KR20220062564A - 항균 화합물 - Google Patents

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제롬 에밀 조르쥬 길레몽
마갈리 마들렌 시몬 모떼
마리아 크리스티나 빌렐라스 아릴라
고델리브 마리아 제이 라멘스
아델린 줄리 도미니크 마리 르네
마티외 루도빅 진티
디르크 안토니 람프레흐트
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얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00267

[화학식 Ia]
Figure pct00268

에 관한 것으로서, 여기서, 정수는 본 설명에 정의된 바와 같고, 이 화합물은 예를 들어, 결핵의 치료에 사용하기 위한 의약으로 유용할 수 있다.

Description

항균 화합물
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의약품으로 사용하기 위한, 그리고 추가로 병원성 마이코박테리아(pathogenic mycobacteria), 예컨대 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 질환을 비롯한 세균성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 그러한 화합물에 관한 것이다. 그러한 화합물은 시토크롬 bc1 활성의 억제를 주 작용 양식으로 하여 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 간섭함으로써 작용할 수 있다. 따라서, 주로, 그러한 화합물은 항결핵제이다.
마이코박테리움 튜버큘로시스는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적인 감염인 결핵(tuberculosis, TB)의 원인인자이다. 세계보건기구의 추정에 따르면, 매년 8백만 명이 넘는 사람들이 결핵에 걸리고 매년 2백만 명의 사람들이 결핵으로 사망한다고 한다. 지난 10년간 TB 사례는 전 세계적으로 20% 증가하였고, 이때 가장 빈곤한 지역 사회에서의 부담이 가장 높았다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병률은 향후 20년간 41% 증가할 것이다. 효과적인 화학요법이 도입된 이래 50년간, TB는 여전히 전 세계적으로 AIDS 다음으로 성인 사망의 대표적인 감염 원인이다. TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승세, 그리고 HIV와의 치명적인 공생이다. HIV 양성이자 TB에 감염된 사람은 HIV 음성인 사람보다 활성 TB 발병 가능성이 30배가량 높으며, TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 보유한 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 기존의 접근법은 모두 다중 약물의 병용을 수반한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국(U.S. Public Health Service)이 권고하는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV에 감염된 환자에서 추가로 7개월간 지속된다. 엠. 튜버큘로시스의 다중 약물 내성 균주에 감염된 환자를 위해서는, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티오나미드, 시클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제(agent)가 병용 요법에 추가된다. 결핵의 임상적 치료에 효과적인 단일 약물은 존재하지 않으며, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제들의 조합도 존재하지 않는다.
환자와 제공자의 준수를 용이하게 하는 요법을 가능하게 하여 현재의 치료법을 개선하는 신규 약물에 대하여 의학적 요구가 높다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법이 이를 달성시킬 최선의 방법이다. 4가지 약물이 함께 주어지는 집중 치료기(intensive phase) 또는 살세균기(bactericidal phase) 동안, 최초 2개월 내에 치료로부터의 이익의 대부분이 나타나며; 박테리아 부하(bacterial burden)는 크게 감소되고, 환자는 비전염성이 된다. 4 내지 6개월의 지속기(continuation), 또는 살균기는 잔존하는 바실러스를 제거하고 재발 위험성을 최소화하는 데 필요하다. 치료를 2개월 이하로 단축하는 강력한 살균성 약물은 매우 유익할 것이다. 덜 집중적인 관리를 요구하여 순응도를 용이하게 하는 약물 또한 필요하다. 분명히, 총 치료 기간 및 약물 투여의 빈도를 둘 다 줄이는 화합물이 가장 큰 혜택을 제공할 것이다.
TB 전염을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주 또는 MDR-TB의 발생률 증가이다. 전 세계적으로 모든 사례의 최대 4%는 MDR-TB로 간주되는데, 이는 4가지 약물 표준 가운데 가장 효과적인 약물인 이소니아지드 및 리팜핀에 대하여 내성을 나타낸다. MDR-TB는 치료되지 않을 경우 치명적이고 표준 요법을 통해 적절하게 치료될 수 없으므로, 치료는 최대 2년의 "2차" 약물을 필요로 한다. 이들 약물은 보통 독성이 있고, 고가이며 효과가 미미하다. 효과적인 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 퍼뜨리게 되고, MDR-TB 균주에의 새로운 감염을 초래하게 된다. 약물 내성, 특히, MDR 균주에 대한 활성을 증명할 가능성이 있는, 새로운 작용 메커니즘을 나타내는 새로운 약물에 대한 의학적 요구가 높다.
이상에서 또는 이하에서 사용되는 용어 "약물 내성"은 미생물학 분야에서 당업자가 잘 이해하는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 대해 더 이상 감수성을 나타내지 않고; 이전에 효과가 있었던 적어도 하나의 약물에 의한 항생제 공격에 견딜 수 있는 능력을 발달시킨 마이코박테리움이다. 약물 내성 균주는 이러한 견딜 수 있는 능력을 그 후대에 전달할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 상이한 약물들에 대한 감수성을 변화시키는 박테리아 세포에서의 무작위 유전자 돌연변이에 기인할 수 있다.
MDR 결핵은 현재 가장 강력한 두 가지 항-TB 약물인 적어도 이소니아지드 및 리팜피신에 대해서는 내성이 있는 박테리아(다른 약물에 대한 내성은 있거나 없음)에 기인하는 약물 내성 결핵의 특이적 형태이다. 따라서, 이상에서 또는 이하에서 사용되는 경우에는 언제나 "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
TB 전염의 방제에 있어서 또 다른 인자는 잠복성 TB의 문제이다. 수십 년간의 결핵(TB) 방제 프로그램에도 불구하고, 약 2십억 명의 사람이 증상은 없지만 엠. 튜버큘로시스에 의해 감염된다. 이러한 개체 중 약 10%는 그의 수명 동안 활동성 TB의 발병 위험이 있다. 전 세계적인 TB 유행은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 가속된다. 잠복성 TB의 재활성화는 질환 발병에 있어서 고위험 요인이며, HIV 감염 개체에 있어서 32% 사망의 이유가 된다. TB 전염을 방제하기 위해서는, 휴면 또는 잠복성 바실러스를 사멸시킬 수 있는 새로운 약물을 개발할 필요가 있다. 휴면 TB는 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주 면역의 억제와 같은 몇 가지 요인에 의해 질환이 야기되도록 재활성화될 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠복성 TB에 이용가능한 유일한 예방적 처치로는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이 있다. 이 치료 요법의 효능은 아직 명확하지 않고, 더욱이 치료 기간은 자원이 제한된 환경에서 중요한 제약이다. 따라서, 잠복성 TB 바실러스를 보유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 신규 약물을 확인하는 것이 절실히 필요하다.
결핵균(tubercle bacilli)은 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되며; 이것은 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸인 엠. 튜버큘로시스로 감염된 대식세포로 이루어진 육아종의 형성을 초래한다. 6 내지 8주의 기간 후, 숙주의 면역 반응은 괴사에 의한 감염 세포의 사멸, 및 주연부에서 림프 조직층, 상피양 세포 및 대식세포로 둘러싸인, 특정한 세포외 바실러스를 포함하는 건락 물질의 축적을 야기한다. 건강한 개체의 경우 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 사멸되지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존하여 비복제성, 저대사 상태로 존재하는 것으로 생각되며, 이소니아지드 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여 내성이 있다. 이러한 바실러스는 심지어 개체의 수명 동안 어떠한 임상적 질환 증상도 보이지 않으면서 변경된 생리학적 환경에 남아 있을 수 있다. 그러나 이러한 사례의 10%에서, 이러한 잠복성 바실러스가 재활성화되어 질환을 야기할 수 있다. 이러한 지속적인 박테리아의 발생에 관한 하나의 가설은 인간 병소에서의 병리생리학적 환경, 즉 감소된 산소 분압, 영양소 제한 및 산성 pH이다. 이들 요인은 이러한 박테리아가 주요 항-마이코박테리아 약물에 대해 표현형 내약성을 갖도록 하는 것으로 가정되었다.
TB 전염의 관리 외에도, 1차 항생제에 대한 내성의 문제가 나타나고 있다. 일부 중요한 예로 페니실린 내성 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로코커스(enterococci), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 다중 약물 내성 살모넬라(salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하게 하여 장기적인 질병 및 더 큰 사망 위험을 초래한다. 치료 실패는 또한, 감염 기간을 늘리고, 이는 지역 사회에서 이동하는 감염자 수를 증가시켜, 일반 집단을 내성 균주 감염에 걸릴 위험에 노출시킨다.
병원은 전 세계적으로 항미생물 내성 문제의 중요한 요소이다. 매우 민감한 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합은 고내성의 박테리아 병원체로의 감염을 가져왔다.
항미생물제의 자가-투약은 내성에 기여하는 또 다른 주요 인자이다. 자가-투약된 항미생물제는 불필요할 수 있고, 종종 부적절하게 투약되거나 적절한 양의 활성 약물을 포함하지 않을 수 있다.
권장하는 치료법을 환자가 준수하는 것은 또 다른 주요 문제이다. 환자는 약 복용을 잊거나, 호전된다고 느끼기 시작할 때 치료를 중단하거나, 전 과정을 감당할 여유가 없을 수 있어, 미생물이 사멸되기보다는 적응할 이상적인 환경이 만들어진다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료법이 없는 감염에 직면하고 있다. 이러한 감염의 이환율, 사망률 및 재정적 비용으로 인해 전 세계적으로 건강 관리 시스템에 대한 부담이 커지고 있다.
따라서, 박테리아 감염, 특히 약물 내성 및 잠복성 마이코박테리아 감염을 비롯한 마이코박테리아 감염, 그리고 또한 다른 박테리아 감염, 특히 내성 박테리아 균주에 의해 야기되는 것을 치료하기 위한 신규 화합물에 대한 요구가 높다.
결핵 치료용 항감염 화합물이 예를 들어 국제 특허 공개 제2011/113606호에 개시되었다. 그러한 문헌은 숙주 대식세포 내부에서 엠. 튜버큘로시스 증식(multiplication)을 방지하는 화합물에 관한 것이며, 이환식 코어를 갖는 화합물, 이미다조피리딘에 관한 것인데, 이는 예를 들어 선택적 치환 벤질 기에 (예를 들어 아미도 모이어티를 통하여) 결합된다.
국제 특허 공개 제2014/015167호에는 또한 결핵의 치료에서 잠재적으로 유용한 것으로 개시된 화합물이 개시되어 있다. 여기에 개시된 그러한 화합물은 필수 요소로서 이환 (5,5-융합 이환)을 갖는데, 상기 이환은 그 자체가 또 다른 이환 또는 방향족 기에 부착될 수 있는 링커 기 (예를 들어 아미도 기)로 치환된다. 이 문헌에서의 그러한 화합물은 일련의 3개 초과의 고리를 포함하지 않는다.
학술지 논문[Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), Pethe et al "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis"]은 엠. 튜버큘로시스에 대하여 테스트한 특정 화합물을 확인해 준다. 이 화합물 Q203은 하기에 도시되어 있다.
Figure pct00001
이러한 임상 후보 물질(clinical candidate)은 또한 학술지 논문[J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp 5293-5305]에 논의되어 있다. 이것은 MDR 결핵에 대하여 활성을 갖고, 대식 세포 내에서 엠. 튜버큘로시스 H37Rv 균주에 대하여 0.28 nM의 MIC50의 활성을 갖는 것으로 진술되어 있다. 양성 대조 데이터 (공지된 항-TB 화합물인 베다퀼린, 이소니아지드 및 목시플록사신을 이용함)가 또한 보고되어 있다. 이 문헌은 또한 돌연변이체를 이용한 연구를 기반으로 하여, 작용 양식을 제안한다. 이것은 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 간섭함으로써 작용하고 시토크롬 bc1 활성의 억제가 주 작용 양식임이 주장되고 있다. 시토크롬 bc1은 ATP 합성에 필요한 전자 전달계의 필수 구성요소이다. Q203은 복제 박테리아 및 비-복제 박테리아 둘 다에 대하여 고도의 활성을 갖는 것으로 나타났다.
국제 특허 공개 제2015/014993호에는 또한, 국제 특허 공개 제2014/4015167호, 국제 특허 공개 제2017/001660호, 국제 특허 공개 제2017/001661호, 국제 특허 공개 제2017/216281호 및 국제 특허 공개 제2017/216283호와 같이, 화합물들이 엠. 튜버큘로시스에 대하여 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 국제 특허 공개 제2013/033070호 및 국제 특허 공개 제2013/033167호에는 키나아제 조절제로서의 다양한 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 세균성 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큘로시스와 같은 병원성 박테리아에 의해 야기되는 질환 (잠복성 질환을 포함하며 약물 내성 엠. 튜버큘로시스 균주를 포함함)의 치료에서 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 그러한 화합물은 또한 신규할 수 있으며, 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 간섭함으로써 작용할 수 있고, 이때 시토크롬 bc1 활성의 억제가 주 작용 양식으로 간주된다.
