Exo-amides cycliques.
La présente invention concerne de nouveaux composés ayant une activité pharmacologique, des procédés permettant leur préparation, des intermédiaires utiles dans ces procédés, ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant.
D'une manière plus spécifique, l'invention est relative à des pipéridines et des pyrrolidines acylées à l'azote par un groupe aliphatique ou aliphatique-aromatique et substituées sur un atome de carbone en alpha par un groupe aliphatique.
Les prostaglandines naturelles et les composés analogues
<EMI ID=1.1>
macologiques.
La demande de brevet allemand n[deg.] 2.323.193 indique que des dérivés de pyrazolidine de formule (I)' :
<EMI ID=2.1>
où A est un groupe CH=CH ou C=C; R est- de l'hydrogène, un métal alcalin, un sel d'amine ou un radical hydrocarboné ou chlorohydrocarboné ayant au plus 12 atomes de carbone; m est égal à 0
ou 1; n est compris entre 0 et 6; p est compris entre 0 et 6;
et Y et Z représentent 0 ou H2, sauf que Y et Z ne représentent pas tous les deux simultanément 0; ont des propriétés biologiques similaires à celles des prostaglandines ou sont des antagonistes des prostaglandines.
La demande de brevet japonais n[deg.] 51 001 461 décrit la préparation d'un composé de formule (II)' :
<EMI ID=3.1>
et indique que ce composé a une activité laxative.
Les recherches ayant abouti à l'invention ont permis de trouver une nouvelle classe de composés ayant une activité pharmacologique utile, ces composés étant d'une structure distincte de celle des composés connus mentionnés ci-dessus.
La présente invention a pour objet un composé de formule (I)
<EMI ID=4.1>
où
m est égal à 0 ou 1;
n est compris entre 4 et 8;
X représente CO, CO protégé, CROH où R est de l'hydrogène ou un
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
R3 est un groupe hydroxy ou hydroxy protégé;
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
que de ces groupes phényle ou naphtyle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, trifluorométhyle, alcoyle
<EMI ID=9.1>
de carbone auquel ils sont liés représentent un groupe cycloal-
<EMI ID=10.1>
et les sels de ce composé.
On préfère normalement que m soit égal à 0.
Judicieusement, n est égal à 5, 6 ou 7, de préférence
à 6.
Comme groupes hydroxy protégés de manière appropriée R3 et CROH on peut mentionner les groupes aisément hydrolysables tels que les groupes hydroxy acylés dans lesquels le groupe acyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le groupe
-acétoxy; et les groupes hydroxy éthérifiés par des groupes inertes aisément éliminables tels que les groupes benzyle ou les groupes analogues. De préférence, R3 est un hydroxy et le groupe hydroxy drns CROH n'est pas protégé.
Comme groupes X à CO protégé de manière appropriée, on peut mentionner les groupes formés par des réactions classiques d'addition et de condensation du carbonyle tels que les cétals, les thiocétals, les hémithiocétals, les oximes, les semicarbazones, les hydrazones et analogues. Parmi ces groupes, les dérivés du type cétal sont le plus utiles, par exemple lorsque X est un groupe
<EMI ID=11.1>
Comme exemples de groupes X appropriés, on peut mentionner les groupes CO, CHOH� C(CH3)OH et C(C2H5)OH. De préférence, X est un groupe CO, CHOH-ou C(CH3)OH, plus avantageusement un groupe CO.
<EMI ID=12.1>
groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, phényle, benzyle, toluyle et les groupes analogues, bien que l'on préfère normalement l'hy-
<EMI ID=13.1> est un groupe alcoyle à chaîne droite tel que le nombre de car-
<EMI ID=14.1>
est un groupe alcoyle comprennent les groupes pentyle, hexyle et heptyle à chaîne droite. Parmi ceux-ci, le groupe hexyle à chaîne droite est souvent le plus utile. Cependant, on peut également
<EMI ID=15.1>
et les groupes alcoyle en Ci-)+ tels que les groupes méthyle et éthyle.
