RU2146520C1 - Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина - Google Patents

Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина Download PDF

Info

Publication number
RU2146520C1
RU2146520C1 RU94044671A RU94044671A RU2146520C1 RU 2146520 C1 RU2146520 C1 RU 2146520C1 RU 94044671 A RU94044671 A RU 94044671A RU 94044671 A RU94044671 A RU 94044671A RU 2146520 C1 RU2146520 C1 RU 2146520C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salts
acid
tachykinin
group
pain
Prior art date
Application number
RU94044671A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94044671A (ru
Inventor
Дональд Гиттер Брюс
Генри Волкер Ланн Вильям
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU94044671A publication Critical patent/RU94044671A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2146520C1 publication Critical patent/RU2146520C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии. Предложен новый антагонист связывания тахикинина с рецепторами тахикинина. В качестве такого средства предложен известный антиэстроген формулы (I), где R1 и R3 независимо обозначают атом водорода, метил,
Figure 00000001
(C1-C6-алкил) или
Figure 00000002
, где Ar - необязательно замещенный фенил; R2 выбирают из группы, включающей пирролидиногруппу и пиперидиногруппу; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 з.п. ф-лы, 9 табл.

Description

Тахикинины являются семейством пептидов, которые содержат общую для них последовательность с амидированной концевой карбоксильной группой,
Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2,
которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 1. Первым выделенным пептидом из этого семейства было вещество P, однако получение его в чистом виде и установление его первичной структуры было осуществлено лишь в начале 1970 г.
Вещество P имеет следующую аминокислотную последовательность
Aro-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Pne-Gly-Leu-Met-NH2
которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 2.
Между 1983 и 1984 годами несколько групп исследователей сообщили о выделении двух новых тахикининов млекопитающих, которые получили в настоящее время название нейрокинин A (известно так же как вещество K, нейромедин I и нейрокинин α ) и нейрокинин B (известно так же как нейромедин K и нейрокинин β ). См. обзор об этих открытиях в публикации J.E.Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3): 237 - 243 (1985). Нейрокинин A имеет следующую последовательность аминокислот
His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-HN2,
которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 3. Структура нейрокинина B описывается следующей последовательностью аминокислот
Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-HN2,
которая далее обозначается как Последовательность с номером идентификации 4.
Тахикинины входят в состав как центральной, так и периферической нервной системы, выделяются из нервов и обладают широким спектром биологических воздействий, которые в большинстве случаев определяются активностью специфических рецепторов, располагающихся на мембранах клеток-мишеней. Тахикинины выделяются также рядом неневральных тканей.
Тахикинины млекопитающих, такие как вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B осуществляют свое действие посредством трех основных рецепторных подтипов, которые обозначают соответственно как NK-1, NK-2 и NK-3. Указанные рецепторы присутствуют во многих органах.
Считается, что вещество P, кроме всего прочего, участвует в передаче нервных импульсов болевых ощущений, в том числе болей, вызываемых мигренью и артритом. Указанные пептиды вовлекаются в желудочно-кишечные заболевания и болезни желудочно-кишечного тракта, такие как воспаление кишечника. Тахикинины принимают участие и в других заболеваниях, которые обсуждаются далее.
В связи с большим количеством клинических состояний, связанных с избытком тахикининов или неприемлемой стимуляцией рецепторов тахикининов, разработка антагонистов рецепторов тахикинина будет способствовать управлению этими клиническими состояниями. Самыми ранними антагонистами рецептора тахикинина были пептидные производные. Эти антагонисты, как оказалось, имеют ограниченное фармакологическое применение, поскольку не являются метаболически устойчивыми.
Если говорить коротко, то в настоящем изобретении заявляется класс потенциальных непептидных антагонистов рецептора тахикинина. Вследствие их непептидной природы соединения по настоящему изобретению лишены тех недостатков, связанных с метаболической неустойчивостью, которые присущи известным антагонистам рецептора тахикинина на основе пептидов.
Настоящее изобретение включает методы подавления физиологических расстройств, вызванных избытком тахикининов, и указанные способы заключаются в назначении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, необходимого и достаточного количества соединения формулы /I/:
Figure 00000007

