Composé à cycle triazole utilisable comme médicament.
<EMI ID=1.1>
ayant une activité pharmacologique, un procédé permettant leur.;
préparation, des intermédiaires utiles pour la mise en oeuvre de ! ce procédé ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant
lesdits composés.
La demande de brevet allemand n[deg.] 2.323.193 indique que des dérivés de pyrazolidine de formule CI') :-
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
un sel d'amine ou un radical hydrocarboné ou chlorohydrocarboné n'ayant pas plus de 12 atomes de carbone ; m est égal à 0 ou 1 ;
n est compris entre 0 et 6 ; p est compris entre 0 et-6 ; et Y et Z représentent 0 ou H sauf que Y et Z ne sont pas tous les /deux 0 ; ont des propriétés biologiques similaires à celles des prostaglandines ou sont des antagonistes de prostaglandines.
La demande de brevet français n[deg.] 2.258.376 indique que les 10-aza-prostaglandines de formule (II")
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
inférieur ; Y représente -CH2-CH2- ou -CH = CH- ; Z représente
-CO ou CH(OH)- ; sont utiles pour traiter des troubles de la pression sanguine et des troubles gastro-intestinaux et pour la préparation à l'accouchement.
Le brevet belge n[deg.] 835.989 indique que des composés de formule (III") :-
<EMI ID=7.1>
où X représente CO, CO protégé, CROH où R est de l'hydrogène ou
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
où W contient de 1 à 12 atomes de carbone, ou bien CONH2 ; R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en CI-4 ou représente, lorsque est pris avec R3 et l'atome de carbone auquel il est fixé, un groupe carbonyle ; R3 est de l'hydrogène, un hydroxy ou un hydro-
<EMI ID=13.1>
et les sels de ces composés, ont une activité pharmacologique utile.
On a maintenant trouvé une nouvelle classe de composés ayant une activité pharmacologique utile, ces composés ayant une structure distincte de celle des composés de la technique connue.
En conséquence, la présente invention a pour objet un composé de formule CI)
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
groupe hydroxy ou hydroxy protégé ; R4 est de l'hydrogène, un
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1>
de carbone, par exemple le groupe acétoxy ; et les groupes hydroxy éthérifiés par des groupes inertes aisément éliminables tels que les groupes benzyle ou les groupes analogues. De préférence
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
fiée comportant comme ramification un ou deux groupes méthyle
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
un groupe alcoyle,- on peut mentionner les groupes pentyle, hexy-
<EMI ID=32.1>
- Comme autres groupes R4 préférés, on peut mentionner <EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
de carbone identiques ou différents).
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
exemples de groupes substituants appropriés, on peut mentionner les atomes de fluor, de'chlore et de brome et les groupes CF3, méthyle, éthyle, n-propyle et iso- propyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy et iso-propoxy et nitro. Comme autres exemples de tels groupes, on peut mentionner les groupes hydroxy et benzyloxy. De préférence les groupes aryle, lorsqu'ils sont substitués par de
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
propyle et n-butyle, butyle secondaire et butyle tertiaire ;
<EMI ID=40.1>
nyl-n-butyle, et de tels groupes substitués -sur le groupe alcoyl' par un ou deux groupes méthyle (sur des atomes de carbone iden-
<EMI ID=41.1>
tionner les groupes, alcoyle en CI-6*
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
tenant des groupes phényle, où les groupes phényle sont substi-
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
et dans ce cas on peut mentionner comme exemple approprié pour
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
Comme sels de ce genre, on peut mentionner les sels for-*
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
particulièrement approprié de composés de formule est cons-
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
Judicieusement, n est égal à 3 dans la formule (II).
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
méthyle ou éthyle.
Bien que R4 puisse être de l'hydrogène ou un groupe
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
Il ressort de ce qui précède qu'un groupe préféré de formule (II) est constitué par les composés de formule (111)
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
méthyle.
Un autre groupe particulièrement approprié de composés ,de formule (I) est constitué par les composés de formule (IV) :-
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
drogène, un groupe méthyle, éthyle ou phényle ; R 4 est un grou-
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
être à chaîne droite ou ramifiée, substitué dans ce cas par un ou deux groupes méthyle sur des atomes de carbone identiques ou différents ; et V, W et Z représentent chacun de l'hydrogène ou des atomes de fluor, de chlore ou de brome ou des groupes CF3, méthyle, éthyle, n-propyle ou iso-propyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy ou nitro ; et les sels de ces composés.
