CZ2002767A3

CZ2002767A3 - Sulfonylkarboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv

Info

Publication number: CZ2002767A3
Application number: CZ2002767A
Authority: CZ
Inventors: Reinhard Kirsch; Hans-Ludwig Schaefer; Uegen Falk; Horst Hemmerle
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-09-01
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2002-06-12
Also published as: HK1048984A1; WO2001016094A1; JP2003508380A; JP4792186B2; PL353367A1; NO20020811D0; US6342512B1; KR20020033778A; CN1372541A; MY133732A; ES2246247T3; DE50011035D1; PT1218341E; CA2383781A1; ATE302754T1; AR025444A1; EE200200095A; AU6571200A; EP1218341B1; US6552048B2

Description

Sulfonylkarboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká sulfonylkarboxamidových derivátů a jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů a jejich použití při přípravě léků pro prevenci a léčbu hyperlipémie a arteriosklerotických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Sulfonylkarboxamidy byly již popsány v Chemical Abstracts 96, 142393m (1982).

Ve spisu DE 2145686 byly popsány deriváty kyseliny 2-chlor-5-sulfamylbenzoové jako látky, snižující hladinu lipidů.

Účelem vynálezu bylo připravit další sloučeniny, vykazující terapeuticky využitelný hypolipémický účinek. V této souvislosti se jednalo také zvláště o to, aby byly nalezeny takové sloučeniny, které mají vyšší hypolipémický účinek než deriváty kyseliny 2-chlor-5-sulfamylbenzoové, uvedené ve spisu DE 2145686.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin vzorce I

-2·**« ·♦ «· ·«·· Μ ··«· kde

X, Rl, R2, R3 nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, (CH₂)_n-pyridylová skupina, (CH₂) _n ^-f enylová skupina, přičemž n muže být rovno 0 - 6, a fenylová skupina muže být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou NH₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou S- (Ci-C₆) -alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆)-cykloalkylovou skupinou, skupinou C00 (Ci-C₆) -alkyl, skupinou C00(C₃-C₆)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Cj-Cg) alkyl nebo skupinou C0N[ (Ci-Cě) alkyl]₂;

{Ci-C_e)-alkylová skupina, pyrrolidin, piperidin, piperazin, piperazin-2-on, morfolin, tetrahydropyridin, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou, (Ci-Cě)-alkylfenylovou skupinou, skupinou OH, (Ci~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (Ci-Cg)-alkyl-OH, skupinou 0-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO) - (Ci-Cg)-alkyl, skupinou (CO)-fenyl, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O- (Ci-Cg)-alkyl, skupinou S- (Cj-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou S0₂- (Ci-C₆) -alkyl, (Ci~C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci~C₆)-alkyl, skupinou C00 (C₃-C₆)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C₆) alkyl]₂, skupinou CONH (C₃-Ce) cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-(Ci-Cě)-alkyl nebo skupinou NH-CO-fenyl;

R6 a R7 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (Ci-C₆)-alkyl-OH,

-3··· · · · · · ♦ ··«· ♦* ·· ···* ·* ··· skupina (Ci-C₆) -alkyl-NH₂, skupina (Ci-C₆) -alkyl-O- (Ci—Ce) -alkyl, skupina O- (Ci~C₆) -alkyl, (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-Cé)-alkyl, skupina (Ci-C₆) -alkyl-NH-C (0) - (Ci~C₆) -alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-NH-(Ci-Cď)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-N-[ (Ci-C₆) -alkyl]₂, skupina (Ci-Ce) -alkyldifenyl, skupina (Ci-Cg)-alkyl-O-fenyl, skupina CHO, skupina CO-fenyl, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1nebo 2-naftylová skupina, 1- nebo 2-tetrahydrofuranylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,

2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina,

3- , 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, (C₃-Ce)-cykloalkylová skupina, píperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, oxopyridinylová skupina, 2nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-(1,3, 5-triazin)ylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,

1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina, nebo N-methylimidazol-2-, -4- nebo -5-ylová skupina, a skupina Ar může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-CH₂-O, skupinou O-(Cj-Ce)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0-(Ci-Ce)-alkyl, skupinou S0₂- (Ci-Cg) -alkyl, (Ci-Ce)-alkylovou skupinou, (C₃-C₆) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-C₆) alkyl, • ·

-4skupinou COO (C₃-Ce) cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci-Cg) alkyl]₂, skupinou CONH (C₃-Ce) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) η-fenyl, skupinou O-(CH₂) _n-fenyl, skupinou S-(CH₂) η-fenyl, skupinou S0₂- (CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0-3;

právě tak jako jejich fyziologicky přijatelných solí.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:

Rl, R2 nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou, (Ci-Cg)-alkylfenylovou skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, .skupinou (Cj-Ce)-alkyl-OH, skupinou O-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)-(Ci~C₆)-alkyl, skupinou (CO)-fenyl, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou S-(Ci-Ce)-alkyl, (Ci-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-C₆)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Ce)-alkyl, skupinou COO (C₃-Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-CJ alkyl, skupinou CON[ (Ci-C₆) alkyl]2, skupinou NH₂, skupinou

NH-CO-(Ci~Ce)-alkyl nebo skupinou NH-CO-fenyl;

R6 a R7 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Cj-Ce)-alkylová skupina, skupina (Ci-C₆)-alkyl-O-(Ci-C₆) alkyl,

-5• · • ·

X, R3 (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina, skupina

CO-(Cx-Ce)-alkyl, skupina {Ci-C₆)-alkyl-NH-C (O)- (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Cx-C₆) -alkyl-NH- (Ci-C₆) -alkyl, skupina (Ci-Cg) -alkyl-N-[ (Ci-C₆) -alkyl]₂, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, bifenylová skupina,

1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3- nebo 5-isoxazolylová skupina, (C₃-C₆)-cykloalkylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina,

2- benzothiazolylová skupina, indol-3-ylová skupina, nebo indol-5-ylová skupina, a substituent Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou

0- (Ci-Ce) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cě)-alkyl, skupinou S0- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou S0₂- (Ci-Cg) -alkyl, (Ci-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cg) alkyl, skupinou C00 {C₃-Ce) cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Ci-C_e) alkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou (CH₂) _n-fenyl, skupinou 0- (CH₂) η-fenyl, skupinou S-(CH₂)_n ^-fenyl, přičemž n může být rovno 0-3;

nezávisle na sobě jsou skupina NR8R9, pyrrolidin, piperidin, morfolin, (Οχ-Ce)-alkylová skupina, skupina (CH₂)_n-fenyl, přičemž n může být rovno 0-6 a fenylový substituent může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0-(Ci-Ce)-alkyl, skupinou S-(Cx-C₆)-alkyl,

-6• » ··«« ·· «· ···· «· *··· nebo více

Rl, R2

R6 a R7 (Ci—Ce) -alkylovou skupinou, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COO (Ci-Cg)-alkyl, skupinou COO (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH(Ci-C₆) alkyl, skupinou CON[ (Ci-Cg) alkyl]₂;

R8, R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (Ci-C₆) -alkyl-CO- (Ci-C₆) -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH2)_n ^-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina, a skupina Ar může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-CH₂-O, skupinou 0- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou

S-(Ci—Cg) -alkyl, skupinou S0- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou S0₂- (Cj-Ce) -alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-Ce)-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou (CH₂)_n-fenyl, skupinou 0-(CH₂) _n ^-fenyl, skupinou S-(CH₂) _n-fenyl, nebo skupinou S0₂-(CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0 - 2;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden substituentů má následující význam:

nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou, (Ci-Cg) -alkylfenylovou skupinou, (Ci~Ce)-alkylovou skupinou, skupinou (CO)-(Ci-Ce)-alkyl;

nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci~Cg) -alkylová skupina, skupina (Ci-C₆)-alkyl-NH-(Ci-Ce)-alkyl, skupina (Ci-C₆) -alkyl-N-[ (Ci-C₆) -alkyl]₂,

-Ί• * skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, 2-, 3- nebo

4-pyridylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C₆)-alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂) „-fenyl, přičemž n může být rovno O - 3;

X je NR8R9, piperazin, (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH₂) „-fenyl, přičemž n může být rovno O - 6;

R3 je NR10R11 nebo piperazin;

R8, R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-C₆)-alkylová skupina, (C₃-C₆)-cykloalkylové skupina, skupina CO- (Ci-C₆) -alkyl, skupina (Ci-C₆) -alkyl-CO- {Ci-Cg} -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina S0₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat O - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;

R10, Rll nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Cí-Cě) -alkylová skupina, (C₃-Ce)-cykloalkylové skupina, skupina CO- (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-C₆)-alkyl-CO-(Ci-C₆) -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH3, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat O - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:

Rl, R2 nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou,

-8R6 a R7

X

R3

R10, Rll a jejich (Ci—C₆) -alkylfenylovou skupinou, (Ci~C₆)-alkylovou skupinou, skupinou (CO) - (Ci-C₆)-alkyl;

nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Cj-Ce) -alkylová skupina, skupina (Ci-Cě) -alkyl-NH- (Ci-C₆) -alkyl, skupina (Ci—C&) -alkyl-N-[ (Ci~C₆) -alkyl]₂, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-(Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂)η-fenyl, přičemž n může být rovno 0 - 3;

je (Ci-Cg) -alkylová skupina, skupina (CH₂)_n”fenyl, přičemž n může být rovno 0 - 6; je NR10R11 nebo piperazin;

nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-Cě)-alkylová skupina, (C₃-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-C₆)-alkyl, skupina (Cj-Ce) -alkyl-CO- (Ci~C_e) -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;

fyziologicky přijatelné soli.

