CN1011783B - 环戊基醚类的制备方法 - Google Patents
环戊基醚类的制备方法Info
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Abstract
本发明涉及化学(I)的化合物
其中n是1或2 ；m是2-5且X是-CH＝CH-或-CH2-CH2-；或m是1-4且X是-CH＝C＝CH-；R1是苯基，取代的苯基或萘基；Y是取代的或未取代的3-苯氧基-2-羟基丙基。这些化合物抑制胃酸分泌并提供胃肠细胞保护，且可以配制成药剂用于治疗溃疡。
Description
前列腺素E2是一种天然存在的有很多生理作用的物质，例如，它抑制胃酸分泌并提供胃肠细胞保护，降低血压，刺激平滑肌并使其松弛，抑制血小板聚集和抑制脂解作用。
合成的前列腺素E2类似物，使得有可能产生不同的效能，更长的活性期，增加作用的选择性，因而具有颇大的意义。
很多不同的前列腺素E2类似物，过去已被建议用作医药，但在这一方面只有一例提出13-氧杂化合物。如，英国专利说明书2082176A描述了一组化合物，包括2-（庚氧基）-3-羟基-5-氧代-环戊烷庚酸和它的15-羟基衍生物。据陈述，这些化合物抑制血小板聚集且有支气管扩张活性，并提出将其用作防血栓剂或镇喘剂。
我们现在已经发现一组新的具有前列腺素E2型活性的环戊基醚类。这类化合物有特别有用的生物作用的特性。尤其是，它们对于胃酸分泌的抑制及胃肠细胞保护表现出高效能和作用期长，因此，在治疗溃疡方面很有意义。
因此，本发明提供如下通式（1）的化合物
式中
n是1或2;
m是2-5且×是顺式或反式-CH＝CH-或-CH2-CH2-;或m是1-4，且×是-CH＝C＝CH-;
R′是
（a）苯基〔由如下基团任意取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰，卤素（如氯或溴），-CO2R2〔其中R2是一个氢原子或C1-4烷基或苯基〕，-NHCOR2〔其中R2的规定同上或是由如下基团任意取代的苯基：羟基，CH3CONH-或
-CONH-〕，-CONR3R4〔其中R3和R4可以相同或不同，且各是氢原子或C1-4烷基〕，-NHCONH2，-CH2CH（CONH2）NHCOCH3，或-CH2CH（CONH2）NHCO
〕，或
（b）2-萘基;
Y是
其中R5，R6和R7各是氢原子或甲基，且至少一个是氢原子;和
Ar是苯基（由如下一个或两个基团任意取代：C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰，C1-4烷基磺酰，卤素或三氟甲基）;及其生理上可接受的盐。
这里的结构式应理解为包括所涉及的每种化合物的对映体以及对映体混合物，包括外消旋物在内。
一般来说，式（1）的化合物，其中带有-（CH2）n×（CH2）m
COR′基团的碳原子和/或Y基团中带有-OH基的碳原子（尤其前者）处于R-构型，以及含这样的同分异构体的混合物是比较好的。
在式（1）的化合物的定义中，上述所指的烷基可以是直链的或支链的。
当式（1）的化合物中R′是由一个-CO2H基团取代的苯基时，该化合物能同碱生成盐。适用的盐的实例是碱金属（如钠和钾）盐。
在X是-CH＝CH-或-CH2CH2-的化合物中，当n是1时，m最好是3;而当n是2时，m最好是2或4。当X是-CH＝C＝CH-时，m最好是2，且n是1，而当n是2时，m最好是1或3。
当X是-CH＝CH-时，它最好是顺式-CH＝CH-。
当R1是取代的苯基时，它可以是，例如，在间位，邻位或尤其在对位上由以下基团取代的苯基：一个氯或溴原子或一个甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，乙酰基，丙酰基，甲硫基，甲基亚磺酰，甲磺酰，-CO2H，-CO2CH3，-CO2CH2CH3，-CO2 ，-NHCHO，-NHCOCH3，苯甲酰氨基，（乙酰氨基）苯甲酰氨基，（羟基）苯甲酰氨基，-CONH2，-CONHCH3，-CON（CH3）2，-CONHCH2CH3，-CONH（CH2CH3）2，-NHCONH2，-CH2CH（CONH2）NHCOCH3或-CH2CH（CONH2）NHCO-
基团。
可以在取代的苯基R1上出现的特别有用的取代基，包括C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，甲硫基，甲磺酰，-CO2R2，-NHCOR2，-CONR3R4〔其中R2，R3和R4与对化学式（1）的规定相同〕，-NHCONH2或-CH2CH（CONH2）NHCOCH3基团。这种类型的特别有用的取代基，包括甲氧基，乙酰基，甲硫基，甲磺酰，-CO2CH3，
-NHCOCH3，苯甲酰氨基，（对乙酰氨基）苯甲酰氨基，（对羟基）苯甲酰氨基，-CONH2，-CON（CH3）2，-NHCONH2或-CH2CH（CONH2）NHCOCH3。
基团R1最好是一个取代的苯基，其中取代基可以在间位，邻位或尤其在对位，或者是一个2-萘基。
化合物的R1是一个由以下基团（尤其在对位上）取代的苯基特别有用，所说基团为：甲氧基，乙酰基，-CO2CH3，-NHCOCH3，苯甲酰氨基，-CONH2，-CON（CH3）2或-CH2CH（CONH2）NHCOCH3基团，或者R1是一个2-萘基。
在基团Y中，R6和R7最好是氢原子。化合物中其R5是H或-CH3，且R6和R7是氢原子，这样的化合物也是最好的。
当Ar苯基被取代时，取代基可以在间位、邻位或对位上，且可以是，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，甲硫基，甲基亚磺酰，甲磺酰，氟、氯、溴或三氟甲基。最好是，只出现一个取代基，尤其在对位上。一般来说，Ar最好是苯基或者由卤素，尤其是氟或氯取代的苯基。
以上指出的各种优先选择，既可各自独立采用，也可以与一种或多种其余陈述的优先选择组合采用。
因此，本发明的一组较好的化合物具有化学式（1），其中：
X是-CH＝CH-或-CH2CH2-和n是1，且m是3;或n是2，且m是2或4;或者X是-CH＝C＝CH-和n是1，且m是2;或n是2，且m是1或3;
R1是一个由以下基团（尤其是在对位）取代的苯基：甲氧基，乙酰基，-CO2CH3，-NHCOCH3，苯甲酰氨基，-CONH2，-CON
（CH3）2或-CH2CH（CONH2）NHCOCH3基，或R1是一个2-萘基;
R5是氢原子或甲基;
R6和R7是氢原子;和
Ar是苯基或由氟或氯取代的苯基。
这种类型的化合物，其中带有-（CH2）n×（CH2）mCOR1基团的碳原子处于R-构型时，是特别好的。这种类型的特别好的化合物是这样一些化合物：其中R1是一个由苯甲酰氨基或-CONH2，尤其前者取代（最好在对位）的苯基。
按照本发明，特别有用的一组化合物如下：
〔1R-（1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰基苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰氨基苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z，S＊），2β（
R ＊），3α〕〕-（+）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔2-（乙酰氨基）-3-氨基-3-氧代丙基〕苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-
羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-3-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（N，N-二甲基氨基羰基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-4-〔〔7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-1-氧代-5-庚烯基〕氧〕苯甲酸甲酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-2-萘酯;
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-羟基丙氧基〕-3-羟基-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-甲氧基苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊）3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α，2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-3-羟基-2-
（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊烷庚酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;和
〔1R-〔1α（E），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯。
这种类型的一组特别有用的化合物是：
