CN1096784A

CN1096784A - 含取代4(5)-氨基-1,8-二氨杂萘的治疗剂

Info

Publication number: CN1096784A
Application number: CN93109454A
Authority: CN
Inventors: B·J·阿米; J·G·包文; M·J·克罗斯利; I·M·亨尼波尔; B·W·莱斯利; T·K·米勒; M·施包维奇
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1993-06-22
Publication date: 1994-12-28
Also published as: FI943019A; GB9127252D0; NO942376D0; SK75094A3; CA2125858A1; JPH07502280A; NO942376L; EP0618916A1; HUT66971A; US5464781A; CZ153594A3; AU656832B2; DE69227125D1; ATE171452T1; JP2527917B2; FI943019A0; IN174405B; HRP921455A2; MX9207494A; WO1993013097A1

Abstract

本发明涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐，它们是抗类风湿剂。也公开了含这些化合物的组合物以及它们的制备方法。

Description

本发明涉及治疗剂，特别是取代4（5）-氨基-1，8-二氮杂萘，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及作为抗类风湿剂的治疗活性。

类风湿关节炎通常用抗炎剂来治疗，它能缓和病症，但对健康情形的好转不起作用，或者用缓和疾病的抗类风湿药物如含金化合物，D-青霉胺，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤和氨甲喋呤来治疗。然而，大多数情况下，缓和疾病的抗类风湿药总伴有副作用，而且通常很严重。这就意味着，这些药物仅作为最严重病症的最后治疗手段。因此，亟需一种较小毒性，但能减轻病症可以口服给药的抗类风湿药物出现。

EP-0，361，177公开了式A化合物

其中R代表烷基，环丙基，甲氨基和对氟苯基;R₁代表氢或C_1-2烷基;R₂代表卤原子以及A代表-CH-或氮原子。还公开了这些化合物通过关节内给药可用来治疗类风湿关节炎。

日本专利申请38774/69号，公开号J47-29519（1972）公开了4-苯氨基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其中许多化合物被制备作为制备抗菌剂的中间体。而且述及这些中间体具有抗菌和抗原生动物活性，但没给出结果。

公开于Australian Joural of Chemistoy，1984，37，1065的2-二乙基氨基甲基-4-（7′-甲基-1′，8′-二氮杂萘-4′-基氨基）苯酚和2-二乙基氨基甲基-4-（1′，8′-二氮杂萘-4-基氨基）苯酚，具有很小的抗疟疾活性。

本发明涉及式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐：

其中

R₁代表氢，C_1-6烷基，羟基，羧基C_2-4链烯基，C_2-6烷氧羰基C_2-4链烯基，羟基C_1-6烷基，羧基C_1-4烷基，C_2-6烷氧羰基C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羧基，C_2-6烷氧羰基或C_1-6链烷酰氨基;

R₂代表氢，卤素，C_1-6烷氧基，羟基，C_1-6链烷酰氧基，或苯氧基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代）;

R₃代表氢或C_1-4烷基;

R₄代表氢，卤素，C_2-7烷氧羰基，苄氧羰基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代），C_1-6链烷酰基，苯甲酰基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代），氨基甲酰基，C_1-6烷基，羧基，C_1-6羟烷基或C_1-6烷硫基;

R₅代表氢或C_1-4烷基;

R₆代表氢，C_1-6烷基[任意地被一个或多个下列基团取代：羟基，卤素或式-NR₁₂R₁₃氨基（其中R₁₂和R₁₃独立地代表氢或C_1-4烷基或R₁₂和R₁₃与它们能连接的氮原子共同代表吡咯烷环，吗啉环或哌啶环）]，C_3-12脂环烃基，苯基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代），C_3-6环烷基C_1-4烷基或苄基（其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代）;

R₇代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-6烷基，羧基，或C_1-6烷氧基;

R₈代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基;和

R₉代表氢或C_1-4烷基。

可以理解，当基团中含有3个或更多碳原子的链时，可以是直链或是支链，例如，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。脂环基可以是桥联的。

优选的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐由式Ⅱ代表：

其中

R₁代表氢，C_1-4烷基（例如，甲基，乙基，丙基或丁基），羟基，羧基C_2-4链烯基，C_2-6烷氧基羰基乙烯基（例如甲氧羰基乙烯基，乙氧羰基乙烯基或丙氧羰基乙烯基），ω-羟基C_1-4烷基（例如羟甲基，2-羟乙基或3-羟丙基），羧基C_1-4烷基（例如羧甲基，羧乙基或羧丙基），C_2-6烷氧羰基C_1-4烷基（例如甲氧羰基甲基，乙氧羰基丙基或丁氧羰基丁基），C_1-6烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基）或多卤代C_1-4烷基（例如三氟甲基或五氟乙基）;

R₂代表氢，卤素（例如氟，溴或氯），C_1-6烷氧基（例如甲氧基），乙氧基，丙氧基或丁氧基）或羟基;

R₃代表氢;

R₄代表氢，卤素（例如溴或氯），C_2-5烷氧羰基（如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基或丁氧羰基），苄氧羰基，C_2-6链烷酰基（乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基），氨基甲酰基，C_1-4烷基（如甲基，乙基，丙基或丁基），羧基或α-羟基C_1-6烷基（如羟甲基，1-羟乙基，1-羟丙基或1-羟丁基）;

R₅代表氢或C_1-4烷基（如甲基，乙基，丙基或丁基）;

R₆代表氢，C_1-6烷基[任意地被一个或多个下列基团取代：羟基，卤素或式-NR₁₂R₁₃氨基，其中R₁₂和R₁₃独立地代表氢或C_1-4烷基]（例如R₆代表甲基，乙基，丙基，丁基，羟乙基，羟丙基，二羟基丙基，三氟甲基，二乙基氨基乙基），C_3-12脂环烃基（如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金刚烷基），苯基或苄基;

R₇代表氢，卤素（例如氟，溴或氯），三氟甲基，C_1-4烷基（例如甲基，乙基，丙基或丁基），羧基或C_1-4烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基）;

R₈代表氢，卤素（例如氟，溴或氯），三氟甲基，C_1-4烷基（例如甲基，乙基，丙基或丁基）或C_1-4烷氧基（例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基）;

R₉代表氢或C_1-4烷基（例如甲基，乙基，丙基或丁基）。

优选的式Ⅱ化合物中，R₁代表氢，甲基，乙氧基，三氟甲基，羟基，2-羧基乙烯基，2-羧基乙基或羟甲基。更优选地R₁代表氢，甲基，乙氧基，三氟甲基或羟基。最优选地R₁代表甲基或乙氧基。

优选的式Ⅱ化合物中，R₂代表氢，甲氧基，乙氧基，丙氧基或溴。更优选地R₂代表氢，乙氧基或溴。最优选地R₂代表氢或乙氧基。

优选的式Ⅱ化合物中，R₃代表氢。

优选的式Ⅱ化合物中，R₄代表氢，溴，乙氧羰基，1-丁酰基，羧基，氨基甲酰基，羟甲基或1-羟丁基。更优选地R₄代表氢，乙氧羰基或1-丁酰基。最优选地R₄代表氢或乙氧羰基。

优选的式Ⅱ化合物中，R₅代表氢或甲基。更优选地R₅代表氢。

优选的式Ⅱ化合物中，R₆代表氢，甲基，乙基，1-金刚烷基，苯基，2-（二乙氨基）乙基，2-羟乙基，2，3-二羟基丙基，三氟甲基或苄基。更优选地R₆代表氢，甲基，苯基，2-（二乙氨基）乙基，2-羟乙基，2，3-二羟丙基。最优选地R₆代表氢，甲基或2-羟乙基。

优选的式Ⅱ化合物中，R₇代表氢，2′-甲基，3′-甲基，3′-甲氧基，3′-氯或3′-羧基。更优选地R₇代表氢，2′-甲基，3′-甲基或3′-甲氧基。最优选地R₇代表氢或3′-甲基。

优选的式Ⅱ化合物中，R₉代表氢，5′-甲基，5′-甲氧基或5′-氯。更优选地R₈代表氢，5′-甲基或5′-甲氧基。最优选地R₈代表氢或5′-甲基。

优选的式Ⅱ化合物中，R₉代表氢或甲基。更优选地R₉代表氢。

更优选的一组式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中：

R₁代表氢，C_1-4烷基或2-羧基乙烯基;

R₂代表C_2-4烷氧基;

R₃代表氢;

R₄代表C_3-4烷氧羰基;

R₅代表氢;

