H,6,67; N,2,58 c.
EXEMPLE 22
[lR-[la(E),2p(R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)phenyl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy.-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a agité une solution du composé de l'exemple 6 (0,15g) de thiophénol (0,46 ml) et d'azobisisobutyronitrile (0,1g)
dans du CH CN (3 ml) et du benzène (5 ml) au reflux pen-
dant 6,5 heures. La purification par chromatographie (x2) sur de la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en se servant d'EA-CH3CN 9:1 comme éluant, a permis d'obtenir le composé
indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme (0,15 g).
I.r. (CHBr5) 5580, 5515, 5400, 1742, 1672cm-1, [2270 -300 (cHcl3)
Analyse, trouvé: C,66,12; H,6,8; N,2,52.
C28H3355N08 exige: C,65,74; H,6,5; N,2,74 %.
EX;EMPLE 25
[1R-[la(Z),2)(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)phényl 7-[3-hydroxy-2-(2-
hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-hepténoate On a ajouté du chlorure de pivaloyle (0,01 ml) à une solution de l'intermédiaire 1 (0, 03g) et d'Et3N (0,01 ml)
dans du DMF sec (1 ml) à 0 . Après 10 minutes, on a ajou-
té une solution de 4-(benzoylamino)phénol (0,17g) et d'Et3N (0,01 ml) dans du DIF (1 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à 0 et pendant 3,5 heures
à la température ambiante. On a dilué le mélange réac-
tionnel par de l'EA (30 ml) et on l'a successivement lavé avec de l'eau (10 ml) une solution à 10 % de sulfate
de cuivre (15 ml), de l'eau (10 ml) et une saumure (15 ml).
On a évaporé l'extrait organique séché de façon à obtenir un résidu que l'on a purifié par chromatographie sur de
*25806,32
la silice lavée à l'acide (pH 3,8) en utilisant un mélan-
ge de cyclohexane-EA 1:1 comme éluant. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide
blanc (0,05 g).
I.r. (CHBr3) 3580, 3430, 1745, 1675cm-1, T.l.c. 1:1
Cyclohexane-EA Rf 0,15.
On donne ci-dessous des exemples de compositions pharma-
ceutiques dans lesquelles interviennent les composés conformes à l'invention. Dans ces exemples, le terme ''ingrédient actif'' s'utilise pour désigner un composé suivant l'invention, tel qu'un composé décrit dans les
exemples précédents, par exemple le composé de l'exemple 4.
1. Comprimés
Ceux-ci peuvent être préparés par compression directe.
mg/comprimé Ingrédient actif 0,015 à 0,2 Stéarate de magnésium, BP 1,5 Cellulose microcristalline, USP 150,0 jusqu'au poids après compression BP = pharmacopée britannique
USP = pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique.
On mélange l'ingrédient actif à environ 10 5a de la
cellulose mLcrocristalline, puis on y mélange la cel-
lulose microcrystalline résiduelle et le stéarate de magnésium. On comprime ensuite ce mélange en se servant d'un poinçon d'un diamètre de 6 mm de façon à fabriquer
les comprimés à l'aide d'une machine appropriée.
On peut enrober les comprimés de matières filmogènes
ou feuillogènes convenables, par exemple de la méthyl-
cellulose ou de l'hydroxyméthylpropylcellulose en se
servant de techniques classiques.
2. Gélules mg/gélule Ingrédient actif 0,015 à 0,2 Stérarate de magnésium, BP 1,0 * Amidon 1500 100,0 pour remplir jusqu'au poids
*Une forme d'amidon directement compressible.
On prémélange l'ingrédient actif avec une certaine quantité de l'amidon 1500, puis on mélange ce prémélange à l'amidon 1500 résiduel et au stéarate de magnésium. On introduit ce mélange dans des coquilles de gélules en
gélatine dure NO 2 en se servant d'une machine appropriée.
Les composés suivant l'invention ne sont pas toxiques en général aux doses utiles en thérapeutique. C'est ainsi par exemple, que le composé de l'exemple 4 ne produit pas d'effets néfastes, quand il est administré oralement au
rat à des doses allant jusqu'à, et y compris, 2 mg/kg.
