SK75094A3 - Naphthyridine derivatives - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka terapeuticky účinných látok, najmä substituovaných 4/5/-amino-l,8-naftyridínov, spôsobov ich výroby, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich terapeutickej účinnosti ako antireumaticky účinných látok.

Doterajší stav techniky

Reumatoidná artritída sa bežne lieči proti.zápalovými liečivami, ktoré zmierňujú symptómy, ale neovplyvňujú postup chorobného stavu, alebo pomocou antireumatí k, ktoré zmierňujú chorobu, ako sú napríklad zlúčeniny zlata, D-penicilamín, sul. fasalazín, azathioprin a methotrexat. Avšak väčšina antireumatík, ktoré chorobu zmierňujú, majú vedľajšie účinky, často zá·* väzného charakteru. To znamená, že takéto liečivá sa často používajú iba ako posledné východisko vo najvážnejších prípadoch. Preto je potrebné mať k dispozícii menej toxické antireumatiká, ktoré zmierňujú ochorenie a ktoré sa môžu aplikovať perorálne.

ΞΡ 0,301,177 chráni zlúčeniny všeobecného vzorca A

COOH v ktorom R. znamená alkylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, metylamin-óskupinu a p-fluórfenylovú skupinu; Ri znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; R= znamená atóm halogénu a A znamená skupinu -CH- alebo atóm dusíka. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny možno používať na liečenie reumatoidnej artritídy intraartikulárnou aplikáciou.

Japonská pat. prihláška č. 38774/69, čís. zverejnenia J47-29519 /1972/, popisuje etylester kyseliny 4-anilino-7metyl-1,8-naftyridín-3-karboxylovej, zároveň s veľkým počtom zlúčenín, ktoré sa pripravujú ako medziprodukty, použiteľné pri syntéze antibakteriálnych látok. Predpokladá sa, že tieto medziprodukty majú antibakteriálnu a antiprotozoálnu aktivitu, ale neuvádzajú sa žiadne výsledky.

V časopise Australian Journal of Chemistry, 1984, 3 7, str. 1065, sa uvádza, že 2-dietylaminometyl-4-/7'-metyl-1',8 naftyridín-4'-ylamino/fenol a 2-dietylaminometyl-4-/l',8'-naftyridín-4-ylamino/fenol majú minimálnu antimalarickú účinnosť.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I

/1/ a ich farmaceutický prijateľných solí, kde

Ri znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až·6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkoxykarbonylalkenylovú skúpinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylove j časti a s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až ô atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylaminoskupinu s i až 6 atómami uhlíka;

?,2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až ô atómami uhlíka alebo f enó'xyskupi nu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;

R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R« znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 a'tómami uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ató mom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamóylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až ó atómami uhlíka ;

Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, atómami halogénu alebo aminoskupinami všeobecného vzorca -NR12R13, kde Ric a Ria, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo Rxa a R_i3 spolu spojené, tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyroli d í nové, morfoiínové alebo piperidínové jadro, zvyšok alicyklického uhľovodíka s 3 až 12 atómami uhlíka, fenylový zvyšok·, ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, /cykloalkyl/alkylovú skupinu s 3' až 6 atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo benzylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;

R-z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, tr i £ 1 uórmety lovú skupinu, tri fluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s i až 6 atómami uhlíka;

Re znamená atóm vodíka, atóm halogénu, tr i f luór.mety lovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až ó atómami uhlíka; a

R s. znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

Samozrejme, že skupina, ktorá obsahuje 3 alebo viac atómov uhlíka, môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec, napríklad propyl znamená n-propyl a izopropy1 a butyl zahrňuje nbutyl, sek.-butyl, izobutyl a terc.-butyl. Älicyklické skupiny môžu byť premostené.

Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľných solí je reprezentovaná všeobecným vzorcom II

/11/, v ktorom

Ri znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú, hydroxylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkoxykarbonylvinylovú skúpinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxykarbonylvinylovú, etoxykarbonylvinylovú alebo propoxykarbonylvinylovú, omega-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad hydroxymetylovú, 2-hydroxyetylovú alebo 3-hydroxypropylovú, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad karboxymetylovú, karboxyetylovú alebo karboxypropylovú, alkóxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykárbonylovej časti a s 1 áž 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad metoxykarbonyImetylovú, etoxykarbonylpropylovú alebo butoxykarbonylovú, alkoxylovú skupinu s 1 až ó atómami uhlíka, napríklad metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú alebo butoxylovú, alebo polyhalogenovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad tr i fluórmetylovú alebo pentafluóretylovú;

P.2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad fluóru, brómu alebo chlóru, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú alebo butoxylovú, alebo hydroxylovú skupinu;

R3 znamená atóm vodíka;

R₄ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad brómu alebo chlóru, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, napríklad metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, propoxykarbonylovú alebo butoxykarbonylovú, benzyloxykarbonylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad acetylovú, propionylovú, butyrylovú alebo izobutyrylovú, karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú, karboxylovú skupinu alebo a1 fa-hydroxya1kylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad hydroxymetylovú, 1-hydroxyetylovú, 1-hydroxypropylovú alebo 1-hydroxybutylovú;

R s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú;

Rô znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxylo vými skupinami, atómami halogénu alebo aminoskupinami všeobecného vzorca -NR12R13, kde R_l2 a R_l3, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4'atómami uhlíka. takže Rs napríklad znamená metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, hydroxyetylovú, hydroxypropylovú, dihydroxypropylovú, trifluórmetylovú, či dietylaminoetylovú skupinu, alebo zvyšok alicyklického uhľovodíka s 3 až 12 atómami uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl .. adamantyl, alebo fenylový alebo benzylový zvyšok;

R- znamená atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad fluóru, brómu alebo chlóru, tri fluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú, karboxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú alebo butoxylovú;

Rs znamená atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad fluóru, brómu alebo chlóru, trifluórmetylovú skupinu, alkyloyú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú, alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú alebo butoxylovú ;

R-s znamená atóm vodíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, propylovú alebo butylovú .

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Ri atóm vodíka alebo metylovú, etoxylovú, trifluórmetylovú, hydroxylovú, 2-karboxyvinylovú, 2-karboxyetylovú alebo hydroxymetylovú skupinu. Výhodnejšie znamená Ri atóm vodíka, metylovú, etoxylovú, tr i f1uórmety1 ovú alebo hydroxylovú skupinu. Najvýhodnejšie znamená Ri metylovú alebo etoxylovú skupinu.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Rc atóm vodíka, atóm brómu alebo metoxylovú, etoxylovú alebo propoxylovú skupinu. Výhodnejšie znamená Rc atóm vodíka, atóm brómu alebo etoxylovú skupinu. Najvýhodnejšie znamená Rc atóm vodíka alebo etoxylovú skupinu.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená R3 atóm vodíka.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená R₄ atóm vodíka, atóm brómu, etoxykarbonylovú, 1-butyrylovú, karboxylovú, karbamoylovú, hydroxymetylovú alebo 1-hydroxybutylovú skupinu. Výhodnejšie znamená atóm vodíka alebo etoxykarbony lovú alebo 1-butyrylovú skupinu. Najvýhodnejšie znamená atóm vodíka alebo etoxykarbonylovú skupinu.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Rs atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Výhodnejšie znamená Rs atóm vodíka.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Rs atóm vodíka, metylovú, etylovú, 1-adamantylovú, fenylovú, 2/dietylamino/etylovú, 2-hydroxyetylovú, 2,3-dihydroxypropylovú, trifluórmetylovú alebo benzylovú skupinu. Výhodnejšie znamená Re atóm vodíka; metylovú, fenylovú, 2-/dietylamino/-etylovú, 2-hydroxyetylovú alebo 2,3-dihydroxypropylovú skupinu. Najvýhodnejšie znamená Rs atóm vodíka, metylovú alebo 2-hydroxyetylovú skupinu.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Rv atóm vodíka, 2'-metylovú, 3'-metylovú, 3 '-metoxylovú, 3'karboxylovú alebo 3'-chlór skupinu. Výhodnejšie R-z znamená atóm vodíka, 2'-metylovú, 3'- metylovú alebo 3'-metoxylovú skupinu. Najvýhodnejšie znamená R? atóm vodíka alebo 3'-metylovú skupinu.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Rs atóm vodíka, 5'-metylovú, 5 '-metoxylovú alebo 5'-chlór skupinu. Výhodnejšie znamená Rs atóm vodíka, 5'-metýlovú alebo 5'-metoxylovú skupinu. Najvýhodnejšie znamená Ra atóm vodíka alebo skupinu 5'-metylovú.

Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená Rs atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Výhodnejšie znamená Rs atóm vodíka.

Jedna skupina výhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca I je reprezentovaná všeobecným vzorcom II, v ktorom

Ri znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 2-karboxyvinylovú skupinu;

Rs znamená alkoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;

Rs znamená atóm vodíka;

R< znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka;

Rs znamená atóm vodíka;

Rs znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú, benzylovú, trifluórmetylovú, 2-hydroxyetylovú, 2-/dietyiamino/etylovú alebo 2,3-dihydroxypropylovú skupinu;

R-z znamená atóm vodíka alebo 2'~metylovú skupinu a Rs a Ra znamená atóm vodíka.

Druhá skupina výhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca I je reprezentovaná všeobecným vzorcom II, v ktorom

Ri znamená atóm vodíka alebo hydroxylovú, etoxylovú alebo tri fluórmetylovú skupinu;

Ra znamená atóm vodíka;

Rs znamená atóm vodíka;

R₄ znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka;

Rs znamená atóm vodíka;

Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami , atómami halogénu alebo aminoskupinami všeobecného vzorca -NR12R13, kde R12 a R13 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a

R?, Rs a Rg znamenajú atómy vodíka.

Tretia skupina výhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca I je reprezentovaná všeobecným vzorcom II, v ktorom

Ri znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R2 znamená alkoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka;

Rs, R₄, Rs a Re znamenajú atómy vodíka;

R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Re znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhi íka; a znamená atóm vodíka.

Špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I sú:

etylester kyseliny 6-étoXy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8naftyr i d í n-3-karboxylové j,

3-etoxy-5-/4-metoxyani1ino/-2-metyl-l,8-naftyridín, etylester kyseliny 4-/4-metoxyani1ino/-7-tri fluórmety1-1,8naftyridín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-l, 8-naftyridín-

3-karboxylovej,

3-butyryl-6-etoxy-4-/4-metoxyanilino/-7-metyl-l,8-naftyridín.

etylester kyseliny 7-etoxy-4-/4-metoxyani1 ino/-l,8-naftyri d ín3-karboxylove j, etylester kyseliny 6-bróm-4-/4-metoxyanilino/-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej,

3-bróm-5-/4-metoxyani1 ino/-2-metyl-1,8-naftyridín, etylester kyseliny 6-etoxy-4-[4-/2-hydroxyetoxy/ani1ino1-7-metyl-1,8-naftyridín-3-karboxylovéj, etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxy-2-metylani1ino/-7-metyl-1, 8-naftyridín-3-karboxylovej,

3- etoxy-5-/4-metoxy-2-metylani 1ino/-2-mety1-1,8-naftyr idín,

4- [4-/2-dietylaminoetoxy/ani 1ino1-ó-etoxy-7-metyl-l,8-naftyr i- dín,

4- /6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-4-ylamino/-2,5-xylenol,

5- [4-/l-adamantyloxy/ani 1ino]-3-etoxy-2-metyl-l,8-naftyri dín,

3-etoxy-5-/2-metoxyanilino/-2-metyl-l,8-naftyridín, etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-etoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyridíη-3-karboxylove j, etylester kyseliny 6-etoxy-7-metyl-4-/4-trifluórmetoxyani1ino/ -1,8-naftyridíη-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-/4-benzyloxyanilino/-6-etoxy-7-metyl-l,8naftyridín-3-karboxylové j, etylester kyseliny 4-[4-/2,3-dihydroxypropoxy/anilino]-6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridíη-3-karboxylovej , etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-hydroxy-4-metylani1ino/-7-metyl-1,8-naftyridín-3-karboxylove j, etylester kyseliny 4-[4-/2-dietylaminoetoxy/ani 1ino]-6-etoxy7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-tnetoxy-3, 5-dimetylani1ino/-7mety1-1,8-naftyridíη-3-karboxylove j,

2,6-dichlór-4-/6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-4-ylamino/fenol,

6- etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyrid í η-3-karboxamid, etylester kyseliny 4-/4-metoxyani 1 ino/-7-ínetyl-ó-propoxy-l , 8naftyridíη-3-karboxylove j, etylester kyseliny 6-tnetoxy-4-/4-metoxyan i 1 ino/-7~metyl-l , 8 naftyridín-3-karboxylovej ,

