KR20220071199A - 4-퀴놀리논 항균 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한, 그리고 추가로 병원성 마이코박테리아(pathogenic mycobacteria), 예컨대 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 질환을 비롯한 세균성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 그러한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 호흡 사슬을 표적화하여 마이코박테리아의 모든 에너지 생산을 차단함으로써 작용할 수 있다. 예를 들어 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 방해함으로써 마이코박테리아의 전자 전달계(electron transport chain)를 표적화하는 몇 가지 방법이 있다. 이 특정 발명은 주요 작용 방식일 수 있는 호흡 사슬의 시토크롬 bd 표적에 초점을 맞춘다. 따라서, 이러한 화합물은 주로 항결핵제이며, 특히 또 다른 결핵 약물(예를 들어 전자 전달계의 다른 표적의 또 다른 억제제)과 조합될 때 그와 같이 작용할 수 있다.
마이코박테리움 튜버큘로시스는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인인자이다. 세계보건기구의 추정에 따르면, 매년 8백만 명이 넘는 사람들이 결핵에 걸리고 매년 2백만 명의 사람들이 결핵으로 사망한다고 한다. 지난 10년간 TB 사례는 전 세계적으로 20% 증가하였고, 이때 가장 빈곤한 지역 사회에서의 부담이 가장 높았다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 향후 20년간 41% 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 여전히 전 세계적으로 성인 사망의 대표적인 감염 원인인 AIDS의 다음 순서이다. TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승세, 그리고 HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배 가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 모두 다중 약물의 병용을 수반한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권고하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에서 추가로 7개월간 지속된다. 엠. 튜버큘로시스의 다중 약물 내성 균주에 감염된 환자를 위해서는, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 시클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제(agent)가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약물은 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제들의 조합도 존재하지 않는다.
환자와 제공자의 준수를 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물에 대하여 의학적 요구가 높다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 최선의 방법이다. 4가지 약물이 함께 주어지는 집중 치료기(intensive phase) 또는 살균기(bactericidal phase) 동안, 최초 2개월 내에 치료로부터의 이익의 대부분이 나타나며; 세균 부하(bacterial burden)는 크게 감소되고, 환자는 비전염성이 된다. 4 내지 6개월의 지속기(continuation), 또는 살균기는 잔존하는 바실러스를 제거하고 재발 위험성을 최소화하는 데 필요하다. 치료를 2개월 이하로 단축하는 강력한 살균성 약물은 매우 유익할 것이다. 덜 집중적인 관리를 요구하여 순응도를 용이하게 하는 약물 또한 필요하다. 분명히, 총 치료 시간 및 약물 투여의 빈도를 둘 다 줄이는 화합물이 가장 큰 혜택을 제공할 것이다.
TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생률 증가이다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. MDR-TB는 치료되지 않을 경우 치명적이고 표준 요법을 통해 적절하게 치료될 수 없으므로, 치료는 최대 2년의 "2차" 약물을 필요로 한다. 이들 약물은 보통 독성이 있고, 고가이며 효과가 미미하다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 퍼뜨리게 되고, MDR-TB 균주에의 새로운 감염을 초래하게 된다. 약물 내성, 특히, MDR 균주에 대한 활성을 증명할 가능성이 있는, 새로운 작용 메커니즘을 나타내는 새로운 약물에 대한 의학적 요구가 높다.
이상에서 또는 이하에서 사용되는 용어 "약물 내성"은 미생물학 분야에서 당업자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않고; 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 의한 항생제 공격에 견딜 수 있는 능력을 발달시킨 마이코박테리움이다. 약물 내성 균주는 이러한 견딜 수 있는 능력을 그 후대에 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변화시키는 박테리아 세포에서의 무작위 유전자 돌연변이에 기인할 수 있다.
MDR 결핵은 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 적어도 이소니아지드 및 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아(다른 약물에 대한 내성은 있거나 없음)에 기인하는 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상에서 또는 이하에서 사용되는 경우에는 언제나 "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
TB 전염의 방제에 있어서 또 다른 인자는 잠복성 TB의 문제이다. 수십 년간의 결핵(TB) 방제 프로그램에도 불구하고, 약 2십억 명의 사람이 증상은 없지만 엠. 튜버큘로시스에 의해 감염된다. 이러한 개체 중 약 10%는 그의 수명 동안 활동성 TB의 발병 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질환 발병에 있어서 고위험 요인이며, HIV 감염 개체에 있어서 32% 사망의 이유가 된다. TB 전염을 방제하기 위해서는, 휴면 또는 잠복성 바실러스를 사멸시킬 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴면 TB는 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주 면역의 억제와 같은 몇 가지 요인에 의해 질환이 야기되도록 재활성화될 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용가능한 유일한 예방적 처치로는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이 있다. 이 치료 요법의 효능은 아직 명확하지 않고, 더욱이 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 신규 약물을 확인하는 것이 절실히 필요하다.
결핵균(tubercle bacilli)은 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되며; 이것은 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸인 엠. 투베르쿨로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종의 형성을 초래한다. 6 내지 8주의 기간 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사멸, 및 주연부에서 림프 조직층, 상피양 세포 및 대식세포로 둘러싸인, 특정한 세포외 바실러스를 포함하는 건락 물질의 축적을 야기한다. 건강한 개체의 경우 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 사멸되지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여 내성이 있다. 이러한 바실러스는 심지어 개체의 수명 동안 어떠한 임상적 질환 증상도 보이지 않으면서 변경된 생리학적 환경에 남아 있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스가 재활성화되어 질환을 야기할 수 있다. 이러한 지속적인 박테리아의 발생에 관한 하나의 가설은 인간 병소에서의 병리생리학적 환경, 즉 감소된 산소 분압, 영양소 제한 및 산성 pH이다. 이들 요인은 이러한 박테리아가 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형 내약성을 갖도록 하는 것으로 가정되었다.
TB 전염의 관리 외에도, 1차 항생제에 대한 내성의 문제가 나타나고 있다. 일부 중요한 예로 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로코커스(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중 약물 내성 살모넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하게 하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 초래한다. 치료 실패는 또한, 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회에서 이동하는 감염자 수를 증가시켜, 일반 집단을 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 노출시킨다.
병원은 전 세계적으로 항미생물 내성 문제의 중요한 요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고내성의 박테리아 병원체로의 감염을 가져왔다.
항미생물제의 자가-투약은 내성에 기여하는 또 다른 주요 인자이다. 자가-투약된 항미생물제는 불필요할 수 있고, 종종 부적절하게 투약되거나 적절한 양의 활성 약물을 포함하지 않을 수 있다.
권장하는 치료법을 환자가 준수하는 것은 또 다른 주요 문제이다. 환자는 약 복용을 잊거나, 호전된다고 느끼기 시작할 때 치료를 중단하거나, 전 과정을 감당할 여유가 없을 수 있어, 미생물이 사멸되기보다는 적응할 이상적인 환경이 만들어진다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이러한 감염의 이환율, 사망률 및 재정적 비용으로 인해 전 세계적으로 건강 관리 시스템에 대한 부담이 커지고 있다.
따라서, 박테리아 감염, 특히 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 마이코박테리아 감염, 그리고 또한 다른 박테리아 감염, 특히 내성 박테리아 균주에 의해 야기되는 것을 치료하기 위한 신규 화합물에 대한 요구가 높다.
예를 들어 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 방해함으로써 마이코박테리아의 전자 전달계를 표적화하는 몇 가지 방법이 있다. 많은 박테리아와 달리 엠. 튜버큘로시스는 적절한 양의 ATP를 합성하기 위해 호흡에 의존한다. 따라서 마이코박테리아의 전자 전달계를 표적화하여 마이코박테리아의 에너지 생산을 차단하는 것은 마이코박테리아에 대한 효율적인 요법을 제공하는 잠재적으로 효과적인 방법인 것으로 생각된다. 이미 알려진 표적은 ATP 신타아제 억제제(이의 예로는 베다퀼린(Sirturo®)이 있음), 시토크롬 bc 억제제(이의 예는 학술지 논문인 문헌[Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), Pethe et al "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"], 및 국제 특허 출원 WO 2017/001660, WO 2017/001661, WO 2017/216281 및 WO 2017/216283과 같은 특허 출원에 기술된 화합물 Q203을 포함함)이다.
또한, 학술지 논문인 문헌[Antimicrob .Agents Chemother, 2014, 6962-6965, Arora et al]에는 엠. 튜버큘로시스에서 호흡 bc 1 복합체를 표적화하는 화합물이 기술되어 있으며, 여기서, 시토크롬 bd 옥시다아제의 결실이 과다감수성 돌연변이체를 생성하였다. 학술지 논문인 문헌[PANS (Early Edition), 2017, "Exploiting the synthetic lethality between terminal respiratory oxidases to kill Mycobacterium tuberculosis and clear host infection", Kalia et al]에는 호흡 사슬을 표적화하는 다양한 결핵 화합물에 대한 다양한 데이터가 개시되어 있다. 예를 들어, 화합물 Q203(알려진 bc 억제제; 상기 참조)은 시토크롬 bd 옥시다아제-코딩 유전자 CydAB의 유전자 결실 후에 마이코박테리아를 완전히 억제하고 살균성이 될 수 있는 것으로 나타났다. 이와 유사하게, 학술지 논문인 문헌[MBio, 2014 Jul 15;5(4), Berney et al "A Mycobacterium tuberculosis cytochrome bd oxidase mutant is hypersensitive to bedaquiline"]은 bd가 불활성화될 때 베다퀼린의 활성이 향상됨을 보여준다.
하나의 공지된 시토크롬 bd 억제제로는 Aurachin D가 있으며, 이는 상대적으로 긴 측쇄를 갖는 퀴놀론이다. 다양한 박테리아 균주에서 시토크롬 bd 그 자체는 호기성 성장에 필수적이지는 않지만 상향조절되어 다양한 스트레스로부터 보호하며, 이는 예를 들어 학술지 논문인 문헌[Biochimica et Biophysica Acta 1837 (2014) 1178-1187, et al]에 기술된 바와 같다. 따라서 시토크롬 bd 억제제를 사용한 단독요법이 반드시 마이코박테리아 성장을 억제할 것으로 예상되는 것은 아니지만, 마이코박테리아의 전자 전달계의 표적의 또 다른 억제제와의 조합은 가능할 수 있다.
다양한 화합물이 국제 특허 출원 WO 2012/069856 및 WO 2017/103615에 기술되어 있으며, 후자의 국제 특허 출원에는 시토크롬 bd 억제제와 같은 화합물이 기술되어 있고 하나 이상의 호흡 전자 전달계 억제제 및 시토크롬 bd 억제제를 포함하는 치료적 조합 생성물이 개시됨을 나타낸다. 구체적으로, 화합물 CK-2-63은 다양한 억제제 활성 데이터를 나타내는 시토크롬 bd 억제제로 기술되어 있으며, CK-2-63과 마이코박테리움 시토크롬 bcc 억제제(예를 들어, AWE-402, 여기서, 이것은 시토크롬 bcc 억제제 Q203과 구조적으로 관련되어 있음이 그 안에 표시되어 있음)의 조합을 포함하는 조합 데이터가 또한 개시되어 있다. 이러한 이중 조합이 마이코박테리아 사멸을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한 베다퀼린(공지된 ATP 신타아제 억제제)과 CK-2-63의 조합이 기술되어 있으며, CK-2-63은 낮은 농도에서 베다퀼린 활성의 향상을 보임이 나타났다. 베다퀼린, AWE-402(bc 억제제, 상기 참조) 및 CK-2-63의 삼중 조합에 대한 데이터도 예시되어 있다.
이 특정 발명은 호흡 사슬의 시토크롬 bd 표적의 신규 화합물에 초점을 맞춘다. 새로운 대안적인/개선된 화합물이 필요하며, 이는 조합하여 사용하기 위해 테스트/사용할 수 있다.
