CN1189148A

CN1189148A - 作为生物活性化合物的1,3－丙二醇衍生物

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Publication number: CN1189148A
Application number: CN96195062A
Authority: CN
Inventors: D·F·霍尔罗宾; M·曼库; A·麦莫迪; P·诺勒斯; P·雷登; A·皮特; P·布拉莱; P·瓦克弗尔德
Original assignee: Scotia Holdings PLC
Current assignee: Scotia Holdings PLC
Priority date: 1995-05-01
Filing date: 1996-05-01
Publication date: 1998-07-29
Anticipated expiration: 2016-05-01
Also published as: GB9508823D0; UA61884C2; CN100391930C; ZA963397B; ZA963360B; ZA963433B; JO1930B1

Abstract

1,3－丙二醇连接的结构式(Ⅰ)化合物,在用于治疗时,其中的R¹是由最好是带有两个或多个顺式或反式双键的C_12—30、优选C_16—30脂肪酸衍生形成的酰基或脂肪醇基,R²是氢,或是与R¹相同或不同的酰基或脂肪醇基,或是任何其它营养物、药物或其它生物活性基团。

Description

作为生物活性化合物的1，3-丙二醇衍生物

发明领域

本说明书涉及生物活性化合物的介绍，该术语包括药物、必需营养物或在治疗或维护健康中要对人或动物施用的任何其它化合物。

具体地说，本说明书中涉及介绍生物活性物质，它们是亲脂形式的，因而容易穿过体内的脂质屏障，或是介绍在同一分子中的两种生物活性物(其中至少一种生物活性物是脂肪酸或脂肪醇)，或是可以同时达到上述两个目的和/或使得这类无手性中心的化合物容易合成形式的生物活性物质。由药物管理的观点来看，使两种生物活性物作为单个分子而不是两个分离的个体存在有很大的优点。在以新颖方式展示已知的生物活性物方面也可能会有好处。这些优点包括亲脂性增高，通常不在一起存在的两种生物活性物的加合效应，以及这类生物活性物有时存在的增效作用。

本发明涉及生物活性物经由某些连接分子(后面详细讨论)的连接，以及一系列化合物的合成，它们中有一些本身是全新的，而另一些就其治疗和/或维护健康的用途而言也是新颖的。但是，也讨论了用本申请所要求之外的其它连接分子形成的化合物和直接连接的生物活性物，例如在关于脂肪酸和抗病毒剂的EPA-0 393 920和关于脂肪酸及非甾族消炎药的共同未决的EP-95301315.8(作为EPA-0 675 103公布)中所公开的。

公布的材料

诸如上面讨论的概念在已公布的专利和一般性文献中未受到重视。但是有关于某些特殊的天然二醇衍生物和某些特殊的二醇酯的营养及药物用途的材料。一般性文献中的一份原始文献是Bergelson等[生物化学与生物物理学报(Biochim.，Biophys.Acta)116(1966)511-520]的文章，其中特别提到了1，3-丙二醇的长链二酯。关于酸部分说得很少，但提到了二油酸酯。在专利文献方面，Nabisco在EPA-0 405 873和EPA-0 405 874中提出了可食性脂肪仿制品，这包括1，4-丁二醇的亚麻酸酯(若无另外限定，此术语代表“α”异构体)和花生四烯酸酯。Unilever公司的英国专利说明书2 161 477(相当于EPA-0 161 114)涉及使用特别是亚油酸和亚麻酸的1，3-丙二醇酯(无疑也是α异构体)实现的植物生长及经济合算的产量。在SS制药公司的EPA-0 056 189中介绍了抗溃疡药物2，3-丁二醇酯。在Sanofi的EPA-0 018 342中公开了短链脂肪酸的丙-1，3-二醇酯的各式各样的药学作用。或许更早的是，Terumo K.K.在EPA-0 222 155中将5-氟尿嘧啶通过一个基团-CH(R)-O-(其中R为甲基等)连接到α-亚麻酸、二高γ-亚麻酸或二十碳五烯酸上作为抗癌药。脂质屏障

很多药物在细胞膜表面上通过与细胞表面受体相结合或者被特殊的输送系统吸收到细胞内而起作用。但是，有很多药物虽然在细胞内通过对很多不同的功能(例如核酸功能，胞内酶的作用或者诸如溶酶体或微管等体系的行为)中的一种进行调节而起作用，但它们不能有效地透过细胞。可能没有它们能够连接的受体和输送系统，或是这些系统可能以小于最佳值的速率将药物输运到细胞内。同样，药物可能是以小于最佳值的速率穿过胞内膜，如线粒体膜和核膜。

还有其它的药物运动的屏障也被认为是重要的。特别有意义的一个是血脑屏障，它具有很多的细胞膜特点。有很多药物由于这一屏障而难以在脑内达到足够的浓度。另一个是皮肤：直到几年之前还只在药物的用途是在皮肤上起作用时才将药物施用在皮肤上。但是现在已经认识到，皮肤可以是藉助系统作用使药物进入体内的合适途径，其结果是越来越多的化合物正以各式各样的贴剂形式给药。

所有这三类屏障-细胞膜和胞内膜、血脑屏障和皮肤，都有一个共同的重要特点，即，它们基本上由脂质组成。这意味着它们对于基本上水溶性的药物是不可透的，除非这些药物能被受体或输送系统带过膜。相反，亲脂性物质较易穿过膜而无需任何特殊的受体或输送体系。需要穿过类脂屏障的各类生物活性物

根据进入途径，将可以通过增加亲脂性来提高药物动力学行为的药物列出如下：

1.细胞进入：特别可能会得益的药物是主要在细胞内起作用的药物。这些药物包括：

a.所有的消炎药物，不管是甾族还是非甾族药物；

b.所有用来对付癌症的细胞毒性药物；

c.所有的抗病毒药物；

d.所有必须进入细胞以便达到最佳作用的其它药物，特别是作用在DNA或RNA上、或位于细胞内的酶或第二信使系统或微管、线粒体、溶酶体或任何其它胞内细胞器上的药物。

e.细胞内作用的甾族激素及其它激素，例如雌激素、孕激素、雄激素和脱氢表雄酮。

2.血脑屏障：所有作用于中枢神经系统的药物都将由于这一技术而改进其输运。这包括在精神病学中使用的所有药物，在大脑被任何有机体感染中或脑癌中使用的药物，以及作用于神经细胞上的所有其它药物如抗癫痫药物，和作用于神经病(如多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病及其它)的其它药物。

3.皮肤：与血脑屏障一样，所有可能需要透过皮肤以达到全身效果的药物均将从它们转化成脂肪酸衍生物中得到好处。

例如，所讨论的方法可用于氨基酸。特别有意义的是看来在调节细胞功能中起作用和作为蛋白质组分起作用的那些氨基酸。实例包括色氨酸(5-羟色胺[5-HT]的前体，神经和肌肉功能的一种关键调节剂)、苯丙氨酸(儿茶酚胺的前体)和精氨酸(在控制细胞活性方面起重要作用的氧化氮的合成调节剂)。通常具有的性质

一般来说，本申请提出的化合物除亲脂性外还有很多优点。给定的脂肪酸的两部分，甚至单独一个部分，可以作为口服、肠胃外或局部制剂以容易结合到体内的形式释放出来；它的耐受性很好，没有例如游离脂肪酸带有的副作用；它并不过分稳定得无法适当使用；它必须无手性中心；而且与带有三个相同的脂肪酸部分的相应的甘油三酯相比，它的合成要容易得多。虽然甘油三酯的耐受性很好并已大量使用，但与本发明化合物相比它们不太理想，因为它们较难合成并且可以有一个手性中心，从而有多个可能的异构体。另外，对于甘油三酯，脂肪酸可能相对容易从一个位置迁移到另一处，产生在原始制备中不存在的新分子。这显然会造成问题，特别是在药物管理规定方面，这种不稳定性可能是无法接受的。

当释放出两种不同的脂肪酸时，其优点是上述好处再加上在单个分子内同时给与两种具有不同生物作用的物质的能力。这避免了当两种物质作为分离的化合物给药时跟随而来的药物管理问题，以及在可能存在手性中心的场合发生的问题。当两种药物作为分离的分子释放时，管理机构通常要求对每种药物不但要单独研究，还要结合起来研究。如果二种药物结合在一个单个分子内，只需要研究单个分子，大大减少了研制成本。

在有脂肪酸之外的活性物存在的场合有着类似的优点。本发明化合物使药物或其它化合物得以用相对亲脂化合物的形式给药，它们是非手性的(除非药物或其它化合物本身是手性的)，释放活性部分比较容易，而且在口服、局部或肠胃外给药时耐受性好。它们的亲脂性使其能通过淋巴系统被部分吸收，这样就绕过了肝脏，与很多化合物相比对胃肠的刺激较小，而且有利于药物及其它药剂穿过亲脂性屏障，例如皮肤、细胞膜和血脑屏障的输运。

有证据表明，通过作成更亲脂性，可以使很多药物除了容易通过脂质屏障之外还具有很有意义的特殊性质。这些性质包括延长作用时间，减小副作用特别是胃肠副作用，绕过了首过肝脏代谢作用，并有可能定向释放不同的物质。脂肪酸衍生物；脂肪酸的作用

活性物穿过脂质膜的输运可以通过将它们直接地或经由中间体连接到特别是γ-亚麻酸(GLA)或二高-γ亚麻酸(DGLA)这两种脂肪酸上得到改进，上述两种脂肪酸本身就具有各式各样的理想作用。不考虑在输运方面的任何好处，这些连接还使得生物活性物质能在同一分子内与本身就具有合乎需要的作用的脂肪酸一起释放。其它的脂肪酸，例如任何必需脂肪酸(EFA)，特别是n-6和n-3系列EFA中的12种天然酸(图1)也可以使用。这12种酸中，花生四烯酸、肾上腺酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸特别重要，因为它们本身具有特别理想的作用。另外，也可以使用任何脂肪酸，以C₁₂-C₃₀或C₁₆-C₃₀酸为宜，最好是带有两个或多个顺式或反式碳-碳双键。可以以脂肪酸或相应的脂肪醇的形式使用。共轭的亚油酸和十八碳三烯酸是本身具有有用性质的脂肪酸的实例，很可能特别有用。除非是在专门讨论一种或另一种的化学结构的场合，这里提到的脂肪酸应理解为两种形式。但是，GLA和DGLA的理想性能使其特别有用。

必需脂肪酸实质上全都是顺式构型，它们被系统命名为相应的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，例如z，z-十八碳-9，12-二烯酸或z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸，但是，根据碳原子的数目、不饱和中心的数目和从链端到不饱和度开始处的碳原子数目所作的数字表示很方便，例如相应地用18：2n-6或22：6n-3表示。在某些情形下采用大写字头(例如EPA)和名称的缩写形式(例如二十碳五烯酸)作为俗称。图1

n-6 EFA′s n-3 EFA′s

18：2n-6 18：3n-3

(亚油酸，LA) (α-亚麻酸，ALA)

↓ δ-6-脱氢酶 ↓

18：3n-6 18：4n-3(γ-亚麻酸，GLA) (十八碳四烯酸，SA)

↓ 加长 ↓

20：3n-6 20：4n-3(二高-γ-亚麻酸，DGLA)

↓ δ-5-脱氢酶 ↓

20：4n-6 20：5n-6(花生四烯酸，AA) (二十碳五烯酸，EPA)

↓ 加长 ↓

22：4n-6 22：5n-3(肾上腺酸)

↓ δ-4-脱氢酶 ↓

22：5n-6 22：6n-3

(二十二碳六烯酸，DHA)GLA和DGLA

GLA和DGLA本身已显示出具有消炎作用，降低血压，抑制血小板凝集，降低胆固醇浓度，抑制癌细胞生长，减小运动障碍活动，缓解乳房疼痛，提高钙吸收和增强它在骨中的沉积，减小电离辐射的副作用，治疗各种精神病，造成血管舒张，改进肾功能，治疗糖尿病的并发症，舒张血管等。因此，连接到GLA和DGLA上的活性物不仅会变得更亲脂，提高了对所有各种膜、皮肤和血脑屏障的穿透性，而且还很可能显示出新的另外的治疗效果。这些脂肪酸化合物因此可以是有两个部分的前体药物(如果直接连接)或有三个部分的前体药物(如果通过连接分子连接)。

在这方面很可能特别有用的其它脂肪酸是作为所有细胞膜主要组分的花生四烯酸和二十二碳六烯酸；肾上腺酸；和具有与GLA及DGLA相似的一系列理想性能的十八碳四烯酸和二十碳五烯酸。未包括在图1内的特别有用的脂肪酸是共轭的亚油酸(cLA)和十八碳三烯酸(CA)。cLA在治疗和预防癌症，促进含蛋白质组织的生长，预防和治疗心血管疾病以及作为抗氧化剂方面有一系列重要作用。CA具有必需脂肪酸的很多性能。与生物活性脂肪酸具有共同功效的各类活性物

