CN104000808A - 脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途 - Google Patents

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迈克尔·R·伊劳谢克
琼·E·比米斯
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Abstract

本发明涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的组合物；和用于治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包含投与有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物。

Description

脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途
本申请是申请日为2009年7月8日、申请号为200980135113.X、发明名称为“脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途”的发明专利申请的分案申请。
优先权
本申请案要求2009年1月30日提交的美国临时申请案第61/148,658号，2008年10月10日提交的美国临时申请案第61/104,363号，2008年10月10日提交的美国临时申请案第61/104,364号，2008年10月10日提交的美国临时申请案第61/104,366号和2008年7月8日提交的美国临时申请案第61/078,983号的权益。本申请案依赖于这些申请案的全部揭示内容，并以引用的方式将其并入本申请案中。
技术领域
本发明涉及脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物，和脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发明化合物”)；包含有效量的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物和/或脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本发明化合物”)的组合物；和用于治疗或预防炎性疾病的方法，其包含投与有效量的本发明化合物。本文提到的所有的专利、专利申请案和出版物据此以引用的方式全部并入。
背景技术
炎性途径成为许多慢性和急性疾病的关键的病理生理学的基础。在许多慢性病症中未解决的炎症是重要的，慢性病症包括但不限于心脏病、动脉粥样硬化、1型和2型糖尿病、血脂障碍、哮喘、关节炎(包括类风湿性关节炎(RA))、骨关节炎、囊性纤维化、肌肉萎缩病(包括肌营养不良)、疼痛、胰岛素抵抗性、氧化应激、炎性肠病(IBD)(包括结肠炎和克罗恩病)和神经变性疾病(包括阿尔兹海默病)。
在近几年中，炎症的研究已经深入到细胞。已经鉴定了调节控制包括促炎症应答和抗炎症应答在内的炎症应答的基因表达的细胞信号传导分子。平衡编码抗炎因子和促炎因子的基因的中枢调节子之一是核因子Kappa Beta(NFκB)。NFκB是包括p50(NFκB1)、p52(NFκB2)、p65(RelA)、c-Rel和RelB的转录因子家族。由于NFκB抑制因子IκB的复合，这些核因子保持为细胞质中无活性的状态的复合物或二聚体对。IκB蛋白包括IκBα、IκBβ和IκBε，但也存在其它类型。无活性的NFκB复合物通过利用激酶如IKKβ磷酸化IκB蛋白从细胞质释放。调节NFκB活性的激酶通过免疫应答或细胞应激活化。因而，在细胞质NFκB复合物如IkB/p65/p50中，IkB通过激酶如IKKβ磷酸化并向细胞核释放NFκB的二聚体对，如p65/p50。在细胞核中，NFκB调节促炎因子的基因表达，促炎因子如像TNFα、IL-6和IL-1β的细胞因子，以及如环氧化酶-2(COX-2)的酶，环氧化酶-2是将花生四烯酸转化成前列腺素H2(PGH2)的酶之一。这些因子在多个组织中诱导炎症。此外，取决于细胞环境和NFκB，核因子释放的NFκB可以引起抗炎基因的表达。
水杨酸酯和其它非甾体抗炎药(NSAID)可以影响NFκB途径，使人利用这些药物缓解和减轻炎症。阿司匹林和COX抑制剂通过经丝氨酸530(COX-1)或丝氨酸516(COX-2)的乙酰化可逆地或不可逆地阻断疏水通道的通路用以减轻炎症。对于具有羧酸酯基团的一些选择性NSAID，与精氨酸120存在显著的电荷-电荷相互作用。这一结合或相互作用阻断了形成PGH2的环氧化酶。水杨酸酯不会不可逆地抑制环氧化酶，因为其缺乏酰化COX酶的能力，且如果有的话在体内有关的浓度下很少对COX酶产生直接抑制作用。已经显示水杨酸酯抑制IKKβ的活性，从而抑制NFκB，导致已诱导COX-2表达的炎性状态中COX-2的表达减少。
NSAID的另一实例是二氟尼柳：
NSAID的又一实例是三氟柳：
二氟尼柳和三氟柳通常用于减轻由骨关节炎和类风湿性关节炎引起的疼痛、触痛、肿胀和僵硬，并一般用于减轻轻度至中度疼痛。
由于副作用，水杨酸酯治疗中出现问题，其意味着需要开发并寻求降低NFκB活性的替代方法。当口服给予时，一些水杨酸酯具有在长时间的长期投与后引起胃溃疡的主要缺点。此外，水杨酸酯可以是强的刺激剂，认为这是由这些COX抑制剂的高的局部浓度引起。阿司匹林的许多不期望的作用由COX或NFκB途径的不适当的抑制引起。虽然NSAID抑制COX且是有效的抗炎剂，但是不良作用限制了它们的用途。
调节NFκB活性的其它抗炎剂是Ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)。Ω-3脂肪酸也减少NFκB的激活子IL-1，且增加抗炎的细胞因子，如IL-10和脂肪因子(adipokine)如脂联素。含油的冷水性鱼如鲑鱼、鳟鱼、鲱鱼和鲔鱼是饮食性海洋Ω-3脂肪酸的来源，其中二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是主要的海洋来源的Ω-3脂肪酸。多叶绿色蔬菜和一些豆类、坚果或油，如大豆油、核桃油、亚麻子油和菜籽油也是Ω-3脂肪酸的丰富的饮食来源。
Ω-3脂肪酸的抗炎效果已经广泛地研究，在几种慢性炎性疾病中具有阳性结果。TNFα和IL-6是在炎性过程中显著增加的细胞因子，且通常作为炎症的标志物测量。已经显示Ω-3PUFA的更大的摄取与较低水平的循环TNFα和IL-6强烈相关(费鲁奇(Ferrucci)等,2006)。此外，Ω-3PUFA的较高的摄取也与抗炎标志物的增加的水平相关，所述抗炎标志物包括良好表征的抗炎细胞因子IL-10(费鲁奇(Ferruccci)等,2006)。结肠炎的动物模型表明鱼油降低结肠损伤和炎症、体重下降和死亡率。IBD患者中鱼油补充已经显示调节炎性介体的水平且可有利于诱导和维持溃疡性结肠炎的减轻。
在RA和其它炎性病况的治疗中，副作用限制了NSAID的使用。临床试验显示39％的补充鱼肝油的RA患者能够将他们的日NSAID需要量减少大于30％。Ω-3脂肪酸已经用于降低由心律失常引起的猝死的风险，已经用作饮食补充剂，并且Ω-3脂肪酸的乙酯作为联合治疗用于治疗血脂障碍。
此外，已经显示Ω-3脂肪酸在血糖正常的人和肥胖个体中改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。还已经显示Ω-3脂肪酸在具有炎性表型的肥胖和非肥胖的患者中改善胰岛素抵抗。已经显示在超重的高血压个体中通过用Ω-3脂肪酸治疗，改善了脂质、葡萄糖和胰岛素代谢。
DHA或EPA，C22和C20Ω-3脂肪酸代谢成活性的抗炎代谢物，其中一些包括消散素(resolving)和保护素，并激活多种抗炎途径。
在治疗上述疾病中以下能力将是非常有益的：钝化促炎途径，例如影响C-反应性蛋白(CRP)、TNFα和IL-6细胞因子的水平的那些途径，同时通过分流Ω-3脂肪酸如DHA和EPA进入代谢途径刺激抗炎途径，其最终产生消退炎症的消散素、保护素和其它代谢物。炎症可能特别易受抑制促炎途径和上调抗炎途径的两面攻击影响。
发明内容
本发明部分地基于发现脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物和其经过证实的同时上调抗炎途径和下调促炎途径的效果。本发明还部分地基于发现脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物和其上调抗炎途径和下调促炎途径。此外，本发明部分地基于发现脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物和其上调抗炎途径和下调促炎途径。这些新的化合物用于与炎症相关的疾病的治疗或预防。
因此，一方面，描述了式I化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式Ia化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
r是2或3；且
s是5或6。
另一方面，描述了式Ib化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t是0或1；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式Ic化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H，或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
t是0或1。
另一方面，描述了式Id化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H，或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式Ie化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
各Z独立地是H、-C(O)CH3或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式If化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
Z是H，或
o、p和q各自独立地是0或1；
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式Ig化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W3是不存在、O或NR；
R是H或C1-C3烷基；
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
r是2或3；且
s是5或6。
另一方面，描述了式II化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、H、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式III化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是0或1；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式IIIa化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
各Q是不存在、H、C(O)CH3、Z、
各e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，本文描述了式IV化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、C(O)CH3、Z，或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基。
另一方面，描述了式IVa化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
r是2或3；且
s是5或6。
另一方面，描述了式IVb化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
t是0或1。
另一方面，描述了式IVc化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H，或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式IVd化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
各Z独立地是不存在、H，或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式IVe化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式IVf化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基，
r是2或3；且
s是5或6。
另一方面，描述了式IVg化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式V化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H，或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、C(O)CH3、Z，或
W3是不存在、-O-、-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基，且
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
另一方面，描述了式VI化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是0、1、2或3；
各s独立地是从1至10的整数；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、C(O)CH3、Z，或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、-N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VIa化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
r是2或3；且
s独立地是5或6。
另一方面，描述了式VIb化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式VIc化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H，或
条件是至少一个Z是
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式VId化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
各Z独立地是H、-C(O)CH3或
条件是至少一个Z是
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式VIe化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
t独立地是0或1。
另一方面，描述了式VIf化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基，
r是2或3；
s是5或6；且
t是0或1。
另一方面，描述了式VIg化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
Z是H或
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1。
另一方面，描述了式VII化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、C(O)CH3、Z，或
W3是不存在、-O-、–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
另一方面，描述了式I'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式Ia'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
s是5或6；
v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式Ib'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式Ic'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式Id'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式Ie'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
各Z独立地是H、-C(O)CH3、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式If'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式Ig'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W3是不存在、O或NH；
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s是5或6。
另一方面，描述了式II'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r是7；
各s是3；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式III'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，描述了式IIIa'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
条件是当r是7时，s是3；
各Q是不存在、C(O)CH3、Z、
各e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，本文描述了式IV'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z，或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、-N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基。
另一方面，描述了式IVa'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s是5或6。
另一方面，描述了式IVb'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式IVc'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式IVd'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
各Z是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式IVe'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式IVf'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基，
v是1或2；
s是5或6。
另一方面，描述了式IVg'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式V'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
W3是不存在、-O-、–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
另一方面，描述了式VI'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是0、1、2或3；
各s独立地是从1至10的整数；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、-N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VIa'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
v是1或2；R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s独立地是5或6。
另一方面，描述了式VIb'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VIc'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VId'化合物：
式VId'
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
各Z独立地是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VIe'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VIf'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基，
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
s是5或6。
另一方面，描述了式VIg'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