Dans la formule (IV), on préfère que n soit égal à 3.
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
Dans la formule (V), on préfère souvent que T soit un
<EMI ID=78.1>
représenteront souvent de l'hydrogène.
Souvent, dans la formule (II), R5 sera un groupe alcoyl <EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
le groupe méthyle.
Un autre sous-groupe de composés de formule (I) est constitué par les composés de formule (VI)
<EMI ID=81.1>
où les groupes variables ont les significations indiquées dans
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
où T a la signification -indiquée dans la formule (V) et r est compris entre 0 et 3.
Les groupes variables appropriés et préférés dans la formule (VI) sont ceux indiqués pour la formule (II).
T sera souvent'un groupe -(CH2)q, où q est compris entré 0 et 4. En outre, r est judicieusement égal à 1.
Un composé selon-l'invention qu'on préfère en particulier pour son activité utile est le composé 32 du tableau 6 des exemples.
L'invention a également pour objet un. procédé de préparation d'un composé de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IX) :-
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
concerne la formule (I), avec un composé de formule (X) :-
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>
significations indiquées en ce qui concerne la formule (I).
Z est judicieusement un halogène tel que du brome et la réaction est effectuée judicieusement dans un solvant organique tel que l'hexaméthylphosphoramide ou un solvant analogue, en présence d'une.base telle que du carbonate de sodium ou une base;
<EMI ID=88.1>
mule (X) soit autre que l'hydrogène, et si dans ce cas on dé-
<EMI ID=89.1>
il est préparé à partir du composé ainsi formé de formule (I) par une réaction classique de désestérification. Lorsque R3 est un groupe hydroxy protégé dans le composé de formule (IX) et,
<EMI ID=90.1>
est requis, il est préparé à partir du composé ainsi formé dans lequel R3 représente un hydroxy protégé, par .des réactions classiques d'élimination du groupe de protection. Lorsque, par exem-,
<EMI ID=91.1>
aisément éliminé par hydrogénolyse. Ainsi, on peut voir que les composés de formule (I) où R3 est un hydroxy protégé constituent des intermédiaires utiles pour la préparation des composés cor- respondants à hydroxy libre de formule (I).
L'invention a également pour objet un procédé préféré de préparation d'un composé de formule (I), ce procédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XI) :-
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
qui concerne la formule (I) ; avec un agent réducteur, de ma-
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
La réduction du.carbonyle de la chaîne latérale dans un composé de formule (XI) peut être effectuée par des procédés classiques pour la réduction d'une cétone en un alcool, par exemple par réduction par du borohydrure de sodium.
La réaction du réactif de Grignard à groupe alcoyle en ci_4 ou phényle ou du complexe métallique à groupe alcoyle
<EMI ID=102.1>
! ou du phényl-lithium) peut être effectuée dans des conditions classiques pour de telles réactions, par exemple dans un solvant inerte anhydre.
<EMI ID=103.1>
être effectuée d'une manière classique, par exemple par acyla-
<EMI ID=104.1>
Après ces réactions, on peut faire varier, si désiré,
<EMI ID=105.1>
des réactions classiques d'estérification et (ou) de désestéri-
<EMI ID=106.1>
l'hydrogène dans de tels composés de formule (I), les sels de ces composés peuvent être préparés d'une manière classique, par exemple en faisant réagir le composé choisi de formule (I) avec la base requise. De préférence, on utilise des bases fortes tel-
<EMI ID=107.1>
réactifs similaires, pour obtenir des sels des composés où
<EMI ID=108.1>
La préparation des intermédiaires pour l'utilisation dans les procédés de l'invention sera maintenant décrite.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (XII) :-
<EMI ID=109.1>
avec un agent réducteur de manière à obtenir un composé correspondant de formule (IX) où R2 est de l'hydrogène et R3 est un hydroxy ; ou en faisant réagir un composé de formule (XIII) tel <EMI ID=110.1>
La réduction peut être effectuée comme décrit ci-dessus /en ce qui concerne les composés de formule (XI).
<EMI ID=111.1>
posé de formule (XVI) peut être effectuée de manière appropriée comme décrit par le schéma réactionnel ci-après.
<EMI ID=112.1>
utilisés pour-la préparation dé composés 'connus.
Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de
<EMI ID=113.1>
faisant réagir un composé de formule (XIII) :- ; :
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
Les composés de formule (XIII) sont des composés connus
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
Un schéma réactionnel approprié pour la préparation de
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
(XIII)
L'invention a également pour objet un autre procédé
<EMI ID=123.1>
cédé étant caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XV) :-
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
concerne la formule (I), avec un-composé de formule (XVI) :�
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
Cette réaction est effectuée judicieusement dans un solvant organique inerte tel que l'hexaméthylphosphoramide ou
<EMI ID=129.1>
d'une base telle que le carbonate de sodium ou l'hydrure de sodium et une source d'ions métal alcalin telle qu'un;halogénure
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
/nécessaire, en réduisant le composé résultant où Y est CH-CH en
<EMI ID=134.1>
Cette réaction est effectuée de manière appropriée dans un solvant organique inerte tel que du benzène, à la température de reflux, en atmosphère inerte. Il y a lieu de mentionner que,
<EMI ID=135.1>
l'hydrogène, on préfère en général-préparer le composé corres-
<EMI ID=136.1>
mer ce composé en composé désiré par des procédés classiques. On
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
chlorure d'acétyle dans .. du méthanol..
La réduction facultative peut être effectuée-d'une manière classique.
<EMI ID=139.1>
tant un.composé de formule (XIII) telle que définie ci-dessus, c'est-à-dire un composé de formule :-.
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
t-butyle..
Cette réaction est effectuée judicieusement en mettant
<EMI ID=142.1> et (XV) soient des composés nouveaux, et ces composes constituent des intermédiaires utiles comme décrit ci-dessus. En tant que tels, ils constituent une partie importante de l'invention.
<EMI ID=143.1>
réactionnelles conduisant aux composés actifs selon l'invention, décrites ci-dessus, soient particulièrement appropriées, on peut effectuer un certain nombre de modifications en ce qui concerne
<EMI ID=144.1>
présentées par l'utilisation du schéma réactionnel suivant.
(Les réactions représentées par des flèches dans le schéma sont effectuées comme décrit ci-dessus ou d'une manière analogue)..
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
On réalisera naturellement que les_composés de formule
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
Les différentes formes isomères peuvent être obtenues par dédoublement par des procédés habituels.
Les composés de formule (I) ont une activité pharmacologique utile. Les composés de formule CI) ont par exemple une activité anti-sécrétion gastrique; par exemple une activité antiulcère, une activité cardio-vasculaire, par exemple une activité anti-hypertension ou anti-arythmique, une activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes, ils ont une activité sur l'appa-
<EMI ID=150.1>
et une activité contraceptive, ainsi qu'une activité sur les muscles lisses.
D'une manière générale, on peut dire que les composés de formule (I) présentent une certaine gamme d'activités pharmacologiques similaires à.celles présentées par les prostaglandines naturelles, mais que ces activités ont tendance à être plutôt plus sélectives.
L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Il est clair que la formulation de la composition pharmaceutique précitée dépendra de la nature de l'activité montrée par le composé choisi de formule (I) et d'autres facteurs, tels qu'une préférence dans un domaine thérapeutique particulier pour un mode particulier d'administration.
Les compositions peuvent être sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granules, de pastilles ou de préparations liquides telles que des solutions ou des suspensions orales ou parentérales stériles.
Les comprimés et les capsules pour l'administration orale peuvent être présentés sous forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants, des charges, des lubrifiants pour la formation des comprimés, de:
agents de désintégration et des agents mouillants acceptables, ainsi que des substances analogues. Les comprimés peuvent être revêtus ou enrobés conformément à des procédés bien connus dans la pratique pharmaceutique normale. Les préparations liquides <EMI ID=151.1>
orales peuvent être sous forme, par exemple, de suspensions, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs aqueux ou huileux et peuvent être présentées sous forme d'un produit sec pour leur reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'utilisation. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, des agents émulsionnants, des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), des agents de préservation et, si on le désire, des agents aromatisants ou colorants classiques et des substances analogues.
Pour l'administration parentérale, on prépare des doses unitaires fluides en utilisant le composé de formule (1)'et un véhicule stérile. Le composé, suivant le véhicule et la concentration utilisés, peut être soit mis en suspension, soit dissous dans le véhicule. Lors de la préparation de solutions, le composé peut être dissous pour l'injection et stérilisé par filtration avant d'en remplir une ampoule appropriée et de la sceller hermétiquement. Avantageusement, on peut dissoudre des adjuvants tels que des anesthésiques locaux, des agents de préservation et des tampons dans le véhicule. Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration.