Vynález se vztahuje na sloučeniny vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, i na jejich diastereoizomery a jejich směsi.

-9Φ· ·» ·· φ* • * » · · · ♦

Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentech X, Rl, R2, R3, R6, R7, R8, R10 a Rll mohou být přímé nebo rozvětvené.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou zvláště vhodné pro použití v medicíně, protože jsou více rozpustné ve vodě než výchozí či základní sloučeniny. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami jsou soli s anorganickými kyselinami jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová nebo kyselina sírová, nebo s organickými kyselinami jako je například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná nebo kyselina trifluoroctová. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou amonné soli, soli s alkalickými kovy (jako jsou sodné nebo draselné soli) a soli s kovy alkalických zemin (jako jsou hořečnaté nebo vápenaté soli).

Vynález se týká i solí s farmaceuticky nepřijatelnými anionty, které jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo jako látky pro neterapeutické (například in vitro) použití.

Preferovány jsou soli kyseliny methansulfonové, kyseliny toluensulfonové, kyseliny maleinové a kyseliny fosforečné. Zvláště preferovány jsou methansulfonáty sloučenin vzorce I.

Vynález se dále vztahuje na fyziologicky funkční deriváty sloučenin vzorce I. V tomto textu použitý termín „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu (například ester), který při podání

savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit tuto sloučeninu nebo její aktivní metabolit.

Dalším aspektem předloženého vynálezu je použití profarmak sloučenin vzorce I. Taková profarmaka mohou být in vivo metabolizována na sloučeninu vzorce I. Sama o sobě mohou, ale nemusí, být tato profarmaka účinná.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat také v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin vzorce I spadají do rámce vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.

V dalším se budou všechny termíny „sloučenina (sloučeniny) podle vzorce I týkat sloučeniny (sloučenin) vzorce I, definované (definovaných) výše, právě tak jako jejích (jejich) solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů jak jsou zde popsány.

Množství sloučeniny podle vzorce I, potřebné k tomu, aby vyvolalo žádaný biologický efekt, závisí na celé řadě faktorů, jako například na zvolené sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Denní dávka se pohybuje zhruba v rozmezí 0,3 mg až 100 mg (typicky 3 mg až 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může pohybovat například v rozmezí 0,3 mg až 1,0 mg/kg, nejvhodněji při podání ve formě infúze 10 ng až 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infúzní roztoky pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1 mg až 10 g účinné látky. Ampule pro injekce mohou například obsahovat 1 mg až 100 mg a orálně podávané jednotlivé dávky, například ve formě tablet nebo tobolek, mohou obsahovat například 1,0 mg až 1000 mg, typicky 10 mg až 600 mg sloučeniny podle vynálezu. V případě farmaceuticky přijatelných solí se vztahují uvedené hmotnostní údaje na hmotnost soli sloučeniny vzorce I. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I

• φ φ φφφ φφφ *«Φ· φφ φφ φφφφ φφ φφφφ použít jako takové, ale s výhodou se použijí spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutické kompozice. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami farmaceutické kompozice a je neškodný pro zdraví pacienta. Nosič může být pevná látka nebo kapalina nebo obojí, a s výhodou je formulován se sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Kompozice může obsahovat další farmaceuticky účinné látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou připravit pomocí některé ze známých farmaceutických metod, pozůstávajících v podstatě v tom, že se složky smísí s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro orální, rektální, topíckou, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) aplikaci, přičemž nejvhodnější způsob podání závisí v každém daném případě na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká i formulací ve formě potahovaných tablet a potahovaných tablet s dlouhodobým účinkem. Preferovány jsou formulace odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, jsou například acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylmetakrylátu.

Vhodné farmaceutické kompozice pro orální aplikaci mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou například tobolky, oplatkové tobolky, bonbony nebo tablety, které obsahují určité množství sloučeniny podle vzorce I; ve formě prášku nebo granulátů; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo ve formě suspenze olej ve vodě nebo suspenze voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto kompozice se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, obsahující krok, při kterém se účinná látka přivede do styku s nosičem

(který může sestávat z jedné nebo více složek). Obvykle se kompozice připravují rovnoměrným a homogenním smícháním účinné látky s kapalným a/nebo jemně rozptýleným tuhým nosičem, načež se produkt formuje, pokud je to třeba. Je tak například možno připravit tabletu lisováním nebo formováním prášku nebo granulátu sloučeniny spolu s jednou nebo s více dalšími složkami. Lisované tablety je možno připravit tabletováním sloučeniny v sypké formě, například jako prášku nebo granulátu, případně ve směsi s pojivém, kluzným činidlem, inertním ředidlem a/nebo s (jedním nebo více) povrchové aktivním/dispergačním činidlem, ve vhodném stroji. Formované tablety se mohou připravit formováním práškované sloučeniny, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, ve vhodném stroji.

Farmaceutické kompozice, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují tablety ve formě bonbonů, které obsahují sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucující látkou, obvykle sacharózou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, které obsahují sloučeninu v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální aplikaci zahrnují především sterilní vodné přípravky sloučeniny podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví plánovaného příjemce. Tyto prostředky se s výhodou aplikují intravenózně, i když se mohou podávat rovněž subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně, ve formě injekcí. Tyto přípravky se mohou s výhodou připravit smíšením sloučeniny s vodou, načež se získaný roztok sterilizuje a nastaví se, aby byl isotonický s krví. Injektabilní kompozice podle vynálezu obsahují obvykle 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.

Vhodnými farmaceutickými kompozicemi pro rektální aplikaci jsou především jednotlivé dávky ve formě čípků. Ty je možno připravit smísením sloučeniny podle vzorce I s jedním nebo více tuhými nosiči, například s kakaovým máslem, a formováním vzniklé směsi.

-13• 9 99 ·· *9 ·9 ··

9 9 9 · 9 9 9 9 * •99 99 999 9

Vhodné farmaceutické kompozice pro topickou aplikaci na kůži jsou s výhodou formy jako mast, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče je možno použít vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto látek. Účinná látka je obvykle obsažena v koncentraci 0,1 až 15 % hmotnostních, vztaženo na celkové složení, například 0,5 až 2 %. Je možná rovněž transdermální aplikace. Vhodné farmaceutické kompozice pro transdermální podání se mohou aplikovat jako jednotlivé náplasti, vhodné pro dlouhodobý těsný kontakt s pokožkou pacienta. Takové náplasti obsahují s výhodou účinnou látku v popřípadě pufrovaném vodném roztoku, rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v matrici nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky obnáší přibližně 1 % až 35 %, s výhodou přibližně 3 % až 15 %. Zvláštní možností je uvolňování účinné látky elektrotransportem nebo iontoforézou, jak je popsáno v literatuře (například Pharmaceutical Research 2(6), 318 (1986)).

Příklady provedení vynálezu

Nížeuvedené kompozice slouží k ilustraci vynálezu, aniž by ho jakkoliv omezovaly.

Příklad A

Želatinové měkké tobolky, obsahující 100 mg účinné látky v tobolce:

množství v tobolce

Účinná látka 100 mg směs triglyceridů, frakcionovaná z kokosového tuku obsah tobolky

00 mg 500 mg “14·· φ* ·· ·· ·· ·· ·φ«· · · · · · ·· · ·»« ·· ··· · ····>· · · · · • · · · · · ♦ · · ••φφ »· ·· *··* ·· φφφφ

Příklad Β

Emulze, obsahující 60 mg účinné látky v 5 ml:

na 100 ml emulze

účinná látka	1,2	g
neutrální olej	q. s	•
natriumkarboxymethylceluloza	0,6	g
polyoxyethylenstearát	q. s	•
glycerin čistý	0,2	až 2,
ochucující látka	q. s	•
voda (deionizovaná nebo destilovaná)	ad	100 ml

Příklad C

Rektální léková forma, obsahující 40 mg účinné látky v jednom čípku:

na jeden čípek účinná látka 40 mg čípková báze ad 2 g

Příklad D

Tablety, obsahující 40 mg účinné látky v jedné tabletě:

účinná látka laktosa kukuřičný škrob rozpustný škrob magnesiumstearát

na jednu	tabletu
40	mg
600	mg
300	mg
20	mg
40	mg

1000 mg

-15• 9 9« 99 99 • 99» · · · 9 9«**

99 9« 999 9

999 9 · 9 999

9999 99 9* 9999 99 999*

Příklad E		r
Dražé, obsahující	50 mg účinné	látky na dražé:
		na jedno	dražé
účinná látka		50	mg
kukuřičný škrob		100	mg
laktosa		60	mg
sek-kalciumfosfát		30	mg
rozpustný škrob		5	mg
magnesiumstearát		10	mg
koloidní kyselina	křemičitá	5	mg
		260	mg

Příklad F

Pro přípravu náplně tvrdých želatinových tobolek jsou vhodné následující receptury:

a) účinná látka 100 mg kukuřičný škrob 300 mg

00 mg

b) účinná látka 140 mg mléčný cukr 180 mg kukuřičný škrob 180 mg

500 mg

Příklad G

Podle následující receptury je možno připravit kapky (100 mg účinné látky v 1 ml = 20 kapek):

účinná látka 10 g methylester kyseliny benzoové 0,07 g ethylester kyseliny benzoové 0,03 g ethanol 96% 5 ml demineralizovaná voda ad 100 ml ·« 4· ·· ··

-16• · «4 » 4 4 »4

Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I připraví podle následujícího reakčního schématu:

Nížeuvedené příklady slouží k ilustraci vynálezu, aniž by ho jakkoliv omezovaly. Uvedené teploty rozkladu nejsou korigovány a obecně jsou závislé na rychlosti zahřívání.