R₆代表C_1-4烷基，苯基，苄基，三氟甲基，2-羟乙基，2-（二乙氧基）乙基，2，3-二羟基丙基;

R₇代表氢或2′-甲基以及R₈和R₉代表氢。

更优选的第二组式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中：

R₁代表氢，羟基，乙氧基或三氟甲基;

R₂代表氢;

R₃代表氢;

R₄代表C_3-4烷氧羰基;

R₅代表氢;

R₆代表C_1-4烷基（其中被一个或多个下列基团任意取代：羟基，卤素或式-NR₁₂R₁₃氨基，其中R₁₂和R₁₃独立地代表氢或C_1-4烷基）;以及

R₇，R₈和R₉每个都代表氢。

更优选的第三组式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中：

R₁代表C_1-4烷基;

R₂代表C_2-4烷氧基;

R₃，R₄，R₅和R₆代表氢;

R₇代表氢或C_1-4烷基;

R₈代表氢或C_1-4烷基;以及

R₉代表氢。

特定式Ⅰ化合物是：

6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯氨基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘

4-（4-甲氧基苯氨基）-7-三氟甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

3-丁酰基-6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘

7-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-溴-4-（4-甲氧基苯氧基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

3-溴-5-（4-甲氧基苯氨基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘

6-乙氧基-4-[4-（2-羟乙氧基）苯氨基]-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-乙氧基-4-[4-甲氧基-2-甲基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

3-乙氧基-5-（4-甲氧基-2-甲基苯氨基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘

4-[4-（2-二乙基氨基乙氧基）苯氨基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘

4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）-2，6-二甲苯酚

5-[4-（1-金刚烷氧基）苯氨基]-3-乙氧-2-甲基-1，8-二氮杂萘

3-乙氧基-5-（2-甲氧基苯氨基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘

6-乙氧基-4-（4-乙氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-乙氧基-7-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

4-（4-苄氧基苯氨基）-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

4-[4-（2，3-二羟丙氧基）苯氨基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-乙氧基-4-（4-羟基-3-甲基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

4-[4-（2-二乙氨基乙氧基）苯氨基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-乙氧基-4-（4-甲氧基-3，5-二甲基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

2，6-二氯-4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）苯酚

6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺

4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-甲氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-溴-3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯氨基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘

5-（6-乙氧基-3-乙氧基羰基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）水杨酸

3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯氨基）-2，7-二甲基-1，8-二氮杂萘

3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯氨基）-2，6-二甲基-1，8-二氮杂萘

6-乙氧基-7-甲基-4-（3，4，5-三甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

3-[4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）-苯氧基]丙烷-1，2-二醇

3-乙氧基-2-甲基-5-（4-苯氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘

6-乙氧基-7-甲基-4-（4-苯氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）苯酚

6-乙氧基-4-（4-甲氧基-N-甲基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-基甲醇

3-[3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙烯酸

3-[3-乙氧基-6-乙氧基羰基-5-（4-甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙烯酸

3-[3-乙氧基-6-乙氧基羰基-5-[4-甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙酸

6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸

4-[4-甲氧基苯氨基]-7-氧-7，8-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯

5-（4-甲氧基苯氨基）-1，8-二氮杂萘-2-基甲醇

1-[6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-基]丁-1-醇

6-羟基-4-（4-甲氧基苯氨基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸

和它们药学上可接受的盐，各自的对映体，外消旋体形式或其它对映体的混合物。

当式Ⅰ化合物含有单个手性中心时，它存在两个对映体形式。本发明包括各个对映体和这些对映体的混合物。这些对映体可通过本领域专业人员已知的方法得到。这些方法典型地包括通过形成可分离的非对映异构体盐或复合物拆分，例如，通过结晶;通过形成可分离的非对映异构体衍生物或复合物来拆分，例如通过结晶，气-液色谱或液相色谱法;将某种对映体进行选择性反应，即将其与一种对映体专有试剂反应，如酶的酯催化反应，氧化或还原，接着分离改性或未改性的对映体;或在手性条件下，如在手性载体如结合手性配体的硅胶上或在手性溶剂存在下进行气-液色谱或液相色谱法（分离）。当用一种上述分离方法将想要的对映体转化为另一种化学个体时，可以理解，接着下一步需要将这种所要的对映体形式游离出来。或者，特定的对映体可通过旋光活性试剂，作用物（substrates），催化剂或溶剂进行不对称合成来制备，或者用不对称变换将一种对映体转变为其它对映体。

当式Ⅰ化合物含有1个以上手性中心时，它存在非对映异构体形式。可用本领域专业人员已知的方法，例如，色谱法或结晶分离这些非对映异构体对，而且每对中的各个对映体可用上述方法分离。本发明包括式Ⅰ或Ⅱ化合物的各个非对映异构体及其混合物。

某些式Ⅰ化合物存在着不同的互变形式，它们都落在本发明的范围内。

一些式Ⅰ化合物可能存在溶剂化物形式，如水合物，它们也包含在本发明的范围之内。

式Ⅰ化合物可形成有机或无机盐，例如，式Ⅰ化合物与无机或有机酸可以形成酸加成盐，这些酸例如氢氯酸，氢溴酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，硫酸，氢碘酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，苯甲酸，pamoic酸，棕榈酸，十二酸和氨基酸如谷氨酸。一些式Ⅰ化合物可与如碱金属（如氢氧化钠），或与氨基酸如赖氨酸或精氨酸形成碱加成盐。可以理解这些盐，但须是药学上可以接受的盐，在治疗上可用来代表相应的式Ⅰ化合物。这些盐通过常规方式以式Ⅰ化合物与适宜的酸或碱反应制得。这些盐也可以溶剂化合物（例如水合物）形式存在。

某些的式Ⅰ化合物存在着一种或多种晶体形式，本发明包括每种晶体形式以及其混合物。

本发明也提供含有治疗有效量的式Ⅰ化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。这些药物制剂可用来治疗类风湿疾病如类风湿关节炎或骨关节炎。

下文中使用的术语“活性化合物”指式Ⅰ的-1，8-二氮杂萘。在治疗使用时，活性化合物可以通过口服，直肠，肠胃外，局部，眼睛，耳朵，鼻子，阴道内或对口腔给药，以达到局部和/或系统效果。因此，本发明的治疗组合物可以制成用于上述给药方法的任意的已知药物组合物形式。这些组合物可用本领域专业人员已知的方法进行制剂以达到控制本发明化合物释放的目的，如制成快速释放或不间断释放药剂。用于这些组合物适宜的药学上可接受的载体是药学领域熟知的那些。本发明的组合物可含有0.1-90%重量的活性化合物。本发明化合物通常制成单位剂量。优选的活性组分单位剂量为1-500mg。用于制备这些组合物的赋形剂是制药领域人员已知的赋形剂。

口服给药的组合物是本发明优选的组合物而且它们是已知的通过这种给药途径的药物形式，例如片剂，胶囊，颗粒，糖浆和水溶性或油性悬浮液。

片剂可用活性化合物和填料如乳糖或磷酸镁，分散剂，例如玉米淀粉，润滑剂，例如硬脂酸镁，粘合剂如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及其它此领域中任意成分的混合物以已知的方法成片制得。如需要，这些片剂可用已知的方法和赋形剂进行包衣，所述赋形剂包括用于肠溶衣的例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。这些片剂可用本领域专业人员已知的方法制剂，以不间断地释放本发明化合物。如需要，这样的片剂可用已知方法，使用肠溶衣材料例如用乙酸邻苯二甲酸纤维素进行制备。

类似地，含有活性化合物以及含或不含附加赋形剂的胶囊，例如硬质或软质胶囊可用已知方法制备，如需要，可用肠溶衣材料以已知方式包衣。片剂和胶囊每种适宜地含有0.1到1000mg（例如10mg，50mg，100mg，200mg，400mg或800mg）活性化合物。其它口服给药的组合物包括，例如，无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下，水溶性介质中含有活性化合物的水悬浮液，以及适宜植物油如向日葵油中含有本发明化合物的油悬浮液。

活性化合物在有或无附加赋形剂情况下被制成颗粒剂。这些颗粒剂可以直接被患者吞服，或在吞服前加上适宜的液体载体（例如水）。这些颗粒剂可含有分散剂（例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的药学上可接受的泡腾剂对（effervescent couple））以便于其在液体介质中分散。