Le composé peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant de le mettre en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, on inclut un agent tensio-actif ou
<EMI ID=152.1>
forme du composé.
Lorsque cela est judicieux, les compositions selon l'invention peuvent être présentées sous forme d'aérosol pour l'administration orale ou sous forme de poudre microfine pour l'insufflation.
Comme cela est de pratique courante les compositions seront habituellement accompagnées de notices d'emploi écrites ou imprimées, pour-l'utilisation dans le traitement médical concerné.
On réalisera naturellement que la posologie précise
<EMI ID=153.1>
crits ci-dessus dépendra du composé effectif de formule (I) utilisé et également d'autres facteurs tels que la gravité du trou- <EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
;troubles chez l'homme ou l'animal, mais normalement l'homme, par :administration d'un dose efficace .d'un composé de formule (I).
Les exemples non limitatifs 1 à 9 décrivent la prépara-;
<EMI ID=157.1>
nel.
EXEMPLE 1
' Préparation de N-tricarboxylate d'éthyle.
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
On découpe du sodium (44 g, 1,93 atome-gramme) en petits morceaux et on l'ajoute à une solution d'uréthane (90 g,
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
heures, on fait ensuite bouillir au reflux pendant 3 heures et on refroidit ensuite dans de l'eau glacée. On ajoute ensuite goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle (210 g, 1,95 mole) pendant 2 heures, on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, puis on le filtre. On lave le résidu à l'éther (2 x 200 ml) et on élimine l'éther du filtrat par
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
EXEMPLE
Préparation de carbazate d'éthyle.
C.F.H. Allen et,Alan Bell. Org. Syn. Coll. Vol. III,
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
1 et refroidi dans un bain de glace, on ajoute lentement de l*hy�
<EMI ID=166.1>
: chauffe le mélange au bain-marie pendant 0,5 heure et on ajoute! de l'éthanol (100 ml) au mélange réactionnel. On chauffe ce mélange au bain-marie en agitant pendant encore 2 heures, puis on refroidit et on filtre. On lave le résidu à l'éthanol et on éva-
<EMI ID=167.1>
on ajoute-davantage d'éthanol, et on laisse la solution séjour-
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
vide et on distille l'huile résiduelle, Eb. 64-66*C/3 mm. Rende- <EMI ID=170.1>
EXEMPLE 3
4-Méthvl-1.2.4-triazolidine-3.5-dione (Composé 2).
<EMI ID=171.1>
C.A. 1961, 55, 22298.
On traite du carbazate d'éthyle (12,0 g, 0,115 mole) dans du benzène sec (60 ml) goutte à goutte avec de l'isocyanate
<EMI ID=172.1>
on fait bouillir le mélange au reflux pendant 20 minutes. On laisse cette solution refroidir, puis on-ajoute de l'hydroxyde de potassium aqueux 4N (50 ml) et on chauffe le mélange résultant
<EMI ID=173.1>
2 heures et on filtre le mélange résultant pendant qu'il est Chaud- On laisse le filtrat refroidir, on filtre à nouveau et on évapore ce nouveau obtention de 4-mé-
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=176.1> de l'hydrure de sodium (1,575 g, 0,055 mole) sous forme d'une
<EMI ID=177.1>
tion résultante à 75[deg.]C pendant 1/2 heure. A cette solution, on ajoute de l'oct-1-én-3-one (6,57 g, 0,055 mole) goutte à goutte dans le diméthylformamide (20 ml) et on chauffe la solution en agitant pendant 48 heures à 75[deg.]C. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le reprend dans l'acétate d'éthyle (100 ml) et
i
on verse dans de l'acide chlorhydrique aqueux 5N glacé (200 ml). On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'acétate d'éthyle
(4 x 100 ml). On lave-les extraits combinés à l'acide chlorhydrique aqueux 5N, à l'eau et avec de la saumure, puis on sèche sur Na2S04' on filtre et on élimine le solvant par évaporation sous vide avec obtention d'une gomme (6,55 g). On chromatographie celle-ci sur un gel de silice (Merck, Kieselgel 60) avec un rap-
<EMI ID=178.1>
éluant ; on obtient la triazolidine-3,5-dione (4,61 g) sous forme d'une gomme qui se solidifie ultérieurement. (Lors de préparations.ultérieures, on peut, triturer la matière brute du mélange réactionnel avec de l'hexane pour produire la cristallisation) Fp. 76-8'C. :-
Les composés indiqués dans le tableau 2-sont préparés de manière similaire.