-17- M «* *· *·

X / , · , « · · · · • ♦· * · • « · · · · ·»· ·· ·· ····

O «4 « * · » • * « • · · • · · • * «4« ·

o £

o s

Příklady sloučenin vzorce

4 X ω i 2 e	591,3	612.4	¢30 O IQ	667,4	585,3	607,4	639,3	640.3	652,3	638,3	605,4
Mol. hmota	CO o* o> 1Λ	00 co	CO O) m	O co co co	co m	eo co* 0 co	CO co' co co	σ> σί co co	σ> v· IÍ5 <£>	00 0 to	00 0 (O
Sumární vzorec	co co O to Z CM M^- X. CM n O	CO CO O <o Z V* X ΙΛ CO O	co CO O to Z <n co X «· co O	co n O co Z co X 00 co O	co eo O co Z co co X CM co O	co 'f 0 CO Z CM M· X CM CO O	CO co 0 eo Z CM Μ X <0 co υ	CO CO O to Z 10 Tf X <0 O	C0 co O m z tn T X co co O	co co O ιΛ Z CO M¹ X r·- <O Q	co 0· O to Z 0 M· X CM CO 0
X	>» £ i. *”n X tj z	>. c £ Jk n X o z	Ί>% c ·£ £ O X o z*	>» ε JU > o X o z	c 1 *rt X z	>> c O H- “rt X O X	>. c jD ! X CJ z	>s c ^0) 7~ H X 0 X	c X r> X 0 z	c £ 0 X O Z	c £i «η X o. X
CO X	>, c dí X o z	c £ 1 X o ž	£ o M— Λ. n X o z	>. c ď A. í O ž	*>. c £ X « X 0 z	c £ _£ r> X 0 z	>. c Φ M— Lk rt X 0 z	>> c Φ Τ’ n X O X	£ £ rt X 0 ž	c rj X CJ z	c Φ M— n X 0 X
2	« X o 1 >» 1 r· « C N <0 b. <D Ol CL	n X o 1 >1 1 1 c 73 co t- o Q. 0.	rt X o 1 O“ » 1 1 C N 2 o o. 0.	X o I I s. 1 f c 73 ca b» O Ol 0.	X CJ 4 T 5. 1 t c 75 2 O Q. CL	X Q 1 •^· « 1 Ύ— h g 0 0. CL	x¹ 0 1 T 5. T* é 75 2 O Q. CL	rj X 0 i h 1 ·§ eo eo o. CL	n X 0 1 M· 1 ·§ 2 0 o. CL	n X 0 4 1 >s 1 T* 1 c 73 (0 b. V O. CL	0 X 0 1 » 5> 1 1 C 7J a L« Φ Ο» a.
v· X	>. c Ό g >* Q. t >> s o 1 X z	C ω •ý. OL s Q. t X z	c £ 1 >. £ a X z	5. N C O Ό 1 1 >. • T c Ξ o Q. Q. 1 X z	5.' » CM é Q. I X 0 1 X z	N H-elhyl- morfolin -4-0	c 5. 1 4 c 75 2 o o. Q.	g JO t 5 3 λ 4 Λ* « Ύ X z	Piperidin-1 -yl-4-benzyl	C ·” 1 >s 1 1 C S *w Φ <X CL	Piperazln-1-yl-4-acelyl
>v_ CL		CM	co		m	CO		cd	σ>	a	-

184« ·· » Λ « • ··

V rt~ σι rt

CM kT

O m

rt

CD b* rt co

CD

ΤΓ «Ο co co rt co

CO

CO rt o

o>

co

CM* co rt

CM rt co fO co rt tO rt co’ co (O rt oj oj rt

CO cm co rt cm rt co rO to’

CM

UO rt íO co

CM σ>

rt to o

uO rt bm eo σι i~- co

CD m' co co ca'

OJ m

co co

OJ rt co

CM rt

CO

OJ rt co co

OJ ao

OJ rt co to co σ>

CM uo <0 b-;

ďí

CM (O

CM to co co“ rt uo ω

rt

O to

Z •M' ^r

X

CM

CO

O

CO

O co

X co

CM a

W n

O io 'T

CM

CO

O

Ui c*)

O

Z

O (ň co

O »0

CO

O <0

O

O rt

O m

Z r~ ίΤ

CD rt

O to rt

O co rt rt rt

O <0 rt

O

ΙΛ

Z tťj rt a

(0 rt

O rt rt

M2

CXJ rt (J ω

CO

O co z

T

X b*

CO

O co rt

O rt r3

OJ rt

O

W rt

O co

Z ao <0 rt rt

O w

rt

O rt xr rt rt

O w

rt

O rt rt

M· ca rt

O ω

co o

to

ΤΓ

X bco

O co

CO o

to

Z

CO co rt

O

ΙΛ

Z rt

X co

CM

O

CO rt

O co rt o

>a c

OJ >» c

£ *

<N

O >» c

£ «

O >.

c .2 <

O >s C O >.

c

OJ >* c

Φ >s c

0) c

<u >» c

φ >» £

75,

O

I

T

5.

«*»

O >s c

QJ >>

c

OJ >.

c ®

c

Q>

>s

CZ

Φ £

TO

Φ

O.

c

M co

k.

Φ

CL řM a»

Cl (M ca o

a.

□Z c

v οα.

rt

O »

T

5.

I v* »

_C

TM o

2Q.

>a c

a>

c t5

O

I >.

jC >.

£ ffl >»

C <u v

Sk i£ <u (

X

CM co >1

N

C

Φ xa

3,

I

Ύ c

Km

O

a.

>.

c ®

c o

JO c

o •c

O

a.

cl co o

’Μ

X oo

CM

O

CM v

X

O rt

O .£ £

o a_ c

υ

a.

0.

c kv ®

Sf žl

CM

I

s.

9ca o

I

Z >.

c

5.

® ®

CL c

N

CO

L_

Q

Q.

0>»

CL >.

® t

Z

CL «

I

?.

S

Φ t

>.

CL

3;

c o

£

CL »

Z

5.

JC z

>>

c

CL «

2· *

3a c

X

N ¢0 k»

Φ ťX *1

X o

c

N

CO

k.

o

a.

CL

S.

c s

>»

CL «

z

I •5.

Λ

X z

.c o

£

o.

>>

c

T3 cl •5.

c o

>»

CL >s c

*0 >s

CL >.

N

C ®

JO

Ύ >,

X

O

N tQ

Φ

Q.

c

N

CO k<D

CL co

5.

£ o

I

Z >» ®

I

X z

3a £

φ ®

a.

CL

O >·.

c s>

I ω

*

X >.

c a>

« i

* t

c a

cx

X c

N ca u

Φ

CL

CD o

CM

CM rt

CM '«T

CM <O

CM

3.

bl c

o

-Q t

I £

c o

Q.

CL

I

X z

rCM >» c

φ c

N

CO i_

Φ

ÍX >x

C

Φ

-Q

I

X z

>j

N

C

OJ o

£ u_ o

CL £

«V

V» φ

·· • Φ »· φ φ · • II • · ♦ · φφφ φφφ» *·

φ φ φ φ • φ φφ

'Ί

ro

<n

rt

co

Cl

ei

CN

CM

to

Cl

CM

CM_

n_

<*7

n

to

CD

o

σί

co

r-.’

