CN1230894A

CN1230894A - 含有5HT2c拮抗剂和D2拮抗剂的药物组合物

Info

Publication number: CN1230894A
Application number: CN97197977A
Authority: CN
Inventors: T·P·布拉克布恩
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-22
Publication date: 1999-10-06
Also published as: ZA976593B; HUP9903619A2; HUP9903619A3; NO990322L; PL331426A1; WO1998004289A3; KR20000029564A; EP0936924A2; WO1998004289A2; CZ23799A3; CA2261813A1; IL128219A0; NO990322D0; BR9710568A; NZ333813A; GB9615767D0; AU4297297A; CO5031292A1; TR199900140T2; JP2000516924A

Abstract

本发明涉及具有5HT_2c和D₂拮抗剂活性的化合物的组合,在两种受体上均有活性的化合物,含有它们的药物组合物,以及它们在治疗精神分裂症中的应用。

Description

含有5HT2c拮抗剂和D2拮抗剂的药物组合物

本发明涉及新的化合物的组合，含有它们的药物组合物，及它们在治疗中的应用。

WO 92/05170、WO 93/18028、WO 94/04533、WO 94/18170、WO 94/22871、WO 95/21844、WO 95/29177、WO 96/02537和WO 96/23783(全属于Smithkline Beecham plc)公开了据称具有5HT_2c受体拮抗剂活性的杂环衍生物。这些化合物据说可用于治疗各种中枢神经系统(CNS)疾病，例如抑郁症。

D₂类拮抗剂如氟哌啶醇、雷氯必利和硫苯酰胺是本领域已知的，例如见Seeman等，神经病学和神经外科学当代评论(Current Opinion inNeurology and Neurosurgery)(1993),6,602-608。

现在认为，施用5HT_2c拮抗剂和D₂拮抗剂的组合物，在治疗某些CNS疾病如神经分裂症方面比单独施用5HT_2c或D₂拮抗剂可能会有效得多。

因此，本发明的第一方面提供了一种用于治疗或预防CNS疾病的药物组合物，其中含有：

一种具有5HT_2c拮抗剂活性的化合物；

一种具有D₂受体拮抗剂活性的化合物；和

一种可药用的载体。

应该明白，具有5HT_2c或D₂活性的化合物常常可以以盐的形式被分离，本发明也包括其中化合物是盐形式的组合物。优选的盐是可药用的盐，例如酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

本发明还扩展到其中的化合物为立体异构或互变异构形式的组合物。

优选的5HT_2c拮抗剂包括在WO 92/05170中公开的化合物，特别是N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(SB-200646)。另一种优选的化合物是在WO 94/04533中作为实施例1公开的5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡咯并[2,3-f]吲哚(SB-206553)及其可药用的盐。其它优选的化合物公开于WO 96/23783，特别是1-〔3-氟-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(实施例8,SB-228357)。一种特别优选的5HT_2c拮抗剂是在PCT/EP 97/03156中作为实施例1介绍的5-甲基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氢吲哚(SB-243213)，它也可以称作2,3-二氢-5-甲基-N-〔2-(2-甲基-3-吡啶基)氧基〕-5-吡啶基〕-6-三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。其它优选的5HT_2c拮抗剂包括在WO 93/18028、WO 94/04533、WO 94/18170、WO 94/22871、WO 95/21844、WO 95/29177、WO 96/02537、WO 96/23783中公开的那些化合物。

优选的D₂拮抗剂包括氟哌啶醇、雷氯必利、硫苯酰胺、齐拉西酮(Ziprasidone)、奥氮平、舍吲哚和奎替阿平(quetiapine)及它们的可药用的盐。

具有5HT_2c和D₂拮抗剂活性的化合物可以一起或单独地，也即可以同时或不同时地施用以治疗CNS疾病。

这里所说的同时施用应理解成两种药剂一起施用或者彼此用药间隔在24小时或24小时以内、优选在约12小时之内、更优选在约1小时之内，最好是在约5分钟之内。同时施用包括一起施用两种药剂的分别的剂型，或者它们作为单一剂量单位施用。非同时施用是指两种药剂的用药间隔超过24小时。

因此本发明另一方面提供了一种药盒，其中以分离剂型的形式含有一种具有5HT_2c拮抗剂活性的化合物和一种具有D₂拮抗剂活性的化合物。具体地说，在需要施用分别剂量的两种活性成分时，可以用这种药盒提供给患者。在需要依次施用5HT_2c拮抗剂和D₂拮抗剂时，也可以提供这种药盒。

