SE460193B - 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE460193B
SE460193B SE8601852A SE8601852A SE460193B SE 460193 B SE460193 B SE 460193B SE 8601852 A SE8601852 A SE 8601852A SE 8601852 A SE8601852 A SE 8601852A SE 460193 B SE460193 B SE 460193B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
group
oxy
pyran
Prior art date
Application number
SE8601852A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8601852L (sv
SE8601852D0 (sv
Inventor
E W Collington
H Finch
D B Judd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SE8601852D0 publication Critical patent/SE8601852D0/sv
Publication of SE8601852L publication Critical patent/SE8601852L/sv
Publication of SE460193B publication Critical patent/SE460193B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

460 193 cytoprotektion och är därför av intresse för behandling av magsår.
Uppfinningen tillhandahåller sålunda föreningar med den allmänna formeln l __='1cu2)nxír:u;;>mc<12+21 --n ”"%. ål) I (Zlllli C: -4 vari n är l eller 2; m är 2 - 5 och X är cis eller trans -CH=CH- eller -CH2-CH2-; eller m är l - 4 och X är -CH=C=CH-; Rl är (a) fenyl (eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4alkoxi, Cl_4alkanoyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen (t.ex. klor eller brom), -CO2R2 (vari R2 är en väteatom eller Cl_4alkyl eller fenyl), -NHCOR2 (vari R2 har ovan an- given betydelse eller är en fenylgrupp eventuellt substitue- rad med nydroxyl, cu3com1- eller Qcomn, -coNR3R4 (vari R3 och R4 kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller en Cl_4alky1grupp), -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 eller -CH2CH(CONH2)NHCO~<:::>) eller (b) 2-naftyl; RD R? / y är __ CH? ._IU\__ C ._ flAr / \ RS m1 vari R5, R6 och R7 vardera är en väteatom eller en metylgrupp 47/ w 460 193 och minst är en väteatom; och Ar är en fenylgrupp (eventuellt substituerad med en eller tvâ Cl_4alkyl, Cl_4 Cl Cl_4alkylsulfonyl, halogen eller trifluormetylgrupper); och de fysiologiska acceptabla salterna därav. alkoxi, _4alkyltio, Cl_4alkylsulfinyl, Föreliggande strukturformler innefattar enantiomererna av var och en av ifrågavarande föreningar liksom blandningar av enantiomererna innefattande racemat.
I allmänhet föredrages de föreningar med formel (1) i vilka kolatomen, som bär gruppen -(CH2)nX(CH2)mCO2Rl och/eller kolatomen i gruppen Y, som bär -OH-gruppen (speciellt den förra),är i R-konfiguration och blandningar innehållande sådana isomerer .
Alkylgrupperna omnämnda ovan i definitionen av föreningarna med formel (1) kan vara raka eller grenade.
När Rl i föreningarna med formel (l) är fenyl substituerad med en grupp -CO2H kan föreningarna bilda salt med baser.
Exempel på lämpliga salter är alkalimetall (t.ex. natrium- och kalium)-salter.
I föreningar vari X är -CH=CH- eller -CH2CH2- är m företrä- desvis 3 när n är 1 och m är företrädesvis 2 eller 4 när n är 2. När X är -CH=C=CH- är m företrädesvis 2 och n är l och 1 eller 3 när n är 2.
När X är -CH=CH- är den företrädesvis cis -CH=CH-.
När Rl är en substituerad fenylgrupp kan den exempelvis vara fenyl substituerad i meta, orto eller, särskilt, para- position med en klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, acetyl-, propionyl-, metyltio-, metylsulfinyl-, '460 193 metylsulfonyl-, -COZH-, -COZCH3-, -CO CH CH3-, 2 2 -C02-<::3>-, -NHCHO-, -NHCOCH3-, bensoylamino-, (acetyl- amino)bensoylamino-, (hydroxi)bensoylamino-, -CONHZ-, -CONHCHB , -CON (CH3) 2-, -CONHCH2CH3- , -CONH (CH2CH3) 2- , -NHcoNH2-, -cH2cH(coNn2)NHcocH3 eller CHZCHæoNHQNHCOQ grupp- Särskilt användbara substituenter,som kan vara närvarande på en substituerad fenylgrupp Rl innefattar Cl_4alkoxi, alkanoyl, metyltio, metylsulfonyl, -CO2R2, -NHCOR2, Cl"4 3 4 2 3 4 -CONR R (vari R , R och R formel (l)), -NHCONH2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 grupper.
Särskilt användbara substituenter av denna typ innefattar har samma betydelse som i metoxi, acetyl, metyltio, metylsulfonyl, -COZCH3, -NHCOCH3, bensoylamino, (p-acetylamino)bensoylamino, (p-hydroxi)- bensoylamino, -CONH2, -CON(CH3) 9, -NHCONHZ eller -CHzCH (CONHZ) NHCOCH3 .
Gruppen Rl är företrädesvis en substituerad fenylgrupp där substituenten kan vara i meta-, orto- eller särskilt para-position eller är en 2-naftylgrupp.
Föreningar vari Rl är en fenylgrupp substituerad (speciellt i para~ställning) med en metoxi-, acetyl-, -COZCH3-, -NHCOCH3-, bensoylamino-, -CONH2-, -C0N(CH3)2- eller -CH2CH(CONH2)NHC0CH3-grupp eller Rl är en 2-naftylgrupp är sär ski lt användbara .
I gruppen Y är R6 och R7 företrädesvis väteatomer. Före- 6 ningar vari RS är H eller -CH3 och R och R7 är väteatomer föredras även.
När Ar fenylgruppen är substituerad kan substituenten vara i meta-, orto- eller paraposition och kan exempelvis vara metyl, etyl, propyl, butyl, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 460 193 metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fluor, klor, brom eller trifluormetyl. Företrädesvis är endast en enkel sub- stituent närvarande, speciellt i para-ställning. I allmänhet är Ar företrädesvis fenyl eller fenyl substituerad med halogen, speciellt fluor eller klor.
De ovan angivna preferenserna gäller både separata och i kombination med en eller flera av de övrigt angivna prefe- renSeIna.
En föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen har således formeln (1) vari: X är -CH=CH- eller -CH2CH2- och n är l och m är 3 eller n är 2 och m är 2 eller 4, eller X är -CH=C=CH- och n är l och m är 2 eller n är 2 och m är l eller 3; Rl är en fenylgrupp substituerad (företrädesvis i para- ställning) med en metoxi-, acetyl-, -COZCH3-, -NHCOCH3-, bensoylamino-, -CONH2-, -CON(CH3)2- eller -CHZCH(CONH2)NHCOCH3-grupp eller Rl är en 2-naftylgrupp; R5 är en väteatom eller en metylgrupp; R6 och R7 är väteatomer; och Ar är fenyl eller fenyl substituerad med fluor eller klor.
Föreningar av denna typ vari kolatomen, som bär -(CH2)nX(CH2)nCO2Rl-gruppen är i R-konfiguration föredras I särskilt. Speciellt föredragna föreningar av denna typ är 1 är en íenylgrupp substituerad (företrädesvis i de vari R para-position) med-bensoylamino eller -CONH2, speciellt den förra.
En särskilt föredragen grupp av föreningar enligt uppfin- ningen är följande: 460 193 /13-/lv-(§),2f5(§*),3 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/lu (gpzfg(y),3m//-(-)-4-(acety1amin<>)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)~5-oxocyklopentyl/*5- heptenoat; /lg-/lu.(§),2(3(§*),3K //-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat; /lg-/lN.(§,§*),2[B(ß*),3oi//-(+)-4-/2-(acetylamino)-3-amino- 3-oxopropyl/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)- 5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lB-/lvi (å) ,2§ (_l=§*) ,3b!//-(fl-Ll-(aminokarbonyl)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/lä {§),2jB(§*),3a[//-(-)-3-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi~3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/la (g) ,2 p, (y) ,3o¿//-(-)-4-(N,N-d1mety1am1nokarbony1)- fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxo- cyklopentyl/-5-heptenoat; /lE-/l BL (å) ,2 f.) (§*) ,3 0L//"(~) metyl 4-//7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-l-oxo-5- heptenyl/oši/bensoat; /lg-/lu_(§),2]å(§*),3u;//-2-naftalenyl 7-/3-hydroxi-2-(2- hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/lg,(§),2[B,3 oxí-2-(2-hydroxi-2-metyl-3-fenoxipropoxi)-5~oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/loL(Å),2[5,3d.//-4-metoxifenyl 7-/2-/3-(4-fluorfenoxi)- 2-hydrøxipropoxi/-3-hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/loc (g) ,2 [1>(§*) , 3 <>L //-(-) -4fl (bensoylamino) fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/~ 4-heptcnoat; /lg-/lol,2(5(§*),3(i//-(-)-4~(bcnsoylamino)fenyl 3-hydroxi- 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopcntanhoptanoat och /lg-/lu (E) .2 [s (33)) ,3 a //-(-)wwaminokarbonynfenyl 7-/3- hydroxi-2-(2~hydroxi-3~fenoxipropoxi)-5-oxøcyklopentyl/-5- 460 195 heptenoat.
