CN1187813A - 作为生物活性化合物的脂肪酸酯 - Google Patents

Abstract

结构式(Ⅰ)化合物及其在治疗中的应用,其中R₁为由具有两个或两个以上的顺式或反式双键的C₁₆－C₃₀脂肪酸,特别是n－6或n－3系列的EFA或共轭的亚油酸,或咖伦宾酸,或十八碳四烯酸衍生的酰基,R₂可与R₁相同或不同,或表示可在体内释放活性物质的营养素,药物或其他生物活性物质的残基,而R₃为氢,完全的烷基,或含杂原子的烃基,优选烷基,特别是C₁－C₄烷基。

Description

作为生物活性化合物的脂肪酸酯

领域

本说明书涉及生物活性物质，在该术语中包括药品，必要的营养素或在治疗或保健中人或动物体使用的任何其他化合物。

具体地，本说明书涉及可容易通过人体脂类屏障的亲脂性生物活性物质，或同一分子中的两种生物活性物质(其中至少一种生物活性物质为脂肪酸或脂肪醇)，或者适用于两种目的和/或适用于易于合成无手性中心的化合物的目的的生物活性物质。从药物调节来看单分子中具有两种生物活性远优于生物活性存在于分别的本体中。已知的生物活性以新的方式存在也可能是一个优点。那些优点包括增加亲脂性，不寻常地存在于一起的两种生物活性的叠加效果，以及这样的生物活性的某些协同作用。

本发明涉及生物活性物质(其中至少一个生物活性物质是不饱和脂肪酸)通过一定的连接分子，特别是下文将详细讨论的同碳的二氧基和同碳的氨基氧基连接，该连接可得到同碳的三部分的药物，这类化合物的合成以及它们在治疗和/或保健中的应用。同碳的三部分共存前药的概念

通常较简单的生物活性的酯共存前药本身不足以令人满意以高转化率转变成两种所需的生物活性物质。一个原因是对这些简单的共存前药来说酯键可能因立体或电子的因素阻碍酶的作用。一种克服这个困难的方法是使用同碳三部分共存前药的方法，其中生物活性物质经同碳的二氧基或同碳的氨基氧基键连接。例如，两个生物活性的羧酸可通过同碳的二氧基以二酯的形式连接。如流程1所示，同碳的二氧基二酯通过酶解途径1或2而被酶水解成共存的生物活性酯键，随后形成很不稳定的羟甲基酯，后者迅速离解成其他生物活性物质和醛。在任何一条途径中，仅仅一步酶水解反应之后，生成两种生物活性物质。

另一优点是同时或几乎同时得到两种不同的生物活性物质。例如，可将生物活性的醇通过同碳的二氧基键作为酯/醚偶合到不饱和脂肪酸上。如流程2所示。酯水解形成不饱和脂肪酸和生物活性醇的不稳定的半缩醛衍生物，后者迅速裂解成游离生物活性物质和醛。

R₁，R₂＝生物活性物质，R₃＝H，短链烷基

流程1

R₁＝不饱和脂肪酸，R₂＝生物活性物质，R₃＝H，短链烷基

流程2被公开的物质

上述讨论的使用同碳的二氧基或同碳的氨基氧基二酯将不饱和脂肪酸与生物活性物质连接的概念在已公开的专利和一般文献中未引起很大关注，只是Terumo K.K.在EP-A-222155中将5-氟尿嘧啶通过-CH(R)-O-基团连接在α-亚麻酸，二高-γ-亚麻酸，或二十碳五烯酸上，其中R＝甲基等，该物质特别地作为抗癌剂。脂类屏障

很多药物通过与细胞表面受体在细胞膜表面作用，或选择性地通过特定的转移系统进入细胞中。但是，许多通过修饰很多不同的机能中之一如核酸机能，修饰细胞内酶的作用，或修饰如溶酶体或微管的系统的表现而在细胞内作用的药物，不能有效地透过细胞。可能不存在可与它们连接的受体和转移系统，或者这些系统不以最佳速率将这些药物转入细胞中。同样该药物也以低于最佳速率的速率透过细胞内膜如线粒体膜和核膜。

有很多其他药物转运的屏障被认为是很重要的。特别是血-脑屏障，它有很多细胞膜的特征。由于该屏障很多药物很难在大脑中达到足够的浓度。另一个是皮肤：直到几年前为止只有当药物是为了作用于皮肤时才将其用于皮肤。但是，现已认识到皮肤可以是获得系统地作用于体内的药物合适的途径，其结果是越来越多的化合物通过透皮吸收技术的变化而被使用。

所有三类屏障，细胞膜和细胞内膜，血脑屏障和皮肤都具有一个重要的共同特征，它们基本上是由脂类组成的。这意味着它们不易透过主要溶于水的药物，除非这些药物通过受体或转运系统携带通过该膜。相反，亲脂性物质可更容易地通过这些屏障，而不需任何特殊的受体或转运系统。需要通过的脂类屏障的生物活性物质的类别

药物的药物动力学表现可通过增加亲脂性而得以提高，按其进入途径可将其排列如下：1.细胞通道：很多能是主要作用于细膜内的药物。其中包括：

a.所有抗炎药物，甾体或非甾体；

b.所有用于治疗癌症的细胞趋性药物；

c.所有抗病毒药物；

d.所有其他为达到最佳效果而必须进入细胞的药物，特别是作用于

DNA或RNA，或细胞内酶，第二信使系统，或微管，线粒体，

溶酶体，或任何其他细胞内小器官的药物。

e.甾体激素和其他作用于细胞内的激素，如雌激素、孕激素、雄激

素和脱氢表雄甾酮。2.血脑屏障：通过这项技术将改善所有作用于中枢神经系统药物的转运。包括所有用于精神病治疗的药物，所有用于大脑任何器官感染和大脑癌症的药物和所有其他用于神经细胞的药物如抗癫痫病药物以及所有其他作用于神经疾病如多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化，亨亭顿氏舞蹈病等的药物。3.皮肤：正如血脑屏障，将所有需要透过皮肤而实现系统作用的药物转化为脂肪酸衍生物将是有利的。

例如，上述方法可应用于氨基酸。特别令人感兴趣的是在细胞功能调节中起作用并以蛋白成分起作用的那些氨基酸。例如色氨酸(5-羟色胺〔5-HT〕前体，神经和肌肉功能的重要调节剂)苯丙氨酸(儿茶酸胺前体)和精氨酸(在控制细胞活性中起重要作用的氧化氮的合成的调节剂)。一般授予的性质

除亲脂性外本申请公开的化合物一般具有很多优点。提供脂肪酸的两个组成部分或者甚至单一部分可以易于结合入体内的形式如口服形式，非胃肠道形式或表面制剂形式给药，这些部分无任何与，例如，游离脂肪酸有关的副作用；这些部分并不太稳定因而可被适当地使用。

