CZ23799A3 - Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu - Google Patents

Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu Download PDF

Info

Publication number
CZ23799A3
CZ23799A3 CZ99237A CZ23799A CZ23799A3 CZ 23799 A3 CZ23799 A3 CZ 23799A3 CZ 99237 A CZ99237 A CZ 99237A CZ 23799 A CZ23799 A CZ 23799A CZ 23799 A3 CZ23799 A3 CZ 23799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antagonist
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
activity
Prior art date
Application number
CZ99237A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Paul Blackburn
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ23799A3 publication Critical patent/CZ23799A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových kombinací sloučenin, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
WO 92/05170, WO 93/18028, WO 94/04533, WO 94/18170, WO 94/22871, WO 95/21844, WO 95/29177, WO 96/02537 a WO 96/23783 (všechny SmithKline Beecham plc) popisují heterocyklické deriváty, které mají antagonistickou aktivitu na 5HT2c receptoru O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou užitečné pro léčbu různých onemocnění CNS jako je deprese.
D^-antagonisté jako je haloperidol, racloprid a sulpirid jsou v oboru známé, viz například Seeman et al., Current Opinion in Neurology and Neurosurgery, (1993), 6: 602 - 608.
Nyní se soudí, že podání kombinace 5HT2g antagonisty a Da antagonisty je pravděpodobně mnohem více účinné v léčbě určitých onemocnění CNS jako je schizofrenie, než podání antagonistu 5HT2a nebo D2 samotných.
Podstata vynálezu
V prvním aspektu předkládaný vynález proto obsahuje farmaceutický prostředek pro léčbu nebo prevenci onemocnění CNS, ·· * · · ·«·« • * · e · · ·* * « · · ·····> ♦ · · ··· • · » · · · • · · * · ·1 · ·· · · který obsahuje:
- sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na 5HT2c;
- sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na D2 receptoru;
- farmaceuticky přijatelný nosič.
Mělo by být jasné, že sloučeniny mající aktivitu na 5HT2<= nebo D2 mohou být obyčejně izolovány ve formě soli a že vynález zahrnuje prostředky, které obsahují sloučeniny ve formě solí. Výhodné soli jsou farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, acetaty, fumaraty, maleinany, vinany, citráty, šúavelany, methansulfonaty a p-toluensulfonaty.
Vynález také zahrnuje prostředky, ve kterých jsou sloučeniny ve stereoizomerních nebo tautomerních formách.
Výhodnými antagonisty 5HT2c jsou ty sloučeniny, které jsou popsány ve WO 92/05170, konkrétně N-(l-methyl-lH-indol-5-yl)-Ν'-(3-pyridyl)močovina (SB-200646). Jinou výhodnou sloučeninou je 5 -methyl -1 - (3 -pyridylkarbamoyl )-2,3 -dihydropyrro3o( 2,3 - f) indol (SB-206553), který je popsán v příkadu 1 WO 94/04533 a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Jiné výhodné sloučeniny jsou popsány ve WO 96/23783, a zejména jí je 1-(3-fluor-5-(3-pyridyl) fenylkařbamoyl) -5-methoxy-6-trif luorome thyl indol in (příklad 8, SB-228357) . Zejména výhodným antagonistou 5HT2<= je 5 -methyl - 6 - trif luormethyl -1-(6-(2 -methylpyridin-3 -yloxy) pyridin-3-ylkarbamoyl)indolin (SB-243213) (který může být také označen jako 2,3-dihydro-5-methyl-N-(2-(2-methyl-3-pyridinyl)oxy)-5-pyridinyl) -6-trif luormethyl)-IH-indol-1-karboxamid) , který je popsán v příkladu 1 v PCT/EP/ 97/03156. Jinými výhodnými • ·· ···«· • · · antagonisty 5HT2e jsou sloučeniny, které jsou popsány ve WO 93/18028, WO 94/04533, WO 94/18170, WO 94/22871, WO 95/21844, WO 95/29177, WO 96/02537 a WO 96/23783.