<EMI ID=16.1>
peut mentionner les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle et amyle.
<EMI ID=17.1>
pris avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe
<EMI ID=18.1>
groupes phényle, phénylméthyle, phényléthyle, phényl-n-propyle, .phényl-n-butyle, naphtyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtyln-propyle et naphtyl-n-butyle. Ces groupes peuvent être substitués dans le groupe phényle ou naphtyle par, normalement, un, deux ou trois groupes choisis parmi les groupes de substitution énumérés ci-dessus. Comme exemples de groupes,de substitution appropriés, on peut mentionner les.atomes de fluor, de chlore et <EMI ID=19.1>
propyle, méthoxy.et éthoxy' n-propoxy et iso-propoxy et les groupes nitro..:
<EMI ID=20.1> tionner l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle, ainsi que phényle. De préférence, R5 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle.
Les composés de formule (I) peuvent former des sels
<EMI ID=21.1>
de ce genre, on peut citer les sels formés avec les métaux alcalins et alcalino-terreux, judicieusement les sels de sodium et
de potassium, d'ammonium, et d'ammonium substitué.
Un groupe de composés de formule (I) d'un intérêt particulier en raison de son activité est constitué par les composés de formule (II) :
<EMI ID=22.1>
où : m est égal à 0 ou 1;
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
(IV) ou (V). tel que-défini ci-dessous :
.
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
où :
<EMI ID=27.1>
r est compris entre 0 et 3; et
W, Y, Z représentent, séparément, de -.-'hydrogène, des groupes
<EMI ID=28.1>
propyle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou iso-propoxy, ou nitro;
<EMI ID=29.1>
les sels de ces composés.
Dans la formule (II), on préfère en général que m soit égal à 0.
p est le plus judicieusement égal à 6.
)CI représente de préférence un groupe C0, CO protégé ou CHOH, le plus avantageusement CO.
<EMI ID=30.1>
de préférence un groupe méthyle ou éthyle.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
indiqués comme étant appropriés et préférés pour R4. Comme exemples de tels groupes, on peut mentionner les groupes pentyle, hexyle
et heptyle, à chaîne droite ou ramifiée avec, comme substituant de ramification, un groupe méthyle.
Lorsque R� est un groupe de formule (III), (IV) ou (V), un ou deux des groupes W, Y et Z représentent normalement de l'hydrogène et r est normalement égal à 1.
<EMI ID=33.1>
ou éthyle.
Un second groupe de composés de formule (I) est constitué par les composés de formule (VI) :
<EMI ID=34.1>
où :
<EMI ID=35.1>
représentent, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalcoyle en C5-8; et les sels de ces composés,
Les significations appropriées et préférées pour les
<EMI ID=36.1>
concerne la formule (II).
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I), ce procédé comprenant la décarboxylation d'un composé de formule (VII) :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
en ce qui concerne la formule (I), de manière à obtenir un composé de formule (I) où X est un groupe CO, et ensuite, si désiré, la transformation de X dans le composé ainsi formé en un groupe CO protégé par des procédés classiques, ou en un groupe CROH par réduction lorsque R est de l'hydrogène, ou par réaction avec un <EMI ID=41.1>
hydroxy de CROH.
La réaction de décarboxylation peut être effectuée dans des conditions basiques, acides ou neutres de manière classique. Lorsque, par exemple, m est égal à 0, la réaction est commodément effectuée en chauffant le composé choisi de formule (VII) dans un solvant approprié ayant un point d'ébullition convenable, tel
que le toluène, le xylène ou le diméthylformamide.
Après la réaction, on peut modifier R-, par des réactions classiques de désestérification et (ou) d'estérification. De manière similaire, on peut éliminer le groupement protecteur, par des
<EMI ID=42.1>
Lorsque R3, par exemple, est un groupe benzyloxy, le groupe benzyle peut être aisément éliminé par hydrogénolyse. Ainsi, on peut voir que les composés à "hydroxy protégé" de formule (I) constituent des intermédiaires utiles pour la préparation des composés correspondants à "hydroxy libre" de formule (I).
