CZ322894A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting physiological derangement connected with excess of tachykinin - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting physiological derangement connected with excess of tachykinin Download PDF

Info

Publication number
CZ322894A3
CZ322894A3 CZ943228A CZ322894A CZ322894A3 CZ 322894 A3 CZ322894 A3 CZ 322894A3 CZ 943228 A CZ943228 A CZ 943228A CZ 322894 A CZ322894 A CZ 322894A CZ 322894 A3 CZ322894 A3 CZ 322894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
excess
tachykinin
phenyl
disorders
Prior art date
Application number
CZ943228A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Donald Gitter
William Henry Walker Lunn
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ322894A3 publication Critical patent/CZ322894A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek pro inhibici fysiologických poruch souvisejících s nadbytkem tachykiriinu Oblasttechniky
Vynález se týká farmaceutického Prostředku pro inhibici fysiologických poruch způsobovaných především nepept 1 dovýrni ta~ chyki.nl novými recept ořovými antagorii .sty Q.Qsayadní......stav......techniky
Tachyk.ini.ny jsou rodinou peptidů, které se Podílí, na společné amidované koncové k.arboxysekvericiPhe-Xaa-eiy-Leu-Met_NH2, dále uváděné jako SEQ ID c-1- Látka P byla prvním izolovaným peptidem z této rodiny, ačkoli k. jejímu vyčištění, a urěení její primární sekvence došlo až na začátku sedmdesátých let- Látka P má následující aminokyselinovou sekvenci:
A r g - P r o -1.... y s - P r o - Gin - G1 η - P h e -- P h e - G1. y -L e u ~ M e t ~ N H 2 , dále uváděnou jako SEQ ID č - 2.
V období mezi roky 1983 a 1984 uvádělo několik skupin izolacl. dvou nových savčích tachykininů, nyní nazývaných neuroklnin A (známý též jako látka K, rieuromediri I... a neurokiriiri a) a rieurokiriiri 8 (známý též jako rteuromediri K a neuroklnin G) - Tyto objevy popsal. J. E. Maggio, Peptid.es 6 (Dodatek 3): str. 237 až 243 (1985).. M eurokiniri A má následující aminokyselinovou sekvenci :
H i. s ~L y s - T h r - A s P—S e r - P h e - V a I. - G1 y -1... e u - M e t - N H 2 , dále uváděnou jako SEQ ID ě-3. Struktura, neurokininu 8 je dána sekvenci aminokyselin:
A s p - M e t - H j.. s - A s p - P h e - P h e - V a 1 - G1 v -1... e u. - M e t - N H 2, dále uváděnou jako SEQ ID č-4.
Tachykininy jsou široce zastoupeny jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému, uvolňují se z nervů a vykonávají četné biologické činnosti, které ve většině případů závisejí na aktivaci specifických receptoru vyloučených na membránách štíto2 -výr. H buněk - Tachykininy jsou vytvářeny také řadou nerieurálních tkání Savčí tachykirriny substance P, rieur'okinin A a neurokirrin B p ΰ s o b í p r o s t ř e d ni c t v í m t ř í h .1 a v r ι í r. h r e c e p t o r o v ý c h s u b t v p ů, označovaných NK.-1, NK-2 a. NK-3.Tyto receptory jsou přítomny v četných orgánech Má se zato, že substance P se kromě jiného zúčastňuje na rieurotransmisi Pocitu bolesti, včetně bolesti spojené s migrénovým bolením hlavy a s arthritis- Tyto Pe.pti.dy se také Podílejí ria gastrointestiriálních poruchách a na riemocech gastrointest-inálního traktu, jako jsou zánětlivá onemocnění střev, Tachykininy mají též svou úlohu v četných jiných riemocech, jak o nich bude pojednáno dáleVzhledem k velkému počtu nemocí, spojených s nadbytkem tachykiriinů, nebo s nepřiměřenou stimulací tachykiriinových receptorů, slouží antagoriisty tachykiriinových receptorů. k. ovládání těchto klinických stavů- Nejstaršími antagoriisty tachykiriinových receptorů jsou peptidové deriváty- Ukázalo se však, že tyto aritagonlsty mají omezenou farmaceutickou užitečnost vzhledem ke své metabolické nestabilitě Vynalez se týká třídy mocných nePePt.idových antagonistů ta~ chykiriinovýeh receptorů- Vzhledem ke své nepeptidové povaze, netrpí sloučeniny podle vynálezu nedostatky založenými na metabolické nestabilitě známých antagonistů tachykiriinových receptorů na Peptidové báziPodstata.......Vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici fysiologických poruch spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-f enyl.-3-aroy lbenzothiof eriu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C - 0 ( Ci -e a 1 ky 1 ) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R·2 pyrrol idínoskupinu, hexamethy leniminoskupinu nebo piperidinoskupinu.
nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález se také týká způsobu inhibice fyziologických poruch spojených s nadbytkem tachykininů, přičemž se podává savcům, kteří takové ošetření potřebují, účinné množství sloučeniny vzorce I.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroy1benzothiofenu (benzothiof eriy) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici fysiologických poruch jakožto tachykininové receptorové antagonisty. Podle vynálezu se lidem, kteří takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů, účinná k inhibici fysiologických poruch, způsobených nadbytkem rachykininů. Výraz inhibice’· zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické podávání savcům nebo lidem se shora uvedenými poruchami, bráněnía/nebo ošetřování již existujících poruch. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají na elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulárnť nebo intravenozní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzofblthiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1!ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny oobecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s i až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I je raloxifen
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžné používaných ve f a r ma c eu t i ch ém p r ů my s 1 li
Jakožto Příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, Použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí. P ř í k 1 a d r i ě k y s e 1. i na ch1 o r o v o d í k o v á , b r o m o v o d í k o vá, j od o v od í k.o v á dusičná, fosforečná, fosforná a sírová- Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkaridioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, feriylacetát, trif luoracetát, akrvlát, askorbát, berr zoát, chlorbenzoát, methylbenzoát., methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát., fenylbutyrát, fi-hydroxybutyrát., butiri-1,4-dioát, hexirrl , 6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinriamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, ma~ l.eát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotiriát, iso~ nikotlnát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, moriohydrogerif osfát, dihydrogerif osfát, metaf osfát, pyrof osfát , Propiolát, propionát, fenylprOPionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulf át, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulf onát, benzensulf oriát , p-bromfenylsulfonát , chlor benzensulfonát , etharisul f onát , 2-hydroxye t-harisulf onát.., metharisulf onát , naf talerr 1 -sulf onát , naf talen- 2-sul.f onát, p--toluerisulf onát , xylensulf onát a tartrát- Výhodnou je hydrochloridová sůl. Farmaceuticky vhodné adiční soli. s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvirnolekulárriím nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek., jako jsou di.et.hv lethei nebo benzen- Soli. se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti, dnů a mohou se izolovat filtrací nebe» se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané Pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí Příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitaný alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diamiriy a hydroxyalkylami.rty- Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendlamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a Proto se jich s výhodou používá Pro přípravů kapalin nebo emulzí Farmaceutické Prostředky podle vynálezu se Připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými, excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí, plnidla a nastavovače, jako jsou. škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; Pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon ; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je Parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je. mastek., stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné Pr o parenterální podání., například intramuskulární., subkutánní. nebo intravenozní cestou- kromě toho ..isou sloučeniny obecného vzorce I v,-|mj dobře vhodné Pro Přípravu farmaceutických prostředků s Pozdrženým uvolňováním účinné látky.. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak., aby uvolňovaly účinnou i
látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti Po určitou dobu- Povlaky, obaly a chránící, matrice se mohou přiPravcivat například z polymerriích .látek nebo z voskůUrčitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I , Potřebná pro inhibici fysiologických poruch, závisí na závažnosti stavu, na cestě Podání a na Podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař- Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mq/den a především Přibližně 50 až přibližně 200 mg/ den- laková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách riebo i častěji podle potřeby efektivního ošetřeníObecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce 1 ve formě adiční soli s kyselinou, jak je běžné Pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například plperldinový kruh. Pro takové účely jsou Příkladně vhodné následující farmaceutické prostředky. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce íPř í 11 ady p r · '·' eder> í
Přiklad farmaceutického prostředku 1 - želatinové kapsle
Iv, ž»'· I a I· i ri< <v.z k .----1,- ---,, připravují z následujících složek :
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000 škrob, NF 0 až 650 škrob, rozplývavý prášek 0 až 650 silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No-45 mesh U.S. (průměr ok. 355 mikrometrů) a plní. se do tvrdých želatlnových kapslí.