另一方面，描述了式VII'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
W3是不存在、-O-、–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
在任一以上各式中，任何一个或多个H可以用氘取代。还应当理解，在任一以上各式中甲基取代基可以用C1-C6烷基取代。
还描述了包含至少一种本发明化合物的药物制剂。
本文还描述了通过向细胞投与本发明化合物在细胞中同时上调抗炎症途径和下调促炎症途径的方法。
本文还描述了通过向患者投与有效量的本发明化合物在有需要的患者中同时上调抗炎症途径和下调促炎症途径的方法。
本文还描述了通过向患者投与有效量的本发明化合物在有需要的患者中治疗对用本发明化合物治疗敏感的疾病的方法。
本文还描述了通过向有需要的患者投与有效量的本发明化合物治疗与炎症相关的疾病的方法。
本发明还包括包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。所述组合物用于治疗或预防炎性疾病。本发明包括以药学上可接受的前药、水合物、盐(例如药学上可接受的盐)、对映体、立体异构体或其混合物形式提供的本发明化合物。
本发明的细节陈述于下文附随的描述内容中。尽管类似于或相当于本文所描述的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或试验，现在描述说明性方法和材料。依据描述内容和权利要求书，本发明的其它特征、目标和优势将是明显的。在说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另外清楚地要求，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物都以引用的方式全部并入本文。
附图说明
图1是显示本发明化合物对3T3-L1脂肪细胞中IL-10水平的影响的数据的图示。
图2是显示本发明化合物对TNFα释放的影响的数据的图示。
图3是显示在LPS攻击的TNFα小鼠模型中本发明化合物的体内影响的数据的图示。
具体实施方式
炎症是许多慢性疾病的潜在原因和病理学贡献者，这些慢性疾病包括2型糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、帕金森病、阿尔兹海默病、多发性硬化、癫痫和癌症等。炎症是机体对创伤、损伤和感染的自然的保护性应答。正常的炎性过程受到高度调节。所述过程由导致诱导促炎途径的刺激物启动。当存在刺激物时应答持续，且在炎症消退阶段期间应答停止。在这些炎性应答阶段的每一阶段期间，不同的酶、受体和效应物被激活和灭活。如果刺激物持续，那么慢性炎症跟着发生且导致促炎途径和抗炎途径不平衡。当前的靶向炎症的治疗已经大体上指向单个途径中的单个分子靶或效应物。例如，TNFα抗体、TNFα可溶性受体、COX-2抑制剂、CCR2拮抗剂、p38抑制剂等仅靶向炎症的促炎分支。大体上，这些方法不是改善疾病的，且与由不平衡的炎性应答产生的副作用相关。同时靶向正常的炎性应答中的促炎途径和抗炎途径提供优良的靶向炎症的活性、改善疾病的活性和降低的副作用特征。本发明化合物具有抑制促炎途径同时激活抗炎途径的能力。同时靶向这些途径会产生协同效力，因而这两种活性必须一起递送到靶细胞和/或组织。
已经设计本发明化合物将水杨酸酯类似物和Ω3脂肪酸结合为单个分子结合物。水杨酸酯类似物通过抑制NFκB，抑制促炎途径。包括DHA、EPA和ALA在内的Ω3脂肪酸激活抗炎途径。因而本发明化合物具有两种活性–钝化促炎活性的能力和激活抗炎活性的能力。本发明化合物在小鼠巨噬细胞系RAW264.7中展现了强效的NFκB和TNFα抑制活性，而个别组分，水杨酸酯类似物和EFA，单独或联合在一起不具有所述活性。本发明化合物的活性实质上大于组分的总和，表明本发明化合物诱导的活性是协同的。
定义
关于脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物、脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物和脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物，使用以下定义。
术语“本发明化合物”指本文描述的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物，其中水杨酸酯衍生物包括但不限于水杨酸和取代的水杨酸酯，如氨基水杨酸，本文描述的脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物或本文描述的脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物。术语“本发明化合物”指多于一种本发明化合物，且可以是脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物、脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物、脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物，或其某些组合。本发明化合物包括其任何和所有可能的异构体、立体异构体、对映体、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物和前药。
本揭示内容中使用“一个(a/an)”指一个或多于一个(即，至少一个)语法目标。例如，“一种元素”意指一种元素或多于一种元素。
除非另外表明，否则本揭示内容中使用术语“和/或”意指“和”或“或”。
除非另外特别定义，否则术语“芳基”指具有1至2个芳族环的环状、芳族烃基，包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳族环(双环等)时，芳基的芳族环可以在单个点处结合(例如，联苯基)，或稠合(例如萘基)。芳基可以在任何连接点处经一个或多个取代基(例如1至5个取代基)任选地取代。取代基本身可以任选地经取代。
“C1-C3烷基”指含有1-3个碳原子的直链的或支链的饱和烃。C1-C3烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的直链的或支链的饱和烃。C1-C4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“C1-C5烷基”指含有1-5个碳原子的直链的或支链的饱和烃。C1-C5烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的直链的或支链的饱和烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和新戊基。
本文使用的术语“天然存在的氨基酸侧链中的任一者”意指以下氨基酸中任一者的侧链：异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、精氨酸、丝氨酸、组氨酸和酪氨酸。
本文使用的术语“脂肪酸”意指Ω-3脂肪酸和体内代谢成Ω-3脂肪酸的脂肪酸。脂肪酸的非限制性实例是全部顺式-7,10,13-十六碳三烯酸、α-亚麻酸(ALA或全部顺式-9,12,15-十八碳三烯酸)、十八碳四烯酸(STD或全部顺式-6,9,12,15-十八碳四烯酸)、二十碳三烯酸(ETE或全部顺式-11,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(ETA或全部顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(EPA或全部顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(DPA、鱼泡酸或全部顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸)、二十二碳六烯酸(DHA或全部顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)、二十四碳五烯酸(全部顺式-9,12,15,18,21-二十二碳六烯酸)，或二十四碳六烯酸(尼生酸或全部顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳烯酸)。
“个体”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人灵长类动物如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
本发明还包括包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。本发明包括以药学上可接受的前药、水合物、盐(例如药学上可接受的盐)、对映体、立体异构体或其混合物形式提供的本发明化合物。
代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
当结合本发明化合物使用时，“有效量”是有效治疗或预防炎性疾病的量。
如本发明所使用，术语“载剂”包括载剂、赋形剂和稀释剂，且意指材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及从身体的一个器官或一部分携带或运输药剂到身体的另一器官或另一部分。
关于个体，术语“治疗”指改善个体的病症的至少一个症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分地减轻病症。
除非另外表明，否则在本发明中使用术语“病症”意指术语疾病(disease)、病况或病(illness)，且两者可互换使用。
如本发明所使用，术语“投与(administer/administering/administration)”指向个体直接投与化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向个体投与化合物的前药衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或组合物，其可以在个体体内形成等量的活性化合物。
如本发明所使用，术语“前药”意指在体内通过代谢方式(例如，通过水解)可转化为本发明化合物的化合物。
本文使用以下缩写且这些缩写具有指示的定义：DCC是二环己基碳二亚胺，CDI是1,1'-羰基二咪唑，EDC是1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐，HEPES是4-(2-羟基乙基)-l-哌嗪乙烷磺酸，SA是水杨酸，5-ASA是5-氨基水杨酸，SDS是十二烷基硫酸盐(钠盐)，TNF是肿瘤坏死因子，TRIS是三(羟基甲基)氨基甲烷，Ts是甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)，RT是室温，且h是小时。
化合物
本发明提供如下所述的根据式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式II和式III的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物。本发明还提供如下所述的根据式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V的脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物。本发明另外提供如下所述的根据式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII的脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物。
本文描述了式I化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、W1、W2、a、b、c、d、e、符号-----、Z、n、o、p、q、r、s、t、Q和T如上文对式I化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，W1是O。
在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。
在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。
在一些实施例中，d是C(O)OH。
在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。
在一些实施例中，Z是
且r是3。
在一些实施例中，Z是
且s是5。
在一些实施例中，Z是
且s是6。
在一些实施例中，t是1。
在一些实施例中，Q是C(O)CH3。
在一些实施例中，Q是Z。
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。
在一些实施例中，T是C(O)CH3。
在一些实施例中，T是Z。
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
在一些实施例中，e是H。
在其它说明性实施例中，式I化合物如下文所述：
本文描述了式Ia化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、r和s如上文对式Ia化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，r是2。
在一些实施例中，r是3。
在一些实施例中，s是5。
在一些实施例中，s是6。
在一些实施例中，t是1。
在其它说明性实施例中，式Ia化合物如下文所述：
和
本文描述了式Ib化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、R4'和W1、W2、a、c、b、d、n、o、p、q、Z、r、s、t和T如上文对式Ib化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，W1是O。
在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。
在一些实施例中，d是C(O)OH。
在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。
在一些实施例中，Z是
且r是3。
在一些实施例中，Z是
且s是5。
在一些实施例中，Z是
且s是6。
在一些实施例中，t是1。
在一些实施例中，T是H。
在一些实施例中，T是C(O)CH3。
在一些实施例中，T是Z。
在其它说明性实施例中，式Ib化合物如下文所述：
和
另一方面，描述了式Ic化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、W1、W2、a、c、b、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式Ic化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，W1是O。
在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。
在一些实施例中，d是C(O)OH。
在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。
在一些实施例中，Z是
且r是3。
在一些实施例中，Z是
且s是5。
在一些实施例中，Z是
且s是6。
在一些实施例中，t是1。
在一些实施例中，T是H。
在一些实施例中，T是C(O)CH3。
在一些实施例中，T是Z。
在其它说明性实施例中，式Ic化合物如下文所述：
和
另一方面，描述了式Id化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式Id化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，W1是O。
在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；
在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。
在一些实施例中，d是C(O)OH。
在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。
在一些实施例中，Z是
且r是3。
在一些实施例中，Z是
且s是5。
在一些实施例中，Z是
且s是6。
在一些实施例中，t是1。
在一些实施例中，T是H。
在一些实施例中，T是C(O)CH3。
在一些实施例中，T是Z。
在其它说明性实施例中，式Id化合物如下文所述：
和
另一方面，描述了式Ie化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、Z、r、s和t如上文对式Ie化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，Z是
且r是2。
在一些实施例中，Z是
且r是3。
在一些实施例中，Z是
且s是5。
在一些实施例中，Z是
且s是6。
在一些实施例中，t是1。
在其它说明性实施例中，式Ie化合物如下文所述：
和
另一方面，描述了式If化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、W1、W2、a、b、c、d、Z、o、p、q、r、s和t如上文对式If化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。
在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，W1是O。
在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。
在一些实施例中，d是C(O)OH。
在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。
在一些实施例中，Z是
且r是3。
在一些实施例中，Z是
且s是5。
在一些实施例中，Z是
且s是6。
在一些实施例中，t是1。
在其它说明性实施例中，式If化合物如下文所述：
和
另一方面，描述了式Ig化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、W3、R、e、r和s如上文对式Ig化合物所述。
在一些实施例中，W3是O。
在一些实施例中，e是仲丁基。
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
在一些实施例中，r是2。
在一些实施例中，r是3。
在一些实施例中，s是5。
在一些实施例中，s是6。
在一些实施例中，t是1。
在其它说明性实施例中，式Ig化合物如下文所述：
和
另一方面，描述了式II化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、W1、W2、a、b、c、d、e、符号-----、Z、n、o、p、q、r、s、t、Q和T如上文对式II化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z且Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且R是7。在其它实施例中，Z是
且S是3。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
另一方面，描述了式III化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1、W2、-----、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s、t、u、Q、T、e、W3、R如上文对式III化合物所定义。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z且Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
另一方面，描述了式IIIa化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1、W2、-----、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s、t、Q、T、e、W3、R如上文对式IIIa化合物所定义。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，W3是O。在其它实施例中，W3是N(R)。在其它实施例中，W3是NH。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
在其它说明性实施例中，式III和IIIa的化合物如下文所述：
本文还描述了式IV化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、-----、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s、t、u、Q、e、W3和R如上文对式IV所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是H。在其它实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是-C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NR-。在一些实施例中，W3是O。
另一方面，描述了式IVa化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中r和如上文对式IVa所定义。
在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。
式IVa的说明性化合物包括：
另一方面，描述了式IVb化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式IVb所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在其它实施例中，Z不是H。在一些实施例中，t是1。
式IVb的说明性化合物包括：