当两种不同的脂肪酸被给药时，其优点比前述更增加了可在单一分子中同时使用两种具有不同生物活性的物质。这避免了使用作为分别的化合物两种物质而产生的调节问题。当两个药物以分别的分子的形式被给药时，调节的根据通常需要对各药物作单独和结合的研究。如果将二者合并在一个单一的分子中，仅需要研究该单一分子，大大降低了费用。

存在脂肪酸之外的其他活性同样是优点。该化合物可使药物或其他化合物以其活性部分较易释放的较为亲脂的化合物形式给药，该形式非常易于口服，表面或非胃肠道给药。它们的亲脂性确保它们部分地通过淋巴系统，于是便绕过肝脏吸收；比很多化合物较少导致胃肠刺激；以及促进药物和其他试剂转运通过亲脂性屏障如皮肤、细胞膜和血脑屏障。

除易于通过脂类屏障之外，令人感兴趣的特殊性质是由按流程1所示使很多药物变得更亲脂一些而产生的。这些性质包括延长作用时间，减少副作用特别是胃肠道副作用，避开过肝脏代谢，以及，潜在地，实现不同物质的定点释放。脂肪酸衍生物；脂肪酸的作用

活性物质通过脂类膜的转运可通过将其直接或间接连接到，特别是，γ-亚麻酸(GLA)或二高-γ-亚麻酸(DGLA)上而实现，两种脂肪酸本身具有一定范围的需要的活性。这些连接也能使生物活性物质与本身具有需要的作用的脂肪酸在同一分子中共同给药，不需考虑任何转运辅助。也可使其他脂肪酸，如任何必需脂肪酸(EFAs)，特别是n-6和n-3系列EFAs中的十二个天然脂肪酸(图1)。其中，特别令人感兴趣的是花生四烯酸、肾上腺酸、十八碳四烯酸(stearidonicacid)，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，这是因为它们本身具有特别的活性。另外，任何脂肪酸，优选C₁₂-C₃₀或C₁₆-C₃₀并具有两个或更多顺或反式碳-碳双键的都可被使用。可使用任何形式的脂肪酸或相应的脂肪醇。共轭的亚麻酸和咖伦宾酸(columbinic acids)是本身具有有价值的性质的脂肪酸，同样可被优选地使用。本申请中引用的脂肪酸将相应地以两种形式出现，除非特别地讨论一种或另外一种的化学性质和物质组成。但是GLA和DGLA的令人满意的性质使它们具有特别的效果。

必要脂肪酸，其中天然存在的都为顺式构型，按照相应的十八碳酸、二十碳酸或二十二碳酸的衍生物而系统地命名，例如，z，z-十八碳-9，12-二烯酸或z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸，但是数字名称来自碳原子的个数，不饱和中心的个数和从端基到不饱和键开始之处的碳原子数，如，相应地上述化合物方便地命名为18：2n-6或22：6n-3。首字母，例如EPA和名称的简短形式，例如，二十碳五烯酸在某种情况下被用作俗称。

图1

n-6 EFA’S                n-3 EFA’s

18：2n-6                  18：3n-3(亚油酸，LA)               (α-亚麻酸，ALA)

 ↓       δ-6-去饱和酶        ↓18：3n-6                   18：4n-3(γ-亚麻酸，GLA)            (Stearidonic acid，SA)

↓           延伸             ↓30：3n-6                   20：4n-3(二高-γ-亚麻酸，DGLA)

↓       δ-6-去饱和酶        ↓

20：4n-6                   20：5n-6(花生四烯酸，AA)            (二十碳五烯酸，EPA)

↓           延伸             ↓

22：4n-6                   22：5n-3(肾上腺酸)

↓       δ-4-去饱和酶        ↓

22：5n-6                   22：6n-3

                        (二十二碳六烯酸，DHA)GLA知DGLA

就其本身而言，GLA和DGLA已显示抗炎，降血压，抑制血小板凝集，降低胆固醇水平，抑制癌细胞生长，减轻运动障碍，缓减乳房疼痛，促进钙吸收并提高其在骨骼中的沉积，减轻电离辐射的有害影响，治疗各种精神疾病，舒张血管，提高肾脏功能，治疗糖尿病并发症，扩张血管等。因此与GLA和DGLA连接的生物活性物质不仅增加了亲脂性，提高了对所有膜，皮肤和血脑屏障的透过率，而且也同时具有新的和附加的治疗效果。

本申请中同样特别有价值的其他脂肪酸是花生四烯酸和二十二碳六烯酸，它们是所有细胞膜的主要成分；肾上腺酸；以及十八碳四烯酸和二十碳五烯酸，它们具有与GLA和DGLA相似的需要的性质。未包括在图1脂肪酸中但令人特别感兴趣的脂肪酸为共轭的亚油酸(cLA)和咖伦宾酸(CA)。cLA在防治癌症，促进含蛋白组织特别生长，防治心血管疾病以及作为抗氧剂方面具有一定程度的感兴趣的作用。CA具有许多必需脂肪酸的性质。与生物活性脂肪酸相同作用的生物活性物质的类别

此处排出的被结合进化合物中的活性物质的种类可被广泛地说明：

a)药物，包括抗生素，抗原生动物剂，精神抑制药，抗抑郁药和

NSAIDs以及用于治疗心血管，呼吸系统，皮肤，精神，神经，

肾脏，肌肉，胃肠，生殖等方面的病和癌症的化合物。

b)激素。

c)氨基酸。

d)维生素特别是B族维生素，以及其他必需的营养素。

e)细胞激动素和肽。

f)神经介质和神经介质前体。

g)磷脂端基如肌醇，胆碱，丝氨酸和乙醇胺，它们可直接连接或

通过磷酸酯部分连接。

h)芳基脂肪酸如苯乙酸，苯基丁酸以及在癌症治疗中有特殊价值

的肉桂酸。功效

药物治疗效果与脂肪酸治疗效果的结合可通过例子来考虑：

a)影响精神的药物可与脂肪酸如在脑功能中起重要作用的GLA，

DGLA，花生四烯酸，二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸连接，

提供双重的治疗效果。

b)用于心血管疾病治疗的药物可与同样具有治疗价值的脂肪酸，

如降低甘油三酯水平及抑制血小板凝集的二十碳五烯酸，或降

低胆固醇水平和具有血管舒张作用的GLA或DGLA，或强胆固

醇降低剂花生四烯酸，或具有抗心律失常性质的DHA结合。

c)用于治疗任何形式的炎症的药物可与如同样也具有抗炎活性的

亚麻酸，二高-γ-亚麻酸或二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸

结合。

d)用于治疗骨质疏松的药物与可提高骨骼内钙结合的GLA或

DGLA，或减轻尿中钙排泄的EPA或DHA结合。

e)用于皮肤疾病的药物可与在皮肤上具有抗炎活性的GLA或

DGLA结合。

f)用于癌症的药物可与本身具有抗癌活性或可逆转抗癌药物耐药

性的GLA，DGLA，花生四烯酸，EPA或DHA。使用必需脂肪酸作为活性物质的概念

正如已经指出的那样，已知必需脂肪酸(EFAs)由十二个化合物组成。尽管n-6系列的母体化合物亚油酸和n-3系列的母体化合物α-亚麻油为主要的饮食来源的EFAs，但这些物质在体内只充当相对次要的角色。为了在体内充分使用，必须将母体化合物代谢为链更长或不饱和度更高的化合物。定量地说，根据它们在细胞膜中以其他类脂反应中的水平判断，二高-γ-亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)为主要的n-6系列EFA代谢物而二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为主要的n-3系列EFA代谢物。DGLA，AA，EPA和DHA为体内大多数脂类的重要组分。由它们产生的大量氧化衍生物，二十酸酯类，包括前列腺素，白三烯和其他化合物也很重要。在治疗中可能具有特殊价值的脂肪酸有DGLA，AA，EPA和DHA，以及GLA，DGLA前体，Stearidonic acid(SA)，EPA和DHA(22：5n-3)前体，DHA前体，以及肾上腺酸。