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰基苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（乙酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-3-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（
R ＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（N，N-二甲基氨基羰基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-4-〔〔7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-1-氧代-5-庚烯基〕氧〕苯甲酸甲酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-2-萘酯;
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-羟基丙氧基〕-3-羟基-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-甲氧苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;和
〔1R-〔1α，2β（R＊），3α〕〕-（-）-3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊烷庚酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯。
按照本发明，还有一组更为重要的化合物。这组化合物具有特别有用的物理-化学性质，使其非常适用于医药配方，它们是：
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰基苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（乙酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-
羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔4-（乙酰氨基）苯甲酰氨基〕苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z，S＊），2β（R＊），3α〕〕-（+）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔2-（乙酰氨基）-3-氨基-3-氧代丙基〕苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊）3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-3-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-4-〔〔7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-1-氧代-5-庚烯基〕氧〕-苯甲酸甲酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-2-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-2-萘酯;
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔3-羟基-2-〔2-羟基-3-〔4-（甲硫基）苯氧基〕丙氧基〕-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲磺酰）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-9-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-7-壬烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯;和
〔1R-〔1α，2β（R＊），3α〕〕-（-）-3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊烷庚酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯。
按照本发明，特别好的化合物是：
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯。
式（1）的化合物抑制胃酸分泌，这是根据，例如，它们在大鼠灌胃时能抑制组胺诱导的分泌响应确定的，所用的方法系Ghosh M·N·和Schild发表于Br.J.Pharmacol.，1958，13，54，并由Parsons M·E·（博士论文，伦敦大学，1969）做了改进的方法。
这些化合物也提供胃肠细胞保护，这是根据，例如，它们能够抑制对有知觉的大鼠的乙醇诱导的损害确定的，所用的方法系Robert等人发表于Gastroenterology，1979，77，433的方法，所做
的改进是，在进行试验化合物给药之前，使用5毫克/千克/皮下的2-〔1-（4-氯苯甲酰）-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基〕乙酸（indomethacin）。
因此，这类化合物可用于预防和/或治疗溃疡。它们也可以用于治疗由于胃酸分泌过多引起的其它疾病。它们可用普通方法，用一种或多种医药载体配制，用于，例如，口服，含服，肠胃外给药或直肠给药。
这类化合物可以配制成口服药剂，例如，以普通的方法，用可接受的赋形剂制成片剂、胶囊剂，粉剂，溶液或糖浆。
这类化合物可以配制成通过bolus注射或连续输液进行肠胃外给药的药剂。注射药剂可以单元剂量形式制成安瓿剂，或制成多剂量容器剂，并添加保存剂。
对于含服，这类化合物可以用普通方法配制成片剂或锭剂;而对于直肠给药，可以使用诸如栓剂或保留式灌肠剂这样的组合物，它们含有（例如）常用的栓剂基料，如可可油或其它甘油酯。
这类化合物最好以口服方式给药，例如，其用量为0.5至300微克/千克体重，每天1至4次。对于肠胃外给药，这类化合物的给药量可以是0.01至10微克/千克体重，每天1至4次。准确的剂量当然要取决于病人的年龄和病情。
适用于制备本发明的化合物的方法描述如下，除另有说明外，各种基团和符号均与上述规定相同。
（a）化学式（1）的化合物，可以通过使一种其环羟基和Y中的羟基受到保护的相应化合物解除保护来制备。
受到保护的化合物，例如，式（2）化合物，
其中R8是适用的羟基保护基团〔如，四氢吡喃-2-基，四氢呋喃-2-基，乙氧乙基，三（烃基）甲硅烷基或芳基甲基〕且Y′定义为如下基团：
式（2）的化合物中两个R8基团最好相同，但如果需要，它们也可以不同。
在R8是三（烃基）甲硅烷基的情况下，烃基取代基可以相同或不同，如C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，C7-20芳烷基和C6-20芳基。这样的基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，烯丙基，苯基和苄基。较好的烃基基团是C1-4烷基，如甲基和叔丁基。三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基尤其好。
当R8是芳基甲基时，它可含多达20个碳原子，如苄基，二苯基甲基或三苯基甲基。
用于使受保护的羟基解除保护的方法将取决于R8的性质，但一般可以使用酸水解或还原作用。
因此，例如，当R8是四氢吡喃-2-基，四氢呋喃-2-基或乙氧乙基时，解除保护可以用酸进行。适用的酸包括无机酸，如盐酸，和有机酸，如乙酸或三氟乙酸。适用的溶剂包括醚类（如二乙醚，二
噁烷和四氢呋喃），卤代烃（如二氯甲烷），烃类（如甲苯），偶极非质子传递溶剂（如，丙酮，乙腈，二甲亚砜和二甲基甲酰胺）和醇类（如甲醇、乙醇和乙二醇）。必要时，这些溶剂可以与水组合使用。反应可以在任何适用的温度下进行，例如从0℃至50℃，如40至50℃。
三（烃基）甲硅烷基基团的脱除，例如，可以用稀的无机酸或三氟乙酸进行酸性水解，或用氟离子（例如来自氟化季铵，如四正丁基铵化氟）处理，或用氟化氢水溶液处理。芳基甲基基团的脱除，可以利用还原，如用贵金属催化剂（如铂或钯）氢解，或者在硫醇（如乙硫醇）存在下在适当的溶剂（如二氯甲烷）中在（例如）室温下，用路易斯酸（如三氟化硼醚合物）处理。
式（2）的化合物可以通过式（3）的化合物的氧化来制备
例如在缓冲剂（如乙酸钠）存在下，在适当的溶剂中（如二氯甲烷），并于合适的温度（如-10℃至室温）用氯铬酸吡啶鎓氧化。此外，氧化还可以在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在诸如二氯甲烷这样的溶剂中，于（例如）-10℃至室温下，用被N，N′-二环己基碳化二亚胺活化的二甲亚砜进行。也可以使用其它常用的氧化方法，例如，用琼斯试剂。
式（3）的中间体化合物，可以用在欧洲专利说明书160495中一般性描述的方法制备。
可见，解除保护的方法（a）的采用，通常与通过氧化生成环戊基环上的氧代基团相联系。因此，式（1）的化合物一般可以通过氧化式（3）的相应化合物来制备。