另一方面，描述了式IVc化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式IVc所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
式IVc的说明性化合物包括：
另一方面，描述了式IVd化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中Z、r、s和t如上文对式IVd所定义。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式IVe化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、a、b、c、d、o、p、q、Z、r、s、t和u如上文对式IVe所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
式IVe的说明性化合物是：
另一方面，描述了式IVf化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中e、W3、R、r和s如上文对式IVf所定义。
在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，e是仲丁基。在其它实施例中，e是–C(O)OH。在其它实施例中，e是H。在一些实施例中，W3是-NR-。在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
式IVf的说明性化合物包括：
和
另一方面，描述了式IVg化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中R、W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式IVg所定义。在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
式IVg的说明性化合物包括：
和
另一方面，描述了式V化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、-----、Q、a、b、c、d、e、W3、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式V所定义。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是7。在一些实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是–C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NR-。在一些实施例中，W3是O。
本文还描述了式VI化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、-----、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s、t、u、Q、e、W3和R如上文对式VI所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是H。在其它实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是-C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NH-。在一些实施例中，W3是O。
另一方面，描述了式VIa化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中r和s如上文对式VIa所定义。
在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。
式VIa的说明性化合物包括：
和
另一方面，描述了式VIb化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式VIb所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
式VIb的说明性化合物包括：
和
另一方面，描述了式VIc化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式VIc所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
式VIc的说明性化合物是：
和
另一方面，描述了式VId化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中Z、r、s和t如上文对式VId所定义。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VIe化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、a、b、c、d、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式VIe所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
式VIe的说明性化合物是：
另一方面，描述了式VIf化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中e、W3、R、r、s和t如上文对式VIf所定义。
在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，e是仲丁基。在其它实施例中，e是-C(O)OH。在其它实施例中，e是H。在一些实施例中，W3是-NR-。在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。在一些实施例中，t是1。
式VIf的说明性化合物包括：
和
另一方面，描述了式VIg化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中R、W1、W2、a、b、c、d、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式VIg所定义。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
式VIg的说明性化合物包括：
和
另一方面，描述了式VII化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中W1、W2、-----、Q、a、b、c、d、e、W3、n、o、p、q、Z、r、s和t如上文对式VII所定义。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是7。在一些实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是-C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NR-。在一些实施例中，W3是O。
另一方面，描述了式I'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
另一方面，描述了式Ia'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
r是2或3；
s是5或6；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，v是2。
另一方面，描述了式Ib'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。
另一方面，描述了式Ic'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。
另一方面，描述了式Id'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。
另一方面，描述了式Ie'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
各Z独立地是H、-C(O)CH3、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；且
各t独立地是0或1；
各v是1或2；且
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式If'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式Ig'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W3是不存在、O或NH；
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s是5或6。
在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，e是仲丁基。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式II'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r是7；
各s是3；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、H、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
在一些实施例中，R2是Cl或F。在其它实施例中，R3是Cl或F。在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是7。在一些实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且r是7。在一些实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
另一方面，描述了式III'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
另一方面，描述了式IIIa'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，W3是O。在其它实施例中，W3是N(R)。在其它实施例中，W3是NH。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，T是H。在一些实施例中，T是C(O)CH3。在一些实施例中，T是Z。在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。
另一方面，本文描述了式IV'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、-N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是H。在其它实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是-C(O)OH。在一些实施例中，W3是-NH-。在一些实施例中，W3是O。
另一方面，描述了式IVa'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s是5或6。
在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。
另一方面，描述了式IVb'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z不是H。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式IVc'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式IVd'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
各Z是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式IVe'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式IVf'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基，
v是1或2；
s是5或6；且
t是0或1。
在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，e是仲丁基。在其它实施例中，e是–C(O)OH。在其它实施例中，e是H。在一些实施例中，W3是-NR-。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。在一些实施例中，v是1。在其它实施例中，v是2。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式IVg'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式V'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是7。在一些实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且r是7。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是–C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NR-。在一些实施例中，W3是O。
另一方面，描述了式VI'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是0、1、2或3；
各s独立地是从1至10的整数；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-、-N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是H。在其它实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是-C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NR-。在一些实施例中，W3是O。
另一方面，描述了式VIa'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s独立地是5或6。
在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。
另一方面，描述了式VIb'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z不是H。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VIc'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z独立地是不存在、H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。
在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VId'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
各Z独立地是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VIe'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1是O或NH；
W2是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VIf'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、–O-、–N(R)-；且
R是H或C1-C3烷基，
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；且
s是5或6。
在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，e是仲丁基。在其它实施例中，e是–C(O)OH。在其它实施例中，e是H。在一些实施例中，W3是-NR-。在一些实施例中，W3是O。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，s是5。在一些实施例中，s是6。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VIg'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基。
在一些实施例中，W1是O。在其它实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在其它实施例中，W2是NH。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-O CH2CH3或C(O)OH；在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是2。在一些实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在一些实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，Z是
且r是2。在其它实施例中，Z是
且r是3。在一些实施例中，Z是
且s是5。在其它实施例中，Z是
且s是6。在一些实施例中，至多一个Z是H。在一些实施例中，Z不是H。在其它实施例中，Z不是–C(O)CH3。在一些实施例中，t是1。
另一方面，描述了式VII'化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映体和立体异构体；
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时则其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H、
条件是化合物中存在至少一个
各r独立地是7；
各s独立地是3；
各t独立地是0或1；
各v是1或2；
R5和R6各自独立地是氢、氘、C1-C4烷基、卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯、-C1-C3炔、-C(O)C1-C4烷基、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；
Q是不存在、C(O)CH3、Z或
W3是不存在、–O-、–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
e是H、-C(O)OH，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者。
在一些实施例中，W1是O。在一些实施例中，W1是NH。在一些实施例中，W2是O。在一些实施例中，W2是NH。
在一些实施例中，W1是N。在其它实施例中，W1是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W1是氧化的N。
在一些实施例中，W2是N。在其它实施例中，W2是经C1-C6烷基取代的N。在其它实施例中，W2是氧化的N。
在一些实施例中，-----表示一键。在一些实施例中，a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH。在一些实施例中，b是O-Z，Z是
且t是1。在一些实施例中，d是C(O)OH。在一些实施例中，n、o、p和q各自是1。
在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，Z是
且r是7。在一些实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，Z是
且r是7。在其它实施例中，Z是
且s是3。在一些实施例中，t是1。在一些实施例中，Q是C(O)CH3。在一些实施例中，Q是Z。在一些实施例中，Q是
在一些实施例中，e是天然存在的氨基酸侧链中的任一者。在一些实施例中，e是H。在其它实施例中，e是–C(O)OH。在一些实施例中，W3是–NR-。在一些实施例中，W3是O。
在任一以上各式中，任何一个或多个H可以用氘取代。还应当理解，在任一以上各式中甲基取代基可以用C1-C6烷基取代。
使用本发明化合物的方法
本发明也包括用于在细胞中上调抗炎途径和下调促炎途径的方法。
在一个实施例中，所述方法包括使细胞与足以在细胞中上调抗炎途径和下调促炎途径的量的本发明化合物接触。总的来说，可以使用具有或能够具有炎性活性或能够表达NFκB的任何细胞。细胞可以任何形式提供。例如，可以在体外、离体或体内提供细胞。可以使用本领域已知的任何方法测量炎性活性，例如，如描述在陈(Tran P.O.)等,糖尿病(Diabetes),51；1772-8,2002中的方法。能够具有炎性活性的细胞的说明性实例包括但不限于：包括单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、Th-1、Th-2、Th-17、Treg、淋巴细胞在内的免疫细胞，脾细胞、肌肉细胞、脂肪(adipose/fat)细胞，血管细胞(例如内皮细胞或周细胞)、骨细胞、牙龈细胞、神经细胞、脑细胞、神经胶质细胞、星形细胞、神经细胞、肝细胞、肾细胞、包括胰岛细胞的胰腺细胞(例如β细胞)、肺细胞、心细胞、乳腺细胞、膀胱细胞、胃细胞、结肠细胞、直肠细胞、小肠细胞、皮肤细胞、食管细胞、眼细胞、喉细胞、子宫细胞、卵巢细胞、前列腺细胞、腱细胞、骨髓细胞、血液细胞、淋巴细胞、睾丸细胞、阴道细胞和赘生性细胞。