另一些脂肪酸如油酸，十八碳四烯酸和咖伦宾酸虽然不是EFAs但也可在体内起显著的作用。其中最令人感兴趣的是如前所述的共轭的亚油酸，它具广泛的有用的作用。

通常认为，无论在食物中还是在疾病的治疗中，所提供的亚油酸和α-亚麻酸都是充足的，体内本身的代谢物将作为其储备。现在大多数人都不认为这是正确的。不同的疾病可具有不同的异常EFAs模型，由于代谢中的问题，这些疾病不能简单地通过给亚油酸或α-亚麻酸来治疗。因此在很多情况下，适于提供增加量的其他EFAs或同时提供两种或两种以上的EFAs。尽管可以各种形式的EFAs和它们的各种混合物，但是按特定的分子提供脂肪酸对营养学和药物治疗都是有利的。同样在各种情况下，给以与氨基酸，维生素，药物或其他本身具有有益的作用的化合物结合的EFA或其他脂肪酸是有益的。

到目前为止，同时使用两种脂肪酸的建议已出现在特定的甘油三酸，接着是甘油三酯形式的天然产生的必需脂肪酸。但是，甘油三酯，除非二碳是对称的，否则便是手性的，由于这个原因，α和β位之间酰基迁移的偶合使特定的甘油三酯的合成很困难。这种迁移可发生在合成后，造成药物调节方面的特殊困难。两种脂肪酸存在于同一甘油三酯分子中所产生的专一性的缺乏产生了合成，药理，制剂和稳定性方面的很多问题。还有甘油三酯合成起来可能很慢很难。

为了便于同时使用不同的脂肪酸，或以可承受的形式大量使用单一脂肪酸，可使用本申请前面已公开，后面将详细公开的同碳的三部分共存前药。根据本申请衍生的生物活性物质的化学性质

本申请的说明书包括三部分前药，其中不饱和脂肪酸和不饱和脂肪醇以适当的方式通过同碳的二氧基或同碳的氨基氧基键与生物活性物质中可能的羧基，醇或酸性NH基连接。

生物活性物质的化学类别(a)具有游离羧基的生物活性物质-它们按下列衍生

(i)通过同碳的二氧基键与不饱和脂肪酸偶合的二酯

(ii)通过同碳二氧基与不饱和脂肪酸偶合的酯/醚

(b)具有游离羟基的生物活性物质-它们可按如下衍生：

通过同碳二氧基与不饱和脂肪酸偶合的酯/醚

(c)具有酸性NH基的生物活性物质(其中包括酰胺，酰亚胺，乙内

酰脲，叔胺或N-杂环基胺以其他NH酸性化合物)-它们可按

如下衍生：通过同碳氨基氧基与不饱和脂肪酸偶合的胺/酯

在所有这些类型中“不饱和脂肪酸”(以及派生的“不饱和脂肪醇”)表示油酸(和油醇)和一些具有两个或两个以上顺或反式双键的任何其他脂肪酸(或相应的脂肪醇)。但是，其中可能很有价值的脂肪酸是图1中所示的必需脂肪酸，特别是GLA，DGLA，AA，SA，EPA和DHA。对于一些特殊的目的，最令人感兴趣的是共轭的亚油酸和咖伦宾酸。

在上述这些类别中，R¹为H，完全的烃基或与上述定义相应的含杂原子的烃基(包括被取代的芳香环)。

表示与上述定义相应的脂肪酸烷基链合成的一般讨论

单个的脂肪酸可从动物，植物或微生物来源的天然产物中纯化，也可按本领域技术人员已知的方法或下文公开的方法化学合成。

单个的脂肪醇可按本领域技术人员已知的方法或下文公开的方法由上述脂肪酸经化学还原反应而制备。

类型(a)、(b)和(c)的生物活性物质的衍生可通过生成α-卤代的烷基酯而进行。这样的化学变化可通过适当的合成α-卤代烷基酯的方法实现，特别是：

(a)通过醛，例如乙醛，与酰卤在Lewis酸，例如氯化锌存在下，在0℃到120℃之间的温度下，在惰性气氛下反应而实现。

类型(a)[ii]和(b)的生物活性物质的衍生可通过生成α-卤代烷基醚而进行。这样的化学变化可通过任何适当的合成α-卤代烷基醚的方法实现，特别是：

(b)通过醛，例如乙醛，与醇在卤化氢，例如氯化氢的存在下，在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，在0℃到120℃的温度下，在惰性气氛中反应而实现。

类型(c)的生物活性物质的衍生可通过生成N-羟基烷基取代的化合物而进行。这样的化学变化可通过任何适当的N-羟基烷基化方法实现，特别是：

(c)通过醛，例如乙醛，与酸或NH-化合物，例如酰胺，在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在0℃到120℃的温度下，在惰性气氛中反应而实现。

类型(a)[i]的生物活性物质的衍生可通过任何适当的合成由同碳二氧基连接二酯的方法实现，特别是：

(d)通过α-卤代烷基酯与酸在合适的有机叔碱，例如三乙胺，或无机碱，例如碳酸钾，在合适的溶剂，例如吡啶，在0℃到120℃的温度下，在惰性气氛下反应而实现。

类型(a)[ii]中生物活性物质的衍生可通过合成由同碳二氧基连接的酯/醚的方法实现，特别是：

(e)通过α-卤代烷基酯与醇在合适的有机叔碱，例如三乙胺，或合适的无机碱，例如碳酸钾存在下，在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在0°到120℃的温度下，在惰性气氛中的反应而实现。

(f)通过α-卤代烷基醚与酸在合适的有机叔碱，例如三乙胺，或合适的无机碱，例如碳酸钾的存在下，在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在0℃到120℃的温度下，在惰性气氛中反应而实现。

类型(c)的生物活性物质的衍生可通过合成由同碳氨基氧基连接的胺/酯来实现，特别是：

(g)通过α-卤代烷基酯与酸式NH化合物在合适的有机叔碱，例如三乙胺，或合适的无机碱，例如碳酸钾的存在下，在合适的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在0℃到120℃的温度下，在惰性气氛中反应而实现。

