CN85109554A - 氨基水杨酸衍生物及其盐和其药用组合物的制备方法 - Google Patents
氨基水杨酸衍生物及其盐和其药用组合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
(5-酰氨基-2-羟基)苯甲酸，以及其与咪唑，取代的咪唑，赖氨酸或甲基葡糖胺所成的盐，具有良好的抗炎性，抗凝集及抗凝血性。
Description
本发明是关于具有下式Ⅰ的（5-氨基-2-羟基）苯甲酸衍生物
其中：
B是咪唑鎓盐，或是由碳或氮取代的咪唑鎓阳离子，赖氨酸或类似的碱性氨基酸，或甲基-还原葡糖胺;
R代表
-氢或直链C1～C25烷基链，被一个或更多个氯或氟原子任意地取代，游离的，醚化的或酯化的羟基，羧基，羧烷基，氨基羰基或N-取代的氨基羰基，一个或更多个被酮基任选地取代的-CH2-基团，或不被它们取代;
-下述通式的链：
其中n是1至10的整数，R1与R2可以相同，也可以不同，代表氢，卤素，-OR3或COR3基团，其中R3是氢或C1-C5低级烷基;
-下述通式的链：
-（CH2）m-Het
其中m是从0至20的整数，Het是含有一个或更多个N，O或S原子的被任意取代的5元或6元杂环，例如吡咯，吡啶，呋喃，吡喃，噻吩，恶唑，异恶唑，咪唑，吡唑，噻唑等基团;
-下述通式的链：
其中P是从0至16的整数，
-下述通式的链：
其中q是从1至16的整数;
-芳基或芳烷基，例如苯基;被一个或更多氟或氯原子，氟烷基，烷氧基，烷氧羰基，C1-C4低级烷基，氨基，二烷基氨基，羟基，氰基，或被通式为NHCOR3的基团（其中R3的定义同上）所取代的苯基;二苯基：萘基;
-下述通式的链：
其中的定义同上，R4为氢或直链的或支链的，饱和或不饱和的C1-C20烷基;
-下述通式的链：
其中R5，R6和R7，可以相同或不相同，代表H，OR3（R3的定义同上），NH2，NHCOR3，氯或氟原子，或氟烷基;
-下式所示的链：
其中R8是氢，低级烷基，氟或氟烷基;
-下述通式的直链或支链：
其中R3和n的定义同上，n′是从1至10的整数，X和Y是氧，氮，硫原子或CH2基团;
-下述通式的链：
-（CH2）r-S-R3
其中r是从1至3的整数，R3的定义同上;一氨基酸残基，即游离形式的或是被例如BOC这样常规的氨基保护基团所保护的L-亮氨酰，α或r-谷氨酰。
-Arg-Pro-D（Phe）链或类似的链;
-下述通式的糖醛基：
本发明的另一目的是提供一种化合物Ⅰ的制备方法以及含有它们作为活性成分的药物组合物。
5-（2，4-二氯苯甲酰基氨基）-2-羟基苯甲酸，5-（环己基甲基氨基）-2-羟基苯甲酸，5-（亚油酸基氨基）-2-羟基苯甲酸，5-（花生酸基氨基）-2-羟基苯甲酸，5-（花生四烯酸苯氨基）-2-羟苯基甲酸，5-（2，6或3，5-二氟-苯基）-2-羟基苯甲酸，5-（4-环己基-丁酰氨基）-2-羟基苯甲酸，5-〔2-（3-吡啶基）乙酰氨基〕-2-羟基-苯甲酸，5-〔4-（苯基）苯甲酰氨基〕-2-羟基苯甲酸，5-（间-三氟甲基-肉桂酰）-氨基-2-羟基苯甲酸，5-〔8-（1-咪唑基）-肉桂酰基丁氨基-2-羟基苯甲酸，它们均是新颖的，因此也属本发明的范围，同样，它们的盐，药理上可接受的有机或无机碱和它们的药用组合物也是如此。
另一方面，在咪唑盐1肯定为新颖的同时，而有些相应的酸（阴离子部分）确是已知的，例如，EP-A-45955，Ger Offen.No.2031227，2919545，2920292，日本公开专利第78-9651号，Biochem，Biophys.Res.Commun.V.101，258，1981，Biomed.Mass Spectrom，11，539，1984;然而其中没有描述它们的药理活性。
现已发现，这些已知的化合物还具有令人惊奇的优越的药理活性。
本发明的另一个目的，是提供一种含有所述已知酸作为活性成份的药用组合物，这将在以下给以特定限定。