6-bróm-3-etoxy-5-/4-meťoxyani1ino/-2-metyl-l,8-naftyridín, kyselina 5-/6-etoxy-3-etoxykarbonyl-7-metyl-l, 8-naftyridín-4ylamino/salicylová,

3-etoxy-5-/4-metoxyanilino/-2,7-dimetyl-l,8-naftyridín,

3-etoxy-5-/4-metoxyanilino/-2,6-dimetyl-l,8-naftyridín, etylester kyseliny 6-metoxy-7-mety1-4-/3,4,5-trimetoxyani 1 i no/

-1,8-naftyridíη-3-karboxylovej,

3-[4-/6-etoxy-7-mety1-1,8-naftyri d ín-4-ylamino/-fenoxy]propán1, 2-diol,

3- etoxy-2-metyl-5-/4-fenoxyani1 ino/-l,8-naftyridín, etylester kyseliny 6-etoxy-7-meťyl-4-/4-fenoxyani1ino/-l,8naftyridín-3-karboxylovej,

4- /6-etoxy-7-metyl-l ,8-naftyridín-4-ylamino/fenol, etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxy-N-metylanilino/-7-mety1-1,8-naftyridín-3-karboxylovéj, ó-etoxy-4-/4-metoxyani1 ino/-7-mety1-1, 8-naftyr id í n-3-y1-metanol , kyselina 3-[3-etoxy-5-/4-metoxyani1ino/-l,8-naftyridíη-2-yl]akrylová, kyselina 3 - [ 3-etoxy-6-etoxykarbony 1 - 5- /4-metoxyan i 1 i no /-1 8 naftyri d íη-2-y1]akrylová , kyselina 3-[3-etoxy-6-etoxykarbonyl-5-/4-metoxyani1 i no/-1, 8naftyridín-2-ylJpropionová, kyselina 6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l, 8-naftyridín-3karboxylová, etylester kyseliny 4-/4-metoxyani1ino/-7-oxo-7,8-dihydro-l,8naftyridín-3-karboxylovej,

5-/4-metoxyani 1 i no/-1,8-naftyri d íη-2-yiaetano1,

1-[6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-mety1-1,8-naftyridín-3-yl]bután- 1 -o 1 , kyselina 6-hydroxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyridín3-karboxylová;

a ich farmaceutický prijateľné soli, vo forme individuálnych enantiomérov, racemátov alebo iných zmesi enanticmérov.

Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje jedno chirálne centrum, môže existovať v dvoch enantiomérnych formách. Tento vynález zahrňuje tak individuálne enantioméry, ako i zmesi týchto izomérov. Enantioméry možno získať známymi metódami. Pre tieto metódy je typická rezolúcia cez diastereomérne soli alebo komplexy, ktoré sa izolujú, napríklad kryštalizáciou; ďalej rezolúcia cez tvorbu diastereomárnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa izolujú, napríklad kryštalizáciou;, plynová alebo kvapalinová chromatografia; selektívna reakcia jedného enentioméru reakciou so špecifickým činidlom, napríklad enzymatická esterifikácia, oxidácia alebo redukcia, pokračujúca rozdelením modifikovaného a nemodi f i kovaného enantioméru; alebo plynová alebo kvapalinová chromatografia v chiráInom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, ako je kremelina s naviazaným chirálnym ligandom alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Treba si uvedomiť, že ak sa žiadaný enantiomér premieňa na iné chemické indivíduum pomoctu niektorého vyššie uvedeného izolačného postupu; je nutný ďalší stupeň, aby sa uvoľnila žiadaná enantiomérna forma. Špecifické enantioméry možno alternatívne syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych reakčných zložiek, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo prevedením jedného enantioméru na druhý pomocou asymetrickej transformácie.

Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, môže existovať v diastereomérnych formách. D iastereomérne dvojice možno rozdeľovať známymi metódami, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a individuálne enantioméry v každej dvojici sa môžu izolovať už popísaným spôsobom. Tento vynález sa týka i diastereomérov zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II a ich zmesí.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať v rôznych tautomérnych formách, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tiež existovať v podobe solvátov, napríklad hydrátov, ktoré tiež patria do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť organické alebo anorganické soli, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca Z môžu tvoriť adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fumarovou, vinnou, citrónovou, sírovou, jodovodíkovou, maleínovou, octovou, jantárovou, benzoovou, pamoovou /embonovou/, palmitovou, laurovou a s kyslými aminokyselinami, ako je kyselina glutamová. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť zásadité adičné soli, napríklad s alkalickými kovmi, napríklad pomocou hydroxidu sodného, alebo s aminokyselinami, napríklad s lyzínom alebo arginínom. Treba vziať do úvahy, že tieto soli za predpokladu, že sú farmaceutický prijateľné, sa môžu používať v terapii namiesto zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto soli sa pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou alebo zásadou bežným spôsobom. Môžu tiež existovať v podobe solvátov (napríklad hydrátov).

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať vo viac ako jednej kryštálovej forme a tento vynález zahrňuje každú kryštálovú formu a ich zmesi.

Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s farmaceutický prijateľným zried'ovadlom alebo nosičom. Takéto farmaceutické kompozície' sa môžu používať pri liečbe reumatických ochorení, napríklad reumatoidnej artritídy alebo osteoartritídy.

Termín aktívna zlúčenina, ako sa používa ďalej, označuje 1,8-naftyridín všeobecného vzorca I. Pri terapeutickom používaní možno aktívnu zlúčeninu podávať perorálne, rektálne, p.arenterálne, miestne, do očí, do uší, nazálne, intravaginálne alebo do ústnej dutiny, a dosiahne sa miestny a/alebo systémový účinok. Terapeutická kompozícia podľa tohto vynálezu môže teda mať podobu akejkoľvek známej farmaceutickej kompozície pre uvedené spôsoby podávania. Kompozície sa môžu upravovať známymi spôsobmi tak, aby sa dosiahlo kontrolovateľné ovoľňc·vanie, napríklad rýchle alebo spomalené uvoľňovanie. Farmaceutický prijateľné nosiče, vhodné pre takéto kompozície, sú vo farmácii dobre známe. Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 90 % hmôt, aktívnej zlúčeniny. Kompozície podľa vynálezu sa obvykle upravujú do podoby dávkovacích jednotiek. S vý hodou obsahuje jedna dávkovacia jednotka 1 až 500 mg aktívnej zložky. Excipienty, ktoré sa používajú pri výrobe týchto kompozícií, sú expicienty vo farmaceutickej praxi známe.

Preferovanými kompozíciami v tomto vynáleze sú kompozície pre perorálnu aplikáciu, a sú známe farmaceutické formy pre takúto aplikáciu, napríklad tablety, tobolky, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie.

Teblety možno vyrábať zo zmesi aktívnej zlúčeniny s plnivami, napríklad laktózou alebo fosforečnanom vápenatým, uvoľňovadlami, napríklad kukuričným škrobom, klzadlami, napríklad stearanom horečnatým, pojivami, napríklad mikrokryštalickou celulózou alebo polyvinylpyrolidónom a prípadnými ďalšími známymi zložkami, ktoré dovoľujú tabletovanie zmesí známymi metódami. Ak je to žiadúce, tablety sa môžu poťahovať známymi metódami a použitím známych excipientov, vrátane enterálnych povlakov, napríklad použitím ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy.. Tablety sa môžu známymi spôsobmi upravovať tak, aby sa dosiahlo plynulé uvoľňovanie zlúčenín podľa vynálezu,. Ak je to žiadúce, môžu sa takéto tablety opatriť známym spôsobom enterálnymi povlakmi, napríklad použitím ftalátu acetycelulózy.

Podobne možno známymi spôsobmi vyrábať tobolky, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové tobolky, zlúčeninu buď samotnú alebo s prísadou opatrené enterálnym povlakom.

0,1 až do 1000 mg ž i adúce, bežne obsahovať od obsahujúce, aktívnu excipientov, a ak

Tablety akt í vnej a tobolky zlúčeniny je to mozu (napríklad 10 mg, 50 Iné kompozície pre mg, 100 mg, 200 mg perorálnu aplikáciu

400 mg zahrňujú alebo 800 napríklad mg) .

vodné suspenzie, ktoré obsahujú aktívnu zlúčeninu vo vodnom prostredí, v prítomnosti netoxického disperzného činidla, ako je nátriumkarboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, na príklad v slnečnicovom oleji.

Aktívna zlúčenina sa môže upravovať ako granulát s prísadou alebo bez prísady excipientov. Granule môžu pacienti používať priamo alebo sa môžu pridať k vhodnému kvapalnému nosiču (napríklad k vode) pred užívaním. Granule môžu obsahovať uvoľňovadlá (napríklad farmaceutický prijateľné efervescentné zmesi, tvorené kombináciou kyseliny s uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom kovu), aby sa uľahčilo rozptýlenie v kvapalnom prostred í .

Kompozície pre miestnu aplikáciu sú tiež výhodnými kompozíciami podľa vynálezu. Farmaceutický aktívna zlúčenina môže byť dispergovaná vo farmaceutický prijateľnom kréme, masti alebo géle. Vhodný krém možno pripraviť inkorporáciou zlúčeniny do topického vehikula, ako je vazelína a/alebo ľahký parafínový olej, dispergovaný vo vodnom médiu s použitím zmáčadiel. Masť možno pripraviť zmiešaním aktívnej zlúčeniny s topickým vehikulom, ako je minerálny olej, vazelína a/alebo. vosk, napríklad parafín alebo včelí vosk. Gél možno pripraviť zmiešaním aktívnej zlúčeniny s topickým vehikulom, ako je gélotvorné činidlo, napríklad alkalizovaný Cambomer BP, v prítomnosti vody. Topicky aplikovateľné kompozície môžu tiež obsahovať matricu, v ktorej je farmaceutický aktívna zlúčenina podľa vynálezu dispergovaná, takže zlúčeniny sa udržujú v kontakte s pokožkou, aby prebiehala transdermálna resorpcia. Vhodnú transdermálnu kompozíciu možno pripraviť zmiešaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s topickým vehikulom, ako už bolo uvedené vyššie, v kombinácii s potenciálnym transdermálnym akcelerátorom, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol.

Kompozície podľa vynálezu, ktoré sú vhodné pre rektálnu aplikáciu, sú známe farmaceutické formy pre takýto spôsob aplikácie, napríklad čipky s tvrdým tukom, syntetickými glyceridmi alebo základmi na báze polyetylénglykolu.

Kompozície podľa vynálezu, ktoré sú vhodné, pre parenterálnu aplikáciu, sú známe •'farmaceutické formy pre takýto spôsob aplikácie,·napríklad sterilná suspenzia alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.

Kompozície podľa vynálezu, ktoré sú vhodné pre inhaláciu ústami a/alebo nosom, sú ' známe farmaceutické formy pre takýto spôsob aplikácie, napríklad aerosóly, rozprašovacie roztoky alebo prášky. Možno používať i známe dávkovače.

Kompozície vhodné pre aplikáciu v ústnej dutine zahrňujú zvoľna rozpustné tablety, pilulky, žuvacie gumy, gély, pasty, prášky, ústnu vodu alebo výplachy.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež aplikovať kontinuálnou infúziou buď z vnútorného zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny, umiestneného v tele, vnútorné zdroje zahrňujú implantované zásobníky, obsahujúce zlúčeninu, ktorá má byť infundovaná a ktorá sa kontinuálne uvoľňuje napríklad osmózou, ďalej implantáty, ktoré môžu byť a) kvapalné, ako je olejový roztok alebo suspenzia zlúčeniny, ktorá má byť infundovaná, napríklad vo forme derivátu, ktorý je vo vode veľmi obmedzene rozpustný, ako je soľ s dodekánkyselinou, alebo b) pevné, najmä vo forme implantovaného nosiča zlúčeniny, ktorá má byť infundovaná, ako je syntetická živica alebo voskovitý materiál. Nosičom môže byť jedno teleso, ktoré obsahuje celé množstvo zlúčeniny, alebo niekoľko rôznych telies, ktoré obsahujú vždy len časť zlúčeniny, ktorá sa má uvoľniť.

V niektorých receptúrach môže byť prospešné, ak sa zlúčeniny podľa tohto vynálzu používajú v podobe častíc nepatrnej veľkosti, ktoré možno získať napríklad fluidnou desintegrác i ou .