V

rř

co

o

cd

to

CM*

XT

co

ř-

cO

CO

00

co

O

cO

CM

r-

o

to

O

tO

co

o

T—

CO

<o

CM

χχ·

f*»

m

CO

to

LO

m

tO

co

CO

co

m

(O

tn

to

co

CD

eo_

N._e

s.

r*

!-_

co

o>

Cl

Ol_

01

O

«

S-

r-

σ)

0

uo

to

σί

00

CM

CO

co’

co

r^-

o>

•cf

co“

isT

co

CM

<O

o

CM

o-

h-

cn

to

o

•o*

co

O

co

CO

CM

m

<D

to

tO

LO

tn

to

co

m

co

to

tO

co

w

co

CO

co

co CO

co

CO

co

tT o

co

CO

co CO

co W

CO

cO

-o*

Ό*

CO

co

CO

cO

CO

co

to z

co

o

O

0

O

ó

tO

LO

Ό·

co

LO

to

tfl

m

iO

to

cí X

10

z

Z

z

Z

z

r*

Cl

o

CM

co

r—

cO

CD

o

a>

QO

co

00

CO

co

O

co

'M'

•θ'

cO

co

eO

co

cO

I

X

cn

r·»

CO

Ol

o

co

o

«

CN

m

to

co

0

to

CM

co

CM

CN

CO

co

n

<o

co

CM

co

o

O

o

ϋ

o

o w

o

O

0

%

>1 1

CM

“>>

Ί>*

žx

C Φ

c Φ

>b

*>N

>b

C Q>

£ Φ

~>s c Φ X

>S c 2 ΡΊ X

•1 X

n X

«*» X

c 1*» X o

1 c 2 o cx

Τ- ι c 2 *_ φ cx

1 C 2 φ cx

x: f-4 X a 1 X

Ξ Ř X o 4 X

>; N c

c fi a n X o.

c fi rí X o

c £ Jt, n X o

r» X

*> X

X Ύ. X 0 X

X k ♦ X n O 1 X

o

Q

o

z

X

z

-O

z

o

0

z

rt

Π

5;

“>7

5. 1

X

CM

X

CN

CM 1

o o 1

o o

a o 1

>.

5,

“Ξχ

>>

C Φ

*>*

>>

>%

o o

>>

c 0

C Φ

4

c

Τ-»

v*

Τ-»

-C

x:

c

i_c

c

1

J2

lN

>,

>.

>s

ιΦ

1

č

4

0)

o

'Ss

X

1

_c

c

N

b

n

CL

c

1

X

>S

O

o

' rt

TJ

2

“O

X

^r o

2

T3

X

£

C

CL

CX

£X

X

<o

L.

o

X

'Z 0) X

0

X

o

X

_x

IX

X

io

o

o.

1 X

z

Z

z

X

z

Z

z

X

z

Cl

41

n

Γ»

n

Λ

n

o

rt

f»

X

c

X

o

O

o

υ

o

0

M-

z

Ύ

CN

“M*

M

1 ?

z

M-

ΤΓ

T

M*

>1

>>

Ύ*

>»

>·

x

“>x

>·

5.

?·

5.

5,

£

1—

T“

T—

T*

£

***

T^-

•Λ

c bJ

o J

é

2 N

C n

C N

c N

C N

é N

č N

?

c N

c 7Ϊ

c F3

C N

c N

c IM

£ N

ca

(0

ra

ca

CO

a

p

co

Φ

co

Φ

(0

co

CO

co

ca

-C

b.

Vw

JZ

h.

í_

l_

ŮJ

ω

φ

Φ

o

Φ

o

Φ

<D

Φ

O

V

Φ

o.

o

X

Φ

X

z

X

z

X

I T

« T

I Ύ

τ'

>>

Ť C

k c

« c

*>N 4

~>s c ω M—« (

ί>. c fi 1

->N c 2

5» N c 0) -O

5t

“>N c Φ

c Φ ΧΪ 1 v 4

c Φ

*>i c

•

N C

Ό X 0 k. Ό

X X 0 w Ό

3 S, X 2 X

c £

1 2 >·, o. 1 P4 X

a >s 4 1 (0

t >» c ’n <Q

’Τ 4 >* 4 4 c O

*r 1 1 1 S X

Ύ c X ω X

M· 1 1 r s 2

S·» c 2 1 5;

k Μ* ά O b. o cx

Ύ >« 1 I c 2

>* c 3

1 » 1 c 2

>% CZ £ k 5, X 2

c (U

<D X Ó X o 1

6-Tetrahyi

6-Tetrahy

>x (0 ±3 03 I- * CO

» 1 k c 0

o

03

L. o

c o

X 1

Φ

φ I

X k

O

.a k

<D

a. k

X]

CL 1 X

w >,

« >.

Φ

X

CL

Q-

X

^w £

X

z

X

z

X

z

X

z

X

z

•r·-^

T-‘fi

X

CM

co

o-

m

co

CO

Ol

o

CN

Cl

to

CO

r-

00

0

co

<O

co

C*J

co

rt

co

M

Ν’

-Ν’

M*

T

M*

• 9 • 9

638.2

C5 ιθ* χτ to

XT

XT o

<0 χτ

O χτ

2:

χτ

XT

X cn

CM

O rt

X o

o

I >.

CL o

>n

X

O >>

o

I

Φ

E z

N

C a

.a

I xf

5,

I

G a>

jx

0.

*999 99 «9 9 · 9 ·


-<r	CO	XT		XT	xr
	aí	0*	c-		cí
co	CM	co	CM	xT	10
tO	to	10	iO	10	to
r- 0'	00*	co cí	r*^ co	co 0	co CM
0	CM	to	CM	xT	to
tO	to	to	to	to	m
to	co	co	co	co	CO
xT		xT	co	fO	C5
0	0	O	0	0	O
XT	xT	tO	χτ	XT	XT
z	z	z	z	z	z
04	0	10	CN	xT
XT	XT	XT	XT	XT	XT
X	X	X	X	X	X
co	00	05	05	0
CM	CM	CM	CM	CJ	Π
a	a	O	0	0	0
rt	H	n	rt
X	X	X	X	X	X
0	O	0	0	0	0
0	n	n
X	X	X
0C	0 0 1	l-OC	1		5.

>k		>>	1	1	\|
CL	CL	CL	C	C	c
0 w	2	O L_t	2	Ξ	2
CL (	O. «	NH-p	05	<5	h. 05
X z	X z	Pip	Q. Q.	CL a.
fM	*x	M	CM	<M
n	n	O	n	rt	'Ss
X	X	X	X	X	c
0	p.	p,	p	a,	T3
z	z	Ž	z	ž	O
•5.		·?.			b
	_£	£		£	CL
tu	«	o	0	Φ	Z

5.	5.	>»			5.
£	_£	£	£	£
Φ	05	O	05	05	05
E,	,E,	E	E	E	» X
z	z	z	z	Z	z
	1 T
	>x

	1 c
	Ό	c
	dropyri	0		>%
-fenyl	-O t τ- ι >>	-fenyl	-benz	-benz
XT			T	XT 1	XT t
>»	<□	c	5, 1	>s 1	5. 1
	.«	2
c	t—	05	c	c	_c
2	CO	_O-	2	2	2
l_				u,	L*
05	“Ί. >»	1 X	0	0	O
O.	2\|	CL	cl	CL
i£	z	CL	ÓZ	CL
CO	XT	w	CO	ř-	co
co	co	co	co	CO	to

568,4

603,4

635,4

619,4

635,2

647,2

631,2

637,2

co of *r co

633,3

557,4

621,4

633,4

641,4

617,4

633,4

661,5

LO ΙΛ P- co

cr ?3 co

CO

a

CT

03

o>

03

o>

O3_

Oi

O)

CO

03

co

O>

03

O)

0

03

x

CM*

ΤΓ

cO

Tf

co

o’

O

aj

CM

co

ó

CM*

o

co

CM

0'

to

0

to

O

CO

·«—

CO

o-

cn

CO

co

tn

CM

n

M·

co

CO

X

co

to

CD

co

CO

to

U3

CO

co

CO

co

to

CO

co

CO

rt

co

CO

co

(Λ

ω

«

co 0

«

W

w

«

w

co

’ΓΤ

co

O

<o

o

rř

(Ό

rr

M

XT

CO

''T

O

o

M*

o

o·

o

O

o

z

0

O

0

m

«e

TT

rt

z

rr

ΤΓ

z

<<r

<ř

CM

ΤΓ

*<r

z

LI-

z

u.

z

UL

z

to

co

o

r-

o

C3

CM

co

00

CO

C3

co

CM

rr

co

fl

tn

LO

m·

ΙΛ

m

lO

rr

O

*r

ΊΤ

m

to

M-

X

T*’·

to

co

to

x

co

x

h*

o

IO

co

10

co

CO

03

co

•

CO

co

n

CO

co

CO

rt

CO

co

CO

co

CO

co

CO

co

o

O «

o

o co

O

o

0 to

0

O

0

-

Γ5 X o o

?.

5;

“x N C

5. N c

enz

N C Φ

H c 0

co

03

O

JO

Λ

J3

n

X

X IM

x

5,

X

x

5,

JN

V»

X

Kl

N

U.

X

0

N

X

en

ω

C Φ

C O

C 03

C i_O

c 03

en

c o

en

O-

0

C 03

o

-O

JO

jD

n

JO

n

-Q

jO

n

-Q

CM

-<r

CO

co

-O

X

x

X

TL

>. ·

2

X

c 03

enl

c Φ

c 03

o

5»

>.