局部给药的组合物也是本发明优选的组合物。药学上可接受的活性化合物可以分散于药学上可接受的乳油，软膏或凝胶里。适宜的乳油可通过将活性化合物掺和到局部载体如凡士林和/或轻质液体石蜡中，用表面活性剂分散到水介质中来制备。软膏可以通过将活性化合物与局部载体如矿物油，凡士林和/或蜡如石蜡或蜂蜡混合来制备。凝胶可通过将溶剂化合物在水存在下与含胶凝剂如碱性化的Carbomer BP的局部载体混合来制备。局部给药的组合物也可以含有一种基体，其中分散着本发明药学上的活性化合物，以使化合物由于和皮肤接触而可以经皮给药。适宜的经皮组合物可将药学上的活性化合物与如上述的局部载体，以及潜在的经皮的促进剂如二甲亚砜或丙二醇一起混合制备。

适宜的直肠给药的本发明化合物是用于此给药途径的已知的那些药物形式，例如以硬脂，合成甘油酯或聚乙二醇为基质的栓剂。

适宜的肠胃外给药的本发明组合物为用于此给药途径的已知的那些药物形式，例如在适宜溶剂中的无菌悬浮剂或无菌溶液。

通过口腔和/或鼻腔吸入的适宜的本发明组合物是用于此给药途径的已知的那些药物形式，例如气溶胶，雾化溶液或粉末。本领域专业人员已知的计量剂量的体系可以使用。

适宜的用于口腔的组合物包括慢速溶解的片剂，锭剂，口香糖，凝胶，浆料，粉末，漱口剂或漂洗剂。

本发明化合物也可通过连续灌输给药，即或者从体外药源，例如静脉内灌输，或者从置于体内的化合物源。体内药源包括植入含欲灌输化合物的贮囊，它可例如通过渗透和插入连续释放，它可以是a）液体，如欲灌输化合物（例如其非常少量的水溶性衍生物如其十二酸盐）的油性溶液或悬浮或b）固体，植入载体形式例如含欲灌输化合物蜡原料的合成树脂。所述载体可以是含有所有化合物的单个个体或系列的几个个体，而每个含有要释放的部分化合物。

在某些制剂中，使用很小尺寸颗粒形式的本发明化合物可能是有益的，例如其制剂通过液能球磨机获得。

在本发明的组合物中，如果需要，活性化合物可以和其它合适的药学活性成分结合，例如，非甾类抗炎剂如布洛芬，S（+）-布洛芬，氟联苯丙酸或S（+）-氟联苯丙酸，镇痛剂或解热药剂。

以标准的实验室动物的试验方法进行活性试验表明，式Ⅰ化合物可用作抗类风湿剂。这些实验包括，例如以式Ⅰ化合物对白鼠口服给药，进行抗原减少关节炎试验。式Ⅰ化合物适宜用于治疗类风湿疾病，例如类风湿关节炎，骨关节炎，骨质疏松，晶状关节痛（如痛风），反应性关节炎，关节强硬性脊椎炎或牛皮癣关节炎。

式Ⅰ化合物也适用于治疗口腔疾病例如牙周炎，龈炎和牙槽骨吸收。

相应地，本发明进而提供治疗类风湿疾病，特别是类风湿关节炎和骨关节炎的方法，包括以治疗有效量的式Ⅰ化合物对需治疗的哺乳动物给药。式Ⅰ化合物也可对哺乳动物进行预防性给药，尤其是对已证实易患关节病的人类。活性化合物精确的给药量依赖于很多因素，例如患者的年龄，病情的严重程度和过去的医疗史，但总是由治疗医生正确决定其范围，对哺乳动物，包括人，适宜的口服给药剂量通常在0.01-80mg/Kg/天，更通常在0.2-40mg/Kg/天，它可以是单一剂或分服剂。对肠胃外给药，单一剂或分服剂或连续灌输，通常适宜的剂量在0.001-80mg/Kg/天，更通常在0.2-40mg/Kg/天。适于局部给药的制剂中通常含有活性组分的范围在0.01-20%重量，更通常在0.05-5%重量。口服给药是优选的。

含有治疗有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物可用来治疗类风湿疾病例如类风湿关节炎和骨关节炎。在这样的治疗中，每天式Ⅰ化合物的给药量在0.1-6000mg范围。

另一方面，本发明提供了用式Ⅰ化合物制造药物来治疗类风湿疾病如类风湿关节炎和骨关节炎方面的用途。

现在来描述式Ⅰ化合物的制备方法，这些方法形成了本发明的另一方面。

其中R₁代表羧基C_2-4烷基的式Ⅰ化合物可以例如用还原剂，如氢气在催化剂如钯存在下还原其中R₁代表羧基C_2-4链烯基的式Ⅰ化合物制得。

其中R₁代表羟基的式Ⅰ化合物可以通过使用碱如氢氧化钠来水解其中R₁代表C_1-6烷氧基的式Ⅰ化合物制得。

用本领域专业人员已知的方法，例如用氢化铝锂或三乙基硼氢化锂将其中R₄代表C_2-7烷氧羰基或C_1-6链烷酰基的式Ⅰ化合物还原可制得其中R₄代表α-羟基C_1-6烷基的式Ⅰ化合物。

其中R₂代表羟基的式Ⅰ化合物可通过将R₂代表C_1-6烷氧基的式Ⅰ化合物与去烷基试剂例如氯化铝反应制得。

用本领域专业人员已知的方法，例如使用酸如盐酸或碱如氢氧化钠将R₄代表的C_2-6烷氧羰基的式Ⅰ化合物水解可制得R₄代表羧基的式Ⅰ化合物。

用本领域专业人员已知的方法，例如使用氢化铝锂或三乙基硼氢化锂将其中R₁代表C_2-6烷氧基羰基或C_2-6烷氧羰基C_1-4烷基的式Ⅰ化合物还原可制得其中R₁代表ω-羟基C_1-6烷基的式Ⅰ化合物。

其中R₁代表羧酸乙烯基的式Ⅰ化合物可通过将R₁代表甲基的式Ⅰ化合物与二羟乙酸反应，例如任意在催化剂如三氟乙酸存在下共同加热制备。

R₆代表非氢的式Ⅰ化合物可通过将R₆代表氢的式Ⅰ化合物与式R₆L（ⅩⅤⅠ）（其中L代表离去基团例如卤素）例如在加热情况下反应制得，上述反应任意在惰性有机液体，优选的是反应试剂的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在0-150℃，优选地在30-120℃范围内，常压，而且优选在碱如氢化钠存在下进行。

式Ⅰ化合物可通过式Ⅲ化合物

（其中R₁₅代表离去基团，包括卤素，如溴或氯;巯基或甲硫基）与式Ⅳ化合物

或其盐通过加热反应制备，上述反应任意地惰性有机液体，优选为反应试剂的溶剂如醇或醚存在下，在0-150℃范围内，优选在30-120℃内，常压下，任意在酸如盐酸，或碱如碳酸钠或碳酸氢钠存在下进行。

R₁代表C_1-6烷氧基的式Ⅰ化合物可通过将式ⅩⅦ化合物

（其中R₂₀代表离去基团，例如卤素）与碱金属C_1-6烃氧化物，在任意的惰性有机液体（其中优选为反应试剂的溶剂，例如醇）存在下，于50-250℃优选150-200℃温度范围内，优选在一定压力下，于密封容器中加热反应制备。

R₁代表羟基的式Ⅰ化合物可通过以羟基转换其中R₂₀代表离去基团如卤素的式ⅩⅦ化合物中的R₂₀而制得，例如在0-200℃温度范围内，在惰性有机液体中与碱金属氢氧化物反应或用酸或碱水溶液对其进行水解。

R₁₅代表卤素的式Ⅲ化合物可通过将式Ⅴ化合物

与卤化剂如三氯氧磷或三溴氧磷在0-150℃，优选20-100℃温度范围内，任意地在惰性有机液体（它优选的是反应试剂的溶剂）存在下反应制得。R₁₅代表巯基或甲硫基的式Ⅲ化合物可用本领域专业人员已知的方法从式Ⅴ制备。

R₁代表氢的式Ⅴ化合物可通过将式Ⅵ化合物

进行热（解）脱羧制得，例如将其于适宜的有机液体如二苯醚，喹啉或液体石蜡中，在100-350℃温度范围加热进行。

R₁代表非氢取代基的式Ⅴ化合物可通过在适宜的溶剂，例如二苯醚或液体石蜡中，在150到350℃温度范围内加热R₁代表非氢取代基的式Ⅶ化合物制备。

R₄代表氢的式Ⅴ化合物可通过在密封容器中将其中R₄代表COOR₁₆而R₁₆代表氢或C_1-4烷基的式Ⅴ化合物与氢氧化钠溶液一起加热制备，或者将R₁₆代表氢的式Ⅴ化合物任意在有机液体，例如喹啉或液体石蜡存在下进行热（解）脱羧制得。