이제 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 C1-6 알킬, -Br, 수소 또는 -C(O)N(Rq1)Rq2를 나타내며;
Rq1 및 Rq2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 함께 연결되어 하나 이상의 C1-3 알킬 치환체로 선택적으로 치환된 3~6원 탄소환식 고리를 형성할 수 있으며;
Sub는 할로, -CN, C1-6 알킬 및 -O-C1-6 알킬(여기서, 후자의 2개의 알킬 모이어티는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 선택적 치환체를 나타내며;
2개의 "X" 고리는 함께 9원 이환식 헤테로아릴 고리(5원 방향족 고리가 또 다른 6원 방향족 고리에 융합된 것으로 이루어짐)를 나타내며, 상기 이환식 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자(예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하고, 상기 이환식 고리는 할로 및 C1-6 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
L1은 선택적 링커 기를 나타내고, 따라서 직접 결합, -O-, -OCH2-,
-C(Rx1)(Rx2)- 또는 -C(O)-N(H)-CH2-일 수 있으며;
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내며;
Z1은 하기 모이어티:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v) 퍼플루오로 C1-3 알킬(예를 들어, -CF3);
(vi) -F, -Br, -Cl 또는 -CN
중 어느 하나를 나타내며;
고리 A는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는(바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는) 5원 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 Rf로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
고리 B는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는(바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는) 6원 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 Rg로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Yb는 -CH2 또는 NH를 나타내고, Rh는 6원 N 및 Yb-함유 고리(상기 Rh 치환체는 또한 Yb 상에 존재할 수 있음) 상의 하나 이상의 치환체를 나타내며;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 B1로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
각각의 Rf, 각각의 Rg 및 각각의 Rh(이들은 선택적 치환체임)는 존재하는 경우, 독립적으로 B1로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
각각의 B1은 독립적으로 하기:
(i)
할로;
(ii)
-Rd1;
(iii)
-ORe1;
(iv)
-C(O)N(Re2)Re3
(v)
-SF5;
(vi)
-N(Re4)S(O)2Re5
로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
Rd1은 하나 이상의 할로(예를 들어, 플루오로) 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타냄);
또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며,
이 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
제약상 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예컨대, 진공 내에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대이온을, 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
위에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적당한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-옥시드 및 입체 이성질체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 불확실함을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형하여 제조할 수 있다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어, 각각 유리 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재형성하는, 본 발명의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예에는 히드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대하여 E(엔트게겐(entgegen)) 또는 Z(주삼멘(zusammen)) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 위치 이성질체가 또한 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다(예를 들어, 단일의 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태(또는 호변체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체 이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 본 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학적 활성 출발 물질의 반응에 의해(즉, '키랄 풀' 방법), 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산에 의한 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체이성 유도체의 분리에 의해, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있으며, 이 모두는 당업자에게 공지된 조건 하에서 이루어진다.
(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는) 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배치를 나타내는 중실 쐐기 또는 파선으로 명시된 경우, 이때 이러한 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매에 의한 용매화 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하고자 한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물에서 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 그의 제조의 용이함 및 검출가능성 때문에 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 일반적으로 본 발명의 동위원소 표지 화합물은, 하기에서 본 명세서/실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소 비표지 시약 대신 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의되는 C1-q 알킬 기(여기서, q는 범위의 상한)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 때, 분지쇄, 및/또는 환형(따라서, C3-q-시클로알킬 기를 형성함)일 수 있다. 이러한 시클로알킬 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 나아가 가교형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 때, 이러한 기는 또한, 부분 환형일 수 있다. 이러한 알킬 기는 또한, 포화되거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있을 때, 불포화될 수 있다(예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기를 형성함).
구체적으로 언급될 수 있는 C3-q 시클로알킬 기(여기서, q는 범위의 상한)는 단환식 또는 이환식 알킬 기일 수 있고, 이 시클로알킬 기는 추가로 가교될 수 있다(따라서, 예를 들어, 3개의 융합된 시클로알킬 기와 같은 융합된 고리 시스템을 형성함). 이러한 시클로알킬 기는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 포함하여 불포화될 수 있다(예를 들어 시클로알케닐 기를 형성함). 치환체가 시클로알킬 기의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)가 존재할 경우 이러한 시클로알킬 기는 또한, 부분 환형일 수 있다.
용어 "할로"는 본원에서 사용될 때, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
복소환식 기는 본원에서 지칭될 때, 방향족 또는 비방향족 복소환식 기를 포함하여, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 포괄할 수 있다. 마찬가지로, "방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리"는 고리에 5원 또는 6원을 갖는 복소환식 기(및 탄소환식 기)일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 기는 비방향족 단환식 및 이환식 헤테로시클로알킬 기를 포함하는데, 고리 시스템에서 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 4개)의 원자는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템에서 총 원자 수는 3 내지 20개(예를 들어, 3 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 8개, 예를 들어, 5 내지 8개)이다. 이러한 헤테로시클로알킬 기는 또한, 가교될 수 있다. 또한, 이러한 헤테로시클로알킬 기는 포화되거나 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여 불포화될 수 있어, 예를 들어 C2-q 헤테로시클로알케닐(여기서, q는 범위의 상한) 기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로시클로알킬 기는 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, (2,5-디히드로피롤릴을 포함하는) 디히드로피롤릴, (1,3-디옥솔라닐을 포함하는) 디옥솔라닐, (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함하는) 디옥사닐, (1,4-디티아닐을 포함하는) 디티아닐, (1,3-디티올라닐을 포함하는) 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, (1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜과 같은) 테트라히드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, (1,3,5-트리티아닐을 포함하는) 트리티아닐, 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본 설명에 언급된 헤테로시클로알킬은 구체적으로 단환식 또는 이환식으로 기재될 수 있다.
방향족 기는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 언급될 수 있는 아릴 기는 C6-20, 예컨대 C6-12 (예를 들어 C6-10) 아릴 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개) 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6 -10 아릴 기에는 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 포함된다. 아릴 기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비-방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본원에서 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴 기는 "페닐"이다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용될 때, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)(예컨대, 하나 내지 네 개의 헤테로원자)를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 5개 원자 내지 20개 원자(예컨대, 5개 원자 내지 10개 원자)를 보유하는 것들을 포함하며, 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있되, 단, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다(따라서 예를 들어, 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로방향족 기를 형성함). 헤테로아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비-방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 헤테로아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴을 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함), 벤족사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐을 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급된 헤테로아릴 기는 구체적으로 단환식 또는 이환식으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴 기가 비방향족 고리가 존재하는 다환식일 때, 그러한 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 본원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(예를 들어, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 기이다.
헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식임이 구체적으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴이 이환식임이 명시되는 경우, 이는 5원, 6원 또는 7원 단환식 고리(예를 들어, 단환식 헤테로아릴 고리)가 또 다른 5원, 6원 또는 7원 고리(예를 들어, 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 것으로 이루어질 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
"방향족" 기가 본원에 언급될 때, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본원에서 "방향족 링커 기"가 언급될 때, 이것은 본원에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 바람직하게는 단환식이고 (그러나 다환식일 수 있음), 그 링커 기의 임의의 가능한 원자를 통하여 그 분자의 나머지에 부착된다. 그러나 구체적으로 탄소환식 고리 방향족 링커 기가 언급될 때, 그러한 방향족 기는 헤테로원자를 포함하지 않을 수 있다. 즉, 이들은 아릴일 수 있다(그러나 헤테로아릴은 아님).
불확실함을 피하기 위하여, 본원에서 작용기가 (예컨대, C1-6 알킬로부터 선택된) 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음이 기재되는 경우, 그러한 치환체(예컨대, 알킬 기)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기들은 동일한 치환체(예컨대, 동일한 알킬 치환체) 또는 상이한 (예컨대, 알킬) 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 단독으로 취해지거나 또는 본 명세서에 언급된 (바람직한 특징을 포함한) 임의의 다른 특징과 조합하여 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께 취해지거나, 그들과 독립적으로 취해질 수 있다).
당업자는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물이 안정한 것들을 포함함을 알 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견딜 정도로 충분히 견고한 것들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
R1이 -C(O)N(Rq1)Rq2를 나타내는 경우, Rq1 및 Rq2가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(따라서 예를 들어 -C(O)N(H)CH3 또는 -C(O)N(CH3)2를 형성함)을 나타내며;
일 실시 형태에서, R1이 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)N(Rq1)Rq2를 나타내며;
Rq1 및 Rq2 중 하나가 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내고 다른 하나가 수소 또는 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내며;
추가 실시 형태에서, R1이 C1-6 알킬, 예를 들어 C1-3 알킬, 예컨대 메틸을 나타내며;
Sub는 존재하지 않거나(즉, 관련 방향족/벤젠 고리 상에 추가 치환체가 없거나), 또는 할로(예를 들어, 플루오로 및/또는 클로로) 및 -OC1-3 알킬(예를 들어, -OCH3)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 나타내는 화합물을 포함한다.
일 실시 형태에서, R1은 C1-3 알킬, 예컨대 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, Sub는 존재하지 않으며, 즉, 관련 방향족/벤젠 고리는 추가 치환체를 함유하지 않는다.
본 발명의 화합물은 "X" 고리로 표시되는 9원 이환식 헤테로방향족 기를 함유한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 추가 화합물은 이러한 이환식 고리가
적어도 하나의 질소 원자(일 실시 형태에서, 고리 접합부에서)를 함유하고/하거나;
총 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고/하거나(예를 들어, 9원 고리는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유함);
L1로 치환되는 것 외에도, C1-3 알킬 및 -OC1-3 알킬(여기서, 후자의 두 알킬 모이어티는 각각 플루오로로 선택적으로 치환되므로, 예를 들어 -CF3, -OCF3 또는 -OCH3 치환체를 형성함)로부터 선택되는 1 또는 2개의(예를 들어, 1개의) 추가 치환체로 선택적으로 추가로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 "X" 고리(이환식 헤테로아릴 기)가 이하에 정의된 바와 같은 하위화학식 IB로 표시되는 화합물이며(여기서, 원자가의 규칙이 준수되며 예를 들어 C가 언급된 경우 H가 이것에 부착될 필요가 있을 수 있음을 알 것임), 여기서,
X1 및 X2 중 하나는 N을 나타내고(즉, 고리 접합부에 필수 질소가 있음) 다른 하나는 C를 나타내며;
다른 정수 X3, X4 및 X5는 C(또는 CH) 또는 헤테로원자(예컨대 N, O 및/또는 S; 및 일 실시 형태에서 N)를 나타낼 수 있고/있거나;
X3, X4 및 X5 중 어느 것도 헤테로원자(예를 들어 N, O 및/또는 S; 및 일 실시 형태에서 N)를 나타내지 않거나 이들 중 어느 하나 또는 둘이 헤테로원자(예를 들어 N, O 및/또는 S; 및 일 실시 형태에서 N)를 나타내고 나머지(들)는 C(또는 CH)를 나타낸다.
따라서, 전술한 관점에서, 본 발명의 바람직한 화합물은
X1 및 X2 중 하나가 N을 나타내며;
X3, X4 및 X5 중 어느 것도 N을 나타내지 않거나 이들 중 하나 또는 둘이 N을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 "X" 고리(9원 이환식 헤테로아릴 기)는 다음과 같이 도시될 수 있으며, 여기서, 좌측은 필수 퀴놀리논 또는 화학식 I에 추가로 결합되고 우측은 화학식 I의 L1 기에 추가로 결합된다:
[화학식 IB]
추가 실시 형태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 도시된 하위화학식 IB에서,
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 임의의 3개가 헤테로원자(예를 들어 질소)를 나타내며 나머지 2개가 C(또는 CH)를 나타내고/나타내거나;
X1 및 X2 중 하나가 N을 나타내며(즉, 고리 접합부에 필수 질소가 있음) 다른 하나가 C를 나타내고/나타내거나;
X3, X4 및 X5 중 어느 것도 N 헤테로원자를 나타내지 않거나 이들 중 어느 하나 또는 어느 둘이 N 헤테로원자를 나타내며 나머지(들)가 C(또는 CH)를 나타내고/나타내거나;
"X" 고리로 도시된 9원 이환식 헤테로아릴 기가 상기 화학식에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하며,
위의 모든 경우에 원자가 규칙이 준수될 필요가 있음이 이해될 것이다.