X

43

x:

£

CL

cu

a.

CL

Cl.

a.

Ou

CL

_£

£

f -

JO

£

a

φ_

o

03

X

>£,

m.

Φ

JD

a.

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

X c

nyl

N

nyl

Γ4 Π

C4 o

4*4 4Π

nyl

f*4

5» c

r*

ny,

c

Ό

oildi

X

Ό

O

TJ

X

u

X

O

X

Ό

0

Έ

a

o

O

o

0

O

X 0

k_ X

X

z l·

z *

k. X

fc X

X

z

z 4

z 1

X

z i

yrr

z

yrr

z 1

z

CM

cu

X

cu

CL

X

cu

0.

5,

CL

Q.

TS.

5.

1 z a.£

z

Z 1 >,

eth

elh

4 Z

Z 4

Z 1

£ · ω

eth

Z 1

£ «

Z 1

£ φ

-N-

1 z

⁵ -5.

£ φ ř

X

_±_

-i-

5;

1

X

-A.

5.

JL

T.

2

X

£

x

?.

-Ss

£

-5,

,£

“x

£

S.S

-5.S

e.y

o

£

03

a>

03

£

O

£

0)

£

0

£ p

£ 0

Q. O

X

3.

S-

O

X

s.

X

5.

X

-2.½

.

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z S

Z a.

Z a

/“*S

X

-*s

X

c

X

c

£!

c

N

X

»

£

X

rt

•

c

C

X

1 *1

c <11

X

5,

03 -O 1

*X

X

» u_

oc

X o

lí.

•OC

CH

o Ό

nox

X c

nyl

X c

N C ®

X c Φ **—

t X

0)

o

<1) <*

a.

_ó.

o.

£.

>, £

£

*7

Φ *k-

m·

ΤΓ

ητ

rr

T

t

i

4

Ύ

i

1

’Τ (

Ύ

é

Ίχ

χ

X

£.

5.

X

•5.

y.

?>

T,

5.

5»

X

o

T-

J-

▼*

T-

Τ'

**·

T-

v*

T-

L_ 0)

c

£

c

č

é

c

.5

c

é

c

č

C

c

£

č

c

_c

CL

n

a

3

Ό

*6

Ό

T3

Ό

a

g

•0

Ό

C

•c—*

t.

lL

L·

TX

—

Uft

—

w

a>

o

03

Φ X

03

O

03

43

4)

03

O

(D

0

O

Φ

X

CL

cu

a.

CL

Q.C

a.

Q.

a.

o.

cu

CL

o.

CL

a.

Q.

z

ti

CL

OL

CL

a.

£L

0.

CL

0.

a.

CL

a.

CL

O

o

CM

CO

'T

irt

<o

r-

ao

O)

O

CM

CO

in

CO

X

to

x

r-

x

X

r—

x

r-

r·-

00

co

00

647,5

617,4 —- ' — —-

575,3

607,2

639.4

547,3

603,3

631,3

667,

571,3

631,3

659,4

603,2

719,3

515.3

529.3

577,3

543,4

499,3

646,9

616.0

574,8

686,0

638,0

CD W

602,8

o o co to

OJ co“ co <o

CO O* N* iD

630,9

658.9

| 602,8

CO

514,7

528,8

576,8

€0 CM xr LQ

498.7

w η O Tf Z m X co CO O

C36 H48 N4 03 S

ω <Ώ O XT Z CM xf X co co a

xT O T Z co U- m •π* X CD CO O CO

C35 H44 F2 N4 03 S

ω V) O 2 03 CO x CO O

« co O -<r Z to T X (Λ CO O

to co O tr Z o in X Γ- η υ

co m O Z ΙΛ X N- CO O

C32 H50 N4 03 S

to to O tr Z o in X s. co Q

C39 H54 N4 03 S

C35 H46 N4 03 S

C44 H56 N4 03 S

C28 H42 N4 03 S

C29 H44 N4 03 S

C33 H44 N4 03 S

C30 H46 N4 03 S

C27 H38 N4 03 S

benzyl

“>> N c Q JZ) π ti. O o 1 co

N C ω JO 1 lx Ό 1 CM

benzyl

c v n 1 <*9 Σ o uS co

bulyl |

Ní C 03 -Q

benzyl

melhyl

2 ε

methyl

3 Z

ϊ(|Λι)10)ν

NH(ethyl)

ť\< f ω Z

řM >> 2 OJ Z

fM X Z

NH-butyl

NH-hexyl

£ 3 z

>v £ 03 Z

NH-bulyl

NH-hexyl

! NH-ethyl

1 * 5; f f 2 2 ® >* CX C cl ®

c ω cx 1 X z

NH-penlyl

c Φ CL 4 X Z

NH-ethyl

I 5* 3 JO 1 >s £ OJ Eo >” Z,2 i ^ωZ Z

NH-propyl-pyrrolidínyl

N H-elhyl-N-pyrrolidlny 1

N H -elhyl-N-pyrr olld i ny 1

N H-elhyl-N-pyrrolid inyl

NH-ethyl-N-pyrrol Idinyl

NH-ethyi-N-pyrrolIdlnyl

NH-ethyt-N-pyrrolidinyl

N o X o Z >» C o 4 C o, 2

X o Z 1 £ o 4 J= 3Í. 2

1 Z 1 t; £ 5. <? e X,2 £ g tu t “ > Z G

1 2 1 5, 5:2 £ g Z Q.

4 Z 1 >> -C _ O ř £ 0 -S· Z Q

r z 1 -5, £-ς -š 0 t Z a

N H-elhyl-N-pyrrolldlnyl

T. 2 2 o >» cx 1 z 1 X £ 0 t X z

N H-elhyl-N-pyrrol Id inyl

NH-ethyl-N-pyrrol Id inyl

NH-ethyl-N-pyrrolldlnyl

Piperidin-1-yl-4- fenyl

c xf 1 >. 1 é O o o. ču

Přperidin-1-yl-4-fenyl

Piperidin-1-yl-4-fenyl

Piperidln-1-yl-4-fenyl

>» c a) 1 xř 1 >* 1 1 c 2 Φ cx Ol

c 0) ř Ύ >5 * • 2 2 o cx CL

>» c £ 1 xr t > 1 T“ 2 2 u. O O. CL

*>. c 0) 1 xT * 5. 1 t 2 2 k. o o. ix

>i c ω Μ- Ι xř 1 >9 * * c TO lw O OL Ol

>* c •03 Μ- Ι XT 1 I 1 2 2 u O cx CL

>» c 1 XT » -5. 1 1 C 2 u 0 0. Q_

1 Plperidin-1 -yl-4- fenyl

Plperidin-1-yl-4- fenyl

>» c Φ M— 4 CX s a 1 X z

NH-bulyl-feny!

jTÍ C £ CN 1 2 Q 4 1 X z

NH-(p-l-butyl-benzyl)

Plperldin-1 -yl-4- fenyl

CO CD

o 00

90

σ>

92

93

XT 03

ID 03

CD O)

97 i

i 96

OT OJ

100

0

1¹⁰² I

!¹⁰³ I

XT 0

105

CD O

239 9

<Ώ

CO

<O

(\l

Ol

í\l

co

to

σί

σί*

ο*

r-

H

ř**'

T-

1/3

to‘

co'

co

o

to

csT

Γ*-

03

CO

03

m

I/3

to

O

r-

to

co

ΙΛ

«ο

to

Irt

m

to

tO

to

m

to

co

CD

C) 04

CQ CQ

ο co’

Ol co'

03 04

□3 to'

cn o*

co tt

CO ui

03 04

σ>_ h-T

λ 03

eo

03

C3_

η

Γ**

V

03

r·

to

u?

<O

03

to

co

m

co

m

io

in

to

lO

m

to

«Ο

to

CO

ίη

CO

co

CO

co

CO

«

co

<0

co

<0

-τ

Ο)

cO

co

CO

ťO

co

m

co

C3

ο

o

0

ό

ττ

O

v

to

v

to

tn

NT

trt

to

2

z

2

Z

2

z

2

z

2

co

04

eo

OJ

o

OJ

CD

to

o

Ο»

co

03

>4*

T

m

lrt

trt

**T

to

vrt

5t

X

(Ο

04

co

Tf

co

trt

T—

o

o-

co

Ο

ο>

co

CO

co

CO

co

CO

co

<0

ο

o

υ

o

O

o

O

o

Q

o

0

a

Π» “n

ί-Ί

X

a

υ

X

o

fN X

ο

o

5?

z 1 co

CO

co

“>>

>>

>K

5,

S.

•5.

S,

5.

Ν C Φ

£ ο

M C © rj

Φ

£ ©

£ o

£ ©

£ Έ

N £ © ,©

£ ©

£ Έ

N C

c

_Ω

ε

η X

ο ο

X* z

(Μ

>% ο. ο

JX o

entyl

IN >t

>>

ΓΜ

>> £ ©

enlyt

□

F4

□

3s X

c

penlyl-

ο. X

-Q

o.