式Ⅵ化合物可以通过例如用二氧化硒氧化R₁代表C_1-6烷基的式Ⅴ化合物，或通过例如用高锰酸钾氧化R₁代表羧乙烯基的式Ⅴ化合物而得。

式Ⅶ化合物可以通过在适宜的溶剂如二苯醚或液体石蜡存在下，在150-350℃温度范围内加热式Ⅷ化合物，

或通过在多磷酸存在下，以式Ⅷ化合物与三氯氧磷反应而制得。

其中R₁不代表氢而代表上述定义取代基的式Ⅷ化合物在有机液体如二苯醚或液体石蜡存在下，于150-350℃温度范围内加热可产生式Ⅴ化合物。

R₅代表氢的式Ⅷ化合物可通过以式Ⅸ化合物

与式Ⅹ化合物

其中R₁₇或R₁₈独立地代表C_1-4烷基或与式Ⅸ化合物

或其盐如钠盐（其中R₁₇代表C_1-4烷基），在适宜的溶剂如乙醇存在下，于50-200℃温度范围内反应而得。

R₅代表氢的式Ⅷ化合物也可通过将式Ⅸ化合物与三（C_1-4烷基）原甲酸酯和式R₄CH₂CO₂R₁₇化合物，例如通过加热，任意在溶剂如乙酐和/或路易斯酸催化剂如氯化锌存在下反应而得。

式Ⅸ，Ⅹ和Ⅺ化合物可用本领域专业人员已知的方法制备。

式Ⅻ化合物

可被还原成R₉为氢的式Ⅳ化合物，例如，在还原铁粉和稀酸存在下加热。

R₆代表任意取代的C_1-6烷基或任意取代的苯基以及OR₆位于硝基邻位或对位的式Ⅻ化合物可通过以式ⅩⅢ化合物

（其中R₁₉代表卤素而且位于硝基的邻位或对位）分别与式ⅩⅣ的盐

MOR₆ⅩⅣ

（其中R₆代表任意取代的C_1-6烷基或苯基，它可被任意取代，以及M代表碱金属例如钠或钾）反应制得，例如任意在有机液体（其优选是在反应试剂的溶剂，例如R₆OH）存在下加热进行反应。

R₆代表任意取代的烷基的式Ⅻ化合物可通过将式ⅩⅤ化合物

以本领域专业人员已知的方法烷基化而制得，例如将其与式R₆L（ⅩⅥ）（其中L代表离去基团如卤素）化合物反应。

式ⅩⅢ，ⅩⅣ，ⅩⅤ和ⅩⅥ式化合物可用本领域专业人员已知的方法制备。

式ⅩⅦ化合物可用式ⅩⅧ化合物

（其中R₂₁代表卤素，例如氯或溴）与式Ⅳ化合物以上述的通过式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物制备式Ⅰ化合物类似的方法的条件反应制备。

式ⅩⅧ化合物可用类似于上述制备式Ⅲ化合物的方法制备。

包括于式Ⅲ-Ⅹ的某些中间体化合物是新化合物。这里的所有新化合物构成了本发明的另一方面。

本发明化合物的治疗被下述试验证明，该试验包括向有实验抗原诱导关节炎的小鼠施用上述化合物。在下述试验中所述化合物表现出活性：

使用8周龄雌性BALB/c小鼠：每个对照组具有35只或80只小鼠而每个试验组各具有或者13只或者20只小鼠。通过用一种乳液（0.1ml）进行胁腹皮下注射使小鼠致敏。该乳液由甲基化牛血清白蛋白（m-BSA）（0.1mg）的无菌氯化钠水溶液（0.05ml;0.15M）和含总共分支杆菌属（0.075mg）的Complete Adjuvant（0.05ml）所组成。之后立即向每支小鼠腹膜内注射热杀死的百日咳杆菌（0.05ml;2×10⁹微生物）的水悬浮液。7天后进行同一注射给药。再过14天对每只小鼠的左膝关节注射m-BSA（0.1mg）在氯化钠水溶液（0.01ml;0.15M）中的溶液（关节内应答）。此方法诱导了限制应答关节的慢性侵蚀关节炎。

将试验化合物悬浮于羧甲基纤维素水溶液（0.25%W/V）载体中，此水溶液含多种剂量的TWEEN

80（1.5%W/V），并将0.1ml通过胃插管给各只试验小鼠给药。对照小鼠以无试验化合物的载体给药。关节内应答后14天开始，每日给药28天。42天后中止试验并用升高二氧化碳浓度的方法杀死动物，并除去有关节炎的后腿。

将股骨和胫骨沿着其长度从中切开，将膝关节的皮和肌肉修去。将有关节炎的关节放置在穿有孔的塑料夹上并将其固定在10%的甲醛盐水中至少48小时。然后在持久搅动下将它们在5%甲酸中脱钙72小时（起始后24小时换掉甲酸），用水洗涤，在乙醇中脱水并埋入石蜡中。在径面将关节切下5μm并用Van Gieson's染色剂染色。每个关节在两端切片。

通过检查所制备的切片来评估关节炎的严重程度。通过杀死的试验动物将滑膜炎和血管翳的形成分为0-5级，根据滑液衬细胞肥大和增生的程度，由淋巴细胞，血浆细胞，单核细胞/巨噬细胞，成纤维细胞和多形核（PMN）白细胞对滑膜的浸润和血管翳形成的程度。通过杀死的试验动物将软骨和骨的侵蚀也分为0-5级，伤痕表现出侵蚀的关节表面的比例以及侵蚀的深度。使用综合的数据将药物的效果以滑膜炎的平均伤痕百分比变化和与对照组相比的侵蚀来表示。然后用Mann-Whitney V-试验来分析这些数据。

于剂量100mg/Kg或低于此剂量时能对侵蚀或滑膜炎产生统计学有效抑制的那些化合物被认为是有活性的。所得结果在实施例中给出。

可以代替有机组织评估的另一方法是径骨骺浸渍样品分析，使用影像分析系统，此方法用于评估硬组织侵蚀的程度。能有效降低这些侵蚀的化合物是活性化合物。

本发明由下述非限制性实施例来说明，其中份和百分数是用重量表示的，混合溶剂的组成以体积表示。新化合物以元素分析和一个或多个下述光谱技术来表征：核磁共振，红外和质谱。

在实施例中使用下面的缩写：IMS＝工业甲基化酒精和DMF＝甲基甲酰胺。

除非另有指示，在实施例中所用的起始原料是商业上可以买到的，和可参照Fine Chemi-Cals Directory获得。

起始原料和中间体的制备

实施例A1

a）于氮气氛下，将金属钠（46.2g）搅拌溶于绝对乙醇（1L）中。加入3-羟基-2-甲基吡啶（200g，按C.A.48，P 4597h中所述制备）。将混合物于室温搅拌30分钟，然后加入溴乙烷（150ml）的绝对乙醇（100ml）溶液。将反应混合物回流沸腾5小时，然后冷却并过滤。蒸发滤液并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机层并用二氯甲烷萃取水层。干燥并蒸发合并的有机萃取液。蒸馏残余物得到3-乙氧基-2-甲基-吡啶，b.p.80-84℃（20mmHg）。

b）于搅拌下将3-乙氧基-2-甲基吡啶（132.5g）滴加到浓硫酸（530ml）中并进行冷却，使混合物保持低于10℃。滴加浓硝酸（81ml）和浓硫酸（97ml）的混合物4小时，保持温度低于5℃。使反应混合物缓慢温热至室温，然后分几份加入冰/水（2.5L）中。过滤收集固体，用水洗涤并于50℃真空干燥，得到3-乙氧基-2-甲基-6-硝基吡啶，m.p.82-84℃。

c）使上述硝基吡啶（176g），IMS（1.6L），还原铁粉（179g）和水（350ml）回流沸腾。中止加热，同时小心滴加浓盐酸（67ml）20分钟。将混合物回流沸腾1.75小时，然后冷却并通过助滤剂过滤。减压蒸发滤液。加水入残留物，用5M氢氧化钠碱化混合物。进行萃取操作（二氯甲烷）得到5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-胺，m.p.93-96℃。

d）将从上述（c）得到的胺（138g）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（196g）在IMS（190ml）中的混合物回流沸腾3小时。冷却混合物并过滤，得到2-（5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基氨基亚甲基）丙二酸二乙酯，m.p.132-138℃。

e）于搅拌下将从上述（d）得到的丙二酸酯（118.3g）于10分钟加入到沸腾的二苯基醚（1.5L）中，同时使用向下蒸馏除去生成的乙醇。将混合物回流沸腾1.5小时，然后冷却并用b.p.60-80℃的石油醚（1.5L）稀释。过滤收集固体并用b.p.60-80℃的石油醚洗涤，得到6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.255-258℃。

f）将6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（7.5g），氢氧化钠片（1.2g）和水（20ml）的混合物一于封闭的反应器中于180℃加热并同时搅拌16小时。将混合物冷至室温，过滤，用水洗涤残留物，干燥后得到6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇，m.p.278-282℃（分解）。