本发明还提供用于抑制、预防或治疗个体的炎症或炎性疾病的方法。炎症可以与炎性疾病或炎症所促成的疾病相关。炎性疾病可以在身体组织出现炎症之处产生。这些疾病包括局部炎性应答和全身性炎症。这种疾病的实例包括但不限于：器官移植排斥；器官移植所致的再氧化损伤(参见格鲁普(Grupp)等,分子与细胞心脏病学杂志(J.Mol.CellCardiol.)31:297-303(1999))，包括但不限于以下器官移植：心、肺、肝和肾；慢性关节炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、与增加的骨吸收相关的骨关节炎和骨疾病；炎性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病、和囊性纤维化；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；慢性牙龈炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；肾部炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤炎性疾病，包括硬皮病、银屑病和湿疹；中枢神经系统炎性疾病，包括慢性神经系统脱髓鞘病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性和阿尔兹海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨延顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒性脑炎或自身免疫性脑炎。代谢疾病，例如II型糖尿病；I型糖尿病的预防；血脂障碍；高甘油三酯血症；糖尿病并发症，包括但不限于青光眼、视网膜病、黄斑水肿(macula edema)、肾病(例如微白蛋白尿和进行性糖尿病肾病)、多发性神经病、糖尿病神经病、动脉粥样硬化冠状动脉病、外周动脉病、非酮症高血糖性高渗性昏迷(nonketotic hyperglycemichyperosmolar coma)、单神经病、自主神经病、关节问题和皮肤或粘膜并发症，例如感染、胫斑(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死(necrobiosis lipoidica diabeticorum)；免疫复合物血管炎、全身性红斑狼疮；心脏炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可以具有重要的炎性组分的各种其它疾病，包括先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌症。炎性疾病也可以是身体的全身性炎症，例示为革兰氏阳性或革兰氏阴性休克(shock)、出血性或过敏性休克或在对促炎细胞因子的应答中由癌症化疗诱导的休克，例如与促炎细胞因子相关的休克。这些休克可以例如由作为癌症治疗投与的化疗剂诱导。其它病症包括抑郁、肥胖症、变应性疾病、急性心血管事件、心律不齐、猝死的预防、肌肉萎缩疾病(例如杜氏肌营养不良)、炎性肌病(例如皮肌炎、包涵体肌炎和多发性肌炎)和癌性恶病质(cancer cachexia)。手术和创伤所致的炎症也可以用本发明化合物治疗。
在一些实施例中，投与个体有效量的本发明化合物。
本发明也包括用于治疗或预防炎性疾病的药物组合物，或用于抑制炎症活性或这些活性中的多于一种活性的药物组合物。所述组合物可适于内用，且包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载剂。本发明化合物是特别有用的，因为它们显示了非常低的外周毒性或无外周毒性。
本发明化合物可各自以足以在个体中治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病和/或预防其发展的量投与。
本发明化合物的投与可以经用于治疗剂的任何投与模式完成。这些模式包括全身投与或局部投与，例如口服、鼻、肠胃外、透皮、皮下、阴道、颊、直肠或局部投与模式。
取决于意欲的投与模式，组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉剂、液体、悬浮液等，有时是以单位剂量投与且与常规药物规范一致。同样，它们也可以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式投与，均使用药物领域技术人员熟知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本发明化合物和药学上可接受的载剂，例如a)稀释剂，例如纯净水、甘油三酯油(例如氢化的或部分氢化的植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(例如EPA或DHA)、或它们的酯或甘油三酯或其混合物、Ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(例如葡萄糖或β乳糖)、玉米增甜剂、天然的和合成的胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸(algiic acid)或其钠盐，或泡腾合剂；e)吸收剂、着色剂、增味剂和增甜剂；f)乳化剂或分散剂，例如吐温80、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)、HPMC、DOSS、己酰909、中链甘油三酯(labrafac)、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、capmulMCM、capmul PG-12、captex355、月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的试剂，例如环糊精、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。
液体组合物，特别是可注射的组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将本发明化合物溶解于药学上可接受的溶剂中或与药学上可接受的溶剂混合，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液，所述药学上可接受的溶剂例如水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。蛋白如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清蛋白可以用于溶解本发明化合物。
本发明化合物也可以配制为栓剂，其可以使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载剂由脂肪乳剂或悬浮液制备。
本发明化合物也可以脂质体递送系统的形式投与，例如小型单层脂囊、大型单层脂囊和多层脂囊。脂质体可以由多种磷脂形成，所述磷脂含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在一些实施例中，脂质组分的膜用药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利第5,262,564号中所描述。
本发明化合物也可以通过使用单克隆抗体作为与本发明化合物偶合的个别载剂来递送。本发明化合物也可以与作为可靶向的药物载剂的可溶聚合物偶合。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺(aspanamide)苯酚、或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明化合物也可以偶合到一类生物可降解的聚合物，用于达到药物的控制释放，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联的或两亲性嵌段共聚物。在一个实施例中，本发明化合物不共价地连接到聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
肠胃外可注射投与通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以常规形式制备为液体溶液或悬浮液，或适合在注射前溶解于液体中的固体形式。
组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，且本发明药物组合物可以含有按重量计或体积计约0.1％至约99％，约5％至约90％，或约1％至约20％的本发明化合物。
使用本发明化合物的给药方案根据多种因素选择，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和药物状况；欲治疗的病况的严重性；投与途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的本发明的具体化合物。具有本领域普通技术的医生或兽医可以容易地确定预防病况、消除病况或停止病况进展所需要的药物的有效量，并开出处方。
当用于指定效应时，本发明的有效剂量的范围是每天约20mg至约5000mg的本发明化合物。用于体内或体外使用的组合物可以含有约20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的本发明化合物。在一个实施例中，组合物是呈可以压痕的片剂形式。本发明化合物的有效血浆水平可以在每天约0.002mg至约100mg/kg体重的范围内。本发明化合物的合适的剂量可以如古德曼(L.S.Goodman)等，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics),201-26(第5版,1975)中所陈述来确定。
本发明化合物可以单一日剂量投与，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分开的剂量来投与。此外，本发明化合物可以鼻内形式经合适的鼻内媒剂的局部使用来投与，或经透皮途径使用本领域普通技术人员熟知的透皮贴片的那些形式来投与。为了以透皮递送系统的形式投与，在整个给药方案中，剂量投与可以是连续的而不是间断的。其它说明性局部制剂包括乳膏、软膏、洗剂、气溶胶喷雾剂和凝胶，其中本发明化合物的浓度在约0.1％至约15％(w/w或w/v)的范围内。
制备脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的方法
用于制备式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式II的脂肪酸乙酰化的水杨酸酯衍生物的合成路径的实例陈述在以下实例中并概括在方案1-4中。
方案1
其中r和s如上文对式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式II所定义。
化合物A可以在酸催化剂和合适的醇如乙醇的存在下酯化以得到酯B。用偶合试剂如DCC、CDI或EDC，任选地用叔胺碱和/或催化剂如DMAP活化化合物B，随后加入式C的脂肪酸得到式D化合物。或者，化合物A可以用苄基溴在碱如CsCO3的存在下酯化，然后接受方案1的剩余步骤。例如使用Pd/C和H2氢解从A衍生的苄基酯，可以得到式D化合物的游离酸。
方案2
其中r和s如上文对式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式II和式III的化合物所定义。
化合物A可以在酸催化剂和合适的保护性醇如叔丁醇的存在下酯化，随后偶合到活化的氨基酸上以得到化合物F。氨基化合物F与式G的脂肪酰氯的缩合得到式H化合物。使用以下揭示的方法可以脱除酯的保护基：格林(Greene)等，有机化学中的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry),第4版，约翰威立父子出版公司(Wiley&Sons),新泽西州霍波肯(Hoboken,NJ)(2007)。参见例如本书第5章。
方案3
其中r和s如上文对式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式II所定义。
通过用合适的活化剂如特戊酰氯(pivoyl chloride)酯化活化酸I，随后与氨基醇如正丙醇胺缩合以得到化合物K。醇化合物K与式G的脂肪酰氯的缩合得到式L化合物。本发明的二酰化化合物可以通过使化合物A接受上述程序制备。
方案4
其中r和s如上文对式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig和式II所定义。
可以将活化的酯J(参见方案3)与氨基掩蔽的二醇M缩合，在酸处理之后得到未掩蔽的二醇化合物N。二醇化合物N与式G的脂肪酰氯的缩合得到式O化合物。
制备脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物的方法
用于制备式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V的脂肪酸乙酰化的二氟尼柳衍生物的合成路径的实例陈述在本文中并概括在方案5-9中。
方案5
其中r和s如对式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V所定义。
化合物P可以在酸催化剂和合适的醇如乙醇的存在下酯化以得到酯Q。用偶合试剂如DCC、CDI或EDC，任选地用叔胺碱和/或催化剂如DMAP活化化合物Q，随后加入式C的脂肪酸得到式R化合物。或者，化合物P可以用苄基溴在碱如CsCO3的存在下酯化，然后接受方案5的剩余步骤。例如使用Pd/C和H2氢解从P衍生的苄基酯，可以得到式R化合物的游离酸。
方案6
其中r和s如对式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V所定义。
化合物P可以在酸催化剂和合适的保护性醇如叔丁醇的存在下酯化，随后偶合到活化的氨基酸上以得到化合物S。氨基化合物S与式G的脂肪酰氯的缩合得到式T化合物。使用以下揭示的方法可以脱除酯的保护基：格林(Greene)等，有机化学中的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry),第4版，约翰威立父子出版公司(Wiley&Sons),新泽西州霍波肯(Hoboken,NJ)(2007)。参见例如本书第5章。
方案7
其中r和s如上文对式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V所定义。
通过用合适的活化剂如特戊酰氯酯化活化酸U，随后与氨基醇如正丙醇胺缩合以得到化合物W。醇化合物W与式G的脂肪酰氯的缩合得到式X化合物。本发明的二酰化化合物可以通过使化合物P接受上述程序制备。
方案8
其中r和s如上文对式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V所定义。
可以将活化的酯V(参见方案7)与氨基掩蔽的二醇M缩合，在酸处理之后得到未掩蔽的二醇化合物Z。二醇化合物Z与式G的脂肪酰氯的缩合得到式AA化合物。
方案9
其中r和s如对式IV、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、式IVf、式IVg和式V所定义。
化合物P可以用苄基溴在碱如CsCO3的存在下酯化，得到化合物BB。化合物BB与式G的脂肪酰氯的缩合得到式CC化合物。例如使用Pd/C和H2氢解式CC化合物的苄基酯，得到式DD化合物。
制备脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物的方法
用于制备式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII的脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物的合成路径的实例陈述在本文中并概括在方案10-14中。
方案10
其中r和s如上文对式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII所定义。
化合物EE可以在酸催化剂和合适的醇如乙醇的存在下酯化以得到酯FF。用偶合试剂如DCC、CDI或EDC，任选地用叔胺碱和/或催化剂如DMAP活化化合物FF，随后加入式C的脂肪酸得到式GG化合物。
或者，化合物EE可以用苄基溴在碱如CsCO3的存在下酯化，然后接受方案1的剩余步骤。例如使用Pd/C和H2氢解从EE衍生的苄基酯，可以得到式GG化合物的游离酸。
方案11
其中r、s和u可以如对式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII所述。
化合物EE可以在酸催化剂和合适的保护性醇如叔丁醇的存在下酯化，随后偶合到活化的氨基酸上以得到化合物HH。氨基化合物HH与式G的脂肪酰氯的缩合得到式JJ化合物。使用以下揭示的方法可以脱除酯的保护基：格林(Greene)等，有机化学中的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry),第4版，约翰威立父子出版公司(Wiley&Sons),新泽西州霍波肯(Hoboken,NJ)(2007)。参见例如本书第5章。
方案12
其中r和s如上文对式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII所定义。
通过用合适的活化剂如特戊酰氯酯化活化酸KK，随后与氨基醇如正丙醇胺缩合以得到化合物MM。醇化合物MM与式G的脂肪酰氯的缩合得到式NN化合物。本发明的二酰化化合物可以通过使化合物EE接受上述程序制备。
方案13
其中r和s如上文对式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII所定义。
可以将活化的酯LL(参见方案12)与氨基掩蔽的二醇M缩合，在酸处理之后得到未掩蔽的二醇化合物OO。二醇化合物OO与式G的脂肪酰氯的缩合得到式PP化合物。
方案14
其中r和s如上文对式VI、式VIa、式VIb、式VIc、式VId、式VIe、式VIf、式VIg和式VII所定义。
化合物EE可以用苄基溴在碱如CsCO3的存在下酯化，得到化合物QQ。化合物QQ与式G的脂肪酰氯的缩合得到式RR化合物。例如使用Pd/C和H2氢解式RR化合物的苄基酯，得到式SS化合物。
制备脂肪酸乙酰化的氨基水杨酸酯衍生物的方法
用于制备式III的脂肪酸乙酰化的氨基水杨酸酯衍生物的合成路径的实例陈述在下文实例中并概括在方案15-18中。
方案15
其中r和s是如对式III所定义。
化合物TT可以在酸催化剂和合适的醇如甲醇的存在下酯化以得到酯UU。用偶合试剂如DCC、CDI或EDC，任选地用叔胺碱和/或催化剂如DMAP活化化合物UU，随后加入式C的脂肪酸得到式VV化合物。用合适的碱如NaOH皂化式VV的酯，可以得到式VV化合物的游离酸。或者，化合物TT可以用苄基溴在碱如CsCO3的存在下酯化，然后接受方案1的剩余步骤。例如使用Pd/C和H2氢解从TT衍生的苄基酯，可以得到式VV化合物的游离酸。本发明的二酰化化合物可以通过使化合物TT接受上述程序制备。
方案16
其中r和s如对式III所定义。
异氰化物WW可以与氨基掩蔽的乙醇胺XX缩合，在酸处理之后得到未掩蔽的氨基氨基甲酸酯化合物YY。用偶合试剂如DCC、CDI或EDC，任选地用叔胺碱和/或催化剂如DMAP活化化合物YY，随后加入式C的脂肪酸得到式ZZ化合物。使用以下揭示的方法可以脱除酯的保护基：格林(Greene)等，有机化学中的保护基(Protecting Groups inOrganic Chemistry),第4版，约翰威立父子出版公司(Wiley&Sons),新泽西州霍波肯(Hoboken，NJ)(2007)。参见例如本书第5章。
方案17
其中r和s如对式III所定义。
异氰化物WW可以与单氨基掩蔽的乙二胺AAA缩合，在酸处理之后得到未掩蔽的脲化合物BBB。用偶合试剂如DCC、CDI或EDC，任选地用叔胺碱和/或催化剂如DMAP活化化合物BBB，随后加入式C的脂肪酸得到式CCC化合物。使用以下揭示的方法可以脱除酯的保护基：格林(Greene)等，有机化学中的保护基(Protecting Groups in OrganicChemistry),第4版，约翰威立父子出版公司(Wiley&Sons),新泽西州霍波肯(Hoboken，NJ)(2007)。参见例如本书第5章。
方案18
其中r和s如对式III所定义。
化合物TT可以在酸催化剂和合适的保护性醇如甲醇的存在下酯化，随后偶合到活化的氨基酸上以得到化合物DDD。氨基化合物DDD与式G的脂肪酰氯的缩合得到式EEE化合物。使用以下揭示的方法可以脱除酯的保护基：格林(Greene)等，有机化学中的保护基(Protecting Groups in Organic Chemistry),第4版，约翰威立父子出版公司(Wiley&Sons),新泽西州霍波肯(Hoboken，NJ)(2007)。参见例如本书第5章。
实例
本发明通过以下实例进一步说明，这些实例不应解释为限制本发明的范围或精神于本文描述的详细程序中。应理解，提供实例是为了说明某些实施例，且据此并非意欲限制本发明的范围。应进一步理解，可以向本领域技术人员表明多种其它实施例、修改和其等效物，而不偏离本发明的精神和/或所附权利要求书的范围。
实例1：本发明的说明性化合物对小鼠脂肪组织中炎性活性的影响
本发明的说明性化合物在啮齿动物肥胖症模型中调节血清脂连蛋白浓度的能力的证明使用以下文献描述的方法显示：伊藤(Itoh,M.)等，动脉硬化、血栓形成与血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)200727(9):1918-25。雄性C57BL/6J ob/ob小鼠和它们的野生型(WT)同窝小鼠从查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)(马萨诸塞州威尔明顿(Wilmington,MA))购买。将动物圈养在控制温度、湿度和光(12小时亮和12小时暗循环)的单个笼中，并允许自由取用水和无鱼餐饮食(无鱼餐F1(船桥农场(FunabashiFarm),日本千叶(Chiba,Japan))补充有；362千卡/100g，4.4％能量作为脂肪)。
允许六周龄的雄性ob/ob小鼠和WT同窝小鼠无限制地取用无鱼餐饮食(对照组)或补充5％EPA(wt/wt)的无鱼餐饮食(EPA-处理组)持续4周(n＝10至14)。在短期投与方案中，8周龄的雄性ob/ob小鼠用本发明化合物处理2周(n＝7至8)。所有饮食每天变化且用非金属喂食器提供以防止脂肪酸氧化。在实验末期，将小鼠在5小时饥饿之后在腹膜内戊巴比妥麻醉(30mg/kg)下处死。甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)的血糖和血清浓度如以下文献的描述来测量：神山(Kouyama R)等，内分泌学(Endocrinology),146:3481–3489,2005。血清脂肪酸和水杨酸酯浓度通过气相色谱法测量。