Jakožto Příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidirioskupiriu a R1 a R.3 atom vodíku (raloxifen)- Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického Prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kap s 1.e) raloxifen 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývavý prášek. 2.25,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Přiklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 5,0 škrob, NF 108,0 škrob, rozplývavý prášek. 2 25,3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Přiklad farmaceutického Prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) r α 1o x if e n 10,0 škrob, NF 103,0 škrob, rozp1ývavý préšek 2 25,3 s i 1 i k o r i o v á k apaliria 350 m Pas 1,7
Přiklad farmaceutického Prostředku 5 ~ raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 50,0 škrob, NF 150,0 škrob, rozplývavý prášek 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měni t podle účelu použit í Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablet.y
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1 000
celulóza, mikrokrystalická 0 až 6 50
oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 6 50
kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky se smísí < i lisují se o sobě známým
na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující, vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/1a b1eta) účinná látka 0,1 až 1000 škrob celulóza, mikrokrystalická polyvi.nylpyrroli.dori (10% roztok ve vodě) na t r i u m P a c boxy m e I b y 1 íi v a o y s P r o b s t e a r á t h o ř e č n a t ý mas 3
45,0 3 5,0
4,0 4,5 0,5 1 ,0
Očiririá látka, škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U.S. (průměr oP 355 mikrometrů) a důkladně se promísí- Se získaným práškem se smísí roztok. polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok. 1400 mikrometrů)- Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60
U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů)· škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), Přidají se do granuli, promísí se a směs se lisuje na tablety.
C, vedou sítem No - 18 mesh N a t r 1 u m P a r b o x. y m e t . h y I o v a r i ý
Příklad farmaceuticPého Prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce 1 na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1000 mg
n a t r i u m k. a r b o x y m e ?th y 1celulóza 50,00 mg
sirup 1 , 2 5 mg
rozt ok kyselit iv benzoové 0, 10 ml
chuťová přísada q . v.
barvivo q . v ,
čištěná vod>5i do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty· Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Test y farmaceuti ck ého pr ostředk u
Biologické Působení sloučenin Podle vynálezu se vyhodnocuje pomocí počáteční screeningové zkoušky, která rychle a přesně měří vazbu zkoušené sloučeniny na místa známého receptoru NK-1. Testy k. vyhodnocování antagorvistů tachyklitinových receptoru jsou v oLite Sciences, 49, boru dobře známé (např íl I ad J - Jukic a kol.. , str- 1463 až 1469 (1991), N. Kucharczyk a kol nal Chemistry, 36, str- 1654 až 1661 (1993),
Biochemlcal and Biophyslcal Research Communications, 176, sir. 894 až 901 (1991 ) .
Journal of MediciN- Pouissi a kol.,
Test vazby receptoru NK-1
Radioreceptorové vazební testy se provádějí Pomoci modifikací dříve publikovaného postupu (0,6. Payari a kol. Journal of Immunology, 133, str. 3260 až 3265 (1984).. Při tomto testu se i.n~ kubuje pod.il. buněk 1M9 (1 x. 106 buněk/zkumavka v médiu RPMI 1640 doplněném 10 % zárodečného telecího séra) se 20 pM látky P značené radioizotopem v přítomnosti vzrůstajících konkureěních koncentrací po dobu 4 5 minut pří 4 C ..