V kompozíciách podľa tohto vynálzu môže byť aktívna zlúčenina, ak je to žiadúce, kombinovaná s inými kompatibilnými, farmakologicky účinnými liečivami, ako je ibuprofén, S/+/-ibuprofén, flurbiprofén alebo S/+/-flurbiprofén, alebo s analgetikom alebo antipyretikom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú indikované pre používanie ako antireumatiká pre svoju aktivitu, preukázanú testmi na štandardných laboratórnych zvieratách. Tieto testy zahrňujú napríklad perorálne podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I myšiam s experimentálnou artritídou vyvolanou antigénmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné na liečbu reumatických ochorení, napríklad reumatoidnej artritídy, osteoartri t ídy, osteoporózy, kryštálovej artropatie (napríklad dna), reaktívnej artritídy, ankylospondy1itídy alebo psoriatickej artropat i e .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť tiež vhodné na liečbu ochorení ústnej dutiny, napríklad periodontitídy, gingivitídy a alveolárnej rezorpcie kostí.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka tiež spôsobu liečenia reumatických ochorení, najmä reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I cicavcovi, ktorý to potrebuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať tiež cicavcom, predovšetkým ľuďom, profylaktický, u ktorých sa zistilo, že sú náchylní na kĺbové ochorenia. Zatiaľ čo presné množstvo aktívnej zlúčeniny, ktoré sa má podávať, bude zívisieť od radu faktorov, napríklad od veku pacienta, vážnosti jeho stavu a od predchádzajúcej anamnézy, vždy záleží od fundovaného rozhodnutia ošetrujúceho lekára; obvyklá vhodná dávka pre perorálne podávanie cicavcom, vrátane človeka, je v rozmedzí od 0,2 až do 40 mg/kg/deň, podaná v jednej alebo v niekoľkých čiastkových dávkach. Pre parenterálnu aplikáciu je obvyklá vhodná dávka od 0,001 až do 80 mg/kg/deň, výhodnejšie od 0,2 až do 40 mg/kg/deň, podaná v jednej alebo v niekoľkých čiastkových dávkach alebo kontinuálnou infúziou. Vhodný prípravok pre topickú aplikáciu obsahuje obvykle aktívnu zložku v rozmedzí od 0,01 až do 20 % hmôt., výhodnejšie od 0,05 až do 5 % hmôt. Prednosť sa dáva perorálnej aplikácii.

Farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, možno používať pri liečení reumatických ochorení, ako je reumatoidná artritída a osteoartri t i s. Pri takejto liečbe je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa aplikuje denne, v rozmedzí od 0,1 až do 6000 mg.

Z iného hľadiska sa tento vynález týka používania zlúčenín všeobecného vzorca I na výrobu liečiv, ktoré sa podávajú, pri liečení reumatických ochorení, ako je reumatoidná artritída a osteoartri t ída.

Teraz budú popísané spôsoby výroby z lúčenín všeobecného vzorca I. Tieto spôsoby predstavujú ďalší znak tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ri znamená karboxyalkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, možno pripravovať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R- znamená karboxya1keny1ovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, napríklad redukčným činidlom, ako je vodík, v prítomnosti katalyzátora, napríklad paladia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ri znamená hydroxylovú skupinu, možno pripravovať hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Ri znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad s použitím zásady, ako je hydroxid sodný.

2

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R« znamená alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, možno pripravovať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a to známymi metóda-, mi, napríklad s použitím 1 í tiumalumíniumhydridu alebo lítiumtrietylbórhydridu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R- znamená hydroxylovú skupinu, možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R₂ znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pomocou dezalkylačného činidla, napríklad chloridu hlinitého.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I.. kde R^ znamená karboxylovú skupinu, možno pripravovať hydrolýzcu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R-», znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, známymi metódami, napríklad s použitím kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, alebo zásady, ako je hydroxid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ri znamená omega-hydroxylovú skupinu s 1 až ó atómami uhlíka, možno pripravovať redukciou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Rx znamená alkoxykarbony 1 ovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbony lalky lovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, známymi metódami, napríklad s použitím 1 í t iumalumíniumhydridu alebo 1 í t iumtrietylbórhydridu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Rx znamená karboxyvinylovú skupinu, možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Rx znamená metylovú skupinu, s glyoxylovou kyselinou, napríklad zahrievaním, prípadne v pritom23 nosti katalyzátora, napríklad kyseliny tri fluóroctovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ro znamená inú skupinu ako atóm vodíka, možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R_s znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

ReL /XVI/, kde L znamená ľahko odštiepi teľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, napríklad zahrievaním, prípadne v prítomnosti nezlúč i ve j organickej kvapaliny, ktorou je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek, ako je N,N-di mety1 formamid, pri teplote v rozmedzí od 0 až 150 °C, s výhodou v rozmedzí od 30 až do 120 °C, pri atmosférickom tlaku, s výhodou v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III

v ktorom Ri_S znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, vrátane halogénov, napríklad brómu alebo chlóru, merkaptoskupinu alebo mety11 ioskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV

/W alebo s jej soľou, zahrievaním, prípadne v prítomnosti nezlúčivej organickej kvapaliny, ktorou je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek, napríklad alkoholu alebo éteru, pri teplote v rozmedzí od 0 až do 150 °C, s výhodou v rozmedzí od 30 až do 120 °C, pri atmosférickom tlaku, prípadne v prítomnosti kyseliny, napríklad chlorovodíkovej, alebo zásady, napríklad uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ri znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII

.v ktorom Rso znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, s alkoxidom alkalického kovu s 1 až 6 atómami uhlíka, zahrievaním, prípadne v prítomnosti nezlúčivej orga nickej kvapaliny, ktorou je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek, napríklad alkoholu, pri teplote v rozmedzí od 50 až do 250 °C., s. výhodou od ,150 až do 250 °C , s výhodou v uzavretej nádobe pri zvýšenom tlaku.

. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Rx znamená hydroxylovú skupinu, možno pripravovať náhradou substituenta Rao v zlú* čenine všeobecného vzorca XVII, kde Rno znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, hydroxylovou skupinou, napríklad reakciou s hydroxidom alkalického kovu, v prítomnosti nezlúčivej organickej kvapaliny, alebo hydrolýzou, s použitím vodnej kyseliny alebo zásady, pri teplote v rozmedzí od 0 až do 200 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde Ris znamená atóm

halogénu, vzorca V	možno	pripravovať . reakciou	zlúčeniny všeobecného
	T3	OH
r2	ΓΪ		<R4	/v/
		x
*1	N	N	R5

s halogenačným činidlom, napríklad s oxychloridom alebo oxybromidom fosforečným, pri teplote v rozmedzí od 0 až do 150 °C, s výhodou oď 20 až do 100 °C, prípadne v prítomnosti nezlúčivej organickej kvapaliny, ktorou' je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde Rx = znamená merkaptoskupinu alebo metyltioskupinu, možno pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca V známymi metódami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde Ri znamená atóm vodíka, možno pripravovať termickou dekarboxyláciou zlúčenín všeobecného vzorca VI

napríklad zahrievaním na teplotu v rozmedzí od 100 do 350 °C, vo vhodnej organickej kvapaline, napríklad difenylétere, chinolíne alebo v parafínovom oleji.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V. kde Ri znamená iný substituent ako atóm vodíka, možno pripravovať zahrievaním zlúčenín všeobecného vzorca VII

/vil/ , kde Ri znamená substituent iný ako atóm vodíka, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad difenyléteru alebo parafínového oleja, pri teplote v rozmedzí od 150 až do 350 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R₄ znamená atóm vodíka, .možno pripravovať zahrievaním zlúčenín všeobecného vzorca V, kde znamená skupinu COORxs a Ris znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, s vodným roztokom hydroxidu sodného v uzavretej nádobe alebo termickou de. karboxyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Rie znamená atóm vodíka, prípadne v prítomnosti organickej kvapaliny, na» príklad chinolínu alebo parafínového oleja.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI možno pripravovať oxidáciou zlúčenín všeobecného vzorca V, kde Ri znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad dioxidom seleničitým, alebo oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde Ri znamená karboxyvinylovú skupinu, napríklad manganistanom draselným.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII možno pripravovať zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca VIII

/viu/, kde R17 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad difenyléteru alebo parafínového oleja, pri teplote v rozmedzí od 150 až do 350 °C, alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s oxychloridom fosforečným v prítomnosti polyfosforečné j kyse1* liny .

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Rx je .substituent ·, definovaný vyššie, ale iný ako atóm vodíka, sa zahrievajú v prítomnosti organickej kvapaliny, napríklad difenyléteru alebo parafínového oleja, na teplotu v rozmedzí od 150 až do 350 °C, pri vzniku zlúčenín všeobecného vzorca V.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Rs znamená atóm vodíka, možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

/ΙΣ/ so zlúčeninou všeobecného vzorca X

RieOCH = C \

COORx-z /X/, kde Ri7 alebo Rxs, nezávisle od seba, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca XI ί j R z

Rs-C-CH /XI/,

COORxz alebo s jej soľou, napríklad sodnou, kde Ri? znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, napríklad etanolu, pri teplote v rozmedzí od 50až do 200 °C.

- Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde R= znamená atóm vodíka, možno tiež pripravovať reakciou zlúčenín všeobecného V vzorca IX s trialkylesterom kyseliny ortomravčej, ktorého alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka a so zlúčeninou všeobecného vzorca R^CH-CG-Rit, napríklad zahrievaním, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla acetanhydridu a/alebo katalyzátora typu Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu zinočnatého.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, X a XI možno pripravovať známymi metódami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII

/ΧΣΙ/ možno redukovať, napríklad zahrievaním v prítomnosti redukovaného práškového železa a zriedenej kyseliny, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R=> znamená atóm vodíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, kde R_e znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo prípadne substituovaný fenylový zvyšok a substituent 0R_ä je v o- alebo p-polohe k n itroskupi ne, možno pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII

kde R19 znamena atóm halogénu, ktorý je v o- alebo p-polohe k nitroskupine, so soľou všeobecného vzorca XIV

M ORo /XIV/, kde Re znamená prípadne substituovanú alkylovú.skupinu s 1 až ó atómami uhlíka alebo fenylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne substituovaný, a M znamená atóm alkalického kovu, napríklad sodíka alebo draslíka, napríklad tomnosti organickej kvapaliny, čo akčných zložiek, napríklad ReOH.

Zlúčeniny všeobecného vzorca substituovanú alkylovú skupinu, zlúčenín všeobecného vzorca XV

zahrievaním, prípadne v príje s výhodou rozpúšťadlo reXII, kde Re znamená prípadne možno pripravovať alkyláciou /XV/ známymi metódami, napríklad reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

Rs L /XVI/, kde L znamená ľahko odŠtiepi teľnú skupinu, napríklad atóm ha logénu .

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XIII, XIV, XV a XVI možno pripravovať známymi metódami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII možno pripravovať reak ciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII

/ΠΙΠ/ kde Rsi znamená atóm halogénu, napríklad chlóru alebo brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, pri podmienkach analogických s tými, ktoré sú popísané pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca III a zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII možno pripravovať postupmi, ktoré sú analogické s postupmi, ktoré boli popísané pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca III.

Niektoré med z i produkty všeobecných vzorcov III až X sú nové zlúčeniny. Všetky tieto nové zlúčeniny tvoria ďalší znak tohto vynálezu.

Terapeutická aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu bola preukázaná testmi, vrátane perorálnej aplikácia myšiam s experimentálnou artritídou, vyvolanou antigénom. Zlúčeniny prejavili aktivitu v ďalej uvedených testoch.

Použili sa myšie samice kmeňa BALB/c, vo veku 8 mesiacov: každá kontrolná skupina obsahovala buď 35, alebo 80 myší a každá pokusná skupina 13 alebo 20 myší. Myši sa premedi kovali podkožnou injekciou do ľavého boku dávkou 0,1 ml emulzie, obsahujúcej 0,1 mg metylovaného albumínu hovädzieho séra (mĽSA) v 0,05 ml (0,15 M) sterilného roztoku chloridu sodného a 0,05 ml kompletného adjuvans, obsahujúceho celkove 0,075 mg Mycobacteria. Súčasne sa každej myši intraperitoneálne aplikovalo 0,05 ml vodnej suspenzie teplom usmrtenej Bordetella Pertussis (2 x 10⁹) mikroorganizmov). Rovnaké injekcie sa aplikovali po 7 dňoch. Po ďalších 14 dňoch sa do kĺbu každej myši injikoval roztok 0,1 mg ľavého kolenného m-BSA v 0,01 ml (0,15 M) vodného roztoku chloridu sodného (intraartikulárny podnet). Táto procedúra vyvolala chromickú erozívnu artritídu, obmedzenú na spomínaný kĺb.

Testované zlúčeniny boli suspendované vo vehikule na báze vodného roztoku karboxymetylcelulózy (0,25 % hmotnosť/objem), s obsahom TW£EN^R 80 (1,5 % hmotnosť/objem) v rôznych dávkach a po 0,1 ml sa podalo žalúdočnou sondou každej testovanej myši. Kontrolné myši dostali vehikulum bez účinnej látky. Podávanie prebiehalo denne v priebehu 28 dní, počnúc 14 dní po intraartikulárnom podnete. Po 42 dňoch sa test skončil a zvieratá sa usmrtili zvyšovaním koncentrác i e dioxidu uhli č itého a artri tická ľavá zadná noha sa oddelila.