이제 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00002
[여기서,
A는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리이며;
B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이며;
R1은 할로(예를 들어 Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 선택되는, 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환체를 나타내며;
R2는 할로 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개는 H를 나타내고, 나머지 2개는 독립적으로, H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
R5는 H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO2-R10 또는 Het1이며;
X 및 Y 중 하나는 -CR11a를 나타내고 다른 하나는 N 또는 -CR11b를 나타내며;
R6a 및 R6b는 독립적으로, 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
R6c는 -C1-3 알킬이며;
R7 및 R8은 H 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R7a 및 R7b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
R9a는 할로, -OC1-3 알킬 및 Het2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
R9b는 수소 또는 -C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이며;
R10은 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
R11a 및 R11b는 독립적으로, H, C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d 및/또는 -C(O)N(R12e)R12f로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -R12g, -OR12h 및/또는 -N(R12i)R12j로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i 및 R12j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1 및 Het2는 독립적으로, 1개 또는 2개의 헤테로원자(바람직하게는 질소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하고 할로 및 C1-3 알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄],
또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공되며,
이 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
일 실시 형태에서, 이제 하기 화학식 Ia의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
[여기서,
Q1은 =N- 또는 =C(R4)-를 나타내며;
A는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리이며;
B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이며;
R1은 할로(예를 들어 Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 선택되는, 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환체를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져서 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 할로 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개는 H를 나타내고, 나머지 2개는 독립적으로, H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
R5는 H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO2-R10 또는 Het1이며;
X 및 Y 중 하나는 -CR11a를 나타내고 다른 하나는 N 또는 -CR11b를 나타내며;
R6a 및 R6b는 독립적으로, 수소, 또는 할로(예를 들어 F), -O-CH3 및 페닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
R6c는 -C1-3 알킬이며;
R7 및 R8은 H 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R7a 및 R7b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
R9a는 할로, -OC1-3 알킬 및 Het2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
R9b는 수소 또는 -C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이며;
R10은 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
R11a 및 R11b는 독립적으로, H, C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d 및/또는 -C(O)N(R12e)R12f로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -R12g, -OR12h 및/또는 -N(R12i)R12j로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i 및 R12j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1 및 Het2는 독립적으로, 1개 또는 2개의 헤테로원자(바람직하게는 질소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하고 할로 및 C1-3 알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄],
또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 제공되며,
이 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로도 지칭될 수 있다.
제약상 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서, 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예컨대, 진공 내에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여, 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대이온을, 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
위에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성이 있는 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적당한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-옥시드 및 입체 이성질체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일에 1 내지 4회)) 그 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 불확실함을 피하기 위하여, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 때 생체 내에서 변형된 부분이 절단되는 방식으로 화합물 상에 존재하는 작용기를 변형하여 제조할 수 있다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합되어, 각각 유리 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 재형성하는, 본 발명의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예에는 히드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히(Mannich) 염기가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 전반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대하여 E(엔트게겐(entgegen)) 및 Z(주삼멘(zusammen)) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 위치 이성질체가 또한 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 이러한 모든 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스- 형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다(예를 들어, 단일의 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태(또는 호변체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, (양성자성 호변이성질체로도 알려져 있는) 양성자 호변이성질체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체 이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 본 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에 적절한 광학적 활성 출발 물질의 반응에 의해(즉, '키랄 풀' 방법), 이후 적절한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산에 의한 유도체화(즉, 동적 분할을 포함하는 분할)에 이어서 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의한 부분입체이성 유도체의 분리에 의해, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있으며, 이 모두는 당업자에게 공지된 조건 하에서 이루어진다.
(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는) 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체 이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배치를 나타내는 중실 쐐기 또는 파선으로 명시된 경우, 이때 이러한 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용가능한 용매에 의한 용매화 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하고자 한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예컨대, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물에서 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출가능성 때문에 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 일반적으로 본 발명의 동위원소 표지 화합물은, 하기에서 본 명세서/실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소 비표지 시약 대신 동위원소 표지 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의되는 C1-q 알킬 기(여기서, q는 범위의 상한)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절하게는 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 있을 때, 분지쇄, 및/또는 환형(따라서, C3-q-시클로알킬 기를 형성함)일 수 있다. 이러한 시클로알킬 기는 단환식 또는 이환식일 수 있으며, 나아가 가교형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 있을 때, 이러한 기는 또한, 부분 환형일 수 있다. 이러한 알킬 기는 또한, 포화되거나, 충분한 수(즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 있을 때, 불포화될 수 있다(예를 들어, C2-q 알케닐 또는 C2-q 알키닐 기를 형성함).
구체적으로 언급될 수 있는 C3-q 시클로알킬 기(여기서, q는 범위의 상한)는 단환식 또는 이환식 알킬 기일 수 있고, 이 시클로알킬 기는 추가로 가교될 수 있다(따라서, 예를 들어, 3개의 융합된 시클로알킬 기와 같은 융합된 고리 시스템을 형성함). 이러한 시클로알킬 기는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 포함하여 불포화될 수 있다(예를 들어 시클로알케닐 기를 형성함). 치환체가 시클로알킬 기의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4개)가 존재할 경우 이러한 시클로알킬 기는 또한, 부분 환형일 수 있다.
용어 "할로"는 본원에서 사용될 때, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
복소환식 기는 본원에서 지칭될 때, 방향족 또는 비방향족 복소환식 기를 포함하여, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 포괄할 수 있다. 마찬가지로, "방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 고리"는 고리에 5원 또는 6원을 갖는 복소환식 기(및 탄소환식 기)일 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 기는 비방향족 단환식 및 이환식 헤테로시클로알킬 기를 포함하는데, 고리 시스템에서 적어도 하나(예를 들어, 1 내지 4개)의 원자는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템에서 총 원자 수는 3 내지 20개(예를 들어, 3 내지 10개, 예를 들어, 3 내지 8개, 예를 들어, 5 내지 8개)이다. 이러한 헤테로시클로알킬 기는 또한, 가교될 수 있다. 또한, 이러한 헤테로시클로알킬 기는 포화되거나 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하여 불포화될 수 있어, 예를 들어 C2-q 헤테로시클로알케닐(여기서, q는 범위의 상한) 기를 형성할 수 있다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로시클로알킬 기는 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, (2,5-디히드로피롤릴을 포함하는) 디히드로피롤릴, (1,3-디옥솔라닐을 포함하는) 디옥솔라닐, (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함하는) 디옥사닐, (1,4-디티아닐을 포함하는) 디티아닐, (1,3-디티올라닐을 포함하는) 디티올라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, (1,2,3,4-테트라히드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜과 같은) 테트라히드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, (1,3,5-트리티아닐을 포함하는) 트리티아닐, 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본 설명에 언급된 헤테로시클로알킬은 구체적으로 단환식 또는 이환식으로 기재될 수 있다.
방향족 기는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 언급될 수 있는 아릴 기는 C6-20, 예컨대 C6-12 (예를 들어 C6-10) 아릴 기를 포함한다. 이러한 기는 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개) 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6 -10 아릴 기에는 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 포함된다. 아릴 기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통한 것일 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비-방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통한 것일 수 있다. 그러나 아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본원에서 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴 기는 "페닐"이다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용될 때, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)(예컨대, 하나 내지 네 개의 헤테로원자)를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 5개 원자 내지 20개 원자(예컨대, 5개 원자 내지 10개 원자)를 보유하는 것들을 포함하며, 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있되, 단, 고리 중 적어도 하나는 방향족이다(따라서 예를 들어, 단환식, 이환식 또는 삼환식 헤테로방향족 기를 형성함). 헤테로아릴 기가 다환식일 때, 부착점은 비-방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통한 것일 수 있다. 그러나 헤테로아릴 기가 다환식(예컨대, 이환식 또는 삼환식)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴(예를 들어, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴을 포함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함), 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴(2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함), 벤족사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐을 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐을 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치될 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로서 존재할 수 있는 임의의 융합 탄소환식 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한, N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 본원에 언급된 헤테로아릴 기는 구체적으로 단환식 또는 이환식으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴 기가 비방향족 고리가 존재하는 다환식일 때, 그러한 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 본원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴 기는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자(예를 들어, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 기이다.
구체적으로 헤테로아릴 기는 단환식 또는 이환식으로 기재될 수 있다. 헤테로아릴이 이환식임이 명시되는 경우, 이는 5원, 6원 또는 7원 단환식 고리(예를 들어, 단환식 헤테로아릴 고리)가 또 다른 5원, 6원 또는 7원 고리(예를 들어, 단환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 것으로 이루어질 수 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
"방향족" 기가 본원에 언급될 때, 이들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본원에서 "방향족 링커 기"가 언급될 때, 이것은 본원에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있으며, 바람직하게는 단환식이고 (그러나 다환식일 수 있음), 그 링커 기의 임의의 가능한 원자를 통하여 그 분자의 나머지에 부착된다. 그러나 구체적으로 탄소환식 방향족 링커 기가 언급될 때, 그러한 방향족 기는 헤테로원자를 포함하지 않을 수 있다. 즉, 이들은 아릴일 수 있다(그러나 헤테로아릴은 아님).
불확실함을 피하기 위하여, 본원에서 작용기가 (예컨대, C1-6 알킬로부터 선택된) 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음이 기재되는 경우, 그러한 치환체(예컨대, 알킬 기)는 서로 독립적이다. 즉, 이러한 기들은 동일한 치환체(예컨대, 동일한 알킬 치환체) 또는 상이한 (예컨대, 알킬) 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 언급된 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 단독으로 취해지거나 또는 본 명세서에 언급된 (바람직한 특징을 포함한) 임의의 다른 특징과 조합하여 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특징은 다른 바람직한 특징과 함께 취해지거나, 그들과 독립적으로 취해질 수 있다).
당업자는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물이 안정한 것들을 포함함을 알 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견딜 정도로 충분히 견고한 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물 중 하나(또는 이들 둘 다)를 지칭할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물의 일 실시 형태이다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 화학식 Ia의 화합물은
Q1이 =(CR4)-를 나타내고/내거나;
A 고리 상의 2개의 R1 치환체가 상기 정의된 바와 같은 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 함께 연결될 수 없고/없거나(즉, R1이 할로(예를 들어 Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 선택되는, 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환체를 나타내고/내거나);
R6a 및 R6b가 독립적으로, 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 바람직한 화합물은
고리 A 상에 R1 치환체가 존재하지 않거나, 1개 또는 2개의 R1 치환체가 존재할 수 있으며;
R1(존재하는 경우)이 F, Cl, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 나타내며;
R6a가 -O-C1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로부터 선택되는 (예를 들어 1개의 치환체로) 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필)을 나타내며;
R6b 및 R6c가 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(이는 바람직하게는 비치환됨)을 나타내며;
R7 및 R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(이는 바람직하게는 비치환됨)을 나타내며;
R7a 및 R7b는 함께 연결되어 4원~6원(예를 들어 5원) 고리를 형성하는 화합물을 포함한다.
따라서, 일 실시 형태에서, 특정 R1 기는 F, Cl, -CH3, -CH2-OCH3, -(CH2)3-OH, -OCH3, -C(O)CH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)N(H)CH3, -CN 및/또는 피롤리딘-1-일일 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 바람직한 화합물은
R2가 예를 들어 -O-C1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체(예를 들어 1개의 치환체)로 선택적으로 치환된 선형 -C1-4 알킬이며;
R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개는 H를 나타내고, 나머지 2개는 독립적으로, H, F, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되는 치환체를 나타내는 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 바람직한 화합물은
R5가 H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO2-R10 또는 Het1이며;
R9a가 비치환되거나 1개의 치환체(예를 들어 Het2로부터 선택됨)로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내며;
R9b가 H, 또는 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(따라서 -CF3 기를 형성함)을 나타내며;
R10이 플루오로 및 -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, 따라서 R10이 -CF3, -CH3, i-프로필, -CH2C(H)(CH3)2(i-부틸), -CH2CH2-OCH3을 나타낼 수 있으며;
Het1 및 Het2가 독립적으로, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며(따라서, 예를 들어 티아졸릴 고리, 예를 들어 2-티아졸릴 고리를 형성함) 비치환되거나 C1-3 알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어, -CF3 기를 형성함)로부터 선택되는 1개 또는 2개(예를 들어 1개)의 치환체로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 따라서, Het1 및 Het2가 독립적으로, -CF3 치환체로 선택적으로 치환된 티아졸릴 기를 나타낼 수 있는 화합물을 포함한다.
추가 실시 형태에서,
X 및 Y 중 하나는 -CR11a를 나타내고 다른 하나는 N 또는 -CR11b를 나타내며(일 실시 형태에서, X는 N을 나타내고 Y는 -CR11a를 나타내며);
R11a 또는 R11b가 C1-4 알킬을 나타내는 경우, 이것은 비치환되거나, (예를 들어 1개의 치환체로), 예를 들어 -CN, -OR12b 및/또는 -N(R12c)R12d로 치환될 수 있으며;
R12b는 H 또는 C1-2 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내며;
R12c 및 R12d는 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어 메틸)을 나타낼 수 있으며;
따라서, R11a 또는 R11b가 그러한 C1-4 알킬 기를 나타내는 경우, 이것은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-OH, -CH2CH2-OCH3, -C(H)(CH3)2, -CH2-N(CH3)2 또는 -CH2-CN일 수 있으며;
R11a 또는 R11b가 -O-C1-4 알킬을 나타내는 경우, 이것은 바람직하게는 비치환되고, -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 바람직한 화합물은
R2가 선형 -C1-4 알킬(예를 들어 비치환 C1-2 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸), 시클로프로필 또는 -CH2-O-CH3이고/이거나;
R5가 H, -C1-4 알킬, -C(=O)-R9b 또는 -SO2-R10이며; 의심의 여지를 없애기 위해 "Tf"가 치환체로서 언급되는 경우, 이것은 -S(O)2CF3을 지칭하고/하거나;
R7 및 R8이 독립적으로 H 및 -CH3으로부터 선택되고/되거나;
R9b가 H, 또는 또 다른 실시 형태에서 -CH3이고/이거나;
R10이 -CF3, 선형 비치환 -C1-4 알킬, 또는 -O-CH3으로 치환된 -C1-4 알킬인 화합물을 포함한다.