Výhodnými antagonisty D2 jsou haloperidol, racloprid, sulpirid, ziprasidon, olanzapin, sertindol a quetiapin a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny mající antagonistickou aktivitu na 5HT2q a D2 mohou být podány společně nebo jednotlivě pro léčbu onemocnění CNS, to znamená, že mohou být podány současně nebo s odstupem času.
Jak je zde uveden, znamená výraz současně to, že dvě činidla jsou podána společně nebo v průběhu 24 hodin nebo méně od sebe, výhodně v průběhu 12 hodin, ještě lépe během přibližně 1 hodiny a nejlépe v průběhu 5 minut. Současné podání zahrnuje současné podání různých dávkových forem dvou činidel, nebo jejich podání v jedné dávkové jednotce. Podání s odstupem času znamená, že dvě činidla jsou podána s časovým odstupem větším než 24 hodin.
V ještě dalším aspektu obsahuje předkládaný vynález kit obsahující dvě separované dávkové formy sloučeniny mající antagonistickou aktivitu na 5HT2c a sloučeniny mající antagonistickou aktivitu na D2. Konkrétně jsou takové kity užitečné pro podání dvou separovaných dávek aktivních složek pacientovi. Takové kity mohou být také poskytnuty pro sekvenční podání antagonisty 5HT2c a antagonisty D2.
Vynález také obsahuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu mající antagonistickou aktivitu jak na 5HT2=, tak na D2 receptorech, to znamená, že jedna sloučenina má dvojí • · • « · · • · · · ····*· · · aktivitu, a farmaceuticky přijatelný nosič pro léčbu nebo prevenci onemocnění CNS jako je schizofrenie. Vynález proto poskytuje sloučeniny mající antagonistickou aktivitu jak na 5HT2c, tak na D2 receptorech pro použití v léčbě onemocnění CNS jako je schizofrenie.
Prostředky podle předkládaného vynálezu měly být užitečné při léčbě onemocnění CNS popsaných ve výše uvedených patentových přihláškách, jako je schizofrenie, poruchy nálady včetně deprese, sezoní afektivní onemocnění a dysthymie; úzkostné poruchy, včetně generalizované úzkosti, panická onemocnění, agorafobie, sociální fóbie, obscesivně-kompulsivních onemocnění a post-traumatický stres; poruchy paměti, včetně demence, amnestických onemocnění a poruchy paměti spojené s věkem; a onemocnění spojená s příjmem potravy, jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa. Jiná onemocnění CNS zahrnují Parkinsonovu nemoc, demenci u Parkinsonovi nemoci, Parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinesy, stejně jako další psychiatrická onemocnění.
Proto v dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na 5HT2g, sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na D2 a farmaceuticky přijatelný nosič pro použití v terapii.
V jiném aspektu poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na 5HT2<=, sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na D2 a farmaceuticky přijatelný nosič pro výrobu léčiva pro léčbu výše uvedených onemocnění.
« ·
Konkrétně předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na 5HT2c, sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na D2 a farmaceuticky přijatelný nosič pro v léčbě nebo profylaxi deprese.
Odborníkům v oboru bude jasné, že sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být výhodně použity spolu s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly.
Předkládaný vynález také obsahuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podány v kombinaci s jinými léčivy, například s běžnými antidepresivy nebo anxiolytiky.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, který může být připraven smísením, výhodně při okolní teplotě a atmosferickém tlaku, je obvykle upraven pro orální, parenterální nebo rektální podání a jako takový může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, zdravotních bombonů, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infusních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Obecně jsou výhodné prostředky pro orální podání.
Tablety a kapsle pro orální podání mohou být v jednotkové dávkové formě a mohou obsahovat běžné přísady, jakó jsou pojivá, plnidla, tabletovací lubrikační činidla, činidla podporující rozpadavost a přijatelná zvlhčovači činidla. Tablety mohou být ·
potažené způsoby, které jsou v oboru známé.
Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů určených pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžná pomocná činidla, jako jsou suspendační činidla, emulgační činidla, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervační činidla a pokud je to žádoucí, tak běžná chuťová korigens a barviva.
Pro parenterální podání jsou připraveny kapalné jednotkové dávkové formy za použití sloučenin podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a sterilního vehikula. Sloučenina může být, v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci, bud' suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injikování a sterilizována filtrací před plněním do vhodných ampulek nebo lékovek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být sloučenina zmrazená a plněna do lékovek a voda může být odstraněna ve vakuu. Suspenze pro parenterální podání jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, s tou výjimkou, že sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v prostředku obsažen surfaktant nebo zvlhčovači činidlo pro usnadnění rovnoměrné distribuce sloučeniny.
* ·· ·· · · · ·· • · · · · · · ···· • · ···· ···· • · · · ·····» ··· »·· • · · · · · · ······♦ · » · ·· ··
Prostředek, může obsahovat od 0,1% do 99% hmotný výhodně od 10 do 60% hmotn· aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání.
Dávka sloučeniny použitá pro léčbu výše uvedených onemocnění bude velmi lišit v závislosti na závažnosti onemocnění, hmotnosti pacienta a jiných podobných faktorech. Nicméně, obecně bude vhodná jednotková dávka obsahovat 0,05 až 1000 mg, lépe 1,0 až 200 mg a taková jednotková dávka může být podána více než jedenkrát denně, například dvakrát až třikrát za den. Taková léčba může trvat mnoho týdnů nebo měsíců.
Příklady provedení vynálezu
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle následujících příkladů.
Popis 1: (5-methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (Dl)
Směs l-methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzenu (93 g, 0,421 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (77,55 g, 0,463 mol) v suchém DMF (500 ml) se po kapkách přidá v průběhu 0,75 h do míšeného roztoku KocBu (103,85 g, 0,927 mol) v suchém DMF (400 ml) při-10 °C. Po dokončení adice se vzniklý fialový roztok nechá při -10 °C po dobu l hodiny a potom se nalije do směsi led/voda (1,5 1) a 5 M vodná HCl (1,5 1) . Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 χ 1 1) . Kombinované extrakty se promyjí vodou (3 1) , suší se (Na2SO4) a odpaří se za redukovaného tlaku. Zbytek se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití 10 - 40% ethylacetat/petrolether jako eluens za zisku surového produktu, • ♦ ·«· · · · « * * » · · ···· • ·«·· · · · · • «« ······ ··· «·· * * ♦ · · · který se rekrystalizuje z ethylacetat/petroletheru za zisku titulní sloučeniny (85,13 g, 78%) jako bílé pevné substance, t.t. 103 - 104 °C.
XH NMR (CDC13) 5: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (IH, s), 8,53 (IH, S) .
Popis 2: 5-methoxy-6-trifluormethylindol (D2) (5-methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)- acetonitril (Dl) (85 g, 0,327 mol) v ethanol/vodě (9:1, 1,6 1) a ledová kyselina octová (16 ml) se hydrogenují přes 10% palíadium na uhlíku (50 g) při 50 psi po dobu 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se filtruje a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodný K2CO3 (11) a dichlormethan (2x11) a kombinované organické extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se za zisku titulního indolu (67,63 g, 69%) jako šedé solidní substance.
XH NMR (CDC13) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (IH, m), 7,21 (IH, S), 7,32 (IH, m), 7,64 (IH, S), 8,25 (IH, br s) .
Popis 3: 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D3)
Indol (D2) (67,63 g, 0,315 mol) v ledové kyselině octové reaguje s kyanborsJíydridem sodným (40 g, 0,637 mol) po částech při pokojové teplotě za míšení. Po 3 hodinách při pokojové teplotě se reakční směs ředí vodou (500 ml) a alkalizuje se 40% vodným NaOH a ochladí se. Směs se potom extrahuje dichlormethanem (3 x 500 ml) a kombinované extrakty se suší (Na2SO4) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (67,73 g, 99%) jako špinavě bílé pevné substance.