Femur a tibia sa uprostred pozdĺžne rozrezali a kolenný kĺb sa zbavil kože a svalov. Artritické kĺby sa umiestnili do dierovaných plastikových držiakov a fixovali sa v soľnom 10 % roztoku formolu najmenej 48 hodín. Potom sa dekalc i f i koval i 72 hodín v 5 % kyseline mravčej pri stálom miešaní (náhrada kyseliny mravčej po prvých 24 h), premyli sa vodou, odvodnili alkoholom a uložili do parafínového vosku. KÍby sa rozrezali v sagitálnej rovine na hrúbku 5 pm a zafarbili sa Giesonovym farbivom. Každý kĺb sa rozrezal v dvoch rovinách.

Závažnosť artritídy sa odhadovala prehliadkou preparovaných sekcií. Vytvorené synovitis a panus sa podľa skúseností zaradili do stupnice od 0 až do 5 so zreteľom na hypertrofiu a hyperpláz i u synoviálnych buniek, infiltráciu synovia lýmfocytmi, bunkami plazmy, monocytmi/makrofágmi, fibroblastmi a polymorfonukleárnymi (PMN) leukocytmi a na veľkosť tvorby pánu. Erózie chrupavky a kosti sa tiež podľa skúseností odstupňovali od 0 až do 5. Výsledok ukazuje pomer erodovaného povrchu kĺbu k hĺbke erózií. Použitím kombinácie získaných dát sa účinky skúšaných látok vyjadrili ako percentuálna zmena priemeru výsledkov pri synovitíde a erózii v porovnaní s kontrolnou skupinou. Výsledky sa d'alej analyzovali použitím Utestu podľa Mann-Whitneya.

Tie zlúčeniny, ktoré vyvolávali štatisticky významnné potlačenie erózií alebo synovitídy v dávkach 100 mg/kg alebo nižšíích, boli uznané ako účinné. Získané výsledky sú uvedené v príkladoch uskutočnenia.

Ako alternatíva k histologickému stanoveniu je použiteľná analýza macerovaných vzoriek tibiálnej epifýzy použitím systému obrazovej analýzy, ktorým možno hodnoťiť rozsah erózií tvrdých tkanív. Účinné sú tie látky, ktoré tieto erózie signifikantne zmenšujú.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia, ale nie je nimi nijako obmedzený; v príkladoch sú diely a percentá uvedené v hmotnostných jednotkách a zmesi rozpúšťadiel v objemových jednotkách. Nové zlúčeniny boli charakterizované elementárnou analýzou a jednou alebo niekoľkými spektroskopickými technikami: nukleárno-magnetickou rezonanciou, infračervenou a hmotovou spektroskopiou.

V príkladoch uskutočnenia sa používajú tieto označenia, resp. skratky: technický etanol (etanol denaturovaný metanolom, industrial methylated spirit = IMS) a DMF = dimetylformam i d ) .

Pokiaľ nie je uvedené inak, sú východiskové látky, použité v príkladoch uskutočnenia, komerčne dostupné a možno ich získať s odkazom na Fine Chemicals Directory.

Príprava východiskových látok a medzi produktov .

Príklad A 1

a) 46,2 g kovového sodíka sa rozpustí v 1 litri absolútneho etanolu pri miešaní, v atmosfére dusíka. Pridá sa 200 g 3-hydroxy-2-metylpyridínu (pripravený podľa C. A. 48 , P4597 h). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 min a potom sa pridá roztok 150 ml brómmetánu v 100 ml absolútneho etanolu. Zmes sa varí pod spätným chladičom 5 h, potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa odparí a odparok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia a odparia. Odparok poskytne destiláciou 3-etoxy-2-metylpyridín, t.v. 30 až 84 °C (2,7 kPa).

b) 132,5 g 3-etoxy-2-metylpyridínu sa prikvapká k 530 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri miešaní a chladení na teplotu pod 10 °C. Potom sa prikvapkáva zmes 81 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej a 97 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v priebehu 4 h, pri udržovaní teploty pod 5 °C. Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na izbovú teplotu a potom sa po častiach pridáva k 2,5 litra zmesi ľadu s vodou. Pevná látka sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuu pri 50 °C; získa sa 3-etoxy-2-metyl-6-nitropyridín, t.t. 82 až 84 °C.

c) Zmes 176 g získaného nitropyridínu, 1,6 litra technického etanolu, 179 g redukovaného práškového železa a 350 ml vody sa varí pod spätným chladičom. Zahrievanie sa preruší a opatrne sa prikvapká 67 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v priebehu 20 min. Zmes sa ďalej varí pod spätným chladičom 1,75 h, potom sa ochladí a prefiltruje cez pomocnú vrstvu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá voda a zmes sa zalkalizuje 5 M roztokom hydroxidu sodného. Spracovaním extrakciou d i chlórmetánom sa získa 5-etoxy-ó-mety1-2aminopyri d í n , 1.1. 93 až 96 °C.

d) Zmes 138 g amínu z c) a 196 g dietylesteru kyseliny etoxymetylénmaIónové j v 190 ml technického etanolu sa varí pod spätným chaldičom 3 h. Potom sa zmes ochladí, prefiltruje a spracovaním filtrátu poskytne dietylester kyseliny 2-/5-etoxy-ó-metylpyrid-2-ylaminometylén/malónovej, t.t. 132 až 138 °c. ·

e) 118,3 g malonanu z d) sa v priebehu 10 min pridáva k 1,5 litra vriaceho difenyléteru, pri miešaní a odstraňovaní vznikajúceho etanolu zostupnou destiláciou. Zmes sa varí pod spätným chladičom 1,5 h, potom sa ochladí a zriedi 1,5 litra petroléteru (t.v. 60 až 80 °C). Pevná látka sa odfiltruje, premyje petroléterom (t.v. 60 až 80 °C) a získa sa etylester kyse iny. 6-etoxy-4-hydroxy-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylove j, t . t . 255' až 258 °C .

f) Zmes 7,5 g etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-hydroxy-7-metyl-

1,8-naftyridín-3-karboxylovej, 1,2 g peliet hydroxidu sodného a 20 ml vody sa zahrieva na 180 °C pri miešaní, v uzavretej reakčnej nádobe, počas 15 h. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu, prefiltruje a zvyšok sa premyje vodou. Po vysušení sa získa 6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridíη-4-ol, t.t. 278 až 282 °C (pri rozklade).

Príklad A 2

a) Zmes 20,0 g 2-chlór-6-trifluórmetylpyridínu, 0,2 g chloridu med'ného a 75 ml vodného roztoku amoniaku (hustota 0,88) sa zahrieva na 170 °C v tlakovej nádobe počas 18 h. Po ochladení na izbovú teplotu a zmes sa extrahuje 300 ml dichlórmetánu. Organický extrakt po vysušení a odparením poskytne ó-trifluórmetyl-2-aminopyridín, t.t. 74 až 79 °C.

b) Zmes 17,2 g 6-tr i fluórmetv1-2-aminopyridí nu a 22,9 g dietylesteru kyseliny etoxymetylénmalónovej sa vo vákuu zahrieva 8 h na 95 °C. Potom sa zmes ochladí a zriedi 50 ml petroléteru (t.v. 60 až 80 ,°C). Pevná látka sa odfiltruje a prekryštaluje z technického etanolu. Získa sa dietylester kyseliny 2-/ó-trif luórmetyl-2-pyridyiaminometylén/.malónovej , 1.1. 125 až 128 °c.

c) 22,55 g získaného malonanu sa prikvapká pri miešaní k 250 ml vriaceho difenyléteru. Zmes sa varí 2 h, potom sa ochladí a zriedi petroléterom (t.v. 60 až 80 °C). Pevná látka sa odfiltruje a získa sa etylester kyseliny 4-hydroxy-7-trifluórmeťy1-1,8-naftyri d íη-3-karboxylove j, 1.1, nad 250 °C.

Príklad A 3

a) Zmes 2,8 g etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-h.ydroxy-7-mety 1 -

1,8-naftyridín-3-karboxylovej, 1,5 g monohydrátu kyseliny glyoxylovej, 20 ml kyseliny octovej a 10 ml kyseliny trilfuóroctovej sa zahrieva 2 h pri miešaní na 90 až 95 °C. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozmieša s horúcim etanolom a prefiltruje. Získa sa kyselina 3-/3-etoxy-ó-etoxykarbonyl-5-hydroxy-l,8-naftyridín-2-yl/akrylová, t.t. nad 280 °C .

b) Roztok 10 g kyseliny akrylove j z a) v 2,2 litra terc.-butanolu sa pripraví varom tejto zmesi pri miešaní pod spätným chladičom. Zahrievanie sa preruší a rýchle sa prikvapká roztok 8,9 g uhličitanu draselného v 250 ml vody. Potom sa po dávkach v priebehu 2 h pridáva roztok 62 g jodistanu sodného v 600 ml vody, predhriaty na 60 °C, potom sa prikvapká roztok 0,72 g manganistanu draselného v 500 ml vody do červeného zafarbenia. Vzniknutá zmes sa ďalej mieša pri izbovej teplote 7 h pri pridávaní prebytku roztoku manganistanu do trvalého červeného zafarbenia. Potom sa zmes varí pod spätným chladičom a pridá sa zvyšný roztok manganistanu. Ďalej sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Pridáva sa toľko metabislufitu sodného, pokiaľ sa zmes neodfarbí. Terc.-butanol sa odstráni pri zníženom tlaku. Odparok sa zriedi 500 ml vody a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pri extrakcii tejto zmesi dichlórmetánom sa vyzráža pevná látka, ktorá sa odfiltruje, pridá k zriedenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nerozpustené nečistoty sa odfiltrujú. F i 11rát sa okyslí a pri trepaní s dichlórmetánom sa vylúči pevná látka. Tá sa izoluje filtráciou a poskytne kyselinu 3-etoxy-6etoxykarbonyl-5-hydroxy-l,8-naftyridín-2karboxylovú, t.t. 270 až 272 °C.

c) 1,0 g kyseliny z b) sa pridáva po dávkach k 100 ml vriaceho difenyléteru pri miešaní pod spätným chladičom. Po skon cení pridávania sa zmes varí ešte 10 min a potom ochladí na izbovú teplotu. Pridá sa petroléter (t.v. 60 až 80 °C) a pevná látka sa izoluje filtráciou. Získa sa etylester kyseliny 6-etoxy-4-hydroxy-l,8-naftyridín-3-karboxylovej ako . dihydrát, t.t. 262 až 264 °C.

Príklad A 4

a) Zmes 105,1 g butyryloctanu etylnatého, 126 ml acetanhydridu a 117 ml ortomravenčanu etylnatého sa pri miešaní varí pod spätným chladičom 1,5 h. Podiely s nízkym bodom varu sa oddestilujú pri zníženom tlaku, odparok destiláciou vo vysokom vákuu poskytne etylester 2-/etoxymety1én)-3-oxohexán-kyseliny, t.v. 109 až 120 °C.

b) 22,4 g predošlého produktu z a) sa pridá k suspenzii 14,9 g 5-etoxy-6-metyl-2-aminopyridínu v 50 ml technického etanolu.. Po odoznení počiatočnej exotermnej reakcie sa pridá 100 ml technického etanolu a zmes sa varí pod spätným.chladičom, kým nevznikne roztok. Ten sa ochladí á-·, filtráciou sa ilzoluje etylester 2-/5-etoxy-6-metylpyrid-2-ylaminometylén)-3-oxohexánkyseliny, t.t. 117 až 120 °C.

c) 28 g produktu z b) sa pri miešaní dávkuje v priebehu 3 min k 500 ml difenyléteru pri 250 °C. Zmes sa varí pod spätným chladičom 2 h, ochladí sa, zriedi 400 ml petroléteru (t.v. 40 až 60 °C) a prefiltruje. Získa sa l-/6-etoxy-4-hydroxy-7-metyl-l,8-naftyridín-3-yl)-l-butanón, t.t. 240 až 241 °C .

Príklad A 5

a) Zmes 8,0 g 6-etoxy-2-aminopyridínu a 12,5 g dietylesteru kyseliny etoxymetylénmalónovej sa zahrieva na 95 °C vo vákuu 3 h a potom na 95 °C pri atmosférickom tlaku počas 18 h. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi petroléterom (t.v. 40 až 60 °C) a prefiltruje. Získa sa dietylester kyseliny (6-etoxy2-pyridyl-amino/metylénmalónovej, t.t. 50 až 60 °C.

b) 15,3 g malonanu z a) sa rozpustí v 50 ml difenyléteru a prikvapká sa k 75 ml vriaceho difenyléteru. Zmes sa varí pod spätným chladičom 45 min, potom sa ochladí a zriedi petroléterom (t.v. 60 až 80 °C). Zmes sa prefiltruje a získa sa etylester kyseliny 7-etoxy-4-hydroxy-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 175 až 179 °C.