일 실시 형태에서, R5가 H인 본 발명의 화합물은, 예를 들어 R5가 H 이외의 것인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은
R3이 H, F 또는 -O-CH3이고/이거나;
R4가 H, F, -CH3 또는 -O-CH3이고/이거나;
R3a가 H이고/이거나;
R4a가 H 또는 F이고/이거나;
R3, R4, R3a 및 R4a 모두가 수소를 나타내거나, 또는 R3, R4, R3a 및 R4a 중 임의의 1개 또는 2개가 수소 이외의 치환체를 나타내고(나머지는 수소를 나타냄), 예를 들어, (i) R3이 H 이외의 치환체(예를 들어 F 또는 -OCH3)를 나타내고 나머지, 즉 R4, R3a 및 R4a가 수소를 나타내거나; (ii) R4가 H 이외의 치환체(예를 들어 F, -CH3 또는 -OCH3)를 나타내고 나머지, 즉 R3, R3a 및 R4a가 수소를 나타내거나; (iii) R4 및 R4a가 H 이외의 치환체(예를 들어 F)를 나타내고 나머지, 즉 R3 및 R3a가 수소를 나타내는 화합물을 포함한다.
추가의 또는 대안적인 실시 형태에서,
Q1은 =N- 또는 =C(R4)-를 나타내고/내거나(일 실시 형태에서 Q1은 =C(R4)-를 나타내고/내거나);
R3, R4, R3a 및 R4a 모두가 수소를 나타내거나, 또는 R4 또는 R4a 중 1개는 본원에 정의된 바와 같은 치환체(예를 들어 플루오로, 메틸 또는 메톡시; 일 실시 형태에서, 이것은 플루오로를 나타냄)를 나타낸다.
추가의 또는 대안적인 실시 형태에서,
X는 N을 나타내며 Y는 CR11a를 나타내고/내거나;
R11a는 H, C1-3 알킬(예를 들어 메틸 또는 이소프로필) 또는 -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)을 나타낸다.
일 실시 형태에서,
고리 A 상에 1개 또는 2개(예를 들어, 1개)의 R1 치환체(들)가 존재하며(여기서, R1은 일 실시 형태에서 수소가 아니라 본원에 정의된 치환체임);
고리 B 상에 1개의 R2 기가 존재한다.
본 발명의 추가 실시 형태에서, 바람직한 화합물은 고리 A가 다음과 같이 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직한 화합물은 고리 B가 다음과 같이 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
본 발명의 일 실시 형태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은
조합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B가 다음과 같이 표시될 수 있는 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 조합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B는 하기 하위 기 중 임의의 것으로 표시될 수 있다:
Figure pct00007
여기서, R2는 본원에 정의된 바와 같으며, R1은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환체를 나타낸다(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 화학식 Ia의 화합물, 또는 이들 중 어느 하나의 추가 실시 형태와 관련하여).
추가의 또는 대안적인 실시 형태에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 할로(예를 들어 클로로, 플루오로, 브로모), C1-3 알킬(예를 들어 메틸) 및 -N(R7a)R7b(여기서, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬, 예컨대 메틸을 나타내거나, 또는 함께 연결되어 4원 내지 6원 고리를 형성하며, 따라서 -NH2, -N(H)CH2, -N(CH3)2 및/또는 피롤리디닐을 형성할 수 있음)로부터 선택되는 치환체를 나타낼 수 있다. 선택적으로, 2개의 R1 기는 함께 취해져서 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 추가의 또는 대안적인 실시 형태에서, 2개의 R1 기가 함께 취해져서 5원 또는 6원 고리를 형성하는 경우,
- 이것은 탄소 원자만을 포함할 수 있거나 또는 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고/있거나;
- 이것은 추가 이중 결합을 포함하지 않을 수 있거나(이것은 포화될 수 있거나) 또는 이것은 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함할 수 있으므로 추가 방향족 고리를 형성할 수 있고/있거나;
- 이것은 하기 모이어티:
Figure pct00008
중 하나를 형성할 수 있고/있거나;
- 이것은 1개 또는 2개(예를 들어 1개)의 C1-3 알킬(예를 들어 메틸) 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
일 실시 형태에서, 2개의 R1 기는 본원에 정의된 바와 같은 추가 5원 또는 6원 고리를 형성하도록 함께 취해지는 것이 아닐 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서,
R1은 할로(예를 들어 Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 선택되는, 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적(따라서, R1은 또한 수소를 나타낼 수 있음) 치환체를 나타내고/내거나;
R6a, R6b 및 R6c는 독립적으로 C1-3 알킬(예를 들어 메틸, 시클로프로필)을 나타내고/내거나;
R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고/되거나;
R7a 및 R7b는 독립적으로 H, C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 함께 연결되어 4원~6원 고리(예를 들어 5원)를 형성하고/하거나;
R2는 1개의 치환체(예를 들어 -O-C1-3 알킬로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 추가의 또는 대안적인 실시 형태에서, R2는 할로(예를 들어 플루오로) 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬을 나타낼 수 있으며, 예를 들어 R2는 -CF3, -CHF2, -CH2CH3, -CH3, 시클로프로필, -OCH3을 나타낼 수 있다.
본 발명의 추가 실시 형태는
R1이 H, Cl, F, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c 및 -C(=O)-N(R7)(R8)로부터 선택되는 1개 또는 2개(예를 들어 1개의) 치환체를 나타내고/내거나;
R6a, R6b 및 R6c가 독립적으로 -CH3을 나타내고/내거나;
R7 및 R8이 독립적으로 H 및 -CH3으로부터 선택되고/되거나;
R2가 선형 C1-4 알킬, 시클로프로필 또는 CH2-O-CH3인 화합물을 포함한다.
추가의 또는 대안적인 실시 형태에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 할로(예를 들어 클로로, 플루오로, 브로모), C1-3 알킬(예를 들어 메틸) 및 -N(R7a)R7b(여기서, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬, 예컨대 메틸을 나타내거나, 또는 함께 연결되어 4원 내지 6원 고리를 형성하며, 따라서 -NH2, -N(H)CH2, -N(CH3)2 및/또는 피롤리디닐을 형성할 수 있음)로부터 선택되는 치환체를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 추가 실시 형태는
R5가 -C1-4 알킬(예를 들어 메틸), -C(=O)-R9b(예를 들어 -C(O)H, 또는 또 다른 실시 형태에서, -C(O)CH3) 또는 -SO2-R10이고/이거나;
조합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B가 화학식 IX 또는 화학식 X의 고리이고 R5가 -SO2-R10이고/이거나;
R1이 H, Cl, F, -C1-4 알킬(예를 들어 메틸, 에틸 또는 -CH2-OCH3) 또는 -O-C1-4 알킬(예를 들어 OCH3)이고, 추가 실시 형태에서, R1이 더 바람직하게는 Cl을 나타내고/내거나;
R2가 -C1-4 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, 시클로프로필 또는 -CH2-OCH3)이고/이거나;
R10이 이소프로필(-CH2CH(CH2)2), -CH3, -CH2-CH2-OCH3이거나, 또는 특정 실시 형태에서, -CF3인 화합물을 포함한다.
대안적인 실시 형태에서,
- R5는 수소, -S(O)2R10 또는 Het1을 나타내고/내거나(그리고 특정 실시 형태에서 R5가 -S(O)2R10을 나타내고/내거나);
- R10은 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(따라서 특정 실시 형태에서, CF3을 형성함)을 나타내고/내거나;
- Het1은 1개 또는 2개(예를 들어 1개)의 헤테로원자(예를 들어 산소, 질소 및 황; 구체적으로 황으로부터 선택됨)를 포함하여 예를 들어 티에닐 기를 형성하는 5원 헤테로아릴 기를 나타낸다.
특정 실시 형태에서, R5는 -S(O)2R10을 나타내며; 추가의 특정 실시 형태에서, R10은 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(따라서 특정 실시 형태에서, CF3을 형성함)을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시 형태는
R11a 및 R11b가 독립적으로 H, -CH3, -CH2CH3 또는 -OCH3을 나타내며;
X가 N을 나타내고 Y가 -CR11a(여기서, R11a는 H, -CH3, -CH2CH3 또는 -OCH3을 나타냄)를 나타내는 화합물을 포함한다.
X 및 Y 중 하나는 -CR11a를 나타내고 다른 하나는 N 또는 -CR11b를 나타내며, 일 실시 형태에서, X는 N을 나타내고 Y는 -CR11a(본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다는 것이 명시된다.
약리학적 특성
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염, 특히 병원성 마이코박테리아, 예컨대 마이코박테리움 튜버큘로시스(이의 잠복성 및 약물 내성 형태 포함)에 의해 야기되는 질환의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 본 발명은 또한 약으로서 사용하기 위한, 특히 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 약으로 사용하기 위한, 이상에서 정의된 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
그러한 본 발명의 화합물은 엠. 튜버큘로시스에서 ATP 신타아제를 간섭함으로써 작용할 수 있으며, 이때 시토크롬 bc1 활성의 억제가 주 작용 양식이다. 시토크롬 bc1은 ATP 합성에 필요한 전자 전달계의 필수 구성요소이다.
추가로, 본 발명은 또한 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물과, 이의 제약 조성물들 (이하에 기재된 바와 같음) 중 임의의 것의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받거나, 박테리아 감염의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 본 발명에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
이상 또는 이하에서 화합물이 박테리아 감염을 치료할 수 있다는 표현이 사용될 때마다, 이는 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주 감염을 치료할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한, 제약상 허용가능한 담체 및, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물용으로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물(선택적으로 부가염 형태)의 유효량이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 일원화 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제조물의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 살균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
제약 조성물은 당해 기술 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 보존제, 착향제 또는 착색제를 추가적으로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하는데, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 결부되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정을 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나 일반적으로 본 발명에 따른 화합물이 1 g을 초과하지 않는 일일 투여량으로, 예를 들어, 체중 1 kg당 10 내지 50 mg 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이 있다는 사실을 고려할 때, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염에 효과적으로 대항하기 위하여 다른 항균제와 병용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, (a) 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약으로 사용하기 위한, (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 박테리아 감염의 치료를 위해 위에서 직접적으로 정의된 조합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
조합물로 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 다른 항균제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여의 빈도는, 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 다른 항균제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반적인 신체적 조건, 투여 방식뿐만 아니라 개인이 복용 중일 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 더욱이, 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물 및 다른 항균제의 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 구체적으로는 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로는 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 항균제는 단일 제제로 조합될 수 있거나 별개의 제제로 제형화될 수 있어, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 박테리아 감염의 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 항균제는 예를 들어, 당해 분야에 공지된 항균제이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 ATP 신타아제의 직접적 억제제(예를 들어, 베다퀼린, 베다퀼린 푸마레이트 또는 선행 기술에 개시되어 있을 수 있는 임의의 다른 화합물, 예를 들어 WO2004/011436에 개시된 화합물), ndh2의 억제제(예를 들어, 클로파지민) 및 시토크롬 bd의 억제제를 포함하는, 마이코박테리움 튜버큘로시스의 호흡 사슬을 방해하는 것으로 알려진 항균제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 마이코박테리아용 약제로는, 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리실산; 시클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 델라마니드; 퀴놀론/플루오로퀴놀론, 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클라불란산이 첨가된 아목시실린과 같은 마크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; 및 현재 개발 중인(그러나 아직 시판될 수 없는; 예를 들어, http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php 참조) 다른 것들이 있다.
본 발명의 화합물(본 발명의 화합물을 포함하는 형태 및 조성물/조합물을 포함함)은 위에 언급한 지시대로 사용하기 위한 것이든지, 달리 사용하기 위한 것이든지 간에, 종래 기술에 공지된 화합물보다 더욱 효과적일 수 있고/있거나, 독성이 덜할 수 있고/있거나, 더 오랫동안 작용할 수 있고/있거나, 더 강력할 수 있고/있거나, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고/있거나, 더 용이하게 흡수될 수 있고/있거나, 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구적 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 가질 수 있고/있거나, 종래 기술에 공지된 화합물에 비하여 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 장점을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음과 관련된 장점을 가질 수 있다: 더 낮은 심장독성; (예를 들어, 독성 문제, 예를 들어 유전독성을 야기할 수 있는) 반응성 대사산물 형성이 없음; (예를 들어 원하지 않거나 원치 않는 부작용을 야기할 수 있는) 분해물의 형성이 없음; 및/또는 더 빠른 경구 흡수성 및 개선된 생체이용률.