本发明化合物的制备从5-氨基-水杨酸开始，在有适宜的碱（吡啶，三乙胺等等）存在下，溶于适当的溶剂，用等摩尔量的活化衍生物处理，例如通式为RCOOH酸的酰基氯或酸酐，其中R的定义如上。在室温或加热条件下搅拌之后，通常可获得N，O-二酰基和N-酰基产物的混合物，然后对其在极为温和的条件下对O-酰基基团进行选择性水解，以此保护N-酰基基团和酰基两者本身的性质。所述方法的特点是对酰基衍生物之混合物进行处理，从反应介质中分离出来并溶于适宜的溶剂中，使用催化量的咪唑碱，并有少量的水存在。在室温搅拌后，其时间因考虑的酰基而不同，对N-酰基衍生物的回收，是由蒸发除去溶剂，然后在适宜的溶剂中重结晶而完成的。
咪唑盐或取代的咪唑盐，以及药理上可接受的金属盐或其他有机碱的盐，是通过把等摩尔量的相应的酸和碱在适宜的有机溶剂中相混合而制备的，盐的回收，可以从反应介质中直接沉淀出来，也可真空蒸发除去溶剂而得，又可由向介质中加入可混溶的沉淀剂而完成。
以下所述的实施例进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1
1）5-（2，4-二氯苯甲酰基氨基）-2-羟基-苯甲酸
在暗处，氮气条件并搅拌的条件下，向150毫升溶有15.31克（0.1摩尔）5-氨基-水杨酸的无水吡啶中缓慢地加入20.95克（0.1摩尔）2，4-二氯苯甲酰基-氯。然后向该溶液中加入冰水，减压过滤，对所得沉淀物用水洗至中性，并溶于含水甲醇中。然后加入0.5克咪唑碱，将该混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯提取残留物，先用酸性H2O（Hcl）洗，然后再用水洗系中性，用硫酸钠干燥。在蒸去溶剂之后，用甲醇使残留物结晶，产量为17.49克（53.63%）熔点：233-235℃，I·R3260，1675，1650，1535 1305cm-1，元素分析，实际值（理论值）：C＝51.74（51.55）;H＝2.85（2.78）;N＝4.21（4.29）。
1a）咪唑盐
10克（30.66毫摩尔）产物1溶于100毫升甲醇，加入2.09克（30.66毫摩尔）咪唑。将该混合物搅拌3小时减压除去溶剂。用甲醇-水使残留物结晶。获得10.65克1a（88.11%），熔点为87-89℃，I·R：3140，1650，1585，1320cm-1;U·V·：233，253，325nm;元素分析，实际值（理论值）：C＝50.83（51.80;H＝3.47（3.23）;N＝10.72（10.66）
实施例2
2）5-十六烷酰氨基-2-羟基苯甲酸
将15.31克（0.1摩尔）5-氨基-水杨酸溶于300毫升无水吡啶。冷却至0℃后，在黑暗及氮气条件和搅拌条件下，缓慢地加入41.23（0.15摩尔）十六烷酰氯。加入完成后，继续搅拌3小时，向该混合物中加入100毫升冰水，然后用乙酸乙酯提取。用稀释的盐酸洗有机相，减压蒸发除去水和溶剂。用100毫升丙酮和100毫升水收集残留物，加入0.68克咪唑碱，混合物搅拌过滤。减压蒸发除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯处理。水洗有机相，用稀释的盐酸和水洗系中性。在用硫酸钠干燥并过滤后，真空除去溶剂。用乙醇/水使残留物结晶。产量：28克（72%）。
产物在185-187℃熔解;I·R·：3500，3290，1680，1650，1540，1310cm-1;U·V·：223，250，325nm，元素分析，实际值（理论值）：C＝70.13（70.55）;H＝9.41（9.52）;N＝3.42（3.58）。
2a）咪唑盐
11.74克（30毫摩尔）在2中所获的化合物，溶于100毫升丙酮，并加入2.04克（30毫摩尔）咪唑碱。在室温搅拌5小时后，减压蒸发除去溶剂，用甲醇-水使残留物结晶。