(h)通过N-羟基烷基化的化合物与酰卤，酸酐或合适的活性酯，在有或无有机叔碱，例如吡啶的存在下，在合适的惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃到120℃的温度下反应而实现。

(i)通过N-羟基烷基化的化合物与酸在缩合试剂，例如1，3-二环己基碳化二亚胺存在下，在有或无合适的有机叔碱，例如4-(N，N-二甲氨基吡啶)的存在下，在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在0℃到50℃的温度下的反应而实现。

(j)通过醇与酸或酸，短或中链烷基酯，或酸，活性酯，例如，乙烯基，在水解酶，例如猪肝酯酶的存在下，在有或无合适的溶剂，例如己烷中，在20°到80℃的温度下，在除去水或醇或醛副产物的条件下，例如真空条件下的反应而实现。可通过同碳三部分共存前药连接的活性物质对的例子

据我们所知，由下列化合物所组成的活性物质对的例子是新的。因此，它们作为新的化合物，它们在治疗和防止疾病的新用途为本发明的一部分。脂肪酸

GLA-OA(OA＝油酸)，GLA-GLA，EPA-EPA，GLA-EPA，GLA-DHA.

AA-DHA，AA-EPA，GLA-AA，GLA-SA，SA-DHA，AA-SA，DGLA-DGLA，DGLA-

GLA，DGLA-SA，DGLA-AA，DGLA-EPA，DGLA-DHA，AA-AA，EPA-SA，EPA-

DHA，DHA-DHA，cLA-cLA，cLA-GLA，cLA-DGLA，cLA-AA，cLA-SA，cLA-EPA，

cLA-DHA，CA-CA，CA-GLA，CA-DGLA，CA-AA，CA-SA，CA-EPA，CA-DHA维生素

GLA-烟酸，GLA-维生素A酸，GLA-维生素A，GLA-维生素B₆，Di-GLA-吡哆素，di-EPA-维生素B₆以及任何(脂肪酸)例如GLA，DGLA，AA，SA，EPA或DHA与任何维生素包括抗坏血酸，维生素D和其衍生物与类似物，维生素E和其衍生物与类似物，维生素K和其衍生物和类似物，维生素B₁(硫胺素)，维生素B₂(核黄素)，叶酸和有关蝶呤，维生素B₁₂，维生素H和泛酸。氨基酸

GLA-色氨酸，GLA-脯氨酸，GLA-精氨酸， GLA-或DHA-苯丙氨酸GLA-GABA，GLA-氨基乙酰丙酸以及任何(不饱和脂肪酸)例如GLA，DGLA，AA，SA，EPA或DHA与任何天然的氨基酸或有关的化合物如牛磺酸和肉碱。芳香酸

GLA-苯基丁酸，GLA-苯基乙酸，GLA-反式-肉桂酸以及任何(不饱和脂肪酸)例如GLA，DGLA，AA，SA，EPA或DHA与任何芳基链烷酸或芳基链烯酸。甾体

GLA-氢化可的松，GLA-雌二醇，GLA-和DHA-脱氢表雄甾酮以及任何一般的(不饱和脂肪酸)例如GLA，DGLA，AA，SA，EPA或DHA与任何天然或合成甾体如任何雌激素，任何孕激素，任何肾上腺甾体和任何抗炎甾体，特别的β-倍他米松，强的松，氢化泼尼松，氟羟脱氢皮质醇，布地奈德，氯倍他索，倍氯米松和其他有关甾体。抗氧剂

GLA-硫辛酸，DHA-硫辛酸，GLA-生育酚，二-GLA-3，3′-硫代二丙酸以及任何一般的(不饱和脂肪酸)例如GLA，DGLA，AA，SA，EPA或DHA与可实现化学连接的任何天然或合成抗氧剂。其中包括酚抗氧剂(例如丁子香酚，鼠尾草酸(carnosic acid)，咖啡酸，BHT，没食子酸，生育酚类，生育三烯酚类和类黄酮抗氧剂(例如杨梅黄酮，漆树黄酮))、多烯类(例如视黄酸)，不饱和甾醇(例如Δ5-燕麦甾醇(avenosterol))，有机硫化合物(例如蒜素)，萜烯类(例如香叶醇，松香酸)和氨基酸抗氧剂(例如，半胱氨酸，肌肽)。药物

GLA和吲哚美辛，布洛芬，氟西汀，氨苄青霉素，青霉素V，舒林酸，水杨酸，甲硝唑，氟奋乃静，氨苯砜，及苯环丙胺，乙酰卡尼汀，氟哌啶醇，半帕林，氯喹，青霉素，四环素，普伐他汀，双膦酸类如efidronicacid，帕米酸和clordronic acid和它们的钠盐，S-腺苷琥珀酸和腺苷酸基琥珀酸以及有关化合物和用于x-ray对照介质的试剂，以及任何一般的(不饱和脂肪酸)例如GLA，DGLA，AA，SA，EPA或DHA与任何药物，特别是用于治疗感染，炎性疾病，包括各种形式的关节炎，癌症，心血管疾病，呼吸系统疾病，皮肤病，精神疾病，神经疾病，肌肉疾病，肾脏疾病，胃肠疾病，生殖系统疾病等的药物。本发明

根据本发明，这里提供在上述标题为“生物活性物质的化学类别”的章节中所讨论的在含游离羧基的生物活性物质和脂肪醇，在含游离羧基，游离羟基和酸式NH基和不饱和脂肪酸之间含有同碳二氧基和同碳氨基氧基的化合物。本发明特别涉及类型(a)(i)含游离羧基的生物活性物质的同碳二氧基二酯，即结构如下的化合物：

其中R₁为由具有两个或两个以上的顺或反式双键的C₁₆-C₃₀脂肪酸，特别是n-6或n-3系列的EFA或共轭的亚油酸，或咖伦宾酸，或十八碳四烯酸衍生的酰基、R₂可与R₁相同或不同，或表示可在体内释放活性物质的营养素，药物或其他生物活性物质的残基，R₃为氢，完全的烃基，或含杂原子的烃基。优选烷基，特别是C₁-C₄烷基。

作为同碳二氧基二酯，一般的连接已在文献中公开，但是我们已在很多其他同碳二氧基二酯中发现不饱和脂肪酸(UFA)同碳二氧基二酯或在一个位置具有UFA而另一个位置是生物活性的(不是不饱和脂肪酸)化合物形式在治疗中的用途都是未公开的并且是特别有意义的。的确，以同碳二氧基二酯的形式提供单个的脂肪酸是一个很好的方法。另外，除可将单个酸给药外，这种同碳二氧基二酯在药物制剂如乳剂中也有价值。

UFA同碳二氧基二酯具有很广泛的可能的用途。它们可用于防治疾病的药物中，其中脂肪酸的特异性已被鉴定。它们可被加入食物中，或作为营养添加剂用于需要特别的脂肪酸防治疾病的人们。它们也可作为食物或药物用于兽医。另外，它们可用于皮肤护理。