Príklad Ä 6

Etylester kyseliny 6-bróm-4-hydroxy-7-metyl-l,8-naftyriďín-3-karboxy love j sa pripraví z 6-am ino-3-bróm-2-mety Lpyridínu (pripraveného bromáciou 6-amino-2-metylpyridínu), ako je popísané v UK 1,000,982.

Príklad A 7

Zmes 6,7 g etylesteru kyseliny 6-bróm-4-hydroxy-7-metyl-

1,8-naftyridín-3-karboxylovej, 1,7 g hydroxidu sodného v peletách a 50 ml vody sa zahrieva na 180 °C v tlakovej nádobe počas 18 h. Po ochladení zmesi a filtrácii sa získa 6-bróm-7metyl-l,8-naftyridíη-4-ol, t.t. nad 250 °C.

Príklad A 8

Tento príklad sa realizuje podobne ako príklad A 1.

a) 50 g 3-hydroxy-2-metylpyridínu sa pridá k roztoku 11,6 g sodíka v 250 ml propán-l-olu, zmes sa nechá reagovať s 51 ml 1-brómpropánu v 50 ml propán-lolu, pri vzniku 2-mety1-3-propoxypyridínu, t.v. 96 až 104 °C (4 kP).

b) 30 g propoxypyri d ínu z a) sa rozpustí v 100 ml koncentro' /vanej kyseliny sírovej, pridá sa zmes 17 ml koncentrovanej ky- seliny dusičnej a 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote 0 až 5 °C a získa sa 2-metyl-6-nitro-3-propoxypyridín, t.t. 54 až 56 °C.

c) Zmes 36,1 g n itropyri d ínu z b), 42 g redukovaného práškového železa, 670 ml technického etanolu a 140 ml vody sa pri miešaní varí pod spätným chladičom a prikvapkáva sa 15,3 ml kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa 6-metyl-5-propoxy-2-aminopyridín vo forme oleja.

d) Zmes 17,9 g produktu z c), 22 ml dietylesteru kyseliny etoxymetylénmaIónové j a 50 ml technického etanolu sa vari 2 h pod spätným chladičom a získa sa dietylester kyseliny 2-/6metyl-5-propoxy-2-pyridylaminometylén/malónovej, t.t. 116 až 118 °C.

d) sa pri miešaní a pri 250.°C pridá k 100 zmes sa varí 1'· h pod spätným chladičom.

kyseliny 4-hydroxy-7-metyl-6-propoxy-l,8naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 231 až 235 °C (pri rozklade).

Príklad A 9

Tento príklad sa realizuje podobne ako príklad A 1.

a) Zmes 10,2 g metoxidu sodného (pripravený z kovového sodíka) a 175 ml metanolu, 43,0 g 3-hydroxy-2-metylpyridínu, 81,5 g fenyltrimetylamóni umchloridu a 400 ml dimetylformamidu sa pri miešaní varí 5 h pod spätným chladičom v atmosfére dusíka, potom sa prefiltruje a destiluje. Zachytávajú sa frakcie s bodom varu pri 167 až 195 °C a čistia sa rýchlou chromatografiou na kremeline, s použitím dichlórmetánu a potom technického

e) 5 g produktu z ml difenyléteru a Získa sa etylester etanolu ako mobilnej fázy. Získa sa 3-metoxy-2-metylpyri d í n, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije ďalej.

b) 24,2 g metoxypyridínu z a) sa rozpustí v 100 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a nechá sa reagovať so zmesou 16,5 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej a 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, ktorá sa prikvapkáva pri miešaní a teplote 5 °C. Získa sa 3-metoxy-2-mety1-6-nitropyri d ín, 1.1. 96 až 98 °C .

c) Zmes 18,0 g n itropyrid ínu z b), 24,4 g redukovaného práškového železa, 390 ml technického etanolu a 82 ml vody sa pri miešaní varí pod spätným chladičom, pričom sa opatrne prikvapkáva 9,0 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa

5-metoxy-ó-metyl-2-aminopyridín, t.t. 96 až 98 °C.

d) Zmes 3,0 g tohto aminopyridínu, 4,4 ml dietylesteru kyseliny etoxymetyImalónovej a 10 ml technického etanolu sa varí 2 h pod spätným chladičom. Získa sa d iety1ester.kyse1 iny 2-/5metoxy-6-mety1-2-pyridylaminometylén/malónovej, t.t. 109 až 110 °C.

e) 6,2 g malonanu z d) sa pri miešaní pridá k 140 ml vriaceho difenyléteru a zmes sa potom pri miešaní varí 45 min pod spätným chladičom. Získa sa etylester kyseliny 4-hydroxy-6etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 262 až 265 °C .

Príklad A 10

Zmes 5,0 g 6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-4-olu a 60 mi ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri teplote 15 až 20 °C a v priebehu 10 min sa prikvapká roztok 2,4 ml brómu v 10 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri izbovej teplote

1,5 h a potom prefiltruje. Zvyšok sa premyje vodou, rozmieša sa s vodou a zmes sa zalkalizuje hydrogénuhličitanom sodným a prefiltruje. Získaná pevná látka sa rozmieša v roztoku hydrogénsi r i č i tanú sodného a odfiltruje. Získa sa 3-bróm-6-etoxy-

7-mety1-1,8-naftyri d íη-4-ol, 1.1. 266 až 267 °C.

Príklad A 11

Zmes 22,0 g 5-etoxy-6-metyl-2-aminopyridínu a 22,4 ml acetoctanu etylnatého sa mieša pri izbovej teplote a pomaly sa pridáva 47 ml kyseliny polyfosforečnej. Po skončení pridávania sa zmes postupne opatrne zohrieva v parnom kúpeli, pokiaľ nenastane exotermná reakcia sprevádzaná značným penením. Akonáhle sa reakcia ukľudní, zahrieva sa zmes 75 min na 95 °C, potom sa ochladí a pridá sa k zmesi ľadu s vodou. Keď sa všetka kyselina polyfosforečná rozpustí, reakčná zmes sa zalkalizuje 5 M roztokom hydroxidu sodného a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Získa sa 7-etoxy-2,6-dimetylpyrido[1,2-a]-pyrimidín-4ón, t.t. 112 až 114 °C. 12,3 g tejto látky sa pridá pri miešaní k 190 ml parafínového oleja pri -340 °C, v priebehu 10 min. Zmes sa zahrieva na 340 °C ďalších 40 min, potom sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi 180 ml petroléteru (t.v. 60 až 80 °C). Zmes sa prefiltruje a získaná pevná látka sa premyje éterom. Prekryštalovaním surového produktu z technického etanolu sa získa ó-etoxy-2,7-dimetyl-l,8-naftyridín-4-ol, t.t. 281 až 284 °C.

Príklad A 12

a) Zmes 55,2 mravenčanu etylnatého a 51,0 g propionanu etylnatého sa pri miešaní prikvapká k suspenzii 20,9 g hydridu sodného (60 % disperzia v oleji) v 260 ml bezvodého tetrahydrofuránu, v atmosfére dusíka. Ku koncu pridávania sa teplota reakčnej zmesi postupne zvyšuje z izbovej teploty až na 45 °C, pri rýchlom vývoji vodíka. Reakčná zmes sa mieša 2 h, potom sa ochladí a opatrne sa pridá 400 ml vody. 'Alkalický roztok sa premyje éterom, potom sa okys-lí zriedenou'· kysel inou chlorovodíkovou a extrahuje éterom. Získa sa olej, ktorý sa destiluje a zachytáva sa frakcia, ktorá vrie v rozmedzí od 100 až do » 160 °C; získa sa 2-formylpropionan etylnatý.

* b) 19,0 g produktu z a) sa prikvapká k 29 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného a 100 ml vody pri udržiavaní teploty pod 15 °C. Tento roztok sa potom rýchle pridá k roztoku 20,0 g 5etoxy-6-metyl-2-aminopyridínu v 40 ml 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml vody. Táto zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 h, potom sa prefiltruje a získa sa pevná látka, ktorá kryštalizáciou z vodného technického etanolu poskytne etylester kyseliny 2-/5-etoxy-6-etoxy-6-metyIpyrid íη-2-ylamí nometylén/propionovej, t.t. 118 až 122 °C.

c) 11,9 g produktu z b) sa pridáva k 500 ml parafínového ole. ja, pri miešaní a teplote 320 °C. Zahrievanie na túto teplotu pokračuje 50 min a potom sa zmes nechá vychladnúť. Naleje sa -i do 1 litra petroléteru (t.v. 40 až 60 °C) a po filtrácii zmesi sa získa 6-etoxy-3,7-dimetyl-l,8-naftyridín-4-ol, t.t. 233 až 242 °C.

Príklad A 13

Zmes 10 g etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-hydroxy-7-metyl-

1,8-naftyridíη-3-karboxylovej, 200 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného, 64 ml technického etanolu a 64 ml vody sa varí 2 h pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje. Pevný podiel sa rozpustí vo vode, roztok sa okyslí ľadovou kyselinou octovou na pH 5 a prefiltruje. Zvyšok po roztrení s horúcim technickým etanolom, ochladení a filtrácii poskytne kyselinu 6-etoxy-4-hydroxy-7-metyl-l,8-nafty44 ridín-3-karboxylovú, 1.1. 259 až 251.

Príklad B 1

2,5 g etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-hydroxy-7-mety1-1,8- • naftyridín-3-karboxylovej sa pri miešaní pridá k 20 ml oxychloridu fosforečného pri izbovej teplote, potom sa zmes za- * hreje na 40 °C, udržuje 1 h pri tejto teplote a ochladí na 10 °C. Naleje sa do prebytku zmesi ľadu s vodou a táto zmes sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku (hustota 0,88) pri udržovaní teploty pod 5 °C. Frodukt sa extrahuje do dichlórmetánu.

Spojené dichlórmetánové extrakty sa odparia pri zníženom tlaku a pri izbovej teplote. Získa sa etylester kyseliny 4-chlór-óetoxy-7-mety1-1,8-naftyri d íη-3-karboxylove j, 1.1, nad 250 °C.

Príklady B 2 až B 12

Podobne ako v príklade B 1 poskytne zlúčenina všeobecného vzorca V reakciou s oxychlóri dom fosforečným zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom Ris znamená atóm chlóru. Substituenty Ri, Rz, R3 a R₄ v zlúčeninách všeobecných vzorcov V a III a reakčné podmienky sú uvedené v tabuľke 1. Substituent Rs znamená vo všetkých prípadoch atóm vodíka.

Tabuľka 1

	Substituenty	Množ.r.zlož.
Príklad	R1	R2	R3	R4	Vých . zlúč. IV (g)	POCla (ml)	Reak. teplota (°C)	Reak. doba (min)
B2	CHa	OCsHs	H	H	2,5	25	ÔO	60
83	CFa	H	H	COOCaHs	3,4	30	90	75
B4	H	OC=H =	H	COOCaHs	2,0	40	50	Ϊ 20
B5	CHs	OCaHs	H	COCaH?	6,0	50	40-50	ÔO
36	OCaHs	H	H	COOCaHs	3,8	50	SO	25
B7	CHa	Br	H	COOCaHs	3,5	20	30	60
B8	CO2CH3	H	H	H	35,9	150	60	120
B9	CHs	OC 3H7	H	COOCaHs	1,8	15	40	60
ΒΙΟ	CHa	OCHa	H	COOCaHs	2,5	20	40	60
Bil	CHs	OCaHs	H	Br	3,0	40	90	30
B12	CHa	OCaHs	H	CHa	3 , 5	30	95	90

Zlúčeniny pripravené v príkladoch B 2 až B 12:

B 2: 5-chlór-3-etoxy-2-metyl-l,8-naftyridín, t.t. 164 °C.

B 3: etylester kyseliny 4-chlór-7-tri fluórmetyl-1,8-naftyridín-3-karboxylove j , 1.1. 250 až 252 °C.

B 4: etylester kyseliny 4-chlór-6-etoxy-1, 8-naftyridíη-3-karboxylovej, t.t. 243 až 250 °C.

B 5: l-/4-chlór-6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-l-yl/-1-butanón, t.t. 137 až 139 °C.

E· 6: etylester kyseliny 4-chlór-7-etoxy-l,8-naftyridíη-3-karboxylovej, t.t. 72 až 75 °C.

B 7: etylester kyseliny 6-bróm-4-chlór-7-metyi-l,8-naftyridín3-karboxylovej , 1.1. 222 až 224 °C.