然而，环上氧代基团的生成，可以先进行，然后通过酯化（如用下述方法（b））引进所希望的R′基团，随后脱除保护基团。
（b）式（1）的化合物也可以用普通方法使相应的羧酸（即其R′是氢原子的化合物）酯化来制备。
例如，式（1）的化合物可以通过使相应的羧酸转化成活化衍生物（如相应的混合酸酐）来制备，例如，后者是在适当的碱（如三乙基胺或吡啶）存在下，与氯甲酸烷基酯（如氯甲酸异丁酯）或酰基氯（如新戊酰基氯）反应生成。然后，可以使该活化衍生物与适当的化合物R′OH反应，后者或是已知化合物，或可以用类似于制备已知化合物所用的方法制备。适用的溶剂包括偶极非质子传递溶剂（如丙酮，乙腈和二甲基甲酰胺）和卤代烷（如二氯甲烷）。反应可以在任何适用的温度，如从0℃至室温下进行。
式（1）的同一组化合物的制备，也可以首先在4-二甲基氨基吡啶存在下，使相应的羧酸与二环己基碳化二亚胺反应，然后使产物与苯酚R′OH反应。这个反应在合适的温度（如0℃至室温）下在溶剂如醚或二氯甲烷中顺利进行。
作为这个反应的起始材料所需的羧酸，可以用欧洲专利说明书160495中一般描述的方法制备。
（C）式（1），其中X是-CH2-CH2-基团的化合物，可以通过其X是顺式或反式-CH＝CH-基或双亚乙基的相应化合物的还原来制备。适用的还原方法包括在催化剂（如载于载体上的钯）存在下
进行氢化。适用的溶剂包括乙酸乙酯，乙醇和甲醇。
（d）式（1），其中X是-CH＝CH-基团的化合物，可以用其X是双亚乙基的相应化合物的选择还原制备。适用的还原方法包括在有催化剂（如载于载体如CaCO3或BaSO4上的钯）存在下，且催化剂受到（例如）铅或喹啉中毒的情况下进行氢化。适用的溶剂包括乙酸乙酯和甲醇。这个反应尤其适用于制备其X是顺-CH＝CH-的化合物。
作为起始原料所需的炔类化合物可以从相应的炔属酸通过用上述方法酯化制备。炔属酸中间体可以用欧洲专利说明书160495中一般描述的方法制备。
（e）式（1）其中X是反式-CH＝CH-基团的化合物，可以用其X是顺式-CH＝CH-基团的相应化合物的异构化制备。
异构化可以，例如，在二噁烷（如在回流条件下）用甲苯对亚磺酸;或用偶氮二异丁腈和苯硫酚，使用（例如）烃类溶剂（如苯），在不高于回流温度的任何适用温度下，处理相应的顺式化合物来进行。
方法（b～e）中的工艺也可适用于式（2）和（3）的化合物，随后用上述方法将产物转化成式（1）的化合物。
当需要式（1）的特定对映体时，在上述工艺中应当使用具有所希望的立体化学构型的起始原料。这样的起始原料可以（例如）利用欧洲专利说明书160495中所述的方法）从欧洲专利说明书74856中所述的对映中间体来制备。
以下实施例说明了本发明。
温度用℃表示。
“干燥的”系指用无水MgSO4干燥。T.l.c.系指硅胶上的薄层色谱法。色谱法是用硅胶柱进行的。
使用了如下缩略语：
ER-醚;EA-乙酸乙酯;PE-石油醚（沸点60～80℃，除非另有说明）;DIBAL-氢化二异丁基铝;THF-四氢呋喃;CH2Cl2-二氯甲烷;CHCl3-氯仿;CHBr3-溴仿;DMF-二甲基甲酰胺;DMSO-二亚甲砜;EtOH-乙醇;MeOH-甲醇;CH3CN-乙腈;Et3N-三乙胺;N.T.P.-标准状态。
中间体1
〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸
中间体2
〔1S-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔2-甲基-3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸甲酯
中间体3
（a）〔1S-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-（+）-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-羟基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸甲酯
（b）〔1S-（1α（Z），2β，3α，5α〕〕-（+）-7-〔2-〔3-（3-氯苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-羟基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）
氧〕环戊基〕-5-庚烯酸甲酯
（c）〔1S-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-〔4-（甲硫基）苯氧基〕-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸甲酯
中间体4
〔3aR-〔3aα，4α（2R＊），5β，6aα〕〕-六氢-4-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕-2H-环戊二烯并〔b〕呋喃-2-醇
中间体5
〔1R-〔1α，5α，6α，8R＊（R＊）〕〕-8-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-6-（苯甲氧基）-2-噁二环〔3.2.1〕辛-3-酮
中间体6
〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-9-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）-氧〕环戊基〕-7-壬烯酸甲酯
按欧洲专利说明书160495号制备中间体1-6。
中间体7
4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苯甲酸甲酯
用二氢吡喃（12毫升）处理含有饱和的醚HCl（3.5毫升）的4-羟基苯甲酸甲酯（10克）的乙酸乙酯（60毫升）溶液，并将
该溶液于室温下放置24小时。再加二氢吡喃（12毫升）和醚HCl（3.5毫升），并将此溶液放置17小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于醚（100毫升），用2N NaOH溶液（2×50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，然后干燥。用色谱法，以3∶97的醚-甲苯作洗脱液，纯化蒸发得到的残留物，得白色固体的标题化合物（10.2克），熔点58-62°。
中间体8
4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苯甲酸
中间体7（10.0克）的甲醇（200毫升）悬浮液和5N NaOH溶液（30毫升）于室温下搅拌24小时。蒸发此溶液至约50毫升，并用水（100毫升）稀释。用抽滤器（hyflo）过滤混合物，并用醚（2×30毫升）洗涤滤液，逐滴加5N盐酸使其酸化。滤出生成的沉淀，得白色固体的标题化合物（8.25克），熔点138-339℃。
中间体9
N-（4-羟基苯基）-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苯甲酰胺
先用三乙胺（6.0毫升），然后用新戊酰基氯（5.4毫升）处理0°下的中间体8（8.1克）的干燥四氢呋喃（200毫升）溶液，并于0°将混合物搅拌30分钟。添加4-氨基苯酚（3.0克）的二甲基甲酰胺（30毫升）溶液，混合物于室温下搅拌17小时，并于80°搅拌1.5小时。过滤混合物，蒸发滤液，残留物溶于醚（200毫升）中。注入水（200毫升）中，滤出生成的沉淀，在乙酸乙酯-甲醇中结晶，得白色固体的标题化合物（5.6克），熔点
173-174°。
中间体10
（a）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-（羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰苯酯
先用三乙胺（0.2毫升），然后用氯甲酸异丁酯（0.14毫升）处理-10°的中间体1（0.45克）的干燥CH3CN（15毫升）溶液。搅拌45分钟后，添加对羟基乙酰苯（0.23克）。于-10°-0°继续搅拌2小时，然后，用水稀释混合物，用醚（3×50毫升）萃取。合并萃取液，用10%硫酸铜溶液（75毫升）和水（10毫升）洗涤，然后干燥。用色谱法，以2∶1醚-石油醚（40-60°）作洗脱剂纯化蒸发得到的残留物，得树胶状标题化合物（0.43克）。
红外光谱（CHBr3）3550，1753，1678cm-1，
〔α〕22 D+19.6°（甲醇）
用类似的方法从中间体1和适当的苯酚制备下列化合物：
（b）〔1S-（1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（乙酰氨基）苯酯
红外光谱（CHBr3）3580，3425，1750，1690cm-1，〔α〕22 D+7.9°（甲醇）
（c）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）
-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔（氨基羰基）氨基〕苯酯
红外光谱（CHBr3）3510，3410，1748，1682cm-1，〔α〕22 D+15.4°（甲醇）
（d）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