추가 실시 형태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 상기 도시된 하위화학식 IB에서,
X1, X3 및 X5가 헤테로원자(예를 들어 질소)를 나타내며 X2 및 X4가 C(또는 CH)를 나타내는 화합물을 포함한다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 "X" 고리(9원 이환식 헤테로아릴 기)는 다음과 같이 도시될 수 있으며, 여기서, 좌측은 필수 퀴놀리논 또는 화학식 I에 추가로 결합되고 우측은 화학식 I의 L1 기에 추가로 결합된다:
다른 바람직한 본 발명의 화합물은
L1이 직접 결합, -O-, -OCH2- -C(Rx1)(Rx2)- 또는 -C(O)-N(H)-CH2-를 나타내며;
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소를 나타내며; 예를 들어,
L1은 구체적으로 직접 결합, -O-, -OCH2- 또는 -CH2- (또는 더 구체적인 실시 형태에서, 직접 결합, -O- 또는 -CH2-; 특히 직접 결합 또는 -CH2-)를 나타낼 수 있는 화합물을 포함한다.
일 실시 형태에서, L1은 직접 결합을 나타낸다.
본 발명의 실시 형태에서, Z1은
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v) 퍼플루오로 C1-3 알킬(예를 들어, -CF3); 또는
(vi) -F, -Br, -Cl 또는 -CN을 나타내며;
따라서 본 발명의 6가지 실시 형태가 있으며, 일 양태에서, Z1은 (i), (ii) 또는 (iii)을 나타내고(예를 들어, Z1은 (i) 또는 (ii)를 나타냄), 추가 양태에서, Z1은 (iv)를 나타내고, 별개의 실시 형태에서, Z1은 (v) 또는 (vi)를 나타낸다(예를 들어, Z1은 (v)를 나타낸다). 따라서, 일 실시 형태에서, Z1은 방향족 고리(즉, 상기 (i), (ii) 또는 (iii)), 예를 들어 (i) 또는 (ii)를 나타낸다.
일 실시 형태에서, Z1은 (i), 즉 Ra 내지 Re를 갖는 페닐을 나타낸다.
추가 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은
고리 A가 존재하는 경우, 이것이 5원 방향족 고리를 나타내고, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며; 추가 실시 형태에서, 이러한 고리는 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
고리 B가 존재하는 경우, 이것이 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 고리를 나타내며; 추가 실시 형태에서, 이러한 고리는 Rg로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Yb는 -CH2 또는 NH를 나타내고, Rh는 6원 N 및 Yb-함유 고리(상기 Rh 치환체는 또한 Yb 상에 존재할 수 있음) 상의 1 또는 2개의 치환체를 나타내며;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 B1로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로, B1로부터 선택되는 치환체를 나타내는 화합물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 고리 A가 존재하는 경우(즉, Z1이 (ii)를 나타냄), 이러한 방향족 5원(선택적 치환) 고리는 (i) 하나의 황 원자를 함유할 수 있고(따라서 티에닐을 형성함); (ii) 하나의 질소 및 하나의 황 원자를 함유할 수 있고(따라서 예를 들어 티아졸릴을 형성함); (iii) 2개의 질소 원자를 함유할 수 있고(따라서 예를 들어 피라졸릴을 형성함); (iv) 2개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유할 수 있고; (v) 2개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유할 수 있고; (vi) 3개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 이것은 또한 하나의 산소 원자를 함유할 수 있다(따라서 예를 들어 옥사졸릴을 형성함).
일 실시 형태에서, 고리 B가 존재하는 경우(즉, Z1이 (iii)을 나타냄), 이러한 방향족 6원 고리는 하나의 질소 원자를 함유하여 피리딜 기(예를 들어 3-피리딜 기)를 형성할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 어느 것도 B1을 나타내지 않고, 바람직하게는 이들 중 하나 또는 둘(예를 들어 하나)이 B1을 나타내며 나머지는 수소를 나타내고/내거나;
Rb, Rc 및 Rd 중 하나(바람직하게는 Rc)가 B1을 나타내고 나머지는 수소를 나타내는 화합물을 포함한다.
추가 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 Rb 및 Rc 또는 Rd 중 하나가 독립적으로 B1을 나타내고; Ra, Re 및 다른 하나의 Rc 또는 Rd(이는 B1을 나타내지 않음)는 수소를 나타낸다.
추가 실시 형태에서, 본 발명의 다른 추가의 바람직한 화합물은
B1이
(i)
플루오로;
(ii)
-ORe1;
(iii)
하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬;
(iv)
-C(O)N(Re2)Re3;
(v)
- N(Re4)S(O)2Re5;
(vi)
-SF5
로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
Re2 및 Re4가 독립적으로 수소를 나타내며;
Re1, Re3 및 Re5가 각각 독립적으로, 하나 이상의 플루오로 원자로 (예를 들어 선택적으로) 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내는 화합물을 포함한다
본 발명의 추가 실시 형태에서, B1은 할로(예를 들어 플루오로), C1-3 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨) 및 -ORe1(여기서, Re1은 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(따라서 예를 들어 -OCF3을 형성함)을 나타냄)으로부터 선택되는 치환체를 나타낸다. 특정 실시 형태에서, B1은 플루오로, -CH3, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CHF2, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 추가의 특정 실시 형태에서, B1은 플루오로, -CH3, -CF3, -CH2CF3 및 -OCF3으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, 화합물은 바람직하게는 플루오로, -CH2CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 선택되는(바람직하게는 플루오로 및 -OCF3으로부터 또한 선택되는) 하나의 B1 기를 함유한다.
본 발명의 특정 실시 형태에서, 화합물은 2개의 B1 기(바람직하게는 플루오로, -CH3, -CF3, 및 -OCH3으로부터 선택됨)를 함유한다.
약리학적 특성
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 마이코박테리아 감염을 포함하는 세균 감염, 특히 병원성 마이코박테리아, 예컨대 마이코박테리움 튜버큘로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태 포함)에 의해 야기되는 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 본 발명은 또한 약으로서 사용하기 위한, 특히 마이코박테리아 감염을 포함하는 세균 감염의 치료를 위한 약으로 사용하기 위한, 이상에서 정의된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
그러한 본 발명의 화합물은 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 간섭함으로써 작용할 수 있으며, 이때 시토크롬 bd 활성의 억제가 주 작용 양식이다. 이러한 bd 억제는 마이코박테리아를 사멸시키는 효과를 가질 수 있다(따라서 직접적으로 항결핵 효과를 가짐). 그러나 사이토크롬 bd는 호기성 성장에 반드시 필수적인 것은 아니므로 마이코박테리아의 전자 전달계의 표적에 대한 또 다른 억제제와 조합되어 가장 현저한 효과를 가질 수 있다. 이러한 화합물은 효소 분석에서 테스트하여 시토크롬 bd 활성에 대해 테스트될 수 있고, 또한 예를 들어 단독의 또는 조합된(본원에 언급된 바와 같이, 마이코박테리아의 전자 전달계의 (상이한) 표적(이러한 다른 상이한 표적들은 호기성 성장에 더 연루될 수 있음)의 하나 이상의 다른 억제제(들)와 조합된) 이러한 화합물의 사멸 동역학을 테스트함으로써 세균 감염(예를 들어, 마이코박테리아 감염) 치료에서의 활성에 대해 테스트될 수 있다.
시토크롬 bd는 전자 전달계의 구성요소이므로, 예를 들어 단독으로 또는 특히 마이코박테리아의 전자 전달계의 표적의 하나 이상의 다른 억제제와 함께 ATP 합성에 관련될 수 있다.
추가로, 본 발명은 또한, 마이코박테리아 감염을 포함하는 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물과, 이의 임의의 제약 조성물(이하에 기술된 바와 같음)의 용도에 관한 것이다(예를 들어, 본 발명의 이러한 화합물이 마이코박테리아의 전자 전달계의 표적의 또 다른 억제제와 조합되어 사용되는 경우).
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함한 세균 감염을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량(예를 들어, 마이코박테리아의 전자 전달계의 표적의 하나 이상의 다른 억제제(들)와 조합된 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 세균 균주에 대한 활성을 나타낸다(예를 들어 단독으로 또는 마이코박테리아의 전자 전달계의 표적의 또 다른 억제제와 조합되어).
이상 또는 이하에서 화합물이 (단독으로 또는 조합되어) 세균 감염을 치료할 수 있다고 사용될 때마다, 이는 화합물이 하나 이상의 세균 균주에 의한 감염을 치료할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한, 제약상 허용가능한 담체 및, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(선택적으로 부가염 형태)의 유효량이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제조물의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 살균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
제약 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 보존제, 착향제 또는 착색제를 추가적으로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 결부되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 유효 성분을 포함한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정을 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나 일반적으로 본 발명에 따른 화합물이 1 g을 초과하지 않는 일일 투여량으로, 예를 들어, 체중 1 kg당 10 내지 50 mg 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
본 발명의 화합물이 세균 감염에 대해 유용하다는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 세균 감염을 효과적으로 구제하기 위하여 다른 항균제와 병용될 수 있다. 화합물이 세균 감염에 대해 유용할 수 있다고 표시되는 경우, 예를 들어 이하의 실험에서 설명될 수 있는 바와 같이 그러한 화합물은 활성을 향상시키거나 상승적 조합을 제공함으로써 (본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어 마이코박테리아 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제와) 조합되어 효과적일 수 있거나 그러한 화합물은 그 자체로 활성을 가질 수 있음을 의미한다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제(예를 들어, 마이코박테리아의 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제, 예를 들어 시토크롬 bc 억제제, ATP 신타아제 억제제, NDH2 억제제, 및/또는 메나퀴논 합성 경로 억제제, 예컨대 MenG 억제제)의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기 위한 그러한 화합물 또는 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세균 감염의 치료를 위해 위에서 직접적으로 정의된 조합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제(예를 들어, 마이코박테리아의 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제, 예를 들어 시토크롬 bc 억제제, ATP 신타아제 억제제, NDH2 억제제, 및/또는 메나퀴논 합성 경로 억제제, 예컨대 MenG 억제제)를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항균제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여의 빈도는, 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 다른 항균제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반적인 신체적 조건, 투여 방식뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물 및 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항균제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별개의 제제로 제형화될 수 있어, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 세균 감염 치료에서 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제(예를 들어, 마이코박테리아의 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제, 예를 들어 시토크롬 bc 억제제, ATP 신타아제 억제제, NDH2 억제제 및/또는 메나퀴논 합성 경로 억제제, 예컨대 MenG 억제제)를 함유하는 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항균제는 예를 들어, 당해 분야에 공지된 항균제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 ATP 신타아제의 직접적 억제제(예를 들어, 베다퀼린, 베다퀼린 푸마레이트 또는 선행 기술에 개시되어 있을 수 있는 임의의 다른 화합물, 예를 들어 WO2004/011436에 개시된 화합물), ndh2의 억제제(예를 들어, 클로파지민) 및 시토크롬 bd의 억제제를 포함하는, 마이코박테리움 튜버큘로시스의 호흡 사슬을 방해하는 것으로 알려진 항균제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 마이코박테리아용 약제로는, 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 시클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 델라마니드; 퀴놀론/플루오로퀴놀론, 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클라불란산이 첨가된 아목시실린과 같은 마크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; 및 현재 개발 중인(그러나 아직 시판될 수 없는; 예를 들어, http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php 참조) 다른 것들이 있다. 구체적으로, 그리고 본원에 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 마이코박테리아의 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제, 예를 들어 시토크롬 bc 억제제, ATP 신타아제 억제제, NDH2 억제제, 및/또는 메나퀴논 합성 경로 억제제, 예컨대 MenG 억제제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물이 시토크롬 bd 억제제로 작용할 수 있고, 따라서 마이코박테리아의 전자 전달계를 표적화할 수 있음(이에 의해 마이코박테리아의 에너지 생성을 차단함)을 고려하면, 본 발명의 화합물(시토크롬 bd 억제제), 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제와의 조합은 마이코박테리아에 대한 효율적인 요법을 제공하는 잠재적으로 효과적인 방법으로 생각된다. 본 발명의 화합물(시토크롬 bd 억제제) 단독으로는 마이코박테리아에 대해 효과적이지 않을 수 있지만, 하나 이상의 다른 이러한 억제제와 조합하면 조합물의 하나 이상의 성분의 활성이 향상되고/되거나 이러한 조합물이 더 효과적으로(예를 들어 상승적으로) 작용하는 효과적인 요법을 제공할 수 있다.