本发明还包括用于治疗或预防CNS疾病如精神分裂症的药物组合物，其中含有一种在5HT_2c和D₂受体上均有拮抗剂活性的化合物(即，单独一种化合物具有双重活性)和一种可药用的载体。因此，本发明提供了一种在5HT_2c和D₂受体上均有拮抗剂活性的化合物，用于治疗CNS疾病如精神分裂症。

预期本发明组合物可用于治疗在上述专利申请中说明的CNS病症，例如精神分裂症，情绪失调，包括抑郁症、季节性发作病和精神抑郁；焦虑症，包括一般性焦虑、恐慌病、恐旷病、社交恐怖症、强迫观念与行为症和外伤后紧张症；记忆障碍，包括痴呆、遗忘症和与年龄有关的记忆损伤；以及饮食行为症，包括神经性厌食症和神经性贪食症。其它的CNS病包括帕金森氏病，帕金森氏病中的痴呆症，神经安定药造成的帕金森神经机能障碍和迟发性运动障碍，以及其它的精神障碍。

因此，本发明的另一方面提供了一种用于治疗的药物组合物，其中含有一种具有5HT_2c拮抗剂活性的化合物，一种具有D₂拮抗剂活性的化合物，和一种可药用的载体。

在本发明的又一方面，提供了一种药物组合物，其中含有一种具有5HT_2c拮抗剂活性的化合物，一种具有D₂拮抗剂活性的化合物，和一种可药用载体，该组合物用于制备治疗上述病症的药物。

具体地说，本发明提供了一种用于治疗或预防抑郁症的药物组合物，其中含有具有5HT_2c拮抗剂活性化合物，一种具有D₂拮抗剂活性的化合物，和一种可药用的载体。

本领域技术人员将会理解，本发明化合物和组合物可以有利地与一种或多种其它治疗药物一起使用。

本发明还提供了一种药物组合物，其中含有一种式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐，以及一种可药用的载体。

本发明的组合物也可以与其它药物，例如常规的抗抑郁药或抗焦虑药一起施用。

本发明的药物组合物可以通过混合(适宜在环境温度和常压下)来制备，它通常适合口服、非肠道或直肠给药，因此，可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重组的粉剂、注射或输注溶液或悬浮液或栓剂等形式。一般优选可口服的组合物。

用于口服的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，且可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，填料，压片润滑剂，崩解剂和可接受的润湿剂。片剂可以根据通常药物实践中熟知的方法包衣。

口服液体制剂的形式可以是例如水基或油基悬浮液，溶液，乳液，浆剂或酏剂，也可以是干产品的形式，用来在使用前与水或其它的合适载体重新组合。这些液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水载体(可包括食用油)、防腐剂，以及如果需要，常规的矫味剂或着色剂。

对于非肠道给药，流体单位剂量形式是用本发明化合物或其可药用盐与一种无菌载体制备的。根据所用的载体和浓度，化合物可以是悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，可以将化合物溶解以用于注射，并在过滤灭菌后装入合适的小瓶或安瓿中并且密封。最好是，将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶在载体中。为提高稳定性，组合物在装入小瓶后可以冷冻并在真空下除水。非肠道给药的悬浮液按照基本上相同的方式制备，不同之处只是将化合物悬浮而不是溶解在载体中，且不能用过滤方法灭菌。可以将化合物暴露在环氧乙烷中灭菌，然后悬浮在灭菌的载体中。最好是在组合物中包含一种表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。

组合物中可以含0.1-99％重量，优选10-60％重量的活性物质，视给药方法而定。

在上述病症的治疗中使用的化合物的剂量将以通常的方式随病症的严重性、患者的体重和其它类似因素而变。但是，作为一般的指导原则，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，尤其是1.0-200mg，这一单位剂量可以一天施用多次，例如一天2或3次。此种治疗可以延长至几周或几个月。

本发明的优选化合物可按照以下实施例制备：说明1(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)