实例2：本发明化合物在Zucker肥胖大鼠和ob/ob小鼠中的体内影响
使十二周龄雄性Zucker fa/fa大鼠和8周龄ob/ob(Lepob/ob)和ob/1小鼠自由取用食物和水。本发明化合物(120mg/kg/d)通过强饲法每天一次口服给药。对于葡萄糖耐受性试验，葡萄糖(2.0g/kg)在整夜禁食之后通过口服强饲法(大鼠)或腹膜内注射(小鼠)投与。在口服葡萄糖耐受性试验过程中，在Zucker fa/fa大鼠或fa/1大鼠中测定血糖和血清胰岛素浓度。对于胰岛素耐受性试验，在整夜禁食之后腹膜内注射胰岛素(2.0U/kg)。胆固醇、甘油三酯、长链FFA和ALT浓度在来自禁食的Zucker fa/fa大鼠的血清中测量。
实例3：本发明化合物对3T3-L1脂肪细胞中胰岛素信号传导的影响
将3T3-L1脂肪细胞血清饥饿16小时，用5mM阿司匹林处理2小时并用6.0nMmTNFα(20min)或磷酸酶抑制剂花萼海绵诱癌素A(calyculin A)(Axxora,美国圣地亚哥(San Diego,USA))(在2.0nM下持续30min)处理，或不加处理，如袁(Yuan,M.)等，科学(Science),293,1673-1677,2001中所描述。用10nM胰岛素刺激5分钟之后，将细胞冷却并溶解，并且蛋白用抗IR或抗IRS1免疫沉淀。通过SDS-PAGE分离蛋白，并用抗pY、抗IR或抗IRS1通过蛋白质印迹(Western blotting)鉴别。
实例4：本发明化合物对3T3-L1脂肪细胞中IL-10水平的影响
3T3-L1脂肪细胞中的IL-10产量使用由布拉德利(Bradley)等，肥胖症(Obesity)(2008)16,938–944描述的方法的修改来测量。将完全分化的3T3-L1脂肪细胞在含有0.2％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM丙酮酸盐的DMEM中血清饥饿18小时。在100％乙醇中制备5mM试验化合物的原液，然后在DMEM(含0.1mM丙酮酸盐)中的2％无脂肪酸BSA中1:100稀释，得到化合物的50μM溶液。将饥饿培养基从细胞除去，并由化合物在DMEM或媒剂中的50μM溶液替换(0.1％乙醇，含0.1mM丙酮酸盐的DMEM中0.2％无脂肪酸BSA)。将试验化合物或媒剂与细胞一起培育48小时。随后，从细胞纯化RNA并逆转录成cDNA。然后使用基因特异性寡核苷酸引物和荧光标记的探针通过定量实时PCR(Applied Biosystems Step-one)测量IL-10信息水平。将IL-10水平标准化到管家基因GAPDH，使用相同的方法测量。将本发明化合物处理的样品中IL-10水平表示为媒剂处理的样品中IL-10水平的增加倍数。(**p<0.005，2尾t-检验)。显示通过在实例4中使用上述本发明化合物之一获得的数据的样品图在图1中显示。
实例5：本发明化合物在Fao肝癌细胞中的影响
根据袁(Yuan,M.)等，科学(Science),293,1673-1677,2001中描述的方法，将Fao细胞血清饥饿16小时，随后在37℃下用5mM-25mM本发明化合物培育2小时。然后依序用6.0nM mTNFα刺激细胞20min和用10nM胰岛素刺激细胞5min。将细胞冷却并溶解，然后蛋白用抗IR免疫沉淀并使用抗pY通过蛋白质印迹法检测。通过密度测定法定量磷酸化。
实例6：RAW264.7巨噬细胞中TNFα释放的检验
这一检验的目的是测量在培养的用脂多糖(LPS)刺激的巨噬细胞中小分子抑制TNFα分泌的能力。用LPS处理巨噬细胞活化了主要通过TLR4-NFκB信号传导轴的炎性细胞因子路径。本发明化合物抑制NFκB的转录激活且因此降低TNFα的产生和释放。糖皮质激素受体的强效激动剂地塞米松用作抑制TNFα释放的阳性对照。
第一天：将RAW264.7巨噬细胞接种到96孔培养板上。从在75mm2组织培养瓶(细胞应处于约70％融合)中生长的RAW264.7细胞除去培养基并加入10ml温热的完全生长培养基(DMEM+10％FBS+1X青霉素(pen)/链霉素)。使用无菌的板式刮具将细胞刮进悬浮液中，并通过用10ml血清移液管上下移液均质化。使用临床血细胞计数器测定细胞浓度。然后将细胞于生长培养基中稀释到150,000个细胞/ml。然后将稀释的细胞转移到无菌试剂贮器中并使用多通道移液管将100μl细胞悬浮液移取到96孔培养板的各孔中(15,000个细胞/孔)。然后在正常组织培养生长条件下(37℃，潮湿的CO2室)在37℃下培育板。
第二天：准备试验化合物样品板。在生长培养基中准备试验化合物。将化合物从100％DMSO中的1000X原液递送到培养基(例如，对于10μM最终浓度的试验化合物，递送2μl的10mM试验化合物到2ml的培养基)。至少150μl的培养基中的1X化合物加入96孔样品板。注意：不使用96孔板的周边孔以避免边缘效应。12个样品孔用培养基加0.1％DMSO作准备(这些样品将用作媒剂对照；LPS-刺激的和未刺激的。10μM地塞米松用作阳性对照)。然后将培养板返回到生长培育器中持续2小时。之后通过向每个孔(除了6个未刺激的媒剂对照孔：10ng/ml LPS的最终浓度)加入25μl的50ng/ml LPS刺激细胞。将板返回到生长培育器中持续3小时。之后，除去100μl的培养基上清液并转移到96孔v底样品板中。将培养基上清液板以1000rpm在摇摆桶式离心机中离心5分钟，使可留在上清液中的任何细胞碎片集结成粒。从样品板移出80μl的上清液并转移到新的v底96孔板。使用Celltiter-glo试剂盒测量细胞活力。通过测量细胞活力，可以确定给定化合物对TNFα分泌的影响，而无论影响是由于细胞毒性或是由于真实的炎性信号传导的抑制。向细胞培养板的各孔加入100μl的Celltiter-glo试剂且之后使用Victor5读板器测量板的荧光信号(CPS)(0.3秒读数；读数前，60秒板振荡)。如下计算给定浓度的给定化合物的细胞活力：
细胞活力＝CPS样品/(平均CPS未刺激的对照)*100
对于TNFαELISA，每孔使用20μl的培养基上清液。对于小鼠TNFαELISA，按照Invitrogen/Biosource制造商的方案。如制造商的方案所描述，通常进行色原体显色20-30分钟。加入停止溶液之后，使用Victor5读板器测量OD450nm(0.1秒/孔扫描)。确定对照的TNFα分泌百分数。使用下式确定对照的TNFα分泌百分数：
100X(OD450nm样品X)–(平均OD450nm未刺激的媒剂对照)
(平均OD450nm LPS刺激的媒剂对照)-(平均OD450nm未刺激的媒剂对照)
对于各试验化合物，对照的TNFα分泌百分数可以使用四参数剂量-应答曲线拟合方程(XLFIT模型#205)标绘为化合物浓度的函数：
fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
inv＝(C/((((B-A)/(y-A))-1)^(1/D)))
res＝(y-fit)
对于引起TNFα分泌的大于50％抑制的化合物，确定IC50(引起TNFα分泌的50％抑制的化合物的浓度)。显示通过在实例6中的上述程序中使用本发明化合物之一获得的数据的样品图在图2中显示。
如参见图2，水杨酸酯单独投与，脂肪酸单独投与，和水杨酸酯与脂肪酸的简单组合一起投与都不会明显抑制TNFα的产量。相反，脂肪酸乙酰化的水杨酸酯显著地抑制了TNFα的产量。这表明，脂肪酸乙酰化的水杨酸酯是负责抑制TNFα产生的物质，并非单独个别组分或其简单组合。
显示通过在实例6中的上述程序中使用本发明的额外化合物获得的数据的样品表在下表1中显示：
表1
化合物编号 TNFα分泌，IC50uM
Ia-1 69.2
III-1 145.6
Ic-1 NT
31 15.0
5ASA >100
32 NT
DHA >100
III-6 65.3
I-1 在6.2uM下，24.4％抑制
实例7：本发明化合物在LPS攻击的TNFα小鼠模型中的体内效应
为了测量化合物在体内对TNFα分泌的影响，通过用各试验化合物口服强饲对雄性Swiss Webster小鼠(每组n＝10只动物)给药。在0.5％羧甲基纤维素和0.05％吐温-80(媒剂)的水溶液中配制所有化合物。化合物给药之后一小时，通过腹膜内(IP)注射用0.2mg/kg LPS(脂多糖)处理动物。LPS攻击之后的九十分钟，将小鼠麻醉并通过心脏穿刺放血，进入血清分离导管(含肝素钠)。使放出的血在室温下凝块2小时，然后以2000xg将导管旋转20分钟。从导管收集血清(每只动物100-150μl)并在-70℃下冷冻。使用商业上可获得的TNFαELISA试剂盒测量TNFα血浆水平。(*p<0.05，使用2尾t-检验)。显示通过在实例7中的上述程序中使用一些本发明化合物获得的数据的样品图显示在图3中。
实例8：本发明化合物对RAW264.7巨噬细胞中NFκB水平的影响
将用NFκB驱动的荧光素酶报道基因转染的RAW264.7细胞涂于96孔板上。用媒剂(0.1％乙醇)或试验化合物处理细胞2小时。作为抑制NFκB信号传导的阳性对照，将6个孔用10μM地塞米松处理。然后在试验化合物存在下用200ng/ml LPS攻击细胞3小时。用媒剂处理的孔的亚组应保持为未用LPS刺激以测定检验的底信号。NFκB驱动的荧光素酶活性通过加入BriteLite荧光素酶试剂盒(Perkin-Elmer)显色，并使用Victor V读板器测量。将用于各种处理的NFκB活性(荧光素酶活性)标准化到用LPS处理的媒剂孔(％NFκB应答)。使用AlamarBlue监测细胞活力以保证荧光素酶信号的抑制不是化合物细胞毒性的结果。
显示通过在实例8中的上述程序中使用本发明的额外化合物获得的数据的样品表在下表2中显示：
表2
化合物编号 NFκB抑制活性，IC50μM
Ia-1 -
III-1 ++++
3 +++
Ic-1 -
31 ++++
32 -
III-6 ++
I-1 ++++
9 +++
10 ++
11 +++
12 +++
13 ++++
14 ++++
15 +++
16 -
17 ++
18 -
19 -
20 -
21 -
22 +++
23 -
24 ++
5-ASA -
DHA -
DHA+SA -
SA -
–表明化合物显示无抑制活性。+表明化合物显示抑制活性。许多的+表明更高水平的抑制活性。
化合物
以下非限制性的化合物实例用于说明本发明化合物的其它实施例。应进一步理解，实例部分列出的任何实施例都是本发明化合物的实施例，且因而适合用于上文描述的方法和组合物。
实例9：2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)苯甲酸(Ia-1)的制备
向DHA(6.0g,18.3mmol)在二氯乙烷(30mL)和DMF(0.05mL)中的混合物中缓慢加入草酰氯(5.0mL,56.9mmol)。搅拌反应混合物(RT,2h)并在减压下浓缩以获得黄色液体状DHA-Cl。在0℃下向水杨酸(3.78g,27.4mmol)和NEt3(3.80mL,27.5mmol)在二氯乙烷(35mL)中的混合物中缓慢加入二氯乙烷(35mL)中的DHA-Cl。搅拌反应混合物(RT,16h)，用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(PE-EtOAc,19:1)纯化粗物质以得到浅黄色油状的2-(二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)苯甲酸(5.83g,71％)。C29H36O4的质量计算值＝448.59；实测值：[M-H]+＝447.7。
实例10：5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-2-羟基苯甲酸(III-1)的制备
在RT下向饱和的HCl的CH3OH(20mL)溶液中缓慢加入5-氨基-2-羟基苯甲酸(2g,13.06mmol)。搅拌产生的混合物(RT，16h)，然后加热(回流，24h)。冷却混合物且在减压下除去溶剂。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到浅黄色固体状5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.72g,78.5％)。C8H9NO3的质量计算值＝167.16；实测值：[M+H]+＝168.2。
向5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(52.9mg,0.317mmol)、DHA(100mg,0.305mmol)和Et3N(61.7mg,0.61mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物中加入HATU(120mg,0.260mmol)。搅拌混合物(RT,4.5h)。在减压下除去溶剂并将残余物用EtOAc(4×20mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl水溶液、水、5％NaHCO3、水洗涤并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱法(EtOAc:PE,1:10至2:3)纯化粗产物以得到浅黄色油状5-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯(3)(104.5mg,72.1％)。C30H39NO4的质量计算值＝477.63；实测值：[M+H]+＝478.5。
搅拌5-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.1g,0.2mmol)在2NNaOH(5mL)和CH3OH(2.5mL)中的混合物(50℃,24h)。用2N HCl水溶液将混合物冷却并酸化至pH1，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2-EtOAc,20:1至1:1)纯化残余物以得到白色固体状5-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-2-羟基苯甲酸(90.4mg，产率：90％)。C29H37NO4的质量计算值＝463.61；实测值：[M+H]+＝464.3。
实例11：2-乙酰氧基苯甲酸3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙酯(Ic-1)的制备
在0℃下向3-氨基丙-1-醇(5.0g,67mmol)、Na2CO3(8.8g,83mmol)在THF(40mL)和H2O(130mL)中的混合物中加入Cbz-Cl(14.8g,87mmol)。搅拌反应混合物(RT,1h)。加入水(500mL)和CH2Cl2(500mL)并分离各层。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA,5:1)纯化残余物以得到白色固体状3-羟基丙基氨基甲酸苄酯(12.6g,90.5％)。
在0℃下向2-乙酰氧基苯甲酸(2.0g,11.1mmol)和三乙胺(1.8mL,11.1mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中缓慢加入ClCO2Et(1.1mL,167mmol)。搅拌反应混合物(0℃,2h)并过滤。将滤液加入3-羟基丙基氨基甲酸苄酯(2.1g,10.0mmol)和三乙胺(15mL)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中。搅拌反应混合物(RT,4h)并用H2O(50mL)猝灭。将有机层用1M HCl、饱和Na2CO3(30mL)和H2O(50mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(PE-EtOAc,5:1)纯化残余物以得到无色油状2-乙酰氧基苯甲酸3-(苄氧基羰基氨基)丙酯(2.0g,54％)。C20H21NO64的质量计算值＝371.38；实测值：[M+H]+＝372.3。
在H2氛围下搅拌2-乙酰氧基苯甲酸3-(苄氧基羰基氨基)丙酯(2.0g,5.4mmol)、10％Pd/C(0.2g)和CH3OH(50mL)的混合物(RT,16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩以得到无色油。通过硅胶色谱法纯化得到无色油状2-乙酰氧基苯甲酸3-氨基丙酯。C12H15NO4的质量计算值＝237.25；实测值：[M+H]+＝238.3。
在0℃下向DHA(500mg,1.52mmol)在ClCH2CH2Cl(10mL)和一滴DMF中的溶液中缓慢加入草酰氯(0.3mL,3.42mmol)。搅拌反应混合物(RT,2h)并在减压下浓缩。用甲苯(5mL)处理残余物并在减压下除去溶剂以获得黄色液体状DHA酸氯化物。在0℃下向2-乙酰氧基苯甲酸3-氨基丙酯(360mg,1.52mmol)和NEt3(0.36g,3.56mmol)在ClCH2CH2Cl(10mL)中的溶液中加入DHA-酸氯化物在ClCH2CH2Cl中的溶液。搅拌反应混合物(0℃,2h,然后升温至RT,12h)。通过硅胶色谱法纯化得到2-乙酰氧基苯甲酸3-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙酯。C34H45NO5的质量计算值＝547.72；实测值：[M+H]+＝548.3。
实例12：N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基苯甲酰胺(31)的制备
将乙二胺(1.0g,16.7mmol)溶解在含有溴甲酚绿(bromoaresal green)作为指示剂的水(3.0mL)中。加入在水(3.0ml)中的甲烷磺酸(2.8g,31mmol)直到刚达到蓝色向浅黄色的转变。用乙醇(8.0mL)稀释溶液并剧烈搅拌。在20℃下同时向混合物中加入Cbz-Cl(2.8g,16.7mmol)在二甲氧基乙烷(4mL)中的溶液和50％w/v的AcOK水溶液(10mL)以保持指示剂的浅黄绿色。完成加入之后，搅拌混合物(RT,1h)并在真空下低温浓缩以除去挥发物。将残余物与水(20mL)一起振荡并过滤。然后将滤液用甲苯(3×50mL)洗涤，用过量的40％NaOH水溶液碱化并用甲苯(3×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以得到油状2-氨基乙基氨基甲酸苄酯(1.65g,51％)。C10H14N2O2的质量计算值＝194.23；实测值：[M-H]+＝193.3。
向2-氨基乙基氨基甲酸苄酯(1.65g,8.5mmol)、咪唑(0.58g,8.5mmol)、水杨酸(1.73g,8.5mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物中加入DCC(1.75g,8.5mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液。搅拌混合物(RT,16h)并过滤。在减压下浓缩溶液并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc:PE,0-50％)以得到白色固体状2-(2-羟基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸苄酯(1.84g,66％)。C17H18N2O4的质量计算值＝314.34；实测值：[M+H]+＝315.2。
在H2氛围下搅拌2-(2-羟基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸苄酯(1.84g,5.86mmol)和Pd/C(0.18g)在MeOH(30mL)中的混合物(16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(EtOAc-MeOH-NH3OH(5:1:0.01)以得到白色粉末状N-2-(氨基乙基)2-羟基苯甲酰胺(0.68g,65％)。C0H12N2O2的质量计算值＝180.20；实测值：[M+H]+＝181.2。
向N-2-(氨基乙基)2-羟基苯甲酰胺(58mg,0.32mmol)、DHA(100mg,0.3mmol)和Et3N(0.1ml,0.7mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物中加入HATU(115mg,0.3mmol)。搅拌混合物(RT,24h)并在减压下浓缩。将残余物用盐水(15mL)处理并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl、盐水、5％NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EtOAc:PE,1:1)粗产物以得到浅黄色油状N-(2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基苯甲酰胺(94mg,64％)。C31H42N2O3的质量计算值＝490.68；实测值：[M+H]+＝491.4。
实例13：(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(4-(2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基)二十二-4,7,10,13,16,19-己烯-1-酮(32)的制备
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g,3.05mmol)、DHA(1g,3.05mmol)和Et3N(0.61g,6.1mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物中加入HATU(1.16g,3.05mmol)。搅拌混合物(RT,16h)。在减压下除去溶剂并将残余物用EtOAc(4×30mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl水溶液、水、5％NaHCO3和水连续洗涤并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(EA-PE,1:10至1:1)以得到无色油状4-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,99％)。C31H48N2O3的质量计算值＝496.72；实测值：[M+H]+＝497.6。