获得11.35克（82.34%），熔点：132-134℃;I·R·：3310，1650，1525，1300cm-1，U·V·：233，253325nm;元素分析，实际值（理论值）：C＝67.58（67.95）;H＝8.78（8.99）;N＝8.82（9.14。
实施例3-23
使用上述方法，从适宜的酰基衍生物开始，制备出下面所述的化合物。
后边有一个a字的数字代表咪唑盐，而游离酸则由顺序数字所代表。熔点以摄氏（℃）表示，I·R·值以cm-1计。所有化合物的元素分析，均与理论值相一致。
表1（续）
（＊）得自E·P·45955;
（＊＊）得自Biochem，Biophys，Res·Commun·-V·101，258，1981;
（＊＊＊）得自GeR·Offen·2031227;
（＊＊＊＊）得自Biochem Mass Spectrow，V·11，539，1984。
实施例24-28
用与前述相同的方法，制备下列5-酰基-氨基-水杨酸（I·R·用cm-1表示，元素分析相一致）;
24-2-羟基-5-（4-环己基-丁酰基）-氨基
苯甲酸;熔点：196-198℃;I·R·：3500，3250，1680，1650，1540，1310;
25-2-羟基-5-（2-（3-吡啶基）-乙酰基）-氨基苯甲酸;熔点：221-223℃;I·R·：3510，3260，1680，1640，1540，1300;
26-2-羟基-5-（4-苯基-苯甲酰基）-氨基苯甲酸;熔点：178-180℃;I·R·：3520，3260，1680，1640，1530，1300;
27-2-羟基-5-（间-三氟甲基-肉桂酰）-氨基苯甲酸;熔点：162-168℃，I·R·：3500，3250，1660，1635，1500，1300;
28-2-羟基-5-（8-（1-咪唑基）-辛酰基）-氨基苯甲酸;熔点：183-186℃;I·R·：3510，3260，1680，1635，1510，1300;。
上述化合物的相应的咪唑盐以及其他的药理上可接受的盐，均按上述方法制备。
生物学活性
对此前所述化合物进行了体外及体内分析的实验，目的在于证实它们潜在的生物学活性。
大豆脂肪氧合酶的抑制活性
这一分析使得表明对被认为是人类酶的一种的大豆脂肪氧合酶具有抑制活性。在哺乳动物中，这种酶系统促进花生四烯酸在3-（1，3，5，8-十四碳四烯基）-环氧乙烷丁酸和5，12-二羟基-6，8，10，14-二十碳四烯酸（Leukotriene A4和B4）中的转化。这些化合物被认为是对炎症负有主要责任。即Leukotriene A4和B4在肠炎病和克罗恩氏病中，表现出了相应的前期-炎症活性（Pro-iflammatory actirity）。
大豆脂肪氧合酶（E·C·1131012）已根据Axelrod等人（Axelrod B·-Cheesbrough T·H·，Laa Ksos·in Methods in Eezy Mology，Vol·71，Page·441，1981-Academic Press N·Y）的方法，于室温下，对有被分析产物和没有被分析物存在的情况进行了分析，以正二羟愈疮酸为参考。
在表2中，给出了化合物1，1a至18，18a的结果，但不是限制性实例。
在此表和以后的各表中，同表2一样，数字指的是游离酸，而后边有一个a字的数字指的是相应的咪唑鎓盐。
表2
化合物 抑制率（%） 浓度（MX10-6）
1 30 150
1a 40 150
2 63 75
2a 95 75
3 22 300
3a 35 300
4 16 150
4a 28 150
5 18 150
5a 31 150
6 20 150
6a 37 150
8 25 150
8a 37 150
9 10 150
9a 25 150
表2（续）
化合物 抑制率（%） 浓度（MX10-6）
10 12 150
10a 18 150
11 12 150
11a 21 150
12 11 150
12a 18 150