作为优点或各特殊的方面，本发明提供了：

(i)一种用于治疗或营养学目的的，方便，安全地使用一种或两

种不饱和脂肪酸，或一种不饱和脂肪酸和一种脂肪酸以外的

生物活性物质的方法

(ii)一种通过同碳二氧基或同碳氨基氧基与n-6或n-3系列

天然必需脂肪酸，特别是GLA或DGLA，AA，SA，EPA

或DHA或相关的脂肪酸cLA或CA连接，便于使生物活性物

质通过脂类膜，无论是进入细胞，还是通过皮肤，血脑屏障

或其他屏障，进入体内发挥作用的衍生物

(iii)一种可使药物和脂肪酸共同起作用的药物的脂肪酸衍生物。

(iv)一种改善药物在体内通过脂类膜的转运的方法，其特征在于

使用上述形式的药物。

(v)一种制备改善药物通过体内脂类膜的转运的药剂的方法，其

特征在于以上述形式将药物结合在该药剂中。

(vi)一种制备可释放一种或两种上述(ii)所列的脂肪酸或与

另一种活性物质结合的脂肪酸的药剂的方法。

上文中已给出特定的化合物的实例，下文将给出合成的实例。一般的用途

脂肪酸具有很多有用的生物和治疗活性，这已由本发明人和其他人的很多公开文献中详细描述。四种脂肪酸GLA，DGLA，SA和EPA具有相当广泛的作用，包括：1.心血管活性包括舒张血管，降低血压，抑制血小板凝集，降低甘油三酯和LDL-胆固醇水平，提高HDL-胆固醇水平以及抑制平滑肌增生。2.抗炎活性包括减少原-炎症介质如胞质分裂素(cytokines)的形成，以及减少用花生四烯酸生成二十烷酸的转变，减少中性白细胞的迁移及中性白细胞呼吸突然发作，减少局部炎症反应，抑制各种动物模型中的炎症，如尿酸诱发的炎症和辅助性关节炎，以及各种炎性疾病如骨关节炎和风湿性关节炎的治疗。3.免疫调节剂功能包括抑止动物模型中的过分的免疫和过敏性反应，如致敏动物的实验室过敏性脑脊髓炎和眼色素层炎，支气管和皮肤的高反应性，从这里可以推导出这样的概念：它们在治疗人的过分的免疫反应中也将扮演重要角色。4.呼吸系统活性包括支气管扩张作用和抑制支气管收缩的作用。5.增加钙吸收，减少钙排泄，增加钙在骨中的沉积以及减少钙在组织如动脉和肾中的异常沉积，从而提高钙平衡。6.三类抗癌作用，对癌细胞的选择性细胞毒性破坏及诱导其编程性死亡，通过降低生长因子活性及阻碍生长所需的第二信使系统而抑制(癌细胞)生长。通过包括增加E-钙粘着蛋白的表达及抑制蛋白分解酶如尿激酶，脂氧合酶和基质金属蛋白酶，以及抑制与癌症有关的恶病质的各种作用抑制转移。7.神经细胞作用包括保持正常的神经膜结构和功能，以及神经递质正常的前一和后突触活性。

这些有用的活性意味着脂肪酸基可被用来治疗很多不同的疾病。其中包括多种类型的心血管疾病，炎症包括风湿性关节炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，呼吸系统疾病包括哮喘，精神病包括精神分裂症，酒精中毒，注意力不集中，抑郁和阿尔茨海默氏病，神经疾病包括多发性硬化和亨亭顿氏舞蹈病，肾脏和尿路疾病包括各种类型的炎型和尿钙结石，代谢疾病包括骨质疏松和异位钙化，以及胃肠溃疡和炎症疾病。尽管共轭的亚油酸(cLA)已如GLA或EPA一样被广泛地试验过，但它似乎在包括有效治疗癌症，心血管疾病和代谢疾病等方面仍具有广泛的作用。

GLA，DGLA，AA和咖伦宾酸具有有用的治疗皮肤病的活性，特别是具有治疗如特殊的湿疹，牛皮癣，荨麻疹和过敏反应的皮肤病的活性。

AA常被看作是很有害的脂肪酸。但是，它是所有正常细胞膜的必要组分，现已发现在各种疾病包括特异性湿疹，精神分裂症(Horrobin等，Schizophrenia Res.1994；13：195-207)和心血管疾病(Horrobin，Prostaglandins Leukotr EFAs 1995；53：385-96)状况下它以低水平存在。AA很可能在这些状态中具有特殊的价值，而且，在其他精神疾病如酒精中毒和注意力不集中的状况下，它也以低水平存在。

DHA具有某些上述EFAs的活性，但已发现它在细胞膜中，特别是心脏，视网膜和脑的膜中扮演重要角色。DHA也具有强的抗炎作用以及有用的心血管作用。DHA很可能在心血管疾病，在视网膜和视觉疾病包括视网膜炎色素沉积，老年斑变性和诵读困难，以及精神和神经方面的疾病包括精神分裂症，注意不集中，抑郁，酒精中毒，阿尔茨海默氏病和其他形式的痴呆以及多发性硬化中具有特殊的价值。

最近发现很可能感染对脂肪酸，特别是GLA和DGLA，EPA和DHA有反应。很多细菌，包括对抗菌素具有高耐药性的菌株可被这些脂肪酸杀死。最近的一些实验室研究也显示这些高度不饱和的脂肪酸对疟原虫和原生动物有令人满意的反应。

显然，当使用本发明公开的单一脂肪酸或处于同一分子的两个不同的脂肪酸的形式的各种脂肪酸时，该脂肪酸很可能增加药物和几乎任何类型的其他生物活性物质，在治疗和预防疾病中，在皮肤护理和营养学中，以及有价值的治疗作用中的效力。在治疗中具有特殊价值的是在此情况下所用的脂肪酸是显然无毒的并可以大剂量使用而无大的副作用的危险。含同碳二氧基或同碳氨基氧基的化合物的特殊用途

1.该化合物的同碳二氧基或同碳氨基氧基部分含有：两种脂肪酸，其中一个是GLA或DGLA而另一个是GLA，DGLA，SA，EPA，DHA，cLA(共轭的亚油酸)或CA(咖伦宾酸)，该化合物可治疗：

(a)糖尿病并发症，特别是神经病和视网膜病；以及改善糖尿病

或前期糖尿病患者对胰岛素的反应；

(b)癌症；

(c)骨关节炎；

(d)类风湿性关节炎；

(e)其他炎症和自身免疫疾病，包括斯耶克伦综合症，系统性狼

疮，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎和眼色素层炎；

(f)呼吸系统疾病，包括哮喘；

(g)神经病学疾病，包括多发性硬化，帕金生氏病和亨亭顿氏舞

蹈病；

(h)肾脏和尿道疾病；

(i)心血管疾病；

(j)眼变性疾病，包括色素视网膜炎和老年性黄斑变性；

(k)精神疾病，包括精神分裂症，阿尔茨海默氏病，注意力缺乏

病，酒精中毒和抑郁；

(l)前列腺肥大和前列腺炎；

(m)阳萎和男性不育；

(n)乳腺痛；

(o)男士型秃顶；

(p)骨质疏松；

(q)皮肤病，包括特异反应性皮炎，手部皮炎，牛皮癣，荨麻疹

和变应性疾病；

(r)诵读困难和其他学习能力丧失；

(s)癌性恶病质，

2.该化合物的同碳二氧基或同碳氨基氧基部分含有：两个脂肪酸，其中一个是AA，而另一个是AA，GLA，DHA，DGLA和EPA，该化合物治疗上述(1)中疾病，特别是(a)，(g)，(i)，(j)，(k)，(q)和(r)。