实施例A2

a）于压力器中将2-氯-6-三氟甲基吡啶（20.0g），氯化亚铜（0.2g）和氨（比重0.88，75ml）的混合物于170℃加热18小时。冷至室温后，用二氯甲烷（300ml）萃取混合物。干燥有机萃取物并蒸发得到6-三氟甲基吡啶-2-胺，m.p.74-79℃。

b）真空下将6-三氟甲基吡啶-2-胺（17.2g）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（22.9g）的混合物于95℃加热8小时。冷却混合物，用石油醚（b.p.60-80℃）（50ml）稀释。过滤混合物，残留物从IMS重结晶得到2-（6-三氟甲基-2-吡啶基氨基亚甲基）丙二酸二乙酯，m.p.125-128℃。

c）回流搅拌下将上述丙二酸酯（22.55g）滴加到沸腾的二苯基醚（250ml）中。将混合物沸腾2小时，然后冷却并用石油醚（b.p.60-80℃）稀释。过滤收集固体，得到4-羟基-7-三氟甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.＞250℃。

实施例A3

a）搅拌下将6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2.8g），二羟乙酸-水合物（1.5g），乙酸（20ml）和三氟乙酸（10ml）的混合物于90-95℃加热2小时。减压下蒸发混合物。用热乙醇研制残留物并过滤，得到3-（3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-羟基-1，8-二氮杂萘-2-基）丙烯酸，m.p.＞280℃。

b）从上述（a）得到的丙烯酸（10g）的叔丁醇（2.2L）溶液是通过回流搅拌沸腾的混合物形成的。中止加热并快速滴加碳酸钾（8.9g）的水（250ml）溶液。将高碘酸钠（62g）的水（600ml）溶液予热至60℃，分批于2小时加入。滴加高锰酸钾（0.72g）的水（500ml）溶液至获得红紫色。将所得混合物于室温搅拌7小时，同时加入为获得红紫色所需的另外的高锰酸盐。将混合物回流沸腾并加入所余的高锰酸钾溶液。然后将混合物于室温搅拌16小时。加入固体偏亚硫酸氢钠至混合物成为无色。减压蒸去叔丁醇。残留物用水（500ml）稀释并用浓盐酸酸化。在用二氯甲烷萃取此混合物时，沉淀出固体并过滤收集。将此固体加入稀碳酸氢钠溶液中，过滤除去不溶杂质。酸化滤液，用二氯甲烷摇动，沉淀出固体。过滤收集该固体，得到3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-羟基-1，8-二氮杂萘-2-羧酸，m.p.270-272℃。

c）搅拌回流下将从上述b）得到的酸（1.0g）分份加入沸腾的二苯基醚（100ml）。加完后将混合物沸腾10分钟，然后冷至室温。加入石油醚（b.p.60-80℃）并过滤收集固体，得到6-乙氧基-4-羟基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯二水合物，m.p.262-264℃。

实施例A4

a）搅拌并回流沸腾丁酰乙酸乙酯（105.1g），乙酐（126ml）和三乙基原甲酸酯（117ml）的混合物1.5小时。减压蒸除低沸点物质并高真空蒸馏残留物，得到2-（乙氧亚甲基）-3-氧代己酸乙酯，b.p.109-120℃（0.4mmHg）。

b）将2-（乙氧亚甲基）-3-氧代己酸乙酯（22.4g）加入5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-胺（14.9g）在IMS（50ml）中的悬浮液中。在最初的放热散去后，加入IMS（100ml）并将混合物回流沸腾至得到一种溶液。冷却此溶液并过滤，得到2-（5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基氨基亚甲基）-3-氧代己酸乙酯，m.p.117-120℃。

c）搅拌下，于250℃将从b）得到的产物（28g）于3分钟分份加入二苯基醚（500ml）中。将混合物回流沸腾2小时，冷却，用石油醚（b.p.40-60℃）（400ml）稀释并过滤，得到1-（6-乙氧基-4-羟基-7-1，8-二氮杂萘-3-基）-1-丁酮，m.p.240-241℃。

实施例A5

a）将6-乙氧吡啶-2-胺（8.0g）和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（12.5g）的混合物于95℃真空加热3小时，然后于95℃，大气压下加热18小时。将混合物冷至室温，用石油醚（b.p.40-60℃）稀释并过滤，得到（6-乙氧基-2-吡啶氨基）亚甲基丙二酸二乙酯，m.p.58-60℃。

b）将从a）得到的丙二酸酯（15.3g）溶于二苯基醚（50ml）中并滴加到沸腾的二苯基醚（75ml）中。将混合物回流沸腾45分钟，然后冷却并用石油醚b.p.60-80℃稀释。过滤该混合物，得到7-乙氧基-4-羟基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.175-179℃。

实施例A6

按UK1000982所述从6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶（通过溴化6-氨基-2-甲基吡啶制备）制备6-溴-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。

实施例A7

在压力容器中，将6-溴-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（6.7g），氢氧化钠片（1.7g）和水（50ml）于180℃加热18小时。冷却混合物并过滤，得到6-溴-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇，m.p.＞250℃。

实施例A8

用类似实施例A1的方法进行本实施例。

a）将3-羟基-2-甲基吡啶（50g）加入钠（11.6g）的丙-1-醇（250ml）溶液中，用1-溴丙烷（51ml）在丙-1-醇（50ml）中处理混合物，得到2-甲基-3-丙氧基吡啶，b.p.96-104℃（30mmHg）。

b）将丙氧基吡啶（30.0g）溶于浓硫酸（100ml）并用浓硝酸（17ml）和浓硫酸（20ml）的混合物于0-5℃处理，得到2-甲基-6-硝基-3-丙氧基吡啶，m.p.54-56℃。

c）将硝基吡啶（36.1g），还原铁粉（42.0g），IMS（670ml）和水（140ml）煮沸并搅拌回流同时滴加盐酸（15.3ml），得到6-甲基-5-丙氧基吡啶-2-胺油状物。

d）回流下，将从（c）得到的产物（17.9g），乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（22ml）和IMS（50ml）沸腾2小时，得到2-（6-甲基-5-丙氧基-2-吡啶基氨基亚甲基）丙二酸二乙酯，m.p.116-118℃。

e）搅拌下于250℃，将从（d）得到的产物（5g）加入二苯醚（100ml）并将混合物回流沸腾1小时，得到4-羟基-7-甲基-6-丙氧基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.231-5℃（分解）。

实施例A9

用类似A1的方法进行本实施例。

a）回流搅拌下将甲醇钠（由金属钠制备）（10.2g）和甲醇（175ml），3-羟基-2-甲基吡啶（43.0g），氯化苯基三甲铵（81.9g）和DMF（400ml）的混合物于氮气氛下沸腾5小时。过滤并蒸馏混合物。收集167-195℃沸腾的馏分，通过快速色谱法在硅胶上纯化，使用二氯甲烷然后IMS作流动相，得到3-甲氧基-2-甲基吡啶，不需进一步纯化就可使用。

b）将甲氧基吡啶（24.2g）溶于浓硫酸（100ml），并于5℃搅拌滴加浓硝酸（16.5ml）和浓硫酸（20.0ml）的混合物进行处理，得到3-甲氧基-2-甲基-6-硝基吡啶，m.p.96-98℃。

c）将硝基吡啶（18.0g），还原铁粉（24.4g），IMS（390ml）和水（82ml）煮沸并回流搅拌，同时小心滴加入浓盐酸（9.0ml），得到5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺，m.p.98-100℃。

d）将此吡啶胺（3.0g），乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（4.4ml）和IMS（10ml）的混合物回流沸腾2小时，得到2-（5-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基氨基亚甲基）丙二酸二乙酯，m.p.109-110℃。

e）搅拌下将上述丙二酸酯（6.2g）加入沸腾的二苯醚（140ml）中，并将混合物回流搅拌45分钟，得到4-羟基-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.262-265℃。