在0℃下向4-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中加入CF3CO2H(7mL,91mmol)。搅拌混合物溶液(0℃,2h)，然后加入10％Na2CO3以调节pH＝10。用CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2:CH3OH,20:1)粗产物以得到无色油状1-(哌嗪-1-基)二十二-4,7,10,13,16,19-己烯-1-酮(1.17g,97.5％)。C26H40N2O的质量计算值＝396.61；实测值：[M+H]+＝396.7,398.2。
向1-(哌嗪-1-基)二十二-4,7,10,13,16,19-己烯-1-酮(1.17g,2.95mmol)、水杨酸(0.61g,4.43mmol)和Et3N(0.89g,8.85mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入HATU(1.68g,4.43mmol)。搅拌混合物(RT,16h)。在减压下除去溶剂并用EtOAc(4×50mL)萃取残余物。合并的有机层用1N HCl水溶液、水、5％NaHCO3和水连续洗涤并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到浅黄色油状1-(4-(2-羟基苯甲酰基)哌嗪-1-基)二十二-4,7,10,13,16,19-己烯-1-酮(300mg,19.6％)。C33H44N2O3的质量计算值＝516.71；实测值：[M+H]+517.6。
实例14：5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸(III-6)的制备
将2-(苄氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸(1g,3.8mmol)、5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.66g,3.95mmol)和Et3N(0.76g,7.6mmol)的混合物溶解在CH3CN(10mL)中并加入HATU(1.503g,3.95mmol)。搅拌混合物(RT,16h)。在减压下除去溶剂。向所得残余物中加入盐水(50mL)，并用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用2N HCl水溶液(3×50mL)、盐水(50mL)、5％NaHCO3(50mL×3)、盐水(50mL)连续洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(CH2Cl2)粗物质以得到白色固体状5-(2-(苄氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.81g,51.8％)。
在H2下搅拌5-(2-(苄氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸酯(0.81g,1.9mmol)和0.1g Pd/C在MeOH(15mL)中的混合物(RT,16h)。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM,0至5％))以得到白色固体状5-(2-氨基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.53g,90％)。C14H20N2O4的质量计算值＝280.32；实测值：[M+H]+＝281.2。
向5-(2-氨基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(85mg,0.30mmol)、DHA(100mg,0.30mmol)、Et3N(0.1ml,0.71mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中加入HATU(114mg,0.30mmol)。搅拌混合物(RT,16h)并在减压下除去溶剂。将残余物用盐水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl(20mL)、盐水(20mL)、5％NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/DCM,0至10％)纯化粗产物以得到浅黄色油状5-(2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(155mg,87％)。C36H50N2O5的质量计算值＝590.79；实测值：[M+H]+＝591.6。
向5-(2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(155mg,0.26mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入2M NaOH(5mL)。将混合物加热(45-50℃,16h)，然后冷却至RT。逐滴加入2M HCl以调节pH＝1。然后通过EA(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(MeOH/DCM,0-10％)纯化粗产物以得到浅黄色油状5-(2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸(92mg,61％)。C35H48N2O5的质量计算值＝576.77；实测值：[M+H]+＝577.3。
实例15：2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰基氧基)苯甲酸乙酯(I-1)的制备
将2-氨基-4-甲基戊酸(5.0g,38.2mmol)缓慢加入饱和HCl/MeOH(50mL)中。搅拌混合物(RT,5h)，然后加热至回流(16h)。反应之后，在减压下除去溶剂。用水(50mL)稀释残余物，然后加入NaHCO3以调节pH＝7。然后用DCM(3×50mL)萃取混合物，合并的有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩以得到无色液体状2-氨基-4-甲基戊酸甲酯(5.3g,96％)。C7H15NO2的质量计算值＝145.20；实测值：[M+H]+＝145.9。产物不经进一步纯化用于下一步骤。
在RT下向2-氨基-4-甲基戊酸甲酯(250mg,1.6mmol)、DHA(510mg,1.5mmol)、Et3N(0.42mL,3mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入HATU(570mg,1.5mmol)。搅拌混合物(RT,16h)并在减压下除去溶剂。将残余物用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用1M HCl(50mL)、盐水(50mL)、5％NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EtOAc:PE,0-25％)粗产物以得到浅黄色油状2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酸甲酯(0.61g,85％)。C29H45NO3的质量计算值＝455.67；实测值：[M+H]+＝456.2。
向2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酸甲酯(610mg,1.34mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入2M NaOH(30mL)。将反应混合物加热(50℃,16h)，冷却(RT)并用2M HCl酸化至pH＝1。用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(MeOH:DCM,0-10％)粗产物以得到浅黄色固体状2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酸(0.51g,89％)。C28H43NO3的质量计算值＝441.65；实测值：[M+H]+＝442.1。
在-10℃下向2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酸(50mg,0.11mmol)和2-羟基苯甲酸乙酯(19mg,0.11mmol)在CH3CN/THF(1:1,0.5mL)中的溶液中加入DCC(12mg,0.11mmol)和DMAP(1mg)。搅拌混合物(RT,16h)，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EtOAc:PE,0-20％)粗产物以得到无色油状2-(2-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰基氧基)苯甲酸乙酯(40mg,67％)。C37H51NO5的质量计算值＝589.80；实测值：[M+H]+＝590.4。
实例16：2-乙酰氧基苯甲酸1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)乙酯(9)的制备
在0℃下向化合物2-乙酰氧基苯甲酸(1.0g,5.5mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入(COCl)2(0.8ml,9.1mmol)。将混合物加热(回流,1.5h)并在减压下浓缩以得到乙酸2-(氯羰基)苯酯。
向2,4,6-三甲基-1,3,5-三噁烷(245mg,1.85mmol)和NaI(0.972g,6.48mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入乙酸2-(氯羰基)苯酯在DCM(5mL,0℃)中的溶液。搅拌所得混合物(RT,16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(EtOAc-PE,0-10％)粗产物以得到浅黄色油状2-乙酰氧基苯甲酸1-碘代乙酯(0.75g,40％)。
向DHA(0.1g,0.3mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中加入K2CO3(41.4mg,0.3mmol)，随后加入Bu4NBr(96.6mg,0.3mmol)。搅拌混合物(RT,0.5h)并冷却至0℃。向其中加入2-乙酰氧基苯甲酸1-碘代乙酯(0.1g,0.3mmol)并搅拌混合物(RT,16h)。将混合物过滤，用盐水洗涤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc,20:1-15:1)纯化粗物质以得到浅黄色油状2-乙酰氧基苯甲酸1-(二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)乙酯(85.3mg,53.3％)。C33H42O6的质量计算值＝534.68；实测值：[M+Na]+＝557.2。
实例17：2-羟基-5-(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酰胺基苯甲酸(III-7)的制备
向(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酸(1.66g,5.98mmol)和5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1g,5.98mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.16g,6.0mmol)和二甲基氨基吡啶(100mg)。在N2下搅拌混合物(14h)，然后用二氯甲烷(100mL)稀释并用3N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液连续洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到相应的酰胺2.0克。
向酰胺中加入2N NaOH(100mL)和甲醇(100mL)且将产生的浆状物加热至40℃且在12小时之后加入另外500mg NaOH，并将反应在40℃下搅拌(12小时)。将反应混合物冷却至室温，用3N HCl酸化并用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机相用水和饱和氯化钠连续洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到产物2-羟基-5-(9Z,12Z,15Z)-十八-9,12,15-三烯酰胺基苯甲酸(1.5克,61％)。C25H35NO4的质量计算值＝413.55；实测值：[M-H]+＝412.3。
实例18：N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺(11)的制备
在0℃下向乙二胺(20mL,0.28mol)在CHCl3(300mL)中的溶液中缓慢加入Boc2O(6.2g,0.028mol)在CHCl3(150mL)中的溶液。使混合物升温至室温。16h之后，将溶液过滤并用盐水(6×100ml)和水(100ml)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到无色油状2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.7g,78％)。
在RT下向2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.7g,22.3mmol)、苯甲醛(2.36g,22.3mmol)和MgSO4(1.33g)在1,2-二氯乙烷(300mL)和Et3N(3.1mL,22.3mmol)中的溶液中加入NaHB(AcO)3。搅拌混合物(RT,16h)并过滤。将溶液用饱和NaHCO3(200ml)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH-DCM(0-10％)洗脱以得到2-(苄基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.4g,23％)。C14H22N2O2的质量计算值＝250.34；实测值：[M+H]+＝251.3。
在RT下向2-(苄基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.8g,11.2mmol)和37％CH2O水溶液(1.0mL,11.2mmol)在1,2-二氯乙烷(35mL)中的混合物中加入NaHB(AcO)3(3.7g,11.2mmol)。搅拌混合物(RT,16h)，用饱和NaHCO3水溶液(400ml)稀释并用EA(3×300ml)萃取。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到2-(苄基(甲基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.38g,46.8％)。1HNMR(CDCl3):δ7.25(m,5H,CH),3.5(s,2H,CH2),3.3(m,2H,CH2),2.48(m,2H,CH2),2.2(s,3H,CH3),1.4(s,9H,CH3)。
在H2氛围下搅拌2-(苄基(甲基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.20g,4.54mmol)、10％Pd/C(0.90g)和MeOH(60ml)的混合物(0.8MPa,RT,16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH-DCM(0-10％)中饱和的NH3洗脱以得到无色油状2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.54g,68.3％)。1HNMR(CDCl3):δ3.25(m,2H,CH2),2.7(m,2H,CH2),2.49(s,3H,CH3),1.49(s,9H,CH3)。
在0℃下向2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.348g,2mmol)、2-羟基苯甲酰氯(0.276g,2mmol)和咪唑(0.136g,2mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的混合物中缓慢加入DCC(0.412g,2mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液。搅拌混合物(RT,16h)，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(20-50％)洗脱以得到无色油状2-(2-羟基-N-甲基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,34％)。1HNMR(CDCl3):δ7.5(m,2H,CH),7.0(d,1H,CH),6.8(d,1H,CH),3.7(m,2H,CH2),3.48(m,2H,CH2),3.2(m,3H,CH3),1.5(s,9H,CH3)。
在0℃下向2-(2-羟基-N-甲基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.68mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.8mL,23.4mmol)。搅拌混合物(0℃,16h)，在减压下浓缩并用CH3OH中的饱和NH3中和。混合物在减压下浓缩以得到无色油状N-(2-氨基乙基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺(0.5g)。这一化合物不经进一步纯化用于下一步骤。C10H14N2O2的质量计算值＝194.23；实测值：[M+H]+＝195.1。
在RT下向粗制N-(2-氨基乙基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺、DHA(100mg,0.3mmol)和Et3N(92.3mg,0.9mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物中加入HATU(115.8mg,0.3mmol)。搅拌混合物(RT,16h)并在减压下浓缩。将残余物用50mL乙酸乙酯稀释，用盐水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2-EA(1:1)洗脱以得到浅黄色油状N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺(40mg,26％)。C32H44N2O3的质量计算值＝504.70；实测值：[M+H]+＝505.5。
实例19：2-羟基-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基)乙基)苯甲酰胺(12)的制备
向如先前描述制备的2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.82g,4.7mmol)、DHA(1.55g,4.7mmol)和Et3N(1.32mL,9.4mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中加入HATU(1.79g,4.7mmol)。搅拌混合物(RT,16h)并在减压下浓缩。将残余物用盐水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EA-PE(0-50％)洗脱以得到浅黄色油状2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.71g,77％)。C30H48N2O3的质量计算值＝484.71；实测值：[M+H]+＝485.6。
在0℃下向2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.71g,3.5mmol))在二氯甲烷(50mL)中的溶液中缓慢加入TFA(17mL)。搅拌混合物(0℃,2h)，用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH10并用EA(3×150mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到浅黄色油状(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-氨基乙基)-N-甲基二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺(1.31g,97％)。
在0℃下向(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-氨基乙基)-N-甲基二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺(104mg,0.27mmol)、2-羟基苯甲酰氯(37mg,0.27mmol)和咪唑(19mg,0.27mmol)在EA(4mL)中的溶液中逐滴加入DCC(0.57g,0.27mmol)在EA(4mL)中的溶液。搅拌混合物(RT,16h)，过滤并在减压下浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化，用EA-PE(1:3)洗脱以得到无色油状2-羟基-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-甲基二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基)乙基)苯甲酰胺(100mg,73％)。C32H44N2O3的质量计算值＝504.70；实测值：[M+H]+＝505.5。
实例20：N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(13)的制备