Buněčná řada 1M9 je dobře charakterizovaná a snadno dostupná řada. lidských buněk (například Aririals of the New York Academy of
1
Science, 190, str- 22.1 až 243 (1972); Nátuře (London), 251, str443 až 444 (1974); Proceedings of the National. Academy of Sciences (USA), 71, str- 84 až 88 (1974)). Tyto buňky se rutinně Pěstují v RPMI 1540 doplněném 50 yg/ml sulfátu gentamicinu a 10% zárodečným telecím sérem.
Reakce se ukončuje filtrací filtračním systémem ze skleněných vláken s použitím filtru předem riapuštěnýchpo dobu 20 minut 0,1% Polyet-hyleniminem- Specifická vazba značkované .látky P se stanoví v přítomnosti 20 nM neznačkovaného liganduTest vazby receptoru NK-2.
Buňky CH0-hNK-2R, CHO-derivovaná řada buněk transformovaná lidským receptorem NK-2, s expresí asi 400000 takových receptoru na buňku, se Pěstují v baňce o obsahu 75 cm3 nebo ve válečkových lahvích v minimálním potřebném množství média (modifikace alfa s 10% zárodečným hovězí» sérem. Genovou sekvenci lidského receptoru NK-2 uvedl M.P. Gérard a koj., Journal of Biological Chemistry 265, str. 20455 až 20462 (1990).
Pro přípravu membrán se 30 splynutých kultur ve válůečkovýcb lahvích dl. sodu je pr omytím každé válečkové láhve 10 ml fosfátu Oulbecco Puf r ovánými solankou (PtGS) bez vápníku a hořčíku s následující Přísadou 10 ml. buněčného dlsociačrtího roztoku Prostého enzymů (na základě PBS,- ze Speciality Media, lne-)- Po dalších 15 minutách se disociovarié buňky shromáždí a odstředí, se při. 1000 o~ táčkách za minutu v klinické odstředivce- Membrány se připraví homogenizací buněčných pelet v 300 ml 50 mM Tris—pufru, o hodnotě pH 7,4 s ho»ogeriizere» TekmarR Po dobu 10 až 15 sekund, načež následuje odstředování Při 12000 otáčkách za minutu (20000 g) po dobu 30 minut pomocí Beckmanova rotoru JA-14P. Pelety se promyjí jednou uvedeným postupem a konečné Pelety se resusperidují ve 100 až 120 ml 50 mM Tris-pufru, hodnota pH 7,4 a 4 ml podílu se uskladní ve zmrazeném stavu Při. -70 C. Koricentruce proteinů v tomto prostředku je 2 mg/ml
Pro test receptorové vazby se jeden 4-mJ.. podíl membránového Produktu CH0-HNK-1R suspenduje ve 40 ml zkušebního pufru obsahu12 jícího 50 niM Tris, hodnota pH 7,4, 3 mM chloridu manganu, 0,02 % hovězího sérového albuminu (BSA) a 4 pg/ml chymostatinu- Na vzorek se použije objem 200 pl homogenizátu (40 pg proteinu) - Radioak-tivnl.m ligandem je rieuroklnln A [1 25J] jodohistidylu (New En~ glarid Nuclear , NFX-252), 220 Ci/mol. Llgarid se připraví ve zkušebním pufru při 20 nCi. na 100 p.l; konečná koriceritace při testu je 20 pM. Nespecifická vazba se zjistí pomocí 1 μ.Μ eledoisiriu. Ke konstrukci standardní křivky koncentrační odezvy se použije deset koncentrací eledoisiriu od 0,1 do 1000 riM.
Všechny vzorky a standardy se přidají, k. inkubaci v 10 p].. dimethylsulf oxidu (OMSO) k vytřídění (jediná dávka) nebo do 5 pl. OMSO ke stanoveni IC50- Pořadí, přísad k. inkubaci je 10 nebo 5 pl. vzorku v dimethylsulfoxidu, 100 pl. radioaktivního ligandu- Vzorky se irikubují. jednu hodinu při teplotě místnosti, a Pak se zfiltrují na 48 dulkovém Braridelovg shromaždovaěi buněk přes filtry GF/B, jež byly předem napouštěny po dobu dvou hodin 50 mM Tris-pufru, hodnota pH 7,7, obsahujícím 0,5 % BSA. Flitr se promyje třikrát přibližně 3 ml chladného 50 mM Tris-pufru, o hodnotě pH 7,7- Filtrační koláče se Pak. vyrazí do 12 x 7 5 mm polystyrénových zkumavek a podrobí, se čítání v čítači gama-záření .