B 8: metylester kyseliny 5-chlór-l,8-naftyridíη-2-karboxylove j, t.t. 128 až 133 °C.

B 9: etylester kyseliny 4-chlór-7-metyl-ô-propoxy-l.8-naftyridín-3-karboxylove j, 1.1. 100 až 106 °C.

B10: etylester kyseliny 4-chlór-6-metoxy-7-mety1-1,8-naftyridín-3-karboxylove j, 1.1. 130 °C.

Bil: 6-bróm-5-chlór-3-etoxy-2-metyl-l,8-naftyridín, t.t. 194 až 195 °C.

312: 5-chlór-2,6-di mety1-3-etoxy-1,8-naftyri d ín, 1.1. 140 až

144 °C.

Príklad B 13

Podobne ako v príklade B 1 sa zmes 3,7 g 6-bróm-7-mety1-

1,8-naftyridíη-4-olu a 25 ml oxychloridu fosforečného mieša 1 h pri teplote 95 °C a získa sa 3-bróm-5-ch1ór-2-mety1-1,3-naftyridín, t.t. 160 až 164 °C.

Príklad B 14

8,7 g kyseliny 6-etoxy-4-hydroxy-7-metyl-l,8-naftyridín47

3- karboxylovéj sa pridá pri miešaní a izbovej teplote k 75 ml oxychloridu fosforečného. Zmes sa zahrieva 45 min na 60 °C (vnútorná -teplota) , potom sa ochladí na 10 °C a prikvapká k vodnému roztoku amoniaku (hustota 0,88) v priebehu 4 h, pri teplote 10 °C. Po filtrácii sa získaná pevná látka premyje absolútnym etanolom (7x po 100 ml). Spojené premývacie podiely sa odparia pri zníženom tlaku a získa sa

4- chlór-6-etoxy-7-me- tyl-1,8-naftyridíη-3-karboxamid, ktorý sa bez čistenia použije ďalej.

Príklad B 15

2,77 g ó-etoxy-2,7-dimetyl-i,8-naftyridín-4-olu sa pridá k 25 ml oxychloridu fosforečného pri izbovej teplote a zmes sa potom zahrieva 1 h na 95 °C. Spracovaním ako v príklade B 1 sa získa 5-chlór-3-etoxy-2,7-dimetyl-l,8-naftyridín, t.t. 144 až 147 °C.

Príklad C 1

4,0 g N,N-dietyl-2-/4-nitrofenoxy/etylamínu (príprava viď. Helv. Chim. Acta, 1960, 43 , 1971) sa rozpustí v zmesi technického etanolu, 10 ml vody a 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zahreje do varu pod spätným chladičom a potom sa opatrne, po dávkach, pridáva 4,ó g redukovaného práškového železa. Táto zmes sa varí pod spätným chladičom 7 h a potom za horúca prefiltruje. Filtrát sa zalkalizuje 5 M roztokom hydroxidu sodného a potom odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa' rozdelí medzi vodu a éter. Organická vrstva sa oddelí, vysuší a odparí. Získa sa 4-2-/N,N-dietylamino/etoxy anilín ako olej.

Príklad C 2

4-/l-adamantyloxy/ani1ín sa pripraví tak, ako je popísané v J. Med. Chem. 1979, 22 , 69.

Príklad C 3 . Roztok 5,0 g 3-/4-nitrofenoxy/propán-1,2-diolu v 250 ml absolútneho etanolu sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku v * prítomnosti 150 mg 10 % paladia na uhlí. Po skončenej spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 3-/4-aminofenoxy/propán-1,2-diol ako pevná látka, ktorá sa bez čistenia použije ďalej.

Príklad C 4

Použitím postupu z príkladu C 3 sa pripraví 2-/4-aminofenoxy/etano1, a to redukciou 2-/4-nitrofenoxy/etanolu, ktorý sa získa zahrievaním zmesi 4-chlórnitrobenzénu, etylénglykolu a uhličitanu sodného v uzavretej nádobe (Beil.6, II, 222).

Príklad C 5

·.

4-amino-2,6-dimetylfenol sa v podobe hydrochloridu pripraví redukciou 2,6-dimetyl-4-nitrofenolu postupom podľa príkladu C 1. Najprv získaná voľná zásada sa rozpustí v dichlórmetáne a pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej k tomuto roztoku sa získa žiadaný produkt.

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I

Príklad 1

Zmes 3,5 g etylesteru kyseliny 4-chlór-ó-etoxy-7-metyl1,3-naftyridín-3-karboxýlovej a 1,5 g 4-métoxyani 1 ínu v 50 ml etanolu sa varí 1,5 h pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí na .-'polovičný objem, ochladí a pridá sa éter. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší. Získa sa hydrochlorid etylesteru kyseliny 4-/4-metoxyani1 ino/-6-etoxv-7-mety1-1,8naftyridíη-3-karboxylovej, t.t. 260 až 262 °C (pri rozklade).

Aktívny /1/2/ 10 mg/kg; aktívny /4/5/ 30 mg/kg.

Príklad 2 až 23

Podobne ako v príklade 1 sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca I, a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV, kde substituent -0R« je umiestnený v polohe 4, ako je zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

	Substituenty zlúč. IV
Pr .	III	Hmôt. III (g)	Rv	Re	Re	Hmôt. IV (9)	EtoH (ml)	Doba varu h	Pozn.
2	B2	2.0	H	H	CHs	0.84	25	5	1
3	B3	2.7	H	H	CHs	1 . 1	50	2	2
4	B4	1.8	H	H	CHs	0.79	50	1	2
5	B5	3 . 3	H	H	CH3	1.4	95	18	3
6	B6	6.9	H	H	CHb	3.0	100	17	4
7	B7	1.7	H	H	CHs	0.64	o c — u	1.5	2
8	B13	1.5	H	H	CHs	0.80	. 25	24	5
Q	BI	2.0	H	H	(CH-)zOH	0.92	45	18	6
10	BI	2.0	2-CH3	H	CHs	0.93	40	6.5	7
11	B2	2.0	2-CHs	H	CHe	1 . 2	35	6.75	7
12	B2	2.0	H	H	CHzCHzN(CzHs)ώ	1 . 8	55	18	8
13	B2	1.9	3-CHs	5-CHs	H	1 . 6	30	3	5
14	B2	2.0	H	H	1-Adamanty1	2.2	45	18	3
15	B2	2.0	H	H	P h	1.75	40	20	5
1 ô	BI	2.0	H	H	C = H =	0.93	45	18	3
17	BI	2.0	H	H	CFs	1 . 3	45	18	3
18	BI	2.0	H	H	CHzP’n	1 . 35	45	18	3

Pokračovanie tabuľky 2

	Substituenty zlúč. IV
Pr.	III	Hmôt . III (g)	r7	Rs	Rs	Hmôt . IV (g)	EtoH (ml)	Doba varu h	Pozn.
19	B8	14.0	H	H	CHs	7.74	200	18
20	BI	2.2	H	H	CHcCH(OH)CHzOH	1 . 36	50	18	3
21	BI	0.78	3-CHe	H	H	0.33	35	5	3
2 2	BI	2.0	H	H	(CHl)2N(C2H3)2	1 . 30	50	18	3
23	BI	2.9	3-CHs	5-CHs	CHs	1 . 36	40	9	9
24	B2	2.0	3-C1	5-C1	H	1.60	50	18	3
25	B14	6.7	H	H	CH 3	3 . 10	110	2	9
26	B9	1.7	H	H	CHs	0.70	140	2	4
27	B10	2.34	H	H	CHs	1.10’	40	2	4
28	Bil	2.8	H	H	CHs	1 . 14	125	3.3	5
2 9	BI	3.0	H	3-C0zH	H	1 . 64	100	2.5	5
30	B15	1.97	H	H	CHs	1 . 10	140	2.5	2
3i	B12	3.45	H	H	CHa	1.80	30	18	5
32	BI	2.0	3-OCHs	5-OCH3	CHa	1 . 25	35	4.5	7
0 0	B2	1.08	H	H	CHaCH(OH)CHaOH	0.90	30	18	3

Poznámky k tabuľke 2:

/1/ Po zahustení reakčnej zmesi sa nepridáva éter.

/2/ Reakčná zmes sa nezahusťuje, ale zriedi sa éterom, aby sa vyvolala kryštalizácia.

/3/ Reakčná zmes sa nezahusťuje, ale zriedi éterom, aby sa vyvolala kryštalizácia.

/4/ Reakčná zmes sa ochladí a zalkalizuje trietylamínom. Táto zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí a čistí rýchlou chromatografiou na kremeline s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Odparok sa rozpustí v technickom etanole a do roztoku sa uvádza plynný chlorovodík. Roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku Odparok sa rozotrie s éterom a filtráciou sa získa produkt /5/ Použije sa hydrochlorid zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Reakčná zmes po ochladení a filtrácii poskytne produkt.

/6/ Po prídavku éteru k ochladenej reakčnej zmesi sa vylúči olej. Supernatant sa dekantáciou.oddelí od oleja a trituráciou s väčším množstvom éteru sa získa pevná látka, ktorá sa izoluje filtráciou.

/7/ Reakčná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a odparok trituráciou s éterom poskytne pevnú látku, ktorá sa izoluje filtráciou, rozpustí v technickom etanole a čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím aktivovaného kremičitanu horečnatého ako stacionárnej fázy a technického etanolu ako mobilnej fázy.

/8/ K reakčnej zmesi sa na začiatku pridá niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po zahriatí sa reakčná zmes ochladí a prefiltruje. Pevný podiel sa prekryštalizuje zo zmesi technického etanolu s éterom.

/9/ Postup ako v poznámke 7, ale ako mobilná fáza sa použije d i chlórmetán.

Zlúčeniny pripravené podľa príkladov 2 až 33:

Príklad 2

Hydrochlorid 3-etoxy-5-/4-metoxyani1ino/-2-metyl-l,8-naftyridínu, t.t. 246 až 251 °C.

Aktívny /2/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 3

Hemihydrochlorid etylesteru kyseliny 4-/4-metoxyani 1ino/ -7-trifluórmetyl-1,8-naftyridín-3-karboxylovej, 1.1. 214 až

217 °C .

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 4

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-l, 8-naftyridíη-3-karboxylove j, 1.1. 213 aň 215 °C.

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 5

Hydrochlorid 3-butyry1-6-etoxy-4-/4-metoxyanilino/-7-metyl-1,8-naf tyridínu ,. 1.1. 236 až 240 °C.

Medzná aktivita /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 6

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 7-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-l, 8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 156 až 160 °C.

Aktívny /3/3/ pri 30 mg/kg.

Príklad 7

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 6-bróm-4-/4-metoxyani1 ino/-7-metyl-l , 8-naf tyridíη-3-karboxylove j , t.··, t. 182 až 185 °C (pri rozklade).

Aktívny /1/2/ pri 30 mg/kg. Medzná aktivita /1/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 8

3-bróm-5-/4-metoxyanilino/-2-metyl-l,8-naftyridín, t.t.

154 až 157 °C.

Medzná aktivita /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 9

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-[4-/2-hydroxyetoxy/ani1ino]-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovejt.t. 190 až 193 °C.

Aktívny /2/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 10 '

Hemihydrochlorid etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxy2-metylani 1ino/-7-mety1-1,8-naftyri d íη-3-karboxylove j, t. t. 145 až 147 °C.

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 11

Sesquihydrochlori d 3-etoxy-5-/4-metoxy-2-metylani lino/2-metyl-l,8-naftyridínu, t.t. 130 °C (pri rozklade).

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 12

Hydrát sesquihydrochloridu 4-[4-/2-dietylaminoetoxy/ani1ino]-6-etoxy-7-mety1-1,8-naftyridínu, t.t. 154 až 158 °C.

Medzná aktivita /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 13

Hydrochlorid 4-/6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-4-ylamino/-2,6-xylenolu, t.t. 306 až 308 °C (pri rozklade).

Aktívny /2/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 14

Hydrochlorid 5-[4-/l-adamantyloxy/anilino]-3-etoxy-2-metyl-1,8-naftyridínu, 1.1. 248 až 252 °C.

Aktívny /1/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 15

Hydrochlorid 3-etoxy-2-metyl-5^-/4-fenoxyani 1 ino/-l ,8-naftyridínu, t.t. 268 až 270 °C (pri rozklade).

A /1/2/ 10 mg/kg, I /2/3/ 30 mg/kg.

Príklad 16

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-/4-etoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyridíη-3-karboxylovej, t.t. 213-215 °C.

Príklad 17

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 6-etoxv-7-metyl-4-/4trifluórmetoxyani1ino/-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 245 až 250 °C.

Príklad 18

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 4-/4-benzyloxyanilino/-

6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 213 až 215 °C .