3.该化合物的同碳二氧基或同碳氨基氧基部分含有两个脂肪酸，其中一个是EPA而另一个是EPA或DHA，该化合物可治疗上述(1)中任何一种疾病，特别是(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)，(p)，(n)和(s)。

4.该化合物的同碳二氧基或同碳氨基氧基部分中的一个含有一种选自GLA，DGLA，AA，SA，cLA，EPA或DHA的脂肪酸，而另一个位置被选自下列的试验占据，该试验的化学结构使其可通过本申请所述的连接键连接：

(a)用于治疗任何疾病，特别是精神的，神经的行为的，疼痛等

的疾病，特别是抑郁，嗜睡和偏头痛的色氨酸；

(b)用于治疗任何疾病，特别是抑郁，多发性硬化和慢性疲劳综

合症的苯丙胺；

(c)用于治疗任何疾病，特别是产生氧化氮不正常的疾病的精氨

酸；

(d)用于治疗任何疾病，特别是肌无力，心力衰竭，慢性疲劳综

合症，阿尔茨海默氏疾病，和外周神经病的肉碱或肉碱衍生

物；

(e)用于治疗任何疾病的任何其他氨基酸或有关物质或者用于

治疗任何疾病，特别是癌症的氨基乙酰丙酸；

(f)用于治疗任何疾病，特别是肌营养不良，心力衰竭，慢性疲

劳和阿尔茨海默氏病和其他痴呆的琥珀酸腺苷；

(g)用于治疗任何疾病，特别是疼痛性炎症，阿尔茨海默氏病和

其他痴呆以及任何需要抑制血小板凝集的疾病的阿司匹林，

水杨酸，消炎痛，布洛芬或任何其他非甾体类抗炎药；

(h)用于治疗任何适当的感染的任何抗生素，特别是用于治疗痤

疮的四环素，氯林可霉素，二甲胺四环素，金霉素和红霉素；

(i)用于治疗任何疾病的抗疟药或抗原生动物药，特别是用于治

疗疟疾，原生动物疾病，炎症和精神分裂症的氯奎，阿的平

(mepacrine)，阿的平(quinacrine)和甲氟喹；

(j)用于治疗任何疾病的任何抗真菌剂，特别是用于治疗各类真

菌感染的甲硝哒唑和抗真菌咪唑和硝基咪唑；(k)用于治疗任何疾病的任何抗炎甾体化合物，特别是用于治疗

皮肤病的氢化可的松和倍他米松和治疗哮喘的氯地米松和丁

地去炎松；(l)用于治疗任何疾病的任何性甾体化合物，特别是用于治疗卵

巢缺陷和骨质疏松的雌激素和孕激素以及用于治疗睾丸缺陷

的雄激素；(m)用于治疗任何疾病的任何肾上腺甾体化合物，特别是治疗与

衰老有关的疾病的去氢表雄酮；(n)用于治疗任何疾病的任何维生素A类化合物，特别是用于治

疗皮肤病及用于皮肤护理的全反维生素A酸和13-顺维生素

A酸；(o)用于治疗癌症的任何抗癌剂；(p)用于治疗精神分裂症和其他精神疾病的抗精神失常剂；(q)用于治疗任何疾病，特别是用于治疗抑郁的抗抑郁剂；(r)用于治疗任何疾病，特别是用于治疗焦虑和恐慌发作的抗焦

虑剂；(s)用于治疗任何疾病的任何免疫抑制剂，特别是用于器官移植

后控制免疫力的和治疗自体免疫疾病和炎症，包括牛皮癣，

湿疹，哮喘，类风湿性关节炎和炎性肠疾病的环孢菌素和

tacrolimus；(t)用于治疗任何疾病，特别是与过量胃酸的产生或胃酸防卫机

能降低有关的疾病的任何质子泵抑制剂或H₂拮抗剂；(u)用于任何疾病，特别是与液体潴留及高血压有关的疾病的任

何利尿剂；(v)用于任何疾病，特别是心血管疾病的钙离子拮抗剂；(w)用于任何疾病，特别是心血管疾病的任何血管紧张肽酶抑制

剂；(x)用于任何疾病，特别是心血管疾病的β-阻滞剂；(y)用于任何疾病的任何抗癫痫药，特别是治疗癫痫的苯妥因钠，

氨甲酰苯_，丙戊酸钠，乙琥胺，氨己烯酸或拉莫三嗪；(z)用于治疗任何疾病的任何降脂药，特别是用于降低胆固醇和

修饰胆固醇的纤维素和抑制素；

(aa)用于治疗糖尿病的任何口服降脂药和胰岛素-致敏剂；

(bb)用于治疗骨质疏松，佩吉特病和癌症的任何二磷酸；

(cc)用于放射疗法的对照剂包括3，5-双(乙酰氨基)-2，4，6

-三碘苯甲酸化合物，胆影酸，碘甘卡酸，碘番酸，碘芬酸，

碘钛酸，碘克沙酸，甲泛葡胺及有关化合物；

(dd)用于治疗疾病的肽或蛋白质，包括胰岛素，降钙素，红细胞

生成素及其他肽；

(ee)用于治疗任何疾病，或以有效提供维生素的方式用于食品，

营养补充剂和食品添加剂的任何维生素；

(ff)用于治疗任何疾病，特别是使用抗氧剂特别有用的疾病，

包括心血管疾病，癌症和炎症的任何抗氧剂，以及作为食品，

食品添加剂或营养补充剂组分而用于食品或其他保存剂的抗

氧剂；

(gg)用于癌症光动力学治疗的任何卟啉，氯或细菌氯-基药，特

别是四(羟苯基)衍生物。制剂

脂肪酸-生物活性物质同碳二氧基和氨基氧基共轭物可以本领域技术人员已知的任何适当的制备药物，护肤品和食品的方法制剂。这些制剂可供口服，经肠，表面，不经胃肠道(皮下，肌肉，静脉)，直肠，阴道或其他合适的途径给药。

与甘油三酯相同，使用磷脂或特殊的半乳糖乳化剂可将脂肪酸-生物活性物质同碳二氧基和氨基氧基共轭物，特别是含两个脂肪酸的共轭物容易地乳化。该乳剂特别适用于经口服，经肠和静脉给药。

根据其种类，活性物质可以从每天1mg到200g的大范围剂量使用，优选10mg到10g，更优选10mg到3g。在癌症的治疗中，优选的剂量范围可为2-150g/天。适于表面用药的制剂中，活性物质的含量为0.001％到50％，优选0.05到20％，更优选0.1％到10％。实施例