La transformation d'un composé de formule (I) où X re-
<EMI ID=43.1>
CHOH peut être effectuée par des procédés classiques pour la réduction d'une cétone en un alcool, par exemple par réduction par le borohydrure de sodium.
La transformation d'un composé de formule (I) où X représente CO en composé correspondant dans lequel X est CROH, où
<EMI ID=44.1>
réactions classiques de Grignard ou avec un alcoyl-métal (judicieusement un alcoyl-lithium).
<EMI ID=45.1>
formule (I) peuvent être préparés d'une manière classique, par exemple en faisant réagir le composé choisi de formule (I) avec la base requise.
Il est fréquemment commode, cependant, de produire
le composé désiré de formule (I) directement à partir d'un ester de formule (VIII), et souvent ceci constituera en fait le mode de préparation préféré :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
de préférence un groupe benzyle ou un groupe alcoyle inférieur
tel qu'un éthyle ou un groupe analogue. Ainsi, le traitement
d'un composé de formule (VIII) avec, par exemple, de l'iodure
de lithium dihydraté dans des solvants anhydres provoque une désestérification et une décarboxylation simultanées.
On comprendra que les composés des formules (VII) et
(VIII) sont des intermédiaires utiles et, en tant que tels, ils font partie de l'invention.
Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés par cyclisation du triester correspondant de formule (IX) :
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
C02R8 soit un groupe ester.
<EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
normalement un groupe ester, et si les acides de formule (1)
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
les groupes ester méthylique et éthylique.
En général, la cyclisation a lieu dans un solvant organique sec en utilisant une base forte telle que l'hydrure de sodium ou l'éthanolate de sodium (ou un autre groupe -OR 7 ou -OR 8)5 de manière à provoquer l'élimination initiale de protons du
groupe a -méthylène.
On a trouvé que l'éthanolate de sodium dans le benzène ou le t-butanolate de potassium dans le toluène, le benzène, ou l'hexâméthylphosphoramide donne de bons résultats.
Les composés de formule (IX) sont des intermédiaires utiles nouveaux et en tant que tels ils font partie de l'invention.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés par acylation d'un composé de formule (X) :
<EMI ID=57.1>
avec un composé de formule (XI) :
<EMI ID=58.1>
Cette acylation peut être effectuée par des techniques d'acylation classiques, par exemple en utilisant des dérivés activés de (XI). Le plus judicieusement, l'acylation est effectuée en utilisant du dicyclohexylcarbodiimide (DCC) comme agent produisant la réaction d'acylation.
L'acide de formule (XI) peut être préparé par des procédés classiques. On a trouvé que le schéma réactionnel suivant est particulièrement approprié :
<EMI ID=59.1>
L'amine de formule (X) peut être préparée en faisant réagir un composé de formule (XII) :
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1> La réaction est effectuée de manière classique pour des réactions d'alcoylation de cette nature.
Les composés de formule (I) ont une activité pharmacologique utile. Ces composés de formule (I) ont par exemple une activité anti-sécrétion gastrique, une activité cardio-vasculaire,
par exemple anti-arythmique, une activité d'inhibition de l'agrégation de plaques, une activité sur l'appareil respiratoire, par exemple une activité bronchodilatatrice et une activité antifécondité, ainsi qu'une activité sur les muscles lisses.
En général, on peut dire que les composés de formule
(I) ont une gamme d'activités pharmacologiques similaires à celles que présentent les prostaglandines naturelles, mais que ces activités ont tendance à être plutôt plus sélectives.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La formulation de ces compositions pharmaceutiques
dépend de la nature de l'activité que présente le composé choisi
de formule (I) et d'autres facteurs, tels qu'une préférence dans
un domaine particulier de thérapie pour un mode particulier d'administration. En général, cependant, les compositions peuvent être présentées en vue de leur administration par une voie quelconque.