13 14 150
13a 22 150
14 42 75
14a 78 75
15 24 150
15a 38 150
16 35 150
16a 51 150
17 26 150
17a 42 150
18 50 250
18a 82 250
对血小板凝集和凝血恶烷A2的产生的活性
测试在体外进行，使用从新西兰兔中获取的柠檬酸化的富含血小板的血浆（P·P·P）。血小板凝集是根据Born（Born G·V·R·-Nature，Vol，162，67）的方法进行的，使用0，25mM的花生四烯酸作为凝集剂。
抑制活性以半数有效量（ED50，以毫摩尔计）计算，即抵销50%花生四烯酸凝集效力的剂量。
对凝血恶烷A2的产生，是根据Moncada等人（Moncadas，，Ferreira S·H·，Vane，J·R·-Adv·Throm-boxanes Res·-Frolieh J·C·ED·，Vol·5，211，1978-Raven Press）的生物分析方法测定的。在加入花生四烯酸后的预定时间，在兔主动脉螺旋条和鼠胃底条组成的组织序列（串联序列）上，使用生物分析方法对200微升P·P·P测定其凝血恶烷A2的生产和类似前列腺素活性。
受试化合物对凝血恶烷A2生产的抑制活性以半数有效量表示（ED50），即能够降低凝血恶烷A2（TXA2）对组织缩效应的浓度。
将受试化合物溶于吐温80（Tweew80），并加入P·R·P·，逐渐增加浓度，直至测定出ED50时为止。
在表3中，给出了某些本发明化合物的结果，但不是限制实例。
表3
对花生四烯酸的抑制（ED50，以摩尔计）：
化合物 血小板凝集 TXA2生产
2 5×10-35×10-3
2a 6×10-55×10-6
4 ＞10-3＞10-3
4a 4×10-55×10-5
5 ＞10-3＞10-3
5a 10-36×10-4
6 ＞10-3＞10-3
6a 5×10-44×10-4
13 ＞10-3＞10-3
13a 1×10-41×10-4
18 ＞10-3＞10-3
18a 3×10-41×10-4
对非免疫性和免疫性炎症的消炎活性
1-角叉胶引起的鼠胸膜炎（非免疫性炎症）
试验根据Di Rosa等人（Di Rosa M·Giround J·P·Willoughby D·A·-J·Path·Bact·，Voi，104，15，1971）的方法进行。
将角叉胶溶于0.9%盐水的浓度为1%的溶液（0.15毫升），注射到体重约为250克的Sprogue-Dauley鼠的胸腔中。6小时后，杀死动物，测定胸腔渗出物的体积，用0.5毫升盐水洗胸腔，白细胞总数用微细胞计数器计数。
白细胞总数的抑制百分率（%）相对于对照动物而计算。受试化合物，在将角叉胶注射到胸腔前30秒，以LmM/kg给动物口服。在表4中，给出了某些本发明化合物的结果，但不是限制实例。
表4
化合物 渗出物体积 白细胞数
1 -25 -12
1a -46 -45
2 0 0
2a -10 -10
3 -15 -10
3a -40 -42
4 -8 -18
4a -13 -48
5 -5 -10
5a -12 -22
6 -10 -5
6a -30 -30
7 -15 -25
7a -35 -45
8 -15 -15
8a -21 -22
9 -5 -5
9a -12 -15
表4（续）
化合物 渗出物体积 白细胞数
10 -5 -5
10a -10 -10
11 -15 -14
11a -21 -31
12 -10 -5
12a -18 -16
13 -10 -16
13a -28 -29
14 -5 -10
14a -10 -22
15 -12 -20
15a -32 -35
16 -15 -21
16a -30 -38
17 -16 -20
17a -31 -36
18 -10 -0
18a -47 -40
23 -28 -15
23a -50 -51
24 -16 -15