TABLEAU 2
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
triazolidine-3,5-dione (4,0 g, 0,0'17 mole) dans de l'hexaméthylphosphoramide (60 ml) et on ajoute du carbonate de sodium (5,0 g, 0,04 mole), de l'iodure de sodium (0,5 g) et du 6-bromoheptanoat' d'éthyle. (4,327 g, 0,018 mole) dans de l'hexaméthylphosphoramide
(20 ml), et on agite le mélange à température ambiante pendant
<EMI ID=182.1>
on extrait à l'acétate d'éthyle (5 x 100 mi) et on lavé les extraits combinés à l'eau (3 x 200 ml), avec de la saumure (2 x
<EMI ID=183.1>
cétate d'éthyle sous vide avec obtention d'une gomme (6,77 g)
<EMI ID=184.1>
rapport de garnissage 1:20 en utilisant du chloroforme comme
<EMI ID=185.1>
forme d'une gomme. 0 0 .0
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 3.
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
requiert, C, 61,29. ; H, 9,06 ; N, 10,21 %. Spectre de masse': masse mesurée 411,2721, masse calculée
411,2708.
Composé 15.
<EMI ID=194.1>
(large m, 23 H)�
EXEMPLE 6
<EMI ID=195.1>
mmoles) dans de l'éthanol sec'(60 ml) et on ajoute par portions du borohydrure de sodium (0,375 g, 10 mmoles). Après agitation à la température ambiante pendant '18 heures, on élimine l'éthanol sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau (100 ml) et on acidifie à l'acide chlorhydrique aqueux 5N. On extrait ce mélange aqueux à l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml) et on lave les extraits combinés avec de la saumure (2 x 100 ml), on sèche alors (Na2S04) on filtre et on élimine le solvant sous vide, avec obtention d'une gomme (3,26 g). On' chromatographie cette gomme sur un gel de silice (Merck, Kieselgel 60)-avec un rapport de garnissage de 1:30, en utilisant du benzène et des mélanges benzène/acétate
<EMI ID=196.1>
dione (0,94 g) sous forme d'une gomme.
Spectre de masse : masse mesurée 399,2733, masse calculée
<EMI ID=197.1>
On prépare d'une manière similaire les composés indiqué:
dans le tableau 4.
TABLEAU 4
<EMI ID=198.1>
Composé 19.
<EMI ID=199.1>
Trouvé : C, 59,50 ; H, 9,39 ; N, 10,63 <EMI ID=200.1>
(large m).
Composé 20.
<EMI ID=201.1>
Trouvé : C, 65,13 ; N, 9,21 ; H, 8,71 %.
- 0 0 <EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
6,9 (large m, (N-CH2), CH-OH, CH-OH) ; 7,75 (large
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
0 0
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
(large m).
Spectre de masse : Masse.,mesurée 413,2914, masse calculée
413,2889.
EXEMPLE 7
<EMI ID=209.1>
triazolidine-3,5-dione (0,5 g, 21 mmoles) dans du méthanol sec
(20 ml) et on ajoute par portions du borohydrure de sodium
(0,087 g, 2,3 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante et on élimine ensuite l'étha-nol par évaporation sous vide. On dissout la gomme résiduelle dans l'eau (20 ml) et on acidifie à l'acide chlorhydrique aqueux 5N, puis on extrait à l'éther (4 x 50 ml). On lave les extraits combinés avec de la saumure (3 x 50 ml), on sèche (Na2S04) et on élimine l'éther par évaporation sous vide avec obtention d'un so-
<EMI ID=210.1>
tyl)-4-méthyl-1,2,4-triazolidine-3,5-dione (23).
<EMI ID=211.1> <EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
(s, 3H, -N-CH3) 8,0-8,8 (large m, 11H,
<EMI ID=214.1>
triazolidine-3,5-dione..
(Composé 24).
<EMI ID=215.1>
1,1 mmole) dans de l'éthanol sec (20 ml), on ajoute du carbonate
<EMI ID=216.1>
reflux pendant 24 heures. On refroidit le mélange, on l'acidifie soigneusement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 5N glacé-et on extrait à l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml). On lave les extraits combinés_avec de la saumure, on sèche (Na2S04), on filtre et on élimine l'acétate -d'éthyle sous vide avec obtention d'une gomme (0,409 g). On chromatographie cette gomme sur un gel de
<EMI ID=217.1>
d'une gomme (200 mg).