£

□

3

d

CL

-O

£

J3

-C

CL

Φ

X

jO

.Ω

X

1 X

X

Ζ

2

z

2

z

2

z

Z

2

*5*

>s

c

S.

>.

>»

5.

C

Ό

c

1 2 1

2 ο >.

yrrolid

2

2 t

pyrroll

2

2 © cr

2 o t >»

yrrolid

Z

2

yrrolid!

yrrolid)

X O Z

>*

ο.

cx

>»

Q.

CL

>,

CL

o.

-C ©

C

4 >>

2 « 5.

£ © X

> .£

£ © X

> £

1 >» CL

£ ©

c

Ž 1 >*

yl-N-

Z « >1

£ © _i_

2

5 o

c

» z í 5,

1 z -5,

£ « 1

>>

T3

£

S.

2

O

>ζ

2

£

5.

2

>t

£

-C

£

ο

©

3

o

b

o

CL

£

2

©

3

o

£

o

©

z

X

«Ρ,

fc >1

jO

L— >|

X

.£.

5.

X

d

fc

,P.

X

ΊΖ

Q.

2

CL

2

CL

2

a

2

Cl

Z

a

z

» 04 £

X

ο

z

>» c

>* c

_c _c

Ύ

?

.2 L

ο

?,

«Μ

ο 2

, >S C

>% c

>t c

>s c

>> c

>. c

>·. c

c ©

Ί>>

X 2

X z

>>

>»

>.

ά

ω

<Xi Li—. 1

£

©

o.

©

c £

c 2

>>

οι

ΤΓ

xr

T

Ύ

Ό

4

.c ©

οΓ

>»

Ť.

>*

>%

>s

>.

5.

•S,

•5,

•5.

© 1

>Ί

-r-

1-

▼*

T-

T

»—

T—

V»

tL

-C φ 1

£

C

c

é

.5

é

£

c

.«?

c

č

’Τ

2

0

1

©

V

©

®

a

©

<S

©

04

>.

X 2

CL CL

CL o.

O. CL

o. CL

CL X

a a.

CL ČL

CL Q.

CL Q

CL CL

CL 0.

a a.

CL CL

to

r-

co

03

O

OJ

n

^r

to

h-

co

03

0

<Ν

οι

04

CO

co

n

co

to

co

CO

xr

T -

***

*“

Ť*

v·

-25Příklad 141

Methansulfonát 2-[NH-ethyl-N-pyr rol idinyl]-NH-pentyl-5-methylsulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (sloučeniny z příkladu 54)

Volná báze z příkladu 54 (20,0 g) se rozpustí v horkém isopropanolu a přidá se 5,1 ml kyseliny methansulfonové. Po ochlazení roztoku na laboratorní teplotu se vzniklá suspenze míchá hodinu při 0 °C až 5 °C a produkt se získá filtrací. Surový produkt se krystaluje ze 200 ml isopropanolu a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek 21,0 g soli, t.t. 205 °C až 208 °C.

Příklad 142

Toluensulfonát 2-[NH-ethyl-N-pyrroličinyl]-NH-pentyl-5-methylsulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (sloučeniny z příkladu 54)

Ό .O

-26Příklad 143

Maleinát 2-[NH-ethyl-N-pyrrolidinyl]-NH-pentyl-5-methylsulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu {sloučeniny z příkladu 54)

Sloučeniny vzorce I se vyznačují příznivými účinky na metabolizmus tuků a jsou zvláště vhodné jako hypolipidemika. Tyto sloučeniny se mohou použít samotné nebo v kombinaci s dalšími látkami, snižujícími obsah lipidů. Takové látky, snižující obsah lipidů, jsou uvedeny například v „Červeném seznamu (Rotě Liste), kapitola 58. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro profylaxi a zvláště pro terapii hyperlipémie.

Arterioskleróza je komplexní onemocnění metabolického a oběhového systému. Jedním z hlavních rizikových parametrů tohoto onemocnění je zvýšená hladina LDL-cholesterolu v plasmě. U člověka se LDL-cholesterol z krevního oběhu odstraňuje převážně přes LDL-receptor v játrech. Pokles plasmového LDL-cholesterolu snižuje riziko arteriosklerózy a tím i riziko celkové mortality. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné také pro profylaxi i terapii arteriosklerotických onemocnění.

• 9

-279 9 · * t 9 9» 99

9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 ·

999 99 9 99 9

999*99 9099 9

Účinnost sloučenin se testuje následovně:

1) In vitro stanovení indukce LDL-receptoru pomocí luciferasového testu

Indukce LDL-receptoru se stanoví luciferasovým testem takto: Regulační DNA fragment (4 kb) genu lidského LDL-receptoru, obsahující kompletní promotorovou oblast, se naváže na reporterový gen luciferasy ze světlušek a ve stabilní formě se transfekuje do buněčné linie Hep-G2. Buňky této linie se vysejí do kolagenem převrstvených 96jamkových destiček v mediu MEM („minimum essential medium). Po 24hodinové kultivaci se přidají testované látky, rozpuštěné v DMSO, ve výsledných koncentracích 10 nM až ΙΟμΜ (konečná koncentrace DMS0=2 %). Po inkubaci přes noc (12-18 hodin; vždy 4 jamky/koncentraci) se přidá luciferin jako substrát pro luciferasu a změří se luminiscence. Naměřená luminiscence v procentickém vztahu ke kontrole (kontrola = 100 %), inkubované pouze s DMSO, udává relativní velikost indukce LDL-receptoru (Tabulka 2).

Detaily metody jsou v Current Protocols in Molecular Biology, vyd. F.M. Ausubel, R. Brent, R.E. Kingston, D.D. Moore, J.G. Seidman, J.A. Smith a Kevin Struhl, J. Wiley & Sons lne., USA.

Tabulka 2

Indukce LDL-receptoru u vybraných příkladů (% kontroly)

Příklad	Indukce LDL-receptoru (% kontroly); v závorce koncentrace testované sloučeniny v μΜ
2	225% (1,5 μΜ)
3	276%(1,5μΜ)
4	190% (0,15 μΜ)
9	170% (0,15 μΜ)

14	176% (1.5 μΜ)
22	224% (0,15 μΜ)
25	346 % (1,5 μΜ); 152 % (0,05 μΜ)
30	255 % (1,5 μΜ); 199 % (0,15 μΜ)
34	291 % (4 μΜ); 210 % (0,15 μΜ)
37	227 % (1,5 μΜ); 204 % (0,15 μΜ) '
39	185 % (0,15 μΜ)
42	149% (0,05 μΜ)
53	221 % (0,15 μΜ); 197 % (0,05 μΜ)
54	223% (0,15 μΜ)
57	222% (0,15 μΜ)
62	205 % (0,05 μΜ)
67	203% (0,15 μΜ)
76	244 % (0,15 μΜ)
78	200 % (0,15 μΜ)
80	239% (0,15 μΜ)
82	227 % (0,15 μΜ)
83	212 % (0,15 μΜ)
84	240 % (0,05 μΜ)
91	231 % (0,05 μΜ)

96	196 % (0,05 μΜ)
105	236 % (0,05 μΜ)
107	288 % (0,05 μΜ)
113	217% (0,05 μΜ)
116	235 % (0,05 μΜ)
141	280 % (0,15 μΜ)
142	281 % (0,15 μΜ)
143	308 % (0,15 μΜ)

2) In vivo stanovení poklesu LDL-cholesterolu u křečků

Snižování hladiny cholesterolu induktory LDL-receptorů u hyperlipémických křečků

U tohoto pokusu se na zvířatech sleduje působení induktorů LDL-receptorů po aplikaci bolusu u křečků, krmených tuky.

Použijí se samci syrských křečků (Charles River) o průměrné počáteční hmotnosti 100 - 120 g. Zvířata se podle hmotnosti rozdělí do skupin (n = 6). Krmením, obohaceným 15 % másla a 3 % cholesterolu, se vyvolá silná hyperlipémie. Po 2týdenním krmení se žaludeční sondou začnou podávat testované sloučeniny jednou denně po dobu 10 dnů. Po 10 dnech se analyzuje hladina lipidů v plasmě.

Tabulka 3 ukazuje relativní změny hladiny lipidů (v %) ve srovnání s kontrolními zvířaty, kterým bylo podáváno placebo.

-30Tabulka 3

Relativní procentuální změna hladiny lipidů v plasmě u hyperlipémických křečků po desetidenní orální aplikaci (udáno v %)

Skupina	Ošetření (příkl.č./dávka)	Celkový cholesterol	LDL-cholesterol	Triglyceridy
1	Kontrola I
2	37 20 mg/kg p.o.	-21	-31	-46
3	53 10 mg/kg p.o.	-7	-52	+ 21
4	53 20 mg/kg p.o.	-16	-57	-11
5	53 40 mg/kg p.o.	-17	-58	-23

Ze zřetelného poklesu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu značně snižují hladinu lipidů.