新戊酰基氯（0.18克）加入0°的中间体1（0.7克）和三乙胺（0.38克）的干燥二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中。10分钟后，添加4-（苯甲酰氨基）苯酚（0.53克）的二甲基甲酰胺（2毫升）溶液，并于0°连续搅拌6小时，于室温搅拌18小时。用醚（150毫升）稀释反应混合物，依次用水（2×50毫升）、10%硫酸铜溶液（2×50毫升）、水（50毫升）和盐水（50毫升）洗涤。蒸发干燥过的有机萃取液，用色谱法，在三乙胺-减活化硅胶上，以1∶1环己烷-乙酸乙酯作洗脱剂，纯化得到的残留物，得树脂状标题化合物（0.55克）。
红外光谱（CHBr3）3520，3425，1750，1673cm-1，〔α〕20 D+20°（CHCl3）
用类似于中间体10d的方法，从中间体1和适当的苯酚制备下列化合物：
（e）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-
吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔4-（乙酰氨基）苯甲酰氨基〕苯酯
红外光谱（CHBr3）3580，3520，3425，1745，1690，1670cm-1，〔α〕20 D+20.6°（CHCl3）。
（f）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯
红外光谱（CHBr3）3520，3400，1755，1672cm-1，〔α〕20 D+20°（CHCl3）。
（g）〔1S-〔1α（Z，R＊），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔2-（乙酰氨基）-3-氨基-3-氧代丙基〕苯酯
红外光谱（CHBr3）3500，3400，1745，1690，1660cm-1，〔α〕20 D+24°（CHCl3）。
（h）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-3-（苯甲酰氨基）苯酯
红外光谱（CHBr3）3700-3100，1755，1677cm-1，〔α〕20 D+27°（CHCl3）
（i）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（N，N-二甲基氨基羰基）苯酯
红外光谱（CHBr3）3530，1750，1740，1626cm-1。
（j）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-4-〔〔7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-1-氧代-5-庚烯基〕氧〕苯甲酸甲酯
红外光谱（CHBr3）3590，3520，1750，1715cm-1
（k）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α）-（+）-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔〔〔4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苯基〕羰基〕氨基〕苯酯，从中间体1和9制备。
红外光谱（CHBr3）3580，3420，1748，1668cm-1，〔α〕20 D+21°（CHCl3）
（l）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-2-（苯甲酰氨基）苯酯
红外光谱（CHBr3）3520，3440，1728，1688，1516cm-1
（m）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-2-萘酯
红外光谱（CHBr3）3530，1750cm-1
（n）〔1S-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔2-甲基-3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基〕氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体12a制备。
红外光谱（CHBr3）3520，3430，1750，1675cm-1
（o）〔1S-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-羟基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基〕氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-甲氧基苯酯，从中间体12b制备。
红外光谱（CHBr3）3590，3530，1748cm-1
（p）〔1S-（1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔2-〔3-（3-氯苯氧基）-2-〔四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-羟基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲硫基）苯酯，从中间体12c制备。
红外光谱（CHBr3）3580，3520，1750cm-1
（q）〔1S-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-〔4-（甲硫基）苯氧基〕-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-
基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲磺酰）苯酯，从中间体12d制备。
红外光谱（CHBr3）3520，1758cm-1
（r）〔1S-〔1α，2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4，5-庚二烯酸-4-（氨基羰基）苯酯，从中间体12e制备。
红外光谱（CHBr3）3520，3405，3600-3200，1960，1758，1675cm-1。
（s）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体12f制备。红外光谱（CHBr3）3520，3430，1750，1678cm-1。
（t）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-9-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-7-壬烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体12g制备。
红外光谱（CHBr3）3520，3420，1748，1672cm-1。
中间体11
（a）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-
〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰苯酯
先用二环己基碳化二亚胺（0.5克），接着用三氟乙酸吡啶鎓（0.17克）处理搅拌的中间体10a（0.39克）的干燥二氯甲烷（4毫升）和干燥二甲亚砜（0.4毫升）溶液。于室温下搅拌5小时后，把反应混合物注入水（50毫升）中，并用醚（3×75毫升）萃取。蒸发干燥过的萃取液，用色谱法，通过酸洗过（pH3.8）的硅胶纯化得到的残留物。得无色树胶状的标题化合物（0.27克）。
红外光谱（CHBr3）1760，1743，1680cm-1，〔α〕22.2 D-13.7°（甲醇）。
用类似的方法制备下列化合物：
（b）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（+）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（乙酰氨基）苯酯，从中间体10b制备。
红外光谱（CHBr3）3420，1740，1685cm-1，〔α〕18.6 D+16.7°（甲醇）。
（c）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基-5-庚烯酸-4-〔（氨基羰基）氨基〕苯酯
中间体10C（0.15克）和无水醋酸钠（0.05克）的二氯
甲烷（2毫升）冷（0℃）搅拌着的悬浮液，用氯铬酸吡啶鎓（0.13克）处理。反应混合物于0°搅拌30分钟，于室温搅拌1小时，然后，用色谱法，通过酸洗过（pH3.8）的硅胶，以醚作洗脱液纯化得到的产物。得树胶状的标题化合物（0.09克）。薄层色谱法，醚，比移值（Rf）0.3。
下列化合物，用类似的方法制备：
（d）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体10d制备。
红外光谱（CHBr3）3430，1740，1675cm-1，〔α〕20 D-11°（CHCl3）。
（e）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔4-（乙酰氨基）苯甲酰氨基〕苯酯，从中间体10e制备。
红外光谱（CHBr3）3420，1740，1690，1670cm-1，〔α〕20 D-5°（CHCl3）。
（f）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯，从中间体10f制备。