说明脂肪酸和生物活性物质通过同碳二氧基酯引入，接着与其他一般说明的物质连接的合成方法。实施例1α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)甲基-z，z，z-十八碳6，9，12-三烯酸酯(GLA与GLA的同碳二氧基二酯)

部分1：α-氯甲基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯

将无水氯化锌(26mg)加入z，z，z-十八碳-6，9，1 2-三烯酰氯(10.2g)和多聚甲醛(1.0g)的混合物，将该混合物在室温及氮气氛下搅拌30分钟。然后将反应物置于带氯化钙干燥管的回流冷凝器中在90℃加热6小时。tlc显示反应完全后，将混合物用己烷稀释，过滤并经闪式层析纯化，得到无色油状α-氯甲基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯。

部分2：α-(z，z，z-十八碳  6，9，12-三烯酰氧基)-甲基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯

搅拌及氮气氛下，将α-氯甲基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(100mg)和三乙胺(43μl)加入z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸(85mg)在400μl无水吡啶中的溶液中。将混合物在80℃加热5小时后，tlc显示反应已完全。蒸除吡啶，将残留物溶于氯仿，用水洗涤，干燥，浓缩并通过闪式柱层析纯化得到无色油状α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-甲基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸。实施例2α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-甲基-z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯(GLA与EPA的同碳二氧基二酯)

搅拌及氮气氛下，将α-氯甲基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(113mg)和三乙胺(48μl)加入z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(104mg)在400ml无水吡啶中的溶液中。混合物在80℃加热5小时后，tlc显示反应已完全。蒸除吡啶并将残留物溶于氯仿，用水洗涤，干燥，浓缩并经闪式柱层析纯化，得到无色油状α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-甲基-z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯。实施例3α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-甲基-(4-苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(GLA与消炎痛的同碳二氧基二酯)

使1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(108mg)，α-氯甲基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(100mg)和三乙胺(47μl)在无水吡啶(400μl)中按实施例1，部分2所述，闪式层析后，得到无色油状α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯实施例4α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)-甲基-1，2-二硫戊环-3-戊酸酯(EPA与维生素B₁₄的同碳二氧基二酯)

部分1：α-氯甲基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯

将z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(9.1g)，多聚甲醛(0.85g)和氯化锌(22mg)在一起按实施例1，部分1反应并纯化，得到无色油状α-氯甲基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯。

部分2：α-z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)-甲基-1，2-二硫戊环-3-戊酸酯

使1，2-二硫戊环-3-戊酸(118mg)，α-氯甲基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯(200mg)和三乙胺(80μl)在无水吡啶(400μl)中按实施例1，部分2反应。闪式层析后得到无色油状α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)-甲基-1，2-二硫戊环-3-戊酸酯。实施例5α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)-甲基-2，3，5-三碘苯甲酸(EPA与三碘苯甲酸的同碳二氧基二酯)

使2，3，5-三碘苯甲酸(285.6mg)，α-氯甲基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯(200mg)和三乙胺(80μl)在无水吡啶(400μl)中按实施例1，部分2反应。闪式层析后得到无色油状α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)-甲基-2，3，5-三碘苯甲酸。实施例6(±)-α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基-α-甲基)-甲基-2，3，5-三碘苯甲酸酯(GLA与三碘苯甲酸酯的同碳二氧基二酯)

部分1：(±)α-氯甲基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯

将无水氯化锌(300mg)加入z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸(35.6g)中。冰浴及氮气氛下，随着搅拌滴加乙醛(5.2g)。然后将该混合物在室温下再搅拌40分钟，tlc显示反应已完全。加入水，将混合物用乙醚萃取两次。干燥后，蒸除溶剂，得到无色油状(±)-α-氯乙基z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯。

部分2：(±)α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基-α甲基)-甲基-2，3，5-三碘苯甲酸

搅拌及氮气氛下，将(±)-α-氯甲基z，z，z-十八碳-6，9，12三烯酸酯(150mg)和三乙胺(61ml)加入2，3，5-三碘苯甲酸(220mg)在400μl无水吡啶和200μl DMF中的溶液中。将混合物在80℃加热2.5小时后，tlc显示反应已完全。蒸除有机溶剂将残留物溶于氯仿，用水洗涤，干燥，浓缩并经闪式柱层析纯化得到无色油状(±)-α-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基-α-甲基)-甲基-2，3，5-三碘苯甲酸酯。实施例7(±)α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基-α-甲基)-甲基-1-(4-氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(EPA与消炎痛的同碳二氧基二酯)

部分1：(±)-α-氯乙基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯

使z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氯(7g)，氯化锌(51mg)和乙醛(O.92g)按实施例6部分1所述反应和纯化，得到无色油状(±)-α-氯乙基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯。

部分2：(±)-α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基-α-甲基)-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯

使1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(188mg)，(±)-α-氯乙基z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯(200mg)和三乙胺(74μl)在无水吡啶(400μl)中按实施例6，部分2反应5小时。经闪式层析纯化后得到无色油状(±)-α-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基-α-甲基)-甲基-1-(4-氯苯甲酰)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯。

Claims (12)

1.用于治疗目的的下列结构的化合物：其中R₁为由具有两个或两个以上的顺式或反式双键的C₁₆-C₃₀脂肪酸，特别是n-6或n-3系EFA或共轭亚油酸，或咖伦宾酸或十八碳四烯酸衍生的酰基，R₂可与R₁相同或不同，或者为可在体内释放活性物质的营养素，药物或其他生物活性物质的残基，而R₃为氢，无杂原子或含杂原子的烃基，优选烷基特别是C₁-C₄烷基。

2.权利要求1的化合物，其中脂肪酸为γ-亚麻酸，二高-γ-亚麻酸，花生四烯酸，肾上腺酸，十八碳四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸n-3或二十二碳六烯酸。

3.权利要求1或2的化合物，其中R₂为需要通过体内脂类膜进入或输入其发挥作用的细胞内，或者通过皮肤，血-脑或其他屏障，发挥其作用的药物或其他活性物质。

4.权利要求1或2的化合物，其中R₂为需要与R₁产生加合，互补，或协同作用的药物，维生素，氨基酸，抗氧剂或其他活性物质。

5.一种制备改善药物或其他活性物质在体内通过脂类膜的转运或保证权利要求4所述的活性的药物的方法，其特征在于使用前述任何一项权利要求中的化合物形式的活性物质。

6.含两种脂肪酸，其中一种是GLA或DGLA，而另一种是GLA，DGLA，SA，EPA，DHA，cLA(共轭的亚油酸)或CA(咖伦宾酸)的权利要求1化合物在治疗下述疾病中的用途：