实施例A10

将6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇（5.0g）在冰醋酸（60ml）中的混合物于15-20℃搅拌，同时于10分钟内滴加溴（2.4ml）的冰醋酸（10ml）溶液。将混合物于室温搅拌1.5小时，然后过滤。用水洗涤残留物，在水中碾碎，将混合物用碳酸氢钠碱化并过滤。将所得固体在亚硫酸氢钠溶液中碾碎并过滤，得到3-溴-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇，m.p.266-267℃。

实施例A11

将5-乙氧基-6-甲基-吡啶-2-胺（22.0g）和乙酰醋酸乙酯（22.4ml）的混合物于室温搅拌，同时缓慢加入多磷酸（47ml）。加完后，将混合物在蒸气浴上小心逐步温热，至伴随着许多泡沫的升温发生。反应减退后，将混合物于95℃加热75分钟，然后冷却并加入冰/水中。当多磷酸全部溶解后，用5M氢氧化钠溶液碱化混合物，并用二氯甲烷萃取混合物，得到7-乙氧基-2，6-二甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，m.p.112-114℃。于340℃，10分钟，将此嘧啶（12.3g）加入搅拌着的石蜡油（190ml）中。将混合物于340℃再加热40分钟，然后冷至室温并用石油醚（b.p.60-80℃）（180ml）稀释。过滤混合物并将所得固体用乙醚洗涤。将固体从IMS中重结晶，得到6-乙氧基-2，7-二甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇，m.p.281-4℃。

实施例A12

搅拌下，氮气氛下，将甲酸乙酯（55.2g）和丙酸乙酯（51.0g）的混合物滴加入氢化钠（20.9g，在矿物油中的60%分散液）在干燥THF（260ml）中的悬浮液中。加入完成时，反应混合物的温度从室温逐步升至45℃，伴随着快速折出氢。将反应混合物搅拌2小时，然后冷却并小心地加入水（400ml）。用乙醚洗涤此碱性溶液，然后用稀盐酸酸化并用乙醚萃取，得到一种油。蒸馏此油，并收集100-160℃范围沸腾的馏分，得到2-甲酰基丙酸乙酯。

b）将从a）得到的产物（19.0g）滴加到5M氢氧化钠溶液（29ml）和水（100ml）中，保持温度低于15℃。然后将此溶液迅速加入5-乙氧基-6-甲基-吡啶-2-胺（20.0g）的4M盐酸（40ml）和水（200ml）的溶液中。室温下将此混合物搅拌2小时，然后过滤，得到固体，将其从IMS/水中重结晶，得到2-（5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基氨基亚甲基）丙酸乙酯，m.p.118-122℃。

c）于320℃，搅拌下，将从b）得到的产物（11.9g）加到石蜡油（500ml）中。在此温度下继续加热50分钟并使反应混合物冷却。将混合物倾入石油醚（b.p.40-60℃（1L）中，过滤混合物，得到6-乙氧基-3，7-二甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇，m.p.238-242℃。

实施例A13

将6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（10.0g），5M氢氧化钠溶液（200ml），IMS（64ml）和水（64ml）的混合物回流沸腾2小时。将混合物冷至室温，然后过滤。将残留物溶于水中，用冰醋酸酸化至PH5并过滤。用热IMS研制残留物，冷却并过滤，得到6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，m.p.259-261℃。

实施例B1

室温，搅拌下，将6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2.5g）加入磷酰氯（20ml）中。将混合物温热至40℃并于此温度下保持1小时，然后冷至10℃。将混合物加入过量的冰/水中，并用氨的水溶液（比重0.88）碱化混合物，同时保持温度低于5℃。将此产物萃取入二氯甲烷中。室温下减压蒸发合并的二氯甲烷萃取液。得到4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.＞250℃。

实施例B2-B12

用实施例B1中所述的类似方法，用磷酰氯（POCl₃）处理式Ⅴ化合物，生产出其中R₁₅表示氯的式Ⅲ化合物。式Ⅴ和Ⅲ的化合物的取代基R₁，R₂，R₃，R₄和反应条件列于表1中。在各实施例中R₅是氢。

实施例B2-B12所制备的化合物如下：

B2：5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮杂萘，m.p.164℃。

B3：4-氯-7-三氟甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.250-252℃。

B4：4-氯-6-乙氧基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.243-250℃。

B5：1-（4-氯-6-乙氧基-7-1，8-二氮杂萘-1-基）-1-丁酮，m.p.137-139℃。

B6：4-氯-7-乙氧基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.72-75℃。

B7：6-溴-4-氯-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.222-224℃。

B8：5-氯-1，8-二氮杂萘-2-羧酸甲酯，m.p.128-133℃。

B9：4-氯-7-甲基-6-丙氧基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.100-106℃。

B10：4-氯-6-甲氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.130℃。

B11：6-溴-5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮杂萘，m.p.194-195℃。

B12：5-氯-2，6-二甲基-3-乙氧基-1，8-二氮杂萘，m.p.140-144℃。

实施例B13

用类似实施例B1的方法，将6-溴-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇（3.7g）和磷酰氯（25ml）的混合物于95℃搅拌1小时，得到3-溴-5-氯-2-甲基-1，8-二氮杂萘，m.p.160-164℃。

实施例B14

室温搅拌下，向磷酰氯（75ml）中加入6-乙氧基-4-羟基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（8.7g）。将混合物于60℃（内温）将混合物加热45分钟，然后冷至10℃。将混合物于10℃，4小时滴加到氨水溶液（比重0.88）中。过滤混合物，将所得固体用绝对乙醇（7×100ml）洗涤。减压蒸发合并的洗液，得到4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，不需进一步提纯就可使用。

实施例B15

室温下将6-乙氧基-2，7-二甲基-1，8-二氮杂萘-4-醇（2.77g）加入磷酰氯（25ml）中。然后将混合物于95℃加热1小时。按实施例B1所述处理该混合物，得到5-氯-3-乙氧基-2，7-二甲基-1，8-二氮杂萘，m.p.144-7℃。

实施例C1

将N，N-二乙基-2-（4-（硝基苯氧基）乙胺（4.0g）（按Helv.Chim.Acta.1960，43，1971中所述方法制备）溶于IMS（70ml），水（10ml）和浓盐酸（2ml）中。回流沸腾该混合物，然后分几份小心地加入还原铁粉（4.6g）。将混合物回流沸腾7小时，然后热过滤。用5M氢氧化钠溶液碱化滤液，然后减压蒸发。将残留物在水和乙醚之间分配。分离有机层，干燥并蒸发，得到油状4-[2-（N，N-二乙氨基）-乙氧基]苯胺。

实施例C2

4-（1-金刚烷氧基）苯胺按J.Med.Chem.1979，22，69中所述制备。

实施例C3

使3-（4-硝基苯氧基）丙-1，2-二醇（5.0g）的绝对乙醇（250ml）溶液于大气压下，10%钯/碳（150mg）存在下进行氢化。氢的吸收停止后，过滤除去催化剂。减压蒸发滤液，得到固体状3-（4-氨基苯氧基）丙-1，2-二醇，不需进一步纯化就可使用。

实施例C4

用实施例C3所述方法，通过将2-（4-硝基苯氧基）乙醇还原制备2-（4-氧基苯氧基）乙醇，上述2-（4-硝基苯氧基）乙醇是通过在封闭容器（Beil.6，Ⅱ，222）中加热4-氯硝基苯，乙二醇和碳酸钠的混合物制得的。

实施例C5

使用实施例C1中所述的方法，通过还原2，6-二甲基-4-硝基苯酚制备4-氨基-2，6-二甲基苯酚氢氯化物。将最初获得的游离碱溶于二氯甲烷并向此溶液中加入浓盐酸以获得产物。

制备式Ⅰ化合物

实施例1

将4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（3.5g）和4-甲氧基苯胺（1.5g）在乙醇（50ml）中的混合物回流沸腾1.5小时。将反应混合物浓缩至体积的一半，冷却并加入乙醚。过滤收集固体并干燥，得到4-（4-甲氧基苯胺基）-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯氢氯化物，m.p.260-262℃（分解）。