如本文所述结合到化合物中的各类活性物可概述如下：

a)药物，包括抗生素、抗原生动物药、抗精神病药、抗抑郁药和非甾类消炎药(NSAID)，以及用于治疗心血管药、呼吸系统疾病、皮肤病、精神病、神经病、肾病、肌肉疾病、胃肠疾病、生殖系统疾病和其它疾病以及癌症的化合物。

b)激素

c)氨基酸

d)维生素尤其是B族维生素，以及其它必需营养素。

e)细胞因子和肽

f)神经递质和神经递质前体。

g)磷脂头基，例如肌醇、胆碱、丝氨酸和乙醇胺，它们可以直接连接或通过磷酸基部分连接。

h)芳族脂肪酸，如苯基乙酸、苯基丁酸和肉桂酸，它们在癌症治疗中特别有用。功效

药物的治疗作用与脂肪酸的治疗作用的结合可以通过以下实例考察：

a)影响精神的药物可以连接到在大脑功能中起重要作用的脂肪酸，例如GLA、DGLA、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸上，从而提供双重的治疗效果。

b)用于治疗心血管疾病的药物可以连接到也具有这种治疗作用的脂肪酸上，例如能降低甘油三酯浓度并抑制血小板凝集的二十碳五烯酸，或者能降低胆固醇含量并有舒张血管作用的GLA或DGLA，或者作为有效的胆固醇降低剂的花生四烯酸，或者具有抗心律失常性能的DHA。

c)用于治疗任何形式炎症的药物可以连接到也具有消炎作用的脂肪酸，例如γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸或二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸上。

d)用于治疗骨质疏松的药物可以连接到能增强钙在骨内结合的GLA或DGLA上，或连接到能减小尿中钙排出的EPA或DHA上。

e)用于皮肤病的药物可以连接到对皮肤有消炎作用的GLA或DGLA上。

f)用于癌症的药物可以连接到GLA、DGAL、花生四烯酸、EPA或DHA上，它们本身就具有抗癌作用，而且可以逆转对抗癌药物的抗性。关于必需脂肪酸作为生物活性物的概念

正如已经提到和众所周知的，必需脂肪酸(EFA)由一系列12种化合物组成。虽然亚油酸(n-6系列的母体化合物)和α-亚麻酸(n-3系列的母体化合物)是主要的饮食脂肪酸，但这些物质本身在体内的作用相对较小。为了完全可用于身体，这些母体化合物必须代谢成较长链且不饱和度更高的化合物。定量地说，正如由它们在细胞膜内和在其它脂质反应中的浓度所判断的，二高γ-亚麻酸(DGLA)和花生四烯酸(AA)是主要的n-6系列EFA代谢物，而二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是n-3系列的主要代谢物。DGLA、AA、EPA和DHA是体内大多数脂质的重要组分。除了本身的重要性之外，它们还会生成各式各样的氧化衍生物-类花生酸，包括前列腺素、白三烯及其它化合物。在治疗方面很可能特别有用的脂肪酸是DGLA、AA、EPA和DHA，以及GLA，DGLA的前体，十八碳四烯酸(SA)，EPA和DPA的前体(22：5n-3)，DHA的前体和肾上腺酸。

另外，有些脂肪酸如油酸、十八碳四烯酸、和十八碳三烯酸不是EFA，但是在体内可能有重要作用。这些脂肪酸中最受重视者之一是共轭的亚油酸，先前已提到它具有一系列合乎需要的作用。

曾经设想，无论是在营养作用还是在治疗疾病方面，只要供应亚油酸和α-亚麻酸就足够了，余下的工作将由身体本身的代谢作用完成。现在已普遍承认这是不正确的。不同的疾病可能有不同的EFA反常形式，而且由于代谢作用中的问题，不能简单地通过给予亚油酸或α-亚麻酸得到校正。因此在很多情形下，适当的作法是增大一种其它EFA的提供量或同时给予两种或多种EFA。虽然EFA可以以各种形式和作为各种不同的混合物供应，但在营养作用和药物治疗中都最好是能以特定分子的形式供应脂肪酸。同样，在各种不同场合可能希望以与氨基酸、维生素、药物或本身具有合乎需要的性能的其它分子相结合的形式给予EFA或其它脂肪酸。

迄今为止，关于同时施用两种脂肪酸的提议是利用特定的甘油三酯，这是仿效必需脂肪酸是以甘油三酯的形式天然存在。但是，除非围绕第2碳原子对称，甘油三酯都是手性的，而这一事实加上酰基在α和β位之间的迁移，使得特定甘油三酯的合成很困难。这一迁移可能在合成后发生，从而在药物管理方面产生特殊的问题。当两种脂肪酸存在于同一个甘油三酯分子中时专一性的缺乏，使得在合成、药理、制剂和稳定性方面产生很多问题。另外，甘油三酯的合成既慢又难。而在类似的条件下处理时，丙二醇衍生物的制备会快得多。

为了方便地同时施用不同的脂肪酸或者确实以耐受性很好的形式服用高数量的单个脂肪酸，最理想的是使用二醇的脂。可以根据本发明公开内容衍生得到的生物活性物的化学本质

本申请说明书包括了带有可利用的羧基、醇基或氨基的生物活性物的脂肪酸(或脂肪醇)衍生物，从而形成了单一的、完全确定的化学实体。根据化合物分解成几部分的数目，这一偶合可以直接生成双部分的化合物，或是被适当的连接基团分隔，形成三部分的化合物。生物活性物按化学结构分类

在各类化合物中包括下述化合物，其中n以1-3为宜。本发明提出权利要求的物质包括类(a)(ii)的二酯；n＝3，还包括类(b)(iv)的磷酸酯；n＝3。n的数目较大或较小的物质，或是连接基团不是酯基的物质，可能由于类似的理由而有用并被公开，但大部分不属于本发明所要求的。

(a)带有自由羧基的生物活性物-它们可衍生得到如下：

(i)与不饱和脂肪醇(UFA)发生酯偶合

(ii)与不饱和脂肪酸的ω-羟基烷基酯发生酯偶合

(iii)与不饱和脂肪醇的ω-羟烷基羧基酯发生酯偶合

(b)带有自由羟基的生物活性物-它们可衍生得到如下：

(i)与不饱和脂肪酸发生酯偶合

(ii)与不饱和脂肪醇的ω-羧基烷基羧基酯发生酯偶合

(iii)与不饱和脂肪酸的ω-羧基烷基酯发生酯偶合

(iv)与不饱和脂肪酸的ω-羟基烷基酯发生磷酸酯偶合

其中R＝H、CH₃或是一个阳离子相反离子。

(c)带自由氨基的生物活性物-它们可以衍生得到如下：

(i)与必需脂肪酸发生酰胺偶合

(ii)与必需脂肪醇的ω-羧烷基羧基酯发生酰胺偶合

(iii)与必需脂肪酸的ω-羧基烷基酯发生酰胺偶合

在所有上述各类中，n以1-3为宜，不饱和脂肪酸或醇的碳链表示成：

在所有各类中，“不饱和脂肪酸”(以及衍生的“不饱和脂肪醇”)代表许多组脂肪酸，包括油酸(和油醇)及任何带有两个或多个顺或反式双键的脂肪酸(或相应的脂肪醇)。但是，在这方面很可能最有用的脂肪酸是示于图1中的必需脂肪酸，尤其是GLA、DGLA、AA、SA、EPA和DHA。对于特殊用途，共轭的亚油酸和十八碳三烯酸可能很有用。关于合成的一般讨论

各个脂肪酸可以由天然的动物、植物或微生物来源纯化，或是可以用本领域技术人员已知的或此后发展的方法化学合成。

各个脂肪醇可以用本领域技术人员已知的或此后发展的方法将上述的脂肪酸化学还原制得。

类(a)、(b)和(c)[小类(ii)和(iii)]中的生物活性化合物的衍生需要形成一个或多个酯键。这类化学反应可以通过任何适当的酯合成方法进行，特别是：

(a)通过醇与酰氯、酸酐或适当活化的酯在合适的惰性溶剂(如二氯甲烷)中于0-120℃的温度下反应，可以有或没有有机叔碱(如吡啶)存在。

(b)通过醇与酸或者与酸的短或中链烷基酯在合适的酸催化剂(如4-甲苯磺酸)存在下反应，反应时可以有或没有惰性溶剂(如甲苯)，反应温度为50-180℃，以便使反应中形成的水被除掉(例如在真空下)。

(c)醇与酸在缩合剂(如1，3-二环己基碳化二亚胺)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷)中于0-50℃的温度下反应，可以有或没有合适的有机叔碱(如4-(N，N-二甲基氨基吡啶))存在。

(d)醇与酸，或者与酸的短或中链烷基酯，或者酸的活化酯(如乙烯基酯)，在水解酶(如猪肝酯酶)存在下于20-80℃的温度下反应，反应中可以有或没有合适的溶剂(如己烷)存在，反应条件应使水或醇或醛副产物能被除掉，例如在真空下除掉。

(e)酸与合适的醇衍生物(如碘化物)在合适的惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中于0-180℃的温度下反应，可以有或没有合适的碱(如碳酸钾)存在。

(f)醇与酸的短或中链烷基酯在催化量的M⁺OY^-型醇盐存在下反应，其中M是碱金属或碱土金属(如钠)，Y是含1-4个碳原子的烷基，它可以是支链的、直链的、饱和的或不饱和的，反应时有或没有合适的溶剂(如甲苯)存在，温度为50-180℃，以便从反应混合物中(例如在真空下)除掉低级醇HOY。

类(c)中的生物活性物的衍生制备需要形成酰胺键。这类化学反应可以通过任何适当的酰胺合成方法进行，尤其是：

(g)胺与酰氯、酸酐或适当活化的酯在合适的惰性溶剂(如二氯甲烷)中于0-120℃的温度下反应，可以有或没有有机叔碱(如吡啶)存在。

(h)胺与酸在缩合剂(如1，3-二环己基碳化二亚胺)存在下于惰性溶剂(如二氯甲烷)中在0-50℃的温度下反应，可以有或没有合适的有机叔碱(如4-(N，N-二甲氨基吡啶))存在。

(i)胺与酸或者与酸的短或中链烷基酯，或者与酸的活化酯(如乙烯基酯)在水解酶(如猪肝酯酶)存在下反应，有或没有合适的溶剂(如己烷)存在，反应温度为20-80℃，反应条件应使得水或醇或醛副产物能被除掉，例如在真空下除掉。

类(b)(iv)中的生物活性物的衍生需要形成磷酸酯键。这类化学反应可以通过任何适当的磷酸酯合成方法进行，尤其是：

(j)醇(如UFA，3-羟丙基酯)与适当活化的磷酸酯衍生物(如POCl₃)及叔碱(如三乙胺)在合适的溶剂(如四氢呋喃)中于10℃以下的温度反应，得到粗制的二氯化磷酸酯。随后醇(如α-生育酚)与粗制的二氯化磷酸酯及叔碱(如三乙胺)在合适的溶剂(如四氢呋喃)中于环境温度下反应，生成粗制的氯化磷酸酯。将其水解(如通过加入水和三乙胺)生成磷酸二酯。或者是，加入甲醇生成磷酸三酯，它可以用合适的亲核试剂(如溴化锂)在适当的溶剂(如甲乙酮)中去甲基化，生成磷酸二酯。

(k)磷酸单酯(如UFA、3-羟基丙基酯的磷酸酯)与醇(如胆碱)在缩合剂(如1，3-二环己基碳化二亚胺)存在下于适当的溶剂中和适当的温度下反应。

(l)2-去氧-2-溶血磷脂酰胆碱与伯醇或仲醇在磷脂酶D催化下进行磷脂酰基转移作用。

一般来说，化学反应当然取决于要连接的化合物的本质以及是直接还是间接连接。脂肪酸对可以直接连接成脂肪酸-脂肪醇酯或连接成酸酐，而如果使用二醇连接剂，则连接脂肪醇的醚键替代了通常更方便的连接脂肪酸本身的酯键；在所有情形里都同样可以用本身已知的化学方法进行连接。可以直接连接或通过连接物，特别是1，3-丙二醇连接的各对活性物实例

据我们所知，列出的由活性物对形成的化合物实例大部分是新颖的。只要是这种情形，不管目前是否提出权利要求，它们都作为新的化学实体和在治疗或预防疾病方面新的应用，代表了本发明的一部分。脂肪酸

GLA-OA(OA＝油酸)，GLA-GLA，EPA-EPA，GLA-EPA，GLA-DHA，AA-DHA，AA-EPA，GLA-AA，GLA-SA，SA-DHA，AA-SA，DGLA-DGLA，DGLA-GLA，DGLA-SA，DGLA-AA，DGLA-EPA，DGLA-DHA，AA-AA，EPA-SA，EPA-DHA，DHA-DHA，cLA-cLA，cLA-GLA，cLA-DGLA，cLA-AA，cLA-SA，cLA-EPA，cLA-DHA，CA-CA，CA-GLA，CA-DGLA，CA-AA，CA-SA，CA-EPA，CA-DHA.维生素