-31«· ·« ι· ·β

9

Sloučenina z pokusu 42 byla porovnána s kyselinou 2,4-dichlor-5-{3,5-dimethylpiperidinosulfamoyl)benzoovou s použitím výšepopsaného luciferasového testu.

Sloučenina z příkladu 42

Kyselina 2,4-dichlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfamoyl)benzoová

Luciferasový test:

Indukce LDL-receptoru ve srovnání s kontrolou (v %)

Sloučenina	4 μΜ	1,5 μΜ	0,15 μΜ	0,05 μΜ
Příklad 42	278	250	219	204
Kyselina 2,4-dichlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfamoyi)benzoová	100	90	90	94

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu tedy vykazují zřetelně lepší účinek proti kyselině 2,4-dichlor-5-(3, 5-dimethylpiperidinosulfamoyl) benzoové.

-32ΦΦ

It φ* φ· ·· • φ φ φ φ » « · φ φ* φ φ φφ · φ φφφ φ

Pro bližší vysvětlení přípravy je dále detailně popsán jeden z příkladů (č. 42)

2-[ (2-Dimethylaminoethyl) ethyl amino]-N, N-diethyl-5-f enylmethansulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamid (tabulka 1, příklad 42)

1. Příprava kyseliny 3-chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluorbenzoové

Kyselina 4-chlor-2-fluorbenzoová (20 g; 0,115 mol) se po částech přidá při 20 °C ke 100 ml kyseliny chlorsulfonové a směs se za míchání zahřívá 5 hodin na 120 °C. Po ochlazení se reakční směs vnese po kapkách za mohutného míchání do 5 litrů směsi ledu a vody. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a suší se 1 hodinu při 50 °C ve vakuové sušárně.

Získá se 61,5 g kyseliny 3-chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluorbenzoové ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 135 °C.

2. Příprava dvojsodné soli kyseliny 5-karboxy-2-chlor-4-fluorbenzensulfinové

Siřičitan sodný (71 g; 0,563 mol; 2,5 ekvivalentů) se rozpustí ve 200 ml vody a k roztoku se přidá za chlazení ledem 61,5 g kyseliny 3-chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluorbenzoové (připravené v experimentu 1). Roztok se nastaví na pH 9 přídavkem koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se 6 hodin při 20 °C. Pak se okyselí koncentrovanou vodnou kyselinou solnou na pH 1, přičemž vypadne vzniklá sulfinová kyselina. Po odfiltrování sulfinové kyseliny se reakční produkt rozpustí v 600 ml vody a roztok se nastaví na pH 10 přídavkem koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Po filtraci přes aktivní uhlí a odstranění rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek přiměje ke krystalizaci přídavkem 100 ml acetonu.

Získá se tak 59,2 g (93 %) bezbarvých krystalů, které se přímo použijí dále.

-33*« ··*<

3. Příprava benzylesteru kyseliny 4-chlor-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzoové

Sloučenina, připravená v experimentu 2 (28,3 g; 0,1 mol), se suspenduje ve 250 ml N-methyl-2-pyrrolidonu. K suspenzi se postupně přidá 41 g (0,24 mol) benzylbromidu a 4,6 g (0,3 mol) uhličitanu draselného a směs se míchá 8 hodin při 60 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs nalije do 1,5 litru ledové vody, přičemž po 20 minutách vypadne reakční produkt ve formě bezbarvé tuhé látky, která se odfiltruje.

Získá se tak 38,9 g (93 %) benzylesteru kyseliny 4-chlor-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzoové, který se bez čištění přímo použije v následujícím experimentu 4.

4. Příprava kyseliny 4-chlor-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzoové

Pelety hydroxidu sodného (1,26 g; 1,2 ekvivalentu) se rozpustí ve 40 ml vody a k roztoku se přidá roztok 11 g (26,3 mmol) benzylesteru kyseliny 4-chlor-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzoové ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se míchá 3 hodiny při 20 °C, pak se nalije do 1 litru směsi ledu a vody a upraví se na pH 1,2 přídavkem koncentrované vodné kyseliny solné. Po nějaké době vypadne reakční produkt ve formě bezbarvých krystalů. Získá se 8,4 g (97,7 %) produktu, t.t. 180-184 °C.

5. Příprava 4-chlor-N,N-diethyl-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzamidu

Kyselina z experimentu 4 (6,6 g; 20 mmol) se suspenduje v 50 ml thionylchloridu a suspenze se za míchání vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku na rotačním odpařováku, olejovitý zbytek se rozpustí ve 100 ml absolutního dichlormethanu a k tomuto roztoku se při -10 °C po kapkách přidá 3,1 g (2,1 ekvivalentů) diethylaminu. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 1 hodinu při 20 °C.

· · ·

-34• * ♦ · · ·· ···· ·4 ·»··

Reakční směs se pak několikrát promyje nasyceným vodným roztokem bikarbonátu a vodou, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na rotačním odpařováku. Takto získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (velikost zrna 40 - 63 μ, Merck, Darmstadt) v soustavě n-heptan-ethylacetát (1:1); R_F - 0,52.

Odpařením mobilní fáze za sníženého tlaku na rotačním odpařováku se získá 7,7 g (kvantitativní výtěžek) 4-chlor-N,N-diethyl-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzamidu.

6. Příprava 4-chlor-2-[ (2-dimethylaminoethyl) ethylamino]-N,N-diethy1-5-fenylmethansulfonylbenzamidu

4-Chlor-N,N-diethyl-2-fluor-5-fenylmethansulfonylbenzamid (5,7 g; 15 mmol) se rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se 2,6 g (22,5 mmol; 1,5 ekvivalentu) N,N-dimethylethylendiaminu a směs se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 100 ml dichlormethanu a roztok se promyje nasyceným roztokem bikarbonátu a pak vícekrát vodou (po 30 ml). Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na rotačním odpařováku.

Získá se 7,3 g světležlutého oleje, který se přímo zpracuje v dalším stupni (viz experiment 7) na konečný produkt.

7. Příprava 2-[ (2-dimethylaminoethyl) ethylamino]-N, N-diethyl5-fenylmethansulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu (příklad 42)

4-Chlor-2-[ (2-dimethylamino-ethyl) -ethyl-amino]-N, N-diethyl-5-fenylmethansulfonylbenzamid (3,5 g; 7,3 mmol) z experimentu 6 se smíchá s 5,9 g (5 ekvivalentů) 4-fenylpiperidinu (připraveného hydrogenací komerčně dostupného 4-fenyl-l,2,3,6— tetrahydropyridinu) a směs se míchá 5 hodin při teplotě 150 °C. Pak se reakční směs rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a promyje

-35«· ·« ·· » ·· 99

9 9 9 · · · * * * · · ««· ·· · · · 9 «V* » * * · · · ···· ·· ·· *·· ·· ···· se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po vysušeni organické fáze nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku na rotační odparce. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu (velikost zrna 40 - 63 μ, Merck, Darmstadt) v soustavě ethylacetát-methanol (2:1).

Získá se 4,5 g 2-[ (2-dimethylaminoethyl)ethylamino]-N,N-diethyl-5-fenylmethansulfonyl-4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzamidu ve formě světležlutého oleje.

MS: C₃₅H4₆N4O3S (604,9); hmotnostní spektrum: 605,3 (M + H⁺) .

Claims

1. Sloučeniny vzorce I

(I) kde

X, Rl, R2, R3 nezávisle na sobě (CH₂)n-pyridylová skupina, jsou skupina NR6R7, (CH₂) n^fenylová skupina, přičemž n může být rovno 0 - 6, a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou NH₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou

0—(Cy—Cg)—alkyl, skupinou S- (Cy-Cg) -alkyl, (Cy—Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COO (Cy-Cg)-alkyl, skupinou COO (C₃—Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Cy-Cg) alkyl nebo skupinou CON[ (Cy-Cg) alkyl]₂ ;

(Cy-Cg)-alkylová skupina, pyrrolidin, piperidin, piperazin, piperazin-2-on, morfolin, tetrahydropyridin, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou, (Cy-Cg)-alkylfenylovou skupinou, skupinou -OH, (Cy-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (Cy-Cg)-alkyl-OH, skupinou 0-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)-(Cy-Cg)-alkyl, skupinou (CO)-fenyl, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃,

-37skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0- (Cx-Cé) -alkyl, skupinou SO₂-(Ci-C₆)-alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-Ce)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx-Ce) -alkyl, skupinou

COO (C₃-C_Ě)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Cx-Cě) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C₆) alkyl]₂, skupinou CONH (C₃-C₆) cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)-alkyl nebo skupinou NH-CO-fenyl;