где R1 и R3 независимо обозначают атом водорода, метил,
Figure 00000008
(C1-C6 - алкил) или
Figure 00000009
, где Ar - необязательно замещенный фенил;
R2 выбирают из группы, включающей пирролидино-группу, гексаметиленимино-группу и пипередино-группу; или его фармацевтически приемлемой соли и его сольвата.
Настоящее изобретение относится к открытию того, что определенная группа бензотиофенов, а именно соединения формулы /I/, полезны в качестве антагонистов рецептора тахикинина. Изобретение схватывает такие способы, которые осуществляют на практике, назначая млекопитающему, нуждающемуся в лечении, дозу соединения формулы /I/ или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, которая необходима и достаточна для ингибирования физиологического расстройства, вызванного избытком тахикининов. Термин ингибирование используется в его обычном понимании, которое включает профилактическое назначение лекарственного средства млекопитающему или человеку, подверженному указанному расстройству, и осуществление контроля и/или лечения уже развивающегося заболевания. В этом смысле способ включает назначение как в терапевтических, так и профилактических целях.
В общем случае соединение смешивают с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и спрессовывают в виде таблеток или готовят в виде эликсиров или растворов, удобных для орального назначения, или вводят внутримышечного или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу или же готовить в виде дозировочных форм для постоянного выделения препарата и т.п.
Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть получены по известным или аналогичным методикам, например, детально описанным в патентах США с номерами 4133814, 4418068 и 4380635, которые приводятся здесь для справки. В общем случае синтез начинают, исходя из бензо[b] тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную)группу. Исходное соединение защищают, алкилируют и удаляют защиту, получая соединения формулы /I/. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, указанных ранее, и в примерах, приведенных в настоящем описании. Необязательно замещенный фенил включает фенил, замещенный один раз или дважды (C1-C6)алкилом, (C1- C4)алкокси-группой, гидроксильной группой, нитрогруппой, атомом хлора, атомом фтора или три(хлор или фтор)/метилом.
Изобретение включает соединение, называемое ралоксифен, формула которого приводится далее:
Figure 00000010

Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используют для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную кислоту и т.п. Могут также использоваться соли, получаемые из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Указанные фармацевтически приемлемые соли таким образом включают ацетаты, фенилацетаты, трифторацетаты, акрилаты, соли аскорбиновой кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, метилбензоаты, о-ацетоксибензоаты, соли нафталин-2-бензойной кислоты, бромиды, изобутираты, фенилбутираты, бета-оксибутираты, соли бутин-1,4-дионовой кислоты, соли и гексин-1,4-дионовой кислоты, соли каприновой кислоты, соли каприловой кислоты, хлориды, соли коричной кислоты, цитраты, формиаты, фумараты, соли гликолевой кислоты, соли гептановой кислоты, соли гиппуровой кислоты, соли молочной кислоты, соли яблочной кислоты, соли малеиновой кислоты, соли оксималеиновой кислоты, соли малоновой кислоты, соли миндальной кислоты, соли мезитиловой кислоты, соли никотиновой кислоты, соли изо-никотиновой кислоты, нитраты, оксалаты, фталаты, терефталаты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, соли пропиловой кислоты, соли пропионовой кислоты, соли фенилпропионовой кислоты, соли салициловой кислоты, соли себациновой кислоты, соли янтарной кислоты, соли пробковой кислоты, сульфаты, бисульфаты, пиросульфаты, сульфиты, бисульфиты, сульфонаты, бензолсульфонаты, п-бромфенилсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, этансульфонаты, 2-оксиэтансульфонаты, метансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, п-толуолсульфонаты, ксилолсульфонаты, соли винной кислоты и т.д. Предпочтительными солями являются хлориды.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно получают взаимодействием соединения формулы /I/ с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в подходящем для обоих компонентов растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение приблизительно от одного часа до 10 ч и может быть выделена фильтрованием или же растворитель удаляют обычными способами.
Основаниями, которые обычно используются для образования солей, являются гидроокись аммония и гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины. Основания, особенно полезные для получения солей присоединения, включают гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют большую растворимость по сравнения с соединением, из которого они были образованы, и зачастую более полезны для приготовления составов в виде жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические составы могут быть приготовлены известными способами. Например, соединения можно смешать с обычными наполнителями, разбавителями, носителями и сформировать в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т. п. Примерами связующих, разбавителей и носителей, пригодных для приготовления таких составов, являются следующие: связующие и инертные наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремневой кислоты; связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, такие как глицерин; разрыхлители, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства, замедляющие растворение, такие как парафин; вещества, способствующие быстрому всасыванию, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; сорбентные носители, такие как каолин и бентонит; смазывающие средства, применяемые при приготовлении таблеток, такие как тальк, стеараты кальция и магния и полиэтиленгликоли.
Соединения можно также составлять в виде эликсиров или растворов, пригодных для орального назначения, или растворов для парентерального назначения, например внутримышечного подкожного или внутривенного. Далее соединения удобны для приготовления дозировочных форм, обеспечивающих медленное выделение препарата и т.п. Подобные составы могут быть приготовлены таким образом, что они высвобождают активные ингредиенты в определенном месте желудочно-кишечного тракта или через определенный промежуток времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы для них могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.
Конкретная доза соединения по формуле /I/ в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от степени тяжести состояния, пути введения и других связанных с этим факторов и будет определена лечащим врачом. В общем случае допустимая и эффективная дневная доза составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 мг/день, более типично приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг/день. Эти дозы могут быть назначены пациенту, которому необходимо подобное лечение, от одного до трех раз ежедневно или более часто, если это необходимо.