Les compositions peuvent être sous forme de comprimés,
de capsules, de poudres, de granules, de pastilles ou de préparations liquides, telles que des solutions ou suspensions orales ou parentérales stériles.
Les comprimés et les capsules pour l'administration
<EMI ID=62.1>
nir des excipients classiques tels que des liants, des-charges'
<EMI ID=63.1> <EMI ID=64.1> fermement à des procédés bien connus dans la pratique pharmaceutique normale. Les préparations liquides orales peuvent être sous forme, par exemple, de suspensions, de solutions ou d'émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops ou d'élixirs, ou peuvent se présenter sous forme d'un produit sec pour leur reconstitution avec de l'eau ou
un autre véhicule approprié avant utilisation. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, des agents émulsionnants, des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), des agents de préservation et, si désiré, des agents aromatisants et colorants classiques, ainsi que des agents analogues.
Pour l'administration parentérale, on prépare des doses unitaires fluides en utilisant le composé de formule (I) et un excipient stérile. Le composé, suivant l'excipient et la concentration utilisés, peut être soit mis en suspension, soit dissous dans cet excipient. Pour la préparation de solutions, le composé peut être dissous pour l'injection et stérilisé par filtration avant qu'on en remplisse un flacon ou une ampoule approprié et qu'on effectue l'obturation hermétique. Avantageusement, des adjuvants tels que des anesthésiques locaux, des agents de préservation et des tampons peuvent être dissous dans l'excipient.
Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans l'excipient au lieu d'y être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut être stérilisé par ex- position à l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans l'excipient stérile. Avantageusement, on inclut un agent tensio-
<EMI ID=65.1>
tion uniforme du composé.
Lorsque cela est judicieux, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'un aérosol pour l'ad-
<EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1>
sufflation.
Comme cela est de pratique courante, les composés sont normalement accompagnés de modes d'emplois décrits ou imprimés pour leur utilisation dans le traitement médical concerné.
On réalisera naturellement que la posologie précise utilisée pour le traitement de l'une quelconque des affections décrites ci-dessus dépendra du composé effectif de formule (I) utilisé et également d'autres facteurs tels que la gravité de l'affection ou du trouble traité.
On a trouvé qu'un grand nombre des composés de formule,
(I) sont des inhibiteurs de la sécrétion gastrique et présentent ainsi une utilité commerciale comme agents anti-ulcère.
La présente invention permet ainsi le traitement des affections chez l'homme par.administration aux malades d'une quan- tité efficace d'un composé de formule (I).
On comprendra naturellement que les composés de formule
(I) peuvent comporter des centres asymétriques et qu'ils sont
ainsi capables d'exister sous un certain nombre de formes stéréo- isomères. L'invention a également pour objet chacune de ces formes
<EMI ID=68.1>
stéréoisomères peuvent être séparées l'une de l'autre par des procédés habituels.
Les exemples non limitatifs suivants décrivent l'invention plus en détail.
EXEMPLE 1. (Composé 1).
<EMI ID=69.1>
(175 ml) contenant une suspension de carbonate de sodium (35 g).
On poursuit le chauffage au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on décante la solution éthanolique et on lave bien le solide restant avec de l'éther. On évapore les solutions organiques combinées sous vide et on dissout le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de la saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une huile jaune (84,6 g). On distille l'huile sous vide de manière à éliminer les matières de départ non transformées,
mais on ne distille pas le résidu étant donné qu'il a tendance à
se décomposer. Le 2-N-(2'-éthoxycarbonyléthyl) a�inoazélate de diéthyle (56 g) est suffisamment pur pour les réactions subséquentes et peut être obtenu dans un état analytiquement pur au moyen d'une chromatographie sur colonne.
<EMI ID=70.1>
EXEMPLE 2.- (Composé 2).