GLA-烟酸，GLA-视黄酸，GLA-视黄醇，GLA-吡哆醛，二GLA-吡哆辛，二EPA-吡哆醛以及一般来说带有任何维生素的GLA、DGLA、AA、SA、EPA或DHA中的任何一个，所述维生素包括维生素C、维生素D及其衍生物和类似物、维生素E及其衍生物和类似物、维生素K及其衍生物和类似物、维生素B₁(硫胺素)、维生素B₂(核黄素)、维生素Bc(叶酸)及有关的喋呤、维生素B₁₂、维生素H(生物素)和泛酸。氨基酸

GLA-色氨酸，GLA-脯氨酸，GLA-精氨酸，GLA-或DHA-苯丙氨酸，GLA-GABA，GLA-氨基乙酰丙酸，以及一般来说带有任何天然氨基酸或有关化合物例如氨基乙磺酸和肉碱的GLA、DGLA、AA、SA、EPA或DHA中的任何一个。芳香酸

GLA-苯基丁酸，GLA-苯基乙酸，GLA-反式肉桂酸，以及一般来说带有任何芳基链烷酸或芳基链烯酸的GLA、DGLA、AA、SA、EPA或DHA中的任何一个。甾族化合物

GLA-皮质甾醇，GLA-雄甾二醇，GLA-和DHA-去氢表雄甾酮，以及一般来说带有任何天然的或合成的甾族化合物，例如任何雌激素、任何孕酮、任何肾上腺甾族化合物和任何消炎的甾族化合物(特别是倍他米松、泼尼松、氢化泼尼松、去炎松、丁地去炎松、氯倍他索、倍氯米松及其它有关的甾族化合物)的GLA、DGLA、AA、SA、EPA或DHA中的任何一个。抗氧化剂

GLA-硫辛酸，DHA-硫辛酸，GLA-生育酚，二-GLA-3，3′-硫代二丙酸，以及一般来说带有可以与其化学键合的任何天然或合成抗氧化剂的GLA、DGLA、AA、SA、EPA或DHA中的任何一个。这包括酚类抗氧化剂(如丁子香酚，鼠尾草酸，咖啡酸，丁基化羟基甲苯(BHT)，棓酸，生育酚，生育三烯酚和类黄酮抗氧化剂(如杨梅黄酮，漆树黄酮)，多烯烃(如维生素A酸)，不饱和的甾醇(如A⁵-燕麦甾醇)，有机硫化合物(如蒜素)，萜烯(如香叶醇、松香酸)和氨基酸抗氧化剂(如半胱氨酸、肌肽)。药物

GLA和消炎痛、异丁苯丙酸、氟苯氧丙胺、氨苄青霉素、青霉素V、苏灵大、水杨酸、甲硝哒唑、氟奋乃静、氨苯砜、反苯环丙胺、乙酰肉碱、氟哌啶醇、阿的平、氯喹啉、青霉素、四环素、普伐他汀、二磷酸酯(如efironic酸、氨羟二磷酸和clordronic酸及其钠盐)，腺苷基丁二酸酯和腺嘌呤基丁二酸酯及其有关化合物，以及作为X射线造影剂的试剂，而且一般说来，带有任何药物、特别是用于治疗传染病和炎症，包括各种形式的关节炎、癌症、心血管病、呼吸道病、皮肤病、精神病、神经病、肌肉病、肾病、胃肠病、生殖系统病及其它疾病的任何药物的GLA、DGLA、AA、SA、EPA或DHA中的任何一个。将构想用于NSAID；显示出的效力

作为所讨论的概念的具体实例，我们制备了各种非甾族消炎药物(NSAID)，特别是消炎痛的GLA-酯。消炎痛作为一种非甾族消炎药，其作用据信主要是通过抑制环氧合酶的胞内作用机制，该酶能将花生四烯酸转化成促炎前列腺素代谢物。

已知消炎痛穿透细胞能力很差，因此必须施用较大剂量，而这会产生很多副作用，于是曾对消炎痛-GLA与消炎痛本身就其穿透细胞的能力进行比较，该研究使用正常的成纤维细胞系、乳腺癌细胞系和恶性黑素瘤细胞系。

列在EPA-0 675 103中的结果表明，在与消炎痛一起温育后，所有细胞系内的消炎痛胞内浓度均很低，检测出的仅为痕量级。相反，同样在所有的细胞系中，与消炎痛-GLA一起温育的结果是在细胞内发现的消炎痛-GLA和游离的消炎痛数量都很大。这些结果明确地表明，消炎痛的GLA酯有效地穿过细胞，然后在胞内脱酯化，形成游离的消炎痛，考虑到细胞膜屏障与血脑屏障和皮肤屏障有很多相似之处，消炎痛GLA在加速消炎痛穿过这些屏障方面也会有效。预期本文中陈述的所有化合物均会显示这种穿透作用并分裂释放出活性物。本发明的权利要求

在本申请的权利要求中陈述了发明的各个方面，主要的权利要求涉及化合物，在用于治疗时所述化合物中的1，3-丙二醇基团在基团R¹和R²之间形成连接键，其中R¹是由最好是带有两个或多个顺式或反式双键的C_12-30、优选C_16-30脂肪酸衍生得到的酰基或脂肪醇基团，R²是氢，或者是与R¹相同或不同的酰基或脂肪醇基，或是任何其它营养物、药物或其它生物活性基团。

化合物一般是酸官能化合物，带有直接酯化到二醇基上的活性物，但是在R¹和/或R²基团与1，3-丙二醇基之间可以插入例如脂肪醇或带有羟基官能团的其它活性物、磷酸酯、丁二酸酯或其它双功能酸性基团，特别是当R²是营养物、药物或具有羟基或氨基官能团的其它生物活性物时。

下面还概括地讨论本发明，涉及到许多种可在体内释放的活性物。

虽然上面讨论了生物活性物和脂肪酸的直接键合(类(a)[i]、(b)[i]和(c)[i])，但本发明主要涉及类(a)[ii]，n＝3，在该类化合物中本身可以是脂肪酸的生物活性物连接到作为1，3-丙二醇的二酯的脂肪酸上，以及类(b)(iv)，n＝3，该化合物中本身可以是脂肪醇或脂肪酸3-羟丙基酯的生物活性物通过磷酸酯键合到1，3-丙二醇的脂肪酸单酯上。这种二醇也可以看作是2-脱氧甘油，相应的二酯则看作是2-脱氧-1，3-甘油二酯。类(b)(iv)，n＝3中的化合物也以1，3-丙二醇为基础，可以看作是2-脱氧-2-溶血磷脂。列在这里的化合物几乎全是新的化学实体，或者至少先前从未用于治疗人或动物的疾病。

作为一种化合物，文献中与其它很多二醇一起概括地公开了作为连接物的二醇，但是我们看到，它以必需脂肪酸二酯的形式或者以其中必需脂肪酸在一处、生物活性物(不是必需脂肪酸)在另一处的化合物的形式用于治疗，却是既没有公开过，而又特别有意义的。它的确为需要完全确定的化合物的情形提供了得到单一脂肪酸的有利途径，因为既没有象甘油1(3)单酯和甘油二酯(α，β和1，3，其中1位上的脂肪酸与3位上的不同)中存在的那类手性中心，也不存在位置异构物。另外，与施用单个的酸不同，这类单酯和双酯可能在药物制剂中可以作为乳化剂。1，3-丙二醇结构接近天然甘油三酯的甘油，是一种有效和安全的输运体系。再者，它使得有可能容易而明确地合成确定的化合物，没有在甘油三酯中存在的酰基迁移问题，也不存在由于旋光异构体造成的复杂性。例如我们已经表明，静脉内输注和口服1，3-丙二醇GLA/EPA二酯乳液导致体内迅速释放出游离的GLA和EPA，以及GLA进一步代谢成AA，EPA代谢成DHA。同样，GLA-GLA和EPA-EPA二酯，以及烟酸-GLA和消炎痛-GLA二酯表明在口服后被吸收，并释放出它们的活性部分。

另外，据我们所知，在第17、18和19页列出的所有1，3-丙二醇衍生的化合物都是此前从未提到的新化合物。列出的两种脂肪酸的特殊二醇，以及其中的一个位置上存在一个选自GLA、DGLA、AA、SA、EPA、DHA、cLA和CA的脂肪酸，另一位置上存在维生素、氨基酸、芳香酸、甾族化合物、抗氧化剂或其它治疗药物的二醇，都是新物质。

脂肪酸二酯具有各式各样的可能应用。它们可以作为药物用于治疗或预防已确定的脂肪酸异常的疾病。它们可以添加到食物中或者加到或作为营养补充品，用于需要特定脂肪酸的患者以治疗或预防疾病。它们也可以用在兽用的食物或药物中。它们还可用于皮肤护理。

作为优点或者在包括本发明权利要求在内的各个特定方面，本发明提供了：

(i)用于治疗或营养目的的一种方便而安全的用药方式，用来给予一个或两个不饱和脂肪酸部分，或是一个不饱和脂肪酸与一个不是脂肪酸的生物活性物。

(ii)一种生物活性物的衍生物，该生物活性物在进入细胞或穿过皮肤、血脑屏障或其它屏障时需要透过脂质膜进入体内发挥作用，它通过1，3-丙二醇键合到天然的n-6或n-3系列必需脂肪酸上，尤其是GLA或DGLA、AA、SA、EPA或DHA或者有关的脂肪酸cLA或CA。

(iii)药物的脂肪酸衍生物，它使得药物和脂肪酸共同有效。

(iv)一种改进药物穿过脂质膜在体内输运的方法，其特征是服用上述形式的药物。

(v)一种制造药物的方法，用于提高与药物穿过脂质膜在体内输运有关的疗效，该方法的特征在于，将药物以上述形式结合到药剂中。

(vi)一种制造药剂的方法，该药剂用于供给上面(ii)中列出的一种或二种脂肪酸，或供给这些脂肪酸中的一种和另一种活性剂。

具体化合物的实例已在前面给出；合成实施例下面给出。一般的效力和用途

特定的各组化物的具体用途另有说明，但1，3-丙二醇二酯的用途一般可说明如下：

1.改进脂肪酸的耐受性。除甘油三酯以外，脂肪酸可以施用的大多数形式，包括游离酸、盐、乙酯及其它甘油酯，会引起一定程度的胃肠道不耐性，表现为恶心、呕吐和腹泻。在动物研究中发现丙二醇二酯在大鼠和小鼠中耐受性极好。例如，向大鼠和小鼠以高达10克/公斤的剂量给予GLA-GLA和GLA-EPA，未发现任何腹泻症状。这说明该二酯是释放生物活性脂肪酸的完全可以接受的途径。

2.降低药物的毒性。非甾族消炎药如阿斯匹林和消炎痛的名声不好，因为会引起严重的胃肠道毒性，造成胃肠溃疡和胃肠道出血。将已知会引进胃肠溃疡剂量的消炎痛(5-30毫克/公斤)以游离的消炎痛形式或者同样数量的消炎痛以在1，3-丙二醇二酯中并且另一位置为GLA的形式对禁食的大鼠给药。24小时后将动物处死，检查整个胃肠道的溃疡。在只用消炎痛处理的动物中发现广泛的溃疡，但在用GLA-消炎痛处理的动物中很少或未发现溃疡。

3.有效地释放生物活性形式的脂肪酸。GLA以GLA-GLA或GLA-EPA形式给药，而EPA以GLA-EPA或EPA-EPA形式给药。二酯以用2％的半乳糖脂作为乳化剂制成的20％乳液的形式管饲口服或静脉内给药，剂量为约0.1-2.0克/公斤。1、2、4、8和24小时后处死动物，收集血浆、红血球和肝。用高压液相色谱鉴定未代谢的二酯的存在。由二酯衍生形成的脂肪酸及这些脂肪酸代谢物的存在用以下方法检验：对肝、血浆或红血球进行脂萃取，用薄层色谱法将该脂萃取馏分分离成甘油三酯、磷脂、胆固醇酯和游离脂肪酸，将由这些分离出的馏分衍生形成的脂肪酸甲基化，采用在标准教科书中详尽说明的方法用气相色谱分析脂肪酸。这些试验结果表明，在口服给药之后，大约10％服用的二酯可以以二酯形式鉴定出来。大部分GLA或EPA是游离脂肪酸或磷脂形式，一小部分是胆固醇酯和甘油三酯馏分。另外，特别是在磷脂馏分中，可以发现GLA、DGLA和花生四烯酸的代谢物以及EPA、二十二碳五烯酸和DHA的代谢物数量增多。这些观察表明，脂肪酸容易由二酯形式释放出来并随后进一步代谢成生物活性物质。由静脉给药的二酯得到类似的结果，不同之处在于，在1小时时，约40％的二酯保留其原来形式并释放出游离脂肪酸，在随后的24小时内代谢并结合到其它的脂质馏分中。未变化的二酯形式本身可以具有生物活性是可能的。已发现亚油酸的1，3-甘油二酯形式具有抗癌作用，它选择性地对抗癌而不伤害正常细胞，而其它形式的亚油酸不具有这一作用(A.Matsuzaki等，癌症研究(Cancer Res.)1989；49：5702-5707)。很可能这一作用以及或许其它作用需要释放像1，3-甘油二酯中分隔开的两种脂肪酸分子。用1，3-丙二醇会实现类似的分隔，因此在某些丙二醇衍生物静脉内用药中可能特别有用，它能保证该二醇形式在完全代谢之前循环一定时间。