일반적인 제조
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로, 각각 당업자에게 알려지거나 본원에 기술될 수 있는, 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
실험 파트
화학식 I의 화합물은 이하의 실시예에 이용되는 기술(그리고 당업자에게 알려진 방법)에 따라, 예를 들어 다음 기술을 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:
(i) 하기 화학식 XIV의 화합물:
[화학식 XIV]
Figure pct00009
(여기서, 정수는 이상에서 정의됨)을 각각 하기 화학식 XV 또는 XVA의 화합물과 반응시킴:
[화학식 XV]
Figure pct00010
[화학식 XVA]
Figure pct00011
(여기서, 정수는 이상에서 정의된 바와 같으며, 일 실시 형태에서, R5는 이상에서 정의된 바와 같지만 바람직하게는 -C1-4 알킬, -C(=O)-R9b 또는 -S(O)2-R10을 나타냄)(상기 반응은, 예를 들어 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적합한 커플링 시약의 존재 하에, 적합한 조건, 예컨대 하기 실시예에 기술된 조건 하에; 예를 들어, 적합한 커플링 시약(예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(또는 이의 히드로클로라이드) 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트)의 존재 하에, 선택적으로 적합한 염기(예를 들어 수소화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 수산화나트륨, 포타슘 tert-부톡시드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이들의 변이체)) 및 적절한 용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 수행될 수 있음. 대안적으로, 화학식 XIV의 화합물의 카르복실산 기를 먼저 표준 조건 하에 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킬 수 있으며(예를 들어 POCl3, PCl5, SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드의 존재 하에), 그 후 상기 아실 클로라이드를 예를 들어 상기의 것과 유사한 조건 하에 화학식 XV의 화합물과 반응시킴;
(ii) 각각 하기 화학식 XVII 또는 XVIIA의 화합물:
[화학식 XVII]
Figure pct00012
[화학식 XVIIA]
Figure pct00013
(여기서, 정수는 이상에서 정의된 바와 같으며, R12는 적합한 기, 예를 들어 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 또는 술포네이트 기 (예를 들어 커플링에 활용될 수 있는 유형의 기)를 나타냄)과 하기 화학식 XVI의 화합물:
[화학식 XVI]
Figure pct00014
(여기서, R5는 이상에서 정의된 바와 같음(그러나 바람직하게는 H를 나타내지 않음))의 커플링으로서, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에 적합한 용매(예를 들어 디옥산 등)에서, 적절한 염기(예를 들어 t-BuONa 등)의 존재 하에, 선택적 첨가제, 예컨대 Ph3P, X-phos 등을 이용하여, 예를 들어 선택적으로 적절한 금속 촉매(또는 이의 염 또는 착물), 예컨대 Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Cu, Cu(OAc)2, CuI, NiCl2 등의 존재 하에 표준 조건 하에서의 커플링;
(iii) X가 N을 나타내는(그리고 R5가 바람직하게는 H를 나타내는) 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 있어서, 각각 하기 화학식 XVIII 또는 XVIIIA의 화합물:
[화학식 XVIII]
Figure pct00015
[화학식 XVIIIA]
Figure pct00016
(여기서, 정수는 이상에서 정의된 바와 같음(그리고 R5는 바람직하게는 H를 나타냄))과 하기 화학식 XIX의 화합물:
[화학식 XIX]
R11xC(OCH3)3
등(여기서, R11x는 R11a 또는 R11b(적절한 경우)를 나타냄)의 반응으로서, 본원에 기술된, 예를 들어 실시예에 기술된 것과 같은 반응 조건 하에서의 반응;
(iv) X가 N을 나타내는(그리고 바람직하게는 R5가 H를 나타내는) 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 있어서, 각각 하기 화학식 XX 또는 XXA의 화합물:
[화학식 XX]
Figure pct00017
[화학식 XXA]
Figure pct00018
(여기서, 정수는 이상에서 정의된 바와 같음(그리고 R5는 바람직하게는 H를 나타냄))과 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물의 반응으로서, 본원에 기술된, 예를 들어 실시예에 기술된 것과 같은 반응 조건 하에서의 반응; 및/또는
(v) R5가
-C(=O)-R9b, -S(O)2-R10 또는 Het1을 나타내는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에 있어서, R5가 H를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물과 하기 화학식 XXI의 화합물의 반응:
[화학식 XXI]
LG1-Z
(여기서, Z는 -C(=O)-R9b, -S(O)2-R10 또는 Het1을 나타내며, LG1은 적합한 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 술포네이트 기를 나타내며, 정수는 본원에 정의된 바와 같으며, Het1의 경우, LG1은, R5에 부착된 N 원자가 (예를 들어 그의 고립 전자쌍을 통해) Het1과 반응하고 LG1을 치환할 수 있도록 헤테로방향족 고리의 적절한 C 원자에 부착됨).
전술한 반응 및 다음 반응에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 단리될 수 있고, 필요할 경우 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있음은 명백하다. 1개를 초과하는 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기술, 특히 분취 크로마토그래피, 예를 들어 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있음이 또한 명백하다. 각각의 부분입체 이성질체 또는 각각의 거울상 이성질체는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SCF)에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 구매가능하거나 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
실시예
1. 일반적 정보
융점
시차 주사 열량계 DSC 1 Mettler-Toledo를 사용하여 융점을 기록하였다. 융점을 25℃로부터 350℃까지 분당 10℃의 온도 구배로 측정하였다. 값은 피크 값이다. 표시되지 않는 한 이 방법을 사용한다.
대안적인 방법은 "MT"로 표시될 수 있는 Mettler Toledo MP50에서의 열린 모세관을 사용하는 것이다. 이 방법을 이용하여, 융점을 10℃/분의 온도 구배로 측정한다. 최대 온도는 300℃이다. 융점 데이터를 디지털 디스플레이로부터 판독하고, 비디오 녹화 시스템으로부터 체크한다.
1 H NMR
내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 이중 공명(reverse double-resonance)(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 400 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX 400 분광계 또는 Bruker Advance III 400 분광계 및 Bruker 5mm BBFO 프로브 헤드(z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 500 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 125 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 500 MHz 분광계에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다.
달리 기재되지 않는 한, 주위 온도에서의 NMR 스펙트럼을 기록하였다.
데이터를 다음과 같이 보고한다: 눈금의 TMS(δ = 0 ppm)에 대한 백만분율(ppm) 단위의 화학적 이동, 적분, 다중성 (s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크, q = 사중 피크, quin = 오중 피크, sext = 육중 피크, m = 다중 피크, b = 브로드, 또는 이들의 조합), 헤르츠(Hz) 단위의 커플링 상수(들) J.
HPLC - LCMS
분석 방법
LCMS
일부 화합물의 질량을 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석)로 기록하였다. 사용한 방법은 아래에 설명되어 있다.
LCMS 방법 A 및 B의 일반적 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 컬럼(각각의 방법에 명시된 바와 같음)을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가 검출기가 포함되었다(아래 방법 표 참조). 컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), "MSD"는 질량 선택성 검출기(Mass Selective Detector)를 의미한다.
[표]
Figure pct00019
화합물이 LCMS 방법에서 상이한 피크들을 제공하는 이성질체들의 혼합물인 경우, 주요 성분의 체류 시간만을 LCMS 표에 제공하였다.
2. 약어 (및 화학식)
AcOH 아세트산
AcCl 아세틸 클로라이드
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
BrettPhos 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'바이페닐
BrettPhos Pd G3 [(2-디-시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'바이페닐)-2-(2'아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트 메탄술포네이트
CBr4 테트라브로모메탄
CbzCl 벤질 클로로포르메이트
CH3CN/ACN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
CSA 캄포르-10-술폰산
DCE 디클로로에탄
DCM 또는 CH2Cl2 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 메틸 술폭시드
EDCI·HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2O 디에틸에테르
Et3N 또는 TEA 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
H2 디히드로겐 가스
HATU 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄
HCl 염산
HFIP 헥사플루오로이소프로판올
HOBT·H2O 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
i-PrOH 이소프로필 알코올
K2CO3 탄산칼륨
KHSO4 황산수소칼륨
LiOH 수산화리튬
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
MeTHF/2-MeTHF 메틸테트라히드로푸란
MgSO4 황산마그네슘
min 분
N2 질소
NaCl 염화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NBS 1-브로모피롤리딘-2,5-디온
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4HCO3 중탄산암모늄
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소상 팔라듐
PdCl2(PPh3)2 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐(II)
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀)
PIDA (디아세톡시요오도)벤젠
POCl3 옥시염화인
Ra-Ni/Ni라니(Raney) 라니®-니켈
rt/RT 실온
RuPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐
RuPhos Pd G3 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'바이페닐)[2-(2'아미노-1,1'바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트
t-아밀OH tert-아밀 알코올
SiOH 실리카 겔
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
Tf2O 트리플루오로메탄술폰산 무수물
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
TsOH 또는 PTSA p-톨루엔술폰산
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
2. 절차
화합물 1의 합성
Figure pct00020
중간체 A1 의 제조
1 L 오토클레이브에서, MeOH 중 7 M NH3 용액 (600 mL) 중 N-Boc-[2-[(4-시아노페닐)아미노]에틸] [865788-36-9] (50.0 g, 191 mmol) 및 라니 니켈 (2.25 g, 38.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 bar의 H2 하에 24시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, DCM과 MeOH의 혼합물 (9/1)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 50.2 g의 중간체 A1을 녹색을 띤 오일로서 수득하였다 (99%).
중간체 A2 의 제조
2 L 플라스크를 DCM (600 mL) 및 Me-THF (100 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (15.0 g, 66.8 mmol), 중간체 A1 (18.6 g, 70.1 mmol) 및 DIPEA (17.3 mL, 100 mmol)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 HATU (27.9 g, 73.4 mmol)를 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM (1 L) 및 물 (800 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 (400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 최소량의 가온 EtOAc에 용해시켰다. 상기 용액을 실온까지, 및 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 현탁물을 여과로 수집하고, 고체를 저온 EtOAc로 세척하고, 그 후 Et2O로 세척한 후 진공 하에 건조시켜 21.7 g의 중간체 A2를 황백색 고체로서 수득하였다 (69%).
중간체 A3 의 제조
중간체 A2 (5.00 g, 10.6 mmol)를 40℃에서 Me-THF (80 mL) 및 아세트산 (6.1 mL, 106 mmol)에 용해시켰다. 이소펜틸 니트라이트 (7.12 mL, 53.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 EtOAc 및 물에 희석시키고, NaHCO3 (포화, 수성) (2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 미분화하였다. 생성물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4.26 g의 중간체 A3을 베이지색 고체로서 제공하였다 (80%).
중간체 A4 의 제조
THF (100 mL) 및 MeOH (65 mL) 중 중간체 A3 (5.00 g, 9.98 mmol)의 용액을 NaOH (1 M, 수성, 100 mL)로 처리하였다. 포름아미딘술핀산 (5.40 g, 49.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 상을 DCM 및 MeOH (95/5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 4.67 g의 중간체 A4를 백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
중간체 A5 의 제조
MeOH (96 mL) 중 중간체 A4 (4.67 g, 9.59 mmol)의 용액에 TMSCl (9.73 mL, 76.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 및 실온에서 추가 17시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 Et2O에 미분화하였다. 고체를 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4.76 g의 중간체 A5를 담황색 고체로서 수득하였다 (정량적).
중간체 A6 의 제조
아세트산 (52 mL) 중 중간체 A5 (4.76 g, 10.4 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (3.40 mL, 31.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM에 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 3.44 g의 중간체 A6을 베이지색 고체로서 제공하였다 (83%).
화합물 1 의 제조
DCM (6 mL) 및 Me-THF (3 mL) 중 중간체 A6 (80 mg, 0.202 mmol)의 용액을 Et3N (70 μL, 0.50 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 302 μL, 0.302 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. MeOH (0.3 mL), 이어서 K2CO3 (10%, 수성, 5 mL) 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 70:30~0:100)로 정제하였다. 잔사 (62 mg)를 가온 EtOAc (3 mL)에 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 상청액을 제거하였다. 고체를 Et2O에 미분화하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 42 mg의 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다 (36%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (br d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.20 (br d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.49 (br d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.39-3.31 (m, 1 H), 2.98 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.63 - 2.58 (m, 2 H), 2.34-2.29 (m, 2 H), 1.26 (br t, J = 7.3 Hz, 3 H)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.12 (s, 1 H) 8.71 (m, 1 H) 7.79 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 2의 합성
Figure pct00021
중간체 A7 의 제조
아세트산 (6 mL) 중 중간체 A5 (300 mg, 0.652 mmol) 및 트리메틸 오르토프로피오네이트 (0.102 mL, 0.718 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가량의 트리메틸오르토프로피오네이트 (0.102 mL, 0.718 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 NaOH (3 M, 수성)에 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 138 mg의 중간체 A7을 폼으로서 제공하였다 (50%).