En särskilt användbar grupp av denna typ är: /lß-/l°4(Ä),2/3(§*),30(//-(-)~4-acetylfenyl 7-/3~hydroxi- 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/IM (Q),2/B(R*),3o(//~(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-hcptenoat; /lg-/lg;(å),2/5(§*),3d.//“(-)~4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/lßá(§),2/3(§*),3(K//'(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /13-/lw!(§),2/%(§*),3@ 7-/3-hydroxi~2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /13-/104(§),2[$(§*)¿3X//-(-)-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)- fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklo- pentyl/-5-heptenoat; /lg-/l,&(š),2[5(§*),3|M//-(-) metyl 4-//7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-l-oxo-5- heptenyl/oxi/bensoat; /lg-/ln!(§),2l3(§*),3:X//-2-naftalenyl 7-/3~hydroxi-2-(2- hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /l§~/lg (§),2{5,3 M//-4-metoxifenyl 7-/2-/3-(4-fluorfenoxi)- 2-hydroxipropoxi/-3-hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/l~<(§),2{B(§*),3oi//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 4~heptenoat, och /lß-/l O! ,2 ß (§_*) ,30( H-(fl-fll-(bensoylamino)fenyl 3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyk1opentan- hcptanoat. 460 195 En ytterligare viktig grupp av föreningar enligt uppfinningen som har speciellt användbara fysiko-kemiska egenskaper, sem gör dem mycket lämpliga för farmaceutíska beredningar, är: /ig-(lu (_23) ,z/>, (y) ,3o< /f-(fl-ßl-acetylfenyi v-/a-hyaroxi- 2-(2-hydroxi~3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/lsL(§),2[5(§*),3(X//-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/lßc(§),2/B(§*),3 K//-(_)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- S-heptenoat; /13-/1 ot (å) , 2 [g (_P¿*) ,30( //- (-)-4-/4- (acetylamino)bensoylamino/- fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-B-fenoxipropoxi) -5-oxo- cyklopentyl/-S-heptenoat; /l_R-/l M (å) , 2 [5 (_I§*) , 3 (X //- (-) -4-(aminokarbonyl) fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi) -â-oxocyklopentylJ- S-heptenoat; /lg-/l OL (§,§*) , 2 ß (§_*) ,3 Ok //- (+) -4-/2- (acetylamino) -3-amino- B-oxopropyl/fenyl 7-/3-hydroxi-2- ( Z-hydroxi-S-fenoxipropoxi) - S-oxocyklopentyll-S-heptenoat; /lg-/l ß (å) , 2 QL (§*) ,3 vi //" (_) -3-(bensoylamino) fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi) -5-oxocyklopentyl/- S-heptenoat; /lß-/l (X (å) ,2 (5 (§*) , 3 OL//- ("') metyl 4-//7-/3-hydroxi-2- (2- hydroxi-3-fenoxipropoxi) -5-oxocyklopentyl/-l-oxo-S-heptenyl/- oxi/bensoat; /lß-/l ßL (å) , 2 (g, (§*) , 3 oL//-2- (bensoylamino) fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi~B-fenoxipropoxi) -S-oxocyklopentylß- S-heptenoat; /lß-/l nL (å) .2 [5 (§*) ,3 oi //~2-naftalenyl 7-/3-hydroxi-2-(2- hydroxi-B-fenoxipropoxi) -S-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lë-/l OC (å) , 2 [g , 3 (i //-4- (metylsulfonyl) fenyl 7-/3-hydroxi- 2~/ 2-hyfdroxi-3-/4 - (metyltio) fenoxi /propoxi/-S-oxocyklo- pentyl/-S-heptenoat; 460 195 /lš-/l aL (å) ,2{3 (EH ,3 <1 //-(-)-4-(bensoylamino) fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 4-heptenoat; /lg-/loL(§),2{5(§*),3(X//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 9-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-7- nonenoat, och /lg-/lM.,2ß (§*),3y //-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 3-hydroxi- 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentanheptanoat.
En särskilt föredragen förening enligt uppfinningen är: /lg-/104(Ä),2[5(§*),3CÅ//'(“)~4-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat.
Föreningar med formel (l) inhiberar magsyrasekretion såsom exempelvis visas genom deras förmåga att inhibera histamin- inducerad sekretoriskt respons i perfuserad råttmage enligt metoden av Ghosh M. N och Schild i Br. J. Pharmacol., 1958, lå, 54 modifierad av Parsons M. E., Ph. D. Thesis, University of London, 1969.
Föreningarna ger även gastrointestinal cytoprotektion såsom exempelvis visas genom deras förmåga att inhibera etanol- inducerade skador på medveten råtta enligt metoden av Robert et al i Gastroenterology, 1979, Zl, 433, modifierad genom användningen av 5 mg/kg/s.c. indometacin innan admi- nistrationen av testföreningen.
Föreningarna är således av intresse för prevention och/eller behandling av magsår. De kan även användas för behandling av andra tillstånd som uppkommer genom hypersekretion av magsyra. De kan även beredas på konventionellt sätt med en eller flera farmaceutiska bärare, exempelvis för oral, bukal, parenteral eller rektal administration.
Föreningarna kan beredas för oral administration genom exem- pelvis tabletter, kapslar, pulver, solntioner eller sirap 460 195 10 framställda på konventionellt sätt med acceptabla excipienter.
Föreningarna kan beredas för parenteral administration genom bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Beredningar för injektion kan tillhandahållas i enhetsdosform i ampuller eller i multidosbehâllare med ett tillsatt konserveringsmedel.
För bukal administration kan föreningarna beredas som tab- letter eller trokisker på konventionellt sätt; och för Iektal administration kan kompositioner såsom supposito- rier eller retensionslavemang, exempelvis innehållande kon- ventionella suppositoriebaser såsom kakaosmör eller andra I .q _. glyceriaer, anvandas.
Föreningarna administreras företrädesvis oralt, exempelvis i en mängd av 0,5 till 300 /ug/kg kroppsvikt, l till 4 gånger dagligen. För parenteral administration kan före- ningarna administreras i mängder om 0,01 till 10 /ug/kg kroppsvikt, l till 4 gånger dagligen. Den exakta dosen beror naturligtvis på åldern och tillståndet hos patienten.
Lämpliga metoder för framställning av föreningarna enligt uppfinningen beskrives nedan vari de olika grupperna och symbolerna är som ovan angivet om icke annat anges. (a) Föreningar med formel (l) kan framställas genom depro~ tektering av en motsvarande förening vari ringhydroxigruppen och hydroxigruppen i Y är skyddade.
De skyddade föreningarna har sålunda formel (2) i/'X CíCH2)r1X(Û|{_f_-§mCÛ2Rx^ 460 193 11 vari R8 är en lämplig hydroxylskyddande grupp (t.ex. tetra- hydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, etoxietyl, tri(ko1- väte)silyl eller arylmetyl) och Y' definieras som en grupp Re RV __çH_,___c__\c_oAf 5/\ 8 R UR De två R8-grupperna i föreningarna med formel (2) är lämp- ligen samma men kan vara olika om så önskas.
När R8 är tri(kolväte)silyl kan kolvätesubstituenterna vara lika eller olika, t.ex. Cl_6alkyl, C2_6alkenyl, C3_7- cykloalkyl, C7_20aralkyl och C6_20arylgrupper. Sådana grupper innefattar metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- butyl, t-butyl, allyl, fenyl och bensyl. Föredragna kolväte- grupper är Cl_4alkyl, t.ex. metyl och t-butyl. Trimetylsilyl och t-butyldimetylsilylgrupper föredras särskilt.
När R8 är en arylmetylgrupp kan den innehålla upp till 20 kolatomer, t.ex. bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl.
Sättet som användes för att deprotektera den skyddade hydroxylgruppen beror på naturen hos R8 men i allmänhet kan syrahydrolys eller reduktion användas.
När således R8 är en tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran- 2-yl eller etoxietylgrupp kan deprotekteringen ske med en syra. Lämpliga syror innefattar oorganiska syror såsom klorvätesyra och organiska syror såsom ättiksyra eller tri- fluorättiksyra. Lämpliga lösningsmedel innefattar etrar (t.ex. dietyleter, dioxan och tetrahydrofuran), halogenerade kolväten (t.ex. diklormetan, kolväten (t.ex. toluen), dipo- lära aprotiska lösningsmedel (t.ex. aceton, acetonitril, dimetylsulfoxid och dimctylformamid) och alkoholer (t.ex. metanol, etanol och etylenglykol). När så önskas kan lös- ningsmedlet användas i kombination med vatten. Reaktionen kan ske vid vilken som helst lämplig temperatur såsom från 460 193 12 o till 5o° c, t.ex. 40 till 5o° c.
En tri{;olväte)silylgrupp kan exempelvis avlägsnas genom syra- hydrolys, t.ex. utspädd mineralsyra eller trifluorättiksyra eller genom behandling med fluorjoner (t.ex. från en kvaternär ammoniumfluorid såsom tetra-n-butyl-ammoniumfluorid), eller genom behandling med vattenhaltigtfluorväte. Arylmetyl- grupper kan avlägsnas genom reduktion, t.ex. genom hydrogeno- lys, t.ex. med en ädelmetallkatalysator såsom platina eller palladium, eller genom behandling med en Lewis-syra (t.ex. bortrifluorid-eterat) i närvaro av en tiol (t.ex. etantiol) i ett lämpligt lösningsmedel såsom diklormctan vid t.ex. rumstemperatur.
Föreningarna med formel (2) kan framställas genom oxidation av en förening med formel (3) \(cH2)nx(cH2)mco2R1 Ü) med exempelvis pyridiniumklorokromat i närvaro av en buffert (t.ex. natriumacetat) i ett lämpligt lösningsmedel (t.ex. diklormetan) vid lämplig temperatur (t.ex. -l0° C till rums- temperatur). Alternativt kan oxidationen ske med dimetyl- sulfoxid, aktiverad med N,N'-dicyklohexylkarbodiimid i när- varo av pyridiniumtrifluoracetat i ett lösningsmedel såsom diklormetan vid t.ex. -100 C till rumstemperatur. Andra konventionella oxidativa metoder kan även användas, exempel- vis Jones reagens.
Intermediärföreningar med formel (3) kan framställas enligt de metoder som allmänt beskrivits i det europeiska patentet 160 495.
Man bör inse att deprotekteringsmetodcn (a) i allmänhet app- 460 193 13 liceras tillsammans med bildningen genom oxidation av cyklo- pentylringoxogruppen. Således kan föreningarna med formel (l) i allmänhet framställas genom oxidering av en motsvarande förening med formel (3).
Bildningen av ringoxogruppen kan emellertid även ske innan införandet av den önskade Rl gruppen genom förestring (t.ex. enligt metoden (b) nedan) och den skyddande gruppen därefter avlägsnas. (b) Föreningar med formel (l) kan även framställas genom förestring av motsvarande karboxylsyror, t.ex. föreningarna vari Rl är en väteatom enligt konventionella metoder.
Exempelvis kan en förening med formel (l) framställas genom överföring av motsvarande karboxylsyra i ett aktiverat derivat (t.ex. en motsvarande blandad anhydrid) bildad exempelvis genom omsättning med ett alkylkloroformiat (t.ex. isobutylkloroformiat) eller en syraklorid (t.ex. pivaloyl- klorid) i närvaro av en lämplig bas (t.ex. trietylamin eller pyridin). Det aktiverade derivatet kan därefter omsät- tas med en ändamålsenlig förening RIOH vilka antingen är kända föreningar eller kan framställas enligt metoder analoga till de som användes för framställning av kända föreningar.
Lämpliga lösningsmedel innefattar dipolära aprotiska lös- ningsmedel (t.ex. aceton, acetonitril och dimetylformamid) och halogenerade kolväten (t.ex. diklormetan). Omsättningen kan genomföras vid vilken som helst lämplig temperatur, t.ex. från 00 C till rumstemperatur.
Samma grupp av föreningar med formel (l) kan även framställas genom att först motsvarande karboxylsyra omsättes med di- cyklohexylkarbodiimid i närvaro av 4-dimetylamínopyridin och därefter behandling av produkten med en fenol Rl0H.