在RT下向1-氨基丙-2-醇(7.5g,0.1mol)在THF-H2O(1:1,150mL)中的溶液中缓慢加入Boc2O(21.8g,0.1mol)在THF(50mL)中的溶液。搅拌混合物(RT,2h)并在减压下浓缩。用EA(2×100mL)萃取残余物，且将合并的有机层用柠檬酸(0.5M,2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到无色油状2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(15.3g,87.4％)。C8H17NO3的质量计算值＝175.23；实测值：[M+H]+＝176.3。
在0℃下向2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(14.3g,81.7mmol)和Et3N(35.6ml,245.1mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中缓慢加入甲烷磺酰氯(9.5mL,122.6mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2h，用CH2Cl2(300mL)稀释并用水、1N HCl、5％NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到浅黄色油状甲烷磺酸1-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基酯(19.5g,94％)。C9H19NO5S的质量计算值＝253.32；实测值：[M+H]+＝254.2。
在RT下向甲烷磺酸1-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基酯(10.0g,39.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaN3(7.7g,118.5mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌24h，冷却至RT，用冷水(300mL)稀释并用乙醚(3×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到浅黄色油状2-叠氮基丙基氨基甲酸叔丁酯(7.0g,88.6％)。1HNMR(CDCl3):δ3.6(m,1H,CH),3.25(m,1H,CH2),2.9(m,1H,CH2),1.49(s,9H,CH3),1.2(d,3H,CH3)。
在H2(1大气压)氛围下搅拌2-叠氮基丙基氨基甲酸叔丁酯(7.0g,3.6mmol)和Pd/C(0.7g)在MeOH(250mL)中的混合物(RT,16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH-DCM(0-10％)中饱和的NH3洗脱以得到浅黄色油状2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(5.1g,83.7％)。1HNMR(CDCl3):δ4.9(bs,1H,NH),3.15(m,1H,CH),3.0(m,1H,CH2),2.8(m,1H,CH2),1.7(bs,2H,NH2),1.5(s,9H,CH3),1.0(d,3H,CH3)。
在0℃下向2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(3.6g,20.6mmol)、2-羟基苯甲酸(2.79g,20.6mmol)和咪唑(1.41g,20.6mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液中缓慢加入DCC(4.26g,20.6mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液。搅拌反应混合物(RT,16h)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法，EtOAc/石油醚(0-20％)纯化以得到白色固体状2-(2-羟基苯甲酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.4g,40％)。
将2-(2-羟基苯甲酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.4g,8.16mmol)在饱和HCl-MeOH(50mL)中的混合物搅拌(RT,2h)并在减压下浓缩以得到白色固体状N-(1-氨基丙-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(1.8g,96％)。C10H14N2O2的质量计算值＝194.23；实测值：[M+H]+＝195.2。
在0℃下向N-(1-氨基丙-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(1.7g,7.3mmol)、DHA(2.0g,6.1mmol)和Et3N(3.1mL,21.9mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入HATU(2.77g,7.3mmol)。使混合物升温至RT，搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物用盐水(150mL)稀释并用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl(2×150mL)、饱和NaHCO3(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA-PE(0-25％)洗脱以得到粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化以得到浅黄色油状N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(1.31g,42.6％)。C32H44N2O3的质量计算值＝504.70；实测值：[M+H]+＝505.5。
实例21：N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙基)-2-羟基苯甲酰胺(14)的制备
在0℃下向2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.06g,6.09mmol，如先前描述制备)、DHA(2.0g,6.09mmol)和Et3N(1.7mL,12.8mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中加入HATU(2.31g,6.09mmol)。搅拌混合物(RT,16h)并在减压下浓缩。将残余物用盐水(100mL)稀释并用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EA-PE(0-25％)洗脱以得到浅黄色油状2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙基氨基甲酸叔丁酯(2.1g,70％)。C30H48N2O3的质量计算值＝484.71；实测值：[M+H]+＝485.6。
在0℃下向2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙基氨基甲酸叔丁酯(2.10g,4.34mmol))在DCM(100mL)中的溶液中缓慢加入TFA(30mL)。搅拌混合物(0℃,2h)，升温至RT并搅拌(16h)。将混合物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝10，并用EA(2×200mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到浅黄色油状(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(1-氨基丙-2-基)二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺(1.60g,98％)。C25H40N2O的质量计算值＝384.6；实测值：[M+H]+＝385.2。
在0℃下向(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(1-氨基丙-2-基)二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺(1.60g,4.2mmol)、2-羟基苯甲酸(0.57g,4.2mmol)和咪唑(0.29g,4.2mmol)在EA(40mL)中的溶液中加入DCC(0.87g,4.2mmol)在EA(40mL)中的溶液。使混合物升温至RT，搅拌(16h)并过滤。在减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EA-PE(0-50％)洗脱以得到浅黄色油状N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丙基)-2-羟基苯甲酰胺(1.07g,50.5％)。C32H44N2O3的质量计算值＝504.70；实测值：[M+H]+＝505.5。
实例22：N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丁-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(15)的制备
在0℃下向丁烷2,3-二醇(15g,0.166mol)和Et3N(57.7mL,0.415mol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中缓慢加入CH3SO2Cl(32.1mL,0.415mol)在CH2Cl2(75mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2h并用CH2Cl2稀释。将混合物用水、1N HCl、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到浅黄色油状二甲烷磺酸丁-2,3-二基酯(40g,98％)。1HNMR(CDCl3):δ4.9(m,2H,CH),3.05(s,6H,CH3),1.4(m,6H,CH3)。
在RT下向二甲烷磺酸丁-2,3-二基酯(15.0g,63.7mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入NaN3(19.6g,301.5mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌24h，冷却至RT，用冷水(100mL)稀释并用乙醚(4×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，用PE:EA(5:1)洗脱以得到无色油状2,3-二叠氮基丁烷(6.10g,68％)。
在H2氛围下搅拌2，3-叠氮基丁烷(9.0g,64.3mmol)和10％Pd/C(0.90g)在MeOH(300mL)中的混合物(RT,16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH-DCM(0-20％)中饱和的NH3洗脱以得到黄色油状丁-2.3-二胺(4.8g,85％)。1HNMR(CDCl3):δ2.8(m,1H,CH),2.6(m,1H,CH),1.65(s,4H,NH2),1.0(d,6H,CH3)。
向丁-2,3-二胺(4.8g,54.5mmol)在含有溴甲酚绿作为指示剂的水(50mL)中的混合物中缓慢加入甲烷磺酸(10.46g)在水(50mL)中的溶液直到观察到蓝色向黄色的转变。将混合物用乙醇(100mL)稀释并向其中加入Cbz-Cl(7.61g,45.5mmol)在DME(50mL)中的溶液和AcOK水溶液(w/v＝50％)以保持灰绿色。搅拌反应混合物(RT,1h)，在减压下浓缩，用水处理并过滤。将溶液用甲苯洗涤，用40％NaOH水溶液碱化并用甲苯(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到无色油状3-氨基丁-2-基氨基甲酸苄酯(4.2g,35％)。C12H18N2O2的质量计算值＝222.28；实测值：[M-H]+＝221.2。
在0℃下向3-氨基丁-2-基氨基甲酸苄酯(5.3g,23.8mmol)、2-羟基苯甲酸(3.28g,23.8mmol)和咪唑(1.62g,23.8mmol)在EtOAc(180mL)中的混合物中缓慢加入DCC(4.90g,23.8mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液。搅拌反应混合物(RT,16h)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE-EA(5:1)洗脱以得到无色油状3-(2-羟基苯甲酰胺基)丁-2-基氨基甲酸苄酯(3.2g,40％)。C19H22N2O4的质量计算值＝342.39；实测值：[M+H]+＝343.2。
在H2(1大气压)氛围下搅拌3-(2-羟基苯甲酰胺基)丁-2-基氨基甲酸苄酯(3.2g,9.36mmol)和10％Pd/C(0.32g)在MeOH(120mL)中的混合物(RT,16h)。将混合物过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用MeOH-DCM(0-20％)洗脱以得到黄色油状N-(3-氨基丁-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(1.67g,86％)。
在0℃下向N-(3-氨基丁-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(1.52g,7.3mmol)、DHA(2g,6.0mmol)和Et3N(1.21g,12.0mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入HATU(2.37g,6.24mmol)。搅拌混合物(RT,16h)并在减压下浓缩。将残余物用盐水(50mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl(2×50mL)、饱和NaHCO3(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用EA-PE(0-25％)洗脱以得到浅黄色油状N-(3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基丁-2-基)-2-羟基苯甲酰胺(1.08g,34.3％)。C33H46N2O3的质量计算值＝518.73；实测值：[M+H]+＝519.6。
实例23：3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基苯甲酸(17)的制备
向DHA(0.10g,0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入3-氨基苯甲酸甲酯(0.046g,0.3mmol)、EDCI(0.064g,0.3mmol)和二甲基氨基吡啶(4mg,0.03mmol)。搅拌反应混合物(RT,2h)，然后在CH2Cl2和水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，并将合并的有机萃取物用10％HCl、盐水洗涤并经MgSO4干燥。粗物质通过硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/戊烷)纯化以得到3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基苯甲酸甲酯。C302H39NO3的质量计算值＝461.64；实测值：[M+H]+＝462.3。然后将其溶解在MeOH(10mL)和5N NaOH(2mL)中。将混合物在回流下搅拌(4h)，然后浓缩。用HCl将水溶液酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/戊烷)纯化以得到0.066g灰白色固体状3-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基苯甲酸。C29H37NO3的质量计算值＝447.61；实测值：[M-H]+＝446.2。
实例24：2-羟基-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十-5,8,11,14-四烯酰胺基苯甲酸(18)的制备
向5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.27g,1.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入花生四烯酸(0.5g,1.6mmol)、EDCI(0.32g,1.7mmol)和二甲基氨基吡啶(0.020g,0.2mmol)。搅拌反应物(RT,2h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，并将合并的有机层用1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤并经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)以得到0.6g棕色油状2-羟基-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十-5,8,11,14-四烯酰胺基苯甲酸甲酯。C28H39NO4的质量计算值＝453.61；实测值：[M+H]+＝454.3。
然后将2-羟基-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十-5,8,11,14-四烯酰胺基苯甲酸甲酯溶解在THF(15mL)和3N NaOH(5mL)中。将混合物加热(60℃,2h)，然后浓缩并用2N HCl酸化到pH3。产物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤并经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(0-15％MeOH/CH2Cl2)以得到0.3g橙色固体状2-羟基-5-(5Z,8Z,11Z,14Z)-二十-5,8,11,14-四烯酰胺基苯甲酸。C27H37NO4的质量计算值＝439.59；实测值：[M-H]+＝438.3。
实例25：5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸(19)的制备
向5-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(1.5g,9.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入BOC-甘氨酸(1.57g,9.0mmol)、EDCI(1.89g,9.9mmol)和二甲基氨基吡啶(0.11g,0.9mmol)。搅拌反应物(RT,2.5h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)以得到1.37g的5-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯。C15H20N2O6的质量计算值＝324.33；实测值：[M+Na]+＝347.2。
将5-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.3g,4.0mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)和TFA(8mL)中。搅拌反应物(RT,2.5h)，然后浓缩以得到澄清油状5-(2-氨基乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯。[M+H]+＝225.1。将油溶解在CH2Cl2(20mL)中并向其中加入DHA(1.3g,4.0mmol)、EDCI(0.84g,4.4mmol)和三乙胺(2.0g,20.0mmol)。搅拌反应物(RT,4h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机层经MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.9g褐色固体状5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯。C10H12N2O4的质量计算值＝534.69；实测值：[M+H]+＝535.4。
将5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.9g,1.7mmol)溶解在THF(15mL)和1N NaOH(8mL)中。搅拌反应物(50℃,5h)，然后用2N HCl酸化至pH3。产物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.40g黄色固体状5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙酰胺基)-2-羟基苯甲酸。[M+H]+＝521.3。C31H40N2O5的质量计算值＝520.66；实测值：[M-H]+＝519.2。
实例26：N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(21)的制备