红外光谱（CHBr3）3525，3405，1742，1675，
1599cm-1，〔α〕20 D-16.3°（CHCl3）。
（g）〔1R-〔1α（Z，S＊），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔2-（乙酰氨基）-3-氨基-3-氧代丙基〕苯酯，从中间体10g制备。
红外光谱（CHBr3）3505，3400，1740，1690，1665cm-1，〔α〕20 D-3.4°（CHCl3）。
（h）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-3-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体10h制备。
红外光谱（CHBr3）3430，1742，1680，1526cm-1，〔α〕20 D-7°（CHCl3）。
（i）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（N，N-二甲氨基羰基〕苯酯，从中间体10i制备。
红外光谱（CHBr3）1740，1622cm-1。
（j）〔1R〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-4-〔〔7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）-氧〕环戊基〕-1-氧代-5-庚烯基〕氧〕苯甲酸甲酯，从中间体10j制备。
红外光谱（CHBr3）1745，1720cm-1。
（k）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-（-）-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔〔〔4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕苯基〕羰基〕氨基〕苯酯，从中间体10K制备。
红外光谱（CHBr3）3435，1745，1720，1672cm-1，〔α〕20 D-8.9°（CHCl3）
11l）〔1R-〔1α（Z），2β〔2R＊），3α〕〕-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-2-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体10L制备。
红外光谱（CHBr3）3440，1760，1740，1678cm-1。
11m）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-2-萘酯，从中间体10m制备。
红外光谱（CHBr3）1745cm-1。
11n）〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔2-甲基-3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕
丙氧基〕-5-氧代-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体10n制备。
红外光谱（CHBr3）3430，1740，1672cm-1。
11o）〔1R-〔1α〔Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-氧代-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-甲氧基苯酯，从中间体10O制备。
红外光谱（CHBr3）1744cm-1。
下列化合物，用类似于中间体11a的方法制备。
11p）〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-（3-氯苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-氧代-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲硫基）苯酯，从中间体10P制备。
红外光谱（CHBr3）1742cm-1。
（q）〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-〔4-（甲硫基）苯氧基〕-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-氧代-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲磺酰）苯酯，从中间体10q制备。
红外光谱（CHBr3）1740cm-1。
下列化合物，用类似于中间体11C的方法制备：
（r）〔1R-〔1α，2β（2R＊），3α〕〕-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4，5-庚二烯酸-4-（氨基羰基）苯酯，从中间体10r制备。
红外光谱3520，3410，1962，1742，1676cm-1。
（s）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-7-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体10s制备。
红外光谱（CHBr3）3430，1742，1675cm-1。
（t）〔1R-〔1α（Z），2β（2R＊），3α〕〕-9-〔5-氧代-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-7-壬烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯，从中间体10t制备。
红外光谱（CHBr3）3430，1742，1678cm-1。
中间体12
（a）〔1s-〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔2-甲基-3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）
氧〕环戊基〕-5-庚烯酸
用5N NaOH溶液（6毫升）处理中间体2（0.98克）的甲醇（15毫升）溶液。30分钟后，把混合物注入水（100毫升）中，并用醚（150毫升）萃取。水溶液用饱和氯化铵溶液（150毫升）酸化，然后，用醚（4×50毫升）萃取。合
萃取液，干燥，蒸发，得树胶状标题化合物（0.88克）。
红外光谱（CHBr3）3510，3400-2500，1730，1708cm-1。
下列化合物，用类似的方法制备：
（b）〔1S〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-羟基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸，从中间体3a制备。
红外光谱（CHBr3）3510，3400-2400，1730，1708cm-1。
（c）〔1S〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔2-〔3-（3-氯苯氧基）-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-羟基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸，从中间体3b制备。
红外光谱（CHBr3）3590，3510，3700-2400，1730，1705cm-1。
（d）〔1S〔1α（Z），2β，3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-〔4-（甲硫基）苯氧基〕-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃
-2-基）氧〕环戊基〕-5-庚烯酸，从中间体3C制备。
红外光谱（CHBr3）3520，3600-2500，1730，1708cm-1。
（e）〔1S-〔1α，2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4，5-庚二烯酸，从中间体15制备。
红外光谱（CHBr3）3500，1920，1730cm-1。
（f）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4-庚烯酸。
溴化（3-羧基丙基）三苯基鏻（1.11克）和叔丁氧钾（0.58克）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液于环境温度下搅拌45分钟。添加中间体19（0.58克）的干燥的四氢呋喃（10毫升）溶液，于环境温度下继续搅拌1小时。再把同样数量预先生成的内鎓盐加入反应混合物中，继续搅拌1.5小时。加水（20毫升），混合物用醚（3×50毫升）洗涤。用8%NaHCO3溶液（2×20毫升）反萃有机洗液。合
含水萃取液，用饱和NH4Cl（30毫升）处理，产物用醚（3×50毫升）萃取。用盐水（15毫升）洗涤萃取物，干燥，真空浓缩，得油状标题化合物（0.55克）。
红外光谱（CHBr3）3500，3600-2300，1728，1710cm-1。
下列化合物，用类似于中间体12a的方法制备：