XH NMR (CDC13) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (IH, br s), i,83 (3H, s) , 6,83 (IH, s) , 6,88 (IH, s) .
• · ·
Popis 4: 5-hydroxy-6-trifluormethylindolin (D4)
5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D3) (7,5 g , 34,3 mmol) a jodotrimethylsilan (12,5 ml, 89,3 mmol) v suchém chloroformu (70 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 65 hodin. Potom se do chladné směsi opatrně přidá methanoi za míšení a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se ošetří nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou tak, aby se stal alkalickým, a potom se extrahuje dichlormethan/methanolem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší a odpaří se. Zbytek se extrahuje etherem v Soxhletově přístroji a při koncentrování vzniklého roztoku se získá titulní sloučenina ve třech ziscích (celkem 2,85 g, 41%), t.t. >180° c (rozklad).
XH NMR (CDC13/CD3OD) δ: 3,02 (2H, d, J = 8), 3,52 (2H, d, J = 8), 4,00 (3H, s), 6,77 (IH, s), 6,83 (IH, s).
Popis 5: 1-acetyl-5-hydroxy-6-trifluormethylindolin (D5)
Směs indolinu (D4, 2,84 g, 14 mmol) a anhydridu kyseliny octové (1,32 ml, 14 mmol) v suchém dichlormethanu (50 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a potom se odpaří. Zbytek se opatrně ošetří nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom se solidní produkt odfiltruje, promyje se vodou a suší se za zisku titulní sloučeniny (3,28 g, 96%), t.t. 244 až 247 °C.
XH NMR (ds-DMSO) δ: 2,10 (3H, s), 3,11 (2H, t, J = 8), 4,06 (2H, t, J = 8), 6,88 (IH, S), 8,18 (IH, S).
Popis 6: l-acetyl-6-trifluormethyl-5-trifluormethylsulfonyloxy-indolin (D6)
Do roztoku acetylindolinu (D5, 1,19 g, 4,9 mmol) v suchém pyridinu (10 ml) při 0 °C se přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (1,52 g, 5,4 mmol) . Směs se potom míchá přes noc, s pomalým zahříváním na pokojovou teplotu. Směs se částečně odpaří, zbytková kapalina se důkladně ředí vodou a sraženina se odfiltruje. Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu a roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou a odpaří se za zisku titulní sloučeniny (1,77 g, 96%) .
XH NMR (CDC13) Ó: 2,28 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8) , 4,19 (2H, t, J = 8), 7,29 (IH, s) , 8,60 (IH, s).
MS m/z = 378 (ΜΗΊ .
Popis 7: 5-methyl-6-trifluormethylindolin (D7)
Do směsi trifluormethylsulfonyloxyindolinu (D6, 1,77 g, 4,69 mmol), chloridu lithného (0,60 g, 14,1 mmol) a bis (trif enyl) fosf in) chloridu palladnatého (0,10 g, 0,14 mmol) v suchém dimethylformamidu (15 ml) se přidá tetramethylcín (0,72 ml, 5,2 mmol). Směs se zahřívá při 100 °C po dobu 3,5 hodiny, potom se ochladí a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, organická fáze se promyje solankou, suší se a odpaří se. Surový produkt se rozpustí v ethanolu (30 ml) , přidá se 10% vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) a solidní hydroxid sodný (l g) a směs se zahřívá při refluxu přes noc. Ethanol se odstraní ve vakuu a zbytek se ředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se podrobí ehromatografii na silikagelu (50 g) , eluuje se při čerpání směsi 2:1 ether/petrolether za zisku titulní sloučeniny (0,70 g, 74%), t.t. 43 -44 °C.
XH NMR (CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 8), 3,57 (2H, t, J = 8) , 3,78 (IH, široký), 6,85 (IH, s), 7,00 (IH, s).