脂肪酸具有很多理想的生物和治疗活性，这在本发明人及其他人的许多出版物中已有详述。四种脂肪酸GLA、DGLA、SA和EPA共同具有相当宽的作用谱，包括：

1.心血管作用，包括血管舒张，降低血压，抑制血小板凝集，降低甘油三酯和LDL-胆固醇含量，提高HDL-胆固醇含量，以及抑制平滑肌增生。

2.消炎作用，包括减少前炎性介体(如细胞因子)和由花生四烯酸衍生的类花生酸的形成，减少嗜中性白细胞迁移和嗜中性白细胞呼吸爆发作用，降低局部的炎性反应，抑制在各种动物模型中的炎症如尿酸诱发的炎症和佐剂关节炎，以及治疗各种炎症如骨关节炎和类风湿性关节炎。

3.免疫调节功能，包括在模型动物中抑止过度免疫应答和变应性应答，例如实验变应性脑脊髓炎和眼色素层炎，致敏动物中的支气管和皮肤反应过度，这导致了它们可用于过度免疫应答起作用的人类疾病中的设想。

4.呼吸作用，包括支气管扩张和抑制支气管收缩作用。

5.改善钙平衡，包括增加钙吸收，减少钙排泄，提高钙在骨中的沉积和减少钙在组织(如动脉和肾)中的异位沉积。

6.三类抗癌作用，选择性细胞毒性损伤和在癌细胞内而不在正常细胞内诱发编程性细胞死亡，通过减少生长因子的作用和干扰生长必需的第二信使系统来抑制生长，通过各种作用抑制转移，包括提高E-钙粘着蛋白的表达和抑制蛋白分解酶如尿激酶、脂氧合酶和基质金属蛋白酶，以及抑制与癌有关的恶病质。

7.对神经细胞的作用，包括维持正常的神经膜结构和功能，以及神经递质的突触前和突触后作用。

这些合乎需要的作用意味着这组脂肪酸可以用来治疗不同的疾病，包括很多类型的心血管病，炎症，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；呼吸疾病，包括哮喘；精神病，包括精神分裂症、酒精中毒、注意力涣散症、抑郁症和阿尔茨海默氏症；神经病，包括多发性硬化症和亨廷顿舞蹈病；肾和尿道病，包括各类肾炎和尿钙结石；代谢病，包括骨质疏松和异位沉钙；以及胃肠道溃疡病和炎症。虽然共轭的亚油酸(cLA)还未象例如GLA或EPA那样广泛试验，但看来它也具有很广的作用范围，包括可用于治疗癌、心血管病和代谢病的作用。

GLA、DGLA、AA和十八碳三烯酸对皮肤有合乎需要的作用，在治疗诸如特应性湿疹、牛皮癣、荨麻疹及过敏反应等皮肤病方面特别有用。

AA常被看作是一种可能有害的脂肪酸。但是，它是所有正常细胞膜的一种基本组分，已发现在各种病，例如特应性湿疹、精神分裂症(Horrobin等，精神分裂症研究(Schizophrenia Res.)1994；13：195-207)和心血管疾病(Horrobin，前列腺素、白三烯和必需脂肪酸(Prostaglandins Leukotr.EFAs)1995；53：385-96)中以低含量存在。AA在这些情形以及AA含量常常也低的其它精神病如酒精中毒和注意力涣散症中很可能特别有用。

DHA也具有FFA的某些上述作用，但发现它在细胞膜中，尤其是在心膜、视网膜和脑膜中数量重大。DHA还有强有力的消炎及合意的心血管作用。DHA很可能在心血管病、视网膜病和视觉病(包括色素性视网膜炎、老年性黄斑变性和诵读困难)、精神和神经病(包括精神分裂症、注意力涣散症、抑郁症、酒精中毒、阿尔茨海默氏症和其它形式的痴呆及多发性硬化症)中特别有用。

近来还确定传染病很可能对脂肪酸，尤其是对GLA和DGLA、EPA和DHA也有反应。这些脂肪酸杀死很多种细菌，包括对抗生素有高度抵抗力的菌株。一些实验室的最近工作还表明，这些高度不饱和的脂肪酸在成功地应答象疟疾和原生动物病之类疾病方面有重要价值。

因此很显然，各种特殊的脂肪酸很可能会增加几乎所有各类药物和其它生物活性物质在治疗和预防疾病以及皮肤护理及营养方面的效力，并且在以二醇形式作为单个脂肪酸或者在同一分子中的两种不同脂肪酸施用时具有重要的治疗作用。对治疗特别有价值的是在大多数情形里脂肪酸显著无毒，可以大剂量安全服用而无重大副作用的危险。

作为这类二酯的治疗效力的具体实例，试验用1，3GLA-EPA丙二醇酯治疗皮下植入裸鼠中的ASPC-1人类胰腺癌，裸鼠因缺乏胸腺功能故能接受外来植入而不发生排异反应。15只鼠各皮下注射悬浮在Matrigel和DMEM缓冲液中的5百万个ASPC-1细胞。所有动物中均形成了肿瘤，其大小可用卡尺测量，体积可由其线性尺寸估计。5周内每周测量各动物的肿瘤大小两次。将动物分成三组。5只动物作为对照，每天只接受10g/kg玉米油。5只动物每天接受10g/kg玉米油并且每周注射两次剂量为1.5g/kg的GLA-EPA二酯。二酯以20％乳液的形式给药，其中用2％燕麦半乳糖脂作为乳化剂；静脉内用的乳液的耐受性很好，不会引起动物的溶血、血栓性静脉炎或任何其它形式的疾病。另外5只动物不用玉米油而是接受10g/kg/天的GLA-EPA二酯。治疗连续三周，然后再令肿瘤生长两周，随后宰杀，切除肿瘤并称重。肿瘤平均重量是：对照组，1240±290mg；静脉内GLA-EPA组，820±180mg；口服GLA-EPA组，490±160mg。于是，口服和静脉内施用GLA-EPA都显著抑制了肿瘤生长，而未在动物内引起任何副作用或痛苦。这证实了GLA-EPA二酯可以有效地用于治疗癌症，正如由实验室内分别给予GLA和EPA时具有选择性地杀死培养基中人癌细胞的作用所预期的一样。因此，二酯是施用各种脂肪酸的生物活性途径。由此可以合理预料，二酯可以发挥在很多文献中已提到的脂肪酸的很多吸引人的作用[例如Horribin DF等，Ω-6必需脂肪酸：病理生理学和在临床医学中的作用(Omega-6 Essential Fatty Acids：Pathophysiology andRoles in Clinical Medicine)：Wiley-Liss，New York，1990；Simopoulos AP等编，海洋食物中Ω-3多不饱和脂肪酸的保健作用(Health Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids inSeafoods)，Karger，Basel，1991；人类营养中的脂肪和油(Fats andOils in Human Nutrition)，世界卫生组织，罗马，1994；不饱和脂肪酸：营养及生理意义(Unsaturated Fatty Acids：Nutritional andPhysiological Significance)，英国营养基金会，Chapman and Hall，London，1992]。特定的1，3-丙二醇化合物的具体应用

1.含两种脂肪酸的1，3-丙二醇衍生物，其中一种脂肪酸是GLA或DGLA，另一种是GLA、DGLA、SA、EPA、DHA、cLA(共轭亚油酸)或CA(十八碳三烯酸)，用于治疗：

(a)糖尿病的并发症，特别是神经病和视网膜病；改进糖尿病和前驱糖尿病中对胰岛素的响应；

(b)癌症；

(c)骨关节炎；

(d)类风湿性关节炎；

(e)其它炎症和自身免疫病，包括斯耶格伦综合症、系统性狼疮、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和眼色素层炎；

(f)呼吸系统疾病，包括哮喘；

(g)神经病，包括多发性硬化症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；

(h)肾和尿道疾病；

(i)心血管病；

(i)眼部的变性病，包括色素性视网膜炎和老年性黄斑变性；

(k)精神病，包括精神分裂症、阿尔茨海默氏症、注意力涣散症、酒精中毒和抑郁症；

(l)前列腺肥大和前列腺炎；

(m)阳萎和男性不育症；

(n)乳腺痛；

(o)男性斑秃；

(p)骨质疏松；

(q)皮肤病，包括特应性湿疹、手部湿疹、牛皮癣、荨麻疹及过敏性皮肤病；

(r)诵读困难及其它学习能力丧失；

(s)癌性恶病质。

2.含两种脂肪酸的1，3-丙二醇衍生物，其中一种脂肪酸是AA，另一种是AA、GLA、DHA、DGLA或EPA，用于治疗上述(1)中的疾病，特别是(a)、(g)、(i)、(j)、(k)、(q)和(r)。

3.含两种脂肪酸的1，3-丙二醇衍生物，其中一种脂肪酸是EPA，另一种是EPA或DHA，用于治疗(1)中的任何疾病，尤其是(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(p)、(r)和(s)。

4.1，3-丙二醇衍生物，其中一个位置被选自GLA、DGLA、AA、SA、cLA、EPA或DHA的脂肪酸占据，另一位置被选自下面列出的一种试剂占据，其化学结构使得它能通过本文所述的一种键合方式连接到1，3-丙二醇上：

(a)色氨酸，用于治疗任何疾病，尤其是精神病、神经病、行为病、疼痛及其它疾病，特别是抑郁症、昏睡症和偏头痛；

(b)苯丙氨酸，用于治疗任何疾病，尤其是抑郁症、多发性硬化症和慢性疲劳综合症；

(c)精氨酸，用于治疗任何疾病，尤其是其中氧化氮的产生短缺的疾病；

(d)肉碱或肉碱衍生物，用于治疗任何疾病，尤其是肌无力症、心力衰竭、慢性疲劳综合症、阿尔茨海默氏症和外周神经病；

(e)任何氨基酸或有关物质，用于治疗任何疾病，或者氨基乙酰丙酸或其衍生物，用于治疗任何疾病，尤其是癌症；

(f)腺苷酸基琥珀酸酯或有关物质，用于治疗任何疾病，尤其是肌肉营养不良、心力衰竭、慢性疲劳综合症和阿尔茨海默氏症及其它痴呆症；

(g)阿斯匹林、水杨酸、消炎痛、异丁苯丙酸或任何其它非甾族消炎药，用于治疗任何疾病，尤其是炎症疼痛、阿尔茨海默氏症及其它痴呆，以及应当抑制血小板凝集的任何疾病；

(h)用于治疗任何合适传染病的任何抗生素，尤其是四环素、氯林可霉素、米诺四环素、金霉素和红霉素，用于治疗痤疮；

(i)任何抗疟和抗原生动物药，用于治疗任何疾病，尤其是氯喹、盐酸阿的平、阿的平和甲氟喹，用于治疗疟疾、原生动物病、炎症和精神分裂症；

(j)任何抗真菌药物，用于治疗任何疾病，尤其是甲硝哒唑和抗真菌的咪唑类及硝基咪唑类以及两性霉素，用于治疗各类真菌感染；

(k)任何消炎的甾族化合物，用于治疗任何疾病，尤其是氢化可的松和倍他米松，用于治疗皮肤病，以及倍氯米松和丁地去炎松，用于治疗哮喘；

(l)任何性甾族化合物，用于治疗任何疾病，尤其是雌激素和孕激素，用于治疗卵巢缺陷和骨质疏松，以及雄激素用于治疗睾丸缺陷；

(m)任何肾上腺甾族化合物，用于治疗任何疾病，尤其是脱氢表雄甾酮，用于治疗与老化有关的疾病；

(n)任何类视黄醇，用于治疗任何疾病，尤其是维生素A酸和异维生素A酸，用于治疗皮肤病，以及用于皮肤护理；

(o)任何抗癌药，用于治疗癌症；

(p)任何抑制精神药，用于治疗精神分裂症及其它精神病；

(q)任何抗抑郁药，用于治疗任何疾病，尤其是治疗抑郁症；

(r)任何抗焦虑药，用于治疗任何疾病，尤其是治疗焦虑和惊恐发作；

(s)任何免疫抑制药，用于治疗任何疾病，尤其是环孢菌素和tacrolimus，用于器官移植后的免疫力控制及治疗自免疫疾病和炎症，包括牛皮癣、湿疹、哮喘、类风湿性关节炎和炎性肠疾病；