Предпочтительное обычно назначать соединение по формуле /I/ в виде кислотно-аддитивной соли, что является обычным при введении фармацевтических средств, содержащих группу, обладающую свойствами основания, например пиперидиновое кольцо. Для этого имеются следующие дозировочные формы.
Составы
В представленных далее составах "активный ингредиент" означает соединение по формуле /I/.
Состав 1. Желатиновые капсулы (см. табл. 1).
Ингредиенты смешивают, просеивают через сито 45 меш и заполняют в оболочки из твердого желатина.
Примеры приготовленных конкретных составов в виде капсул соединения ралоксифен представлены в табл. 2 - 5.
Состав 2: ралоксифеновая капсула (см. табл. 2).
Состав 3: ралоксифеновая капсула (см. табл. 3).
Состав 4: ралоксифеновая капсула (см. табл. 4).
Состав 5: ралоксифеновая капсула (см. табл. 5).
Конкретные составы, представленные выше, могут быть изменены в соответствующих пределах.
Составы в виде таблеток готовят, используя приведенные в табл. 6, 7 ингредиенты.
Состав 6: таблетки (см. табл. 6).
Компоненты смешивают и спрессовывают для образования таблетки. По другому способу таблетки, содержащие от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
Состав 7: таблетки (см. табл. 7).
Активный ингредиент, крахмал, тальк и целлюлозу просеивают через сито 45 меш и тщательно перемешивают. К полученной смеси порошков прибавляют раствор поливинилпирролидона и вновь просеивают через сито 14 меш. Полученные гранулы высушивают при 50 - 60oC и просеивают через сито 18 меш. К полученным гранулам прибавляют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито 60 меш, и после смешения прессуют на специальной машине, получая таблетки.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,1 - 1000 мг медицинского средства в 5-миллилитровой дозе, получают следующим образом:
Состав 8: суспензии (см. табл. 8).
Лекарство просеивают через сито 45 меш и смешивают с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и патокой до образования однородной пасты. Добавляют при перемешивании раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель, разбавленные небольшим количеством воды. Затем прибавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.
Биологическую активность соединений по настоящему изобретению оценивают, применяя первичные тестовые испытания, которые позволят быстро и точно измерить связывание испытуемых соединений с известными клеточными рецепторами NK-1. Тесты, которые можно использовать для оценки антагонистов рецептора тахикинина, хорошо известны из данной области техники. См., например, J. Jukic et al. , Life Science, 49: 1463 - 1469 (1991); N. Kucharczyk et al., Journal of Medical Chemistry, 36: 1654 - 1661 (1993); N. Roussi et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 176: 894 - 901 (1991).
Анализ на связывание рецептора NK-1
Анализ на связывание рецептора с использованием радиоактивной метки проводят, несколько видоизменив ранее известную методику, приведенную в публикации D. G. Payn et al, Journal of Immunology, 133; 3260 - 3265 (1984). Для приведения указанного анализа берут аликвотную пробу клеток 1M9 (1 • 106 клеток на пробирку со средой RPM1 1640, содержащей 10%-ную сыворотку плода коровы) и выдерживают в течение 45 мин при температуре 4oC в инкубаторе с 20 мМ меченного с помощью 125I вещества P в присутствии возрастающей концентрации конкурента.
Клеточная линия 1М9 хорошо описана и является легко доступной клеточной линией человека. См., в частности, Annals, of the New York Academy of Science, 190: 221 - 234 (1972); Nature (London), 251: 443 - 444 (1974); Proceedings of the National Academy of Science (USA) 71: 84 - 88 (1974). Эти клетки выращивают обычным способом в саплементе RPM1 1640а в присутствии 50 мкг/мл гентамицина и 10%-ной сыворотки плода коровы.
Реакцию прерывают фильтрацией в пробоотборник, снабженный фильтром из стекловолокна, который предварительно вымачивают в течение 20 мин в 0,1%-ном растворе полиэтиленимина. Специфическое связывание содержащего метку вещества P определяют в присутствии не содержащего метку лиганда.
Анализ на связывание рецептора NK-2