화합물 2 의 제조
DCM (4 mL) 중 중간체 A7 (138 mg, 0.325 mmol)의 용액을 Et3N (113 μL, 0.812 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DCM 중 Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 357 μL, 0.357 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH (0.2 mL) 및 피리딘 (0.1 mL)으로 켄칭하였다. Celite®를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 70:30~0:100)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triaroom temperature C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 40:60~10:90)에 의해 수행하여 60 mg의 화합물 2를 백색 고체로서 제공하였다 (33%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.07 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.91 - 4.02 (m, 2 H) 3.79 - 3.90 (m, 2 H) 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.61 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
화합물 3의 합성
Figure pct00022
압력 용기 반응기에서, EtOH (15 mL) 중 화합물 1 (250 mg, 0.473 mmol) 및 Pd/C (54 mg, 50.5 μmol)의 혼합물을 실온에서 5 bar의 H2 하에 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Celite® 패드로 여과시켰다. 여과된 케이크를 EtOH 및 DCM으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 또 다른 배치와 합하여 250 mg의 조 혼합물을 제공하였다. 잔사를 역상 (고정상: YMC-actus Triaroom temperature C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 55:45~30:70)에 의해 정제하였다. 잔사를 Et2O에 미분화하고, 용매를 감압 하에 제거하여 165 mg의 화합물 3을 백색 고체로서 제공하였다 (58%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.16 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1H) 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 4.35 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.97 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 2.68 - 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 2.60 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 4 H) 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 4의 합성
Figure pct00023
중간체 B1 의 제조
플라스크 (핀덴서(findenser)가 장착됨)를 4-플루오로벤조니트릴 [1194-02-1] (1.00 g, 8.26 mmol), DMSO (5.9 mL) 및 에탄올아민 (0.757 g, 12.4 mmol)으로 충전시켰다. Et3N (1.72 mL, 12.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 B1을 담황색 오일로서 수득하였다 (정량적).
중간체 B2 의 제조
Me-THF (100 mL) 중 중간체 B1 (2.00 g, 12.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.21 g, 16.0 mmol)의 용액을 CBr4 (5.32 g, 16.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOH (40 mL)에 용해시키고, 메틸히드라진 (5.19 mL, 98.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, HCl (3 M, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 K2CO3의 첨가에 의해 염기성화하였다. 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 2.54 g의 화합물 B2를 주황색 오일로서 수득하였다 (정량적).
중간체 B3 의 제조
아세트산 (60 mL) 중 중간체 B2 (2.15 g, 11.3 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (3.71 mL, 33.9 mmol)의 용액을 60℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물 (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 첨가하였다. 수성 층이 염기성화될 때까지 K2CO3을 일부씩 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 1.50 g의 중간체 B3을 주황색 고체로서 제공하였다 (66%).
중간체 B4 의 제조
오토클레이브에서, MeOH 중 7 M NH3 용액 (64 mL) 중 중간체 B3 (1.5 g, 7.49 mmol) 및 라니 니켈 (440 mg, 7.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 bar의 H2 하에 17시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, DCM과 MeOH의 혼합물 (9/1)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 1.53 g의 중간체 B4를 회색 고체로서 수득하였다 (정량적).
화합물 4 의 제조
6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (600 mg, 2.67 mmol)을 Me-THF (30 mL), DCM (15 mL)에 용해시키고, DIPEA (0.736 mL, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 완전한 용해 후, 중간체 B4 (627 mg, 3.07 mmol), 이어서 HATU (1.17 g, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 최소량의 가온 EtOAc에 용해시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 현탁물을 여과시켰다. 고체를 EtOAc로, 그 후 EtOH 및 Et2O로 세척하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공 하에 건조시켜 210 mg의 황백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 여과액과 합하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 이동상: DCM/(DCM/MeOH/NH3 수성, 18/20/2), 구배: 90:10~60:40)로 정제하였다. 잔사를 EtOAc로부터 결정화하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 317 mg의 화합물 4를 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=9.41, 2.08 Hz, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 3 H) 7.11 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=5.01 Hz, 2 H) 3.17 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 2.88 - 3.01 (m, 4 H) 2.54 - 2.65 (m, 4 H) 1.26 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
화합물 5의 합성
Figure pct00024
중간체 B5 의 제조
NBS (204 mg, 1.15 mmol)를 MeCN (9.5 mL) 중 화합물 1 (600 mg, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 NaHCO3 (포화, 수성)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 700 mg의 중간체 B5를 갈색 잔사로서 제공하였다.
화합물 5 의 제조
DME (3.6 mL) 및 물 (3.6 mL) 중 중간체 B5 (250 mg, 0.234 mmol), 트리메틸보록신 (131 μL, 0.938 mmol) 및 Cs2CO3 (229 mg, 0.703 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(PPh3)2 (32.9 mg, 0.0469 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 N2로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 99:1~95:5)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triaroom temperature C18 10 μm 30*150 mm, 이동상 NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 55:45~35:65)을 통해 수행하여 14 mg의 백색 잔사를 제공하고, 이를 MeCN에 용해시키고, 물로 증량시키고, 동결 건조시켜 12 mg의 화합물 5를 백색 분말로서 제공하였다 (7%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (d, J=1.34 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=9.54, 2.08 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.74 Hz, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 4.49 (d, J=6.11 Hz, 2 H) 4.10 (br d, J=4.28 Hz, 2 H) 3.38 - 3.54 (m, 4 H) 3.00 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 2.67 - 2.69 (m, 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 5 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 1.19 - 1.33 (m, 3 H).
화합물 6의 합성
Figure pct00025
중간체 C1 의 제조
밀봉 튜브에서, MeOH (4.3 mL) 중 중간체 A5 (300 mg, 0.652 mmol) 및 3
Figure pct00026
분자 체의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 테트라메틸 오르토카르보네이트 (347 μL, 2.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 60:40~0:100)로 정제하여 77 mg의 중간체 C1을 백색 고체로서 제공하였다 (24%).
화합물 6 의 제조
실온의 무수 DCM (1.3 mL) 중 중간체 C1 (48 mg, 0.112 mmol)의 용액에 Et3N (23.4 μL, 0.169 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, DCM 중 Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 112 μL, 0.112 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온까지 가온하면서 교반시켰다. DCM 중 Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 112 μL, 0.112 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 (포화, 수성) 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (2회)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 50:50~0:100)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triaroom temperature C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 45:55~25:75)을 통해 수행하여 33 mg의 화합물 6을 백색 고체로서 제공하였다 (37%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=9.46, 2.21 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.83 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.17 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 2.97 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 6 H) 1.26 (t, J=7.57 Hz, 3 H).
화합물 7의 합성
Figure pct00027
중간체 C2 의 제조
5℃의 Me-THF (40 mL) 중 2-아미노-5-클로로피리미딘 [428-89-7] (500 mg, 3.86 mmol)의 용액에 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 [24922-02-9] (0.603 g, 3.86 mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (1.24 g, 3.86 mmol)을 첨가하였다. 삼플루오르화붕소 에테레이트 (50 μL, 0.191 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가량의 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (0.301 g, 1.93 mmol), (디아세톡시요오도)벤젠 (0.622 g, 1.93 mmol) 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 (50 μL, 0.191 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가량의 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (0.301 g, 1.93 mmol), (디아세톡시요오도)벤젠 (0.622 g, 1.93 mmol) 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 (50 μL, 0.191 mmol)를 다시 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20, 65:35)로 정제하였다. 잔사를 펜탄에 미분화하였다. 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 598 mg의 중간체 C2를 백색 고체로서 제공하였다 (58%).
중간체 C3 의 제조
EtOH (2.2 mL) 및 물 (2.2 mL) 중 중간체 C2 (125 mg, 0.47 mmol)의 용액에 K2CO3 (196 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH가 대략 3이 될 때까지 반응물을 HCl (물 중 1 M)로 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 294 mg의 중간체 C3을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
화합물 7 의 제조
DMF (4.5 mL) 중 중간체 C3 (294 mg, 0.472 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (110 mg, 0.574 mmol), HOBt·H2O (76 mg, 0.496 mmol), DIPEA (0.245 mL, 1.42 mmol) 및 중간체 E9 (185 mg, 0.516 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 (포화, 수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g B
Figure pct00028
chi, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9:1), 구배: 90:10~40:60)로 정제하여 연한 황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOAc로부터 결정화하고, 펜탄에서 초음파 처리하였다. 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 121 mg의 화합물 7을 백색 고체로서 제공하였다 (47%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.40 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.58 - 8.75 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.29 (s, 1H) 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 1 H) 1.03 - 1.13 (m, 4 H).
화합물 8의 합성
Figure pct00029
중간체 C4 의 제조
Me-THF (100 mL) 중 2-아미노-5-클로로피리딘 [1072-98-6] (3.00 g, 23.3 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (7.50 g, 23.3 mmol) 및 에틸-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 [66762-68-3] (6.00 g, 34.8 mmol)를 첨가하였다. 그 후 삼플루오르화붕소 에테레이트 (0.30 mL, 1.15 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 NaHCO3 (포화, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 갈색 액체를 제공하였다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 120 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 90:10~40:60)로 정제하여 2.44 g의 중간체 C4를 황색 고체로서 수득하였다 (39%).
중간체 C5 의 제조
EtOH (11.5 mL) 및 물 (11.5 mL) 중 중간체 C4 (1.44 g, 5.36 mmol)의 용액에 NaOH (650 mg, 16.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. pH가 대략 3이 될 때까지 반응물을 HCl (물 중 3 N)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과시켜 996 mg의 중간체 C5를 황백색 고체로서 수득하였다 (77%).
화합물 8 의 제조
DMF (5 mL) 중 실온의 중간체 C5 (125 mg, 0.519 mmol) 및 DIPEA (270 μL, 1.57 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (125 mg, 0.652 mmol) 및 HOBt·H2O (85 mg, 0.555 mmol)를 첨가하였다. 중간체 E9 (205 mg, 0.571 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 (1%, 수성) 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 건조상태가 될 때까지 농축시켜 주황색 고체를 제공하고, 이를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9:1), 구배: 75:20~30:70)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 잔사를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 60:40~0:100)에 의해 정제하여 233 mg의 화합물 8을 백색 고체로서 제공하였다 (71%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9.68 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H) 8.51 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 3 H) 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 4.75 (s, 2 H) 4.59 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H)
화합물 9의 합성
Figure pct00030
중간체 D1 의 제조
DMSO (47 mL) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴 [64248-62-0] (3.67 g, 26.4 mmol), N-Boc-1,2-디아미노에탄 (5.50 g, 34.3 mmol) 및 Et3N (14.7 mL, 105 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 100:0~50:50)로 정제하여 5.02 g의 중간체 D1을 백색 고체로서 제공하였다 (68%).
중간체 D2 의 제조
오토클레이브에서, 질소로 퍼지한, MeOH 중 7 M NH3 용액 (70 mL) 중 중간체 D1 (2.00 g, 7.16 mmol)의 용액에 라니-니켈 (3.39 g, 57.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 7 bar 하에 수소화하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공에서 농축시켜 2.11 g의 중간체 D2를 백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
중간체 D3 의 제조
DCM (126 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (1.52 g, 6.77 mmol) 및 DIPEA (4.7 mL, 27.1 mmol)의 혼합물에 HATU (2.57 g, 6.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 중간체 D2 (2.11 g, 7.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 DCM (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 120 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 50:50~0:100)로 정제하여 2.76 g의 중간체 D3을 담갈색 고체로서 제공하였다 (83%).
중간체 D4 의 제조
중간체 D3 (1.5 g, 3.06 mmol)을 40℃에서 Me-THF (23.2 mL) 및 AcOH (1.75 mL)에 용해시켰다. 이소펜틸 니트라이트 (2.06 mL, 15.3 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 EtOAc 및 NaHCO3 (포화, 수성)에 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 (포화, 수성) (2회), 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 1.74 g의 중간체 D4를 담황색 오일로서 제공하였다.
중간체 D5 의 제조
THF (47 mL) 및 MeOH (32 mL) 중 중간체 D4 (1.59 g, 3.06 mmol)의 용액을 NaOH (1 M, 수성, 37 mL)로 처리하였다. 티오우레아 디옥시드 (포름아미딘술폰산) (1.66 g, 15.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다 (핀덴서 장비 사용). 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 1.44 g의 중간체 D5를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 D6 의 제조
MeOH (34 mL) 중 중간체 A5 (1.55 g, 3.06 mmol)의 용액을 TMSCl (3.88 mL, 30.6 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 고체를 Et2O에 미분화하였다. 용매를 증발시켜 1.51 g의 중간체 D6을 담황색 고체로서 제공하였다 (정량적).
중간체 D7 의 제조
HFIP (18 mL) 중 중간체 D6 (900 mg, 1.88 mmol)의 현탁액에 트리메틸 오르토포르메이트 (0.618 mL, 5.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 그 후 NaHCO3 (포화, 수성)로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0~90:10)로 정제하여 202 mg의 중간체 D7을 황백색 고체로서 제공하였다 (33%).