Príklad 19

Metylester kyseliny 5-/4-metoxyani1ino/-l,8-naftyri d ín-2karboxylovej, t.t. 228 až 229 °C .

Príklad 20

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 4-4-/2,3-dihydroxypropoxy/anilino-6-etoxy-7-metyl-l , 8-naf tyr i d í η-3-karboxy love j , t. t .. 192 až 196 °C.

Medzná aktivita /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 21

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-/4-hydroxy-3metylani 1 ino/-7-mety 1-1,8-naf tyr idín-3-karboxyI-ove j , 1.1. 210 až 215 °C.

Príklad 22

Sesquihydrochlorid etylesteru kyseliny 4-4-/2-dietylaminoetoxy/ani1ino-6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylové j, t.t. 135 až 140 °C.

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 23

Etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxy-3,5-dimetylani1ino/-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 166 až 168 °C.

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 24

Dihydrát sesquihydrochloridu 2,6-dichlór-4-/6-etoxy-7-metyl-1,8-nyftyridín-4-ylamino/fenol, t.t. 181 až 184 °C.

Príklad 25

6-etoxy-4-/4-metoxyanilino/-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxamid, t.t. 243 až 245 °C.

Príklad 26

Hydrochlorid etylesteru kyseliny 4-/4-metoxyani1ino/-7metyl-6-propoxy-l , 8-naf tyridίη-3-karboxylove j , .t. t. 263 až 266 °C .

Príklad 27

Hydrát hemihydrochloridu etylesteru kyseliny 6-metoxy-4/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyrid íη-3-karboxylove j, 1.1.

155 až 159 °C.

Príklad 28

Hemihydrát hemihydrochloridu 6-bróm-3-etoxy-5-/4-metoxyani1ino/-2-metyl-l,8-naftyridínu, t.t. 134 až 137 °C (po kryštalizácii z etanolu).

Príklad 29

Hemihydrát hydrochloridu kyseliny 5-/6-etoxy-3-etoxykarbonyl-7-metyl-l, 8-naf tyridín-4-ylamino/sal icylove j, 1.1. 24.2 až 246 °C.

Príklad 30

Hydrochlorid 3-etoxy-5-/4-metoxyani1 i no/-2,7-dimety1-1,8nyftyridínu, t.t. 254 až 256 °C.

Príklad 31

Hemihydrát hemihydrochloridu 3-etoxy-5-/4-metoxyani1ino/2,6-dimetyl-l,8-naftyridínu, t.t. 135 až 140 °C.

Príklad 32

Hydrát hemihydrochloridu etylesteru kyseliny 6-etoxy-7mety1-4-/3,4,5-1 r imetoxyani 1 ino/-l, 8-naf tyr idí n- 3-kar boxy love j , t . t . 162 až 164 °C.

Medzná aktivita /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 33

Hydrochlorid 3-[4-/6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-4-ylamino/fenoxy]propán-1,2-diolu, t.t. 229 až 233 “C;

Príklad 34

Podobne ako ’v príklade 1 sa zmes 2,0 g 5-chlór-3-etoxy-2metyl-1,8-nafgtyridínu a 1,05 g 2-metoxyani1ínu v 30 ml technického etanolu varí 6 h pod spätným chladičom, potom sa ochladí a prefiltruje. Získa sa hydrochlorid 3-etoxy-5-/2-metoxyani 1 i no /-2~mety 1 - 1 , 8-naf tyr i d í nu , t.t. 250 až 252 °C (pri rozklade) .

Aktívny /1/1/ pri 30 mg/kg.

Príklad 35

Podobne ako v príklade 1 sa zmes 1,93 g etylesteru kyseliny 4-chlór-6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej a 1,33 g 4-fenoxyani1 ínu v 40 ml technického etanolu sa varí 2 h pod spätným chladičom. Získa sa hydrochloríd etylesteru kyseliny 6-etoxy-7-metyl-4-/4-fenoxyanilino/-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 213 až 215 °C.

Aktívny /1/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 36

Podobne ako v príklade 1 sa zmes 2,3 g 5-chlór-3-etoxy2-metyl-l,8-naftyridínu a 1,13 g 4-aminofenolu a 25 ml etanolu varí 1 h pod spätným chladičom. Získa sa hydrochloríd 4-/6-etoxy-7-metyl/-1,8-naftyridín-4-ylamino/fenolu, t.t. 275 až 280 °C .

Aktívny /1/2/ pri 30 mg/kg.

Príklad 37

Podobne ako v príklade 1 sa zmes 2,43 g etylesteru kyseliny 4-chlór-6-etoxy-7-mety1-1,8-naftyridíη-3-karboxylove j a 1,13 g 4-metoxy-N-metylani1 ínu v 25 ml technického etanolu sa varí 4 h pod spätným chladičom, potom sa zahustí a pri 0 °C sa pridá 10 ml éteru. Malé množstvo pevnej látky sa odfiltruje. Filtrát sa ’zalkalizuje trietylamínom a zmes sa rozdelí rýchlou chromatografiou na kremeline, použitím etylacetátu ako mobilnej fázy. Získaný odparok sa rozotrie s petroléterom (t.v. 40 až 60 °C) a získa sa etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4~ metoxy-N-metylani1ino/-7-metyl-l, 8-naftyridín-3-karboxylovej, t.t. 129 až 132 °C .

Príklad 38 ml 1 M roztoku 1ítiumtrietylbórhydridu v tetrahydrofuráne sa pridáva k roztoku 4,5 g etylesteru kyseliny 6-etoxy-4/4-metoxyani1ino/-7-metyl~l,8-naftyridín-3-karboxylovej v 150 , ml tetrahydrofuránu pri miešaní, v atmosfére dusíka, pri 0 až °C. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a pri tejto j teplote sa mieša 18 h. Pridá sa ďalších 15 ml roztoku lítiumtrietylbórhydrátu a roztok sa mieša pri izbovej teplote ďalšie 4 h. Reakčná zmes sa ochladí na 5 °C, pridá sa 5 ml 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom opatrne 50 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Vodná vrstva sa zalkalizuje 5 M roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Odparok, získaný odparením etylacetátových extraktov, sa čistí rýchlou chromatografiou na kremeline, s použitím zmesi dichlórmetán-technický etanol (15:1) ako mobilnej fázy; získa.sa ó-etoxy-4-/4-metoxyanilino/-7-metyl-1,8-naftyridín-3-ylmetanol, t.t. 193 až 197 °C.

<

Príklad 39 '·.

U

K zmesi 5,0 g hydrochloridu 3-etoxy-5-/4-metoxyanilino/2-metyl-l,8-naftyridín, 2,2 g monohydrátu kyseliny glyoxylovej a 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa pri miešaní prikvapká 12,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa mieša a zahrieva na 95 °C 22 h, potom sa ochladí na izbovú teplotu a prefiltruje. Získaná pevná látka sa mieša 15 min v 100 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného a opát prefiltruje. Získaná pevná látka sa rozmieša v 100 ml vody a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 . Po 1 h miešania sa zmes prefiltruje a získa sa pevná látka. Filtrát sa odparí do sucha, odparok sa rozotrie s vodou a prefiltruje. Podiely pevnej látky sa spoja, rozpustia v zmesi d ichlórmetán-metanol, roztok sa vysuší, prefiltruje a odparí. Odparok sa rozotrie s horúcim etylacetátom a za horúca prefiltruje. Získaný pevný podiel sa spojí s podielom získaným vyššie z kyslej zmesi, rozotrie sa s horúcim etylacetátom a za horúca prefiltruje. Získaná pevná látka sa čistí rýchlou chromatografiou na kremeline, s použitím zmesi etylacetát-dichlórmetán-metanol (5:5:1) a potom 1:1:1. Rezul* tujúca pevná látka sa rozotrie s horúcim etylacetátom a za horúca sa odfiltruje. Získa sa kyselina 3-[3-etoxy-5-/4-meto xyani1ino/-l,8-naftyridíη-2-yl]akrylová ako dihydrát hydrochloridu, t.t. 230 až 235 °C (pri rozklade).

Príklad 40

Zmes 4,76 g hydrochloridu etylesteru ó-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-mety1-1,8-naftyridín-3-karboxylovej, 1,73 g kyseliny glyoxylovej a 50 ml ľadovej kyseliny octovej sa varí 24 h pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí a pevná látka sa izoluje filtráciou. Filtrát sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a filtráciou sa získa druhý podiel pevnej lát_t ky. Oba podiely sa spoja, rozmiešajú vo vode a- zmes sa zalkalizuje hydrogénuhli č i tanom sodným. Pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pH zmesi nastaví na 6, zmes sa extrahuje etylacetátom a potom d ichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Odparok sa rozotrie s etylacetátom a prefiltruje. Získa sa hemihydrochlorid kyseliny 3-(3-etoxy-6-etoxykarbonyl-5-/4-metoxyani1ino/-l,8naftyridín-2-yl]akrylovej, t.t. 259 až 261 °C.

Príklad 41

Zmes 2,3 g kyseliny 3-(3-etoxy-ó-etoxykarbonyl-5-/4-metoxyani1ino/-l,8-naftyridín-2-yl]akrylovej, 0,5 g 10 % paladía na uhlí, 250 ml technického etanolu a 0,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa trepe v atmosfére vodíka až do skončenia jeho spotreby. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa roztrepe s horúcim etylacetátom a za horúca sa prefiltruje. Získa sa hydrochl.ôr i d kyseliny 3-3-etoxy-6-etoxykarbonyl-5-/4-metoxyani1 ino/-l ,-8-naf tyridí n2-yl propionovej, 1.1. 213 až 216 °C.

Príklad 42

Zmes 6,38 g etylesteru kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, 40 ml vody a 120 ml 0,6 M roztoku hydroxidu sodného sa pri miešaní varí 2 h pod spätným chladičom a nechá vychladnúť. Potom sa zmes okyslí 100 ml 5 M kyseliny chlorovodíkovej a prefiltruje. Filtrát po extrakcii d ichlórmetánom poskytne odparok, z ktorého sa po premytí 5 M kyselinou chlorovodíkovou a filtrácii získa kyselina ó-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8-naftyridíη-3-karboxylová, t.t. 259 až 263 °C.

Príklad 43

Zmes 2,6 g hydrochloridu etyl'esteru kyseliny 7-etoxy-4/4-metoxyani1ino/-l,8-naftyridíη-3-karboxylove j a 60 ml 5 M roztoku hydroxidu sodného sa zahrieva 4 h na parnom kúpeli. Zmes sa ochladí a prefiltruje. Zvyšok sa rozpustí v technickom etanole a roztokom sa nechá prebublávať plynný chlorovodík. Na vyvolanie kryštalizácie sa pridá éter a po filtrácii sa získa etylester kyseliny 4-/4-metoxyani1ino/-7-oxo-7,8-dihydro-l , 8naftyridíη-3-karboxylovej v podobe hemihydrátu hydrochloridu; t.t. 243 až 246 °C .

Príklad 44

Zmes 1,0 g metylesteru kyseliny 5-/4-metoxyanilino/-l,8na£tyridín-2-karboxylovej a 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša pri 0 °C a v priebehu 10 min sa pridá 6,5 ml 1 M roz toku 1ítiumtrietylbórhydridu v tetrahydrofuráne. Po miešaní 1 h pri 0 °C sa pridajú ďalšie 3 ml roztoku 1ítiumtrietylbórhydridu a zmes sa mieša ďalších 1,5 h pri 0 °C. Opatrne sa pridá 100 ml vody, zmes sa extrahuje etylacetátom a tento extrakt potom 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý extrakt sa premyje etylacetátom, zalkalizuje hydrogénuhli č itanom sodným a extrahuje zmesou dichlórmetán-metanol (3:1) (2x po 200 ml). Získaný zvyšok sa rozotrie s metanolom a prefiltruje sa. Rezultujúca pevná látka sa rozotrie s etylacetátom a odfiltruje. Získa sa 5-/4-metoxyani1ino/-l,8-naftyridín-2-ylmetanol, t.t. 275 až 281 °C.

Príklad 45

Roztok 8,0 g 3-butyryl-6-etoxy-4-/4-metoxyanilino/-7-metyl-1,8-naftyridínu v 200 ml absolútneho etanolu sa prikvapká pri teplote 0 °C v priebehu 1 h k roztoku 2,4 g bórhydridu sodného v 200 ml absolútneho etanolu. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a pri tejto teplote sa mieša 1.8 h. Opatrne sa pridáva ľadová kyselina octová, aby sa rozložil prebytočný bórhydrid a reakčná zmes sa odparí do sucha, pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v 200 ml vody a extrahuje dichlórmetánom, rezultujúci pevný podiel sa rozpustí v technickom etanole a nasýti plynným chlorovodíkom. Pridá sa éter na vyvolanie kryštalizácie. Po filtrácii sa získa l-[6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-mety1-1,8-naftyri d íη-3-y1]bután-l-ol, 1.1. 120 až 124 °C.