Клетки CHO-hNK-2R, полученные из клеточной линии трансформированием рецептором ПК-2 человека, содержащие около 400000 указанных рецепторов на клетку, выращивают в колбах или роллерных флаконах емкостью 75 мл в минимальном количестве питательной среды (альфа модификации) вместе с 10%-ной сывороткой плода коровы. Последовательность генов рецептора NK-2 человека приведена в публикации N.P. Gerard et al., Journal of Biological Chemistry, 265, 20455 - 20462 (1990).
Для приготовления мембранных препаратов разделяют 30 конфлюентных культур в роллерных флаконах, промывая каждый роллерный флакон 10 мл солевого раствора Дульбеко, содержащего фосфатный буфер, в котором отсутствуют ионы кальция и магния, а затем добавляют 10 мл не содержащего фермент раствора разделенных клеток (на основе солевого раствора, содержащего фосфатный буфер; поставляется фирмой "Specialty Media Inc"). Еще через 15 мин отделенные клетки извлекают и центрифугируют в течение 10 мин со скоростью 1000 об/ми на клинической центрифуге. Мембранные препараты готовят гомогенизацией в течение 10 - 15 с таблеток клеток в 380 мл 40 мМ буфера Tris с pH 7,4 в гомогенизаторе Tekmar® , а затем центрифугируют в течение 30 мин со скоростью 12000 об/мин (20000 • g) на роторе JA-14® фирмы "Beckman". Таблетки промывают по указанной ранее методике и вновь суспендируют в 100 - 120 мл 50 мМ буфера Tris с pH 7,4, берут аликвоты по 4 мл и хранят их замороженными при температуре минус 70oC. Концентрация белка в указанных препаратах составляет 2 мг/мл.
Для проведения анализа на связывание рецептора одну 4-миллилитровую аликвоту мембранного препарата CHO-hNK-2R суспендируют в 40 мл подвергаемого испытаниям буферного раствора, содержащего 50 мМ Tris с pH 7,4 и добавляют 3 мМ хлорида магния, 0,02% бычьего сывороточного альбумина и 4 мкг/мл химостатина. Для проведения анализа используют 200 мкл гомогенизата (40 мкл белка) на каждый анализ. В качестве содержащего радиоактивную метку лиганда используют [125I]-иодогистидил-нейрокинин A ("New England Nuclear", NEX-252) с активностью 2200 Ки/ммол; конечная концентрация в каждом анализе составляет 20 пМ. Неспецифическое связывание определяют, используя 1 мкМ эледоизина. Для построения стандартной кривой в осях концентрация-ответная реакция используют десять различных концентраций эледоизина в интервале от 0,1 до 1000 нМ.
Все образцы и стандарты добавляют для проведения инкубации в 10 мкл диметилсульфоксида в случае проведения отбора или в 5 мкл диметилсульфоксида в случае определения значения IC50. Порядок добавок при проведении инкубации составляют 190 или 195 мкл используемого для анализа буфера, 200 мкл гомогенизата, 10 или 5 мкл образца в диметилсульфоксиде, 100 мкл лиганда с радиоактивной меткой. Образцы выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем отфильтровывают в 48 ячеек клеточного пробоотборника фирмы "Brandel" через фильтры GF/B, которые предварительно вымачивают в течение двух часов в 50 мМ буфера Tris с pH 7,4, содержащего 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Фильтр трижды промывают приблизительно по 3 мл холодным 50 мМ раствором буфера Tris с pH 7,7. Затем кружки фильтров перфорируют в 12 х 75 мм трубки из полистирола и помещают в счетчик гамма-излучения.
Полезность описываемых соединений иллюстрируется активностью по крайней мере в одном из приведенных выше тестов.
Поскольку соединения формулы /I/ являются эффективными антагонистами рецептора тахикинина, то указанные соединения представляют ценность при лечении широкого круга клинических состояний, вызванных избытком тахикинина. Так, в настоящем изобретении заявляются способы лечения или предотвращения физиологических расстройств, вызванных избытком тахикининов, которые состоят в назначении млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, необходимого количества соединения формулы /I/ или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или предшественника лекарственного средства. Термин "физиологическое расстройство, вызванное избытком тахикинина", включает расстройства, вызванные неприемлемой стимуляцией рецепторов тахикинина, независимо от действительного содержания тахикинина, присутствующего в данном месте.
Указанные физиологические расстройства могут включать расстройства центральной нервной системы, такие как патологический страх, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративные заболевания, такие как слабоумие, в том числе старческое слабоумие типа Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, слабоумие, вызываемое СПИДом, и болезнь Дауна; болезни, вызванные разрушением миелинового слоя нервных волокон, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие нейропатологические заболевания, такие как заболевания периферической нервной системы, такие как диабетически и химиотерапевтически вызываемая нейропатия, и постгерпетические и другие невралгии; болезни, связанные с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, такими как респираторный дистресс-синдром у взрослых, очаговая пневмония, спазмы бронхов, хронический бронхит и астма; воспалительные заболевания, такие как воспаление кишечника; аллергии, такие как экзема и ринит; глазные болезни, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п. ; кожные заболевания, такие как псориаз, контактный дерматит, диффузный нейродермит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты; наркотические заболевания, такие как алкоголизм; вызванные стрессом соматические болезни; рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как синдром плечо-рука; дистимические расстройства; неблагоприятные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированных тканей, расстройства желудочно-кишечного тракта и болезни, связанные с нейронным контролем внутренних органов, такие как неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь и слизистый колит; расстройство функций мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия мочевого пузыря и недержание мочи; расстройства органов кровообращения, связанных с заболеваниями, сопровождающимися расширением и сужением кровеносных сосудов, такими как стенокардия, мигрень, симметрическая гангрена; и болевая рецепция, например, относящаяся или связанная с любым из указанных ранее состояний, в частности с передачей боли при мигрени. Например, соединения формулы /I/ можно с пользой применять при лечении заболеваний центральной нервной системы, таких как патологический страх, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Дауна; респираторных заболеваний, таких как спазмы бронхов и астма; воспалительных заболеваний, таких как артрит и воспаление кишечника; неблагоприятных иммунологических реакций, таких как отторжение трансплантированных тканей; расстройств желудочно-кишечного тракта и болезней, связанных с нейронным контролем внутренних органов, таких как неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь и слизистый колит; недержания мочи; расстройств органов кровообращения, сопровождающимися расширением кровеносных сосудов; и болевой рецепции, например, относящейся или связанной с любым из указанных ранее состояний или передачей боли при мигрени.
Например, антагонисты NK-1 наиболее предпочтительны при лечении боли, особенно хронической боли, такой как нейропатическая боль, послеоперационная боль и мигрени, боли, вызванные артритом, боли, вызываемой раком, хронической боли в пояснице, мигрени головы, герметической невралгии, фантомной болезни, болей в центральной нервной системе, зубной боли, невропатической боли, болей внутренних органов, болей при хирургическом вмешательстве, боли при повреждении костей, боли во время родов, боли от ожогов, послеродовых болей, стенокардической боли и болей, связанных с мочеполовым трактом, в том числе болей при цистите.
Кроме боли антагонисты NK-1 особенно предпочтительны при лечении и предотвращении недержания мочи; расстройств сократительных функций желудочно-кишечного тракта, слизистого колита; болезней, связанных с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей, такими как спазмы бронхов, хронический бронхит, астма и распираторный дистресс-синдром; воспалительных состояний, таких как воспаление кишечника, неспецифический язвенный колит, гранулематозная болезнь, нейрогенные воспаления, аллергии, ринит, кашель, крапивница, конъюнктивит, раздражение, вызванное миозом; отторжение трансплантированных тканей; выделении плазмы, вызванном химиотерапией с применением цитокинина и т.п.; травм спинного мозга; приступов ишемии; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; рассеянного склероза; бокового амиотрофического склероза; шизофрении; патологического страха; и депрессии.
Антагонисты NK-2 наиболее предпочтительны при лечении недержания мочи, спазма бронхов, астмы, распираторного дистресс-синдрома у взрослых, расстройств сократительной функции желудочно-кишечного тракта, таких как слизистый колит, и болей.

Claims (4)

1. Применение соединения, имеющего формулу
Figure 00000011

где R1 и R3 независимо обозначают атом водорода, метил,
Figure 00000012
(C1-C6-алкил) или
Figure 00000013
, где Ar - необязательно замещенный фенил;
R2 выбирают из группы, включающей пирролидиногруппу и пиперидиногруппу,
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антагониста связывания тахикинина с рецепторами тахикинина.
2. Применение по п.1, в котором указанное соединение присутствует в виде его хлористоводородной соли.
3. Применение по п. 1, в котором указанное назначение является профилактическим.
4. Применение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой соединение
Figure 00000014

или его хлористоводородную соль.
RU94044671A 1993-12-21 1994-12-16 Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина RU2146520C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/168484 1993-12-21
US08/168,484 US5492927A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US08/168,484 1993-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94044671A RU94044671A (ru) 1996-10-10
RU2146520C1 true RU2146520C1 (ru) 2000-03-20

Family

ID=22611677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94044671A RU2146520C1 (ru) 1993-12-21 1994-12-16 Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5492927A (ru)
EP (1) EP0668075A3 (ru)
JP (1) JPH07215863A (ru)
KR (1) KR950016746A (ru)
CN (1) CN1108096A (ru)
AU (1) AU701606B2 (ru)
CA (1) CA2138457A1 (ru)
CZ (1) CZ322894A3 (ru)
HU (1) HUT71336A (ru)
IL (1) IL112029A (ru)
NO (1) NO944911L (ru)
NZ (1) NZ270187A (ru)
PH (1) PH31382A (ru)
RU (1) RU2146520C1 (ru)
TW (1) TW321602B (ru)
UA (1) UA27911C2 (ru)
ZA (1) ZA9410085B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
DE69435137D1 (de) 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2719474B1 (fr) 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
WO1996012489A1 (en) * 1994-10-20 1996-05-02 Eli Lilly And Company Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
DE69622472T2 (de) * 1995-06-07 2003-02-06 Eli Lilly And Co., Indianapolis Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor
WO1997026876A1 (en) * 1996-01-29 1997-07-31 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
BR9710536A (pt) 1996-07-24 1999-08-17 Warner Lambert Co Isobutilgaba e seus derivados para o tratamento da dor
WO1998046588A2 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
AU2512800A (en) 1999-02-03 2000-08-25 Eli Lilly And Company Alpha1-adrenergic receptor antagonists
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6372440B2 (en) 1999-03-10 2002-04-16 Magnesium Diagnostics, Inc. Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
CN1723013A (zh) * 2003-01-06 2006-01-18 惠氏公司 雌激素受体α调节剂在治疗多发性硬化症中的用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
CN1058390C (zh) * 1993-10-15 2000-11-15 伊莱利利公司 苯并噻吩类化合物的用途
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
JPH09506898A (ja) * 1993-12-21 1997-07-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Сергеев П.В. и др. Антиэстрогены. Молекулярные механизмы действия. Химико-фармацевтический журнал. М.: Медицина, 1990, т. 24, № 5, с. 4-8. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9410085B (en) 1996-06-19
IL112029A (en) 1999-10-28
JPH07215863A (ja) 1995-08-15
US5525624A (en) 1996-06-11
TW321602B (ru) 1997-12-01
RU94044671A (ru) 1996-10-10
KR950016746A (ko) 1995-07-20
NO944911L (no) 1995-06-22
HUT71336A (en) 1995-11-28
US5492927A (en) 1996-02-20
AU701606B2 (en) 1999-02-04
NO944911D0 (no) 1994-12-19
IL112029A0 (en) 1995-03-15
CN1108096A (zh) 1995-09-13
UA27911C2 (uk) 2000-10-16
CZ322894A3 (en) 1995-09-13
EP0668075A2 (en) 1995-08-23
EP0668075A3 (en) 1996-10-16
NZ270187A (en) 1997-07-27
HU9403676D0 (en) 1995-02-28
AU8153994A (en) 1995-06-29
CA2138457A1 (en) 1995-06-22
PH31382A (en) 1998-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2146520C1 (ru) Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина
CN105814067B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
TWI306402B (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
CN110392678A (zh) 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
AU2015215044B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
EP3757104A1 (en) Solid forms of a compound modulating kinases
JP2000500786A (ja) エーテルムスカリン様アンタゴニスト
RU2328487C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
MXPA06010730A (es) Formas de dosificacion y composiciones farmaceuticas.
CN103327972A (zh) 取代的苯甲酰胺及其用途
AU2015318324A1 (en) Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts
CN105492440A (zh) 抗焦虑化合物的盐、共晶体和多晶型物
EP2197445B1 (en) Tsh receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
CN108463462A (zh) 苯二氮*类作为溴结构域抑制剂
EP0747055A2 (en) Use of tachykinin receptors antagonists for the treatment of cold and allergic rhinitis
WO2009093206A2 (ru) 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
CN104302294A (zh) 用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的n-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺
CN105748484A (zh) 靶向治疗额颞叶变性的方法
IL293929A (en) oga inhibitor compounds
JP2002542247A (ja) モルフィノイド化合物
BR112020002227A2 (pt) compostos de fluoropiperidina como antagonistas do receptor 5-ht6 puro
US20110207745A1 (en) Solid forms of 4--n,n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith
US6436987B1 (en) Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
EA017630B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