(t)任何质子泵抑制剂或H2拮抗剂，用于治疗任何疾病，尤其是与胃酸产生过量或对胃酸抵抗力降低有关的疾病；

(u)任何利尿药，用于任何疾病，尤其是用于与尿潴留和高血压有关的疾病；

(v)任何钙拮抗剂，用于任何疾病，尤其是用于心血管病；

(w)任何血管紧张肽转化酶抑制剂或血管紧张肽拮抗剂，用于任何疾病，尤其是心血管病；

(x)任何β-阻断剂，用于任何疾病，尤其是用于心血管病；

(y)任何抗癫痫药，用于任何疾病，尤其是苯妥英、氨甲酰氮、丙戊酸钠、乙琥胺、氨己烯酸或拉莫三嗪，用于治疗癫痫；

(z)任何降血脂药，用于治疗任何疾病，尤其是fibrates和抑制素，用于降胆固醇和调节胆固醇；

(aa)在治疗糖尿病中使用的任何口服降血糖药或胰岛素敏感剂；

(bb)在治疗骨质疏松症、佩吉特氏症或癌症中使用的任何二膦酸盐；

(cc)在放射学中使用的任何造影剂，包括泛影酸盐、胆影酸、甘氨碘苯酸盐、三碘氨苯乙基丙酸盐、碘苯酯、碘酞酸盐、碘克酸盐、甲泛影酰胺及有关化合物；

(dd)在治疗疾病中本身会用到的任何肽或蛋白质，包括胰岛素、降钙素、促红细胞生长素及其它肽；

(ee)在治疗任何疾病中或在食物、营养补充品或食品添加剂中作为有效地提供维生素的一种方式使用的任何维生素；

(ff)在对付任何疾病中使用的任何抗氧化剂，尤其是其中抗氧化剂可能特别有益的那些疾病，包括心血管病、癌症和炎症，以及作为食品防腐剂或其它防腐剂使用或作为食品、食品添加剂或营养补加剂中一个组分使用的抗氧化剂；

(gg)任何基于卟啉二氢卟酚或细菌二氢卟酚的药物，尤其是用在癌症光动力治疗中的它们的四(羟基苯基)衍生物。容易合成甘油三酯的合成

下面与甘油三酯作具体比较，讨论了使用1，3-丙二醇的优点

具体地说，提出了在脂肪酸的酯化反应中用1，3-丙二醇代替甘油，尤其是在只有一种脂肪酸(如γ-亚麻酸)要键合到三碳链“骨架”上的情形。虽然二酯和甘油三酯化学上很相似，但是二酯的制备可以在很温和的条件下进行，而且几小时内完成。而要制造甘油三酯，或是需要严酷的条件，或者必须使用脂肪酰氯，或是需要生物催化(反应时间要几天)。

甘油三酯合成方法的要点是：化学反应以金属、金属氯化物或有机酸作为催化剂；使用脂肪酰氯；使用固定化酶。

使用酸、金属或金属氯化物作为催化剂的所有反应都很相似，它们都有共同的优点和缺点。很多问题是方法固有的问题，即，酸性条件和高温(140℃-180℃)。对甲苯磺酸法可能问题最小，因为它是在最温和的条件(140℃)下反应。甘油与脂族酰氯的反应是在“冷”条件下进行，但是放出有毒的气体，如果不小心监测，反应会失去控制。此方法还遇到必须先制造脂肟酰氯本身的问题；这一附加步骤降低了方法的总效率。可以用特定的一族酶-脂酶在很温和的条件(例如60℃)下催化酯化反应，在使用多不饱和脂肪酸时这大概是要选择的催化剂。但是，大多数酶与甘油的1-位和3-位反应最有效。脂肪酸在2-位上的加成很慢，常常取决于“酰基迁移”，即，脂肪酸必须先连接到1或3-位上，然后迁移到2-位，在那里保持连接。因此，由酶催化的甘油三酯合成要几天才能完成。

理论上，对于1，3-丙二醇的酯化可以采用对甘油使用的相同方法。但是，考虑到酶优选催化脂肪酸向甘油的1-位和3-位的加成，显然它们在用来制备二酯时应该特别有效。情形确是如此，反应在大约几小时内完成，反应温度甚至比对甘油三酯合成要求的还要低(如45-60℃)。四小时后可能已不存在游离脂肪酸，8小时后二酯的产率可超过95％，其余为单酯。

特定的甘油三酯合成的另一问题是在甘油中同时存在伯羟基和仲羟基，而且在中心碳原子处有一个前手性中心。这些问题可以通过使用小心选择的保护基团和手性合成来解决。但是，这造成了多步合成，每一步都减少产率和增多杂质含量。相反，1，3-丙二醇只有伯羟基而没有前手性中心。合成过程也因此减少到最多两步，总产率提高而杂质含量减小。

总之，由多不饱和脂肪酸和1，3-丙二醇制备二酯的反应比相应的甘油三酯合成反应更快，并且能在温和得多的条件下进行。这就形成了一种更经济和废物产生较少的方法，并且减小了反应物或产物在生产期间变化或降解的危险。制剂

化合物可以用任何适当的方式配制，这是制备药物、护肤产品或食品领域的技术人员所了解的。它们可以口服、经肠、局部、肠道外(皮下、肌内、静脉内)、经直肠、经阴道或者利用任何其它合适途径给药。

像甘油三酯一样，1，3-丙二醇二酯，尤其是含有两种脂肪酸的二酯，容易用磷脂、特别是半乳糖脂乳化剂乳化。这种乳液特别适用于经口服、肠道和静脉内途径给药。

例如，脂肪酸(UFA)二酯作为自由流动的油存在，因此可以配制如下：

1.GLA和EPA与1，3-丙二醇的二酯的20％乳液的制备

口服乳液可以用高压均化法制备。所形成的乳液的粒度分布和ζ电位在室温下用动态光散射法测定。粒度测定在室温下进行(Zetasizer 4，Malvern仪器有限公司)。

制备了含以下成分的水包油型乳液(批量200g)：

成分％

乳化剂(半乳糖脂)^* 2.00

二酯(GLA-EPA) 20.00

棕榈酸抗坏血酸酯(AP) 0.02

维生素E 0.5

水 100.00

将乳化剂半乳糖脂分散在二酯中，使维生素E、AP和水混合。在高速剪切混合机(Ultraturrax)中于第4挡速度将油相加到水相中，历时几分钟。然后将这一预乳液在80 MPA和50℃下均化6次(mini-Lab8.30H；APV Rannie AS，丹麦)。形成的乳液的平均液滴大小为230nm。

上述口服乳液中还可以加入抗微生物的防腐剂-山梨酸钾和矫味剂。

2.静脉内用的GLA和EPA与1，3-丙二醇的二酯的20％乳液的制备

用类似的方式，制备含以下成分的200g水包油型乳液：

成分％

乳化剂 2.0

二酯(GLA-EPA) 20.0

甘油 2.0

水，加到 100.0

上述乳液在高压均化器中均化6分钟后平均液滴大小为211nm，ζ电势为-40mV。这些静脉内用的乳液可以经由孔径0.22μm的膜过滤，也可以高压灭菌，同时液滴大小改变。

要施用的活性物的剂量基本上为每天1mg至200g，优选10mg至^*Scotia LipidTeknik公司专利“水包油型乳液”，PCT/SE 95/00115(WO 95/20943)10g，最好是10mg至3g，依其种类而定。在治疗癌症时，优选的剂量可以是每天2-150g。在适当时它们可以局部给药，此时活性物占局部制剂的0.001-50％，优选0.05-20％，最好是0.1-10％。实施例

在先前提到的已公布的EPA-0 675 103中给出了与脂肪酸连接的非甾族消炎药的示例合成。下面给出经过1，3-丙二醇基与脂肪酸键合的示例合成，以及其它的一般性示例说明的材料。实施例11，3-(二-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将1，3-二环己基碳化二亚胺(1.07g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.59g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加到1，3-二羟基丙烷(0.152ml)和z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸(95％，1.36g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液里。在室温和氮气下搅拌反应混合物，直至用薄层色谱(TLC)测定已经反应完全。向反应混合物中加入己烷(80ml)。过滤除去沉淀并用己烷充分洗。将合并的滤液浓缩并用快速色谱法纯化，得到1，3-(二-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷，为浅黄色自由流动的油状物。实施例21-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(z-十八碳-9-烯酰氧基)丙烷(GLA和油酸与1，3-丙二醇的二酯)部分1：

在室温和氮气下将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸(150g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液逐滴加到1，3-二羟基丙烷(205g)、1，3-二环己基碳化二亚胺(130g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(87g)在二氯甲烷(2500ml)中的混合物里。当TLC指示反应已进行完全时将反应混合物过滤。滤液用稀盐酸、水和饱和NaCl溶液洗。将溶液干燥，浓缩，用干柱色谱法纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷，为浅黄色油状物。部分2：

在室温和氮气下将1，3-二环己基碳化二亚胺(23.7g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(15.9g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(33.6g)和z-十八碳-9-烯酸(30g)在二氯甲烷(400ml)中的溶液里。在TLC分析证实反应完全之后，将溶液用己烷稀释，过滤，浓缩，用干柱色谱法纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(z-十八碳-9-烯酰氧基)丙烷，为自由流动的浅黄色油状物。实施例31-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)丙烷(GLA和EPA与1，3-丙二醇的二酯)

像实施例2部分2中一样地制备，但是用z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸代替z-十八碳-9-烯酸。色谱分离得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)丙烷，为浅黄色油状物。实施例41，3-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(GLA与1，3-丙二醇的二酯)

像实施例2部分2中一样地制备，但是用z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸代替z-十八碳-9-烯酸。色谱分离得到1，3-(二-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷，为浅黄色油状物。实施例5(±)-1-(1，2-二硫戊环-3-戊酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(硫辛酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将1，3-二环己基碳化二亚胺(720mg，3.45mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(480mg，3.98mmol)在叔丁基甲基醚(15ml)中的混合物加到硫辛酸(645mg，3.12mmol)和1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，3mmol)在叔丁基甲基醚(30ml)中的混合物里。在室温和氮气下搅拌反应混合物5小时，用TLC(40％乙酸乙酯/己烷)监测反应的进行。反应完成后将混合物过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(己烷，2％乙酸乙酯/己烷，5％乙酸乙酯/己烷，最后用10％乙酸乙酯/己烷)，得到(±)-1-(1，2-二硫戊环-3-戊酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷，为粘稠的黄色油状物。实施例61-([Z]-5-氟-2-甲基-1-[4-{甲基亚磺酰基}亚苄基]茚-3-乙酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(苏灵大和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将1，3-二环己基碳化二亚胺(720mg，3.45mmol)在叔丁基甲基醚(30ml)中的溶液加到苏灵大(1.12g，3.15mmol)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(480mg，3.9mmol)和1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，3mmol)在叔丁基甲基醚(15ml)中的混合物里。在室温和氮气下搅拌混合物5小时，用TLC监测反应的进展(40％乙酸乙酯/己烷)。反应完成后将混合物过滤，浓缩，并用快速色谱法纯化(40％乙酸乙酯/己烷，随后用50％乙酸乙酯/己烷，最后用60％乙酸乙酯/己烷)，得到1-([Z]-5-氟-2-甲基-1-[4-{甲基亚磺酰基}亚苄基]茚-3-乙酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷，为黄色蜡状固体。实施例71-([R]-3-乙酰氧基-4-[三甲基铵基]丁酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(乙酰肉碱和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将新蒸馏得到的亚硫酰氯(1.5ml)缓慢地加到装在梨形烧瓶内的(R)-乙酰肉碱(1g)中。小心地将试剂加到烧瓶底部，直到形成透明溶液。在室温下4小时后减压除去多余的亚硫酰氯(保持烧瓶温度低于30℃)。这形成了高吸湿性的白色固体状的酰基氯，不经纯化立即使用。向烧瓶中加入1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1.4g，4.17mmol)和无水四氢呋喃(4ml)在室温下放置混合物过夜。TLC分析(40％乙酸乙酯/己烷)表明反应已进行完全。将反应混合物在剧烈搅拌下加到己烷(250ml)中。离心收集形成的灰白色细小沉淀。去掉上层清液后将固体重新悬浮在己烷中并离心。再进行己烷洗涤步骤一次，得到1-([R]-3-乙酰氧基-4-[三甲基铵基]丁酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷。实施例81-(3，3-二甲基-7-氧代-6-([苯氧乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚 2-酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(青霉素V和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将青霉素V(1g，2.9mmol)、1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(860mg，2.6mmol)、1，3-二环己基碳化二亚胺(620mg，3mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(催化量)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。用己烷(50ml)将反应混合物稀释，过滤，浓缩至干。残余物用己烷(3×50ml)洗，以除掉未反应的1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷。将半固态的残余物溶于150ml乙醚中，用100ml水洗并干燥。将此醚溶液用125ml己烷洗，溶液经硅胶床(4cm×4cm)过滤。将滤液浓缩，得到1-(3，3-二甲基-7-氧代-6-([苯氧乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3 2.0]庚-2-酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷，为无色的粘稠油状物。实施例91-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氧基)丙烷(消炎痛和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

在室温和氮气下将1，3-二环己基碳化二亚胺(58g，0.28mol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(37.9g，0.31mol)在二氯甲烷(800ml)中的溶液于搅拌下加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(79.5g，0.24mol)和消炎痛(93.2g，0.26mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液里。继续搅拌3小时。将混合物过滤，浓缩，用于柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。收集产物馏分，浓缩，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(1-(4氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氧基)丙烷，为亮黄色粘稠油状物。实施例101-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(2-吡咯烷羧基)丙烷(脯氨酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)部分1：