Spectre de masse. Masse mesurée 371,2416, masse calculée
371,2421. 0
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
0,002 mole) dans le tétrahydrofuranne (20 ml), refroidie à -78[deg.]C sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte du méthyl-li-
<EMI ID=220.1>
l'éther. Après addition complète, on agite le mélange réaction-
<EMI ID=221.1>
nel pendant encore 1 heure à -78*C, on le laisse se réchauffer à environ -20[deg.]C, puis on refroidit brusquement avec une'solution saturée de chlorure d'ammonium (20 ml). On extrait ce mélange avec de l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml), on lave les extraits combinés avec de la saumure (2 x 50 ml),: on sèche sur (Na2S04) et on élimine le solvant sous vide avec obtention d'une gomme
(812 mg). On chromatographie cette gomme sur un gel de silice
(Merck, Kieselgel 60, 20 g) en utilisant du chloroforme comme
<EMI ID=222.1>
(25) sous forme d'une gomme jaune (252 mg).
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
412 (M-Me, env. 10 %) ; 382 (M-OEt, environ 30 %).
342 (M-C6H13, environ 50 %), 324
(M-H20, C6H13, environ 20 %) ; 322
(M-CH4' C6H13, 20 %);
296 (M-H20, C2H4, C6H13, 30 %);
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
Les exemples suivants décrivent la préparation des com-
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
Ref : E.A. Brande, R.P. Linstead et K.R.H. Wooldridge, JCS, 1956, 3074.
A une solution de sodium (19 g, 0,826 atome-gramme) dan �'éthanol (250 ml) à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte en agitant du malonate de diéthyle (158 q, 1,0 mole) dans l'éthanol (100 ml)-et on agite le mélange pendant encore 1 heure à la température ambiante après addition comnlète.
<EMI ID=233.1> et, après la fin de l'addition, on agite le mélange pendant en-:
core 12 heures à la température ambiante. On acidifie le mélange résultant par addition d'acide acétique (15 ml) et on élimine
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1> <EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
décomposition). A la 4-méthyl-1,2,4-triazolidine-3,5-dione
<EMI ID=241.1>
<EMI ID=242.1>
dans du benzène (100 ml)' et on chauffe.le mélange résultant au
<EMI ID=243.1>
solution jaune pâle (en 1 heure). On évapore la solution résultante sous vide et on dissout le résidu dans une solution à 10 % de chlorure d'acétyle dans du méthanol (300 ml). On chauffe la solution résultante au reflux pendant 5 heures, on l'agite à la température ambiante pendant la nuit et on évapore ensuite sous-
<EMI ID=244.1>
(Merck, Kieselgel 60, 900 g) en-utilisant un mélange chloroforme/méthanol comme éluant (0-5 % de méthanol) et on obtient la
<EMI ID=245.1> <EMI ID=246.1>
9,07-9,70 (large m, -(CH2)4' 8H).
<EMI ID=247.1>
Spectre de masse masse mesurée 257,1377, masse calculée
257,1375.
EXEMPLE 12
<EMI ID=248.1>
A une suspension de zinc (33 g, 0,5 mole) dans du.benzène (50 ml) contenant un petit cristal d'iode, chauffée au reflux, on ajoute avec précautions 40 ml d'un mélange de cyclohexylméthylcétone (37 g, 0,294 mole), de bromacétate d'éthyle
(84 g, 0,5 mole) et de benzène (50 ml). Après le début de la réaction, on ajoute le reste du mélange à une vitesse telle qu'on maintienne le reflux. Après addition complète du mélange cétonique, on chauffe au reflux le mélange réactionnel résultant pendant encore 1 heure. On refroidit alors le mélange et on le verse dans de l'acide suif urique à 20 % glacé (200 ml) et on
<EMI ID=249.1>
l'eau (2 x 250 ml), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 250 ml) et avec une-solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. On sèche alors l'extrait (Na2SO4), on filtre et on évapore' le filtrat sous vide avec élimination de
<EMI ID=250.1>
A une suspension d'hydrure de lithium-aluminium (6,39 g
<EMI ID=251.1>
mole) dans l'éther (100 ml). Après addition complète de l'ester, on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 1 heure, puis
<EMI ID=252.1> <EMI ID=253.1>
tant. On ajoute du chlorure de toluènesulfonylé (29 g, 0,152 mole) par portions et on agite le mélange réactionnel résultant pendant 45 minutes à O*C. On conserve alors le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant 15 heures et on: le verse dans de
<EMI ID=254.1>
10 % (2 x 200 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium
<EMI ID=255.1>
évapore le filtrat sous,vide à la température ambiante avec élimination de l'éther et obtention d'une gomme (45 g). On mélange
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
décantée. On élimine l'éther de pétrole résiduel par évaporation
<EMI ID=258.1>
sulfonyl)-3-cyclohexylbutan-3-ol (40 g). sous forme d'une gomme.-
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
On prépare d'une manière similaire le" hydroxyesters
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=267.1>
(29) (par le mode opératoire 1).