向2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(0.5g,2.4mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入草酰氯(0.46g,3.6mmol)和2滴DMF。搅拌反应物(RT,2h)，然后浓缩。将所得残余物溶解在CH2Cl2(8mL)中并加入2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.39g,2.4mmol)和二异丙基乙胺(0.41g,3.2mmol)。搅拌反应物(RT,16h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.55g的2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯。C15H19F3N2O4的质量计算值＝348.32；实测值：[M+Na]+＝371.1。然后将其溶解在CH2Cl2(10mL)和TFA(4mL)中。搅拌反应物(RT,3h)并浓缩和干燥以得到0.7g澄清油状N-(2-氨基乙基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。C10H11F3N2O2的质量计算值＝248.20；实测值：[M+H]+＝249.1。
将N-(2-氨基乙基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.7g,1.5mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并向其中加入DHA(0.48g,1.5mmol)、HATU(0.67g,1.8mmol)和三乙胺(0.59g,5.9mmol)。搅拌反应物(RT,16h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.28g黄色油状N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。C32H41F3N2O3的质量计算值＝558.67；实测值：[M+H]+＝559.3。
实例27：2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-3-苯基丙酰氧基)苯甲酸乙酯(22)的制备
向2-羟基苯甲酸乙酯(0.5g,3.0mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.8g,3.0mmol)、EDCI(0.63g,3.3mmol)和二甲基氨基吡啶(0.037g,0.3mmol)。搅拌反应物(RT,3h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到1.2g的2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氧基)苯甲酸乙酯。C235H27NO6的质量计算值＝413.46；实测值：[M+Na]+＝437.1。
将2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氧基)苯甲酸乙酯(1.2g,2.9mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和TFA(4mL)中。搅拌反应物(RT,3h)，然后浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到0.63g的2-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)苯甲酸乙酯。C18H19NO4的质量计算值＝313.35；实测值：[M+H]+＝314.1。
在CH2Cl2(10mL)中组合2-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)苯甲酸乙酯(0.24g,0.8mmol)和DHA(0.25g,0.8mmol)，并向其中加入HATU(0.35g,0.9mmol)和二异丙基乙胺(0.30g,2.3mmol)。搅拌反应物(RT,3h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机萃取物经MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到褐色固体状2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-3-苯基丙酰氧基)苯甲酸乙酯。C40H49NO5的质量计算值＝623.82；实测值：[M+H]+＝624.2。
实例28：5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸(23)的制备
使用合适的苯丙氨酸起始物质，以与5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰胺基)-2-羟基苯甲酸相似的方式制备5-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基苯甲酸。C38H46N2O5的质量计算值＝610.78；实测值：[M-H]+＝609.3。
实例29：2-羟基-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基苯甲酸(24)的制备
使用合适的EPA起始物质，以与5-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-2-羟基苯甲酸相似的方式制备2-羟基-5-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基苯甲酸。C27H35NO4的质量计算值＝437.57；实测值：[M-H]+＝436.2。
实例30：N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酰胺(25)的制备
使用合适的2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酸起始物质，以与N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基苯甲酰胺相似的方式制备N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酰胺。C37H44F2N2O3的质量计算值＝602.75；实测值：[M+H]+＝603.3。
实例31：2',4'-二氟-4-羟基-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基乙基)联苯基-3-甲酰胺(26)的制备
使用合适的2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酸和EPA起始物质，以与N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基乙基)-2-羟基苯甲酰胺相似的方式制备2',4'-二氟-4-羟基-N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-戊烯酰胺基乙基)联苯基-3-甲酰胺。C35H42F2N2O3＝576.72；实测值：[M+H]+＝577.3。
实例32：4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-甲酸乙酯(27)的制备
将2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酸(1.0g,4.0mmol)溶解在乙醇(30mL)和硫酸(8mL)中。搅拌溶液(80℃,18h)，然后浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到1.0g的2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酸乙酯。C15H12F2O3的质量计算值＝278.25；实测值：[M+H]+＝279.1。
将2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酸乙酯(0.3g,1.1mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中并向其中加入DHA(0.35g,1.1mmol)、EDCI(0.23g,1.2mmol)和二甲基氨基吡啶(0.13g,0.1mmol)。搅拌反应物(RT,3h)，然后在CH2Cl2和盐水之间分配。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机萃取物经MgSO MgSO4干燥。将粗物质通过硅胶色谱法(0-40％乙酸乙酯/戊烷)纯化以得到0.1g的4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-甲酸乙酯。C37H42F2O4的质量计算值＝588.72；实测值：[M+H]+＝589.3。
实例33：2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(28)的制备
使用合适的2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸起始物质，以与4-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-甲酸乙酯相似的方式制备2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。C32H39F3O4的质量计算值＝544.64；实测值：[M+Na]+＝567.3。
实例34：4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-甲酸乙酯(29)的制备
使用合适的2',4'-二氟-4-羟基联苯基-3-甲酸起始物质，如对2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰氧基)苯甲酸乙酯所描述制备4-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰氧基)-2',4'-二氟联苯基-3-甲酸乙酯。C43H53F2NO5的质量计算值＝701.88；实测值：[M+H]+＝702.4。
实例35：2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(30)的制备
使用合适的2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸起始物质，如对2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰氧基)苯甲酸乙酯所描述制备2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二-4,7,10,13,16,19-己烯酰胺基-4-甲基戊酰氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯。C38H50F3NO5的质量计算值＝657.80；实测值：[M+H]+＝658.4。
本发明不欲限制在意欲作为本发明的一些方面的说明的实例中揭示的具体实施例的范围，且功能上等同的任何实施例都在本发明的范围内。实际上，除了本文所显示和描述之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员将是显然的，且意欲属于所附权利要求书的范围内。
等效物
仅使用常规的实验，本领域的技术人员将会了解或能够确定本文具体地描述的具体实施例的许多等效物。这些等效物意欲包涵在以下权利要求的范围中。

Claims (48)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体在制备用于治疗炎症的药物中的用途，
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的群组：H、Cl、F、CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基、和-S(O)2C1-C3烷基；
W1是NH以及W2选自不存在、O或NH；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2或3；
各s独立地是5或6；
各t独立地是0或1；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与代谢病症相关。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述代谢病症是II型糖尿病、胰岛素抵抗心血管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂障碍、视网膜病、肾病、神经病或黄斑水肿。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与炎性肠病相关。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述炎性肠病是回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征或克罗恩病。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与神经变性病症相关。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述神经变性病症是神经变性、阿尔兹海默病、多发性硬化、亨延顿病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或脑炎。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述炎症与肌肉萎缩病症相关。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述肌肉萎缩病症是杜氏肌营养不良、皮肌炎、包涵体肌炎、多发性肌炎或恶病质。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的W2是NH。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物中的r是2，s是6，t是1，且Z是
12.如权利要求11所述的用途，其中所述化合物是
13.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的Q是Z。
14.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的Q是
15.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的Q是Z且Z是H。
16.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的n、o、p和q的两者各自是1。
17.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物中的r是3，s是5，t是1，且Z是
18.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物是
19.一种式III化合物，
或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌嗪部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t独立地是1；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
20.如权利要求19所述的化合物，其中至少一个t是1且至少一个W1是O。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Q是H。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述化合物是
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是
24.一种式IIIa化合物，
或其药学上可接受的盐、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌嗪部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t是1；
条件是当r是7时，s是3；
各Q是不存在、H、C(O)CH3、Z、
各e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
25.如权利要求24所述的化合物，其中至少一个t是1，至少一个W1是O，且至少一个Q是H。
26.如权利要求25所述的化合物，其中所述化合物是
27.一种药物组合物，其包含式III化合物，
或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌嗪部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t是1；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z；
和药学上可接受的载剂。
28.一种式III化合物或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体在制备用于治疗炎症的药物中的用途，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌嗪部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t是1；
u是0或1；
条件是当r是7时，s是3；
Q是不存在、C(O)CH3、Z、
e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
29.如权利要求28所述的用途，其中至少一个t是1且至少一个W1是O。
30.如权利要求29所述的用途，其中Q是H。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述化合物是
32.如权利要求31所述的用途，其中所述炎症与代谢病症相关。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述代谢病症是II型糖尿病、胰岛素抵抗心血管疾病、心律失常、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症、血脂障碍、视网膜病、肾病、神经病或黄斑水肿。
34.如权利要求28所述的用途，其中所述炎症与炎性肠病相关。
35.如权利要求34所述的用途，其中所述炎性肠病是回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征或克罗恩病。
36.如权利要求28所述的用途，其中所述炎症与神经变性病症相关。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述神经变性病症是神经变性、阿尔兹海默病、多发性硬化、亨延顿病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或脑炎。
38.如权利要求28所述的用途，其中所述炎症与肌肉萎缩病症相关。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述肌肉萎缩病症是杜氏肌营养不良、皮肌炎、包涵体肌炎、多发性肌炎或恶病质。
40.如权利要求28所述的用途，其中所述化合物是
41.一种式IIIa化合物或其药学上可接受的盐、对映体或立体异构体在制备用于治疗炎症的药物中的用途，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌嗪部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t是1；
条件是当r是7时，s是3；
各Q是不存在、H、C(O)CH3、Z、
各e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z。
42.如权利要求41所述的用途，其中所述化合物中至少一个t是1，至少一个W1是O，且至少一个Q是H。
43.如权利要求42所述的用途，其中所述化合物是
44.一种药物组合物，其包含式IIIa化合物，
或其药学上可接受的盐、对映体和立体异构体，
其中
W1和W2各自独立地是不存在、O或NH，或当W1和W2都是NH时，那么W1和W2两者可以合在一起形成哌嗪部分；
-----表示任选的键，当存在时其要求Q是不存在；
a和c各自独立地是H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
各b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
各d是H或C(O)OH；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
各Z是H或
条件是所述化合物中存在至少一个
各r独立地是2、3或7；
各s独立地是3、5或6；
各t是1；
条件是当r是7时，s是3；
各Q是不存在、H、C(O)CH3、Z、
各e是H，或天然存在的氨基酸侧链中的任一者；
W3是不存在、-O-或–N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；且
T是H、C(O)CH3或Z；
和药学上可接受的载剂。
45.一种分子结合物，其包含水杨酸酯衍生物和脂肪酸，其中所述脂肪酸选自由以下组成的群组：Ω-3脂肪酸和体内代谢成Ω-3脂肪酸的脂肪酸，其中所述分子结合物：可稳定口服给药；
在血浆中稳定；且
可酶水解为游离水杨酸酯及游离脂肪酸，由此具有钝化促炎活性的能力和激活抗炎活性的能力。
46.如权利要求45所述的分子结合物，其中所述脂肪酸选自由以下组成的群组：全部顺式-7,10,13-十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸，及二十四碳六烯酸。
47.如权利要求46所述的分子结合物，其中所述脂肪酸选自由以下组成的群组：二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸。
48.如权利要求45所述的分子结合物，其中所述水杨酸酯衍生物选自由以下组成的群组：水杨酸、取代的水杨酸酯、氨基水杨酸，二氟尼柳衍生物及三氟柳衍生物。
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