Claims (10)
1. Composés de la formule générale (1) o0 ,,(CH2)nX(CH2)mC02R' I \Is (1)
HO OY
dans laquelle n est égal à 1 ou 2, m est égal à 2-5 et X représente un radical cis ou trans -CH=CH- ou -CH2-CH2 ou bien m est égal à 1-4 et X représente le radical -CH=C=CH-, Ri représente (a) un radical phényle éventuellement substitué par des halogènes (par exemple chlore ou brome), des radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, alcanoyle en C1-C4, méthylthio, méthylsulfinyle, méthylsulphonyle, -C02R2 ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou phényle7, -NHCOR2 zo R2 possède les significations qui lui ont été précédemment
attribuées ou représente un radical phényle éventuel-
lement substitué par des radicaux hydroxyle], CHCONH-
34 3 4
ou O-CONH-, -CONR3R4 Zo R et R peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4_7,
-NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, ou -CH2CH(CONH2)NHCO-
NHCO-07
ou (b) le radical 2-naphtyle,
R5 R7
Y représente un radical -CH2 --C- C---OAr ROH dans lequel R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et au moins l'un de ces symboles représente un atome d'hydrogène et
Ar représente un radical phényle (éventuellement sub-
stitué par un ou deux radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en
C1-C4, alkylthio en C1-C4, alkylsulfinyle en C1-C4, alkyl-
sulfonyle en C1-C4, atomes d'halogènes ou radicaux triflu-
orométhyle) et les sels des composés dans lesquels R2 représente un
atome d'hydrogène.
2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente le radical -CH=CH- ou CH2-CH2- et m est égal à 3 lorsque n est égal à 1 et m est égal à 2 ou à 4 lorsque n est égal à 2, ou bien X représente le radical -CH=C=CH- et m est égal à 2 lorsque n est égal
à 1 et m est égal à 1 ou à 3 lorsque n est égal à 2.
3. Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions 1 et 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle substitué par des radicaux alcoxy en C -C4 alcanoyle en C -C4, méthylthio, méthylsulfonyle, -C02R, -NHCOR2, -CONR3R4, -NHCONH2 ou -CH2CH(CONH2) NHCOCH3 ou
bien R représente un radical 2-naphtyle.
4. Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions 1 et 2, caractérisés en ce que R représente un ra-
dical phényle substitué par des radicaux méthoxy, acétyle, -C02CH3, NHCOHCH3, benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3)2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 ou bien R1 représente un radical 2-naphtyle.
5. Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions précédentes, caractérisés en ce que R5, R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène et-Ar représente un radical phényle ou phényle substitué par du fluor ou du chlore.
?580632
6. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un radical -CH=CH- ou -CH2CH2- et n est égal à 1 et m est égal à 3 ou n est égal à 2 et m est égal à 2 ou à 4, ou bien X représente un radical -CH=C=CH- et n est égal à 1 et m-est égal à 2 ou bien n est égal à 2 et m est égal à 1 ou à 3, R représente un radical phényle substitué par un groupe méthoxy, acétyle, -C02CH3, -NHCOCH3, benzoylamino, -CONH2, CON(CH3)2 ou -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 ou bien R représente un radical 2naphtyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R6 et R7 représentent des atomes d'hydrogène.et Ar représente un radical phényle ou phényle substitué
par du fluor ou du chlore.
7. Composés suivant l'une quelconque des revendica-
tions précédentes, caractérisés en ce que l'atome de carbone qui porte le radical -(CH2)nX(CH2)mC02R1 se trouve en configuration R.
8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il est le [R- l(Z),2p(R*),3r-(-)-4-(benzoyl-
amino)phényl 7-/3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phénoxypropoxy)-
-oxocyclopentyl7-5-hepténoate.
9. Compositions pharmaceutiques comprenant un composé
suivant l'une quelconque des revendications précédentes
en même temps qu'un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques.
10. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) on déprotège un composé correspondant dans lequel le radical hydroxyle du cycle et le radical hydroxyle dans Y sont protégés; (b) on estérifie un composé correspondant dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène; (c) lors de la préparation d'un composé dans lequel X représente le radical -CH2-CH2-, on réduit un composé 2 2
correspondant dans lequel X représente le radical -CH=CH-
ou un radical acétylène; (d) lors de la préparation d'un composé dans lequel X représente le radical -CH=CH-, on réduit sélectivement le composé correspondant dans lequel X représente un radical acétylène, ou (e) lors de la préparation d'un composé dans lequel X représente un radical trans -CH=CH-, on isomérise le composé correspondant dans lequel X représente un radical
cis -CH=CH-.
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Citations (2)
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