• · • ·
Příklad 1: Ν-(1-methyl-IH-indol-5-yl)-Ν' -(3-pyridyl)močovina
Tato sloučenina může být připravena podle postupu uvedeného ve WO 92/05170.
Příklad 2 : 5-methyl-1-(3-pyridylkarbamoyl)-2,3-dihydropyrrolo(2,3-f)indol
Tato sloučenina může být připravena podle postupu uvedeného v příkladu 1 WO 94/04533.
Příklad 3: 5-methyl-6-trifluormethyl-l-(6-(2-methylpyridin-3-yloxy)-pyridin-3-ylkarbamoyl)indolin
Směs indolinu (D7, 20 g, 99,5 mmol)), fenylkarbamatu (D10,
31,9 g, 99,5 mmol) a triethylaminu (13,9 ml, 100 mmol) v suchém dimethylformamidu (1 1) se zahřívá při 95 - 105 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se ředí dichlorme thanem a promyje se 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, s adicí methanolu pro uchování produktu v roztoku. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se a odpaří se. Surový produkt se rekrystalizuje z dichlorme*-hanu za zisku titulní sloučeniny (32,5 g, 76%), t.t. 112 až 114 °c.
Hydrochlorid může být připraven reakcí roztoku volné baze v methanolu nebo propanolu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Aktivita je hodnocena podle zrušení katalepsie indukované haloperidolem u krys (tyčková metoda)
Kovová tyčka 10 cm vysoká x 10 mm v průměru se zavěsí mezi dva • ·
svislé sloupky a tyčka se rozdělí na dva díly kartónovou nebo plexisklovou přepážkou. Skupinám krys se intraperitoneálně podají různé dávky testované sloučeniny nebo vehikula. Krysy se umístí tak, že jejich zadní tlapky jsou v kontaktu s podložkou a jejich přední tlapky jsou zachyceny na horizontální tyčce. Měření katalepsie se provede jako měření doby, za kterou krysy sundají přední tlapky z tyčky, s maximální dobou 120 sekund a test je opakován ve 30, 60 a 90 minutě. Pro hodnocení zrušení katalepsie u krys je podáno vehikulum nebo hal oper idol (3 gmol/kg i.p.) a test katalepsie se provede ve 30 a v 60 minutě standartním způsobem; krysám je potom podána injekce různých dávek testované sloučeniny a test na katalepsii se provede o 30 minut později.
SB-228357 signifikantně ruší katalepsii indukovanou haloperidolem v dávkách 0,32, 3,2 a 10 mg/kg p.o. SB-243213 (0,1 - 10 mg/kg p.o.) signifikantně ruší katalepsii indukovanou haloperidolem. Antagonista 5HT2B, SB-215505 (0,1 - 3,2 mg/kg p.o.) a antagonista 5HT2A, MDL-100907 (0,003 - 3,2 mg/kg p.o.) neruší katalepsii indukovanou haloperidolem.
(náhradní strana)

Claims (5)

Patentové nároky
1. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo prevenci onemocnění CNS, který obsahuj e:
- sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na 5HT2Q,
- sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na D2 a
- farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že sloučeninu mající antagonistickou aktivitu na 5HT2c je 5-methyl-6-trifluormethyl-1-(6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl)indolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že antagonistou D2 je haloperidol, racloprid a sulpirid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že antagonistou D2 je ziprasidon, olanzapin, setindol a quetiapin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli .
4. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3 k použití při léčbě nebo prevenci schizofrenie.