R6 a R7 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Cx-Ce)-alkylová skupina, skupina (Cx-C₆)-alkyl-O- (Cx-C₆)-alkyl, skupina O- (Cx-Cg) -alkyl, (C₃-C₆) -cykloalkylová skupina, skupina CO- (Cx-Cg) -alkyl, skupina (Cx-C₆) -alkyl-NH-C (0) - (Cx-C₆) -alkyl, skupina (Cx-C₆)-alkyl-NH-(Cx-C₆)-alkyl, skupina (Ci-Cg) -alkyl-N-[ (Cx-Cg)-alkyl]₂, skupina (Ci-Cg) -alkyl-O-fenyl, skupina CHO, skupina CO-fenyl, skupina (CH₂)_n ^-Ar, kde n se může rovnat O - 6 a Ar může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1nebo 2-naftylová skupina, 1- nebo 2-tetrahydrofuranylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina,

2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazol'ylová skupina,

3- , 4- nebo 5-isoxazolylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, oxopyridinylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-{1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,

1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová

-38*« ♦ · · »· *» · • · · · • « · • · ·♦·· skupina, indol”3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina, nebo N-methylimidazol-2-, -4- nebo -5-ylová skupina, a skupina Ar může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-CH₂-O, skupinou 0- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou S- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou SO-(Ci~C₆)-alkyl, skupinou S0₂-(Ci-C₆)-alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-C₆) alkyl, skupinou 000 (C₃-C₆) cykloalkyl, skupinou C0NH₂, skupinou CONH (Ci-C₆) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C₆) alkyl]₂, skupinou CONH (C₃-Ce) cykloalkyl, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-(C1-C6)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH₂)_n-fenyl, skupinou 0- (CH₂)_n-fenyl, skupinou S-(CH₂) _n-fenyl, skupinou S0₂-(CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0-3;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m, že v nich

Rl, R2 nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, přičemž každý z kruhu může být substituován fenylovou skupinou, (Ci~C₆)-alkylfenylovou skupinou, (Cj-Ce) -alkylovou skupinou, skupinou (Cj-Ce) -alkyl-OH, skupinou O-fenyl, skupinou S-fenyl, skupinou (CO)-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou (CO)-fenyl, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou

-39«« ·* ·· ·· ·· ···« · · · · · · · · «·· · · * ♦ · · * · · ··· · · · ·*·» *» ·· ···· »» ····

OCF₃, skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou S-(Ci-Ce)-alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, (C₃-Ce) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cě) -alkyl, skupinou COO (C₃-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Ci-C₆) alkyl, skupinou CON[ {Ci-C₆) alkyl]₂, skupinou NH₂, skupinou NH-CO-(Ci-C₆)-alkyl nebo skupinou NH-CO-fenyl;

R6 a R7 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-C₆)-alkylová skupina, skupina (Ci-C₆) -alkyl-O- (Ci—C₆) -alkyl, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (C_x-C₆)-alkyl-NH-C (O)- (Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-Cg)-alkyl-NH-(Ci-C₆)-alkyl, skupina (Ci-Cg) -alkyl-N-[ (Ci-C₆) -alkyl]₂, skupina (CH₂)_n-Ar, kde n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, bifenylová skupina,

1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3- nebo 5-isoxazolylová skupina, (C₃—Cg)-cykloalkylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina,

2- benzothiazolylová skupina, indol-3-ylová skupina, nebo indol-5-ylová skupina, a substituent Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou N0_2í skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou

0- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0₂-(Ci-C₆)-alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-C₆) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cg) alkyl, skupinou COO (C3—Cg) cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Ci-C₆) alkyl, skupinou NH₂, skupinou

-40·« ·· ·» ·· ·· ·· • · · » ··· · .» · • ·· · · » · · * ··· ·· ··· «·· ·· ·* »*·· »· ··*·

NH-CO-fenyl, skupinou (CH₂) _n ^-fenyl, skupinou O-(CH₂) „-fenyl, skupinou S- (CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0-3;

X, R3 nezávisle na sobě jsou skupina NR8R9, pyrrolidin, piperidin, morfolin, (Ci-C₈)-alkylová skupina, skupina (CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0-6, a fenylový substituent může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COO (Cj-Ce) -alkyl, skupinou COO (C₃-C₆) cykloalkyl, skupinou CONH₂, skupinou CONH (Ci-C₆) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C₆) alkyl]₂;

R8, R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C₃-Cé)-cykloalkylová skupina, skupina CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (Ci-Ce) -alkyl-CO- (Ci-Cg)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina, a Ar může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou O-CH₂-O, skupinou O- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou S-(Ci-C₆)-alkyl, skupinou SO- (Ci-C₆) -alkyl, skupinou SO₂- (Ci-C₆) -alkyl, (Ci—Cg) -alkylovou skupinou, (C₃-Ce) -cykloalkylovou skupinou, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou (CH₂)_n-fenyl, skupinou O- (CH₂) _n-fenyl, skupinou S-(CH₂)_n~fenyl, nebo skupinou SO₂- (CH₂) _n ^_fenyl, přičemž n může být rovno 0-2;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

-4199 » 9 · W · • ·· ·

9 · · 9 9

9 9 9

9999 99

99 ·» • * ·

9 9

99 9999

99 *9 » 9 9 9 » 9 9 » * ·

I · · <* ···#

3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich

Rl, R2 nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, piperidin, piperazin, tetrahydropyridin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou, (Cx-Ce) -alkylfenylovou skupinou, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, nebo skupinou (CO)- (Ci-C₆) -alkyl;

R6 a R7 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Cj-Cg) -alkylová skupina, skupina (Ci-C₆) -alkyl-NH- (Ci-Cg) -alkyl, skupina (Ci-Cg) -alkyl-N-[ (Ci~C₆) -alkyl]₂, skupina (CH₂)_n-Ar, kde n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, piperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3nebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF₃, skupinou N0₂, skupinou CN, skupinou OCF₃, skupinou 0—(Cj—Cg)—alkyl, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0-3;

X je skupina NR8R9, piperazin, (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina (CH₂)_n ^-fenyl, přičemž n může být rovno 0-6;

R3 je skupina NR10R11 nebo piperazin;

R8, R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci~C₆)-alkylová skupina, (C₃-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina CO- (Ci-Cg) -alkyl, skupina (Οχ-Οε) -alkyl-CO- (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;

R10, Rll nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C₃-Cg)-cykloalkylová skupina, skupina

-42φ·· · · · φ ♦ · φφφφ ·· ···· ·· ···*

CO-(C_X-C₆)-alkyl, skupina (Ci—Cg) -alkyl-CO- (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, * vyznačující se tím, že v nich

Rl, R2 nezávisle na sobě jsou skupina NR6R7, piperidin, <· . piperazin, tetrahydropyridin, přičemž každý z kruhů může být substituován fenylovou skupinou, (Ci-Ce)-alkylfenylovou skupinou, (Ci-Ce) -alkylovou skupinou, skupinou (CO)- (Ci-Cg)-alkyl;

R6 a R7 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-C₆)-alkylová skupina, skupina (Ci-Cg)-alkyl-NH-(C_x-C₆)-alkyl, skupina (C_x-C₆) -alkyl-N-[ (Ci-C₆) -alkyl]₂, skupina (CH₂)_n-Ar, přičemž n se může rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, píperidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinylová skupina, a substituent Ar může být až dvakrát substituován , atomem fluoru, atomem chloru, atomem 'bromu, skupinou

OH, skupinou CF₃, skupinou NO₂, skupinou CN, skupinou » OCF₃, skupinou 0- (Ci-C₆) -alkyl, (Ci-C₆) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou NH₂, skupinou (CH₂)_n-fenyl, přičemž n může být rovno 0 - 3;

X je (C!-C₆) -alkylová skupina, skupina (CH₂) _n-fenyl, přičemž n může být rovno 0 - 6;

R3 je NR10R11 nebo piperazin;

R10, Rll nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-Cg) -alkylová skupina, (C₃-C6)-cykloalkylová skupina, skupina

-43CO- (Ci-Cg) -alkyl, skupina (C^-Cg)-alkyl-CO-(Ci-C₆)-alkyl, skupina SO₂-benzyl, skupina SO₂-benzyl-OCH₃, skupina {CH₂)_n-Ar, přičemž n se muže rovnat 0 - 6 a Ar může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;

a jejich fyziologicky přijatelné soli.

5. Léčebný prostředek, obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.

6. Léčebný prostředek obsahující jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 a jednu nebo více látek, snižujících hladinu lipidů.

7. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 k použití jako léčivo k terapii hyperlipémie.

8. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 k použití jako léčivo k terapii arteriosklerózy.

9. Způsob přípravy léčebného prostředku, který obsahuje jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem a z této směsi se připraví vhodná aplikační forma.

10. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva k terapii hyperlipémie.

11. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva k terapii arteriosklerózy.

12. Způsob přípravy sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se podle následujícího schématu sloučenina vzorce II, kde X a R3 mají význam, definovaný pro vzorec I a Halí a Hal2 jsou atomy halogenu, nechá reagovat se sloučeninou R2-H, kde R2 má pro vzorec I definovaný význam, za vzniku sloučeniny vzorce III a tato reakcí se sloučeninou Rl-H, kde R1 má význam definovaný pro vzorec I, se převede na sloučeninu vzorce I, která se popřípadě působením kyseliny převede na farmakologicky přijatelnou sůl.