活性（1/2）10mg/Kg;活性（4/5）30mg/Kg。

实施例2-33

用类似实施例1的方法，通过式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应制备式Ⅰ化合物，在Ⅳ中OR₆在4-位，汇总在表2。

表2注：

（1）反应混合物浓缩后不加醚。

（2）不浓缩反应混合物，但用乙酸乙酯稀释，以引起结晶。

（3）不浓缩反应混合物，但用醚稀释，以引起结晶。

（4）冷却反应混合物并用三乙胺碱化。将混合物在水和乙酸乙酯间进行分配。分离有机层，用快速色谱在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯作流动相。合并主要馏分并蒸发。将残留物溶于IMS并使氯化氢气通过溶液。减压蒸发该溶液至干。将残留物用乙醚研制然后过滤得到产品。

（5）使用式Ⅳ化合物的氢氯化物。冷却反应混合物并过滤，得到产品。

（6）将乙醚加到冷反应混合物上面，分离出油。从油滗析出上层溶剂并用另外的乙醚研制，过滤收集固体产物。

（7）减压蒸发反应混合物至干，用乙醚研制残留物，得到固体。过滤收集固体，溶于IMS并用柱色谱法纯化，使用活化的硅酸镁固定相，IMS流动相。

（8）将几滴浓盐酸滴入初始反应混合物中。加热后，冷却并过滤混合物。残留物从IMS/乙醚中重结晶。

（9）如注7，但用二氯甲烷作流动相。

实施例2-33中所得化合物如下：

实施例2：3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯胺基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘盐酸化物，m.p.246-251℃。

活性（2/2）于30mg/Kg。

实施例3：4-（4-甲氧基苯胺基）-7-三氟甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯半盐酸化物，m.p.214-217℃。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例4：6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.213-215℃。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例5：3-丁酰基-6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘盐酸化物，m.p.236-240℃。

边界活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例6：7-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.156-160℃。

活性（3/3）于30mg/Kg。

实施例7：6-溴-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.182-185（分解）。

活性（1/2）于30mg/Kg。边界活性（1/2）于30mg/Kg。

实施例8：3-溴-5-（4-甲氧基苯胺基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘，m.p.164-167℃。

边界活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例9：6-乙氧基-4-[4-（2-羟乙氧基）苯胺基]-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.190-193℃。

活性（2/2）于30mg/Kg。

实施例10：6-乙氧基-4-（4-甲氧基-2-甲基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯半盐酸化物，m.p.145-147℃。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例11：3-乙氧基-5-（4-甲氧基-2-甲基苯胺基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘倍半盐酸化物，m.p.130℃（分解）。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例12：4-[4-（2-二乙氨基乙氧基）苯胺基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘倍半盐酸化物水合物，m.p.154-158℃。

边界活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例13：4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）-2，6-二甲苯酚盐酸化物，m.p.306-308℃（分解）。

活性（2/2）于30mg/Kg。

实施例14：5-[4-（1-金刚烷氧基）苯胺基]-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮杂萘盐酸化物，m.p.248-252℃。

活性（1/2）于30mg/Kg。

实施例15：3-乙氧基-2-甲基-5-（4-苯氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘盐酸化物，m.p.268-270℃（分解）。

A（1/2）10mg/Kg，I（2/3）30mg/Kg。

实施例16：6-乙氧基-4-（4-乙氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.213-215℃。

实施例17：6-乙氧基-7-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物m.p.245-250℃。

实施例18：4-（4-苄氧基苯胺基）-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.213-215℃。

实施例19：5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-羧酸甲酯，m.p.228-229℃。

实施例20：4-[4-（2，3-二羟基丙氧基）苯胺基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.192-196℃。

边界活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例21：6-乙氧基-4-（4-羟基-3-甲基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.210-215℃。

实施例22：4-[4-（2-二乙基氨基乙氧基）苯胺基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯倍半盐酸化合物，m.p.135-140℃。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例23：6-乙氧基-4-（4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.166-168℃。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例24：2，6-二氯-4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）苯酚倍半盐酸化物二水合物，m.p.181-184℃。

实施例25：6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺，m.p.243-245℃。

实施例26：4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-6-丙氧基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.263-266℃。

实施例27：6-甲氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯倍半盐酸化物水合物，m.p.155-159℃。

实施例28：6-溴-3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯胺基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘半盐酸化物半水合物，m.p.134-137℃（从乙醇重结晶后）。

实施例29：5-（6-乙氧基-3-乙氧羰基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）水杨酸盐酸化物半水合物，m.p.242-246℃。

实施例30：3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯胺基）-2，7-二甲基-1，8-二氮杂萘盐酸化物，m.p.254-256℃。

实施例31：3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯胺基）-2，6-二甲基-1，8-二氮杂萘半盐酸化物半水合物，m.p.135-140℃。

实施例32：6-乙氧基-7-甲基-4-（3，4，5-三甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯半盐酸化物水合物，m.p.162-164℃。

边界活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例33：3-[4-（6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）苯氧基]丙-1，2-二醇盐酸化物，m.p.229-233℃。

实施例34

用类似实施例1的方法，将5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮杂萘（2.0g）和2-甲氧基苯胺（1.05g）在IMS（30ml）中的混合物回流沸腾6小时，然后冷却并过滤，得到3-乙氧基-5-（2-甲氧基苯胺基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘盐酸化物，m.p.250-252（分解）。

活性（1/1）于30mg/Kg。

实施例35

用类似实施例1的方法，使4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（1.93g）和4-苯氧基苯胺（1.33g）在IMS（40ml）中的混合物回流沸腾2小时，得到6-乙氧基-7-甲基-4-（4-苯氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物，m.p.213-215℃。

活性（1/2）于30mg/Kg。

实施例36

用类似实施例1的方法，使5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮杂萘（2.3g），4-氨基苯酚（1.13g）和乙醇（25ml）的混合物回流沸腾1小时，得到4-（6-乙氧基-7-甲基）-1，8-二氮杂萘-4-基氨基）苯酚盐酸化物，m.p.275-280℃。

活性（1/2）于30mg/Kg。

实施例37

用类似实施例1的方法，使4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2.43g）和4-甲氧基-N-甲基苯胺（1.13g）在IMS（25ml）中的混合物回流沸腾4小时，然后浓缩，并于0℃加入乙醚（10ml）。过滤除去小量固体。用三乙胺碱化滤液，用快速色谱法在硅胶上分离混合物，用乙酸乙酯作流动相。用石油醚（b.p.40-60℃）研制所得残留物，得到6-乙氧基-4-（4-甲氧基-N-甲基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，m.p.129-132℃。

实施例38

于0-10℃，氮气氛下，将三乙基氢硼化锂（在THF中的1M溶液，47ml）搅拌下加入6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（4.5g）的THF（150ml）溶液中。使混合物温热至室温并于此温度下搅拌18小时。再加入三乙基硼氢化锂溶液（15ml）并于室温将该溶液搅拌4小时。将反应混合物冷至5℃，然后小心加入5M盐酸（5ml）接着加水（50ml）。分离有机层，水层用乙醚萃取。用5M氢氧化钠溶液碱化水层并用乙酸乙酯萃取。从乙酸乙酯萃取液所得的残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷/IMS（15/1）作流动相，得到6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-基甲醇，m.p.193-197℃。

实施例39

搅拌3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯胺基）-2-甲基-1，8-二氮杂萘盐酸化物（5.0g）二羟乙酸（2.2g）一水合物和冰醋酸（50ml）的混合物并滴加三氟乙酸（12.5ml）进行处理。搅拌并于95℃加热该混合物22小时，冷至室温。过滤该混合物，将所得固体在碳酸氢钠溶液（100ml）中搅拌15分钟。过滤该混合物。将所得固体在水（100ml）中搅拌并用浓盐酸酸化至PH1。搅拌1小时后过滤混合物得到固体。蒸发滤液至干，用水研制残留物并过滤。合并固体收集物，使其溶于二氯甲烷/甲醇，干燥，过滤并蒸发。用热乙酸乙酯研制残留物并热过滤。所得固体与从上述酸性混合物所得固体合并，用热乙酸乙酯研制并热过滤。用快速柱色谱法在硅胶上纯化所得固体用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，5∶5∶1然后1∶1∶1的混合物作流动相，得到固体。用热乙酸乙酯研制固体并热过滤，得到3-[3-乙氧基-5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙烯酸盐酸化物二水合物，m.p.230-235℃（分解）。