일반적인 제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 각각 당업자에게 알려지거나 본원에 기술될 수 있는, 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
실험
파트
화학식 I의 화합물은 이하의 실시예에 이용되는 기술(그리고 당업자에게 알려진 방법)에 따라, 예를 들어 다음 기술을 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(i) 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
(여기서, 정수는 이상에서 정의됨)을, (예를 들어, 실시예에 기술된 바와 같이) 적절한 것, 예컨대 BBr3 또는 NaSCH3와의 반응에 의해 전환시킴;
(ii) 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
(여기서, 정수는 이상에서 정의된 바와 같음)을, 예를 들어 ZrCl4, PTSA 등과 같은 시약의 존재 하에, 선택적으로 용매, 예컨대 알코올(예를 들어 부탄올)의 존재 하에, 적합한 반응 조건(이는 실시예에서 추가로 설명될 수 있음) 하에, 하기 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
(여기서, 정수는 이상에서 정의됨)과 반응시킴.
전술한 반응 및 다음 반응에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 단리될 수 있고, 필요할 경우 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있음은 명백하다. 1개를 초과하는 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 예를 들어 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있음이 또한, 명백하다. 각각의 부분입체 이성질체 또는 각각의 거울상 이성질체는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SCF)에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 구매가능하거나 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
실험
화학식 I의 화합물을 이하의 실시예에서 이용되는 기술(및 당업자에게 공지된 방법)에 따라, 예를 들어 하기 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
전술한 반응 및 다음 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리될 수 있고, 필요에 따라 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 해당 분야에 일반적으로 알려진 방법론에 따라 추가로 정제될 수 있음이 명백하다. 1개를 초과하는 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 예를 들어 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있음이 또한, 명백하다. 각각의 부분입체 이성질체 또는 각각의 거울상 이성질체는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SCF)에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나 해당 분야에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
약어
AcOH
아세트산
BINAP
R)-(+)-2,2′비스(디페닐포스피노)-1,1′바이나프탈렌
nBu4NI
테트라부틸암모늄 요오다이드
BnBr
벤질 브로마이드
CAN/CH3CN
아세토니트릴
(CF3CO)2O
트리플루오로아세트산 무수물
Cs2CO3
탄산세슘
DEAD
디에틸 아조디카르복실레이트
DCM 또는 CH2Cl2
디클로로메탄
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
메틸 술폭시드
Et3N 또는 TEA
트리에틸아민
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
FeCl2
염화철(II) 사수화물
h
시간
H2
디히드로겐 가스
HCl
염산
i-PrOH
이소프로필 알코올
iPrMgCl.LiCl
이소프로필마그네슘 클로라이드 - 염화리튬 착물
K2CO3
탄산칼륨
K3PO4.H2O
제삼인산칼륨 일수화물
MeOH
메탄올
MeTHF
메틸테트라히드로푸란
MgSO4
황산마그네슘
MSH
O-메시틸렌술포닐히드록실아민
min
분
N2
질소
NaBH(OAc)3
소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NaHCO3
중탄산나트륨
NaOH
수산화나트륨
Na2SO4
황산나트륨
NH2OH.HCl
히드록실아민 히드로클로라이드
NH4Cl
염화암모늄
NMR
핵 자기 공명
Pd/C
탄소상 팔라듐
PddppfCl2
[1,1′비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PPA
폴리인산
rt / RT
실온
THF
테트라히드로푸란
실험
화합물 1
중간체 A1의 제조
디에틸 옥살프로피오네이트 (CAS [759-65-9], 50.0 g, 247 mmol) 및 아세트산 (150 mL)의 혼합물에 아닐린 (CAS [62-53-3], 22.5 mL, 247 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 및 실온에서 1.5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM (500 mL)과 물 (500 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 DCM (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 68.3 g을 주황색 액체로서 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (5분 동안 시클로헥산/EtOAc 100/0, 그 후 60분에 걸쳐 100/0에서 7/3까지)로 정제하여 다음의 두 분획을 수득하였다: 중간체 A1의 황색 고체로서 8.94 g (13%) 및 황색 액체로서 47.8 g (70%).
중간체 A2의 제조
중간체 A1 (46.5 g, 167 mmol) 및 폴리인산 (304 g)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 (800 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM (3 x 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (500 mL), 포화 NaHCO3 용액 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 중간체 A2를 담갈색 고체로서 수득하였다 (23.6 g (61%)).
중간체 A3의 제조
MSH (381 mL, 최대 87.6 mmol)의 조 용액에 2-아미노-5-브로모피리딘 (CAS [1072-97-5], 7.58 g, 43.8 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 그 후 침전물을 DCM (300 mL)으로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 (50℃, 4시간) 중간체 A3을 백색 고체로서 수득하였다 (16.4 g (97%)).
중간체 A4의 제조
n-부탄올 (210 mL) 중 중간체 A3 (16.4 g, 42.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (17.7 mL, 127 mmol) 및 중간체 A2 (9.79 g, 42.3 mmol)를 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5일 동안, 그 후 120℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 갈색 고체가 될 때까지 건조상태까지 농축시켰다. 조 고체를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (75분에 걸쳐 90/10으로부터 70/30까지의 DCM/아세톤)로 정제하여 중간체 A4를 황색 고체로서 제공하였다 (5.39 g (36%)).
화합물 1의 제조
1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 물 (0.80 mL) 중 중간체 A4 (300 mg, 0.845 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시) 페닐보론산 (CAS [187804-79-1], 227 mg, 1.01 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (584 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다 (진공/아르곤: 3회). [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (61.8 mg, 84.5 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다 (진공/아르곤: 3회). 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고, 유리 프릿을 통해 여과시켜, 물 (3 x 5 mL)을 이용한 헹굼 후 흑색 고체, 0.41 g을 수집하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (25 g) (50분에 걸쳐 100/0에서 98/2까지의 DCM/메탄올)로 정제하여 황백색 고체, 0.311 g을 수득하였다. 이것을 메탄올 (2 x 3 mL)로 미분화하고, 고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (18시간 동안) 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다 (0.289 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 9.64-9.61 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
다른 최종 화합물의 제조
1,4-디옥산 (220 당량) 및 물 (260 당량) 중 중간체 A4 (1 당량), 보론산 (1.2 당량) 및 인산칼륨 일수화물 (3 당량)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다 (진공/질소: 3회). [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.15 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼지하였다 (진공/질소: 3회). 생성된 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물 및 DCM/MeOH (95/5)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 혼합물을 수득하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (24 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, celite® 상의 고체 침착, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)로 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 원하는 화합물의 옅은 베이지색 분말을 수득하였다. 이것을 DIPE 및 (예를 들어 몇 드롭의) 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 감압 하에 60℃에서 하룻밤 건조시켜 최종 화합물을 수득하였다.
화합물 86
따라서, 화합물 86을 중간체 A4 (0.39 mmol) 및 3-플루오로-5-메틸페닐 보론산 CAS [850593-06-5]로부터 출발하여 제조하여 0.15 g (69%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.90 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 8.02 - 8.38 (m, 3H), 7.92 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.75 (m, 3H), 7.33 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.14 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.43 ppm (s, 3H), 2.41 (s, 3H)
화합물 87
따라서, 화합물 87을 중간체 A4 (0.56 mmol) 및 3,5-디메톡시벤젠 보론산 CAS [192182-54-0]으로부터 출발하여 제조하여 0.144 g (62%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6,) δ 11.89 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.21 (dd, J=1.5, 9.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.1 Hz, 2H), 6.5 - 6.6 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)
화합물 90
따라서, 화합물 90을 중간체 A4 (0.56 mmol) 및 4-메톡시벤젠 보론산 CAS [5720-07-0]으로부터 출발하여 제조하여 0.132 g (61%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 9.40 - 9.43 (m, 1H), 8.13 - 8.18 (m, 2H), 8.06 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.66 (ddd, J=1.4, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
화합물 110
따라서, 화합물 110을 중간체 A4 (1.35 mmol) 및 4-플루오로-3-메틸벤젠보론산 CAS [139911-27-6]으로부터 출발하여 제조하여 0.43 g (85%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 9.47 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (d, J=1.4 Hz, 3H)
화합물 124
따라서, 화합물 124를 중간체 A4 (1.18 mmol) 및 3-플루오로-4-메틸벤젠보론산 CAS [168267-99-0]으로부터 출발하여 제조하여 0.29 g (64%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 9.54 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1.8, 9.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=0.7, 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.7, 11.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.46 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
화합물 125
따라서, 화합물 125를 중간체 A4 (1.18 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산 CAS [609807-25-2]로부터 출발하여 제조하여 0.34 g (72%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.91 (s, 1H), 9.60 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=9.2, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 6.94 (dt, J=10.9, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
화합물 126
따라서, 화합물 126을 중간체 A4 (1.18 mmol) 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-벤젠 보론산 CAS [159020-59-4]로부터 출발하여 제조하여 0.32 g (62%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.92 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.33 (dd, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.20 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
화합물 127
따라서, 화합물 127을 중간체 A4 (1.35 mmol) 및 [3-(2,2,2)-트리플루오로에틸)페닐]-보론산 CAS [1620056-82-7]로부터 출발하여 제조하여 0.54 g (91%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.91 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.09 - 8.21 (m, 3H), 7.85 - 7.97 (m, 3H), 7.67 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.77 (q, J=11.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)
하기 화합물을 또한 본원에 기술된 방법에 따라 제조하였다:
화합물 88
화합물 89
화합물 91
화합물 98
화합물 107
화합물 112
화합물 116
화합물 120
화합물 123
화합물 2
중간체 X1의 제조
O-메시틸렌술포닐히드록실아민 (CAS [36016-40-7], 381 mL, 최대 87.6 mmol)의 조 용액에 2-아미노-4-브로모피리딘 (CAS [84249-14-9], 12.6 g, 73.0 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 그 후 침전물을 DCM (500 mL)으로 세척하여, 고 진공 건조 (60℃) 후 중간체 X1을 백색 고체로서 수득하였다 (26.6 g, 94%).
중간체 X2의 제조
n-부탄올 (340 mL) 중 중간체 X1 (26.6 g, 68.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (28.6 mL, 206 mmol) 및 중간체 B2 (15.8 g, 68.5 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 95/5에서 85/15까지의 DCM/아세톤, 그 후 30분에 걸쳐 85/15에서 80/20까지 및 40분 동안 80/20)로 정제하여 황색 고체를 제공하였다. 이것을 고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (20시간) 중간체 X2를 황색 고체로서 수득하였다 (2.1 g (9%)).
화합물 2의 제조
1,4-디옥산 (24 mL) 및 물 (6 mL) 중 중간체 X2 (2.02 g, 5.69 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (CAS [139301-27-2], 1.41 g, 6.83 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (3.93 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (416 mg, 0.569 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 물 (대략 50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 유리 프릿에서 여과시켜 흑색 고체를 수집하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 황색 고체 3.35 g을 제공하였다. 이것을 MeOH (2 x 대략 10 mL)로 미분화하여 화합물 2를 황백색 고체로서 수득하였다 (1.74 g (70%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.91 (s, 1H), 9.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
화합물 3
중간체 B1의 제조
디에틸 옥살프로피오네이트 (CAS [759-65-9], 2.00 g, 9.89 mmol) 및 폴리인산 (4.00 g)의 혼합물에 4-플루오로아닐린 (CAS [371-40-4], 0.949 mL, 0.989 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)에 부었다. 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 갈색을 띠는 점착성 고체를 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르 (3 x 5 mL)로 미분화하고, 감압 하에 건조시켜 중간체 B1을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.565 g (23%)).
