Nouvelles Chano - E - Homovincamones, leur procédé
de préparation et leur utilisation en tant que
médicaments.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la chano-E-homovincamone, à leur mode de préparation et à leur application en tant que principe actif de médicaments.
Les chano-E-homovincamones de la présente invention répondent à la formule générale suivante :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle, ramifié ou non, possédant de 2 à 5 atomes de carbone.
Ces nouveaux composés indoliques sont formellement dérivés de la E-homo vincamone de structure II (voir par exemple brevet français 70 38181), le cycle D étant absent.
<EMI ID=2.1>
La numérotation est inspirée de la numérotation biogénétique des alcaloïdes indoliques proposée par
Le Men et Taylor (Experientia, 1965, 21, 508).
<EMI ID=3.1>
sous la forme de base ou sous la forme de sel d'addition d'acide minéral ou organique. Ils peuvent également se présenter sous la forme d'isomères optiques ou de mélanges racémiques. Toutes ces formes font partie de la présente invention.
Les chano-E-homovincamones sont obtenues avantageusement par condensation d'un aldéhyde ester avec la N-b alkyltryptamine correspondante suivie de la cyclisation de l'ester ainsi obtenu.
Ces nouveaux dérivés indoliques se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment au niveau de l'oxygénation cérébrale.
Ils sont ainsi susceptibles d'être utilisés avec succès en thérapeutique.
Selon le procédé de l'invention, inspiré du procédé décrit dans le brevet belge 816.759 de la demanderesse l'aldéhyde ester (I) obtenu par condensation du 1-pyrrolidinobutène avec l'acrylate de méthyle selon Stork,
(J.A.C.S. (1963), 85, 218)est condensé, dans un premier stade, avec la N(b)- alkyltryptamine pour donner l'ester (III)
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1> Dans un deuxième stade, l'ester (III) est cyclisé en présence d'un agent alcalin pour donner les chano-Ehomovincamones (IV).
<EMI ID=6.1>
De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante :
<EMI ID=7.1>
tryptamine (I') sont chauffés à reflux pendant 2 à 6 heures, dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, de préférence un solvant du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène avec distillation azéotropique de l'eau.
La solution organique est évaporée à sec et le résidu est repris dans l'acide acétique et chauffé à reflux sous azote. Après refroidissement, la solution acide est alcalinisée par de la soude caustique, extraite par un solvant organique non miscible à l'eau du. type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et distillées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur alumine pour donner l'ester (III).
Dans le second stade, l'ester (III) est traité par une base dans un solvant organique du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.
La base utilisée est de préférence un alcoolate de sodium ou de potassium. La solution est laissée sous agitation à la température du laboratoire sous atmosphère inerte. Après une heure, la solution est additionnée d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 4 %. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par un solvant organique du type hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, distillées à sec. Le résidu est chromatographié sur alumine pour donner les chano-E-homovincamones (IV).
Deux isomères de configuration en position 20 (IVa et IVb) sont ainsi obtenus dans un rapport variable.
Le groupe éthyle peut en effet se trouver en position a ou en position par rapport au plan de la molécule. Ces isomères sont avantageusement isolés par chromatographie sur silica gel.
Plus particulièrement, dans le cas où R représente un groupe éthyle dans la formuleiy, on obtient deux composés dans un rapport approximatif 1:1.
<EMI ID=8.1>
le composé le moins polaire, c'est-à-dire recueilli en premier lieu lors de la séparation à travers une colonne de chromatographie (Si02).
Ainsi qu'il a été indiqué, l'invention porte également sur les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques des chano-E-homovincamones. Ces sels d'addition peuvent provenir de la combinaison des composés de l'invention avec entre autres l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide tartrique,
l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique et l'acide méthane sulfonique.
L'invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus.
<EMI ID=9.1>
soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes.
La substance de référence choisie a été la vincamine.
Toxicité aiguë (Tableau I)
Le composé de l'invention, ainsi que la vincamine, a été administré par voie intragastrique à des souris de
<EMI ID=10.1>
ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Thérap.
1946, 96, 99).
Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris
Des souris de même sexe, de souche Charles River,
<EMI ID=11.1>
de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de lml/100 g de poids corporel.