3-Hydroxy-3-méthyl-n-nonanoate d'éthyle.
On ajoute une partie (environ 10%) d'un mélange de 2bromoacétate d'éthyle (75 g) et d'octan-2-one (64 g) dans du ben-
<EMI ID=71.1>
On ajoute quelques cristaux d'iode pour amorcer la réaction. On met en marche l'agitateur et on ajoute goutte à goutte le
mélange restant de réactifs, à une vitesse telle qu'on maintienne le reflux. On applique un chauffage extérieur pour poursuivre
le reflux pendant 1 1/2 après l'addition finale.
On traite le mélange réactionnel refroidi avec de l'acide sulfurique à 20% (200 ml) et on sépare les deux phases résultantes. On extrait la phase aqueuse une fois avec du benzène (200 ml).
On lave la solution benzénique combinée avec de l'acide sulfurique à 5% et avec une solution à 10% de carbonate de sodium, ensuite on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide avec, obtention d'une huile limpide. On distille celle-ci sous
vide avec obtention de 3-hydroxy-3-méthyl-n-nonanoate d'éthyle <EMI ID=72.1>
N.B. On ne tente pas d'augmenter au maximum le rendement de cette réaction.
<EMI ID=73.1>
Les composés indiqués dans le tableau 1 sont préparés d'une manière similaire.
TABLEAU 1.
<EMI ID=74.1>
Composé 3 : Eb. 120[deg.]C à 0,3 mm Hg
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
Composé 6 : Eb. 90[deg.]C à 0,05 mm Hg
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
On chauffe au reflux du 3-hydroxy-3-méthyl-n-nonanoate d'éthyle (25 g) pendant 3 heures avec une solution à 10% d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol sec (210 ml). On évapore l'éthanol sous vide et on traite le résidu à l'eau (100 ml). On lave la solution aqueuse à l'éther, puis on acidifie (refroidissement
dans un bain de glace) avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait l'huile qui se sépare avec de l'éther. On lave la solution éthérée avec de la saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore avec obtention d'une huile jaune clair. On distille celle-ci sous vide avec obtention d'acide 3-hydroxy-3-méthyln-nonanoique sous forme d'un sirop limpide (18,1 g).
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 2.
TABLEAU 2.
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
Composé 9 :
<EMI ID=89.1>
Composé 10 :
<EMI ID=90.1>
Composé 11 :
I.R.
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
n-nonanoyl)_/ aminoazélate de diéthyle.
On ajoute goutte à goutte du dicyclohexylcarbodiimide
(10,3 g) dans du dichlorométhane sec (50 ml) à un mélange agité, refroidi à la glace, d'acide 3-hydroxy-3-méthyl-n-nonanoique
<EMI ID=94.1>
diéthyle (17,98 g) dans du dichlorométhane sec (150 ml). On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant la nuit. On filtre la dicyclohexylurée, on évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, puis on l'évapore sous vide
<EMI ID=95.1>
jaune (28,1 g).
<EMI ID=96.1>
On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 3.
TABLEAU 3.
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Composé 15 :
<EMI ID=101.1>
Composé 16 :
<EMI ID=102.1>
EXEMPLE ? (composé 17)
<EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 4.
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
EXEMPLE 6.- (Composé 22)
<EMI ID=108.1>
n-hexyl)pyrrolidin-3-one.
On chauffe au reflux de la 1-(3'-hydroxy-3'-méthyl-n-
<EMI ID=109.1>
dans du diméthylformamide sec (400 ml) pendant 2,5 heures. On évapore sous vide le diméthylformamide et on partage l'huile résiduelle entre de l'acide chlorhydrique très dilué et de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium etavec de la saumure, puis on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide avec obtention d'une huile foncée épaisse. On
<EMI ID=110.1> <EMI ID=111.1>
cétone, d'ester et d'amide respectivement_/.
On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 5 et, dans les cas indiqués, une séparation chromatographique ultérieure donne deux isomères observables.