<EMI ID=268.1>
A une solution de l-(6'-méthoxycarbonyl-n-hexyl)-4méthyl-l,2,4-triazolidine-3,5-dione (26) (6,428 g, 0,025 mole) dans l'hexaméthylphosphoramide (40 ml), on ajoute du carbonate de sodium (3,18 g, 0,03. mole), de l'iodure de sodium (1g, 0,007 mole) et du l-(p-toluènesulfonyl)-3-méthyl-nonan-3-ol (8,204 g, 0,025 mole) dans l'hexaméthyiphosphoramide (30 ml), et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 70 heures. On verse alors le mélange résultant dans de l'eau (200 ml), on acidifie à l'acide chlorhydrique à 10 % et on extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). On lave les extraits combinés à l'eau (3 x 250 ml), avec une solution saturée de chlorure de
<EMI ID=269.1>
et on évapore le filtrat sous vide pour éliminer l'acétate d'éthyle de manière à laisser subsister une gomme (9,54 g). On chromatographie cette gomme sur un gel de silice (Kieselgel 60 Merck
(500 g) en utilisant un mélange de chloroforme/méthanol comme
<EMI ID=270.1>
triazolidine-3,5-dione (29).
(2,95 g) sous forme d'une gomme.
Trouvé : C, 60,51 ; H, 9,72 ; N, 10,05 %.
C21H39N305 requiert C, 60,99 ; H, 9,51 ; N, 10,16 %.
<EMI ID=271.1>
6,96 (s,-3H, -N -CH3) ; 7,46-7,84 (3H, CH2-C02Me
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
Spectre de masse : Trouvé M+ 413,2829. Calculé M+ 413,2769.
<EMI ID=274.1>
ne (35) (par le mode opératoire 2).
<EMI ID=275.1>
A une solution de 1-(6'-méthoxycarboriyl-n-hexyl)-4-méthyl-1,2,4-triazolidine-3,5-dione (2,0 g, 0,0078 mole) dans du N,N-diméthylfo�mamide (20 ml), agitée à la température ambiante, on ajoute par portions de l'hydrure de sodium (0,26 g, 0,0087
<EMI ID=276.1>
et on agite le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante. A cette solution, on ajoute de l'iodure de lithium anhydre (2,3 g, 0,017 mole).et on agite le mélange résultant pendant encore 0,5 heure à la température ambiante. A cette solution résultante, on ajoute du l-(p-toluènesulfonyl)-3-cyclopropylbutan-3-ol (2,22 g, 0,0078 mole) dans le N,N-diméthylformamide
(20 ml) et on agite le mélange réactionnel pendant 24 heures à
<EMI ID=277.1>
ml), on acidifie à l'acide chlorhydrique à 10 % et on extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml). On lave les extraits combinés à l'eau (3 x 250 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (2 x 250 ml), puis on sèche (Na2S04), on filtre et on évapore le filtrat sous vide de manière à éliminer l'acétate d'éthyle et à obtenir une gomme (3,51 g).
On chromatographie cette gomme sur un gel de silice
(Kieselgel 60, Merck, 200 g) en utilisant un mélange chloroforme
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
d'une gomme (558 mg).
On prépare les l,2,4-triazolidine-3,5-diones trisubsti-
<EMI ID=280.1>
laire, en utilisant soit le mode opératoire, 1, soit le mode
<EMI ID=281.1>
sont préparés par le mode opératoire décrit dans l'exemple 14 et (2) les dérivés oléfiniques insaturés analogues (où Y est CH-CH) qu'on prépare par la mode opératoire décrit dans l'exemple 15.
Les caractéristiques de ces composés sont indiquées dans un paragraphe séparé.
TABLEAU 6
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
nonyl)-4-méthyl-1,2,4-triazolidine 3,5-dione-(41)..