在室温和氮气下将1，3-二环己基碳化二亚胺(674mg，3.3mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(472mg，3.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液于搅拌下加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，2.97mmol)和N-叔丁氧羰基脯氨酸(671mg，3.12mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。继续搅拌7小时，将混合物在0℃下存放过夜。将混合物过滤，用柱状色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(N-叔丁氧羰基-2-吡咯烷羧基)丙烷，为黄色油状物。部分2：

将被保护的产物溶于10％(v/v)的苯甲醚/三氟乙酸(10ml)中，在室温和氮气下放置30分钟。在TLC分析指示去保护已完成之后，将混合物用柱色谱法(8％甲醇/42％二氯甲烷/50％乙酸乙酯)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(2-吡咯烷羧基)丙烷，为粘稠的橙色油状物。实施例111-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(2-氨基-3-吲哚基丙酰氧基)丙烷(色氨酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)部分1：

在室温和氮气下将1，3-二环己基碳化二亚胺(674mg，3.3mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(472mg，3.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液于搅拌下加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，2.97mmol)和N-叔丁氧羰基色氨酸(950mg，3.12mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。继续搅拌7小时，混合物在0℃下存放过夜。将混合物过滤并用柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷)，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-3-吲哚基丙酰氧基)丙烷，为黄色油状物。部分2：

将被保护的产物溶于10％(v/v)的苯甲醚/三氟乙酸(6.1ml)中，在氮气和室温下放置15分钟。在TLC分析指示去保护已完成之后，混合物用柱色谱法(8％甲醇/42％二氯甲烷/50％乙酸乙酯)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(2-氨基-3引哚基丙酰氧基)丙烷，为粘稠的红色蜡状物。实施例121-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(α-氨基-β-苯基丙酰氧基)丙烷(苯丙氨酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)部分1：

将1，3-二环己基碳化二亚胺(1.77g，8.57mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(1.24g，10.13mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液于室温和氮气下加到搅拌着的1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(2.62g，7.79mmol)和N-叔丁氧羰基苯丙氨酸(2.17g，8.18mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液里。继续搅拌7小时，混合物在0℃下存放过夜。将混合物过滤，用柱色谱法(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(N-叔丁氧羰基-α-氨基-β-苯基丙酰氧基)丙烷，为黄色油状物。部分2：

将被保护的产物溶在10％(v/v)的苯甲醚/三氟乙酸(17ml)中，在室温和氮气下放置30分钟。在TLC分析指示去保护已完成之后，将混合物用柱色谱法(8％甲醇/42％二氯甲烷/50％乙酸乙酯)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(α-氨基-β-苯基丙酰氧基)丙烷，为粘稠的黄色油状物。实施例131-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(4-氨基丁酰氧基)丙烷(γ-氨基丁酸(GABA)和GLA与1，3-丙二醇的二酯)部分1：

在室温和氮气下，将1，3-二环己基碳化二亚胺(0.84g，4.06mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.59g，4.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在搅拌下加入1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1.24g，3.69mmol)和N-叔丁氧羰基-γ-氨基丁酸(0.75g，3.69mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液里。继续搅拌7小时，混合物在0℃下放置过夜。将混合物过滤，用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(N-叔丁氧羰基-4-氨基丁酰氧基)丙烷，为无色的油状物。部分2：

将被保护的产物溶于10％(v/v)的苯甲醚/三氟乙酸(10.5ml)中，在室温和氮气下放置30分钟。在TLC分析指示去保护已完成之后，将混合物用柱色谱法(8％甲醇/42％二氯甲烷/50％乙酸乙酯)纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(4-氨基丁酰氧基)丙烷，为黄色油状物。实施例143，3′-硫代-二(1-丙酰氧基-(3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷))(GLA和1，3-丙二醇与3，3′-硫代二丙酸的二酯)

在室温和氮气下将1，3-二环己基碳化二亚胺(660mg，3.22mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(445mg，3.64mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到搅拌着的1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(940mg，2.8mmol)和3，3′-硫代二丙酸(250mg，1.4mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液里。继续搅拌4小时。混合物用己烷(50ml)稀释，过滤，浓缩，用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。收集产物馏分，浓缩，得到3，3′-硫代二(1-丙酰氧基-(3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷))，为无色油状物。实施例151-(1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-丙基)-4-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)丁烷-1，4-二酸酯((GLA与1，3-丙二醇的单酯)和GLA醇与丁二酸的二酯)

将1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(10g，30mmol)和丁二酸酐(3g，30mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的混合物在室温下搅拌，直到形成透明的溶液。将此溶液冷却到0℃，向其中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.5ml，30mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液。3小时后，TLC分析指示大部分单酯已经反应。再加一点丁二酸酐晶体，继续搅拌30分钟。反应混合物用乙醚(250ml)稀释，用2M盐酸(2×250ml)、水(250ml)和盐水(250ml)洗。用硫酸钠干燥，浓缩至干。此物质不经进一步纯化，直接使用。部分2：

向部分1产物(13g，30mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入草酰氯(3.9ml，45mmol)。在室温下和氮气下搅拌该混合物2小时，浓缩至干。加入75ml己烷，将混合物浓缩至干。再用两份己烷(每份75ml)重复此过程。此物质不经纯化直接使用。部分3：

在室温下将部分2中制得的酰基氯(1g，2.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液逐滴地加到z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯醇(635mg，2.4mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(催化量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。反应完成后，将混合物浓缩并用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-丙基)-4-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)丁烷-1，4-二酸酯，为无色油状物。实施例161-(2，3，5-三碘苯甲酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷(2，3，5-三碘苯甲酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将2，3，5-三磺苯甲酰氯(1.54g，3.08mmol)加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，2.97mmol)和三乙胺(1ml)在二氯甲烷(80ml)中的混合物里，所形成的混合物在氮气和室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到1-(2，3，5-三碘苯甲酰氧基)-3-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)丙烷。实施例17(±)-1-(1，2-二硫戊环 3-戊酰氧基)-3-(z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰氧基)丙烷(DHA和硫辛酸与1，3-丙二醇的二酯)部分1：

在-10℃下将z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(6.4g，19.5mmol)的二氯甲烷(225ml)溶液逐滴加到1，3-丙二醇(7.5g，99mmol)、1，3-二环己基碳化二亚胺(4.65g，20mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(2.1g，17mmol)在二氯甲烷(225ml)中的溶液里。将反应混合物搅拌过夜，温热至室温。过滤，浓缩并用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰氧基)-3-羟基丙烷，为浅黄色油状物。部分2：

将1，3-二环己基碳化二亚胺(720mg，3.45mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(480mg，3.9mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加到1-(z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1.16g，3mmol)、硫辛酸(645mg，312mmol)和二氯甲烷(15ml)的混合物中。在室温和氮气下2.5小时后，将混合物过滤，浓缩，并用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(±)-1-(1，2-二硫戊环-3-戊酰氧基)-3-(z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰氧基)丙烷，为黄色油状物。实施例18甲基-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯(2分子的GLA3-羟基丙酯和1分子甲醇的磷酸三酯)部分1：

将三乙胺(3.74ml，26.8mmol)逐滴加到冷却到0℃的新蒸馏的磷酰氯(2.74g，17.9mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液里。向此混合物中逐滴加入1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(5g，14.9mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液里。在整个反应期间保持在氮气氛下和温度低于10℃。15分钟后TLC分析指示起始物已完全消失。将混合物过滤并浓缩。加入甲苯(50ml)并将混合物浓缩。加入另一份甲苯(50ml)，再除掉。部分2：

在室温和氮气氛下将1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(3g，9mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液逐滴加到粗制的氯化磷酸酯(7.5mmol，上面部分1中制得的批量的一半)和三乙胺(3.2ml，22.5mmol)在无水四氢呋喃中的溶液里。在低于10℃的温度下存放反应混合物3天。加入15ml甲醇，使反应混合物保持室温，直到TLC指示氯化磷酸酯已完全形成所要的磷酸三酯。用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到甲基-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯，为无色油状。实施例19二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯(2分子的GLA 3-羟基丙酯的磷酸二酯)

将溴化锂(104mg，1.13mmol)的甲乙酮(1ml)溶液加到甲基-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯(0.85g，1.13mmol，如实施例18中制得)在甲乙酮(1ml)中的溶液里，将混合物加热回流1小时。冷却后将混合物溶于3ml乙醚中，用3ml水萃取。形成的乳液通过加几滴甲醇破坏。分出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，用快速色谱法(甲醇/氯仿)纯化，生成二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯，为白色蜡状固体。实施例20(2-氨乙基)-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯(乙醇胺和GLA的3-羟基丙酯的磷酸二酯)部分1：

将乙醇胺(0.5ml，8.25mmol)和三乙胺(4.2ml，30mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的混合物加到粗制的氯化磷酸酯(7.5mmol，上面实施例18部分1中制得的批量的一半)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液里，保持温度低于10℃。用TLC监测反应的进展。将混合物在低于5℃下存放3天。随后将其过滤、浓缩，用50ml己烷稀释并重新浓缩。部分2：

将部分1中得到的产物溶于异丙醇(100ml)、乙酸(10ml)和水(40ml)中，溶液在氮气氛和室温下放置。当TLC指示反应已完全时，将混合物浓缩并分配在乙腈(50ml)和己烷(50ml)之中。分出己烷层，浓缩，用快速色谱法(甲醇/氯仿/水)纯化。收集纯馏分并且浓缩。加入乙酸乙酯，离心收集粉碎的(2-氨乙基)-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯，为奶油色的蜡质固体。实施例21(z，z，z 十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)-(2-(N，N，N-三甲铵)乙基)磷酸酯(胆碱和GLA的3-羟基丙酯的磷酸二酯)部分1：

将2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物(430mg，3.4mmol)的甲苯(5ml)溶液加到冷却到0℃的1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，2.98mmol)和三乙胺(0.57ml，4.1mmol)在甲苯(45ml)中的溶液里。将混合物搅拌过夜，温热至室温。TLC分析表明反应尚未完全。再加入三乙胺(0.3ml)和2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷-2-氧化物(200mg)在5ml甲苯中的溶液，继续反应一夜。此时TLC指示反应已完全，将混合物浓缩。部分2：

将部分1的粗产物溶于60ml乙腈中。将此溶液的1/4(15ml)和三甲胺(10ml)在封管中于60℃加热5小时(小心！)。将反应混合物冷却，在N₂气流下浓缩，得到(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)-(2-(N，N，N-三甲铵)乙基)磷酸酯。实施例22(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯(GLA 3-羟基丙酯的磷酸单酯)

在搅拌下将1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1.95g，5.8mmol)、吡啶(1.4ml，17.3mmol)和无水四氢呋喃(15ml)的溶液逐滴加到冷却到0℃的磷酰氯(1.02g，6.6mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液里，将所形成的混合物在0℃下保持3小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(10％w/w，10ml)。搅拌20分钟后将混合物倒入冰/水(30ml)中，逐滴加入2M盐酸使溶液酸化至pH1。混合物用乙醚(2×30ml)萃取。将醚萃取液合并，干燥并浓缩。所形成的油状物与无水吡啶共沸蒸馏，得到(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)磷酸酯，为粘稠的黄色油状物。实施例23甲基-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)-(α-生育酚基)磷酸酯(α-生育酚，甲醇及GLA的3-羟基丙基酯的磷酸三酯)部分1：

在0℃下将三乙胺(7.5ml)加到新蒸馏得到的磷酰氯(1.26g，8.25mmol)在无水四氢呋喃(7.5ml)中的溶液里。15分钟后，在0℃下于30分钟内逐滴加入1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(2.5g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(7.5ml)中的溶液。加完后在此温度下继续搅拌30分钟。在10℃下逐滴加入α-生育酚(3.23g，7.5mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液，然后将所形成的混合物在10℃下搅拌1小时，随后温热至室温过夜。部分2：

将上面部分1中的1/4混合物、三乙胺(0.8ml，6mmol)和甲醇(10ml)在室温于氮气下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，分配在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之中，加入氯化钠和甲醇以破坏乳状液。将乙酸乙酯层干燥，浓缩，用快速色谱法(氯仿)纯化，得到甲基-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)-(α-生育酚基)磷酸酯。实施例24(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)-(α-生育酚基)磷酸酯(α-生育酚和GLA的3-羟基丙基酯的磷酸二酯)

将三乙胺(2ml)和水(5ml)加到实施例23部分1中制得的1/4反应混合物中。在氮气下将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，用2M盐酸酸化至pH1，萃取到乙酸乙酯(20ml)和甲醇(5ml)中。将萃取液干燥，浓缩，用快速色谱法(氯仿)纯化，得到(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基丙基)-(α-生育酚基)磷酸酯。实施例251-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-5-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，1 7-五烯酰氧基)戊烷(GLA和EPA与1，5-戊二醇的二酯)部分1：