（g）〔1S-〔1α（Z），2β（2S＊），3α，5α〕〕-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-7-壬烯酸，从中间体6制备。
红外光谱（CHBr3）3510，3000-2500，1730，1710cm-1。
中间体13
〔1S-〔1α，2β（2S＊），3α，5α〕〕-6-羟基-7-〔5-羟基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4-庚炔酸甲酯
把正丁基锂（1.6摩尔的己烷溶液，61.5毫升）加入在0°、氮气保护下的二异丙胺（13.8毫升）和六甲基磷酰胺（17.5毫升）的醚（140毫升）溶液。溶液冷却至-70°，并添加4-戊炔酸（4.87克）的四氢呋喃（50毫升）溶液。然后，混合物温热至室温，1小时后，添加中间体4（3.5克）醚（60毫升）溶液。18小时后，添加草酸二水合物（14克）水（200毫升）溶液，分出有机相。用醚（200毫升）萃取水相，合
有机相，干燥，并蒸发。残留物溶于二甲基甲酰胺（30毫升），用碘甲烷（12毫升）和氟化钾（8克）处理。3小时后，溶液用醚（200毫升）稀释，用水（3×200毫升）和盐水（200毫升）洗涤。含水洗液用醚（200毫升）反萃取，合
有机相，干燥和蒸发。用色谱法，以4∶1增加到2∶1醚-乙酸乙酯作洗脱剂，纯化残留物，得油状标题化
合物（2.9克）。
红外光谱（CHBr3）3580，3500，1728cm-1。
中间体14
〔1R-〔1α，2β（2R＊），3α，5α〕〕-6-乙酰氧基-7-〔5-乙酰氧基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基-4-庚炔酸甲酯
把三乙胺（8.2毫升），醋酐（6.7毫升）和4-二甲氨基吡啶（70毫克）加至搅拌的中间体13（2.8克）二氯甲烷（60毫升）溶液中。2小时后，脱除溶剂，残留物用4∶1醚-石油醚（40-60°）作洗脱剂进行色谱分离，得油状标题化合物（3.1克）。
红外光谱（CHBr3）1728cm-1。
中间体15
〔1R-〔1α，2β（2R＊），3α，5α〕〕-7-〔5-乙酰氧基-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊基〕-4，5-庚二烯酸甲酯
把甲基锂（1.6摩尔醚溶液，44.5毫升）加入-10°、氮气保护下的、搅拌的碘化亚铜（6.8克）的醚（120毫升）悬浮液中。加料完成后，得到清沏的溶液，将其冷却至-78°，添加-78°的中间体14（0.85克）醚（50毫升）溶液。1.5小时后，加饱和NH4Cl溶液（200毫升），并于室温下搅拌混合物1小时。有机相用饱和盐水（200毫升）洗涤，而水相用醚（200毫升）萃取。蒸发经过干燥的有机萃取液，残留物用色谱法纯化，以3∶1
醚-石油醚（40-60°）作洗脱剂，得油状标题化合物（1.2克）。红外光谱（CHBr3）1960，1728cm-1。
中间体16
〔1R-〔1α，5α，6α，8R＊（R＊）〕〕-8-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-6-（苯甲氧基）-2-氧杂二环〔3.2.1〕辛-3-醇
氢化二异丁基铝（1摩尔己烷溶液，10毫升）加入冷的（-78°）、搅拌的中间体5（2.7克）的二氯甲烷（50毫升）溶液。2小时后，再加氢化二异丁基铝（6.7毫升），并继续搅拌2.5小时。逐滴加入甲醇（20毫升），15分钟后，于室温加入醚（60毫升）。通过抽滤器（hyflo）过滤生成的混合物，蒸发滤液，得树胶状标题化合物（2.6克）。红外光谱（CHBr3）3580，2720，1718cm-1。
中间体17
〔1S-〔1α，2β（S＊），3α，5α〕〕-3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-（苯甲氧基）环戊烷丙醛
在氮气保护下，把氯化（甲氧基甲基）三苯基磷鎓（8.84克）加入冷的（0°）的叔丁氧钾（2.9克）的四氢呋喃（40毫升）溶液。5分钟后，添加中间体16（2.6克）的四氢呋喃（25毫升）溶液，于0°搅拌混合物30分钟。加入饱和NH4Cl溶液（50毫升），并用醚（3×60毫升）萃取混合物。合
萃取液，干燥，蒸发，得油状物（9.1克）。
粗产物于1∶1 0.25N硫酸-丙酮（80毫升），于环境温度下搅拌48小时。然后，真空脱除有机溶剂，并用醚（3×50
毫升）萃取含水残留物。合
有机相，用饱和盐水（30毫升）洗涤。用色谱法，以醚作洗脱剂，纯化残留物，得油状标题化合物（1.5克）。红外光谱（CHBr3）3580，3460，2720，1718cm-1。
中间体18
〔1S-〔1α，2β（2S＊），3α，5α〕〕-2-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-5-（苯甲氧基）-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊烷丙醛
把二氢吡喃（0.95毫升）和甲苯对磺酸吡啶鎓（0.1克）加入在0°、搅拌的中间体17（1.44克）的CH2Cl2溶液（40毫升）中。于室温搅拌20小时后，用水（2×10毫升）、8%NaHCO3（2×10毫升）和盐水（2×10毫升）洗涤混合物。蒸发溶剂，用色谱法，以1∶1醚-石油醚（40-60°）作洗脱剂纯化残留物，得树胶状标题化合物（1.9克）。红外光谱（CHBr3）2770，1720cm-1。
中间体19
〔4aR-〔4aα，5α（2R＊），6β，7aα〕〕-八氢-5-〔3-苯氧基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙氧基〕-6-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕环戊二烯并〔b〕吡喃-2-醇
用预还原的10%钯/木炭（0.97克），在标准状态下，把中间体18（0.94克）醚（50毫升）溶液加氢22小时。脱除催化剂和溶剂，用色谱法，以3∶1醚-石油醚（40-60°）作
洗脱剂，纯化残留的油状物（0.75克），得油状标题化合物（0.49克）。
红外光谱（CHBr3）3570cm-1。
在下列实施例中，凡没有给出实验的细节的，其化合物均用类似于实施例1化合物的方法制备。
实施例1
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-乙酰苯酯
把中间体11a（0.24克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（2.5毫升）溶液于40°加热4小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）硅胶，以75∶1醚-甲醇作洗脱剂纯化残留物，得白色固体标题化合物（0.14克），熔点55-56.5°，在乙酸甲酯-石油醚中结晶，得到白色固体，熔点64-65°，〔α〕22.4 D-18.1°（甲醇）
分析实测值：C，68.02，H，6.63。
C29H34O8计算值：C，68.22;H，6.71%。
实施例2
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（乙酰氨基）苯酯
中间体11b（0.3克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（3毫升）溶液，在40-43°加热4小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）硅胶，以醚作洗脱剂纯化残留物，得白色
固体的标题化合物（0.12克），熔点60-63°。在叔丁基甲基醚中结晶，得到白色固体，熔点74.5-75°。〔α〕20.9 D-19.4°（甲醇）
分析实测值：C，65.86;H，6.71;N，2.66。
C29H35NO8计算值：C，66.27;H，6.71;N，2.57%。
实施例3
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔（氨基羰基）氨基〕苯酯，从中间体11C（0.09克），以20∶1醚-甲醇作洗脱剂纯化，制得标题化合物（0.04克）。薄层色谱法，20∶1醚-甲醇，Rf0.25。红外光谱（CHBr3）3570，3500，3400，1740，1680cm-1。
实施例4
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
中间体11d（0.24克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（3毫升）溶液，在40-42°加热3小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）硅胶，以7∶3醚-环己烷作洗脱剂纯化残留物，用醚研制，得白色粉末的标题化合物（0.07克），熔点125-127°。〔α〕20 D-29.3°（CHCl3）
分析实测值：C，69.4;H，6.4;N，2.3。
C34H37NO8计算值：C，69.5;H，6.4;N，2.4%。
实施例5
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-α-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔4-（乙酰氨基）苯甲酰氨基〕苯酯