Príklad 46

Roztok 2,9 g etylesteru kyseliny 4-/4-metoxyanilino/-6etoxy-7-mety1-1,8-naftyridín-3-karboxylovej v 45 ml dichlórmetánu sa rýchle, pri miešaní, pridá k suspenzii 12,8 g práškového bezvodého chloridu hlinitého v 115 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 24 h pri izbovej teplote a potom naleje do zmesi ľadu s vodou. Zmes sa mieša 30 min a potom pr'ef i ltru je. Zvyšok sa zalkalizuje a rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa odparí do sucha. Odparok sa rozpustí v 150 ml propán-2-olu a potom čistí stĺpcovou chromatografiou. Získa sa kyselina 6hydroxy-4-/4-metoxyani 1ino/-7-metyl-l,8-naftyridín-3-karboxylová v podobe hemihydrátu, t.t. 267 až 268 °C (pri rozklade).

Príklad 47

Pri výrobe toboliek sa 10 dielov účinnej látky a 240 dielov laktózy dezintegruje a zmieša. Zmes sa plní do tvrdých želatínových toboliek, každá tobolka obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad 48

Tablety sa vyrábajú z týchto zložiek:

hmotnostné diely účinná látka 10 laktóza 190 kukuričný škrob 22 polyvinylpyrolidón 10 stearan horečnatý 3

Účinná látka, laktóza a časť škrobu sa dezintegruje, zmieša sa granuluje roztokom polyvinylpyrolidónu sa zmieša so stearanom horečnatým potom lisuje v tabletovacom stroji 10 mg účinnej látky.

vzniknutá zmes etanole. Suchý· zvyšným škrobom, na tablety, ktoré granulát

Zmes sa obsahuj ú

Príklad 49

Tablety sa vyrábajú ako v predošlom príklade a obvyklým spôsobom sa opatria enterálnym poťahom s použitím roztoku 20 % hmôt. acetát-ftalátu celulózy a 3 % hmôt, dietylftalátu v zmesi etanol-dichlórmetán (1:1).

Príklad 50

Pri výrobe čípkov sa 100 dielov účinnej látky homogeni žuje s 1300 dielmi polosyntetických glyceridov ako bázou pre čipky. Zmes sa potom lisuje do tvaru čípkov s obsahom 100 mg účinnej látky.

Príklad 51

Pri výrobe toboliek sa 50 dielov účinnej látky, 300 dielov laktózy a 3 diely stearanu horečnatého dezintegrujú a zmiešajú. Zmes sa plní do tvrdých želatínových toboliek, každá tobolka obsahuje 50 mg účinnej látky.

Príklad 52

Účinná látka sa inkorporuje do masťového základu dokonalou homogenizáciou, kým sa rovnomerne nerozptýli. Masť sa balí ρο 10 g do nádobiek so závitovými viečkami, opatrenými vrúbkovaní m.

Účinná látka 0,1 g biela vazelína do 10,0 g.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I /1/ a ich farmaceutický prijateľných solí, kde

   Ri znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až o atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylove j časti a s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylove j časti a s

   1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxylovú skupinu s 1 až ó atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s
2. 2 až δ atómami uhlíka alebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R- znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenoxyskupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s

   1 až 4 atómami uhlíka,

   R«, znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou, s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až

   4 atómami uhlíka, karbamovlovú uhlíka,

   6 atómami uhlíka alebo ka, skupinu, alkylovú skupinu s karboxylovú skupinu, hydroxyalkylovú alky11ioskupinu s 1 až

   1 až 6 atómami skupinu s 1 až atómami uhlíRs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s

   1 až 4 atómami uhlíka, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R12 a Ria spolu spojené, tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pvrolidínové, morfolínové alebo piperidínové jadro, zvyšok alicyklického uhľovodíka s 3 až 12 atómami uhlíka, fenylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu

   6δ alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, /cykloalkyl/alkylovú skupinu s 3,· až 6 atómami v cykloalkylove j časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo benzylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R? znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Re znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a

   P.g znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

   •7

   Zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca II /Π/ a ich farmaceutický prijateľné soli, kde

   Rx znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkoxykarbonylvinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, omega-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo polyhalogenovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   Ra znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovú skupinu,

   R₃ znamená atóm vodíka,

   R₄ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, benzyloxakarbonylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu alebo alfa-hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R© znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, atómami halogénu alebo aminoskupinami všeobecného vzorca -NRiiRia, kde Ria a Ris, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, zvyšok alicykli okého uhľovodíka s 3 až 12 atómami uhlíka, fenylový alebo benzylový zvyšok,

   Rv znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karboxylovú skupinu,

   Rs znamená atóm vodíka, atóm halogénu, tri fluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a

   R₉ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2, všeobecného vzorca II, v ktorom Ri znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, 2-karboxyvinylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu.
4. 4. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, všeobecného vzorca II, v ktorom R= znamená atóm vodíka, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu a.lebo propoxylovú skupinu alebo atóm brómu.

   Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až t

   všeobecného vzorca II, v ktorom R3 znamená atóm vodíka.

   Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až 5, všeobecného vzorca II, v ktorom R-> znamená atóm vodíka, atóm brómu, etoxykarbonylovú skupinu, 1-butyrylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo 1-hyd roxybutylovú skupinu.

   7. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až 6 , všeobecného vzorca II, v ktorom Rs znamená atóm vodíka ale bo metylovú skupinu. 8. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až 7, všeobecného

   vzorca II, v ktorom Re znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, 1-adamantylový zvyšok, fenylovú skupinu, 2/dietylamino/etylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu, 2,3dihydroxypropylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
5. 9. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až 8, všeobecného vzorca II, v ktorom R? znamená atóm vodíka, 2'-metylovú skupinu, 3'-metylovú skupinu, 3'-metoxylovú skupinu, 3'-chlór alebo 3'-karboxylovú skupinu.
6. 10. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až 9, všeobecného vzorca II, v ktorom Re znamená atóm vodíka, 5'-metylovú skupinu, 5'-metoxylovú skupinu alebo 5'-chlór.
7. 11. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 2 až 10, všeobecného vzorca II, v ktorom Rs> znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
8. 12. Zlúčeniny podľa nároku 2, všeobecného vzorca II, v ktorom Ri znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 2-karboxyvinylovú skupinu, R- znamená alkoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, Rs znamená atóm vodíka, R₄ znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, Rs znamená atóm vodíka, Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, .2-hydroxyetylovú skupinu, 2-/dietylamino/etylovú skupinu alebo 2,3-dihydroxypropylovú skupinu, R? znamená atóm vodíka alebo 2'-metylovú skupinu, a Re a R=> znamená atómy vodíka.
9. 13. Zlúčeniny podľa nároku 2, všeobecného vzorca II, v ktorom

   Ri znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, etoxylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu,

   Ra znamená atóm vodíka, Ra znamená atóm vodíka, R^ znamená alkoxykarbonylovú skupinu s 3 až 4 atómami uhlíka, Rs znamená atóm vodíka, Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo aminoskupinami všeobecného vzorca -NRizRis, kde R12 a R13, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú- skupinu s 1 až

   4 atómami uhlíka, a R?,

   Rs a Rs> znamenajú atómy.vodíka.
10. 14. Zlúčeniny podľa nároku 2, všeobecného vzorca II, v ktorom Ri znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R₃ znamená alkoxylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, R₃, R₄, Rs a Re znamenajú atómy vodíka, R? atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a R₉ znamená atóm vodíka.
11. 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje: etylester kyseliny 6-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-7-metyl-l,8naftyridín-3-karboxylovej,

    3-etoxy-5-/4-metoxyani 1ino/-2-metyl-l,8-naftyridín, etylester kyseliny 7-etoxy-4-/4-metoxyani1ino/-l,8-naftyridín-

    3- karboxylove j, etylester kyseliny 6-etoxy-4-[4-/2-hydroxyetoxy/ani 1 i no]-7-metyl-1,8-naftyridín-3-karboxylovej,

    4- /6-etoxy-7-metyl-l,8-naftyridín-4-ylamino/-2,6-xylenol, a ich farmaceutický prijateľné soli.
12. 16. Farmaceutické kompozície, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15, v kombinácii s farmaceutický prijateľným zried'ovadlom alebo nosičom.
13. 17. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15 ako liečiv.
14. 18. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15 pri liečení reumatických ochorení.
15. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15 na výrobu liečiva pre aplikáciu na liečenie reumatických ochorení.
16. 20. Spôsob liečenia reumatických ochorení, vyznačený tým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 15 aplikuje cicavcovi, ktorý to potrebuje.
17. 21. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I /1/ a ich farmaceutický prijateľných solí, kde

    Rx znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, karboxyalkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až ô atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka v alkoxykarbonylovej časti a s

    1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s

    2 až 6 atómami uhlíka alebo alkanoylaminoskupinu s 1 až ô atómami uhlíka,

    R: znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenoxyskupinu, ktorá môže byt prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

    Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1· až 4 atómami uhlíka, _a R<* znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, benzyloxykarbonylovú skupinu, • ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až ó atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ,

    Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s. 1 až 4 atómami uhlíka;

    R_e znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, atómami halogénu alebo aminoskupinami všeobecného vzorca -NRi-Ria, kde Ria a R13, nezávisle od seba, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

    Ria a Ris spolu spojené, tvoria s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, pyroli d í nové, morfolínové alebo piperidínové jadro, zvyšok alícyklického uhľovodíka s 3 až 12 atómami uhlíka, fenylový zvyšok, ktorý môže byť prípadne substituovaný al kylovou skupinou s

    1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, /cykloalkyl/alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo ben zylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná alky.lovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu alebo .alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,

    R? znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupi_a nu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 « až 6 atómami uhlíka,

    Re znamená atóm vodíka, atóm halogénu, tri fluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až ô atómami uhlíka, a

    R -a znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami

    uhlíka, vyzná ného vzorca III č e n Ý t ý m , že sa zlúčenina všeobec- A T³ T¹⁵ ♦ r_2> /*4 T /111/, X N N ^Xr5

    v ktorom Ri_S znamená ľahko odštiepi teľnú skupinu,

    a) uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo s jej soľou, zahrievaním, prípadne v prítomnosti nezlúčivej organickej kvapaliny, ktorou je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek, pri teplote v rozmedzí od· 0 až do 150 °C, pri atmosférickom tlaku, prípadne v prítomnosti kyseliny alebo zásady, alebo sa

    b) uvádza do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Re znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

    R_eL /XVI/, v ktorom L znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, zahrievaním, prípadne v prítomnosti nezlúčivej organickej kvapaliny, ktorou je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek, pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °Č, pri atmosférockom tlaku, s výhodou v prítomnosti zásady, alebo sa

    c) uvádza do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca XVII /XVII/, v ktorom Rzo znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, s alkoxidom alkalického kovu s 1 až 6 atómami uhlíka, zahrievaním, prípadne v prítomnosti nezlúčivej organickej kvapaliny, ktorou je s výhodou rozpúšťadlo reakčných zložiek, pri teplote v rozmedzí od 50 až do 250 °C, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo sa-

    d) nahradí substituent Rao v zlúčenine všeobecného vzorca XVII, kde znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, hydroxylovou skupinou, prostredí použitím od 0 do napríklad reakciou s nezlúčivej organickej vodnej kyseliny alebo

    200 °C, pri vzniku zlúčeniny hydroxidom alkalického kovu, v kvapaliny, alebo hydrolýzou s zásady, pri teplote v rozmedzí všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená hydroxylovú skupinu, alebo sa

    e) redukuje zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Rx znamená karboxyalkenyLovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, redukčným činidlom, becného vzorca I pri vzniku zlúčeniny všeov ktorom Rx znamená karboxyalkylovú skupinu uhlíka v alkylovej časti, alebo sa s 2 až 4 atómami

    f) hydrolyzuje znamená alkoxylovú skupinu s 1 s použitím zásady, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, vú skupinu, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v až 6 atómami uhlíka hydroxidu v ktorom R sodného, znamená ktorom Rx napríklad pri vzniku hydroxylog) redukuje zlúčenina mená alkoxykarbonylovú alkanoylovú skupinu s 1 všeobecného vzorca

    I , v ktorom R<, znaniny všeobecného alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo až 6 atómami uhlíka, pri vzniku zlúčevzorca I, v ktorom R<i znamená alfa-hydroxyuhlíka, alebo sa

    h) zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkoxylovú skupinu s 1 až ó atómami uhlíka, uvádza do reakcie s dealkylačným činidlom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rz znamená hydroxylovú skupinu.