Užitečnost zde popsaných sloučenin je ilustrována aktivitou v nejméně jednom z uvedených testu Jelikož jsou sloučeniny vzorce 1 účinnými antagonisty tachykininových receptorň, mají tyto sloučeniny význam při ošetřováni rozmanitých klinických stavů, jež mohou být způsobeny nadbytkem tachykiriinu- Vynález tudíž poskytuje způsob léčeni nebo prevence fyziologických poruch spojených s nadbytkem tachykinlnů, a spočívá v podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky vhodných solí, solvátů nebo Prodrog savcům, kteří to potřebuji- Pojem “fyziologické Poruchy spojené s nadbytkem ta“ chykl.ninů zahrnuje takové Poruchy spojené s nepřiměřenou stimulací tac.hyki.ninových receptorů, v závislosti na současném množství tachyk.lnl.ou, přítomného v daném místě Mezi. fyziologické Poruchy mohou patřit například poruchy centrálního nervového systému, jako jsou bázlivost, deprese, psy13 choza a schizofrenie; rieurodegenerativní poruchy, jako demerice, včetně senilní demence AIzheimerova typu, AIzheimeri·'·'·, nemoc, demence související s AIDS a Ďowriův syndrom; demyeliačrií onemocnění jako je sKlerosa multiplex a amyotropi »!</.I laterální skleróza a jiné neuropatologické poruchy, jako je Periferální rieuropatie, jako diabetická a chemoterapií navozená rieuropatie a post-herpetická a jiné neuralgie; akutní a chronické obstruktivní letecké poruchy, jako je distresríí dýchací syndrom dospělých, broricho pneumorila, brorichospaswa, chronická bronchitis, řidičský kašel a astma; zánětlivá onemocnění jako je zánětlivé onemocnění střev; alergie jako je eczema a rblrritis; přecitlivostní onemocněni například na jed břečťanu, oftalmická onemocnění jako je zánět spojivek. a časný zánět spojivek.; kožní nemoci, jako například Psoriasis, kontaktní dermatitis, atopická dermatitis urticaria a další exémové dermatitis; návykové poruchy, jako alkoholizmus; somatické Poruchy vyvolané stresem; reflexní sympatetická dystrofie jako je syndrom ramerio/ruka; dysthimické Poruchy; adverzní imonologické reakce jako je nepřihojování transplantovaných tkání, poruchy zažívacího traktu nebo onemocnění související s nervovým ovládáním střev, jako je ulcerativní colitis, Crohnova nemoc a draždlvý střevní syndrom; poruchy funkcí močového měchýře, jako je detru“ sor ctvá hyperref texe močového měchýře a inkori t inence; poruchy krevního oběhu způsobené vazodilatací a vasospatická onemocnění jako je angína, migréna a Reyriaudova nemoc; bolestivost nebo rtociception, například odvozená nebe» související s kterýmkoli v ze jmenovaných stavů, zejména Přenášející bolesti a migrény. Sloučeniny vzorce 1 mohou být například s výhodou použity k léčení poruch centrálního nervového systému, jako je bázlivost, psychóza a schl zof renle ; neurodegener ativní poruchy, jako je Alzheimerova nemoc, a Oownův syndrom; poruchy dýchání, jako bronchospasma a astma; zánětlivá onemocnění jako je artritis, zánětlivé onemocnění střev; adverzní imunologické reakce jako je nepřihojování transplantovaných tkáni , gastro iiKostinalπí poruchy nebo onemocnění související s nervovým ovládáním střev, jako je ulcerati vrtí colitis, Crohnova nemoc a iritabilní střevní syndrom; inkontinence;
Por uchy krevního oběhu způsobené vazodilatací; bol estl.vost nebo nocieeption, například odvozená riebo související s kterýmKnliv Ze shora jmenovaných stavů, zejména přenos bolesti při migréně Například arit-agonosty NK-1 jsou nejvýše vhodné k ošetřování bolesti, zejména chronické bolesti, jako je neuropatická bolest, pooperačrií bolestivost a migrény, bolestivost spojená s arthritis, rakovinou, chronickou bolestivostí zad, vy, herpes neuralgie, fantomová bolestivost bolest, bolest zubů, rieuropatická bolest, shluková bolest hla1onéetin, centrální o p 1. o i d ů m odolávající bolest, vnitřní bolest, chirurgická bolest, bolest poranění kostí, bolest při práci a porodu, bolest od popálení, bolest