화합물 9 의 제조
DCM (9 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중 중간체 D7 (202 mg, 0.487 mmol)의 용액에 Et3N (0.169 mL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 용액을 5℃까지 냉각시키고 DCM 중 Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 0.487 mL, 0.487 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 NaHCO3 (포화, 수성)으로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 70:30~0:100)로 정제하여 183 mg의 황색 고체를 제공하였다. 고체를 EtOAc에 미분화 및 초음파 처리하였다. 현탁액을 여과시켰다. 고체 및 여과액을 합하였다. 잔사를 Et2O에 미분화하고 초음파 처리하고, 여과시키고, Et2O로 세척하고, 수집하여 125 mg의 화합물 9를 백색 고체로서 제공하였다 (47%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.09 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.10 (br t, J=4.2 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 10의 합성
Figure pct00031
DMF (4.5 mL) 중 2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1368682-64-7] (82 mg 0.393 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (91 mg, 0.474 mmol), HOBt·H2O (63 mg, 0.415 mmol) 및 DIPEA (203 μL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 중간체 B9 (155 mg, 0.432 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0~90:10)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 50:50~25:75)에 의해 수행하였다. 잔사를 MeCN 및 MeOH (50:50)에 용해시키고, 물로 증량시키고, 동결 건조시켜 44 mg의 화합물 10을 백색 고체로서 제공하였다 (22%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (dd, J=4.8, 2.9 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 8.51 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 3 H) 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.82 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.02 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 11의 합성
Figure pct00032
실온에서 DMF (6.5 mL) 중 2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산 [1403942-20-0] (125 mg, 0.654 mmol) 및 DIPEA (228 μL, 1.32 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (150 mg, 0.782 mmol) 및 HOBt·H2O (105 mg, 0.686 mmol)를 첨가하였다. 중간체 E9 (230 mg, 0.714 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 (1%, 수성) 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 건조상태가 될 때까지 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9/1), 구배: 60:40~10:90)로 정제하였다. 잔사를 EtOAc로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하여 170 mg의 화합물 11을 백색 고체로서 제공하였다 (52%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.30 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.05 - 4.11 (m, 2 H) 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 12의 합성
Figure pct00033
DMF (6.5 mL) 중 6-에틸-2-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 [1131613-58-5] (150 mg, 0.608 mmol) 및 DIPEA (345 μL, 2.00 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (140 mg, 0.730 mmol) 및 HOBt·H2O (100 mg, 0.653 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 중간체 E9 (240 mg, 0.669 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. NaHCO3 (1%, 수성) 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9/1), 구배: 95:5~50:50)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 60:40~5:95)에 의해 수행하여 206 mg의 화합물 12를 백색 고체로서 제공하였다 (66%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.05 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 3 H) 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.41 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.04 - 4.10 (m, 2 H) 3.81 (br t, J=4.7 Hz, 2 H) 2.86 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 13 및 화합물 14의 합성
Figure pct00034
중간체 E1 의 제조
2개의 배치로 반응을 수행하였다. 여기서는 하나의 배치에 대한 절차가 보고된다. 여기서, "Tf"가 사용되는 경우, 의심을 피하기 위해, 이는 -S(O)2CH3을 나타낸다. 또한, 중간체 E9는 HCl 염으로서 제조 및/또는 이용될 수 있다. 핀덴서가 장착된 1L 플라스크를 4-플루오로벤조니트릴 [1194-02-1] (20 g, 165 mmol), DMSO (320 mL) 및 N-boc-1,2-디아미노에탄 (39.7 g, 248 mmol)으로 충전시켰다. Et3N (92 mL, 661 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 2개의 배치를 합하고 파쇄된 얼음과 물 (1 L)의 혼합물에 부었다. 염수 (1 kg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. EtOAc (1 L)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 펜탄 (500 mL)에 미분화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 저온 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 48.28 g의 중간체 E1을 백색 고체로서 제공하였다 (46%, 92% 순도).
중간체 E2 의 제조
1 L 오토클레이브에서, MeOH 중 7 M NH3 용액 (500 mL) 중 중간체 E1 (41.5 g, 159 mmol) 및 라니-니켈 (4.66 g, 79.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 6 bar의 H2 하에 12시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, DCM과 MeOH의 혼합물 (9/1)로 세척하고 여과액을 진공에서 증발시켜 41.8 g의 중간체 E2를 녹색 오일로서 수득하였다 (99%).
중간체 E3 의 제조
0℃에서 N2 하에, DCM (38 mL) 중 중간체 E2 (1 g, 3.8 mmol) 및 DIPEA (0.78 mL, 4.52 mmol)의 혼합물에 벤질클로로포르메이트 (0.592 mL, 4.15 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시켰다. 혼합물을 NaHCO3 (포화, 수성)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 1.11 g의 중간체 E3을 백색 고체로서 제공하였다 (74%).
중간체 E4 의 제조
중간체 E3 (1.11 g, 2.78 mmol)을 40℃에서 Me-THF (21 mL) 및 AcOH (1.6 mL)에 용해시켰다. 이소펜틸니트라이트 (1.87 mL, 13.9 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 EtOAc 및 NaHCO3 (포화, 수성)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (포화, 수성, 2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 1.23 g의 중간체 E4를 담황색 고체 (정량적)로서 제공하였다.
중간체 E5 의 제조
THF (29 mL) 및 MeOH (19 mL) 중 중간체 E4 (1.24 g, 2.89 mmol)의 용액을 NaOH (1 M, 수성, 29 mL)로 처리하였다. 그 후 티오우레아 디옥시드 (포름아미딘술폰산) (1.56 g, 14.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 970 mg의 중간체 E5를 담황색 오일로서 제공하였다 (81%).
중간체 E6 의 제조
MeOH (23 mL) 중 중간체 E5 (970 mg, 2.34 mmol)의 용액에 TMSCl (2.4 mL, 18.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜 710 mg의 중간체 E6을 갈색 고체로서 제공하였다 (78%).
중간체 E7 의 제조
AcOH (9.2 mL) 중 중간체 E6 (0.71 g, 1.83 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (0.602 mL, 5.50 mmol)의 혼합물을 100℃에서 50분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 K2CO3 (10%, 수성)의 용액 중에 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0~90:10)로 정제하여 273 mg의 중간체 E7을 황색 잔사로서 제공하였다 (46%).
중간체 E8 의 제조
Et3N (0.292 mL, 2.10 mmol)을 DCM (12 mL) 중 중간체 E7 (273 mg, 0.842 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 용액을 5℃까지 냉각시키고 Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 DCM 및 NaHCO3 (포화, 수성)으로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 100:0~0:100)로 정제하여 105 mg의 중간체 E8을 백색 고체로서 제공하였다 (27%).
중간체 E9 의 제조
스틸 밤(steal bomb)에서, MeOH (8.5 mL) 중 중간체 E8 (85 mg, 0.186 mmol) 및 Pd(OH)2 (21 mg, 0.075 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 bar의 H2 하에 6시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 Celite® 패드에서 여과시키고 여과액을 진공에서 증발시켜 65 mg의 중간체 E9를 백색 잔사로서 제공하였다 (정량적).
화합물 13 의 제조
DCM (3 mL) 및 Me-THF (3 mL) 중 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산 [2059140-68-8] (46 mg, 0.202 mmol) 및 DIPEA (0.070 mL, 0.403 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (39 mg, 0.202 mmol), HOBt·H2O (31 mg, 0.202 mmol) 및 중간체 E9 (65 mg, 0.202 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3 (포화, 수성)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0~90:10)로 정제하였다. 고체 (70 mg)를 Et2O에 미분화 및 초음파 처리하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사 (68 mg)를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 55:45~35:65)에 의해 정제하여 42 mg의 화합물 13을 백색 고체로서 제공하였다 (39%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.32 (m, J=8.68 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.19 (m, J=8.68 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.58 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.77 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 1.29 (t, J=7.46 Hz, 3 H).
화합물 14 의 제조
중간체 E9 및 5-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [1352395-28-8]에서 출발하여 화합물 13의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 화합물 14를 제조하여 32 mg을 백색의 솜털 같은 고체로서 수득하였다 (40%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.50 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H) 7.24 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.63 (dd, J=7.46, 2.81 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=5.99 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.59 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.79 - 3.83 (m, 2 H).
화합물 15의 합성
Figure pct00035
중간체 F1 의 제조
무수 DMSO (40 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 [1194-02-1] (10.0 g, 82.6 mmol), N-boc-N-메틸에틸렌디아민 (20.2 mL, 116 mmol) 및 K2CO3 (13.7 g, 99.1 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 330 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 90:10~30:70)로 정제하여 18.04 g의 중간체 F1을 무색 오일로서 제공하였다 (80%).
중간체 F2 의 제조
1 L 오토클레이브에서, MeOH (330 mL) 중 중간체 F1 (17.0 g, 61.7 mmol) 및 라니-니켈 (14.5 g, 247 mmol)의 혼합물을 6 bar의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Celite® 패드에서 여과시키고, MeOH로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 17.25 g의 중간체 F2를 청색/녹색 오일로서 제공하였다 (정량적).
중간체 F3 의 제조
DCM (70 mL) 및 Me-THF (70 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (2.35 g, 10.0 mmol), 중간체 F2 (3.07 g, 11.0 mmol) 및 DIPEA (3.45 mL, 20.0 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (2.30 g, 12.0 mmol) 및 HOBt·H2O (1.62 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 220 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 70:30~EtOAc 0:100)로 정제하여 3.703 g의 중간체 F3을 갈색 폼으로서 제공하였다 (76%).
중간체 F4 의 제조
중간체 F3 (3.54 g, 7.28 mmol)을 Me-THF (62 mL) 및 AcOH (4.17 mL, 72.8 mmol)에 용해시켰다. 이소펜틸 니트라이트 (4.89 mL, 36.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 EtOAc에 희석시켰다. 유기 층을 K2CO3 (10%, 수성) (2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 50:50~0:100)로 정제하여 3.54 g의 중간체 F4를 주황색 페이스트로서 제공하였다 (94%).
중간체 F5 의 제조
THF (22 mL) 및 MeOH (14 mL) 중 중간체 F4 (1.13 g, 2.19 mmol)의 용액을 NaOH (1M 수성, 22 mL, 22 mmol)로 처리하였다. 포름아미딘술폰산 (1.19 g, 11.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 희석시키고, K2CO3 (10% 수성)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 970 mg의 중간체 F5를 황색 폼으로서 제공하였다 (91% 순도, 80%).
중간체 F6 의 제조
MeOH (18 mL) 중 중간체 F5 (932 mg, 1.69 mmol)의 용액을 TMSCl (2.15 mL, 16.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 진공에서 증발시켰다. 고체를 Et2O에 미분화하였다. 상청액을 제거하고 황색 분말을 진공 하에 건조시켜 915 mg의 중간체 F6을 제공하였다 (정량적).
화합물 15 의 제조
HFIP (4.86 mL) 중 중간체 F6 (270 mg, 0.570 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (187 μL, 1.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 유기 층을 H2O (1회) 및 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM/MeOH, 80:20), 구배: 95:5~75:25)로 정제하였다. 잔사를 EtOH에서 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 그리고 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켰다. 고체를 저온 EtOH로 헹구고 진공 하에 60℃에서 7시간 동안 건조시켜 51 mg의 화합물 15를 베이지색의 솜털 같은 고체로서 제공하였다 (22%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.40 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.08 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 4.42 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.51 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.34 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 16의 합성
Figure pct00036
중간체 G1 의 제조
플라스크를 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (1.00 g, 4.45 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤질아민 [112734-22-2] (0.954 g, 4.67 mmol), Me-THF (15 mL), DCM (15 mL) 및 DIPEA (1.23 mL, 7.12 mmol)로 충전시켰다. HATU (1.86 g, 4.90 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 가온 EtOAc에 용해시켰다. 상기 용액을 실온까지 그리고 0℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고 고체를 저온 EtOAc로 세척하고 그 후 Et2O로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 773 mg의 중간체 G1을 황백색 고체로서 수득하였다 (42%).
중간체 G2 의 제조
tert-아밀 알코올 (24 mL) 및 Me-THF (16 mL) 중 중간체 G1 (740 mg, 1.80 mmol), N-boc-에틸렌디아민 (375 mg, 2.34 mmol) 및 Cs2CO3 (1.06 g, 3.24 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. Brettphos Pd G3 (82 mg, 0.090 mmol) 및 Brettphos (97 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 N2로 퍼지하고 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. Celite®를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 50:50~0:100)로 정제하여 444 mg의 중간체 G2를 담황색 폼으로서 제공하였다 (50%).
중간체 G3 의 제조
중간체 G2에서 출발하여 중간체 F4의 합성에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 G3을 제조하여 408 mg을 황색 고체로서 수득하였다 (87%).
중간체 G4 의 제조
중간체 G3에서 출발하여 중간체 F5의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 G4를 제조하여 362 mg을 베이지색 고체로서 수득하였다 (94%).
중간체 G5 의 제조
중간체 G4에서 출발하여 중간체 F6의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 G5를 제조하여 343 mg을 황색 분말로서 수득하였다 (정량적).
중간체 G6 의 제조
무수 DMF (3.7 mL) 중 중간체 G5 (283 mg, 0.592 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (194 μL, 1.78 mmol)의 혼합물을 60℃에서 23시간 동안 교반시켰다. 추가량의 무수 DMF (3.7 mL) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (194 μL, 1.78 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM/MeOH, 80/20), 구배: 95:5~70:30)로 정제하여 156 mg의 중간체 G6을 백색 고체로서 제공하였다 (63%).
화합물 16 의 제조
N2 분위기 하에서, 무수 DCM (5 mL), 무수 Me-THF (5 mL) 및 무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 G6 (143 mg, 0.345 mmol) 및 Et3N (240 μL, 1.72 mmol)의 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.517 mL, 0.517 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고 DCM으로 희석시켰다. 소량의 MeOH를 첨가하고, K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM/MeOH, 80:20), 구배: 100:0~80/20)로 정제하였다. 잔사를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 55:45~25:75)에 의해 정제하여 84 mg의 화합물 16을 백색 고체로서 제공하였다 (45%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 8.40 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.02 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 17의 합성
Figure pct00037
화합물 17 의 제조
N2 분위기 하에서, 무수 Me-THF (7 mL), 무수 1,4-디옥산 (7 mL) 및 무수 DCM (7 mL) 중 중간체 A6 (180 mg, 0.454 mmol) 및 Et3N (315 μL, 2.27 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이소부탄술포닐 클로라이드 (88.8 μL, 0.680 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 고체를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM:MeOH, 80:20), 구배: 100:0~95:5)로 정제하여 124 mg의 화합물 17을 약간 황색의 고체로서 제공하였다 (53%).