중간체 B2의 제조
n-부탄올 (11.1 mL) 중 중간체 A3 (862 mg, 2.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.928 mL, 6.66 mmol)의 용액에 중간체 B1 (553 mg, 2.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 잔사를 메탄올 (20 mL)로 미분화하고, 유리 프릿 상에 수집하고, 메탄올 (3 x 10 mL)로 헹구어 중간체 B2를 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.18 g (22%)).
화합물 3의 제조
1,4-디옥산 (1.8 mL) 및 물 (0.45 mL) 중 중간체 B2 (175 mg, 0.469 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (CAS [139301-27-2], 116 mg, 0.563 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (324 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다 (진공/아르곤: 3회). [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (34.3 mg, 46.9 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다 (진공/아르곤: 3회). 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석시키고, 유리 프릿을 통해 여과시켜, 물 (3 x 5 mL)로 헹군 후 흑색 고체를 수집하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (25 g) (50분에 걸쳐 100/0에서 98/2까지의 DCM/메탄올)로 정제하여 황백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 메탄올 (3 x 2 mL)로 미분화하고, 고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (18시간 동안) 화합물 3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.107 g (50%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.11 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.06-7.98 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 9.4 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 8.8 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
화합물 4
1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 중간체 A4 (300 mg, 0.845 mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (CAS [128796-39-4], 193 mg, 1.01 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (584 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (61.8 mg, 84.5 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 유리 프릿을 통해 여과시켜 흑색 고체, 0.36 g을 수집하였다. 이것을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 황색 고체, 0.235 g을 제공하였다. 이것을 MeOH (2 x 2.5 mL)로 미분화하고, 고 진공 하에 50℃에서 건조시켜 (20시간) 화합물 4를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.21 g (59%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.64-9.62 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz 1H), 8.17-8.10 (m, 4H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).
화합물 5
화합물 C1의 제조
D (10 mL) 중 중간체 A2 (1.00 g, 4.32 mmol) 및 5-브로모-2-메틸 피리딘 (CAS [3430-13-5], 0.744 g, 4.32 mmol)의 용액에 C (13.0 mL, 13.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 21시간 동안 교반시키고, 수성 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 황색 고체를 유리 프릿에서 여과시키고, 물 (30 mL) 및 DCM (30 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 0.984 g을 황색 고체로서 수득하였다. 합한 여과액을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 C1, 0.365 g (24%)을 주황색 고체로서 수득하였다.
중간체 C2의 제조
MeOH (22 mL) 중 중간체 C1 (0.984 g, 2.76 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (CAS [5470-11-1], 0.957 g, 13.8 mmol) 및 10% NaOH 수용액 (8.92 mL, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 4.5시간 동안 교반시키고, 그 후 다시 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 MeOH를 제거하고, 그 후 물 (80 mL)로 희석시키고, EtOAc (6 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 0.724 g을 황색 고체로서 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (25분에 걸쳐 100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 중간체 C2, 0.459 g (45%)을 누르스름한 고체로서 수득하였다.
중간체 C3의 제조
1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 중 중간체 C2 (0.586 g, 1.57 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.657 mL, 4.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 트리에틸아민 (1.65 mL, 11.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 그 후 염화철(II) (39.9 mg, 0.315 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 0.366 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 이것을 Et2O (2 x 대략 2 mL)로 미분화하고, 진공 건조시켜 0.325 g (58%)의 중간체 C3을 갈색 고체로서 수득하였다.
화합물 5의 제조
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 중간체 C3 (0.160 g, 0.452 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (CAS [139301-27-2], 0.112 g, 0.542 mmol), 인산칼륨 일수화물 (0.312 g, 1.36 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지한 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (33.1 mg, 45.2 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 다시 실온까지 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 유리 프릿에서 여과시켜 0.166 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (25분 내에 100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 베이지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 Et2O (2 x 대략 2 mL)로 미분화하고, 50℃에서 진공 건조시켜 0.106 g (54%)의 화합물 5를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 3H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
화합물 6
화합물 6의 제조
1,4-디옥산 (28 mL) 및 물 (7 mL) 중 중간체 A4 (2.35 g, 6.62 mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (CAS [139301-27-2], 1.64 g, 7.94 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (4.57 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (484 mg, 0.662 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 물 (대략 50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 여과시켜 회색 고체를 수득하였다. 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 흑색 고체, 4.8 g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 베이지색 고체, 3.12 g을 제공하였다. 잔사를 MeOH (2 x 대략 30 mL, 여과에 의한 수집)로 미분화하여, 고 진공 하에 50℃에서 건조시킨 후 (20시간) 황백색 고체 화합물 6, 2.15 g (75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 9.54 (dd, J = 1.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
화합물 7
1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 중간체 A4 (300 mg, 0.845 mmol), 3-트리플루오로메톡시페닐보론산 (CAS [179113-90-7], 209 mg, 1.01 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (584 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (61.8 mg, 0.0845 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하고, 물 (30 mL)로 세척하여 흑색 고체, 0.424 g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (45분에 걸쳐 DCM 중 0%로부터 4%까지의 MeOH)로 정제하였다. 원하는 수집된 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 MeOH (3x2 mL)로 미분화하고, 60℃에서 72시간 동안 진공 건조시켜 화합물 7을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.277 g (75%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
화합물 8
중간체 D1의 제조
THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 1.3 M 용액 (6.50 ml, 8.45 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 THF (7 ml) 중 중간체 A4 (1.00 g, 2.82 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고, DMF (0.327 ml, 4.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, CH2Cl2/MeOH (9:1) 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 0:100까지의 CH2Cl2/EtOAc)로 대략 정제하여 D1을 연한 황색 고체로서 수득하고 (0.523 g, 순도: 대략 50%, 수율: 31%), 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 8의 제조
DMF (8 ml) 중의, 이전 단계에서 수득된 D1의 아르곤 퍼지 혼합물 (순도: 대략 50%, 271 mg, 0.445 mmol)에 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 (CAS [657-36-3], 0.136 g, 0.891 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 AcOH (0.5 ml)를 첨가하고, 그 후 NaBH(OAc)3 (236 mg, 1.11 mmol)을 일부씩 (약 5분 동안) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, CH2Cl2/MeOH (9:1) 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 95:5까지의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하고, 진공 건조시켜 (60℃, 20시간) 화합물 8을 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.96 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.80 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.48 (qd, J = 12.4 Hz, 3.8 Hz, 2H).
화합물 9
중간체 E1의 제조
DMF (28 ml) 중 A4 (1.50 g, 4.22 mmol), 벤질 브로마이드 (0.603 ml, 5.07 mmol), K2CO3 (1.75 g, 12.7 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.312 g, 0.845 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 97:3까지의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하고 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 60:40까지의 CH2Cl2/아세톤)로 재정제하여 E1을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.31 g, 70%).
중간체 E2의 제조
톨루엔 (3.7 ml) 중 E1 (250 mg, 0.561 mmol), 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 (CAS [768-31-0], 89.4 μl, 0.674 mmol) 및 Cs2CO3 (549 mg, 1.68 mmol)의 아르곤 퍼지 혼합물에 Pd2(dba)3 (77.1 mg, 0.0842 mmol) 및 rac-BINAP (105 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 80℃에서 20시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시키고, 물로 희석시켰다. 생성된 침전물을 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 40:60까지의 CH2Cl2/아세톤)로 정제하여 E2를 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다 (105 mg, 36%).
화합물 9의 제조
MeOH (3.4 ml) 중 E2 (177 mg, 0.342 mmol)의 혼합물을 10 중량%의 탄소상 팔라듐 (36.4 mg, 0.0342 mmol)의 존재 하에 수소 분위기 (1 atm.) 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 헹구고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 98:2까지의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, MeOH와의 공동 증발 및 진공 건조 (60℃, 48시간) 후 화합물 9를 베이지색 고체로서 수득하였다 (51.8 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 3.83 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.70 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.87-2.65 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 12.2 Hz, 4.0 Hz, 1H).
화합물 10
1,4-디옥산 (4.8 mL) 및 물 (1.2 mL)의 혼합물 중 중간체 A4 (300 mg, 0.845 mmol), 3,4-디플루오로페닐보론산 (CAS [168267-41-2], 213 mg, 1.35 mmol, 1.6 당량) 및 인산칼륨 일수화물 (389 mg, 1.69 mmol, 2 당량)의 질소 퍼지 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (124 mg, 0.169 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 그 후 100℃에서 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 3,4-디플루오로페닐보론산 (66.7 mg, 0.422 mmol, 0.5 당량) 및 인산칼륨 일수화물 (195 mg, 0.845 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지하고, 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (61.8 mg, 0.084 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 질소로 퍼지하고, 그 후 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석시키고, 유리 프릿을 통해 여과시켰다. 생성된 잔사를 물 (3x25 mL)로 세척하고, 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 흑색 고체, 0.451 g을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (30분에 걸쳐 DCM 중 0%에서 4%까지의 MeOH 및 그 후 30분에 걸쳐 4% MeOH)로 정제하여 갈색 고체, 0.228 g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (80분에 걸쳐 DCM 중 0%로부터 10%까지의 톨루엔/MeOH 혼합물 (7:3))로 정제하여 0.2 g을 수득하였다. 이것을 MeOH (3x2 mL)로 미분화하였다. MeOH (15 mL) 중 생성된 고체의 현탁액을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 고진공 하에 60℃에서 3일 동안 건조시켜 화합물 10을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.093 g (28%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.17-8.02 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
화합물 11
중간체 F1의 제조
1,4-디옥산 (14 mL) 중 중간체 A4 (1.00 g, 2.82 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (CAS [73183-34-3], 858 mg, 3.38 mmol), 아세트산칼륨 (691 mg, 7.04 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (206 mg, 0.282 mmol)의 질소 분위기 퍼지 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 직접적으로 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100/0에서 0/100까지의 DCM/아세톤, 30분)로 정제하여 연한 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 n-펜탄 (3x5 mL)에 미분화하고, 여과 제거하였다. 고체를 Et2O (3x5 mL)에 미분화하고, 진공 건조시켜 화합물 F1을 백색 고체로서 수득하였다 (0.339 g (30%)).
화합물 11의 제조
1,4-디옥산 (3.8 ml) 및 물 (1.3 ml) 중 중간체 F1 (200 mg, 0.497 mmol), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜 (CAS [143469-22-1], 172 mg, 0.746 mmol), K3PO4.H2O (343 mg, 1.49 mmol), Pd(dppf)Cl2 (109 mg, 0.149 mmol)의 아르곤 퍼지 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 실온까지 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석시키고, CH2Cl2/MeOH (1:1) 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 100:0으로부터 95:5까지의)로 정제하고, 이어서 후속적으로 MeOH, CH2Cl2/MeOH (8:2) 및 아세토니트릴로 연속적으로 미분화하였다. 진공 건조 (40℃, 3시간 및 60℃, 20시간)에 의해 화합물 11을 백색 고체로서 수득하였다 (124 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 2.42 (s, 3H).