post-partum, bolest při angíně a bolestivost urogenitalríího systému včetně cystIsisVedle působení Proti bolestivosti jsou antagonisty NK-1 obzvlášť vhodné k ošetřování a prevenci například močové irikoriti“ rience; pohybliviosti. zažívacího traktu, jako je syndrom střevního podráždění; akutních a chronických obstruktivních leteckých potíží, jako je brorichospasma, brorichoprieumoriie . astma a syndrom dýchacích potíží dospělých; záriětlivé stavy, jato Je atrltis záriět1 ivé onemocnění střev, ulcerat ivt ií colitis, Crohnova nemoc, neu~ rogenické záněty, alergie, i'hlnitis, Kašel, urticaria, zánět spojivek, podrážděním vyvolaná i»iosis; nepřihojr.»várií transplantovaných tkaní, extravace plasmy pocházejíc! od cylokioové terapie; míšní trauma; mrtvice; mozková mrtvice (ischemie); Alzheimerova nemoc, Parkinsoriova nemoc, sklerosa multiplex, amyotropická laterální sklerosa, schizofrenie, bázlivost a depreseAntagonoisty NK-2 se obzvlášť hodí k ošetřování močové iri~ k.oritirience, brorichospasmy, astmatu, syndromu dýchacích potíží dospělých, poruch pohyblivosti zažívacího traktu, jako je syndrom podráždění střev a bolestPrůmyslová......využi tel. n os t
Farmaceutický prostředek pro inhibici tysioiogi.ckých poruch jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiotenu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát-

Claims (4)

1. Farmaceutický prostředek pro inhibici fyziologických poruch souvisejících s nadbytkem tachykininu, vyznačuj í c í se t í ra , že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3aroy lbenzothiofenu obecného vzorce I
IAíGíNjSViA
C“2AC's;.Í-.rGVi;n 1 (I)
7 5 1 !X 6 L O|SOQ i i i- o 9 kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 (Ci-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperid i nos kup i nu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
2. Farmaceutický prostředek pro inhibici fysiologických poruch souvisejících s nadbytkem tachykininu podle nároku 1 .vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydroch 1 oři dové soli.
3. Farmaceutický prostředek pro profylaktickou inhibici fysiologických poruch souvisejících s nadbytkem tachykininu podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 5 uvedený význam.
λ
4. Farmaceutický prostředek pro inhibici fysiologických poc ruch souvisejících s nadbytkem tachykininu podle nároku 1 , v y - „ značující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CZ943228A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting physiological derangement connected with excess of tachykinin CZ322894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/168,484 US5492927A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ322894A3 true CZ322894A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=22611677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943228A CZ322894A3 (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical preparation for inhibiting physiological derangement connected with excess of tachykinin

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5492927A (cs)
EP (1) EP0668075A3 (cs)
JP (1) JPH07215863A (cs)
KR (1) KR950016746A (cs)
CN (1) CN1108096A (cs)
AU (1) AU701606B2 (cs)
CA (1) CA2138457A1 (cs)
CZ (1) CZ322894A3 (cs)
HU (1) HUT71336A (cs)
IL (1) IL112029A (cs)
NO (1) NO944911L (cs)
NZ (1) NZ270187A (cs)
PH (1) PH31382A (cs)
RU (1) RU2146520C1 (cs)
TW (1) TW321602B (cs)
UA (1) UA27911C2 (cs)
ZA (1) ZA9410085B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5847007A (en) 1993-05-13 1998-12-08 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US6203803B1 (en) 1994-12-14 2001-03-20 Societe L'oreal S.A. Use of a substance P antagonist in a cosmetic composition, and the composition thus obtained
FR2719474B1 (fr) 1994-05-05 1996-05-31 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance P dans une composition cosmétique et composition obtenue.