在-10℃和搅拌下，于0.75小时内将1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(93g,0.421mol)和4-氯苯氧基乙腈(77.55g,0.463mol)在无水二甲基甲酰胺(500ml)中的混合物逐滴加到叔丁醇钾(103.85g,0.927mol)的无水二甲基甲酰胺(400ml)溶液中。加完后将形成的紫色溶液在-10℃下放置1小时，然后倒入冰/水(1.5升)和5M盐酸水溶液(1.5升)的混合物中。所形成的混合物用二氯甲烷萃取(3×1升)。合并的萃取液用水(3升)洗，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发。残余物在硅胶上用10-40％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂层析，得到的粗产物自乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到标题化合物(85.13g,78％)，为白色晶体。熔点103-104℃。¹H NMR(CDCl₃)δ:4.10(3H,s),4.37(2H,s),7.34(1H,s),8.53(1H,s)。说明25-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D2)

将(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D1)(85g,0.327mol)在乙醇/水(9∶1,1.6升)和冰乙酸(16ml)中于室温和50psi下在10％钯/碳(50g)上加氢0.5小时。将反应混合物过滤，减压蒸发。残余物分配在K₂CO₃水溶液(1升)和二氯甲烷(2×1升)中，合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，蒸发，得到标题吲哚(67.63g,96％)，为灰色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ:3.94(3H,s),6.53(1H,m),7.21(1H,s),7.32(1H,m),7.64(1H,s),8.25(1H,br s).说明35-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(D3)

在室温和搅拌下，将吲哚(D2)(67.63g,0.315mol)在冰乙酸(500ml)中用氰基硼氢化钠(40g,0.637mol)分批处理。室温下3小时后将反应混合物用水(500ml)稀释，在冷却下用40％NaOH水溶液将其碱化。然后用二氯甲烷(3×500ml)萃取该混合物，将合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)，蒸发，得到标题化合物(67.73g,99％)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ:3.07(2H,t),3.58(2H,t),3.67(1H,br s),3.83(3H,s),6.83(1H,s),6.88(1H,s).说明45-羟基-6-三氟甲基二氢吲哚(D4)

将5-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(D3,7.5g,34.3mmol)和碘代三甲基硅烷(12.5ml,89.3mmol)在无水氯仿(70ml)中的混合物回流加热65小时。然后向冷却的混合物中于搅拌下小心地加入甲醇，减压去除溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠溶液和水处理直至呈碱性，随即用二氯甲烷/甲醇萃取。有机萃取液用盐水洗，干燥并蒸发。残余物用乙醚在索氏提取器中萃取，将形成的溶液浓缩，分三批得到标题化合物(总计2.85g,41％)，熔点＞180°(分解)。¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ:3.02(2H,d,J=8),3.52(2H,d,J=8),4.00(3H,s),6.77(1H,s),6.83(1H,s).说明51-乙酰基-5-羟基-6-三氟甲基二氢吲哚(D5)

将二氢吲哚(D4,2.84g,14mmol)和乙酸酐(1.32ml,14mmol)在无水二氯甲烷(50ml)中的混合物于室温下搅拌3小时，然后蒸发。残余物小心地用碳酸氢钠饱和溶液处理，然后滤出固体产物，用水洗，干燥，得到标题化合物(3.28g,96％)，熔点244-247℃。¹H NMR(d₆-DMSO)δ:2.10(3H,s),3.11(2H,t,J=8),4.06(2H,t,J=8),6.88(1H,s),8.18(1H,s).说明61-乙酰基-6-三氟甲基-5-三氟甲基磺酰氧基二氢吲哚(D6)

在0℃下向乙酰二氢吲哚(D5,1.19g,4.9mmol)在无水吡啶(10ml)中的溶液里加入三氟甲磺酸酐(1.52g,5.4mmol)。将混合物搅拌过夜，同时缓慢地温热至室温。将混合物部分蒸发，残留的液体用水充分稀释，滤出沉淀。将粗产物溶在二氯甲烷中，溶液用1N盐酸和盐水洗，干燥，蒸发后得到标题化合物(1.77g,96％)。¹H NMR(CDCl₃)δ:2.28(3H,s),3.32(2H,t,J=8),4.19(2H,t,J=8),7.29(1H,s),8.60(1H,s).MSm/z=378(MH⁺)说明75-甲基-6-三氟甲基二氢吲哚(D7)