1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.51 - 9.54 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.29 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.03 (br t, 1 H) 3.71 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.00 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 2.95 (q, J=7.6, 2 H) 2.32 (m, 1 H) 1.39 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H).
화합물 18의 합성
Figure pct00038
N2 분위기 하에서, 무수 DCM (11.5 mL), 무수 Me-THF (11.5 mL) 및 무수 1,4-디옥산 (11.5 mL) 중 중간체 A6 (300 mg, 0.756 mmol) 및 Et3N (0.525 mL, 3.78 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (53.9 μL, 0.756 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, MeOH 및 K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM/MeOH, 80/20), 구배: 95:5~85:15)로 정제하여 180 mg의 화합물 18을 백색 고체로서 제공하였다 (54%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 회전이성질체: 9.08 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.17 (br t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.58 (br s, 1 H) 7.41 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 3.86 (br s, 2 H) 3.66 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 2.99 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 19의 합성
Figure pct00039
무수 DCM (2.7 mL) 및 무수 Me-THF (2.7 mL) 중 중간체 A6 (100 mg, 0.252 mmol) 및 Et3N (0.175 mL, 1.26 mmol)의 혼합물에 0℃에서 2-메톡시-1-에탄술포닐 클로라이드 (88.3 μL, 0.756 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 소량의 MeOH로 켄칭하고 K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtAOc, 구배: 55:45~0:100, 그 후 EtOAc/MeOH 99:1)로 정제하였다. 고체를 MeCN에 미분화하고, 상청액을 제거하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 53 mg의 화합물 19를 백색 고체로서 제공하였다 (41%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.84 (t, J=4.3 Hz, 2 H) 3.63 - 3.75 (m, 6 H) 3.24 (s, 3 H) 2.97 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.09 (t, J=7.0 Hz, 1 H).
화합물 20의 합성
Figure pct00040
무수 THF (6 mL) 중 중간체 A6 (120 mg, 0.302 mmol) 및 Et3N (210 μL, 1.51 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (46.8 μL, 0.605 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 추가량의 메탄술포닐 클로라이드 (23.4 μL, 0.302 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 소량의 MeOH로 켄칭하고 K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 30:70~0:100, 그 후 EtOAc/MeOH 99:1)에 의해 정제하였다. 고체를 EtOAc에 미분화하고, 상청액을 제거하여 68 mg의 화합물 20을 백색 고체로서 제공하였다 (47%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.4, 2.08 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 2.97 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 21의 합성
Figure pct00041
중간체 H6 의 제조
아세트산 (3.6 mL) 중 중간체 A5 (200 mg, 0.435 mmol) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (166 μL, 1.31 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0~95:5)로 정제하여 132 mg의 중간체 H6을 황색 폼으로서 제공하였다 (77% 순도, 57%).
화합물 21 의 제조
무수 DCM (2.7 mL) 및 무수 Me-THF (2.5 mL) 중 중간체 H6 (133 mg, 0.249 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.17 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.75 mL, 0.75 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 소량의 MeOH 및 K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtAOc, 구배: 80:20~0:100)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: NH4HCO3 (물 중 0.2%)/MeCN, 구배: 40:60~10:90)을 통해 수행하여 52 mg의 화합물 21을 황백색 고체로서 제공하였다 (38%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.00 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 3.82 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 2.97 (q, J=5.6 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 22의 합성
Figure pct00042
중간체 I1 의 제조
무수 tert-아밀 알코올 (46 mL) 중 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴 [330793-38-9] (1.55 g, 7.31 mmol), N-boc-에틸렌디아민 (1.76 g, 11.0 mmol) 및 Cs2CO3 (4.76 g, 14.6 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. Brettphos Pd G3 (331 mg, 0.365 mmol) 및 Brettphos (392 mg, 0.731 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator60)를 사용하여 120℃에서 1시간 동안, 그 후 추가 45분 동안 가열하였다. 2개의 배치를 Celite® 패드에서 여과시키고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 120 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtAOc, 구배: 90:10~0:100)로 정제하여 1.64 g의 중간체 I1을 제공하였다 (74%).
중간체 I2 의 제조
중간체 I1에서 출발하여 중간체 F2의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 I2를 제조하여 11.55 g의 회색 오일을 수득하였다 (94%).
중간체 I3 의 제조
중간체 I2에서 출발하여 중간체 F3의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 I3을 제조하여 765 mg의 베이지색 고체를 수득하였다 (62%).
중간체 I4 의 제조
중간체 I3에서 출발하여 중간체 F4의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 I4를 제조하여 724 mg의 황색 고체를 수득하였다 (90%).
중간체 I5 의 제조
중간체 I4에서 출발하여 중간체 F5의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 I5를 제조하여 692 mg의 베이지색 폼을 수득하였다 (99%).
중간체 I6 의 제조
중간체 I5에서 출발하여 중간체 F6의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 E6을 제조하여 710 mg의 베이지색 고체를 수득하였다 (정량적).
중간체 I7 의 제조
무수 DMF (3.4 mL) 중 중간체 I6 (270 mg, 0.551 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (73.8 μL, 0.551 mmol)의 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM:MeOH, 80/20), 구배: 95:5~85:15)로 정제하여 100 mg의 중간체 I7을 백색 고체로서 제공하였다 (42%).
화합물 22 의 제조
N2 분위기 하에서 그리고 0℃에서, 무수 DCM (3.1 mL), 무수 Me-THF (3.1 mL) 및 무수 1,4-디옥산 (3.1 mL) 중 중간체 I7 (92.0 mg, 0.216 mmol) 및 Et3N (150 μL, 1.08 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.323 mL, 0.323 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시키고, DCM 및 K2CO3 (10%, 수성)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM/MeOH, 95/5), 구배: 100:0~80/20)로 정제하였다. 고체를 EtOAc에 미분화하였다. 상청액을 제거하고 백색 고체를 진공 하에 60℃에서 1시간 동안 건조시켜 28 mg의 화합물 22 (23%)를 제공하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.23 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.07 (br d, J=4.6 Hz, 2 H) 3.86 (br d, J=5.3 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3H) 2.96 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 23의 합성
Figure pct00043
중간체 J1 의 제조
무수 DCM (18 mL) 중 중간체 E7 (400 mg, 1.23 mmol) 및 Et3N (0.857 mL, 6.17 mmol)의 혼합물에 이소부탄술포닐 클로라이드 (0.161 mL, 1.23 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHCO3 (포화, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 100:0~0:100, 그 후 이동상 EtOAc/MeOH, 구배: 100:0~95:5)로 정제하여 406 mg의 중간체 J1을 녹색 고체로서 제공하였다 (74%).
중간체 J2 의 제조
MeOH (20 mL), EtOAc (20 mL) 및 THF (5 mL) 중 중간체 J1 (406 mg, 0.913 mmol) 및 Pd(OH)2 (264 mg, 0.941 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 바의 H2 하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, MeOH, EtOAc 및 THF로 헹구었다. 여과액을 진공에서 증발시켜 180 mg의 중간체 J2를 황색 고체로서 제공하였다 (60%).
화합물 23 의 제조
DCM (10 mL) 및 Me-THF (6 mL) 중 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3카르복실산 [2059140-68-8] (113 mg, 0.501 mmol), 중간체 J2 (180 mg, 0.551 mmol), EDCI·HCl (96.0 mg, 0.501 mmol), HOBt·H2O (76.7 mg, 0.501 mmol) 및 DIPEA (431 μL, 2.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 (2회) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtAOc, 구배: 90:10~0:100, 그 후 이동상: EtOAc/MeOH, 구배: 100:0~95:5)로 정제하여 101 mg의 화합물 23을 약간 황색인 고체로서 제공하였다 (39%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.39 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.51 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 3 H) 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 3.86 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 3.32 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.13 (m, 1 H) 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.06 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H).
화합물 24의 합성
Figure pct00044
중간체 K1 의 제조
0℃에서 무수 DCM (24 mL) 중 중간체 E7 (550 mg, 1.70 mmol) 및 Et3N (1.18 mL, 8.48 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (0.145 mL, 2.04 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 반응물을 NaHCO3 (포화, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 미분화하고 고체를 여과에 의해 수집하여 320 mg의 중간체 K1을 약간 황색인 고체로서 수득하였다 (52%).
중간체 K2 의 제조
MeOH (6.4 mL) 및 EtOAc (6.4 mL) 중 중간체 K1 (256 mg, 0.698 mmol), Pd(OH)2 (157 mg, 0.558 mmol) 및 HCl (H2O 중 1 M, 0.698 mL, 0.698 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 bar의 H2 하에 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, EtOAc 및 MeOH로 헹구었다. 황색 고체를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 DCM/(DCM/MeOH/NH3 수성, 80/20/0.5), 구배: 100:0~70:30)로 정제하여 130 mg의 중간체 K2를 제공하였다 (75%).
화합물 24 의 제조
DCM (8.8 mL) 및 Me-THF (5.2 mL) 중 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산 [2059140-68-8] (98.5 mg, 0.436 mmol), 중간체 K2 (129 mg, 0.480 mmol) 및 DIPEA (752 μL, 4.36 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (83.7 mg, 0.436 mmol) 및 HOBt·H2O (66.8 mg, 0.436 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 고체를 DCM으로 세척하여 114 mg의 화합물 24를 약간 황색인 솜털 같은 고체로서 제공하였다 (59%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.38 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.26 (br t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.56 (br s, 1 H) 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.47 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 3.84 (br s, 2 H) 3.64 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.6 Hz, 3 H) 2.23 (br s, 3 H) 1.28 (t, J=7.4 Hz, 3 H).
화합물 25의 합성
Figure pct00045
중간체 L1 의 제조
DMSO (58 mL) 중 4-플루오로-3-메톡시-벤조니트릴 [243128-37-2] (4.88 g, 32.3 mmol) 및 N-boc-에틸렌디아민 (18.0 mL, 0.129 mol)의 혼합물에 Et3N (6.65 mL, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수에 부었다. EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수의 혼합물(1/1) (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 330 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 100:0~30:70)로 정제하여 5.23 g의 중간체 L1을 백색 고체로서 제공하였다 (56%).
중간체 L2 의 제조
중간체 L1에서 출발하여 중간체 F2의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 L2를 합성하여 1.09 g의 녹색 오일 (정량적)을 수득하였다.
중간체 L3 의 제조
DCM (60 mL) 및 Me-THF (40 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (701 mg, 3.12 mmol), 중간체 L2 (1.01 g, 3.43 mmol) 및 DIPEA (2.69 mL, 15.6 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (598 mg, 3.12 mmol) 및 HOBt·H2O (478 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, DCM 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 60:40~0:100)로 정제하여 1.078 g의 중간체 L3을 황색 고체로서 제공하였다 (69%).
중간체 L4 의 제조
중간체 L3 (1.08 g, 2.15 mmol)를 Me-THF (21 mL) 및 아세트산 (1.23 mL, 21.5 mmol)에 용해시켰다. 이소펜틸 니트라이트 (1.44 mL, 10.7 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3 (포화, 수성)으로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 NaHCO3 (포화, 수성) (2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 펜탄에 미분화하고 상청액을 제거하여 황색 고체를 제공하고, 이것을 진공 하에 건조시켜 1.127 g의 중간체 L4 (99%)를 수득하였다.
중간체 L5 의 제조
중간체 L4에서 출발하여 중간체 F5의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 L5를 제조하여 1.07 g의 주황색 폼을 수득하였다 (97%).
중간체 L6 의 제조
중간체 L5에서 출발하여 중간체 F6의 합성에 대해 보고된 절차에 따라 중간체 L6을 제조하여 1.10 g의 황색 분말을 수득하였다 (정량적).
중간체 L7 의 제조
HFIP (10.8 mL) 중 중간체 L6 (600 mg, 1.14 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (374 μL, 3.42 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 25 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: DCM/(DCM/MeOH, 80/20), 구배: 100:0~50:50)로 정제하여 290 mg의 중간체 L7을 약간 주황색인 고체 (60%)로서 제공하였다.
화합물 25 의 제조
무수 DCM (10 mL) 및 무수 Me-THF (10 mL) 중 중간체 L7 (290 mg, 0.679 mmol) 및 Et3N (0.472 mL, 3.40 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.815 mL, 0.815 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 DCM로 희석시켰다. 소량의 MeOH 및 K2CO3 (10%, 수성)을 연속적으로 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 MeOH (95/5) (2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 25 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 70:30~0:100)로 정제하였다. 황색 고체를 Et2O에 미분화하고, 초음파 처리하고, 여과에 의해 수집하여 135 mg의 화합물 25를 베이지색 고체로서 제공하였다 (36%).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.47 (br t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4.06 (br t, J=4.4 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.55 (br t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.01 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
화합물 26의 합성
Figure pct00046
중간체 M1 의 제조
무수 Me-THF (150 mL) 중 2-아미노-5-메톡시피리미딘 [13418-77-4] (4.75 g, 38.0 mmol), 에틸-3-옥소발레라에틸-3-옥소발레레이트 [4949-44-4] (9.48 mL, 66.4 mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (요오도벤젠디아세테이트) (12.2 g, 38.0 mmol)의 혼합물에 삼플루오르화붕소 에테레이트 (0.993 mL, 3.80 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 2개의 배치를 합하고 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. NaHCO3 (포화, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 330 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 85:15~50:50)로 정제하여 4.94 g의 중간체 M1을 황색 고체로서 제공하였다 (26%).