Denna reaktion sker lämpligen vid ändamålsenlig temperatur (t.ex. OO C till rumstemperatur) i ett lösningsmedel såsom eter eller diklormetan. 460 195 14 Karboxylsyrorna som erfordras som utgångsmaterial för denna reaktion kan framställas enligt de metoder som allmänt beskrivits i det europeiska patentet l60 495. (c) Föreningar med formel (l) vari X är en ~CH2-CH2-grupp kan framställas genom reduktion av en motsvarande förening vari X är en cis- eller trans-CH=CH-grupp eller en acetylen- grupp. Lämpliga metoder för reduktion innefattar väte i närvaro av en katalysator, t.ex. palladium på en bärare (t.ex. kol). Lämpliga lösningsmedel innefattar etylacetat, etanol och metanol. (d) Föreningar med formel (l) vari X är en -CH=CH-grupp kan framställas genom selektiv reduktion av en motsvarande förening vari X är en acetylengrupp. Lämpliga metoder för reduktion innefattar väte i närvaro av en katalysator, t.ex. palladium på en bärare (t.ex. CaCO3 eller BaSO4) och för- giftad med exempelvis bly eller kinolin. Lämpliga lösnings- medel innefattar etylacetat och metanol. Denna omsättning är särskilt lämplig för framställningen av föreningar vari X är cis-CH=CH-.
De acetylener som erfordras som utgångsmaterial kan framstäl- las på motsvarande acetylensyror genom förestring med an- vändning av ovan beskrivna metoder. Acetylensyraintermediä- rerna kan framställas enligt de metoder som i allmänhet be- skrivits i det europeiska patentet 160 495. (e) Föreningar med formel (l) vari X är en trans-CH=CH- grupp kan framställas genom isomerisering av en motsvarande förening vari X är en cis-CH=CH-grupp.
Isomeriscringen kan exempelvis ske genom behandling av mot- svarande cisförening med toluen-p-sulfinsyra i dioxan (t.ex. vid återlopp) eller azobisisobutyronitril och tio- fenol med användning av exempelvis ett kolvätclösningsmcdel (t.ex. bensen) vid vilken som helst lämplig temperatur upp 460 193 15 till återloppstemperatur.
Förfarandena enligt metoderna (b - e) kan även appliceras på föreningar med formlerna (2) och (3) och produkterna efteråt överföras i föreningar med formel (1) enligt de ovan be- skrivna metoderna.
När en specifik enantiomer med formel (l) erfordras bör utgångsmaterial med den önskade stereokemiska konfiguratio- nen användas i de ovan angivna förfarandena. Sådana utgångs- material kan framställas exempelvis genom användning av de metoder som beskrives i det europeiska patentet 160 495 från en enantiomer intermediär såsom beskrivits i det europeiska patentet 74 856.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen.
Temperaturerna är i OC.
"Torkad" hänför sig till torkning med vattenfri MgSO4.
T.l.c. - tunnskiktskromatografi på silika. Kromatografin genomfördes på silikagel.
Följande förkortningar användes: ER-eter; EA-etylacetat; PE~petroleumeter (kokpunkt 60 - 800 om icke annat anges); DIBAL-diisobutylaluminiumhydrid; THF-tetrahydrofuran; CH2Cl2-diklormetan; CHCI3-kloroform; CHBr3-bromoform; DMF-dimetylformamid; DMSO-dimetylsulfoxid; EtOH-etanol; MeOH-metanol; CH3CN-acetonitril; Et3N-triety]- amin; N.T.P. - normalt tryck och temperatur.
Intcrmediär l /lS-/ o<(Z) ,2_/3 (2S*) ,30f 5 vi //-7-/5-hydroxi-Z-/B-fenoxi-Z- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro~2H- pyran-2-X1)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra 460 195 16 Intermediär 2 /lS-/lOL (Z) '2 (ä ,3 d. .5 Oß//-(+) metyl 7-/5-hydroxi-2-/2~metyl-3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)propoxi/-3-/(tetra- hydro-Zë-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat Intermediär 3 (a) /l§-/ld-(Z),2í5,3d.,5U_//-(+)-metyl 7-/2-/3-(4-fluor- fenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/prQpoxi/-5-hydroxi- 3-/(tetrahydro-ZÉ-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-hegtenoat (b) /1s-/s<_z_) ,2 9,3 apso N-(H-metyl v-/z-/s-(z-klor- fenoxi)-2~/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-hydroxi 3-/(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)oxi/çyklopentyl/-5-heptenoat (c) /lå-/1.ü(š),2(5,3Üs,5U-//-(+)-metyl 7-/5-hydroxi-2- /3-/4"(metylti0)fenOXi/-2~/(tetrahydro-Zëfpyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat n šntermediär 4 /3aR-/3a mL , 4 uk ( 2R*) , 5 (b , 6a Cl/ß-hexahydro-Ll-/3-fenoxi-2- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/~5-/(tctrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol Intermediär 5 /lR-/lw.,5ob,6c¿,8R*(R*)//-8-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-6- (fenylmetoxi)-2-oxabicyklo/3.2.1/oktan-3-on Intermediär 6 /lS-/lßi (_Zi) ,2 ß (2_S_*) ,3 V~,5d~ //-(+)-metyl 9-/5-hydroxi-2- /3-fenoxi-2~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H-Qyran~2-yl)oxi/cyklopentyl/-7-nonenoat Intermediärerna l - 6 framställes såsom beskrivits i det europeiska patentet 160 495. 460 193 17 Intermediär 7 Metyl 4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/bensoat En lösning av metyl 4-hydroxibensoat (10 g) i EA (60 ml) innehållande mättande eterhaltig HCl (3,5 ml) behandlades med dihydropyran (12 ml) och lösningen fick stâ vid rumstem- peratur i 24 timmar. En ytterligare mängd dihydropyran (12 ml) och eterhaltig HCl (3,5 ml) tillsattes och lösningen lämnades i 17 timmar. Lösningen indunstades och resten upp- löstes i ER (100 ml) och tvättades med 2 N NaOH-lösning (2 x 50 ml), saltlake (50 ml) och torkades därefter. Indunst- ning gav en rest, som vid rening genom kromatografi med an- vändning av 3:97 ER-toluen som elueringsmedel gav titel- föreningen som en vit fast substans (l0,2 g) smältpunkt ss - s2°. lneëmsåeëië 4-/Itetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)bensoesyra En suspension av intermediär 7 (l0,0 g) i MeOH (200 ml) och 5 N NaOH-lösning (30 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Lösningen indunstades till ungefär 50 ml och späddes med vatten (100 ml). Blandningen filtrerades genom hyflo och filtratet tvättades med ER (2 x 30 ml) och surgjordes genom droppvis tillsats av 5 N saltsyra. Den erhållna fäll- ningen avfiltrerades och gav titelföreningen som en vit fast substans (s,zs g), smäitpunkt 138 - 139°.
Intermediär 9 N-(4-hydroxifenyl)-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/bensamid En lösning av intermediär 8 (8,1 g) i torr THF (200 ml) vid OO behandlades med Et3N (6,0 ml) och därefter pivaloylklorid (5,4 ml) och blandningen omrördes vid Oo i 30 minuter. En lösning av 4-aminofenol (3,0 g) i DMF (30 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 17 timmar vid rumstemperatur och 460 193 18 i 1,5 timmar vid 800. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades och resten upplöstes i ER (200 ml). När denna hälldes i vatten (200 ml) erhölls en fällning som avfiltre- rades och kristalliserades ur EA-MeOH och gav titelföre- ningen som en vit fast substans (5,6 g), smältpunkt l73-1740.
Intermediär 10 (a) /lS-/la (Z) ,2ß (2S*) ,3 ot ,5 0í//-(+)-4-acetylfenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär l (0,45 g) i torr CH3CN (15 ml) vid -100 behandlades med Et3N (0,2 ml) följt av isobutyl- kloroformiat (0,l4 ml). Efter omröring i 45 minuter till- sattes p-hydroxiacetofenon (0,23 g). Omröringen fortsatte i 2 timmar vid -10 till 00 och därefter späddes blandningen med vatten och extraherades med ER (3 x 50 ml). De kombine- rade extrakten tvättades med lO-procentig kopparsulfatlös- ning (75 ml), vatten (l0 ml) och torkades därefter. In- dunstning gav en rest, som vid rening genom kromatografi med användning av 2:1 ER-PE (40 - 600) som elueringsmedel gav titelföreningen som en klistersubstans (0,43 g).
I.r. (cHBr3) 3550, 1753, 1678 cm'l, /az/zš + 19,e° (neon).