向三氟甲基磺酰氧基二氢吲哚(D6,1.77g,4.69mmol)、氯化锂(0.60g,14.1mmol)和氯化双(三苯膦)合钯(Ⅱ)(0.10g,0.14mmol)在无水二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物里加入四甲基锡(0.72ml,5.2mmol)。将混合物在110℃下加热3.5小时，然后冷却和蒸发。残余物分配在二氯甲烷和水中，有机相用盐水洗，干燥后蒸发。将粗产物溶在乙醇(30ml)中，加入10％氢氧化钠水溶液(7.5ml)和固体氢氧化钠(1g)，混合物加热回流过夜。减压除去乙醇，残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗，干燥后蒸发。残余物在硅胶(50g)上层析，用2∶1乙醚/石油醚在抽吸下洗脱，得到标题化合物(0.70g,74％)，熔点43-44℃。¹H NMR(CDCl₃)δ:2.34(3H,s),3.02(2H,t,J=8),3.57(2H,t,J=8),3.78(1H,broad),6.85(1H,s),7.00(1H,s).实施例1N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲

此化合物根据WO 92/05170中给出的步骤制备。实施例25-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡咯并[2,3-f]吲哚

此化合物根据WO 94/04533的实施例1中给出的步骤制备。实施例3

5-甲基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氢吲哚

将二氢吲哚(D7,20g,99.5mmol)、氨基甲酸苯酯(D10,31.9g,99.5mmol)和三乙胺(13.9ml,100mmol)在无水二甲基甲酰胺(1升)中的混合物在95-105℃加热1小时，然后冷却并减压蒸发。残余物用二氯甲烷稀释，用10％氢氧化钠水溶液洗，加入甲醇以保持产物溶解。有机相用水和盐水洗，干燥后蒸发。粗产物自二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物(32.5g,76％)，熔点112-114℃。

盐酸盐可以通过用浓盐酸处理游离碱在甲醇或丙醇中的溶液来制备。

利用氟哌啶醇在大鼠中诱发的强直性昏厥的逆转来测试活性(棒法)。

在两个直立的柱之间悬挂一个高10cm、直径10mm的金属棒，用硬纸或有机玻璃隔板将棒分成小隔间。几组鼠用各种剂量的试验化合物或载体经腹膜内给药。使鼠定位成其后肢与地面接触，而前肢跨过水平的棒垂下。强直性昏厥用鼠将前爪从棒上移出所用的时间来量度，最大测量值为120秒，在30、60和90分钟时重复此试验。为试验强直性昏厥的逆转，使鼠服用载体或氟哌啶醇(3μmol/kg，腹膜内)，按标准方式在30和60分钟时试验强直性昏厥；然后对鼠注射各种不同剂量的试验化合物，30分钟后试验强直性昏厥。

SB-228357在0.32、3.2和10m/kg(口服)时显著地逆转由氟哌啶醇诱发的强直性昏厥。SB-243213(0.1-10mg/kg，口服)显著地逆转氟哌啶醇诱发的强直性昏厥。5HT2B拮抗剂SB-215505(0.1-3.2mg/kg，口服)和5HT2A拮抗剂MDL-100907(0.003-3.2mg/kg，口服)不能使氟哌啶醇诱发的强直性昏厥逆转。

Claims

1．一种用于治疗或预防CNS病的药物组合物，其中含有：

一种具有5HT_2c拮抗剂活性的化合物；

一种具有D₂拮抗剂活性的化合物；和

一种可药用的载体。

2．权利要求1的组合物，其中5HT_2c拮抗剂是：N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲或5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡咯并[2,3-f]吲哚或其可药用的盐。

3．权利要求1的组合物，其中5HT_2c拮抗剂是5-甲基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚。

4．权利要求1-3中任一项的组合物，其中的D₂拮抗剂是氟哌啶醇、雷氯必利和硫苯酰胺或其可药用的盐。

5．权利要求1-3中任一项的组合物，其中D₂拮抗剂是齐拉西酮、奥氮平、舍吲哚和奎替阿平或其可药用的盐。

6．一种药物组合物，其中含有一种在5HT_2c和D₂受体处均有拮抗剂活性的化合物及一种可药用的载体。

7．权利要求1-6中任一项的组合物用于治疗或预防精神分裂症。

8．在5HT_2c和D₂受体上均有拮抗剂活性的一种化合物用于治疗CNS病如精神分裂症。

9．一种药盒，其中包括含有5HT_2c拮抗剂或其可药用盐的剂量单位和含有D₂拮抗剂或其可药用盐的剂量单位。