<EMI ID=112.1>
plaques de silice.
TABLEAU
<EMI ID=113.1>
Composé 23 :
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
Composé 24 (a) Isomère de IL. inférieur
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
Données spectrales comme pour 24(a) Composé 25 (a) Isomère de IL. supérieur
<EMI ID=118.1>
Composé 26
<EMI ID=119.1>
EXEMPLE 7 (composé 27)
<EMI ID=120.1>
n-nonanoyl) -2-(6"-éthoxycarbonyl-n-hexyl)pyrrolidin-3-one (1,46 g) dans de l'éthanol sec (20 ml) avec des portions de borohydrure de sodium (135 mg au total) et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore l'éthanol sous vide à la température ambiante et on partage l'huile résiduelle entre de l'acide chlorhydrique très dilué et de l'éther. On lave la solution éthérée avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide avec obtention d'une huile jaune
(1,17 g). On purifie celle-ci par une chromatographie sur colonne
<EMI ID=121.1>
xycarbonyl-n-hexyl)-3-hydroxypyrrolidine (530 mg) sous forme d'une <EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
Spectre de masse; ion moléculaire à 413.
On prépare d'une manière similaire les composés indiqués dans le tableau 6.
TABLEAU 6.
<EMI ID=124.1>
Composé 28.
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
Composé 29.
<EMI ID=127.1>
DONNEES PHARMACOLOGIQUES.
On a examiné les composés pour déterminer leur faculté à inhiber la sécrétion d'acide gastrique stimulée par la pentagastrine sur une préparation d'estomac de rats anesthésié sous perfusion (préparation de Ghosh et Schild; référence : M.N. Ghosh et H.O. Schild, 1958, Brit. J. Pharmacol., 13,, 54).
Le composé 25(a) qui est l'isomère supérieur a été actif au cours de ce test dans une fourchette de doses allant de
500 /ug à 10 mg/kg, par voie intraveineuse, tandis que le mélange d'isomères des composés 25(a) et 25(b) était actif dans une fourchette de doses allant de 500 /ug à 1 mg/kg, par voie intraveineuse. Le composé 26 était actif dans une fourchette de doses <EMI ID=128.1>
On a également examiné les composés pour déterminer leur faculté à inhiber la sécrétion d'acide gastrique sur un modèle de rat à ligature pylorique (préparation de rat de Shay, référence H.
<EMI ID=129.1>
Lors d'une administration par voie intraduodénale à raison de 200 mg/kg, le mélange d'isomères des composés 25(a) et
25(b) a inhibé l'acidité titrable totale dans l'estomac à 92%. Lors d'une administration selon une dose de 100 mg/kg par voie intraduodénale, le composé 25(a) a réduit l'acidité de 43%.
Le composé 28 s'est révélé avoir une activité sensible lors de l'essai de stimulation électrique sur le cobaye pour l'appréciation du pouvoir anti-arythmique. Le composé a été administré par voie intraduodénale sous forme de solution dans le polyglycol 30 minutes avant la stimulation électrique du coeur de cobaye. Il a ainsi augmenté de 41,4% par rapport au témoin
(p = 0,001) le voltage nécessaire pour induire des extrasystoles. Lors de cet essai, ce composé s'est révélé plus actif que le procainamide et que la xylocaïne.
Toxicité :
Aucun effet secondaire apparent n'a été observé après administration du composé 22 ou du composé 25(a) à raison de
100 mg/kg, par voie intraduodénale, chez le rat, ou du composé 22 à raison de 100 mg/kg, par voie sous-cutanée chez le hamster.
<EMI ID=130.1>
1.- Composé de.formule (I) :
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
X représente un groupe CO, CO protégé, CROH où R est de l'hydrogène
<EMI ID=133.1>
phényle ou naphtyle pouvant être substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes trifluorométhyle, alcoyle en Ci-6, alcoxy en
<EMI ID=134.1>
phényle; ou sel de ce composé.