Följande föreningar framställdes på samma sätt från inter- mediär l och ändamålsenlig fenol: (b) /lS-/loL (Z) ,2 ß(2S*) ,3 o(_,50L//-(+)-4-(acctylamino)fenyl 7-/5-hydroxi-2-73-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi7cyklopentyl/-5- hegtenoat _ 1.:. (cnßr3) ssso, 3425, 1750, 1690 cm“l f /ol/zš + 7,9° (meon) 460 193 19 (C) /lS-/l|m(Z),2 ß(2S*),3 d,5|x//-(+)~4-/(aminokarbonyl)- amino/fenyl 7-/5~hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran- ;:yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklo- Eentyl/-5-hegtenoat 1.r. (cHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682 cm'1, / 042% + 1s,4° (neon) (d) /lS-/l.&(Z),2[3(2S*),3 &,501//-(+)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/5-hydroxi-2:/3-feno;i-2-/(tetrahydro~2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi7cyklopentyl/-5- hegtenoat _ Pivaloylklorid (0,l8 g) sattes till en lösning av intermediär 1 (0,7 g) och Et3N (0,3s g) 1 torr Dnr (5 ml) vid 0°. Efter 10 minuter tillsattes en lösning av 4-(bensoylamino)fenol (O,53 g) i DMF (2 ml) och omröring fortsatte i 6 timmar vid Oo och 18 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen späddes med EA (150 ml) och tvättades i tur och ordning med vatten (2 x 50 ml), 10-procentig kopparsulfatlösning (2 x 50 ml), vatten (50 ml) och saltlake (50 ml). Dettorkade organiska extraktet indunstades och gav en rest som renades genom kromatografi på Et3N-deaktiverad silika med användning av l:l cyklohexan-EA som elueringsmedel. Titelföreningen erhölls som en klistersubstans (O,55 q). 1.r. (cHBr3), 3520, 3425, 1750, 1673 cm"l, /gl/2% + 2o° (cHc13) Följande föreningar framställdes på samma sätt som interme- diär l0d från intermediär 1 och ändamålsenlig fenol: (e) /lÉ-/lQL (å) ,2'(b(2§_*) ,3 u,50L//-(+)-4-/4-(aCetylaminOJ- bensoylamino/fenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)- oši/cyklopentyl/-5-heptenoat _ :.r. (cHBr3) 3560, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm'l /g¿/¿g + 20,6° (cHc13) 460 195 20 (f) /lS-/lßé (Z) ,2{$ (2S*) ,3o< ,5vi//-(+)-4-(aminokarbonyl)- fenyl 7:/5-Qyd;oxi-2-/š-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cy§lopentyl/- 5-hegtenoat _ I.r. (CHBIB) 3520, 3400, 1755, 1672 cm_l, /Of/23 + 200 (CHCl3) (q) /1s-/1°L,2_rs(2S*)50,501//-<+>-ï1-/z- amino) -3ïamino-š-gxopropyl7fenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2- / (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi/propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH- pyran-2-yl) oxi7cyklopentyl/-5-heptenoat _ I.r. (CHBI3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm_l, 20 o /ok/ D + 24 (CHCl3) (h) /1s-/10L(z),2!5(2s*),3«.,50.//-(+)-3-(bens0y1amin0)- fenyl 72/5-hydçoxi-z-/š-fenoxi-Z-/(tetrahydro-ZH-pyran-Z- yl) oxi/propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi7cyklc- gentyl/-S-hegtenoat _ 1.r. (cHBr3) 3700 - 3100. 1755, 1e77_cm"1, 20 o /nL/ D + 27 (CHCl3) (i) /lS-/lßl (Z) ,2 ß (2S*) ,3 04 ,5 0L//-4- (ILN-dimetylamino- karbonylïfenyl 1-7-/5-hyäroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-ZH- pyran-Z-yl) oxi/propoxi/-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxi/ï cyklopentyl/-S-heptenoat _ 1.r. (cnBr3) 3530, 1750, 1740, 1626 cm"1 (j) /lS-/l BL (Z) , 2 [5(2S*) , 3 vL , 50k // metyl 4-//7-/5-hydroxi- 2-/3-fenSxi-2-/ïtetrahycïro-ZH-pyran- Z-vl ) oxi/gopoxi/-B- / (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oši/cyklopentyl/-l-oxo-S- heptenXl/oxi/bênsoat I.r. (cnBr3) 3590, 3520, 1750, 1715 cm"1. 460 193 21 (k) /1s-/°<(z),2{¿ (2§*),3 oL,5oc//-<+>-4-///4-/(tetrahyaro- 2H-pyran:2-yl)Exi/fenyl/karbonyl/amino/fenyl 7-/5-hydroxi- 2:/3-fen0Xi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H-Qyran-2-yl)oši/cyklopentyl/~5-heptenoat från intermediär l och 9 I.r. (CHBIB) 3580, 3420, 1748, 1668 cm-1 20 /OL/ D + 21° (cHc13) (1) /lS-/lot (Z) ,2 ß(2S*) ,3 (X.,50(.//~2-(bensoylaminmfenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2~yl)oxi/cyklopentyl/-5- lzavfiefßeê: I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm_l (m) /1s-/1oL(z),2[5(2s*),3ousøí/ßz-naftalenyl 7-/5- hydroxi-2-/3-fe;§xi-2-/?tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/~3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-y1)oxi/cyklopentyl/-5- hcgtenoat _ Lr. (cmar3) 3530, 1750 cnfl (n) /l_S_-/l oL (Z) ,2 ß ,3 oL,5 vt H-Ll-(bensoylamino) fenyl 7-/5-hydroxi-2-72-metyl-3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2ë:pyran-2- yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopenty1/- 5-hegtenoat, från intermediär 12:.
Lr. (cam-B), 3520, 3430, 1750, 1675 mfl (0) /lå-/ld_(Z),211,3 íluorfenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran~2-yl)oxi/propoxi/-5- hydroxi-3-/(tetrahydro-2H-pyran~2-y1)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär l2b.
Lr. (cußrš) 3590, 3530, 1748 cm* 460 '(95 22 (p) /1s-/1°L(z),2;5,3«x,s0 - - l 7-/ 2-/3 - (B-klorfenoxi) -2-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z -yl) oxi/- propoxi/-S -hydroxi-3-/ (tetrahydro-ZH-pyran-2-yl) oxi /cyklo- Eentvl/-S-hegtenoat, från intermedišr l2c.
I.r. (cHBr3) 3500, 3520, 1750 cm'l. (q) /lS-/l vL (Z), 2 få , 3 04 ,50C //-4- (metylsulfonyl) fenyl 7-/5-hydšoxi-2-73-/íl- (metyltio) fenoxi/-2-/ (tetrahydro-ZH- pyran-Z-yl) oxi/propoxi/-B-l (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxå /- cyklopentyl/-S-heptenoat, från intermeäitaïr l2d . 1.r. (cHßr3) 3520, 1758 cm'1 (r) /lS-/l oL Jfl; (2S*) , 3 (X ,5 0C//-4- (aminokarbonyl) fenyl 7-/5~hyd;oxi-2-/3-fe;oxi-2-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi/~ propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl)oxi7cyklopentyl/-4 , 5- hegtadienoat, från interm-ëdiär 12 e.
I.r. (CHBIB) 3520, 3405, 3600 - 3200, l960, 1758, l675 cm-l (s) /lS-/l Ok (Z) , 2 [5 (2S*) ,3 o! ,5 o( //-4- (bensoylamino) fenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/ (tetrahvdro-Zíí-pyran-Z-y l) oxi/- propoxi/-3-/ (tetrahydro-Zg-pvran-Z-vl) oxi/cvklopentvl/-fll- heptenoat, från intermediär 12 f.
I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678 cm-l (t) /lS-/loL (Z) ,2 |fb(2S*) ,3 m,50(_//-4- (bensoylamino) fenvl 9-/S-hydšoxi-Z-73-fenoxš--2-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi/- propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH-Qyran-Z-yl) oxi7cyklopentyl/-7- nonenoat, från intermediä; 12 g 1.:. (cHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672 cm'1 460 193 23 Intermediär ll (a) /lš-/lué (å) ,2.ß (2R*) ,3 áL//-(-)-4-acetylfenyl 7-/5-oxo-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/- 3~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat En omrörd lösning av intermediär 10 a (O,39 g) i torr CH2Cl2 (4 ml) och torr DMSO (0,4 ml) behandlades med dicyklohexyl- karbodiimid (0,5 g) följt av pyridiniumtrifluoracetat (0,l7 g). Efter 5 timmar vid rumstemperatur hälldes bland- ningen i vatten (50 ml) extraherades med ER (3 x 75 ml).
Indunstning av de torkade extrakten gav en rest som renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika. Titel- föreningen erhölls som en färglös klistersubstans (0,27 g).
Lr. (CHBrB) men, 1743, 1680 mfl /oz/zšfl -13,7° (meon).
Följande förening framställdes på samma sätt: (b) /lä-/l N12),213(2R*),3:X1/-(+)-4-(fiCetYlamino)fenY1 7-/5-0X0~Z-/B-fgnoxi-Z-Ãtetrahydro-zë-pyran-z-yl) oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- hegtenoat, från intermediär 10 b Lr. (essä) 3420, 1740, less emil /M/lgß + 16,70 (meon) (c) /lR-/la.(Z),2j3(2R*),3 fenyl 7-/5-oxo-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/propoxi/~3-/(tetrahydro-2U-pyran~2-yl)oxi/gyklopenty1-5- hegtenoat En kall (Oo) omrörd suspension av intermediär 10 c (0,l5 g) och vattenfri natriumacctat (0,05 g) i CH2Cl2 (2 ml) behand- lades med pyridiniumklorokromat (O,l3 g). Blandningen_omrör- des vid OO i 30 minuter och vid rumstemperatur i l timme och renades därefter genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av EA som eluent. Titelföreningen er- hölls som en klistersubstans (0,09 g) T.l.c. EA Rf 0,3. 460 193 24 Följande föreningar framställdes på samma sätt: (d) /lš-/lbk (Z) ,2 ß (2R*) ,3 0L//-(-)-4-(bensoylaminmfenyl 7-/5-oxo-2~/3-fÄfioxi-2-/(tetrahydro-2§-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- hegtenoat. från intermedíår 10 d 1 /x/Zg -11 I.r. (cHBr3) 3430, 1740, 1675 cm' ° (CHCI3) (e) /IÉ-/lOL (Z) ,2í5 (ZIF) ,3 vL//-(-)-4-/4-(acetylamino)- bensoylamino/-fenyl 7-/5-oxo-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/PrOP0Xi/“3~/(tetrahydro-ZH-pyran-Zfyl)oxi/- cyklopentyl/-5-heptenoat, från intermediär 10 e 1.:. (cHsr3) 3420, 1740, 1690, 1670 cm'l /cc/23 -s° (CHCl3) (f) /lR-/IOL (Z) ,2[5 (2R*) ,30(,//-(-)-4-(aminokarbonvl)fcnyl 7-/5*0X0-2-/3-fen0Xi~2~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär 10 f I.r. (CHBr ) 3525, 3405, l742, l675, 1599 Cm-l 20 o /m¿/ D -16,3 (CHCl3) (9) /lR-/1-KÅ2,S*),2/3(2R*):3& //-(-)-4-/2-(acetylamino)- 3-amino-3-oxopršpçl/feåy1 -0-/5-oxo~2-/3-fenoxi-2-/(tetra- hydro-2§~pyran-2-yl)oxi/Qropoxi-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxi/cykloQentyl/-5-heptenoat, från intermediå; 10 g I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 Cm_l 20 Ü _o /ø(/ D -5,4 (CHCl3) (h) /lR-/l°4(Z),2_ß(2R*),3UL//-(-)-3-(bcnsoylamino)fcny1 7-/5-oxo:2-/3-fcnoxí-2-7ktctrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/T propoxi/-3-/(tetrahydro-2§:pyran-2-ylíßxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär 10 h 1 20 0 I.r. (CHBI3) 3430, 1742, 1680, 1526 cm- /C(/ D -7 (CHCl3) 460 193 25 (1) /lR-/lu.(å),;J3(2å*),3<1//-4-(N.N-dimetylaminokarbony}) fenyl 7-/5-oxo-2-/3-fencxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär 10 i 1.r. 1740, 1622 cm'1 (j) /1R-/1« (z),z¿3(2R*),34 fenoxi~2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-2H~pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-l-oxo-5-heptenyl/oxi/- bensoat, från intermediär 10 j 1.r. (cHBr3) 1745, 1720 cm'l <1) /1R-/1a.(z),2;3(25*),3a //-(-)-4~///4-/(tetrahyaro- 2H-pyran:2-yl)oši/fenyl/karbonyl/amino/fenyl 7-/5-oxo-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi-3-/(tetra- hydro~2E-pyran-2:yl)øxi/cyklopentyl/-5-heptenoat, från intermediär 10 k I.r. (caBr3) 3435, 1745, 1720, 1672 cm"l /on/23 -s,9° (cHc13) ll 1) (lR-/l0L(Z),2!3(2R*),3¿(//-2-(bensoylamino)fenyl 7-/5-oxo-3-/3-fe;oxi-2-/Ttetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/~ propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-ylïoxi/cyklopengyl/-5- hegtenoat, från intermediš; 10 l I.r. (cHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678 cm"l ll m) /lR-/l0L(Z),2/3(2R*),3(X//-2-naftalenyl 7-/5-oxo-2- /3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/gropoxi/-3- /(tetrahydro~2H~pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat, från intermediär 10 m I.r. (CHBr3) 1745 cmïl 460 195 26 ll n) /lR-/ld.(Z),2¿3,3nä//-4-(bensoylamino)fenyl 7-/2-/2-me:yl-3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-5-oxo-3-/(tetrahydro-2§-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/- 5-hegtenoat, från intermediär 10 n I.r. (cHBr3) 3430, 1740, 1672 cm'l 11 0) /1R-/lg (z),215,3 fluorfenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/~5- oxo-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat från intermediär lO o.