实施例40

使6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物（4.76g），二羟乙酸（1.73g）和冰醋酸（50ml）的混合物回流沸腾24小时。冷却混合物并过滤收集固体。用浓盐酸酸化滤液并过滤，第二次得到固体。合并两次得到的固体，在水中搅拌，用碳酸氢钠碱化混合物。用浓盐酸将混合物的PH调至PH6并用乙酸乙酯然后用二氯甲烷萃取该混合物。用水洗涤合并的有机萃取液，干燥并蒸发。用乙酸乙酯研制残留物，然后过滤，得到3-[3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙烯酸半盐酸化物，m.p.259-261℃。

实施例41

3-[3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙烯酸（2.3g），10%钯/碳（0.5g），IMS（250ml）和浓盐酸（0.4ml）的混合物于氢气氛下振荡至氢的吸收停止。过滤除去催化剂并蒸发滤液。用热乙酸乙酯研制残留物并热过滤，得到3-[3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-基]丙酸盐酸化物，m.p.213-216℃。

实施例42

回流下将6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（6.38g），水（40ml），氢氧化钠溶液（120ml，0.6M）的混合物搅拌沸腾2小时，然后让其冷却。用5M盐酸（100ml）酸化混合物并过滤。用二氯甲烷萃取滤液，得到的残留物用5M盐酸洗涤并过滤，得到6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，m.p.259-263℃。

实施例43

将7-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯盐酸化物（2.6g）和5M氢氧化钠溶液（6-ml）的混合物在蒸气浴上加热4小时。冷却混合物并过滤。将残留物溶于IMS并使氯化氢气体鼓泡通过此溶液。加入乙醚以引起结晶并过滤混合物，得到4-[4-甲氧基苯胺基]-7-氧代-7，8-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯0.3盐酸化物半水合物，m.p.243-246℃。

实施例44

于0℃搅拌5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-羧酸甲酯（1.0g）和干燥THF（100ml）的混合物，同时于10分钟期间加入三乙基硼氢化锂（1M的THF溶液，6.5ml）。于0℃搅拌1小时后，再加入三乙基硼氢化锂（3ml）。于0℃将混合物再搅拌1.5小时。小心加入水（100ml），用乙酸乙酯萃取上述混合物。用0.5M的盐酸萃取乙酸乙酯萃取液。用乙酸乙酯洗涤酸萃取液，用碳酸氢钠碱化并用二氯甲烷∶甲醇（3∶1）（2×200ml）萃取，得到残留物，将其用甲醇研制并过滤。所得固体用乙酸乙酯研制并过滤，得到5-（4-甲氧基苯胺基）-1，8-二氮杂萘-2-基甲醇，m.p.275-281℃。

实施例45

于0℃，1小时期间将3-丁酰基-6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘（8.0g）的绝对乙醇（200ml）溶液滴加到硼氢化钠（2.4g）的绝对乙醇（200ml）溶液中。让化合物温热至室温并于此温度下搅拌18小时。将冰醋酸小心加入以破坏过量的硼氢化物并减压浓缩所得混合物。将残留物溶于水（200ml）并用二氯甲烷萃取，得到残留物将其溶于IMS并用氯化氢气饱和。加入乙醚以引起结晶。过滤混合物，得到1-[6-乙氧基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-基]丁-1-醇，m.p.120-124℃。

实施例46

搅拌下将4-（4-甲氧基苯胺基）-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（2.9g）的二氯甲烷（45ml）混合物快速加入粉状无水氯化铝（12.8g）的二氯甲烷（115ml）悬浮液中。室温下将混合物搅拌24小时，然后倾入冰/水中。将混合物搅拌30分钟然后过滤。将残留物碱化并在二氯甲烷和水之间进行分配。将水层蒸发至干。将残留物溶于丙-2-醇，然后用柱色谱法纯化，得到6-羟基-4-（4-甲氧基苯胺基）-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸半水合物，m.p.267-268℃（分解）。

实施例47

在胶囊剂的制备中，将10份（重量）活性化合物和240份（重量）乳糖分散并掺合。将混合物填入硬质凝胶胶囊，每支胶囊含10mg活性化合物。

实施例48

由下述成分制备片剂。

重量份

活性化合物 10

乳糖 190

玉米淀粉 22

聚乙烯吡咯烷酮 10

硬酯酸镁 3

将活性化合物，乳糖和一些淀粉分散并掺合，将所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。干燥的颗粒与硬脂酸镁和所余淀粉混合。然后将混合物在压片机中加压，得到含10mg活性化合物的片剂。

实施例49

按上述实施例的方法制片。将片用常规方法进行肠溶衣包衣，使用20%乙酸邻苯二甲酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷（1∶1）溶液。

实施例50

在栓剂的制备中，将100份（重量）活性化合物混入作为栓剂基质的1300份（重量）半合成甘油酯中，将混合物形成每剂含100mg活性成分的栓剂。

实施例51

在胶囊的制备中，将50份（重量）活性化合物，300份（重量）乳糖和3份（重量）硬脂酸镁分散并掺合。将混合物装入硬质胶囊中，每克胶囊中含50mg活性成分。

实施例52

将活性化合物进行匀化混入基质中至药剂均匀分散。将软膏封入有螺盖的10g棕色瓶。

活性化合物 0.1g

白软石蜡至 10g

Claims

1、制备式Ⅰ化合物和其药学上可接受盐的方法

其中

R₁代表氢，C_1-6烷基，羟基，羧基C_2-4链烯基，C_2-6烷氧羰基C_2-4链烯基，羟基C_1-6烷基，羧基C_1-4烷基，C_2-6烷氧羰基C_1-4烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羧基，C_2-6烷氧羰基或C_1-6链烷酰氨基；

R₂代表氢，卤素，C_1-6烷氧基，羟基，C_1-6链烷酰氧基，或苯氧基(其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代)；

R₃代表氢或C_1-4烷基；

R₄代表氢，卤素，C_2-7烷氧羰基，苄氧羰基(其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代)，C_1-6链烷酰基，苯甲酰基(其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代)，氨基甲酰基，C_1-6烷基，羧基，C_1-6羟烷基或C_1-6烷硫基；

R₅代表氢或C_1-4烷基；

R₆代表氢，C_1-6烷基[任意地被一个或多个下列基团取代：羟基，卤素或式-NR₁₂R₁₃氨基(其中R₁₂和R₁₃独立地代表氢或C_1-4烷基或R₁₂和R₁₃与它们所连接的氮原子共同代表吡咯烷环，吗啉环或哌啶环)]，C_3-12脂环烃基，苯基(其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代)，C_3-6环烷基C_1-4烷基或苄基(其可被C_1-4烷基，卤素或C_1-4烷氧基任意取代)；

R₇代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-6烷基，羧基，或C_1-6烷氧基；

R₈代表氢，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；和

R₉代表氢或C_1-4烷基。

包括：

a)以式Ⅲ化合物

(其中R₁₅代表离去基团)与式Ⅳ化合物

或其盐通过加热，任意地在惰性有机液体(优选地为反应试剂的溶剂存在下，在0-150℃温度范围，常压，任意地在酸或碱存在下进行反应；或

b)以R₆代表氢的式Ⅰ化合物与式R₅L(ⅩⅥ)(其中L代表离去基团如卤素)化合物通过加热，任意在惰性有机液体(优选是反应试剂的溶剂)存在下，在0-150℃温度范围内，常压，优选在碱存在下进行反应；或

c)以式ⅩⅦ化合物

(其中R₂₀代表离去基团)与碱金属C_1-6烃氧基化物通过加热，任意在惰性有机液体(优选为反应试剂的溶剂)，在50-250℃温度范围内反应而制得其中R₁代表C_1-6烷氧基的式I化合物；或

d)用羟基置换其中R₂₀代表离去基团的式XVII化合物中的R₂₀，例如将其在0-200℃温度内，在惰性有机液体存在下与碱金属氢氧化物反应，或使用酸或碱水溶液将其水解，制得其中R₁代表羟基的式I化合物；或

e)将R₁代表羧基C_2-4链烯基的式I化合物以还原剂还原制得其中R₁代表羧基C_2-4烷基的式I化合物；或

f)将R₁代表C_1-6烷氧基的式I化合物水解，例如用碱如氢氧化钠，制备R₁代表羟基的式I化合物；或

g)将R₄代表C_2-7烷氧羰基或C_1-6链烷酰基的式I化合物还原制备其中R₄代表α-羟基C_1-6烷基的式I化合物；或

h)将其中R₂代表C_1-6烷氧基的式I化合物与去烷基化试剂反应制备其中R₂代表羟基的式I化合物。