在0℃和氮气下将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(2g)逐滴加到搅拌着的1，5-二羟基戊烷(3.5g)、三乙胺(0.94ml)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.2g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液里。在TLC证实反应完全后，反应混合物用稀盐酸和水洗，干燥，用柱色谱法纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-5-羟基戊烷，为浅黄色油状物。部分2：

像实施例2部分2一样，但是用1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-5-羟基戊烷代替1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷，用z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸代替z-十八碳-9-烯酸。色谱分离得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-5-(z，z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)戊烷，为浅黄色油状物。实施例261-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-4-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)苯(GLA和EPA与1，4-二羟基苯的二酯)

像实施例25部分1和2一样制备，但是在部分1中用1，4-二羟基苯代替1，5-二羟基戊烷，用四氢呋喃代替二氯甲烷作为部分1中的溶剂。色谱分离得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-4-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)苯，为浅黄色油状物。实施例271，4-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)丁-1，4-二酸酯(GLA醇与丁二酸的二酯)部分1：

将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54ml)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液逐滴加到冷却到0℃的z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯醇(1g)和丁二酸酐(0.36g)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液里。TLC证实反应完全后，将反应混合物用乙醚稀释，用稀盐酸、水和盐水洗。将有机层干燥、浓缩，直接用于第二部分反应。部分2：

将1，3-二环己基碳化二亚胺(0.83g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.55g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)-丁-1，4-二酸酯(1.32g)和z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯醇(0.98g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液里。在TLC分析证实反应完全后，反应混合物用己烷稀释，过滤，浓缩，用色谱法纯化，得到1，4-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)-丁-1，4-二酸酯，为浅黄色油状物。实施例282-(2-甲基-5-硝基咪唑基)乙基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(甲硝哒唑与GLA的酯)方法A：

在室温和氮气氛下向甲硝哒唑(206g)在无水乙腈(2300ml)和无水吡啶(107ml)中的悬浮液里在搅拌下于30分钟内加入z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(373g)。加完酰氯后不久即形成透明的溶液，继续搅拌2小时。将混合物放置过夜，真空除去溶剂(50℃/20mmHg)。向残余物中加入乙酸乙酯(1000ml)，滤除沉淀的任何固体。乙酸乙酯溶液依次用盐水、2M盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗。干燥(用Na₂SO₄)后将溶剂除掉，得到橙色油状物。此物质用于柱色谱法纯化，得到2-(2-甲基-5-硝基咪唑基)乙基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯，为浅黄色不可蒸馏的油状物。方法B：

将甲硝哒唑(1.9g)悬浮在甲苯(30ml)中，将该混合物用迪安-斯塔克分馏头在搅拌下回流加热20分钟以除掉存在的任何水分。在氮气下向沸腾的溶液中于20分钟内逐滴加入2.96g z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯。将混合物搅拌，再回流加热2小时，得到黑色反应混合物。冷却后将该混合物用干柱色谱法纯化，得到2-(2-甲基-5-硝基咪唑基)乙基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯，为浅黄色不可蒸馏的油状物。实施例292-(2-甲基-5-硝基咪唑基)乙基-z，z，-十八碳-9，12-二烯酸酯(甲硝哒唑与LA的酯)

向甲硝哒唑(1.9g)在无水二氯甲烷(20ml)中的悬浮液里依次加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(1.22g)、1，3-二环己基碳化二亚胺(2.2g)和亚油酸(2.8g)。混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入20ml 2M盐酸，继续搅拌。过滤后分出有机层，依次用50％饱和盐水和碳酸氢钠饱和水溶液洗。将二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发(30℃/20mmHg)。向所形成的残余物中加入汽油(沸点30-60℃，20ml)，混合物在室温下放置2小时，使剩余的尿素沉淀。过滤将其除掉，滤液用干柱色谱法纯化，得到2-(2-甲基-5-硝基咪唑基)乙基-z，z，-十八碳-9，12-二烯酸酯，为浅黄色不可蒸馏的油状物。实施例302-(2-甲基-5-硝基咪唑酰基)乙基-z，z，z-二十碳-8，11，14-三烯酸酯(甲硝哒唑与DGLA的酯)

以类似的方式，但是用所需量的z，z，z-二十碳-8，11，14-三烯酸代替亚油酸，制得2-(2-甲基-5-硝基咪唑酰基)乙基-z，z，z-二十碳-8，11，14-三烯酸酯。实施例312-(2-甲基-5-硝基咪唑酰基)乙基-z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸酯(甲硝哒唑与DHA的酯)

用类似的方式，但是用所需量的z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸代替亚油酸，制得2-(2-甲基-5-硝基咪唑酰基)乙基-z，z，z，z，z，z-二十二碳 4，7，10，13，16，19-六烯酸酯。实施例324-[3-[2-(三氟甲基)10H-吩噻嗪-10-基]]-1-哌嗪乙基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(氟奋乃静与GLA的酯)

用类似的方式，但是用所需量的4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]]-1-哌嗪乙醇(氟奋乃静)游离碱代替甲硝哒唑，用所需量的GLA代替亚油酸，得到4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]]-1-哌嗪乙基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯。实施例334，4′-(双z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氨基)二苯砜(氨苯砜与GLA的双酰胺)

用类似的方式，但是用所需量的4，4′-二氨基二苯砜(氨苯砜)代替甲硝哒唑，用所需量的GLA代替亚油酸，制得4，4′-(双z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氨基)二苯砜。实施例34N-甲基-3-苯基-3[α，α，α-三氟-对甲苯基]丙基；z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰胺(氟苯氧丙胺与GLA的酰胺)

用类似的方式，但是用所需量的N-甲基-3-苯基-3-[α，α，α-三氟-对甲苯基]丙胺(氟苯氧丙胺)代替甲硝哒唑，用所需量的GLA代替亚油酸，制得N-甲基-3-苯基-3-[α，α，α-三氟对甲苯基]丙基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰胺。实施例35反-1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氨基)-2-苯基环丙烷(反苯环丙胺与GLA的酰胺)

按类似的方式，但是用所需量的反-1-氨基-2-苯基环丙烷(反苯环丙胺)代替甲硝哒唑，用所需量的GLA代替亚油酸，制得反-1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氨基)-2-苯基环丙烷。实施例366-[(氨基苯基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰胺(氨苄青霉素与GLA的酰胺)

在氮气氛和搅拌下将三乙胺(0.3ml)加到氨苄青霉素(0.7g)在无水二甲基甲酰胺(120ml)中的悬浮液里。向所形成的透明溶液中加入z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸，N-羟基丁二酰亚胺酯(0.75g)，同时保持反应温度为0-10℃。在此温度下再搅拌反应混合物一小时，然后在室温下放置过夜。此时TLC分析(40％四氢呋喃/己烷)指示大部分丁二酰亚胺酯已经反应。向反应物烧瓶中加入40ml水，搅拌内容物。然后将溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用硫酸钠干燥，浓缩至干，留下黄色玻璃状的粗产物。用己烷研制，得到6-[(氨基苯基乙酰基)氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰胺，为黄色粉末。实施例37z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(GLA与GLA醇的酯)

在室温和氮气下将1，3-二环己基碳化二亚胺(0.82g)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.48g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加到搅拌着的z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯醇(0.95g)和z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸(1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里。在TLC指示反应已完成时，向反应混合物中加入己烷，随即过滤，用柱色谱法纯化，得到z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯，为浅黄色油状物。实施例38z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸酯(EPA与GLA醇的酯)

像实施例37一样制备，但是用z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸代替z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸。实施例392-甲基-3-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)-4-甲酰基-5-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)甲基吡啶(吡哆醛的二EPA酯)

向盐酸吡哆醛(1.0g)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液里加入三乙胺(2.0ml)，形成了透明的黄色溶液。在冰冷却下向其中加入z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氯(1.73g)(由EPA与草酰氯在二氯甲烷中反应制备)。将混合物在N₂气下搅拌过夜，温热至室温。用等体积的二氯甲烷稀释后，混合物用2M盐酸(20ml)萃取，用水洗(3×20ml)，干燥并浓缩。用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到2-甲基-3-z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基-4-甲酰基-5-(z，z，z，z，z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰氧基)甲基吡啶，为透明油状物。实施例402-甲基-3-羟基-4-甲酰基-5-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)甲基吡啶(吡哆醛的GLA酯)

在0℃和氮气下将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(800mg，2.7mmol)在二氯甲烷中的溶液慢慢加到吡哆醛盐酸盐(500mg，2.45mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(几mg，催化量)在二氯甲烷(20ml)中的混合物里。在TLC证实反应完全后，将混合物浓缩并用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到2-甲基-3-羟基-4-甲酰基-5-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)甲基吡啶，为无色油状物，随即固化。实施例412-甲基-3-羟基-4，5-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)甲基吡啶(吡哆辛的二GLA酯)

在0℃和氮气下将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(650mg，2.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液慢慢加到吡哆辛盐酸盐(206mg，1mmol)、三乙胺(0.7ml，5mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(几毫克，催化量)在二氯甲烷(20ml)中的混合物里。在TLC指示反应完全后(4小时)，将反应混合物浓缩并用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状的2-甲基-3-羟基-4，5-二(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)甲基吡啶。实施例421-(2-(2-甲基-5-硝基咪唑酰基)乙基)-4-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)丁-1，4-二酸酯(甲硝哒唑和GLA与丁二酸的二酯)

在室温和氮气下，将1，3-二环己基碳化二亚胺(780mg，3.8mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(530mg，4.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液在搅拌下加到GLA醇丁二酸单酯(1.25g，3.3mmol，按实施例27部分1制备)和甲硝哒唑(620mg，3.6mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液里。在TLC指示反应完全后，将混合物用己烷稀释，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)。收集产物馏分并浓缩，得到无色油状的1-(2-(2-甲基-5-硝基咪唑酰基)乙基)-4-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基)-1，4-丁二酸酯。实施例43反-1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯氧基羰基丁氧氨基)-2-苯基环丙烷(丁二酸，1-GLA醇酯，4-反苯环丙胺酰胺)

在室温和氮气下将1，3-A环己基碳化二亚胺(315mg，1.52mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(210mg，1.72mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液于搅拌下加到GLA醇丁二酸单酯(500mg，1.32mmol)(如实施例27部分1中制备)和反苯环丙胺(225mg，1.32mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。在TLC指示反应已完全之后，用己烷稀释该混合物，过滤，浓缩，用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)。收集产物馏分并浓缩，得到反-1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯氧基羰基丁氧氨基)-2-苯基环丙烷，为无色油状物。实施例44(±)-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基癸基)-6-苯并二氢吡喃基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯(α-生育酚的GLA酯)

在氮气和-5℃下将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(2.96g，10mmol)于搅拌下在2-3分钟内逐滴加到(±)-α-生育酚(4.3g，10mmol)和吡啶(0.885ml，11mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液里。随后将反应混合物搅拌过夜，温热至室温。TLC分析表明反应已基本上进行完全。将反应混合物用水(100ml)、2M盐酸(10ml，在100ml水中)和水(4×100ml)洗。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。用快速色谱法纯化(乙醚/己烷)，得到(±)-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基癸基)-6-苯并二氢吡喃基-z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯，为浅黄色油状物。实施例45雄-5-烯-17-酮-3-(z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸酯)(脱氢表雄酮的DHA酯)

向冷却到0℃的脱氢表雄酮(1g)和三乙胺(1ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物里加入z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰氯(1.33g，由DHA与草酰氯在二氯甲烷中反应制备)。将混合物搅拌过夜，温热至室温。将其用二氯甲烷(20ml)稀释，用2M盐酸(20ml)萃取，用水(2×20ml)洗，干燥并浓缩。用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到脱氢表雄-5-烯-17-酮-3(z，z，z，z，z，z-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸酯)，为透明的油状物。实施例46z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-(2-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯氧基)乙酸酯)。(GLA和GLA醇与羟基乙酸的二酯)部分1：

将氯乙酰氯(0.4ml，5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在0℃下逐滴加到z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯醇(1g，3.8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。用TLC监测反应的进展。3小时后反应已基本完成但未进行完全。再加几滴氯乙酰氯。5分钟内TLC分析显示反应已完全。混合物用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗，用硫酸钠干燥，浓缩。加入甲苯(50ml)以便共沸除掉最后的痕量水。这得到黑褐色油状的GLA醇氯乙酰基酯，不经纯化直接使用。部分2：

将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸(700mg，2.5mmol)和碳酸铯(410mg，1.25mmol)的混合物在甲醇中旋动，直到形成透明的溶液。混合物随后浓缩并在高真空下于40℃保持1小时。这形成GLA的铯盐，它不经纯化直接使用。部分3：

向装有部分2中制备的GLA铯盐的烧瓶中加入GLA醇的氯乙酰基酯(部分1，500mg，1.5mmol)和无水二甲基甲酰胺(15ml)。在氮气和室温下搅拌反应混合物。90分钟后，TLC分析表明反应已完全。反应混合物用己烷(2×40ml)萃取，己烷萃取液用盐水(2×50ml)和水(50ml)洗，用硫酸钠干燥，浓缩，得到z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-(2-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯氧基)乙酸酯)，为无色油状物。实施例47氢化可的松-21-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯)(氢化可的松的GLA酯)

在0℃和氮气下将z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(450mg，1.52mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液慢慢滴加到氢化可的松(500mg，1.38mmol)、三乙胺(420μ1，3mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(几毫克，催化量)在二氯甲烷(20ml)中的混合物里。4小时后TLC分析指示反应已进行完全。将混合物浓缩，用快速色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到氢化可的松-21-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酸酯)，为无色油状物。实施例48z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氧基)乙酸酯)(消炎痛和GLA醇与羟基乙酸的二酯)部分1：

将消炎痛(895mg，2.5mmol)和碳酸铯(410mg，1.25mmol)的混合物在甲醇中旋动，直到形成透明的溶液。随后浓缩溶液，在高真空下于40℃保持1小时。这形成亮黄色固体状的消炎痛的铯盐。部分2：

向装有部分1中制备的消炎痛铯盐的烧瓶中加入GLA醇的氯乙酰基酯(如实施例46部分1中制备，500mg，1.5mmol)和无水二甲基甲酰胺(15ml)。在氮气和室温下搅拌反应物，用TLC盐测反应的进行。在冰箱中过夜后，TLC分析表明反应已完全。将混合物分配在水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之中。加几毫升盐水以便破坏乳状液。乙酸乙酯层用水(3×50ml)洗，用硫酸钠干燥，经过硅胶垫过滤，浓缩，得到z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯基-(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氧基)乙酸酯)，为亮黄色油状物。实施例491-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(4-苯基丁酰氧基)丙烷(4-苯基丁酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

将1，3-二环己基碳化二亚胺(710mg，3.45mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(475mg，3.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-羟基丙烷(1g，3mmol)和4-苯基丁酸(520mg，3.15mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液里。在室温和氮气下搅拌所形成的混合物，直到TLC指示反应完全。将混合物过滤，浓缩，用快速色谱法纯化，得到1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(4-苯基丁酰氧基)丙烷。实施例501-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(苯基乙酰氧基)丙烷(苯基乙酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

按照与实施例49相似的方式，但是用苯基乙酸(430mg，3.15mmol)代替4-苯基丁酸，制得1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(苯基乙酰氧基)丙烷。实施例511-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(反-肉桂酰氧基)丙烷(反-肉桂酸和GLA与1，3-丙二醇的二酯)

按照与实施例49相似的方式，但是用反-肉桂酸(470mg，315mmol)代替4-苯基丁酸，制得1-(z，z，z-十八碳-6，9，12-三烯酰氧基)-3-(反-肉桂酰氧基)丙烷。

Claims

这里未对含烟酸的化合物提出权利要求，它们是同日提交的另一申请的主题。

对上述内容的通用性没有限制，但服从刚刚提到的放弃，我们要求承认本发明的以下方面：

1.用于治疗的以下1，3-丙二醇连接结构的化合物
其中R¹包括酰基或脂肪醇基，由最好是含二个或多个顺式或反式双键的C_12-30、优选C_16-30脂肪酸衍生形成，R²是氢，或者包括与R¹相同或不同的酰基或脂肪醇基，或是任何其它营养物、药物或其它生物活性基团。
2.权利要求1的化合物，其中在R¹和/或R²基团与1，3-丙二醇基之间，特别是在R²是带有羟基或氨基官能团的营养物、药物或其它生物活性物时，插入磷酸基、丁二酸基或其它的双官能酸基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中脂肪酸是n-6或n-3系列必需脂肪酸、或油酸、或十八碳三烯酸、或十八碳四烯酸、或共轭的亚油酸。
4.根据权利要求3的化合物，其中脂肪酸是γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸n-3、二十二碳六烯酸或共轭的亚油酸。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中R²是药物或其它活性物，它在进入它所作用的细胞或在其中运动时、或者在穿过皮肤、血脑屏障或其它屏障时，需要穿过体内的脂质膜以发挥作用。
6.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中不论穿过任何脂质膜，R²均为药物、维生素、氨基酸、抗氧化剂或者对R¹起加合、补充或增效作用所需的其它活性物。
7.一种改善药物或其它活性物穿过体内脂质膜的输运或保证在权利要求6中所述作用的方法，其特征在于，以前述任何权利要求中的化合物的形式施用活性物。
8.一种制造药物的方法，该药物用于与药物或其它活性物穿过体内脂质膜的输运或保证权利要求6中所述作用有关的治疗，所述方法的特征在于，将任何前述权利要求1-6中的化合物用于或作为药物使用。
9.在权利要求1、2、3或4中具体提到的一种或一组化合物本身或在治疗中的一般或专门的应用。
10.任何一种或一组所述化合物，这些化合物本身是新的或在治疗中的一般或专门的应用是新的。
11.在权利要求1-6任何一项中提到的化合物的药学应用。
12.在权利要求1-6任何一项中提到的化合物在制备护肤或治疗皮肤病制剂中的应用。
13.权利要求1至6任何一项中提到的化合物在制备食品、食品添加剂或食品补充物方面的应用。
14.用权利要求1-6任何一项中提到的化合物治疗疾病的方法。
15.利用权利要求1-6任何一项中提到的化合物制备用于口服、肠胃外的用药、经肠用药、局部用药或其它用途的药物的方法。
16.含有两种脂肪酸的1，3-丙二醇衍生物，其中一种脂肪酸是GLA或DGLA，另一种是GLA、DGLA、SA、EPA、DHA、cLA(共轭的亚油酸)或CA(十八碳三烯酸)，用于治疗：

(a)糖尿病的并发症，特别是神经病和视网膜病；以及改善糖尿病和前驱糖尿病中对胰岛素的响应；

(b)癌症；

(c)骨关节炎；

(d)类风湿性关节炎；

(e)其它炎症和自身免疫病，包括斯耶格伦综合症、系统性狼疮、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和眼色素层炎；

(f)呼吸系统疾病，包括哮喘；

(g)神经病，包括多发性硬化症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；

(h)肾和尿道疾病；

(i)心血管病；

(j)眼部变性病，包括色素性视网膜炎和老年性黄斑变性；

(k)精神病，包括精神分裂症、阿尔茨海默氏症、注意力涣散症、酒精中毒和抑郁症；

(l)前列腺肥大和前列腺炎；

(m)阳萎和男性不育症；

(n)乳腺痛；

(o)男性斑秃；

(p)骨质疏松；

(q)皮肤病，包括特应性湿疹、手部湿疹、牛皮癣、荨麻疹及过敏性皮肤病；

(r)诵读困难及其它学习能力丧失；

(s)癌性恶病质。
17.含有两种脂肪酸的1，3-丙二醇衍生物，其中一种脂肪酸是AA，另一种是AA、GLA、DHA、DGLA或EPA，用于治疗权利要求16中所述疾病，尤其是(a)、(g)、(i)、(j)、(k)、(q)和(r)。
18.含有两种脂肪酸的1，3-丙二醇衍生物，其中一种脂肪酸是EPA，另一种是EPA或DHA，用于治疗权利要求16中所述的任何病症，尤其是(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(p)、(r)和(s)。
19.权利要求16-18中所述的1，3-丙二醇，其中该二醇用来作为食品、特别是功能性食品或促进健康的营养药物的组分、作为营养补加剂或食品添加剂。
20.权利要求16-18中所述的1，3-丙二醇，其中该二醇用来在临床营养中使用的产品中经肠或肠胃外施用。
21.权利要求16-18中所述的1，3-丙二醇，其中该二醇作为化妆品或用于护肤或护发的其它制品的组分使用。
22.权利要求16-18中所述的1，3-丙二醇本身。
23.1，3-丙二醇衍生物，其中一个位置被选自GLA、DGLA、AA、SA、cLA、EPA或DHA的一种脂肪酸占据，另一位置被选自以下化合物的一种试剂占据，该试剂的化学结构使其能通过本文所述的一种键连接到1，3-丙二醇上：

(a)色氨酸，用于治疗任何疾病，尤其是精神病、神经病、行为病、疼痛及其它疾病，特别是抑郁症、昏睡症和偏头疼；

(b)苯丙氨酸，用于治疗任何疾病，尤其是抑郁症、多发性硬化症和慢性疲劳综合症；

(c)精氨酸，用于治疗任何疾病，尤其是其中氧化氮的产生不足的疾病；

(d)肉碱或肉碱衍生物，用于治疗任何疾病，尤其是肌无力症、心力衰竭、慢性疲劳综合症、阿尔茨海默氏症和外周神经病；

(e)任何其它氨基酸或有关物质，用于治疗任何疾病，或者氨基乙酰丙酸或其衍生物，用于治疗任何疾病，尤其是癌症；

(f)腺苷酸基琥珀酸酯或有关物质，用于治疗任何疾病，尤其是肌肉营养不良、心力衰竭、慢性疲劳综合症和阿尔茨海默氏症及其它痴呆症；

(g)阿斯匹林、水杨酸、消炎痛、异丁苯丙酸或任何其它非甾族消炎药，用于治疗任何疾病，尤其是炎症疼痛、阿尔茨海默氏症及其它痴呆，以及应当抑制血小板凝集的任何疾病；

(h)用于治疗任何适当传染病的任何抗生素，尤其是四环素、氯林可霉素、米诺四环素、金霉素和红霉素，用于治疗痤疮；

(i)任何抗疟和抗原生动物药，用于治疗任何疾病，尤其是氯喹、盐酸阿的平、阿的平和甲氟喹，用于治疗任何疟疾、原生动物病、炎症和精神分裂症；

(j)任何抗真菌药物，用于治疗任何疾病，尤其是甲硝哒唑和抗真菌的咪唑类及硝基咪唑类以及两性霉素，用于治疗各类真菌感染；

(k)任何消炎的甾族化合物，用于治疗任何疾病，尤其是氢化可的松和倍他米松，用于治疗皮肤病，以及倍氯米松和丁地去炎松，用于治疗哮喘；

(l)任何性甾族化合物，用于治疗任何疾病，尤其是雌激素和孕激素，用于治疗卵巢缺陷和骨质疏松，以及雄激素，用于治疗睾丸缺陷；

(m)任何肾上腺甾族化合物，用于治疗任何疾病，尤其是脱氢表雄甾酮，用于治疗与老化有关的疾病；

(n)任何类视黄醇，用于治疗任何疾病，尤其是维生素A酸和异维生素A酸，用于治疗皮肤病，以及用于皮肤护理；

(o)任何抗癌药，用于治疗癌症；

(p)任何抑制精神药，用于治疗精神分裂症及其它精神病；

(q)任何抗抑郁药，用于治疗任何疾病，尤其是治疗抑郁症；

(r)任何抗焦虑药，用于治疗任何疾病，尤其是治疗焦虑和惊恐发作；

(s)任何免疫抑制药，用于治疗任何疾病，尤其是环孢菌素和tacrolimus，用于器官移植后的免疫力控制及治疗自免疫疾病和炎症，包括牛皮癣、湿疹、哮喘、类风湿性关节炎和炎性肠疾病；

(t)任何质子泵抑制剂或H2拮抗剂，用于治疗任何疾病，尤其是与胃酸产生过量或对胃酸抵抗力降低有关的疾病；

(u)任何利尿药，用于任何疾病，尤其是用于与尿潴留和高血压有关的疾病；

(v)任何钙拮抗剂，用于任何疾病，尤其是用于心血管病；

(w)任何血管紧张肽转化酶抑制剂或血管紧张肽拮抗剂，用于任何疾病，尤其是心血管病；

(x)任何β-阻断剂，用于任何疾病，尤其是用于心血管病；

(y)任何抗癫痫药，用于任何疾病，尤其是苯妥英、氨甲酰氮、丙戊酸钠、乙琥胺、氨己烯酸或拉莫三嗪，用于治疗癫痫；

(z)任何降血脂药，用于治疗任何疾病，尤其是fibrates和抑制素，用于降低和调节胆固醇。

(aa)在治疗糖尿病中使用的任何口服降血糖药或胰岛素敏感剂；

(bb)在治疗骨质疏松、佩吉特氏症和癌症中使用的任何二膦酸盐；

(cc)在放射学中使用的任何造影剂，包括泛影酸盐、胆影酸、甘氨碘苯酸盐、三碘氨苯乙基丙酸盐、碘苯酯、碘酞酸盐、碘克酸盐、甲泛影酰胺及有关化合物；

(dd)在治疗疾病中本身会用到的任何肽或蛋白质，包括胰岛素、降钙素、促红细胞生长素及其它肽；

(ee)在治疗任何疾病中或在食物、营养补加剂或食品添加剂中作为有效地提供维生素的一种方式使用的任何维生素；

(ff)在对付任何疾病中使用的任何抗氧化剂，尤其是抗氧化剂在其中可能特别有益的那些疾病，包括心血管病、癌症和炎症，以及作为食品防腐剂或其它防腐剂使用或作为食品、食品添加剂或营养补加剂中一个组分使用的抗氧化剂；

(gg)任何基于卟啉二氢卟酚或细菌二氢卟酚的药物，尤其是用在癌症光动力治疗中的它们的四(羟基苯基)衍生物。
24.权利要求23中所述的1，3-丙二醇本身。