I.r. (cHBr3) 1744 cm'l Följande föreningar framställdes på samma sätt som inter- mediär ll a. ll p) /lR-/lßL(Z),2!$,3 K//-4-(metyltio)fenyl 7~/2-/3-(3- klorfenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-oxo- 3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat från intermediär 10 p. 1.:. (cHßr3) 1742 cm'l (q) /lR-/ld.(Z)L2ß ¿3ñ.//-4-(metylsulfonyl)fenyl 7-/2-/3- /4-(metyltio)fenoxi/-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-5-oxo-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2~yl)oxi/cyklopentyl/- 5-heptenoat, från intermediär 10 q. 1.r. (cHBr3) 1740 cm"1 Följande föreningar framställdes på samma sätt som inter- mediär ll c. (r) /läf/lM,2!3(2R*),3ø&//~4-(aminokarbonyl)fenyl 7-/5- oxo-2-/3-fenoxi-2-/?tctrahydro~2H-pyran-2-yl)oxi/proQgxi/- 3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopcntyl/-4,5-hepta- dienoat, från intermediär 10 r l.r. (CHBI3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 Cm-1 460 195 27 (S) /lR~/lu-(Z),2[3(2R*),3d'//-4-(bensoylamino)fenyl 7-/5-0XO:2-/3-f;fiOXi-2-7(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tctrahydro-2H-pyran-2-ylïoxi/cyklopentyl/-4- hegtenoat, från intermedišr 10 s 1.:. (cHBr3) 3430, 1742, 1675 cm"l (t) /lR-/lSX (Z) ,2 fi, (2R*) ,3 oL//-4~(bensoylamino) fenyl 9-/5-oxo-2-/3'f@n°Xí'2"/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/~ propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)0xi/Cyklopentyl/-7- nonenoat, från intermediär 10 t. 1.r.
Intermediär 12 (a) /15-/11x(§),2¿3,3 1,5fx//-7-/5-hydr0x1-2-/2-mety1-3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra En lösning av intermediär 2 (0,98 g) i MeOH (15 ml) behand- lades med 5 N NaOH-lösning (6 ml). Efter 30 minuter hälldes blandningen i vatten (100 ml) och extraherades med ER (150 nl).
Vattenlösningen surgjordes med en mättad NH4Cl-lösning (150 ml) och extraherades därefter med EA (4 x 50 ml). De kombinerade extrakten torkades och indunstades och gav titclförcningen som en klistersubstans (O,88 g). 1.r. (cHBr3) 3510, 3400 - 2500, 1730, 1708 cm'l.
Följande föreningar framställdes på samma sätt: (b) /lS/loL (Z) ,2)ß , 3 oL , 5 0(//-7-/2-/3- (Ål-fluorfenoxi) -2- /(tetrahydro-2H-Byran-Z-X1)oxi/propoxi/~5-hydroxi-3-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra, från intermediär 3 a. 1.:. 460 193 28 (c) /is/lu (z) ,2,g, ,3 x ,50¿ //~7-/2-/3-(B-klorfenoxi) ~2- /(tetrabydro-EH-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-hydroxi-3-/(tetra- nydro-ZH-pyran:2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra, från f intermediär 3 b I.r.) (cmar3) 3590, 3510, 3700 - 2400, 1730, 1705 om* (d) /lS-/lüf(Z),2/§,3M.,5K.//-7-/5-hydr0xi-2-/3-/4-(mety1- tio)-fenoxi/-2-/(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra, från intermediär 3 c.
I.r. (CHBr3) 3520, 3600 - 2500, 1730, 1708 cm_l (e) /1s-/1 x, 2 ß (zsn , 3 a ,s or //-7-/s-hyar0><1-2-/s-fenoxi- 2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3*/(tetrahydro- 2H-pyran-2~yl)oxi/cyklopentyl/-4,5-heptadiensyra, från intermediär 15 I.r. (cHBrB) 3500, 1920, 1730 cm* (f) /l_S_-/l0L (å) ,2 ß (2:5_*) ,3 oL ,50L //-7-/5-hydroxi-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-2H-pyran~2-yl)oxi/cyklopentyl/-4-heptensyra (3-karboxipropyl)trifenylfosfoniumbromid (1,ll g) och ka- lium tert-butoxid (O,58 g) i torr THF (10 ml) omrördes vid rumstemperatur i 45 minuter. En lösning av intermediär 19 (0,58 g) i torr THF (10 ml) tillsattes och omrörningen vid rumstemperatur fortsatte i 1 timme. En ytterligare identisk mängd förbildad ylid sattes till reaktionsblandningen och omröringen fortsatte i 1,5 timmar. Vatten (20 ml) tillsattes och blandningen tvättades med ER (3 x 50 ml). De organiska tvättvätskorna återcxtraherades med 8-procentig NaHCO3-1ös- 3 ning (2 x 20 ml). De kombinerade vattenhaltiga cxtrakten behandlades med mättad NH4C1 (30 ml) och produkten extrahe- rades med ER (3 x 50 ml). Extrakten tvättades med saltlake w (15 ml), torkades och koncentrerades i vakuum och gav titel- 460 193 29 föreningen som en olja (0,55 g).
I.r. (CHBI3) 3500, 3600 ~ 2300, 1728, 1710 Cm_l.
Följande förening framställdes på samma sätt som intermediär l2 a: (g) /lå-/lgL(Z),2/3(2S*),3N,5,cX//-7-/5-hydroxi-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-ZH-pyran-2:yl)oxi/cyklopentyl/-7-nonensyra, från intermediär 6 I.r. (CHBr3) 3510, 3000 ~ 2500, 1730, 1710 cm_l.
Intermediär l3 /lS-/lß¿,2j3(2S*),3m ,5 M//-metyl 6-hydroxi-7-/5-hydroxi-2- /3-fenoxi-2-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H~pyran~2-yl)oxi/cyklopentyl/-4-heptynoat n-butyllitium (1,6 M i hexan, 61,5 ml) sattes till en lösning av diisopropylamin (l3,8 ml) och hexametylfosforamid (l7,5 ml) i ER (140 mi) vid o° under kväve. Lösningen kylaes till -700 och en lösning av 4-pentynsyra (4,87 g) i THF (50 ml) tillsattes. Blandningen fick därefter värmas till rumstem- peratur och efter l timme tillsattes en lösning av interme- diär 4 (3,5 g) i ER (60 ml). Efter 18 timmar tillsattes en lösning av oxalsyradihydrat (14 g) i vatten (200 ml) och den organiska fasen avskildes. Vattenfasen extraherades med EA (200 ml) och de kombinerade organiska faserna torkades och indunstades. Resten upplöstes i DMF (30 ml) behandlades med metyljodid (12 ml) och kaliumfluorid (8 g). Efter 3 timmar späddes lösningen med EA (200 ml) och tvättades med vatten (3 x 200 ml) och saltlake (200 ml). De vattenhaltiga tvättfl vätskorna återextraherades med EA (200 ml) och de kombinerade organiska faserna torkades och indunstades. Resten renades genom kromatografí med användning av 4:1 ökande till 2:1 ER-EA som elueringsmedal och gav titelföreningen som en olja 460 193 30 (2,9 Q) I.r. lntermediär 14 /lR-/ls¿,2 ß(2R*),3 ä,5|//-metyl 6-acetyloxi-7-/5-acetyloxi- 2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-4-heptynoat Trietylamin (8,2 ml), ättiksyraanhydrid (6,7 ml) och 4-di- metylaminopyridin (70 mg) sattes till en omrörd lösning av intermediär 13 (2,8 g) i CH2C12 (60 ml). Efter 2 timmar av- lägsnades lösningsmedlet och kromatografi av resten med an- vändning av 4:1 ER-PE (40 - 600) som elueringsmedel gav titelföreningen som en olja (3,1 g).
I.r. (CHBrB) 1728 cnfl Intermediär 15 /lR-/lM.,2jš(2R*),3 $q5[(//-metyl 7-/5-acety1oxi-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-4,5-heptadienoat Metyllitium (1,6 M i ER, 44,5 ml) sattes till en omrörd sus- pension av koppar(I)jodid (6,8 g) i ER (120 ml) vid -100 under kväve. När tillsatsen var fullständig erhölls en klar lösning som därefter kyldes till -780 och en lösning av inter- mediär 14 (0,85 g) i ER (50 ml) vid -780 tillsattes. Efter 1,5 timmar tillsattes mättad NH4Cl~lösning (200 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme. De or- ganiska faserna tvättades med mättad saltlake (200 ml) och vattenfasen extraherades med ER (200 ml). De torkade orga- niska extrakten indunstades och resten renades genom kroma- = tografi med användning av 3:1 ER~PE (40 - 600) som elue- ringsmedel och gav titelföreningen som en olja (1,2 g). u- :.r. 460 195 31 Intermediär 16 /lR-/l0°,5 MV6 (fenylmetoxi)-2-oxabicyklo/3,2,l/oktan-3-ol DIBAL (lM i hexan, 10 ml) sattes till en kall (-780) omrörd lösning av intermediär 5 (2,7 g) i CH2Cl2 (50 ml). Efter 2 timmar tillsattes en ytterligare mängd DIBAL (6,7 ml) och omröringen fortsatte i 2,5 timmar. MeOH (20 ml) tillsattes droppvis,efter 15 minuter vid rumstemperatur tillsattes eter (60 ml). Den erhållna blandningen filtrerades genom hyflo och filtratet indunstades och gav titelföreningen som en klistersubstans (2,6 g). 1.r. (cnBr3) 3580, 2720, 1718 cm'1 Intermediär 17 /lS-/l 01- , 2/3 (S*) , 3 Oll , 5 ot/ß-B-hydroxi-Z* (Z-hydroxi-Érfenoxi- propoxi)-5-(fenylmetoxi)cyklopentanpropanal Till en kall (OO) lösning av kalium-tert-butoxid (2,9 g) i THF (40 ml) under N2 tillsattes (metoximetyl)trifenylfosfo- niumklorid (8,84 g). Efter 5 minuter tillsattes en lösning av intermediär 16 (2,6 g) i THR (25 ml) och blandningen om- rördes vid OO i 30 minuter. En mättad lösning av NH4Cl (50 ml) tillsattes och blandningen extraherades med ER (3 x 60 ml). De kombinerade extrakten torkades och indunstades och gav en olja (9,1 q).