5. Kit, který obsahuje dávkovou jednotku s obsahem 5-methyl-6-trifluormethyl-1-(6-(2-methylpyridin-3-yloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl)indolinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a dávkovou jednotku obsahující antagonistů D2 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ99237A 1996-07-26 1997-07-22 Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu CZ23799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9615767.2A GB9615767D0 (en) 1996-07-26 1996-07-26 Novel treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ23799A3 true CZ23799A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=10797573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99237A CZ23799A3 (cs) 1996-07-26 1997-07-22 Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0936924A2 (cs)
JP (1) JP2000516924A (cs)
KR (1) KR20000029564A (cs)
CN (1) CN1230894A (cs)
AR (1) AR008083A1 (cs)
AU (1) AU725817B2 (cs)
BR (1) BR9710568A (cs)
CA (1) CA2261813A1 (cs)
CO (1) CO5031292A1 (cs)
CZ (1) CZ23799A3 (cs)
GB (1) GB9615767D0 (cs)
HU (1) HUP9903619A3 (cs)
IL (1) IL128219A0 (cs)
NO (1) NO990322L (cs)
NZ (1) NZ333813A (cs)
PL (1) PL331426A1 (cs)
TR (1) TR199900140T2 (cs)
WO (1) WO1998004289A2 (cs)
ZA (1) ZA976593B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9612883D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2002530341A (ja) 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． デスメチルオランザピン組成物及び方法
JP2002530339A (ja) 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． ２−ヒドロキシメチルオランザピン組成物及び方法
JP2002530340A (ja) * 1998-11-23 2002-09-17 セプラコール， インク． オランザピン−ｎ−オキサイドを含む医薬組成物
EP1165090A2 (en) * 1999-03-18 2002-01-02 Children's Hospital Research Foundation A method of treating bulimia nervosa and related eating disorders by administration of atypical antipsychotic medications
WO2000071106A2 (en) * 1999-05-19 2000-11-30 Astrazeneca Ab Method of treating weight gain
WO2005013969A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipsychotic agent with socializing properties

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9500998D0 (sv) * 1995-03-19 1995-03-19 Haakan Wilhelm Wikstroem New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000516924A (ja) 2000-12-19
PL331426A1 (en) 1999-07-19
AU4297297A (en) 1998-02-20
GB9615767D0 (en) 1996-09-04
CN1230894A (zh) 1999-10-06
AR008083A1 (es) 1999-12-09
HUP9903619A2 (hu) 2000-10-28
HUP9903619A3 (en) 2001-03-28
NZ333813A (en) 2000-07-28
EP0936924A2 (en) 1999-08-25
ZA976593B (en) 1999-01-25
CO5031292A1 (es) 2001-04-27
KR20000029564A (ko) 2000-05-25
TR199900140T2 (xx) 1999-03-22
NO990322L (no) 1999-03-24
NO990322D0 (no) 1999-01-25
WO1998004289A2 (en) 1998-02-05
AU725817B2 (en) 2000-10-19
IL128219A0 (en) 1999-11-30
CA2261813A1 (en) 1998-02-05
WO1998004289A3 (en) 1998-03-19
BR9710568A (pt) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101228161B (zh) 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
JP3346562B2 (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤
KR102534962B1 (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
CN106458934B (zh) 喹喔啉化合物及其用途
CA2630617C (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20020103208A1 (en) Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
CN105308036A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
CN104981247A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
EP2010497A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
JP2022529616A (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
CZ20022880A3 (cs) Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté
TW201326143A (zh) Ｇ蛋白偶合ｍａｓ受體之調節劑及與其相關病症之治療
WO2014082578A1 (zh) 杂芳基炔烃化合物及其应用
JP3157179B2 (ja) ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
JPH09502177A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
CA3178129A1 (en) Pyridopyrimidinone derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
JP5062939B2 (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
TWI444376B (zh) 脯胺醯胺吡啶化合物、其藥學組成物及醫藥用途
CN111548345A (zh) 一类苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用
CZ23799A3 (cs) Farmaceutický přípravek obsahující 5HT2C antagonistu a D2 antagonistu
CA2983391C (en) Acylated 4-aminopiperidines as inhibitors of serine palmitoyltransferase
PT912556E (pt) Derivados de indolina uteis como antagonistas do receptor de 5-ht-2c
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic