TW321602B - - Google Patents

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TW321602B TW083111853A TW83111853A TW321602B TW 321602 B TW321602 B TW 321602B TW 083111853 A TW083111853 A TW 083111853A TW 83111853 A TW83111853 A TW 83111853A TW 321602 B TW321602 B TW 321602B
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Description

經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 32ί6〇2 A7 B7 五、發明説明(1 ) 加速激肽為一族胜肽，其均有同樣的醯胺化羧基末端序 列，
Phe - Xaa - Gly - Leu - Mst - NH2 以下被稱為SBQ IDN0:1。物質P是此族第一個被分離出的胜 肽，然而其一級序列之純化與測定直到1 9 7 0年代早期才 ,發生。物質P具有下列胺基酸序列，
Arg-Pro-Ly s-Pr o-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Me t-NH2 以下被稱為SBQ ID N0:2。 在1 9 8 3年與1984年間數個研究團體報告兩種新穎的哺 乳動物加速激肽之分離，現在稱為神經激肽A(亦被視為 物質K，神經間素（neuromedin ) L，以及神經激肽α )，以及 神經激肽Β (亦被視為神經間素（neuromedin ) Κ以及神經激 肽 β )。參見 J.B. Maggio， Peptides, 6(Supplement 3): 237-243 ( 1985)，其係這些發現之回顧報告。神經激肽A具有下列的 胺基酸序列，
Hi s-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 以下被稱為SBQ ID N0:3。神經激肽B之結構為下列胺基酸序 列，
Asp-Me t-Hi s-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Me t-NH2 以下被稱為SBQ ID N0:4。 加速激肽類廣泛地分佈在中樞及周邊神經i統中，由神 經釋出且發揮各種不同的生物作用，其在大多數例子中依 賴表現於標的細胞膜上特異性受體之活化。加速激肽亦由 一些非神經組織製造。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS )八4規格（2丨0父297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 Η ! A7 B7 五、發明説明(2 ) 哺乳動物的加速激肽類物質P，神經激肽A，以及加速 激肽B經由三種主要的受體亞型作用，分別命名為NK-1， NK-2，以反NK-3。這些受體存在於各種器官中。 物質P被認為特別是有關於疼痛感覺之神經傳導，包括 與偏頭痛以及關節炎相關的疼痛。這些胜肽也已證寅與胃 腸道異常以及胃腸道疾病如炎性腸症有關聯。加速激肽亦 涉及許多其它的偏頭痛中扮演角色，如以下之討論。 有鑑於許多臨床偏頭痛與加速激肽過量或加速激肽受體 之不當刺激有關，發展加逮檄肽受體拮抗劑將用於控制這 些臨床狀況。最早的加速激肽受體拮抗劑為胜肽衍生物。 由於代謝不穩定性，這些拮抗劑已證明其醫藥上之實用性 有限。 基本上，本發明提供一類有效非肽類加速激肽受體拮抗 劑。因為其非肽之性質，本發明化合物並沒有已知以肽為 基礎之加速激肽受體拮抗劑中所諝代謝不穩定性之缺點。 本發明包含抑制與加速激肽過多有關之生理性異常之方 法，該方法包括施予有此需要之哺乳動物，有效量之式I 化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321602 五、發明説明(3 ) A7 B7
,(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其中R1和R3獨立為氫、-CH3、-C-(C「CS烷基），或-C-Ar , 其中Ar為選擇性取代之苯基； R2係選自包含吐咯啶，六伸甲基胺基及哌啶基之群：或 其醫藥上可接受之溶劑化物鹽。 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装 本發明係關於發現具有式I之苯並啳吩之特定群，其用 於作為加速激肽受體拮抗劑。本發明包含經由施予有此需 要之哺乳動物或人類一劑量之式I化合物或其醫藥上可接 受之鹽類或溶劑化物實施之用途，其有效於抑制與加速激 肽坶多有關之生理性異常。抑制這名辭包括其一般接受之 意義，其包括預防性施予一罹患文中所述之異常的哺乳動 物或人體，並旦控制以反/或治療現存之異常。因此，該 方法包括治療與預防性施用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 321602 A7 _ B7_________ 五、發明説明(4 ) 一般來説，化合物是以一般的賦形劑、稀釋劑或載劑配 製，壓縮成錠劑，或配製成方便口服施用之配劑或溶液， 或經由肌肉或靜脈途徑施予。化合物可以經皮施予，且可 以配製成為持續釋出劑量型式與其類似物。 本發明方法中使用之化合物可以依據確立反相似的步驟 製成，例如美國專利號碼4,133,814，4,418,068以及4,380,635 中所揭露者，其皆納入此案之參考文獻。一般來説，過程 開始於具有一 6 -羥基與一2-(4 -羥基苯基）之苯㈨並D塞 吩。啟始化合物是被保護、烷基化的，經去保護以形成式 I之化合物。該化合物之製備寅例在以上討論之美國專利 中以及本申請中之寅施例中有提供。選擇性取代苯基包括 苯基與以匕弋烷基，匕-(：4烷氧基，羥基，硝基，氯基，氟 基，或三（氯基或氟基）甲基作一次或二次取代之苯基。 包括於本發明中的為化合物raloiifene,如.下： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂
Ϋ ! 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 __'_B7_ 五、發明説明(5 ) 本發明方法中使用之化合物與許多不同的有機和無機酸 以及鹸形成製藥上可接受的酸與鹸加成盥類，並且包括常 常使用於醫藥化學上之生理上可接受之盥類。該鹽類亦為 本發明之一部分。用以形成該盥類之典型無機酸包括氫氯 酸，氢溴酸，氫捵酸，硝酸，硫酸，磷酸，次磷酸以反其 類似物。衍生自有機酸之鹽類，例如脂肪一羧酸反二羧酸 ，苯其取代烷基酸，羥基烷基酸，以反羥基焼基二酸，芳 香酸，脂肪與芳香磺酸，亦可以使用。因此該醫藥上可接 受之鹽類包括醋酸盥，苯乙酸盥，三氟乙酸盥，丙烯酸鹽 ，抗壞血酸鹽，苯甲酸盥，氯苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸盥 ，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸盥，甲基苯甲酸鹽，0-乙醯氧基苯甲酸鹽，棻基-2-苯甲酸鹽，溴鹽，異丁酸鹽 ，苯丁酸甲酸鹽，0-乙醯氧基苯甲酸鹽，棻基-2-苯甲酸 鹽，溴鹽，異丁酸鹽，苯丁酸盥，P -羥基苯丁酸鹽，丁 炔基-1,4 -二酸鹽，己炔基-1,4 -二酸盥，癸酸鹽，辛 酸鹽，氯鹽，桂皮酸鹽，檸檬酸鹽·蟻酸鹽，反丁烯二酸 鹽，羥乙酸鹽，庚酸鹽，馬尿酸鹽，乳酸盥，蘋果酸鹽， 馬來酸鹽，羥基馬來酸鹽，丙二酸盥，苯乙醇酸盥，甲基 磺酸鹽，尼古丁酸鹽，異尼古丁酸鹽，硝酸鹽，草酸盥， 酞酸鹽，對酞酸盥，磷酸盥，一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽， 偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙炔酸簠，丙酸鹽，苯丙酸盥，水 楊酸盥，皮脂酸盥，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，硫酸鹽，重硫 酸盥，焦硫酸盥，亞硫酸盥，重亞硫酸盥，磺酸鹽，苯_ 磺酸盥，P-溴基苯磺酸盥，氯基苯磺酸鹽，乙磺酸盥， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -------—Λ··;------訂--^---.1^. Μ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中喪梯準局負工消费合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（6 ) 2-羥基乙磺酸盥，甲磺酸盥，棻-1-磺酸盥.，棻-2-磺酸 盥，p -甲苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，酒石酸盥以及其類 似物。較佳之盥為氫氯酸盥。 醫藥上可接受之酸加成盥典型地是經由式I化合物與等 莫耳數或過量的酸反應形成.。反應物一般是混合於互溶溶 劑中如乙醚或苯。通常盥是在約1小時至1 0天中自溶液中 沉澱出來，並且可經由過濾加以分離或以傳統方法脫除。 通常使用於形成盥類的鹸類包括氫氧化銨與鹼金屬反鹸 土金屬之氫氧化物類和碳酸盥類，以及脂肪胺類和芳香胺 類，脂肪二肢類與羥基烷基胺類。在製備加成盥類中特別 有用的鹼類包括籃氧化銨，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈣 ，甲胺，二乙胺，伸乙基二胺，環己胺，胺基乙醇。 醫藥上可接受的盥類與其衍生來源之化合物相比較時一 般上具有增強的溶解度特性，因此往往更加容易配製成為 溶液或乳膠。 醫藥調配物可以經由此技藝中已知的步睡加以製備》舉 例來説，化合物能以普通的賦形劑、稀釋劑、或載劑配製 形成藥錠、膠囊、懸浮液、粉末，以反其類似物。適合於 該調配物之賦形劑、稀釋劑、以反載劑的寅例包括下列： 填充劑和膨脹劑如澱粉、糖類、甘露醇、以反矽衍生物； 結合劑如羧基甲基纖維素以反其它纖維素衍生物、藻朊酸 本纸張尺度逋用中鬮國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(7 ) 盥、明膠、以及聚乙烯吡咯酮；濕潤劑如甘油；崩散劑如 瓊脂、碳酸鈣鹽、碳酸氫鈉鹽；作為延遲溶解用的藥劑如 石蠟：再吸收促進劑如四級銨化合物；表面活性劑如十六 醇，單硬脂酸甘油酯；吸附載劑如高嶺土與膨潤土；以及 及 潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣與硬脂酸鎂，<固狀聚乙二醇。 化合物亦能夠配製成方便口服施予之配劑或溶液*或是 適合作為例如非經腸，如肌肉，皮下或靜脈途徑施予之溶 液。此外，化合物很適合於作為持續釋出劑量型式以反其 類似之調配物。這些調配物可以如此地形成使它們只能夠 或在腸道的特定部位中釋出活性成份較佳，可能長達一段 時間。包覆物，被膜，以及保護基質可以是由例如聚合性 物質或蠟來製造。 依據本發明式1化合物之特定劑量將依賴於情況的嚴重 度，施予的途徑，以及經由治療醫師決定的相關因子。一 般來説，可接受的與有效的每日劑量將為自約0.1至約1000 *克/天較典型地為自約50至約200毫克/天》該劑量將 施予至需要治療的個體，自每天一次至約三次或需要時更 加頻繁。 通常以酸加成鹽形式施予式1之化合物較佳*如同在施 予藥物時習慣上帶有一鹸基，例如哌啶環。就該目的而言 可利用下列劑量型式。 調配物 在下列調配物中，“活性成份”意指式I之化合物。 本紙張尺度逍用中國國家棣準（GNS ) A4規格（210X297公釐> ---------X ^------訂--：---'丄 f I (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 321602 A7 B7 五、發明説明(8 ) 調配物1 :明膠膠囊 硬明膠膠襄是利用下列製備： 經濟部中央標準局貝工.消費合作杜印裝 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 0 . 1-10 0 0 澱粉，NF 0-650 澱粉可流動粉末 0-650 矽流體3 5 0厘；4 0-15 將成份混合，通過4 5號網孔之U . S .篩網，並填充入硬明 膠膠囊中。 已製備化合物rahx i fene之特殊膠囊調配物之實施例包括 以下所述者： 調配物2 : r a 1 g X i f e n e膠囊 成份 量（毫克/膠囊） Raloxifene 1 澱粉，NF 112 澱粉可流動粉末 2 2 5.3 矽流體3 5 0厘沲 1 . 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 气！ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明(9 ) A7 B7 調配物3 : raloxifene膠裏 成份 量（毫克/膠囊） Raloxifene 5 澱粉，NF 10 8 澱粉可流動粉末 2 2 5.3 矽流體3 5 0厘沲 1 . 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調配物4 : r a 1 ο X i f e n e膠囊 成份 量（毫克/膠囊） Raloxifene 10 澱粉，NF 10 3 澱粉可流動粉末 2 2 5.3 矽流體3 5 0厘选 1 . 7 調配物5 : raUxifene膠囊 成份 量（毫克/膠囊） Raloxifene 5 0 澱粉，NF 15 0 澱粉可流動粉末 3 9 7 矽流體3 5 0厘泡 3.0 · 以上的特殊鯆可以依所提供之合理變化而改變。 --------^乂 <------訂--r---r^' M I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 321602 A7 B7 五、發明説明（10 ) 藥錠調配物之製備可以利用以下成份： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調配物6 :藥錠 成份 量（毫克/錠） 活性成份 0 . 1-10 0 0 纖維素，微晶 0-650 二氧化矽，燻的 0-650 硬脂酸 0-15 將成份混合並壓縮以形成藥錠。 或者，含有0.1至1000毫克活性成份之每顆藥錠是依 下列製成： 調配物7 :藥錠 成份 量（毫克/錠） 活性成付 0.1- 1000 澱粉 4 5 纖維素，微晶 3 5 聚乙烯吡咯厕，（在水中之10〇/〇溶液） 4 羧基甲基纖維素鈉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石粉 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I' 味.！ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 A7 _B7__ 五、發明説明（11 ) 將活性成份，澱粉，以及纖維素通過45號網孔之U . S . 篩網並完全地混合。聚乙烯咄咯酮溶液與產生的粉末混合 之後通過14號網孔之U.S.篩網。如此產生的顆粒在50°至 6(TC乾燥並通過18號網孔之U.S.篩網。將之前已通過60 號U. S .篩網之羧基甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂，以反滑石粉 加至顆粒，混合後在藥錠機器上壓縮以產生藥錠。 每5毫升劑量含有0.1至1000毫克藥劑之懸浮液如下述製 成： 調配物8 :懸浮液 成份 量（毫克/ 5毫升） 活性成份 0 . 1 - 1 0 0 0 毫克 羧基甲基纖維素鈉 5 0毫克 糖漿 1 . 2 5毫克 芏酸溶液 0 . 1 0毫升 香料 q . v . 色素 q . v . 純化水加至 5毫升 將藥劑通過45號網孔之U . S .篩網並與羧基甲基澱粉鈉 及糖漿混合以形成平滑糊狀物。芏酸溶液，香料，以反色 素以些許水稀釋然後加入並攪拌。之後加入足量水以產生 需要的體積。 -14- 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(12 ) 本發明化合物之生物活性是使用初期篩選分析來評估， 其迅速且正確地測量被測試化合物之結合至已知NK-1受 體位置。有用於評估加速激肽受體拮抗劑之分析為此技藝 中所熟知。例如參見 J.Jukic 等人，Life Sciences, 49:1463-1469 (1991) ; 'N. Kucharczyk 等人'Journal of Medicinal Chemistry, 36:1654-1661 (1993) : N. Rouissi 等人，Biochemical and
Biophysical Research Communications, 1176:894-901 (1991)。 NK- 1受體結合分析 放射受體結合分析是利用前發表步驟的衍生來完成。 D.G.Payan等人，Journal of Immunology, 133:3260-3265 (1984)。在 此分析中將一分量的IM9細胞（每管lil〇6細胞於補充10 〇/〇胎牛血清之RPMI 1640培養基中）在漸増競爭物濃度存在 下與20 pM 125丨標定之物質p 一起於4亡培茼45分鐘》 I M9 細胞株是已被詳細定性且容易取得的人類細胞 株。例如參見，Annals of the New York Academy of Science, 190:221-234 (1972) ； Nature (London), 251:443-444 (1974);
Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71:84-88 ( 1974)。這些細胞為循例培養在補充50微克/毫升健他徽 素硫酸鹽與1 0 〇/〇胎牛血清之RPMI 1640中。 反應的終止是經由過濾通遇玻璃纖維過濾器收穫系統， 過濾器使用之前在0.1吮聚乙烯亞胺中浸泡_20分鐘。標定 之物質P的特異性結合是在20 nM未標定結合子存在下所測 定。 本紙張尺度適用中固國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 321602 五、發明説明（13 ) MK-2受體結合分析
CH0-hNK-2R細胞，一種以人類NK-2受體轉形之CHO (讀先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 衍生細胞株。每個細胞表現約400,000個該受體，生長於具 有l〇Q/o胎牛血清之最低量必需培養基（阿爾法修正）的75 平方公分培養瓶中或滾筒培養瓶中。人類NK-2受體的基 因序列於 N.P.Gereard等人，Journal of Biological Chemistry, 265:20455-20462 (1990)中所列。 為了製備細胞膜，30個長滿之滾筒培養瓶經由10毫升 不含有鈣與鎂之Dulbecco’ s磷酸盥緩衝盥水（PBS)清洗每個 滾筒培養瓶予以溶解，接著加入10毫升不含酵素之細胞 溶解液（以PBS為基礎，得自Specialty Media，Inc.)。再經 過15分鐘後，將溶解之細胞收集並在臨床離心機中以1,000 RPM離心1 0分鐘。細胞膜之製備是以Tekmar⑧均質器在3 0 0 毫升之50 mMTr is緩衝液pH 7.4中使細胞沉澱粒均質化建10
至1 5秒，接著使用Beckman «ΙΑ-14⑧轉動器以12,000 RPM (20,000 xg)離心30分鐘。使用上述步驟清洗沉澱粒一次 ，將最終沉澱粒再懸浮於100至120毫升之50 mM Tri s緩衝液 pH 7.4，並將4毫升之分量冷凍保存於-7 〇 ·(：;。此製備之蛋 卜 白濃度為2毫克/毫升。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 作為受體結合分析，CH0-hNK-2R細胞膜製備物之4毫 升分量懸浮於40毫升含有50 mMTris緩衝液PH 7.4，3 mM氯 化鎂’ 0·02 〇/〇牛血清白蛋白（BSA)以及4微克/毫升 chymostatin之分析緩衡液中。每個樣本是使用200微升體積 的均質液（40微克蛋白）。放射活性之結合子為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明(14 ) 2200 nCi/mmol之〔125丨〕碘化組胺酸基-神經激肽a( New Bngland. Nuclear, NBX-252 )。以每100微升20 nCi之分析緩衝液製備結 合子；在分析中的最終濃度為20 pM。非特異性結合是利用 1 μ Μ之eledoisin來測定。自0.1至1000 nM之十種濺度之 eledo sin被用作為標準.濃度-反應曲線。 全部的樣本反標準液均加至10微升二甲基亞砸（DMS0)中 培脔用以篩選或是加至5微升DMS0中用作IC6。測定。用作 培育之加人順序為190或195微升分析緩衝液，200微升均質 液，10或5微升樣本於DMS0中，100微升放射活性之結合 子。樣本在室溫培育1小時之後在48孔Brandel細胞收穫器 上通過GF/B濾紙，其已前浸泡於含有0.5〇/〇BSA之50mM Tris緩衝液pH 7.7中達2小時。以約3毫升冷的5 0 mM Tris緩 衡液pH 7.7清洗過濾器三次。之後將濾紙圈打人12 X 75醒之 聚苯乙烯小管中並在伽瑪計數器中計數。 文中所述化合物之用途經由至少一項上述分析中之活性 加以説明。 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由於式I化合物是有效的加速激肽受體拮抗劑，這些化 合物在治療加速激肽過多引起之許多不同臨床情況上是有 價值的。因此，本發明提供方法作為治療或預防與加速激 肽過多有關之生理性異常，該方法包括將有效量的式丨化 合物或醫藥上可接受的鹽，溶劑或其前藥施予至需要該治 療之哺乳動物。與“加速激肽過多有關之生理性異常”一 辭包括不當刺激加速激肽受體有關之異常，不論加速激肽 現存該處的真實量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） 321602 at B7 五、發明説明(15 ) 這些生理性異常可包括中樞神經糸統之異常如焦慮，_ 喪’精神疾病，以及精神分裂、神經退化異常如痴呆，包 括阿茲海默氏型老年痴呆，阿茲海默氏症，AIDS相闞-
I 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 痴呆，以及唐氏症候群；髓鞘脫失病如多發性硬化與肌^ 縮性側索硬化以反其它神經病理異常如周邊神經病變，如 糖尿病的與化學治療誘發的神經病變，以及疱疹後的與其 它的神經痛：急性與慢性阻礙性氣道疾病如成人呼吸困b 症候群，枝氣管肺炎，枝氣管痙攀，慢性枝氣管炎，司機 咳（drivercGugh )，以及氣喘；炎症如炎性腸症；過敏症： (allergy)如濕疼與鼻炎.；過敏症異常（hyper sens it i.vity )如 野葛：眼疾如結膜炎，春季結膜炎以及其類似物；皮庸病 病如牛皮癣，接觸性皮膚炎，特異反應性皮虜炎，奪麻疹 ，以及其它類濕疹性皮虜炎；癍症如.酒精中毒；壓力相關 身體異常；反射交感神經失調如扃/手症候群；胸線官能 異常；逆免疫反應如移植組織之排斥，與内臟神經控制相 關之腸胃異常或疾病，如潰瘍性結腸炎，克隆氏病 (Crohn’s)與腸過敏症候群；膀胱功能異常如膀胱迫肌過度 反射與失禁；由血管擴張與血管痙攣疾病引起之缸流異常 如咽峽炎，偏頭痛，以反雷諾氏病（Reynaud’ s (Π sease );以 反疼痛或傷害，舉例來說，其可歸因於或相闞於任何先前 的狀況，特別是偏頭痛中的疼痛傳導。舉例來説，式I化 合物可合適地用於治療中樞神經糸統異常如焦慮，精神疾 病，以反精神分裂；神經退化異常如阿茲海默氏症以及唐 氏症候群；呼吸疾病如枝氣管痙攣與氣喘；炎症如關節炎 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衷 A7 £7_ 五、發明説明0 ) ，炎性腸症；逆免疫反應如移植組織之排斥；腸胃異常如 與内臟神經控制相關之異常如潰瘍性結腸炎，克隆氏病 (Crohn’s)與腸過敏症候群；失禁；由血管擴張引起之血流 異常；以及疼痛或傷害，舉例來説，其可歸因於或相關於 任何先前的狀況或偏頭痛中疼痛之傳導。 舉例來説，N K - 1拮抗劑特別地在疼痛的治療較佳，尤 其是慢性疼痛，如神經病變疼痛，手術後疼痛*以反偏頭 痛，關節炎相關之疼痛，癌症相關之疼痛，慢性下背疼痛 ，聚集性頭痛，疱疹神經痛，幻想肢痛，中央疼痛，牙痛， 神經病變疼痛，抗類鴉片疼痛，內臟疼痛，手術疼痛，骨 傷害疼痛，分娩生產中之疼痛，火傷引起之疼痛，分娩後 疼痛，咽峽炎疼痛，以及生殖泌尿道相闞之疼痛其包括膀 胱炎。· 除了疼痛外* N K - 1拮抗劑於治療及預防小便失禁較佳 ;胃腸道之運動異常，如腸過敏症候群；急性與慢性阻礙 性氣道病病，如枝氣管痙攣，枝氣管肺炎，氣端，以及成 人呼吸困難症候群；發炎狀況，如關節炎，炎性腸症，潰 瘍性’結腸炎，克隆氏病（Crohn’s)，神經性發炎，遇敏症 ，鼻炎。咳嗽，奪麻疹，結膜炎，刺激性縮瞳；組織移殖 排斥；細胞激素化學台療等引起之血漿外滲；脊髓損傷； 中嵐；腦中風（局部缺血）；阿茲海默氏症；帕金森氏症 ;多發性硬化；肌萎縮性側索硬化；精神分裂；焦慮；以 反沮喪。 NK-2拮抗劑特別於治療小便失禁，枝氣管痙攣，氣喘 -19- 本紙張XJt適用中鬮國家標率（CNS )八顿潘（210X297公羡） --------义-(------訂——-Μ . (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 321602 B7 五、發明説明(17 ) ，成人呼吸困難症候群，胃腸道之運動異常，如腸過敏症 候群，以及疼痛較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 册.10. - 3修正 32i6〇2 補充 第八三---八五三號專利申請案--— 中文補充説明書修正本(八十六年十月） 下表顯示使用式（I)化合物於本案所包含之受體試驗中之結果。數 據表示試驗化合物與NK-1及NK-2受體結合之IC5〇値，其單位爲毫莫 耳/毫升(微莫耳濃度：)。 ΝΚ-Ί NK-2 *化合物A 0.90 6.84 化合物A鹽酸鹽 0.68 7.52 *化合物B 2.17 14.3 化合物B鹽酸鹽 ~2 〜80 *化合物A : R1，R3 = =Η; R2 = =1 -11 底这基 化合物B : R1，R3 = Η ; R2 = 1 -吡咯啶基 U:\TYPE\MFY\MFY-210.DOC\25

Claims (1)

  1. 1· 一種適合於拮抗NK-1及NK-2受體之醫藥組合物，其包 含作爲活性成份之化合物，其具有下式
    (請先《讀背面之注項再填寫本頁) -----.---------f 裝------ 其中R1和R3獨立爲氫； R2是擇自包含吡咯啶以及哌啶基之群；或其赞藥上 接受之鹽類或其溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第丨項之醫藥组合物，其中該化合物 爲其氫氣酸鹽》 3·根據申請專利範園第1項之醫藥组合物，其係用於預防 性拮抗NK-1及NK-2受髏》 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該化合物 爲 衣紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 1 經濟部中央梯準局βς工消费合作社印SL 321603 六、申請專利祀圍 A8 B8 C8 D8：
    或其氫氣酸鹽。 (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .-J. n J- — ‘裝. 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 -2-本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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