Den orena produkten omrördes i l:l 0,25 N svavelsyra-aceton (80 ml) i 48 timmar vid rumstemperatur. Det organiska lös~ ningsmedlet indunstades därefter i vakuum och den vatten- haltiga återstoden extraherades med EA (3 x 50 ml). De kombinerade organiska faserna tvättades med mättad saltlake (30 ml) torkades och indunstades. Resten renades genom kro- matografi med användning ER som elueringsmedel och gav titelföreningen sem en olja (1,5 g). 460 193 32 1.r. (cnBr3) 3580, 3460, 272o, 1718 cm'1.
Intermediär 18 /lS-/loL ,2 ß (2S*) ,3 oc, 5 vi l/-Z-/B-fenoxi-Z-l (tetrahydro-ZH- pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-(fenylmetoxi)-3-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/cyklopentapropanal Dihydropyran (0,95 ml) och pyridiniumtoluen-p-sulfonat (0,1 g) sattes till en omrörd lösning av intermediär 17 (l,44 g) i cnzclz (4o m1) vid o°. Efter omröring 1 20 rimmar vid rums- temperatur tvättades blandningen med vatten (2 x 10 ml), 8-procentig NaHCO3 (2 X l0 ml) och saltlake (2 x 10 ml). Lös- ningsmedlet indunstades och resten renades genom kromato- grafi med användning av l:l ER-PE (40 - 600) som eluerings- medel och gav titelföreningen som en klístersubstans (1,9 g). 1.5. (cHBr3) 2720, 1720 cm'l Intermediär 19 /4aR-/4a GL , 5 oL (2R*) , öß , 7a oL //-oktahydro-5-/3-fenoxi-2-/ (tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-6-/(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxi/cyklopenta/b/pyran-2-ol En lösning av intermediär 18 (0,94 g) i EA (50 ml) hydroge- nerades över förreducerad 10-procentig palladium på träkol (0,97 g) vid N.T.P. i 22 timmar. Katalysatorn och lösnings- medlet avlägsnades och den kvarvarande oljan (0,75 g) rcnades genom kromatografi med användning av 3:l ER~PE (40 - 600) som elueringsmedel och gav titelföreningen som en olja (0,49 g) 1.r. (cHBr3) 3570 cm"1 I följande exempel framställdes föreningarna på samma sätt som föreningen enligt exempel l, där försöksdetaljerna inte gesQ 460 193 33 Exemgel l /lR-/la.(å)-2,6(R*),3 (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat En lösning av intermediär lla (0,24 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (2,5 ml) upphettades till 400 i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och resten renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 75:l ER-MeOH som elueringsmedel och gav titelföreningen som en vit fast substans (O,l4 g) smältpunkt 55 - 56,50.
Kristallisation ur metylacetat-PE gav en vit fast substans, smältpunkt 64 - es° /øfl/zš” -1a,1° (meon).
Analys funnet: C 68,02, H 6,63 C29H34O8 erfordrar C 68,22, H 6,7l % ßxemgel 2 /lR-/lN_(Z),2[5(R*),3LK//-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-íenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär ll b (0,3 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 430 i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med an- vändning av EA som elueringsmedel och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,l2 g), smältpunkt 60 - 630.
Kristallisation ur t-butylmetyleter gav en vit fast substans, smaltpunkt 74,5 - 7s° /u /zgß -19,4° (meon) Analys funnet: C 65,86, H 6,71, N 2,66 C 6 C H NO erfordrar 6 ,27, H 6,71, N 2,57 % 29 35 8 460 193 34 Exempel 3 /lR-/l°<(Z),2[3(R*),3ç(//-4-/(aminokarbonyl)amino/fenyl 7-73-hydroši-å-(šlhydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklo- Eentyl/-5~heptenoat. (0,04 g) från íntermediär ll c (0,09 g) renad med användning av 20:l EA~MeOh som elueringsmedel.
T.l.c. 20:l EA~MeOH Rf 0,25. I.r. (CHBr3) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cnfl.
Exemgel 4 /lR-/la (Z)-2[3(R*),3 hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5~ hegtenoat En lösning av intermediär ll d (O,24 g) i 20:l0:3 ättiksyra~ vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 420 i 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med an- vändning av 7:3 EA-cyklohcxan som elueringsmedel och gav efter sönderdelning med ER titelföreningen som ett vitt pulver (o,ov g) , smält-punkt 125 - 127° /x/zg -29,3° (cncl3) Analys funnet: C 69,4, H 6,4, N 2,3 C34H37NO8 C 69,5, H 6,4, N 2,4 % gxempel 5 /lR-/loL(Z),2/3(R*),30\//-(-)-4-/4-(acetylamino)bensoy1- _ _ , ._ amino/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5- oxocyklopentyl/-5-hegtenoat En lösning av intermediär ll e (0,24 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 420 i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en fast återstod, som renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av EA som elueringsmedel och gav efter sön- derdelning med ER titelšöreningen som ett vitt pulver (0,06 g), 460 193 35 ° (neon) smältpunkt 150 - 154° /cx/23 -10 Analys funnet: C 66,7, H 6,3, N 4,5 C36H4oN2O9 erfordrar C 67,1, H 6,3, N 4,4 % Exemgel 6 /lR-/loL(Z),2[g(R*),3 _: vw f _ hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär ll f (0,44 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (5 ml) upphettades vid 409 i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och resten renades genom kroma- tografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 95:5 EA-EtOH som elueringsmedel. Sönderdelning med ER följt av kristallisation ur EA-PE gav titelföreningen som en vit fast substans (0,l4 g), smältpunkt 104 - 1059 /°¿ /zg -13,2° (ston) _ Analys funnet: C 65,65 H 6,7 N 2,7 C28H33NO8 erfordrar C 65,7 H 6,5 N 2,7 % Exemgel 7 /lR-/loL(Z;S*),2[}(R*)pšdj/-(+)-4-/2-(acetylamino)-3-amino- 3-oxoprogyl/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxiproooxi)- 5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat En lösning av intermediär ll g (0,37 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (6 ml) upphettades vid 400 i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och en portion av återstoden (O,l9 g) renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 9:1 CH2Cl2-EtOH som elueringsmeflel.
Sönderdelning med ER följt av kristallisation ur EA-PE gav titelföreningen som en vit fast substans (0,04 g), smält- punkt 1050 /oá/zg + 3,50 (Eon), 1.r. (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645 om* ' 460 193 36 Exemgel 8 /lR-/lbL (Z) ,2ß (R*) ,3 ví//-(-)-3-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxí-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär ll h (0,35 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (5 ml) upphettades vid 40 - 420 2,5 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades på kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 3:1 EA~cyklohexan som elueringsmedel och gav efter sönder- delning med ER titelföreningen som ett vitt pulver (O,l6 g), smältpunxt 89 - 91° /fx/zfi ~2s,7° (cnc13) Analys funnet C 69,3 H 6,4 N 2,2 C34H37NO8 C 69,5 H 6,4 N 2,4 % Exemgel 9 /lR-/l«_(Z),2{g(R*),3(i//-(-)-4-(N,N-dimetylaminokarbonyi)- fenyl 7-/3-hydro§i-2-(2-hydroxi-3-fcnoxipropoxi)-5-oxocyklo- Eentyl/-5-heptenoat, (0,08 g) från intermediär ll i (0,24 g) renad med användning av EA som eluent. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624 auf] /oí/zg -z9° (cnc13) Analys funnet: C 66,53, H 7,04, N 2,53 C30H37NO8 erfordrar C 66,77, H 6,91, N 2,60 % Excmgel 10 /lR“/1%.(Z)f2[§(R*),3W.//'(-) metyl 4-//7-/3-hydroxi-2-(2- hydroxi-2-fenoxiproooxi)5-oxocyklopentyl/-l-oxo-5-heptenyl/~ oxi/bensoat En lösning av intermediär ll i (0,19 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (10 ml) upphettades vid 400 i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning 460 193 37 av ER som elueringsmedel gav titelföreningen som en vit fast o substans (0,1 g), smä1tpunkt 45 - 470, /“_/23 -33 (cHc13) Analys funnet: C 66,25 H 6,63 C29H34O9 erfordrar C 66,15 H 6,51 % Exemgel ll /1R-/10L(Z) ,2 ß (R*) ,3 v( //-(-)-4-/4-(hydrox1)bensoylamino/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-hegtenoat En lösning av av intermediär ll k (0,57 g) i 20:lO:3 ättik- syra-vatten-THF (10 ml) upphettades vid 400 i 3,5 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med an- vändning av 4:l EA-PE som elueringsmedel och gav efter sön- derdelning med ER ett vitt pulver (0,22 g). Kristallisation ur EA-PE gav titelföreningen som en vit fast substans .