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
EP0716854A3 (en) * 1994-10-20 1996-08-28 Lilly Co Eli Compositions for inhibiting neuropeptide Y
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
EP0747051B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-24 Eli Lilly And Company Treatment of diseases by inducing BEF-1 transcription factor
US6545027B1 (en) * 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
AU732473B2 (en) * 1996-01-29 2001-04-26 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
WO1998003167A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
WO2000045806A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Eli Lilly And Company α1-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6372440B2 (en) 1999-03-10 2002-04-16 Magnesium Diagnostics, Inc. Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
AU2756602A (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
EP1556054A4 (en) * 2002-05-29 2007-09-05 Univ California ANTAGONIZING NK1 RECEPTORS RESTRICT DRUG ABUSE
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
CA2512021A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Wyeth The use of estrogen receptor alpha modulators for the treatment of multiple sclerosis

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DK0613458T3 (da) * 1991-11-12 1998-02-09 Pfizer Acykliske ethylendiaminderivater som substans P receptorantagonister
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
CN1058390C (zh) * 1993-10-15 2000-11-15 伊莱利利公司 苯并噻吩类化合物的用途
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
CA2176130A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Thomas Alan Crowell Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9410085B (en) 1996-06-19
PH31382A (en) 1998-10-29
KR950016746A (ko) 1995-07-20
AU8153994A (en) 1995-06-29
NO944911D0 (no) 1994-12-19
RU94044671A (ru) 1996-10-10
CN1108096A (zh) 1995-09-13
IL112029A (en) 1999-10-28
US5525624A (en) 1996-06-11
US5492927A (en) 1996-02-20
HU9403676D0 (en) 1995-02-28
CA2138457A1 (en) 1995-06-22
IL112029A0 (en) 1995-03-15
UA27911C2 (uk) 2000-10-16
NZ270187A (en) 1997-07-27
EP0668075A3 (en) 1996-10-16
NO944911L (no) 1995-06-22
TW321602B (cs) 1997-12-01
JPH07215863A (ja) 1995-08-15
HUT71336A (en) 1995-11-28
RU2146520C1 (ru) 2000-03-20
AU701606B2 (en) 1999-02-04
EP0668075A2 (en) 1995-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ322894A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting physiological derangement connected with excess of tachykinin
EP0630376B1 (en) Condensed indole derivatives as 5-ht4-receptor antagonists
CZ2002767A3 (cs) Sulfonylkarboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
SK283918B6 (sk) Substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie
EP0582368A1 (en) Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders
RU2328487C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
CN106831574B (zh) N-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)-阿魏酰胺-o-烷基胺类化合物和应用
EP3063139A1 (en) Heterocyclic compound
US5491140A (en) Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
RU2300532C2 (ru) Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция
JP2002536441A (ja) Ａβフィブリル形成の阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジン誘導体
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
CN106831573A (zh) (n‑1,2,3,4‑四氢异喹啉基)‑阿魏酰胺化合物、制备方法及其应用
CN117088837B (zh) 乙烯基吡喃酮类化合物及其在治疗阿尔茨海默病中的应用
CZ126295A3 (en) Derivative of glucopyranoside benzothiophene, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
US5258384A (en) S-11-hydroxy-10-methylaporphine and its biologically active salt forms as 5HT1A inhibitors
JP3830378B2 (ja) アシルアミノシクロプロパン誘導体
NZ271972A (en) Condensed indole derivatives and medicaments
RU2058985C1 (ru) Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе
HRP920778A2 (en) Novel 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro74,5/ decane derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for the preparation thereof
TW202442225A (zh) 一種吲哚類化合物及其應用
CS209944B2 (en) Method of making the cyclododecan derivatives
SK3502002A3 (en) Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
HU213421B (en) New basic ethers, pharmaceutical compns. containing the said compds. and process for prepg. them