中间体11e（0.24克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（3毫升）溶液，在40-42°加热4小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以醚作洗脱剂，纯化固体残留物。用醚研制，得白色粉末的标题化合物（0.06克），熔点150-154°〔α〕20 D-10°（甲醇）
分析实测值：C，66.7;H，6.3;N，4.5。
C36H40N2O9计算值：C，67.1;H，6.3;N，4.4%。
实施例6
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯
中间体11f（0.44克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（5毫升）溶液，在40°加热3小时。真空脱除溶剂，用色谱法，酸洗（pH3.8）的硅胶，以95∶5醚-乙醇作洗脱剂纯化残留物。用醚研制，然后在乙酸乙酯-石油醚中结晶，得白色固体的标题化合物（0.14克）。熔点104-105°，〔α〕20 D-13.2°（乙醇）。
分析实测值：C，65.65;H，6.7;N，2.7。
C28H33NO8计算值：C，65.7;H，6.5;N，2.7%。
实施例7
〔1R-〔1α（Z，S＊），2β（R＊），3α〕〕-（+）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-〔2-（乙酰氨基）-3-氨基-3-氧代丙基〕-苯酯
中间体11g（0.37克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（6毫升）溶液，在40°加热3小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以9∶1二氯甲烷-乙醇作洗脱剂，纯化残留物（0.19克）。用醚研制，接着在乙酸乙酯-石油醚中结晶，得白色固体的标题化合物（0.04克），熔点105°。〔α〕20 D+3.5°（乙醇），红外光谱（液体石蜡）1740，1720，1660，1645cm-1。
实施例8
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-3-（苯甲酰氨基）苯酯
中间体11h（0.35克）的20∶10∶3醋酸-水-四氢呋喃（5毫升）溶液，在40-42°加热2.5小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以3∶1醚-环己烷作洗脱剂，纯化残留物。在用醚研制后，得白色粉末的标题化合物（0.16克），熔点89-91°，〔α〕20 D-25.7°（CHCl3）。
分析实测值：C，69.3;H，6.4;N，2.2。
C34H37NO8计算值：C，69.5;H，6.4;N，2.4%。
实施例9
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（N，N-二甲基氨基羰基）苯酯
用醚作洗脱剂，纯化由中间体11i（0.24克）制得的产物（0.08克）。红外光谱（CHBr3）3580，3420，1745，1624cm-1〔α〕20 D-29°（CHCl3）
分析实测值：C，66.53;H，7.04;N，2.53。
C30H37NO8计算值：C，66.77;H，6.91;N，2.60%。
实施例10
〔1R〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-4-〔〔7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-1-氧代-5-庚烯基〕氧〕苯甲酸甲酯
中间体11i（0.19克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（10毫升）溶液，在40°加热3小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以醚作洗脱剂纯化残留物，得白色固体的标题化合物（0.1克），熔点45-47°，〔α〕20 D-33°（CHCl3）
分析实测值：C，66.25;H，6.63。
C29H34O9计算值：C，66.15;H，6.51%。
实施例11
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊
基〕-5-庚烯酸-4-〔4-（羟基）苯甲酰氨基〕苯酯
中间体11k（0.57克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（10毫升）溶液，在40°加热3.5小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以4∶1醚-石油醚作洗脱剂，纯化残留物。用醚研制，得白色粉末（0.22克）。在乙酸乙酯-石油醚中结晶，得到白色固体的标题化合物（0.18克），熔点108-110°，〔α〕20 D-13.9°（乙醇）。
分析实测值：C，67.35;H，6.1;N，2.2。
C34H37NO9计算值：C，67.65;H，6.2;N，2.3%。
实施例12
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-2-（苯甲酰氨基）苯酯
用2∶1醚-环己烷作洗脱剂纯化由中间体11l（0.050克）制得标题化合物（0.029克）。薄层色谱法，2∶1乙酸乙酯-环己烷，Rf0.2，红外光谱（CHBr3）3580，3440，1742，1675cm-1。
实施例13
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-2-萘酯
中间体11m（0.44克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（12毫升）溶液，在40-42°加热3小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以3∶1醚-乙酸乙酯作洗
脱剂，纯化残留物。用醚研制，得白色粉末的标题化合物（0.15克），熔点71-73°。〔α〕20 D-35°（CHCl3）。
分析实测值：C，71.79;H，6.60。
C31H34O7计算值：C，71.79;H，6.61%。
实施例14
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-2-甲基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
用醚作洗脱剂纯化由中间体11n（0.11克）制得的产物（0.06克）。红外光谱（CHBr3）3580，3420，1742，1672cm-1，〔α〕20 D-7°（甲醇）。
分析实测值：C，69.42;H，6.85;N，2.21。
C35H39NO8计算值：C，69.87;H，6.53;N，2.3%。
实施例15
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-（4-氟苯氧基）-2-羟基丙氧基〕-3-羟基-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-甲氧基苯酯
用97∶3醚-甲醇作洗脱剂，纯化由中间体11o（0.09克）制得标题化合物（0.06克），红外光谱（CHBr3）3580，3450，1745cm-1。
分析实测值：C，64.75;H，6.59。
C28H33FO8计算值：C，65.10;H，6.44%。
实施例16
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔2-〔3-（4-
氯苯氧基）-2-羟基丙氧基〕-3-羟基-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲硫基）苯酯
用98∶2醚-甲醇作洗脱剂纯化由中间体11p（0.16克）制得标题化合物（0.1克）。红外光谱（CHBr3）3580，3440，1742cm-1，薄层色谱法，98∶2醚-甲醇，Rf0.25。
实施例17
〔1R-〔1α（Z），2β，3α〕〕-7-〔3-羟基-2-〔2-羟基-3-〔4-（甲硫基）苯氧基〕丙氧基〕-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（甲磺酰）苯酯
中间体11q（0.14克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（3毫升）溶液，在40-42°加热3小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以75∶25增加到90∶10的乙酸乙酯-醚作洗脱剂，纯化残留物。得白色固体的标题化合物（0.09克），熔点73-76°。红外光谱（CHBr3）3580，3440，1742cm-1。
实施例18
〔1R-（1α，2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-4，5-庚二烯酸-4-（氨基羰基）苯酯
用3∶2乙酸乙酯-CH3CN作洗脱剂，纯化由中间体11r（（0.35克）制得标题化合物（0.19克）。薄层色谱法，3∶2乙酸乙酯-CH3CN，Rf0.3。红外光谱（CHBr3）3580，3520，3400，1960，1740，1672cm-1，〔α〕20 D-21.0°（CHCl3）
实施例19