Analys funnet C 67,35 H 6,1 N 2,2 C34H37NO9 erfordrar C 67,65 H 6,2 N 2,3 % fixemgel 12 /1R-/lu_(Z),2/5(R*),3 M//-2-(bensoylamíno)fenyl 7-/3-hydroxi- 2-:Z-hydroxi-å-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat (0,029 q) från intermediär ll 1 (0,05O g) renad med använd- ning av 2.1 EA-cyklohexan som elueringsmedel. T.1.c. 2:1 EA- cyklonexan Rf o,z, 1.:. (enar ) 3580, 3440, 1742, 1675 Cm"l. 3 Exemgel 13 /IR-/lßí(Z),2f¶lR*),3«Å//-2~naftalenyl 7-/3-hvdroxi-2-(2- fl~ _, I _ hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat En lösning av intermediär ll m (0,44 g) i 20:10:3 ättiksyra~ 460 193 38 vatten-THF (12 ml) upphettades vid 40 - 420 i 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 3:1 ER-EA som elueringsmedel och gav efter sönderdelning med ER titelföreningen som ett vitt pulver (0,l5 g), smält- 21 punkt 11 - 73° /@¿/ 3 -35° (cHc13) Analys funnet C 71,79 H 6,60 C3lH34O7 erfordrar C 7l,79 H 6,61 % Exempel l4 /lR-/lo¿(Z),2'S,30L//-(-)~4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi- 2-:Z-hydroxí-å-metyl-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat, (0,06 g) från intermediär ll n (0,ll g) renad med användning av ER som elueringsmedel. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672 cm"l /oc/2% -7° (neon) Analys funnet: C 69,42 H 6,85 N 2,21 C35H39NO8 erfordrar C 69,87 H 6,53 N 2,3 % Bxemgel 15 /lR-/l¶L(Z),2!5,3:L//-4-metoxifenyl 7-/2-/3-(4-fluorofenoxi)- 2-nydroxišfopoxi/-3-hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat, (0,06 g) från intermediär ll o (0,09 g) renad med användning av 97:3 ER-MeOh som elueringsmedel. I.r. (CHBr3) 3580, 3450, 1745 cm"l.
Analys funnet: C 64,75 H 6,59 C28H33FO8 erfordrar C 65,10 H 6,44 % Excmgcl 16 /lR-/lN_(Z),215,3(X//-4-(metyltio)fenyl 7-/2-/3-(4-klorfen- oxl)-2-hydroxipropoxi/-3~hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat, (0,1 g) från intermediär ll P (O,l6 9) rcnad med användning av 98:2 ER-MQOH som elueringsmedcl. I.r. (CHBr3) 3580, 3440, 460 193 39 1 1742 cm" , T.1.c. 9s=2 .ER-meon Rf 0,25.
Exempel l7 /1R-/1@< /2~hydroxi-3-/4-(metyltio)fenoxi/propoxi/-5-oxocyklopentyl/~ 5-hegtenoat En lösning av intermediär ll q (0,l4 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 420 i 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 75:25 ökande till 90:10 EA-ER som elueringsmedel och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,09 g), smält- punkt 73 - 76° Lr. (cnsr3) 3580, 3440, 1742 mfl. fixempel 18 /lR-(ld.,2f§(R*),3 A/-(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-/3-hydroxi- 2-12-hydroxi-5-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-4,5-heota- dienoat, (O,l9 g) från intermediär ll r (0,35 g) renad med användning av 3:2 EA-CH3CN som elueringsmedel. T.l.c. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3, I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cnfl, /OL/zg -21,o° (cnc13).
Exemgel 19 /lR-/11(Z),2/3(R*),30L//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-4- hegtenoat En lösning av intermediär 11 s (0,l7 9) i 20:10:3 ättiksyra- vatten-THF (10 ml) upphettades vid 400 i 2 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 2:1 EA~cyk1ohexan som elueringsmedel och gav titelföre- ningen som en vit fast substans (0,11 g), smältpunkt 85-880. yr. (cnar3) 3580, 3430, 1745, 1675, /ouzg - 270 460 193 40 ßxemgel 20 /lR-/lV- (Z) ,2 ß (R*) ,3 OC//-(-) -4-(bensoylamino) fenyl 9-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi~3-fenoxípropoxi)-5-oxocyklopentyl/-7- nonenoat En lösning av intermediär ll t (0,55 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (15 ml) upphettades vid 400 i 4 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 7:3 EA-cyklohexan som elueringsmedel och gav efter sönder- delning med ER titelföreningen som en vit fast substans (o,24 g), smäitpunkt 121 - 12z° ßa:/23 -34° (CHC13) Analys funnet C 70,23 H 6,66 N 2,17 C36H4lNO8 erfordrar C 70,22 H 6,71 N 2,27 % Exemgel 2l /lR-/loL,2 5(R*),3 (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentanheptanoat En lösning av föreningen enligt exempel 4 (0,1 g) i EA (35 ml) hydrogenerades över för-reducerad lO-procentig palla- dium på träkol (0,03 g) vid N.T.P. i 40 minuter och därefter avlägsnades lösningsmedlet och katalysator. Titelföreningen erhölls som en vit fast substans (0,07 g), smältpunkt 127 - 13o° /oc/zg -29,3° (CHC13) lxJ ~ F* UI Analys funnet: C 69,38 H 6,69 N \ N08 erfordrar C 69,25 H 6,67 fl Ix) s u) G) oo H39 C34 šåàfllläå? /lR-/lCX (E) , 2 ß (R*) ,3 àL//-(-)-4-(aminokarbonyl) fenyl 7-/3- hy roxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat En lösning av föreningen enligt exempel 6 (0,l5 Q) tiofenol 460 193 41 (0,46 ml) och azobisisobutyronitril (0,1 g) i CHZCN (3 ml) och benscn (3 ml) omrördes vid âterlopp i 6,5 timmar. Rening genom kromatografi (X2) på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 9:1 EA-CH3CN som elueringsmedel gav titel- föreningen som en klistersubstans (0,l3 g). 1.r. (cHBr3) ssao, 3515, 3400, 1742, 1672 cm"l, 2 /O¿/ g -3o° (cHc13) Analys funnet: C 66,12 H 6,8 N 2,52 C28H33NO8 erfordrar C 65,74 H 6,5 N 2,74 % Exemgel 23 jlR-/lßL(Z),2(3(§*),30(//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)5-oxocyklopentyl/- §-hegtenoat Pivaloylklorid (0,0l ml) sattes till en lösning av interme- aiär 1 (o,o3 g) och Et3N (o,o1 mi) 1 torr DMF (1 mi) via o°.
Efter 10 minuter tillsattes en lösning av 4-(bensoylamino)- fenol (0,l7 g) och Et3N (0,0l ml) i DMF (l ml) och omrö- ringen fortsatte i 2 timmar vid Oo och 3,5 timmar vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen späddes med EA (30 ml) och tvättades i tur och ordning med vatten (10 ml), 10- procentig kopparsulfatlösning (15 ml), vatten (10 ml) och saltlake (l5 ml). Det torkade organiska extraktet indunsta- des och gav en rest, som renades genom kromatografi på syra- tvättad (pH3,8) silika med användning av 1:1 cyklohexan-EA som elueringsmedel. Titelföreningen erhölls som en vit fast substans (0,05 g). l I.r. (CHBr3), 3580, 3430, 1745, 1675 cm- , T.l.c. l:l cyklo- hexan-EA Rf 0,15 Nedan anges exempel på farmaceutiska beredningar med använd- ning av föreningarna enligt uppfinningen. I exemplen användes uttrycket "aktiv beståndsdel" för en förening enligt uppfin- ningen såsom en förening beskriven i de föregående exemplen, uxempelvis föreningen enligt exempel 4. -460 193 42 l. Tabletter Dessa framställdes genom direkt kompression mg/tablett aktiv beståndsdel 0,015 till 0,2 magnesiumstearat, BP 1,5 mikrokristallin cellulosa, USP 150,0 till kompressionsvikt Den aktiva beståndsdelen blandades med ungefär 10 % av den mikrokristallina cellulosan och blandades därefter med kvar- varande mikrokristallin cellulosa och magnesiumstearat.
Denna blandning sampressas med användning av 6 mm diameter stansar till tabletter på en lämplig maskin.
Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildandc mate- rial, t.ex. metylcellulosa eller hydroxipropylmetylcellulosa med användning av standardteknik. 2. Kagslar :ng/tablett aktiv beståndsdel 0,015 till 0,2 magnesiumstearat, BP l,0 *stärkelse 1500 100,0 till fyllvikt * En form av direkt komprimerbar stärkelse.
Den aktiva bestândsdelen förblandas med en viss mängd av stärkelse 1500 varefter denna förblandning blandas med kvar- varande stärkelse 1500 och magnesiumstearat. Denna blandning fylles därefter i hårdgelatinkapselskal storlek nr 2 med användning av lämpliga maskiner. i)

Claims (11)

460 195 43 PATENTKRAV
1. l. Föreningar med den allmänna formeln (I) O \\\\\\\\\(CH2> nx (C112) mcoznl (I) OY vari n är l eller 2; m är 2 - 5 och X är cis eller trans -CH=CH- eller -CH2-CH2-; eller m är l - 4 och X är -CH=C=CH-; Rl är (a) fenyl /eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4- alkoxi, Cl_4alkanoyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen, -CO2R2 (Wari R2 feny 1) , -NHCoRZ är en fenylgrupp eventuellt substituerad med hydroxyl, CH CONH- eller bensoylamino), -CONR3R4 (vari R3 och R4 kan 3 vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller cl_4a1ky1grupp). -NHcoNHy -cH2c1-1(coNH2)NHcocH3, eller -CHZCH (coNnz ) NHCOO 7 eller är en väteatom eller Cl_4alkyl eller (vari R2 har ovan angiven betydelse eller (b) 2-naítyl; Y är 460 193 44 vari R5, R6 och R7 vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp och varav åtminstone en är en väteatom, och Ar är en fenylgrupp (eventuellt substituerad med en eller tvâ Cl_4alkyl-,Cl_4alkoxi-,C alkyltio-, Cl_4alkylsulfinyl-, l-4 Cl_4alkylsulfonyl-, halogen- eller trifluormetylgrupper) U . . 2 U U och salterna av foreningarna vari R ar en vateatom.
2. Föreningar enligt patentkravet l vari X är -CH=CH- eller -CH2-CH2- och m är 3 när n är 1 och m är 2 eller 4 när n är 2; eller X är -CH=C=CH- och m är 2 när n är l och m är l eller 3 när n är 2.
3. Föreningar enligt patentkravet l eller patentkravet 2 vari Rl är fenyl substituerad med en C1_4alkoxi-, Cl_4- alkanoyl-, metyltio-, metylsulfonyl-, -COZR -, -NHCOR2-, -coNR3R4-, -NHcoNH2-, eller -cnzcfl(comxznnæcocnfgrupp eller Rl är en 2-naftylgrupp.
4. Föreningar enligt patentkravet 1 eller patentkravet 2 vari Rl är fenyl substituerad med en metoxi-, acetyl-, -co2cH3-, -NHcocH3-, bensoy1amino~, -coNH2-, -coN(cH3)2- eller -CHZCH(CONH2)NHCOCH3-grupp eller Rl är en 2-naftyl- QIUPP .
5. Föreningar enligt något av föregående patentkrav vari R5, R6 och R7 är väteatomer och Ar är fenyl eller fenyl substituerad med fluor eller klor.