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
(5) (2,423 g, 0,006 mole) dans du méthanol (100 ml), on ajoute ,une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium (30 ml) et on
<EMI ID=287.1>
mélange réactionnel et on évapore sous vide. On dissout le rési-
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
Composé 31.
Analysé : Trouvé : C, 62,51 ; H, 8,23 ; N, 9,96 %.
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
"" . 0
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
419,2420.
Composé 32.
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1> . 413,2959 413,2889. Composé 33.
<EMI ID=297.1>
<EMI ID=298.1>
CH3-C-OH).. *"�*
<EMI ID=299.1>
Composé 34:
<EMI ID=300.1>
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
Composé 35.
<EMI ID=303.1> <EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
369,2247.
Composé 36.
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
Composé 37.
Analyse : Trouvé : C, 60,49 ; H, 7,92 ; N, 9,52 %.
<EMI ID=314.1> <EMI ID=315.1>
7,45 (large s, 1H, -OH) ; 7,6-8,2 (large
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
Composé 38.
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
"
<EMI ID=324.1>
aromatique.
Spectre de masse : masse mesurée : 423,2198 ; masse calculée : M+, 423,2170.
Composé 40.
<EMI ID=325.1>
<EMI ID=326.1>
O 0
<EMI ID=327.1>
Spectre de masse : Masse mesurée : 343,2097 masse calculée :
<EMI ID=328.1>
Composé 41..
<EMI ID=329.1>
<EMI ID=330.1>
0 Spectre de masse : Masse mesurée : 399,2588 ; masse -calculée
399,2734.
Cômposé 42.
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
<EMI ID=333.1>
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1>
<EMI ID=337.1>
! Spectre de masse : masse trouvée : (pour M+ -C6H13), 326,1700 ;
<EMI ID=338.1>
Composé 44.
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
6,45 (m, 2H, N-CH2) ; 6,91 (s, 3H, N-C!i3) 7,50-9,20 (large m);
<EMI ID=341.1>
0 0 0
<EMI ID=342.1>
Spectre de masse. Masse trouvée : 397,2573 ; masse calculée :
397,2577.
Composé 45.
RMN (CDC13, 60 MHz)�: 5,5-5,7 (large t, 1H, CH-N) ; 6,1-6,5
<EMI ID=343.1>
<EMI ID=344.1>
0
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
<EMI ID=347.1>
Composé 46. !
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
9,1 (m, 3H, CH2CH3).
O
<EMI ID=350.1>
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
Composé 47.
Analyse : Trouvé : C, 65,96 ; H, 8,56 ; N, 8,26 %.
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1> <EMI ID=355.1>
CH3
0
1 et
<EMI ID=356.1>
<EMI ID=357.1>
<EMI ID=358.1>
Composé 48.
<EMI ID=359.1>
<EMI ID=360.1> <EMI ID=361.1>
OH
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1>
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
Spectre de masse. Masse trouvée : M , 475,3046 ; masse calculée:
<EMI ID=366.1>
Composé 49.
<EMI ID=367.1>
(large m, 2H, N-CH2-) ; 6,18-6,44 (large m, 6,35 s, 5H, N-CH2'
<EMI ID=368.1>
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
Spectre de masse. Masse trouvée : 487,3071 ; masse calculée :
<EMI ID=371.1>
DONNEES PHARMACOLOGIQUES.
Activité de bronchodilatation. ,
On a examiné les composés en ce qui concerne leur aptitude à inhiber la bronchoconstriction produite par la 5-hydroxytryptamine ou l'histamine chez le cobaye anesthésié à respiratior artificielle (préparation de Konzett-Rossler).
<EMI ID=372.1>
tion de la bronchoconstriction de diverses triazolidine-3,5-diones sont indiquées dans le tableau 7.
TABLEAU 7
<EMI ID=373.1>
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
<EMI ID=376.1>
produite par le collagène dans du plasma humain riche en plaquet;/tes.
Aux doses indiquées, une toxicité aiguë n'a pas été constatée. Normalement, les composés vont être utilisés pour
!le traitement des troubles chez l'homme.
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
!'dans laquelle ;
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
<EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
<EMI ID=385.1>
<EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
<EMI ID=388.1>
<EMI ID=389.1>
<EMI ID=390.1>
<EMI ID=391.1>
ou nitro ;
<EMI ID=392.1>
<EMI ID=393.1>
cycloalcbyle (C3-6), l'un quelconque des groupes phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes trifluo-
<EMI ID=394.1>
ou
<EMI ID=395.1>
<EMI ID=396.1>
; composé.