24a -35 -44
表4（续）
化合物 渗出物体积 白细胞数
25 -10 -32
25a -27 -44
26 -15 -21
26a -32 -38
27 -18 -10
27a -31 -28
28 -16 -25
28a -33 -40
29（＊） -16 -16
29a -22 -30
30（＊＊） -15 -16
30a -25 -31
31 -10 -16
31a -22 -25
（＊）L-亮氨酰-5-氨基-水杨酸基，见Ger·Offen·2919545;
（＊＊）r-L-谷氨酰-5-氨基-水杨酸基，见Ger·Offen·2920292;
（＊＊＊）乙酰乙酰基-5-氨基-水杨酸基，见Japan·KoKai 78-9651。
2-鼠爪阿尔图斯氏反应的被动保留（免疫炎症）
分析按Gemmel等人（Gemmel D·K·Cottney J·Lewis A·J·-Agents Actions，Nol·9，107，1979）的方法进行。1毫升鼠抗牛清血蛋血清（冻干抗体，溶于2毫升0.9%盐水中）注射到Sprague-Dauley雄鼠的尾静脉中。
30秒后，0.025毫克牛清蛋白（溶于0.1毫升盐水）注射到爪的足
中。5小时后，用水银体积测量计测定爪的体积。
在牛清蛋白处理前的3小时，口服受试化合物。对鼠爪体积增长的抑制百分率（%），对照未处理动物爪体积的增长而计算。某些本发明化合物的结果见于表5。
表5
化合物 服用途径 5小时的水肿抑制率%
Na-5-ASA（＊）（153） 口服 +10
Na-5-ASA（100） 静脉注射 -6
1（326） 口服 -20
1（100） 静脉注射 -24
1a（394） 口服 -31
1a（100） 静脉注射 -36
2（391） 口服 -9
2a（460） 口服 -11
3（237） 口服 -15
3（100） 静脉注射 -26
3a（305 口服 -22
3a（100） 静脉注射 -31
表5（续）
化合物 服用途径 5小时的水肿抑制率%
4（277） 口服 -18
4（100） 静脉注射 -34
4a（345） 口服 -19
4a（100） 静脉注射 -38
5（253） 口服 -10
5（100） 静脉注射 -22
5a（321） 口服 -27
5a（100） 静脉注射 -33
6（257） 口服 -25
6（100） 静脉注射 -27
6a（325） 口服 -31
6a（100） 静脉注射 -31
9（282） 口服 -15
9a（350） 口服 -21
10（338） 口服 -21
10a（406） 口服 -23
11（354） 口服 -10
11a（422） 口服 -18
12（329） 口服 -10
12a（397） 口服 -10
13（181） 口服 -5
13a（100） 静脉注射 -8
表5（续）
化合物 服用途径 5小时的水肿抑制率%
13a（249） 口服 -18
13a（100） 静脉注射 -27
14（419） 口服 -3
14a（487） 口服 -9
15（287） 口服 -25
15a（355） 口服 -32
16（371） 口服 -24
16（100） 静脉注射 -30
16a（439） 口服 -32
16a（100） 静脉注射 -36
17（275） 口服 -28
17a（343） 口服 -38
18（195） 口服 -3
18（50） 静脉注射 -5
18a（263） 口服 -20
18a（100） 静脉注射 -35
（＊）Na-5-ASA：5-氨基-水杨酸钠盐
括号内的数字是服用量，以mg/kg表示。
口服量对每一种受试化合物均为1mM/kg。
3-鼠的乙酸肠炎（非免疫肠炎）
测试按Sharon（Sharon P·，Stenson W·F·-Gastroen-terology，Vol·88，55，1985）的方法进行。