6. Föreningar enligt patentkravet l vari: X är -CH=CH- eller -CH2CH2~ och n är 1 och m är 3 eller n är 2 och m är 2 eller 4, eller X är -CH=C=CH- och n är l och m är 2 eller n är 2 och m är l eller 3; Rl är en fenylcrupp substituerad med en metoxi-, acetyl-, 460 195 45 -C02CH3-, -NHCOCH3, bensoylamino-, -CONH2-, -CON(CH3)2- eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3-grupp eller Rl är en 2-naftylgrupp; 5 R är en väteatom eller en mctylgrupp; och R7 är väteatomer; och Ar är fenyl eller fenyl substituerad med fluor eller klor.
7. Föreningar enligt något av föregående pïtentkrav vari kolatomen som bär gruppen -(CH2)nX(CH2)mCO2R är i R-konfi- guration.
8. En förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d av att nämnda förening är /13-/1ß¿(å),2ß(§*)fili//-(-)-4~(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2~hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5~0X0cyklopentyl/'5- heptenoat.
9. En förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda förening är /1R-/lQ(Z),26(R*),3m//-(-)-4-(bensoyl- amino)fenyl~7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5- oxocyklopentyl/-4-heptencat_
10. Farmaceutisk komposition innefattande en förening med den allmänna formeln (I) O \u\\=\n(CH2) nx (C32 ) mggzRl (I) Ö//lo/ OY vari n är 1 eller J; m är 2-5 och X är cis eller trans -CH=SH- eller -CH2-CH -; eller m är l ~ 4 och X är ~CH=C=CH-; 2 460 195 46 Rl är (a) fenyl [eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4- alkoxi, C alkanoyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen, ÉCá2R2 (vari R2 är en väteatom eller Cl_4alkyl eller fenyl), -NHCOR2 (vari R2 har ovan angiven betydelse eller är en fenylgrupp eventuellt substituerad med hydroxyl, CH3C0NH- eller bensoylamino), -CONR3R4 (vari R3 och R4 kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller Cl_4alkylgrupp), -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHC0CH3, eller -cnzcfi (comïz) maco® _7 eller (b) 2-naftyl; Y är R? 6 / CH / \oAr " ez \oH vari R5, R6 och R7 vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp och varav åtminstone en är en väteatom, och Ar är en fenylgrupp (eventuellt substituerad med en eller två Cl_4alkyl-,Cl_4alkoxiq Cl_4alkyltio-, Cl_4alkylsulfinyl-, Cl_4alkylsulfonyl-, halogen- eller trifluormetylgrupper) . v l 0 . och salterna av föreningarna vari R* ar en vateatom, till- sammans med en eller flera farmaceutíska bärare. 460 193 47
11. ll. Förfarande för framställning av en förening med den all- männa formeln (I): vnwwcnz) nx (cnz) mco2nl (I) 0/10” OY vari n är l eller 2; m är 2 - 5 och X är cis eller trans ~CH=CH- eller -CH -CH _.. I 2 2 eller m är l ~ 4 och X är -CH=C=CH-; Rl är (a) fenyl /eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4- alkoxi, Cl_4alšanoyl, mâtyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen, -COZR (vari R är en väteatom eller Cl_4alkyl eller fenyl/, -NHCOR2 (vari R2 har ovan angiven betydelse eller är en fenylgrupp eventuellt substituerad med hydroxyl, CH3CONH- eller bensoylamino), -CONR3R4 (vari R3 och R4 kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller Cl_4alkylgrupp), -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, eller -cnzcn (comxz) NHCOÜ / eller (b) 2-naftyl: Y är R? 6 / R-\\C / \oAr \oH 460 19.3 48 _ 5 6 7 vari R , R och R vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp och varav åtminstone en är en väteatom och I Af är en feflylgrupp (eventuellt substituerad med en eller tva Cl_4alkyl-,Cl_4alkoxiq Cl_4alkyltio-, Cl_4alkylsulfinyl-, Cl_4alkylsulfonyl-, halogen- eller trifluormetylgrupper) k ä n n e t e c k n a t av, att man: (a) avlägsna1'denskyddande gruppen från en motsvarande före- ning vari ringhydroxigruppen och hydroxigruppen i Y är skyddade; r .. . , l N l (b) forestrar en motsvarande forening vari R ar en vateatom; (c) för framställning av en förening vari X är -CH2-CH2-, reducerar en motsvarande förening vari X är -CH=CH- eller en acetylengrupp; (d) för framställning av en förening vari X är -CH=CH-, selektivt reducerar motsvarande förening vari X är en acetylengrupp; eller (e) för framställning av en förening vari X är trans -CH=CH-, isomeriserar motsvarande förening vari X är cis -CH=CH-.
SE8601852A 1985-04-23 1986-04-22 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition SE460193B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858510277A GB8510277D0 (en) 1985-04-23 1985-04-23 Carbocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8601852D0 SE8601852D0 (sv) 1986-04-22
SE8601852L SE8601852L (sv) 1986-10-24
SE460193B true SE460193B (sv) 1989-09-18

Family

ID=10578043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8601852A SE460193B (sv) 1985-04-23 1986-04-22 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (29)

Country Link
JP (1) JPS61249951A (sv)
KR (1) KR860008132A (sv)
CN (1) CN1011783B (sv)
AT (1) AT395421B (sv)
AU (1) AU593797B2 (sv)
BE (1) BE904656A (sv)
CA (1) CA1275094A (sv)
CH (1) CH667265A5 (sv)
DE (1) DE3613573A1 (sv)
DK (1) DK183986A (sv)
ES (3) ES8802137A1 (sv)
FI (1) FI85368C (sv)
FR (1) FR2580632B1 (sv)
GB (2) GB8510277D0 (sv)
GR (1) GR861060B (sv)
HK (1) HK51691A (sv)
HU (1) HU199411B (sv)
IL (1) IL78552A (sv)
IT (1) IT1190277B (sv)
LU (1) LU86404A1 (sv)
MY (1) MY100829A (sv)
NL (1) NL8601025A (sv)
NO (1) NO165069C (sv)
NZ (1) NZ215910A (sv)
PH (1) PH23597A (sv)
PT (1) PT82440B (sv)
SE (1) SE460193B (sv)
SG (1) SG92990G (sv)
ZA (1) ZA863006B (sv)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625325D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE3764233D1 (de) * 1986-10-22 1990-09-13 Glaxo Group Ltd Cyclopentylaether, deren herstellung und pharmazeutische formulierung.
GB8625322D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8625321D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2696933B2 (ja) * 1987-06-16 1998-01-14 日産化学工業株式会社 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法
US5254708A (en) * 1987-06-16 1993-10-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5231208A (en) * 1987-06-16 1993-07-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
US5227505A (en) * 1987-06-16 1993-07-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same
GB8822141D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1999032441A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ197729A (en) * 1980-08-12 1985-03-20 Sanofi Sa 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB2082176B (en) * 1980-08-12 1984-07-11 Sanofi Sa Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them
GB8410396D0 (en) * 1984-04-24 1984-05-31 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI85368C (sv) 1992-04-10
ES9000022A1 (es) 1990-02-16
SE8601852L (sv) 1986-10-24
MY100829A (en) 1991-03-15
HK51691A (en) 1991-07-12
NL8601025A (nl) 1986-11-17
GR861060B (en) 1986-08-25
SG92990G (en) 1991-01-18
ES8802137A1 (es) 1988-04-01
ES8900044A1 (es) 1988-11-16
JPS61249951A (ja) 1986-11-07
KR860008132A (ko) 1986-11-12
AU5646186A (en) 1986-10-30
GB8609821D0 (en) 1986-05-29
AT395421B (de) 1992-12-28
GB2174702A (en) 1986-11-12
AU593797B2 (en) 1990-02-22
FR2580632A1 (fr) 1986-10-24
DK183986A (da) 1986-10-24
PT82440B (pt) 1988-03-03
IT1190277B (it) 1988-02-16
CN86102778A (zh) 1986-10-22
FR2580632B1 (fr) 1989-09-15
CA1275094A (en) 1990-10-09
PT82440A (en) 1986-05-01
HUT45010A (en) 1988-05-30
SE8601852D0 (sv) 1986-04-22
NO165069B (no) 1990-09-10
PH23597A (en) 1989-09-11
IT8647919A0 (it) 1986-04-22
FI861687A (fi) 1986-10-24
CH667265A5 (de) 1988-09-30
HU199411B (en) 1990-02-28
NO861584L (no) 1986-10-24
IL78552A (en) 1989-12-15
ES557659A0 (es) 1988-11-16
FI861687A0 (fi) 1986-04-22
GB8510277D0 (en) 1985-05-30
BE904656A (fr) 1986-10-22
CN1011783B (zh) 1991-02-27
ES557828A0 (es) 1990-02-16
IL78552A0 (en) 1986-08-31
ES554238A0 (es) 1988-04-01
NZ215910A (en) 1989-08-29
DE3613573A1 (de) 1986-10-30
FI85368B (fi) 1991-12-31
NO165069C (no) 1990-12-19
GB2174702B (en) 1988-06-15
LU86404A1 (fr) 1986-11-05
DK183986D0 (da) 1986-04-22
ATA106986A (de) 1992-05-15
ZA863006B (en) 1986-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1987002662A2 (en) Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
SE460193B (sv) 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
US3991106A (en) 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) 11,12-Seco-prostaglandins
US4371542A (en) Hetero-imino-prostacyclins
HU193708B (en) Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines
US4100192A (en) Inter-phenylene-PG amides
US4229585A (en) Fluoro-prostaglandins
EP0150461A2 (de) Schwefelhaltige 6-Ketoprostaglandine
GB1600127A (en) Piperazine-dione derivatives
CA1049509A (en) Cyclopentane derivatives and process for preparing them
US4097496A (en) Novel cyclopentane derivatives
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
US4086362A (en) Prostenoic acid derivatives
FI58327B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade prostaglandin-karboxamider
US4847370A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
WO1981003021A1 (en) Bis-hydroxybenzyl derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical composition containing same
US4292444A (en) Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives
US4824993A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4432988A (en) Anti-thrombotic diazabicyclooctanediones
US4097494A (en) Novel cyclopentanones
EP0265247A1 (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
US4477684A (en) 11-Deoxy-11α-alkyl-PGE compounds from PGA compounds by lithium alkylation
KR790001979B1 (ko) 사이클로펜탄 유도체의 제조방법
US4131746A (en) (DL)-13-Substituted sulfinyl-prostaglandin-like compounds and methods of making

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8601852-0

Effective date: 19931110

Format of ref document f/p: F