Un troisième lot comporte des animaux témoins c'est-àdire ayant reçu uniquement le solvant à raison de 1 ml/
100 g de poids corporel.
Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm Hg, correspondant à 5,25 d'oxygène); ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie
des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale, entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut donc exprimer par la dose efficace 50 (DE 50 ), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus.
Les effets obtenus avec les. composée de l'invention, comparés à ceux de la vincamine, sont rassemblés dans le tableau I.
Tableau
<EMI ID=12.1>
D'après les essais, les composés possèdent une activité antianoxique supérieure à la vincamine pour des doses égales ou inférieures à la dose de vincamine.
La dose efficace des composés de l'invention correspond à un meilleur indice thérapeutique que celui de la
<EMI ID=13.1>
Les composés de l'invention, et en particulier IVa
<EMI ID=14.1>
actifs au test de l'anoxie hypobare itérative chez le rat, l'activité des produits étant appréciée à l'examen des électroencéphalogrammes après des périodes répétées d'anoxie hypobare.
Les propriétés débitmétriques et oxymétriques des composés de l'invention confirment leur intérêt thérapeutique. Chez le chien, on observe ainsi pour IVa (R=
<EMI ID=15.1>
vertébral pendant plus de 30 minutes, augmentation consécutive à l'injection d'une dose correspondant à 1/20 de la dose létale i.v. (1,7 mg/kg).
Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs et des affections cardiocirculatoires ou cérébrovasculaires.
Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés, soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 200 mg de substance active selon l'affection.
En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants, etc...
La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés.
Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie.
Les composés selon l'invention forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ces sels, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ d'un sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible.
L'invention sera décrite en référence aux exemples qui suivent, uniquement à titre d'illustration de l'invention, sans caractère limitatif.
Exemple 1
<EMI ID=16.1>
propylj -1 tétrahydro-1,2,3,4 1H pyrido (3,4-b) indole
(III, R = C2HS)
Une solution de 36,6 g (194 mmoles) de Nb-éthyltryptamine et 36,1 g (228 mmoles) de formyl-4 hexanoate de méthyle dans un litre de benzène anhydre est portée à reflux pendant 4h30 sous azote et à travers un séparateur d'eau du type Dean-Stark.
Le benzène est évaporé sous vide. Le résidu ainsi obtenu est mis en solution dans un litre d'acide acétique et porté à reflux pendant 1h30.
Le milieu réactionnel est alors refroidi, additionné de 1 litre d'eau glacée et neutralisé par NaOH 30 %. L'extraction au chlorure de méthylène permet d'isoler
63 g de produit brut.
Ce produit brut est chromatographié sur colonne d'alumine (2kg, CHCC12) . On isole ainsi 40 g d'un produit monotache en CCM (Chromatographie sur couche mince).
<EMI ID=17.1>
Spectre R.M.N. (CDC13, ppm) : 8,2 (1H); 7,6-7,0 (4H);
3,8 (3H); 1,3-0,8 (6H).
Spectre de masse : M 328.
Exemple 2 :
Chano-E-homovincamone I (R=éthyle)
62 g de l'ester III obtenu comme décrit à l'exemple 1 sont ajoutés à 200 ml d'une solution de t-amylate de sodium dans le toluène, solution titrant approximativement 15 g de Na par litre de toluène.
On laisse réagir à température ambiante sous azote pendant deux heures. Deux litres d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 8 sont alors ajoutés. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont séchées et évaporées sous vide.
On obtient ainsi 57 g d'un résidu qui est chromatogra-
<EMI ID=18.1>
comme éluant.
On recueille ainsi 17 g de composé moins polaire
(IVb,R=éthyle) et 15 g de composé plus polaire (IVa, R=éthyle). Ces fractions peuvent être recristallisées dans le méthanol.
Propriétés physico-chimiques (bases)
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
REVENDICATIONS
1. A titre de composés nouveaux, sous la forme de base
ou de sel d'addition d'acide et sous la forme d'isomère optique ou de mélange racémique, les chano-Ehomovincamones de formule générale
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle, ramifié ou non, comportant de 2 à 5 atomes de carbone.