(a)糖尿病并发症，特别是神经病和视网膜病；以及改善糖尿病

或前期糖尿病患者对胰岛素的反应；

(b)癌症；

(c)骨关节炎；

(d)类风湿性关节炎；

(e)其他炎症和自身免疫疾病，包括斯耶克伦综合症，系统性狼

疮，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎和眼色素层炎；

(f)呼吸系统疾病，包括哮喘；

(g)神经病学疾病，包括多发性硬化，帕金生氏病和亨亭顿氏舞

   蹈病；

(h)肾脏和尿道疾病；

(i)心血管疾病；

(j)眼变性疾病，包括色素视网膜炎和老年性黄斑变性；

(k)精神疾病，包括精神分裂症，阿尔茨海默氏病，注意力缺乏

   病，酒精中毒和抑郁；

(1)前列腺肥大和前列腺炎；

(m)阳萎和男性不育；

(n)乳腺痛；

(o)男士型秃顶；

(p)骨质疏松；

(q)皮肤病，包括特异反应性皮炎，手部皮炎，牛皮癣，荨麻疹

   和变应性疾病；

(r)诵读困难和其他学习能力丧失；

(s)癌性恶病质。

7.含有两种脂肪酸：其中一种为AA，另一种为AA，GLA，DHA，DGLA或EPA的权利要求1的化合物，该化合物治疗权利要求6中所述的疾病，特别是(a)，(g)，(i)，(j)，(k)，(q)和(r)。

8.含有两种脂肪酸：一个是EPA，另一个是EPA或DHA的权利要求1的化合物，该化合物治疗权利要求6中所述任何疾病，特别是(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)，(p)，(r)和(s)。

9.用于食品组分，特别是功能食品或促进健康的营养品或营养补充剂或食品添加剂的权利要求6到8所述的化合物。

10.在临床营养品中用于经肠或胃肠外给药的权利要求6到8的化合物。

11.在皮肤或头发护理中用作美容剂或其他制剂的权利要求6到8的化合物。

12.权利要求1的化合物，其中一个位置被选自GLA，DGLA，AA，SA，cLA，EPA或DHA占据，而另一个位置被选自下列的试剂占据，该试剂的化学结构使其可通过本申请所述的键连接：

(a)用于治疗任何疾病，特别是精神的，神经的行为的，疼痛等

的疾病，特别是抑郁，嗜睡和偏头痛的色氨酸；

(b)用于治疗任何疾病，特别是抑郁，多发性硬化和慢性疲劳综

合症的苯丙胺；

(c)用于治疗任何疾病，特别是产生氧化氮不正常的疾病的精氨

酸；

(d)用于治疗任何疾病，特别是肌无力，心力衰竭，慢性疲劳综

合症，阿尔茨海默氏疾病，和外周神经病的肉碱或肉碱衍生

物；

(e)用于治疗任何疾病的任何其他氨基酸或有关物质或者用于治

疗任何疾病，特别是癌症的氨基乙酰丙酸；

(f)用于治疗任何疾病，特别是肌营养不良，心力衰竭，慢性疲

劳和阿尔茨海默氏病和其他痴呆的琥珀酸腺苷；

(g)用于治疗任何疾病，特别是疼痛性炎症，阿尔茨海默氏病和

其他痴呆以及任何需要抑制血小板凝集的疾病的阿司匹林，

水杨酸，消炎痛，布洛芬或任何其他非甾体类抗炎药；

(h)用于治疗任何适当的感染的任何抗生素，特别是用于治疗痤

疮的四环素，氯林可霉素，二甲胺四环素，金霉素和红霉素；

(i)用于治疗任何疾病的抗疟药或抗原生动物药，特别是用于治

疗疟疾，原生动物疾病，炎症和精神分裂症的氯奎，阿的平

(mepacrine)，阿的平(quinacrine)和甲氟喹；

(j)用于治疗任何疾病的任何抗真菌剂，特别是用于治疗各类真

菌感染的甲硝哒唑和抗真菌咪唑和硝基咪唑；

(k)用于治疗任何疾病的任何抗炎甾体化合物，特别是用于治疗

皮肤病的氢化可的松和倍他米松和治疗哮喘的氯地米松和丁

地去炎松；

(1)用于治疗任何疾病的任何性甾体化合物，特别是用于治疗卵

巢缺陷和骨质疏松的雌激素和孕激素以及用于治疗睾丸缺陷

的雄激素；

(m)用于治疗任何疾病的任何肾上腺甾体化合物，特别是治疗与衰老有关的疾病的去氢表雄酮；(n)用于治疗任何疾病的任何维生素A类化合物，特别是用于治

疗皮肤病及用于皮肤护理的全反维生素A酸和13-顺维生素

A酸；(o)用于治疗癌症的任何抗癌剂；(p)用于治疗精神分裂症和其他精神疾病的抗精神失常剂；(q)用于治疗任何疾病，特别是用于治疗抑郁的抗抑郁剂；(r)用于治疗任何疾病，特别是用于治疗焦虑和恐慌发作的抗焦

虑剂；(s)用于治疗任何疾病的任何免疫抑制剂，特别是用于器官移植

后控制免疫力的和治疗自体免疫疾病和炎症，包括牛皮癣，

湿疹，哮喘，类风湿性关节炎和炎性肠疾病的环孢菌素和

tacrolimus；(t)用于治疗任何疾病，特别是与过量胃酸的产生或胃酸防卫机

能降低有关的疾病的任何质子泵抑制剂或H2拮抗剂；(u)用于任何疾病，特别是与液体潴留及高血压有关的疾病的任

何利尿剂；(v)用于任何疾病，特别是心血管疾病的钙离子拮抗剂；(w)用于任何疾病，特别是心血管疾病的任何血管紧张肽酶抑制

剂；(x)用于任何疾病，特别是心血管疾病的β-阻滞剂；(y)用于任何疾病的任何抗癫痫药，特别是治疗癫痫的苯妥因钠，

氨甲酰苯_，丙戊酸钠，乙琥胺，氨己烯酸或拉莫三嗪；(z)用于治疗任何疾病的任何降脂药，特别是用于降低胆固醇和

修饰胆固醇的纤维素和抑制素；(aa)用于治疗糖尿病的任何口服降脂药和胰岛素-致敏剂；(bb)用于治疗骨质疏松，佩吉特病和癌症的任何二磷酸；(cc)用于放射疗法的对照剂包括3，5-双(乙酰氨基)-2，4，6

-三碘苯甲酸化合物，胆影酸，碘甘卡酸，碘番酸，碘芬酸，

碘钛酸，碘克沙酸，甲泛葡胺及有关化合物；(dd)用于治疗疾病的肽或蛋白质，包括胰岛素，隆钙素，红细胞

生成素及其他肽；(ee)用于治疗任何疾病，或以有效提供维生素的方式用于食品，

营养补充剂和食品添加剂的任何维生素；(ff)用于治疗任何疾病，特别是使用抗氧剂特别有用的疾病，

包括心血管疾病，癌症和炎症的任何抗氧剂，以及作为食品，

食品添加剂或营养补充剂组分而用于食品或其他保存剂的抗

氧剂；(gg)用于癌症光动力学治疗的任何卟啉，氯或细菌氯-基药，特

别是四(羟苯基)衍生物。