화합물 12
1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 물 (0.8 mL)의 혼합물 중 중간체 A4 (300 mg, 0.845 mmol), 3-플루오로페닐보론산 (CAS [768-35-4], 142 mg, 1.01 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (584 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (61.8 mg, 0.0845 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 19시간 동안 교반시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하고, 물 (30 mL)로 세척하여 흑색 고체, 0.312 g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (1.05시간에 걸쳐 DCM 중 0%로부터 5%까지의 MeOH)로 정제하였다. 원하는 수집된 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 MeOH (3x2 mL)로 미분화하고, 60℃에서 48시간 동안 진공 건조시켜 화합물 12를 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.230 g (73%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
화합물 13
중간체 G1의 제조
톨루엔 (3.7 ml) 중 E1 (250 mg, 0.561 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)피페리딘 히드로클로라이드 (CAS [1612172-50-5], 139 mg, 0.674 mmol) 및 Cs2CO3 (732 mg, 2.25 mmol)의 아르곤 퍼지 혼합물에 Pd(OAc)2 (25.2 mg, 0.112 mmol) 및 rac-BINAP (69.9 mg, 0.112 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 80℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시키고, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 0:100까지의 CH2Cl2/EtOAc)로 정제하고, 부분적으로 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 50:50까지의 CH2Cl2/아세톤)로 재정제하였다. 이러한 2회 정제의 가장 순수한 분획들을 합하고, 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 90:10까지의 CH2Cl2/MeOH)로 재정제하여 G1을 갈색을 띠는 고체로서 수득하였다 (72.6 mg, 24 %).
화합물 13의 제조
MeOH (2 ml) 중 G1 (102 mg, 0.191 mmol)의 혼합물을 10 중량%의 탄소상 팔라듐 (20.3 mg, 0.0191 mmol)의 존재 하에 수소 분위기 (1 atm.) 하에 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 헹구고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 95:5까지의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, MeOH를 이용한 미분화 및 진공 건조 (60℃, 24시간) 후 화합물 13을 담회색 고체로서 수득하였다 (46.9 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.77 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H).
화합물 18
중간체 A5의 제조
1,4-디옥산 (14 mL) 중 중간체 A4 (1.00 g, 2.82 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (CAS [73183-34-3], 858 mg, 3.38 mmol), 아세트산칼륨 (691 mg, 7.04 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (206 mg, 0.282 mmol)의 질소 분위기 퍼지 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 직접적으로 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (카트리지 Interchim IR-50SI-F0050, 100/0에서 0/100까지의 DCM/아세톤, 30분)로 정제하여 연한 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 n-펜탄 (3x5 mL)에 미분화하고, 여과 제거하였다. 고체를 Et2O (3x5 mL)에 미분화하고, 진공 건조시켜 화합물 D1을 백색 고체로서 수득하였다 (0.339 g (30%)).
화합물 18의 제조
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 중간체 A5 (150 mg, 0.373 mmol), 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)티아졸 (CAS [41731-39-9], 86.5 mg, 0.373 mmol), 인산칼륨 일수화물 (258 mg, 1.12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (27.3 mg, 0.037 mmol)의 아르곤 퍼지 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석시키고, 고체를 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하여 회색 고체를 수득하였다. 그 후 고체를 플래시 크로마토그래피 (카트리지 Interchim IR-50SI-F0025, 30분 내에 100/0으로부터 95/5까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 갈색을 띠는 고체를 수득하였다. 이것을 MeOH (3 mL)에서 재결정화하여 백색 고체를 수득하고, 진공에서 건조시켜 (60℃, 60시간) 화합물 18, 0.064 g (40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
화합물 19
중간체 H1의 제조
따라서, 중간체 H1을 2-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘 (CAS[74784-70-6], 11 mmol)으로부터 출발하여 중간체 A3과 동일한 방식으로 제조하였다. 중간체 H1을 백색 고체로서 수득하였다 (1.71 g (41%)).
화합물 19의 제조
n-부탄올(24 ml) 중 중간체 H1 (1.55 g, 4.11 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.86 ml, 20.5 mmol) 및 중간체 A2 (0.950 g, 4.11 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 다시 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 건조상태까지 농축시켜 3.14 g을 갈색 검으로서 수득하였다.
이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (95/5로부터 85/15까지의 DCM/아세톤)로 정제하여 0.339 g을 황색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeOH (대략 3 ml)로 미분화하고, 여과 제거하고, 진공 건조시켜 (50℃, 17시간) 화합물 19를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.259 g (18%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
화합물 23
중간체 I1의 제조
톨루엔 (60 mL) 중 2-클로로-4-메톡시-3-메틸-퀴놀린 (CAS [2299199-12-3], 3.00 g, 14.4 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (CAS [97674-02-7], 6.35 mL, 18.8 mmol)의 용액을 아르곤 퍼지하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.507 g, 0.722 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 110℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 대략 15 mL까지 농축시키고, 그 후 MeOH (60 mL) 및 12 M HCl 수성 용액 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 3 M 수성 NaOH를 pH 대략 7이 될 때까지 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 95:5)로 정제하여 중간체 I1을 백색 고체로서 수득하였다 (2.09 g, 64%).
중간체 I2의 제조
AcOH (40 mL) 중 중간체 중간체 I1 (2.09 g, 9.20 mmol)의 용액에 아세트산 중 33 중량% HBr (6.50 mL, 37.1 mmol) 및 브롬 (0.498 mL, 9.66 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 잔사를 CH2Cl2 및 포화 NaHCO3 수용액으로 녹이고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 생성물 중간체 I2를 정량적인 것으로 간주하였고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (최대 9.20 mmol을 함유하는 2.84 g).
중간체 I3의 제조
EtOH (16 mL) 중 조 중간체 I2 (0.500 g, 최대 1.54 mmol)의 용액에 2-아미노-5-브로모피리딘 (CAS [1072-97-5], 0.267 g, 1.54 mmol) 및 NaHCO3 (0.259 g, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 화합물 I3 0.0979 mmol로부터 수득한 또 다른 반응 혼합물과 합하고, 건조상태까지 농축시켰다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 95:5까지의 CH2Cl2/MeOH, 그 후 역상, 75:25로부터 0:100까지의 물/MeCN)로 2회 정제하여 중간체 I3을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다 (0.383 g, 63%).
중간체 I4의 제조
1,4-디옥산 (3.2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 중간체 I3 (300 mg, 0.81 mmol), 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (CAS [179113-90-7], 0.21 g, 1.02 mmol) 및 인산칼륨 일수화물 (584 mg, 2.53 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (61.8 mg, 0.0845 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하고, 물 (30 mL)로 세척하여 흑색 고체, 0.312 g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0%로부터 5%까지의 MeOH)로 정제하였다. 원하는 수집된 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 MeOH (3x2 mL)로 미분화하고, 60℃에서 48시간 동안 진공 건조시켜 중간체 I4를 보라색 고체로서 수득하였다 (0.215 g (59%)).
화합물 23의 제조
DMF (1 mL) 중 중간체 I4 (0.164 g, 0.365 mmol) 및 소듐 티오메톡시드 (0.0895 g, 1.28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 다시 실온까지 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 ml)으로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl (25 mL) 및 염수 (5x25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조상태까지 농축시켰다. 이것을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100/0으로부터 95/5까지의 디클로로메탄/MeOH)로 정제하여 0.125 g을 수득하였다. 이것을 실리카 겔에서 역 플래시 크로마토그래피 (20분 내에 58/42로부터 48/52까지의 물/아세토니트릴, 그 후 25분 내에 48/52에서 40/60까지)로 정제하여 0.078 g을 황백색 고체로서 수득하였다. 이것을 분취용 HPLC (waters xbridge 컬럼 C18, 5 μm, 30 x 150 mm; 용출제: 40분 동안 물 (0.2 중량% NH4HCO3)/아세토니트릴 (65/35))로 여러 부분으로 정제하였다. 생성된 생성물을 EtOH (5 ml)와 함께 공동 증발시키고, Et2O (2 ml)로 미분화하고, 진공 건조시켜 (50℃, 22시간) 화합물 23 0.015 g(9.5%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.60 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
화합물 29의 합성
중간체 J1의 제조
DMF (13 mL) 중 4-클로로-2-니트로피리딘 (CAS [65370-42-5], 0.930 g, 5.87 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (CAS [828-27-3], 0.760 mL, 5.87 mmol) 및 Cs2CO3 (5.73 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 그 후 CH2Cl2 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 50:50까지의 시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 중간체 J1을 황색 오일로서 수득하였다 (0.344 g, 20%).
중간체 J2의 제조
THF (2.7 mL) 중 중간체 J1 (0.310 g, 1.03 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 그 후, 활성탄 상의 팔라듐 (10 중량%, 0.110 g, 0.103 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 그 후 수소로 퍼지하고, 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 23시간 동안 교반시켰다. 부분적인 전환만이 관찰되었으므로 반응 혼합물을 Celite® 패드에서 여과시키고, 이를 CH2Cl2로 헹구었다. 여과액을 건조상태까지 농축시키고, THF (2.7 mL)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 그 후 활성탄 상의 팔라듐 (10 중량%, 0.110 g, 0.103 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 그 후 수소로 퍼지하고, 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중간체 L1 0.100 mmol로부터 수득된 또 다른 반응 혼합물과 합하고, Celite® 패드에서 여과시키고, 이를 CH2Cl2로 헹구었다. 여과액을 건조상태까지 농축시키고, 생성물을 진공 건조시켜 중간체 J2를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.220 g, 72%).
중간체 J3의 제조
EtOH (7.5 mL) 중 조 화합물 I2 (0.226 g, 최대 0.729 mmol)의 용액에 중간체 J2 (0.197 g, 0.729 mmol) 및 NaHCO3 (0.122 g, 1.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중간체 L2 0.0740 mmol로부터 수득된 또 다른 반응 혼합물과 합하고, 건조상태까지 농축시켰다. CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 50:50까지의 CH2Cl2/EtOAc)로 정제하여 중간체 J3을 분홍색 왁스로서 수득하였다 (0.246 g, 66%).
화합물 29의 제조
CH2Cl2 (9.9 mL) 중 중간체 J3 (0.222 g, 0.477 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (CH2Cl2 중 1 M) (2.39 ml, 2.39 mmol)를 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (IR50SI, 100:0에서 0:100까지의 CH2Cl2/EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 Et2O에 미분화하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 고체를 MeOH에 용해시키고, 건조상태까지 농축시키고, 그 후 50℃에서 진공 건조시켜 화합물 29를 주황색 고체로서 수득하였다 (52.6 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.45 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).
화합물 35
중간체 K1의 제조
따라서, 중간체 K1을 중간체 I3 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (CAS [139301-27-2])으로부터 출발하여 중간체인 중간체 I4와 동일한 방식으로 제조하였다. 중간체 K1을 보라색 고체로서 수득하였다 (0.145 g, 59%).
화합물 35의 제조
DMF (1 mL) 중 중간체 K1 (0.145 g, 0.323 mmol) 및 NaSMe (0.0791 g, 1.13 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 다시 실온까지 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (IR50SI, 100:0로부터 95:5까지의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하고, Et2O로 미분화하고, 50℃에서 진공 건조시켰다. 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 (IR50C18, 6:4로부터 0:10까지의 물/MeCN)로 정제하고, 그 후 분취용 HPLC (waters xbridge 컬럼 C18, 5 μm, 30 x 150 mm, MeCN/물 35:65 + 0.2 중량% NH4HCO3)로 2회 정제하였다. 생성된 잔사를 EtOH와 함께 공동 증발시키고, Et2O로 미분화하고, 50℃에서 진공 건조시켜 화합물 35를 갈색 고체로서 수득하였다 (9.3 mg, 6.6%).
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.59 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
화합물 42의 합성
중간체 L1의 제조
따라서, 중간체 L1을 중간체 I2 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (CAS [139301-27-2])으로부터 출발하여 중간체 I3과 동일한 방식으로 제조하였다. 중간체 L1을 옅은 분홍색 고체로서 수득하였다 (0.383 g, 63%).
중간체 L2의 제조
따라서, 중간체 L2를 중간체 L1 및 2-아미노-4-브로모피리딘 (CAS [84249-14-9])으로부터 출발하여 중간체 I4와 동일한 방식으로 제조하였다. 중간체 L2를 보라색 고체로서 수득하였다 (0.191 g, 정량적).
화합물 42의 제조
CH2Cl2 (8 mL) 중 중간체 L2 (0.165 g, 0.367 mmol)의 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1 M, 1.84 mL, 1.84 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 중간체 N2 0.0445 mmol로부터 수득된 또 다른 반응 혼합물과 합하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (60:40으로부터 0:100까지의 물/MeCN)로 정제하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고, 그 후 Et2O를 첨가하였다. 상청액을 제거하고, 잔존 고체를 MeOH와 함께 공동 증발시키고 (3회), 50℃에서 진공 건조시켰다. 잔사를 MeOH와 함께 공동 증발시키고 (2회), 그 후 EtOH와 함께 공동 증발시키고, 50℃에서 진공 건조시켰다. 잔사를 다시 EtOH와 함께 공동 증발시키고 (3회), 50℃에서 진공 건조시켜 화합물 42를 백색 고체로서 수득하였다 (98.4 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.58 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
화합물 44
중간체 M1의 제조
따라서, 중간체 M1을 중간체 J1과 동일한 방식으로 제조하였다 (5-브로모-2-니트로피리딘 (CAS [39856-50-3]) 및 4-(트리플루오로메톡시)페놀 (CAS [828-27-3])로부터 출발). 중간체 M1을 황색 액체로서 수득하였다 (1.25 g, 92%).
중간체 M2의 제조
따라서, 중간체 M2를 중간체 J2와 동일한 방식으로 제조하였다 (중간체 M1로부터 출발). 중간체 M2를 갈색 고체로서 수득하였다 (1.05 g, 98%).
중간체 M3의 제조
따라서, 중간체 M3을 중간체 J3과 동일한 방식으로 제조하였다 (중간체인 중간체 M2 및 중간체 I2로부터 출발). 중간체 M3을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.389 g, 56%).
화합물 44의 제조
따라서, 화합물 44를 중간체 M3으로부터 출발하여 화합물 29와 동일한 방식으로 제조하였다. 화합물 44를 분홍색 고체로서 수득하였다 (0.177 g, 52%).
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.56 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 2.30 (s, 3H).
화합물 52의 합성
중간체 N1의 제조
1,4-디옥산 (10.6 mL) 및 물 (2.7 mL) 중 2-아미노-4-브로모피리딘 (CAS [84249-14-9], 0.400 g, 2.31 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸보론산, 피나콜 에스테르 (CAS [872038-32-9], 0.838 g, 2.77 mmol) 및 K3PO4.H2O (1.60 g, 6.94 mmol)의 혼합물을 아르곤 퍼지하고, 그 후 Pd(dppf)Cl2 (0.169 g, 0.231 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, 이를 EtOAc로 헹구고, 여과액을 건조상태까지 농축시켰다. 조 생성물 중간체 N1을 정량적인 것으로 간주하였고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (최대 2.31 mmol을 함유하는 1.09 g).
중간체 N2의 제조
EtOH (24 mL) 중 조 중간체 I2 (0.711 g, 최대 2.30 mmol)의 용액에 조 생성물 중간체 N1 (1.08 g, 최대 2.30 mmol) 및 NaHCO3 (0.386 g, 4.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 그 후 CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (IR50C18, 90:10으로부터 0:100까지의 물/MeCN)로 정제하여 중간체 N2를 적색 왁스 (0.741 g, 63%)로서 수득하였다.
화합물 52의 제조
CH2Cl2 (30.6 mL) 중 중간체인 중간체 N2 (0.707 g, 1.39 mmol)의 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1 M) (6.94 mL, 6.94 mmol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 23시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (IR50SI, 70:30으로부터 0:100까지의 CH2Cl2/EtOAc, 그 후 100:0으로부터 90:10까지의 CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 생성물을 Et2O에 미분화하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 생성된 고체를 MeOH로 미분화하고, 건조상태까지 농축시키고 (3회), 그 후 50℃에서 진공 건조시켜 화합물 52를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.474 g, 76%).
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)
화합물 63의 합성
중간체 O1의 제조
따라서, 중간체 O1을 중간체 N1과 동일한 방식으로 제조하였다 (2-아미노-5-브로모피리딘 (CAS [1072-97-5]) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸보론산, 피나콜 에스테르 (CAS [872038-32-9])로부터 출발). 중간체 O1을 주황색 고체로서 수득하였다 (0.201 g, 65%).
중간체 O2의 제조
따라서, 중간체 O2를 중간체 N2와 동일한 방식으로 제조하였다 (중간체 O1 및 중간체 I2로부터 출발). 중간체 O2를 적색 점착성 오일로서 수득하였다 (0.297 g, 86%).
화합물 63의 제조
따라서, 화합물 63을 중간체 O2로부터 출발하여 화합물 52와 동일한 방식으로 제조하였다. 화합물 63을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.102 g, 35%).
1H NMR (400 MHz DMSO-d 6 ) δ ppm 11.52 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 4.06 (s, 2H).
하기 표에 도시된 다음의 화합물도 본원에 기술된 방법에 따라 제조된다/제조되었다.
최종 화합물의 분석
표: 최종 생성물에 사용된 LCMS 방법(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨)
[표]
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량분석기(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등 …). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.
반응은 일반적으로 다른 가스 분위기가 필요하지 않은 경우 아르곤 분위기 하에 무수 용매에서 수행되었다.
NMR을 Bruker 400 MHz 분광계 또는 500 MHz 분광계에서 수행하였다.
Mettler-Toledo DSC1 기기(퍼지 가스로서 공기를 이용하고 -10℃와 350℃ 사이의 열 구배를 이용하여 알루미늄 표준 40 μL 팬을 사용) 또는 융점 장치 Buchi M-560에서 DSC에 의해 융점을 결정하였으며, 이들 둘 다는 표시된 가열 속도를 적용한다.
플래시 크로마토그래피의 경우 일반적으로 하기 고정상을 사용하였다: Interchim 실리카 겔 IR-50SI(불규칙, 50 μm), Interchim 실리카 겔 PF-15SIHP(구형, 15 μm), Interchim C18-역 실리카 겔 IR-50C18(불규칙, 50 μm) 또는 Buchi FlashPure 실리카 겔(불규칙, 50 μm).
약리학적
실시예
하기에 기술된 테스트에서, 본 발명/실시예의 개별 화합물(또는 이러한 화합물을 함유하는 조합물, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같이, 마이코박테리아의 전자 전달계의 (상이한) 표적의 하나 이상의 다른 억제제(들)와 조합된 본 발명/실시예의 시토크롬 bd 억제제)을 테스트할 수 있다. 예를 들어, 테스트 1~4에서 조합물을 테스트할 수 있다(예를 들어, Q203 및 화합물 X와 같은 알려진 시토크롬 bc 억제제와 테스트 시토크롬 bd 화합물의 조합물). 대조 시토크롬 bd 화합물이 사용하는 경우 CK-2-63을 사용한다.
화합물 Q203(시토크롬 bc1 억제제)은 문헌[J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp 5293-5305], 및 WO 2011/113606(화합물 289 "6-클로로-2-에틸-N-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드" 참조)의 절차에 따라 제조될 수 있다.
화합물 X는 6-클로로-2-에틸-N-({4-[2-(트리플루오로메탄술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]페닐}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드로서, WO 2017/001660의 화합물 154로 기술되고, 그 안에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
CK-2-63은 WO 2017/103615에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다(그 안의 실험 및 개시 내용 참조, "3-메틸-2-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)페닐)퀴놀린-4(1H)-온"에 대한 실험 절차가 제공된 WO 2012/2069856 참조).
엠.
튜버큘로시스에
대한
MIC
측정: 테스트 1
테스트 화합물 및 기준 화합물을 DMSO에 용해시키고, 96웰 플레이트에서 웰당 1 μl의 용액을 200x 최종 농도로 스폿팅하였다. 컬럼 1 및 컬럼 12는 화합물이 없는 상태로 두고 컬럼 2 내지 컬럼 11의 화합물 농도는 3배 희석되었다. 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 EH4.0의 동결 스톡을 미리 준비하고 적정하였다. 접종물을 제조하기 위해, 동결된 세균 스톡의 바이알 1개를 실온까지 해동하고, 7H9 브로스에서 ml당 5x10 exp5 콜로니 형성 단위까지 희석하였다. 웰당 1x10 exp5 콜로니 형성 단위에 상응하는 접종물 200 μl를 컬럼 12를 제외한 전체 플레이트로 옮겼다. 200 μl의 7H9 브로스를 컬럼 12의 웰로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 7일 후, 485 여기 파장 및 538 nm 방출 파장을 이용하여 Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, IC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어, IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).
엠.
튜버큘로시스에
대한
MIC
측정: 테스트 2
실험 화합물 및 기준 화합물의 적절한 용액을 96웰 플레이트에서 7H9 배지로 제조하였다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 H37Rv의 샘플을 대수 증식기의 배양물로부터 취하였다. 이것을 먼저 600 nm 파장에서 0.3의 광학 밀도를 얻도록 희석시키고, 그 후 1/100으로 희석시켜 ml당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 웰당 5x10 exp4 콜로니 형성 단위에 상응하는 접종물 100 μl를 컬럼 12를 제외한 전체 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가하였다. 2일 후, 543 여기 파장 및 590 nm 방출 파장을 이용하여 Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어, IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).
타임 킬(time kill) 동역학 분석: 테스트 3
화합물의 살균 또는 정균 활성을 브로스 희석법을 이용하여 타임 킬 동역학 분석으로 결정할 수 있다. 이 분석에서 엠. 튜버큘로시스(균주 H37Rv 및 H37Ra)의 시작 접종물은 Middlebrook(1x) 7H9 브로스 중 106 CFU/ml이다. 테스트 화합물(cyt bd 억제제)을 각각 10~30 μM 내지 0.9~0.3 μM 범위의 농도에서 cyt bc 억제제(예를 들어 Q203 또는 화합물 X)와 조합하여 테스트한다. 항균제가 제공되지 않은 튜브는 배양 성장 대조군을 구성한다. 미생물 및 테스트 화합물을 함유하는 튜브를 37℃에서 인큐베이션한다. 0일, 1일, 4일, 7일, 14일 및 21일의 인큐베이션 후, Middlebrook 7H11 배지에서 연속 희석(100 내지 10-6)하여 생균 계수치를 결정하기 위해, 그리고 미들브룩 7H11 한천 상에 도말(100 μl)하기 위해 샘플을 꺼낸다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 결정한다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ml당 log10CFU를 도시하여 작성할 수 있다. 시토크롬 bc 및 시토크롬 bd 억제제(단독 또는 조합)의 살균 효과는 일반적으로 제0일에 비해 2-log10 감소(ml당 CFU 감소)로 정의된다. 한천 플레이트 중 0.4% 목탄을 사용함으로써, 그리고 연속 희석하고 도말에 사용된 가능한 최고 희석치에서 콜로니를 계수함으로써, 약물의 잠재적인 잔효를 제한한다.
마이코박테리움
튜버큘로시스의
O
2
소비율을 결정하기 위한 표현형 분석: 테스트 4
이 분석의 목적은 세포외 플럭스 기술을 사용하여 cyt bc1 및 cyt bd를 억제한 후 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mtb) 간균의 O2 소비율을 평가하는 것이다. cyt bc1의 억제(예를 들어 Q203 또는 화합물 X와 같은 알려진 억제제 사용)는 상기 간균이 에너지적으로 덜 효율적인 말단 옥시다아제 cyt bd를 사용하도록 한다. cyt bd의 억제는 O2 소비를 상당히 감소시킨다. 언커플러 CCCP의 첨가를 통한 막 전위 교란 조건 하에서의 O2 소비의 지속적인 감소는 cyt bd 억제제의 효능을 보여줄 것이다.
Cell-Tak(BD Biosciences) 코팅된 XF 세포 배양 마이크로플레이트(Agilent)의 바닥에 부착된 Mtb(균주 H37Ra) 간균의 산소 소비율(OCR)은 Agilent Seahorse XFe96을 사용하여 웰당 5x 106개의 간균으로 측정되었다. 분석 전에 Mtb 간균을 10% 및 0.02% Tyloxapol이 보충된 7H9를 사용하여 액체 배지에서 대략 0.7~0.9의 OD600까지 2일 동안 배양한다. 사용된 분석 배지는 0.2% 글루코스만이 보충된 완충되지 않은 7H9이다. 이 분석을 위해 화합물 X(최종 농도 0.9 μM, 화합물 X)를 사용하여 cyt bc1을 억제하고 cyt bd 억제제인 CK-2-63(최종 농도 10 μM)을 양성 대조군으로 사용한다. 언커플러 CCCP를 1 μM의 최종 농도로 사용한다.
일반적으로 센서 카트리지의 약물 포트 A를 통해 화합물 X를 자동으로 첨가하기 전에 4회의 기본 OCR 측정을 수행하고, 그 후 cyt bc1의 억제를 위한 충분한 시간을 허용하기 위해 7회의 추가 OCR 측정을 수행한다. 다음, cyt bd 테스트 화합물(최종 농도 10 μM)과 양성 및 음성 대조군(최종 DMSO 농도가 0.4%인 분석 매체)을 첨가하고(약물 포트 B), 이어서 7회의 OCR 측정을 수행한다. 마지막으로, CCCP를 첨가하고, 이어서 3회의 OCR 측정을 수행하며, 이를 2회 수행한다(약물 포트 C 및 D). 대조군의 측정을 8개의 복제 웰에서 수행하고 분석 화합물의 경우 조건당 6개의 복제 웰에서 수행한다. 화합물을 양성 및 음성 대조군과 관련하여 cyt bd의 지속적인 억제에 대해 스코어링한다.
추가 표현형 분석: 시토크롬 bc 녹아웃 TB 균주 사용 및 엠.
튜버큘로시스에
대한
MIC
측정: 테스트 5
실험 화합물 및 기준 화합물의 적절한 용액을 384웰 플레이트에서 7H9 배지로 제조하였다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 H37Rv ΔctaE - ΔqcrCAB( Nat Commun 10 , 4970, 2019, https :// doi . org /10.1038/s41467-019-12956- 2)의 샘플을 대수 성장기의 배양물로부터 채취하였다. 이것을 먼저 600 nm 파장에서 0.4의 광학 밀도를 얻도록 희석시키고, 그 후 1/150으로 희석시켜 ml당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 웰당 5x10 exp5 콜로니 형성 단위에 상응하는 접종물 30 μl를 컬럼 23~24를 제외한 전체 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 추가 가습 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 10일 후, 620 nm 파장에서의 광학 밀도를 Photometric 620/8 여기 필터가 갖추어진 EnVision 2105 멀티모드 플레이트 판독기에서 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어 IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).
약리학적 결과
생물학적 데이터 -
실시예
A
본 발명/실시예의 화합물(또는 조합물, 예를 들어 전자 전달계의 표적의 하나 이상의 다른 억제제와 조합된 본 발명/실시예의 화합물)은, 예를 들어 테스트 1 내지 3 중 임의의 것에서 테스트될 때 활성을 나타낼 수 있다.
생물학적 데이터 -
실시예
B
실시예의 화합물을 위에서 설명한 대로 알려진 시토크롬 bc 억제제인 화합물 X와 함께 위에서 설명한 테스트 4(섹션 "약리학적 실시예"; O2 소비율 테스트)에서 테스트하였으며 다음 결과를 얻었다:
생물학적 데이터 -
실시예
C
실시예의 화합물을 위에 설명된 테스트 3(사멸 동역학)에서 테스트하여 제0일에 비해 ml당 CFU의 로그 감소로 표현된 결과를 얻었다. 다음 결과를 얻었다.
생물학적 데이터 -
실시예
D
실시예의 화합물을 위에 설명된 테스트 5에서 재테스트하였으며, 다음의 결과를 얻었다:
추가 데이터
본 발명/실시예의 화합물은 시험관 내 효력, 시험관 내 사멸 동역학(즉, 살균 효과), PK 특성, 음식의 영향, 안전성/독성(간 독성, 응고, 5-LO 옥시게나아제 포함), 대사 안정성, Ames II 음성, MNT 음성, 수성 기반 용해도(및 제형화 능력) 및/또는 심혈관 영향(예를 들어 동물(예를 들어 마취된 기니피그)에서)과 관련된 장점을 가질 수 있다. 생성/계산된 아래 데이터는 예를 들어 문헌에서 입수가능하거나 공급처에 의해 수행될 수 있는 표준 방법/분석을 사용하여 얻을 수 있다(예를 들어 미소체 안정성 분석 - Cyprotex, 미토콘드리아 독성(Glu/Gal) 분석 - Cyprotex 및 문헌의 CYP 칵테일 억제 분석).
세포분열독성 데이터:
위의 표에서 "음성"은 테스트에서 유사분열독성이 낮은 것으로 밝혀졌음을 의미하고(따라서 유사분열독성 경고가 없음), "양성"은 일부 유사분열독성 경고가 있음을 의미하고, "결론에 이르지 못함"은 정확한 결론을 내릴 수 없음을 의미한다(예를 들어, 분석에서 테스트되는 화합물의 문제로 인해, 예를 들어 용해도 또는 침전 문제로 인해(예를 들어, 화합물이 충분히 용해되지 않을 수 있거나 침전될 수 있음)).
상기 데이터의 관점에서, 본 발명/실시예의 화합물은 유사분열독성 경고가 관찰되지 않았기 때문에 유리한 것으로 밝혀질 수 있다(예를 들어, Glu/Gal 분석에서).
다음 데이터가 또한 생성되었다:
화합물 6:
CVS - rCaCh, rNaCh 및 hERG IC50 (μm) = > 10 / >10 / > 10
AMES II b (+/- 래트 S9) = 음성
GSH 및 CN 부가물 = 음성
마우스에서 PK 파라미터 T1/2 (h), CI (mL/ min/kg), Fab% = 5.6 / 1.69 / 64
CTCM Ca2 + 일시적 h-심근세포 HTS (μm) = 0.1 μm, 0.2 μm, 0.5 μm, 1 μm, 2.5 μm, 5 μm (모두 없음)
따라서 본 발명/실시예의 화합물은 다음과 같은 장점을 가질 수 있다:
- 시험관 내 심장독성이 관찰되지 않음(예를 들어 CVS 결과로 인해 또는 Glu/Gal 분석 결과로 인해, 예를 들어 낮은 유사분열독성(Glu/Gal 분석에서 <3은 유사분열독성 경고가 없음을 나타냄); 및/또는
- 반응성 대사산물 형성이 관찰되지 않음(예를 들어 GSH)
(예를 들어 다른 화합물, 예를 들어 종래 기술 화합물과 비교할 때).
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
[여기서,
R1은 C1-6 알킬, -Br, 수소 또는 -C(O)N(Rq1)Rq2를 나타내며;
Rq1 및 Rq2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내거나, 함께 연결되어 하나 이상의 C1-3 알킬 치환체로 선택적으로 치환된 3~6원 탄소환식 고리를 형성할 수 있으며;
Sub는 할로, -CN, C1-6 알킬 및 -O-C1-6 알킬(여기서, 후자의 2개의 알킬 모이어티는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 선택적 치환체를 나타내며;
2개의 "X" 고리는 함께 9원 이환식 헤테로아릴 고리(5원 방향족 고리가 또 다른 6원 방향족 고리에 융합된 것으로 이루어짐)를 나타내며, 상기 이환식 헤테로아릴 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자(예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하고, 상기 이환식 고리는 할로 및 C1-6 알킬(그 자체가 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
L1은 선택적 링커 기를 나타내고, 따라서 직접 결합, -O-, -OCH2-, -C(Rx1)(Rx2)- 또는 -C(O)-N(H)-CH2-일 수 있으며;
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내며;
Z1은 하기 모이어티:
(i)
;
(ii)
;
(iii)
;
(iv)
;
(v) 퍼플루오로 C1-3 알킬(예를 들어, -CF3);
(vi) -F, -Br, -Cl 또는 -CN
중 어느 하나를 나타내며;
고리 A는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는(바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는) 5원 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 Rf로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
고리 B는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는(바람직하게는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는) 6원 방향족 고리를 나타내고, 상기 고리는 Rg로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Yb는 -CH2 또는 NH를 나타내고, Rh는 6원 N 및 Yb-함유 고리(상기 Rh 치환체는 또한 Yb 상에 존재할 수 있음) 상의 하나 이상의 치환체를 나타내며;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 B1로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
각각의 Rf, 각각의 Rg 및 각각의 Rh(이들은 선택적 치환체임)는 존재하는 경우, 독립적으로 B1로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
각각의 B1은 독립적으로 하기:
(i) 할로;
(ii) -Rd1;
(iii) -ORe1;
(iv) -C(O)N(Re2)Re3
(v) -SF5;
(vi) -N(Re4)S(O)2Re5
로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
Rd1은 하나 이상의 할로(예를 들어, 플루오로) 원자로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬(하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타냄]. - 제1항에 있어서, R1은 메틸 등의 C1-3 알킬을 나타내는 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, "X" 고리는
하나 이상의 질소 원자(일 실시 형태에서, 고리 접합부에서)를 함유하고/하거나;
총 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, "X" 고리는 하기 화학식 중 임의의 화학식으로 표시되는 화합물:
[화학식 IB]
[여기서,
X1 및 X2 중 하나는 N을 나타내며(즉, 고리 접합부에 필수 질소가 있음) 다른 하나는 C를 나타내고/나타내거나;
다른 정수 X3, X4 및 X5는 C(또는 CH) 또는 헤테로원자(N, O 및/또는 S 등)를 나타낼 수 있고/있거나;
X3, X4 및 X5 중 어느 것도 헤테로원자(예를 들어 N, O 및/또는 S)를 나타내지 않거나 이들 중 어느 하나 또는 둘이 헤테로원자(예를 들어 N, O 및/또는 S)를 나타내고 나머지는 C(또는 CH)를 나타냄]. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
L1은 직접 결합, -O-, -C(Rx1)(Rx2)- 또는 -OCH2-를 나타내며;
Rx1 및 Rx2는 독립적으로 수소를 나타내는 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 어느 것도 B1을 나타내지 않고, 바람직하게는 이들 중 하나 또는 둘(예를 들어 하나)이 B1을 나타내며 나머지는 수소를 나타내고/내거나;
Rb, Rc 및 Rd 중 하나(바람직하게는 Rc)는 B1을 나타내고 나머지는 수소를 나타내는 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B1은
(i) 플루오로;
(ii) -ORe1;
(iii) 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 C1-3 알킬;
(iv) -C(O)N(Re2)Re3;
(v) - N(Re4)S(O)2Re5;
(vi) -SF5
로부터 선택되는 치환체를 나타내는 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
Re2 및 Re4는 독립적으로 수소를 나타내며;
Re1, Re3 및 Re5는 각각 독립적으로, 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내는 화합물. - 의약품으로 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물.
- 제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
- 결핵의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 결핵 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효한/유용한 양을 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 방법.
- (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항결핵제(예를 들어, 마이코박테리아의 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제, 예를 들어 시토크롬 bc 억제제, ATP 신타아제 억제제, NDH2 억제제 및/또는 메나퀴논 합성 경로의 억제제(MenG 억제제 등))의 조합물.
- 세균 감염 치료에서 동시 사용, 개별 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의, (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항결핵제(예를 들어, 마이코박테리아의 전자 전달계의 하나 이상의 다른 억제제, 예를 들어 시토크롬 bc 억제제, ATP 신타아제 억제제, NDH2 억제제 및/또는 메나퀴논 합성 경로의 억제제(MenG 억제제 등))를 함유하는 생성물.
- 결핵 치료에 사용하기 위한 제14항 또는 제15항에 따른 조합물 또는 생성물.
- 결핵 치료용 의약의 제조에 있어서의 제14항 또는 제15항에 따른 조합물 또는 생성물의 용도.
- 제14항 또는 제15항에 따른 조합물 또는 생성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 결핵의 치료 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 조합하여 사용될 때 다른 항결핵제(제14항 또는 제15항에 정의된 바와 같음)의 활성을 향상시키는 데 사용하기 위한 화합물.
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