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
中间体11s（0.17克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（10毫升）溶液，在40°加热2小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以2∶1乙酸乙酯-环己烷作洗脱剂，纯化残留物。得固体的标题化合物（0.11克），熔点85-88°。
红外光谱（CHBr3）3580，3430，1745，1675，〔α〕20 D-27°（CHCl3）。
实施例20
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-9-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-7-壬烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
中间体11t（0.55克）的20∶10∶3乙酸-水-四氢呋喃（15毫升）溶液，在40°加热4小时。真空脱除溶剂，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以7∶3乙酸乙酯-环己烷作洗脱剂，纯化残留物。用醚研制，得白色固体的标题化合物（0.24克），熔点121-122°，〔α〕20 D-34°（CHCl3）。
分析实测值：C，70.23;H，6.66;N，2.17。
C36H41NO8计算值：C，70.22;H，6.71;N，2.27%。
实施例21
〔1R-〔1α，2β（R＊），3α〕〕-（-）-3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊烷庚酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
实施例4的化合物（0.1克）的乙酸乙酯（35毫升）溶液，用预还原的10%钯/木炭（0.03克），在标准状态下氢化40分钟，然后，脱除溶剂和催化剂。得白色固体的标题化合物（0.07克），熔点127-130°。〔α〕20 D-29.3°（CHCl3）。
分析实测值：C，69.38;H，6.69;N，2.15。
C34H39NO8计算值：C，69.25;H，6.67;N，2.38%。
实施例22
〔1R-〔1α（E），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-庚烯酸-4-（氨基羰基）苯酯
实施例6（0.15克）化合物、苯硫酚（0.46毫升）和偶氮二异丁腈（0.1克）的CH3CN（3毫升）与苯（3毫升）溶液回流搅拌6.5小时。用色谱法（x2），通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以9∶1乙酸乙酯-CH3CN作洗脱剂进行纯化，得树胶状标题化合物（0.13克）。
红外光谱（CHBr3）3580，3515，3400，1742，1672cm-1，〔α〕20 D-30°（CHCl3）。
分析实测值：C，66.12;H，6.8;N，2.52。
C28H33NO8计算值：C，65.74;H，6.5;N，2.74%。
实施例23
〔1R-〔1α（Z），2β（R＊），3α〕〕-（-）-7-〔3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基〕-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯
新戊酰基氯（0.01毫升）加至中间体1（0.03克）和三乙胺（0.01毫升）的干燥的、0°的二甲基甲酰胺（1毫升）溶液中。10分钟后，添加4-（苯甲酰氨基）苯酚（0.17克）和三乙胺（0.01毫升）的二甲基甲酰胺（1毫升）溶液，连续在0°搅拌2小时，并在室温搅拌3.5小时。反应混合物用乙酸乙酯（30毫升）稀释，并依次用水（10毫升），10%硫酸铜溶液（15毫升），水（10毫升）和盐水（15毫升）洗涤。蒸发经过干燥的有机萃取液，用色谱法，通过酸洗（pH3.8）的硅胶，以1∶1环己烷-乙酸乙酯作洗脱剂纯化残留物。得白色固体的标题化合物（0.05克）。
红外光谱（CHBr3）3580，3430，1745，1675cm-1。薄层色谱法，1∶1环己烷-乙酸乙酯，Rf0.15。
下列是用本发明化合物的医药配方的实例。这些实例中，“活性组分”这一术语用来代表本发明的化合物，例如在前面实施例中所介绍的化合物，如实施例4中的化合物。
1、片剂
通过直接压缩下列组分至压缩量：
毫克/片
活性组分 0.015-0.2
硬脂酸镁，BP 1.5
微晶纤维素，USP 150.0
活性组分与大约10%的微晶纤维素混合，然后再与剩下的微晶纤维素及硬脂酸镁混合。混合物放在适当的机器上，用直径6毫米打孔器，压成片剂。这些片剂，可以用适当的成膜材料，例如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素，用标准工艺涂布一层膜。
2、胶囊剂
毫克/片
活性组分 0.015-0.2
硬脂酸镁，BP 1.0
＊淀粉1500 100.0
＊能直接压缩的淀粉型号
活性组分与一些淀粉1500预混合，然后，这种预混合物与其余的淀粉1500以及硬脂酸镁混合。用适当的机器把混合物充填至尺寸2号的硬明胶胶囊的壳内。
Claims (8)
1、通式(Ⅰ)的化合物的制备方法
(Ⅰ)
式中
n是1或2；
m是2-5且x是顺式或反式-CH=CH-或-CH2-CH2-；或m是1-4且x是-CH=C=CH-；
R1是
(a)苯基[如下基团任意取代：C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，甲硫基，甲磺酰，-CO2R2[其中R2是一个氢原子或C1-4烷基]，-NHCOR2[其中R2与上述规定相同或是一个被如下基团任意取代了的苯基：羟基或
CH3CONH-]，-CONR3R4[其中R3和R4可以相同或不同，且都是氢原子或C1-4烷基]，-NHCONH2，-CH2CH(CONH2)NHCOCH3，或
(b)2-萘基；
Y是
式中R5，R6和R7都各是一个氢原子或一个甲基，且至少有一个是氢原子，和
Ar是苯基(一个或两个如下基团任意取代：C1-4烷硫基，卤素)
以及其R2是氢原子的化合物的盐类，该方法包括：
(a)使如下式的化合物氧化
[其中R3是羟基保护基团，Y1是如权利要求1中所规定的、其羟基受到保护的基团Y，Xa是如权利要求1中所规定的基团X或是炔基，且R1a是如权利要求1中所规定的基团R1或是氢原子，且n和m与权利要求1中的规定相同]
然后，使羟基保护基团脱除，而且(在R1a是氢原子的情况下)使产物酯化，以便引进所希望的R1基团，且(在Xa是炔基的情况下)使炔基还原，以生成一种其X是-CH=CH-或-CH2CH2-的化合物，
且任意使一种其X是顺式-CH=CH-的产物异构化，以生成一种其X是反式-CH=CH-的化合物，或使一种其X是-CH=CH-的产物还原，以生成一种其X是
的化合物。
(b)将相应的羧酸酯化；
(c)制备的化合物其中x是-CH2-CH2-时，将一种其X是-CH=CH-或炔基的相应的原料化合物还原；
(d)制备的化合物其x是-CH=CH-时，将一种其x是炔基的相应的原料化合物选择性还原；或
(e)制备的化合物其x是反式-CH=CH-时，将一种其x是顺式-CH=CH-的相应的原料化合物异构化。
2、按照权利要求1的方法，其中产物中的X是-CH＝CH-或-CH2CH2-，且当n是1时，m是3，而当n是2时，m是2或4;或者X是-CH＝C＝CH-且当n是1时，m是2而当n是2时，m是1或3。
3、按照权利要求1的方法，其中产物中的R是一个如下基团取代了的苯基：甲氧基，乙酰基，-CO2CH3，-NHCOCH3，-NHCOPh，-CONH2，-CON（CH3）2或-CH2CH（CONH2）NHCOCH3基团，或者R1是一个2-萘基。
4、按照权利要求1的方法，其中产物中的R5，R6和R7是氢原子且Ar是苯基或由氟或氯取代的苯基。
5、按照权利要求1的方法，其中，在产物中：
X是-CH＝CH-或-CH2CH2-且n是1和m是3或n是2和m是2或4，或者X是-CH＝C＝CH-且n是1和m是2或n是2和m是1或3;
R1是一个被如下基团取代了的苯基：甲氧基，乙酰基，-CO1CH3，-NHCOCH3，-NHCOPh，-CONH2，-CON（CH3）2或-CH2CH（CONH2）NHCOCH3基团，或R1是一个2-萘基;
R5是氢原子或甲基;
R6和R7是氢原子;且
Ar是苯基或被氟或氯取代的苯基。
6、按照上述任何一项权利要求的方法，其中在产物中带有-（CH2）n×（CH2）mCO2R1基团的碳原子以R-构型存在。
7、按照权利要求1的方法，其中产物是[1R-[1α（Z），2β（R＊），3α]]-（-）7-[3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基]-5-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯。
8、按照权利要求1的方法，其中产物是[1R-[1α（Z），2β（R＊），3α]]-（-）7-[3-羟基-2-（2-羟基-3-苯氧基丙氧基）-5-氧代环戊基]-4-庚烯酸-4-（苯甲酰氨基）苯酯。
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