考虑到测试的性质，本试验主要测定那些从前边试验的结果已知其吸收不好的化合物。然而，应当注意的是，所有描述过的衍生物，对肠炎和克罗恩氏病的诊治均很有用。
结果见下表6：
给药量（通过肠内，在肠结扎和局部注射乙酸期间）对所有受试化合物量均为0.5mM/kg，溶于羧甲基纤维素中。溃疡的降低指数对照未处理动物计算。
表6
化合物 溃疡降低指数%
2 -36
2a -51
14 -38
14a -58
19 -42
19a -65
20 -42
20a -65
急性中毒
表1中的化合物，在小鼠中进行了急性中毒试验，口服溶于羧甲基纤维素的悬浮液。所有的半数致死量均被证明是高于1600mg/kg。
本发明还涉及与使用化合物1和相应的游离酸作为诊治剂有关的全部工业领域。本发明的一个基本的方面是提供药用组合物，其含有预定的并有效治疗量的上述化合物中的至少一种作为活性成份，以及常规的赋形剂和（或）载体。
本发明的组合物，可以服用的方式有口服，肠胃外服用，直肠或局部服用，例如可以使用片剂，胶囊，糖浆，小药囊，溶液，小瓶，瓶装剂，栓剂等等形式。
给药量可以根据患者的体重，年龄和条件等而变化，范围在50-1000mg之间，每天1-4次。
Claims (5)
1、制备化合物1的方法
其中：
B
是咪唑鎓盐，或是由碳或氮取代的咪唑鎓阳离子，赖氨酸或类似的碱性氨基酸，或甲基-还原葡糖胺；
R代表：
-氢或直链C1-C25烷基链，被一个或更多个氯或氟原子任意地取代，游离的，醚化的或酯化的羟基，羟基，羟烷基，氨基羰基或N-取代的氨基碳基，一个或更多个被酮基任意地取代的-CH2-基团，或不被它们取代；
-下式所示的链：
其中n是从1至10的整数，R1和R2可以相同或不同，代表氢，卤素，-OR3或COOR3，其中R3是氢或C1-C5低级烷基；
-下式所示的链：
-(CH2)m-Het
其中m是从0至20的整数，Het是含有一个或更多个N，O或S原子的被任选取代的5元或6元杂环。例如吡咯，吡啶，呋喃，吡喃，噻吩，恶唑，异恶唑，咪唑，吡唑，噻唑等；
-下式所示的链：
其中P是一个从0至16的整数；
-下式所示的链：
其中q是从1至16的整数；
-芳基或芳烷基，例如苯基；被一个或更多个氟或氯原子，氟烷基，烷氧基，烷氧羰基，C1-C4低级烷基，氨基，二烷基氨基，羟基，氰基取代的苯基或被通式为NHCOR3的基团(其中R3的定义同上)所取代的苯基；二苯基；萘基；
-下式所示的链：
其中m的定义同上，R4是氢，直链或支链的，饱和或不饱和的C1-C20烷基；
-下式所示的链：
其中R5，R6和R7可以相同或不同，代表H，OR3(R3的定义同上)，NH2，NHCOR3，氯或氟原子，氟烷基；
下式所示的链：
其中R8是氢，低级烷基，氟或氟烷基；
-下式所示的直链或支链：
其中R3和n的定义同上，n′是从1至10的整数，X和Y是氧、氮、硫原子或CH2；
-下式所示的链：
-(CH2)r-S-R3
其中r是1-3的整数，R3的定义同上；
-氨基酸残基，即游离形式的或被如BOC等常规氨基保护基团所保护的L-亮氨酰，α或r-L-谷氨酰；
-Arg-Pro-D(Phe)链或类似的链；
下述通式的糖醛残基：
其特征在于，2-羟基-5-氨基-苯甲酸是与具有RCOOH通式的酰基氯或酸酐相反应，其中R的定义同上，所获的N，O-二酰基衍生物在有咪唑存在的条件下进行水解，接着与碱B反应。
2、根据权项1所述的方法，其特征在于，5-氨基-水杨酸和具有RCOOH的酸的活化衍生物，基本上按等摩尔量使用。
3、根据权项1所述的方法，其特征在于，反应在吡啶中进行。
4、根据权项1所述的方法，其特征在于，在有催化量的咪唑和少量水存在的条件下，对N，O-二酰基衍生物进行选择性的水解。
5、一种制备通式1化合物的方法，其中B是咪唑，其特征在于，在低级醇，丙酮，水或它们的混合物中，将相应的酸同等摩尔量的咪唑反应。
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