중간체 M2 의 제조
THF (10 mL) 중 중간체 M1 (500 mg, 2.01 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 LiOH·H2O (253 mg, 6.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, HCl (1 M, 수성, 6 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 그 후 DCM 및 MeOH (95/5)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 80 mg의 중간체 M2 (18%)를 수득하였다.
화합물 26 의 제조
DMF (2.44 mL) 중 중간체 M2 (80 mg, 0.362 mmol) 및 중간체 E9 (117 mg, 0.362 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.156 mL, 0.904 mmol) 및 TBTU (128 mg, 0.398 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc에 부었다. 유기 상을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 50:50~0:100)로 정제하여 78 mg의 화합물 26을 백색 고체로서 제공하였다 (41%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.06 - 4.18 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.01 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
화합물 27의 합성
Figure pct00047
중간체 N1 의 제조
아세트산 (30 mL) 중 중간체 E6 (3.00 g, 7.75 mmol)의 용액을 테트라메톡시메탄 (2.58 mL, 19.4 mmol)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM에 붓고 K2CO3 (10%, 수성)으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM 및 MeOH (98/2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 70:30~0:100)로 정제하여 1.09 g의 중간체 N1을 오일로서 제공하였다 (40%).
중간체 N2 의 제조
DCM (15 mL) 중 중간체 N1 (1.00 g, 2.82 mmol) 및 DIPEA (0.972 mL, 5.64 mmol)의 혼합물에 DCM 중 Tf2O의 용액 (DCM 중 1 M, 2.96 mL, 2.96 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화, 수성)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 80:20~40:60)로 정제하여 680 mg의 중간체 N2를 백색 고체로서 제공하였다 (50%).
중간체 N3 의 제조
스틸 밤에서, MeOH (5 mL) 및 EtOAc (5 mL) 중 중간체 N2 (630 mg, 1.30 mmol), Pd(OH)2 (132 mg, 0.470 mmol) 및 HCl (H2O 중 3 M, 0.432 mL, 1.30 mmol)의 혼합물을 5 bar의 H2 하에 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 Celite® 패드에서 여과하여 503 mg의 중간체 N3을 백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
화합물 27 의 제조
DMF (4.5 mL) 중 중간체 N3 (150 mg, 0.665 mmol), 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산 [2059140-68-8] (284 mg, 0.731 mmol) 및 DIPEA (0.344 mL, 1.99 mmol)의 혼합물을 TBTU (235 mg, 0.731 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 40 μm, 24 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 80:20~20:80)로 정제하였다. 백색 고체를 가온 EtOAc에 용해시키고 용액을 실온까지 냉각시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 (71 mg)를 제공하였다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 고체와 합하였다. 잔사를 가온 i-PrOH에 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 현탁택을 진공 (120 mbar) 하에서 천천히 농축시켜 진한 용액을 수득하였다. 여과 후에, 고체를 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 135 mg의 화합물 27을 백색 고체로서 수득하였다 (36%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=3.06 Hz, 1 H) 8.40 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.65 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.79 - 3.84 (m, 2 H) 2.99 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.25 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
화합물 28의 합성
Figure pct00048
PTSA (108 mg, 567 μmol)를 MeOH (7.8 mL) 중 화합물 1 (300 mg, 567 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 초음파 처리 후에, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Et2O에 미분화하고 용매를 감압 하에 제거하여 (작업을 2회 반복함) 406 mg의 화합물 28을 황백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (s, 1 H) 8.80 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 7.74 - 7.89 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=5.9 Hz, 3 H) 4.08 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.02 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 29의 합성
Figure pct00049
MeOH (9.1% v/v, 368 μL, 516 μmol) 중 MeSO3H의 용액을 MeOH (15 mL) 중 화합물 1 (300 mg, 567 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시키고 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 미분화하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 355 mg의 화합물 29를 황백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.13 (s, 1 H) 8.74 ( t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.33 (m, J=8.7 Hz, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.19 (m, J=8.7 Hz, 2 H) 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.02 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 30의 합성
Figure pct00050
(1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 (110 mg, 473 μmol)을 무수 MeOH (5 mL) 중 화합물 1 (250 mg, 473 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 Et2O에 미분화하고 용매를 감압 하에 제거하여 359 mg의 화합물 30을 백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.12 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.69 ( t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.69 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.7 Hz, 3 H) 4.08 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.86 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 2.65 - 2.75 (m, 1 H) 2.37 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 2.23 (dt, J=18.1, 3.9 Hz, 1 H) 1.93 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.82 (s, 1 H) 1.77 (s, 1 H) 1.21 - 1.32 (m, 5 H) 1.05 (s, 3 H) 0.74 (s, 3 H).
화합물 31의 합성
Figure pct00051
EtOH (2.5M, 89 μL, 473 μmol) 중 HCl의 용액을 MeOH (2.7 mL) 중 화합물 1 (250 mg, 473 μmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 진공에서 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 미분화하고 용매를 감압 하에 제거하여 269 mg의 화합물 31을 백색 고체로서 제공하였다 (정량적).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (s, 1 H) 8.71 (m, 1 H) 7.79 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 32의 합성
Figure pct00052
H2SO4 (13 μL, 238 μmol)을 MeOH (4.2 mL) 중 화합물 1 (252 mg, 476 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 미분화하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 백색 고체를 진공 하에 60℃에서 6시간 동안 건조시켜 271 mg의 화합물 32를 백색 고체로서 제공하였다 (98%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.11 (s, 1 H) 8.63 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.83 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 33의 합성
Figure pct00053
중간체 O1 의 제조
적하 깔때기가 장착된 2 L 둥근 바닥 플라스크를 5℃에서 Me-THF (350 L) 중 2-아미노-5-클로로피리미딘 [5428-89-7] (10 g, 77 mmol)의 용액으로 충전하였다. 에틸-3-옥소발레레이트 [4949-44-4] (20 mL, 140 mmol) 및 (디아세톡시요오도)벤젠 (요오도벤젠 디아세테이트) (25 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (1 mL, 3.8 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하고, 용액을 5℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켰다. EtOAc 및 NaHCO3 (포화, 수성)을 여과액에 첨가하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 85:15~50:50)로 정제하여 중간체 O1을 제공하였다 (2.98 g, 15%).
중간체 O2 의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1.4 mL) 중 중간체 O1 (1.00 g; 3.94 mmol), 포타슘 (메톡시메틸) 트리플루오로보레이트 [910251-11-5] (1.80 g, 11.8 mmol) 및 Cs2CO3 (3.85 g, 11.8 mmol)의 용액을 질소로 퍼지하였다. RuPhos (184 mg, 0.394 mmol) 및 RuPhos Pd G3 (330 mg, 0.394 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 질소로 퍼지하고 100℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 75:25~0:100)로 정제하였다. 잔사를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: (수성 NH4HCO3 0.2%)/MeCN, 구배: 70:30~30:70)에 의해 정제하여 중간체 O2 (212 mg, 20%)를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 O3 의 제조
THF (2.3 mL) 및 물 (2.3 mL) 중 중간체 O2 (130 mg, 0.494 mmol) 및 LiOH (14 mg, 0.585 mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 168 mg의 중간체 O3을 연한 황색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 33 의 제조
DMF (5 mL) 중 중간체 O3 (168 mg, 0.529 mmol) 및 DIPEA (0.275 mL, 1.59 mmol)의 혼합물에 HOBt·H2O (83.0 mg, 0.542 mmol), EDCI·HCl (102 mg, 0.533 mmol) 및 중간체 E9 (223 mg, 0.536 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. DCM 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 (포화, 수성) 및 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 24 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9/1), 구배: 90:10~0:100)로 정제하였다. 잔사 (175 mg)를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: (수성 NH4HCO3 0.2%)/MeCN, 구배: 90:10~30:70)로 정제하였다. MeCN을 증발시키고 생성물을 DCM (2회)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 154 mg의 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: (수성 NH4HCO3 0.2%)/MeCN, 구배: 60:40~45:55)에 의해 정제하였다. MeCN을 증발시키고 생성물을 DCM (2회)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성물을 MeCN 및 EtOAc에 미분화하고, 여과시키고, 고 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 화합물 33 (119 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.27 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.50 (t, J=6.0 Hz, 1H) 7.27 - 7.34 (m, 3H) 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H) 4.53 (s, 2H) 4.47 (d, J=5.9 Hz, 2H) 4.03 - 4.12 (m, 2H) 3.79 - 3.86 (m, 2H) 3.34 (s, 3H) 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 34의 합성
Figure pct00054
DMF (5 mL) 중 5-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 [1352395-28-8] (80 mg, 0.39 mmol), 중간체 N3 (151 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (201 μL, 1.17 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (74 mg, 0.39 mmol) 및 HOBt·H2O (59 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물에 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사 (229 mg)를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm (30*150 mm), 이동상: (수성 NH4HCO3 0.2%)/MeCN, 구배: 50:50~25:75)에 의해 정제하여 118 mg의 화합물 34를 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.49 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.85 (t, J=5.9 Hz, 1H) 7.22 - 7.29 (m, 3H) 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H) 6.62 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 1H) 4.41 (d, J=6.0 Hz, 2H) 4.07 - 4.12 (m, 2H) 3.84 (d, J=2.3 Hz, 6 H) 3.69 - 3.75 (m, 2H) 2.52 (s, 3H).
화합물 35의 합성
Figure pct00055
중간체 P1 의 제조
둥근 바닥 플라스크에서, 무수 DMSO (57 mL) 중 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴 [134227-45-5] (5 g, 31.8 mmol), N-boc-1,2-디아미노에탄 [57260-73-8] (5.2 mL, 32.8 mmol) 및 Et3N (17.7 mL, 127 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Genevac으로 DMSO를 증발시켰다. EtOAc, 물 및 NaCl을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 SiOH를 첨가하였다. 건식 로딩을 증발시키고 헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 생성물을 헵탄/EtOAc (1:1, 3 x 100 mL)로 용출시켰다. 여과액을 증발시켜 9.30 g의 중간체 P1을 무색 오일로서 수득하였고, 이것은 정치 시에 결정화되었다 (98%).
중간체 P2 의 제조
중간체 P1 (31.3 mmol)에서 출발하여 중간체 E2에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 P2를 제조하여 9.3 g을 연청색 검 (99%)으로서 수득하였고, 이는 정치 시에 결정화되었다.
중간체 P3 의 제조
중간체 P2 (6.64 mmol)에서 출발하여 중간체 E3에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 P3을 제조하여 1.63 g을 무색 오일 (56%)로서 수득하였고, 이는 정치 시에 결정화되었다.
중간체 P4 의 제조
중간체 P3 (3.74 mmol)에서 출발하여 중간체 E4에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 P4를 제조하여 1.91 g을 황색 오일 (91%)로서 수득하였다.
중간체 P5 의 제조
중간체 P4 (3.74 mmol)에서 출발하여 중간체 E5에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 P5를 제조하여 1.69 g을 황색 오일 (100%)로서 수득하였고, 이는 정치 시에 결정화되었다.
중간체 P6 의 제조
무수 DCM (35 mL) 중 중간체 P5 (1.69 g, 3.75 mmol)의 용액을 TFA (3.5 mL, 45.7 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 3.42 g의 중간체 P6을 주황색 검으로서 제공하였다.
중간체 P7 의 제조
HFIP (35 mL) 중 중간체 P6 (3.42 g, 3.78 mmol)의 용액에 트리메틸오르토포르메이트 (1.24 mL, 11.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3 (포화, 수성)으로 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 2.0 g의 중간체 P7을 황색 검으로서 제공하였다.
중간체 P8 의 제조
트리에틸아민 (1 mL, 7.19 mmol)을 DCM (28 mL) 중 중간체 P7 (1.5 g, 2.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 용액을 0℃ (얼음/물 배스)까지 냉각시키고 Tf2O (DCM 중 1 M, 3.4 mL, 3.4 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. DCM, 물 및 NaHCO3 (10%, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사 (1.61 g)를 분취용 LC (불규칙 SiOH, 30 μm, 80 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 95:5~50:550)로 정제하여 317 mg의 중간체 P8을 주황색 검 (3 단계에 걸쳐 23%)으로서 수득하였다.
중간체 P9 의 제조
스틸 밤에서, EtOAc (3.2 mL) 및 MeOH (3.2 mL) 중 중간체 P8 (317 mg, 0.644 mmol), 수산화팔라듐, 탄소상 Pd 20%, 공칭으로 50% 물 (120 mg, 0.171 mmol) 및 HCl (1 M, 수성, 0.64 mL, 0.64 mmol)의 혼합물을 5 bar의 H2 하에 실온에서 4시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과시켰다. 추가량의 수산화팔라듐, 탄소상 Pd 20%, 공칭으로 50% 물 (60 mg, 0.085 mmol) 및 HCl (1 M, 수성, 0.64 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 bar의 H2 하에 실온에서 1.5시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 269 mg의 중간체 P9를 주황색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 35 의 제조
DMF (3.5 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (80 mg, 0.356 mmol) 및 DIPEA (0.245 mL, 1.42 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (72 mg, 0.376 mmol), HOBt·H2O (60 mg, 0.392 mmol) 및 중간체 P9 (270 mg, 0.356 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 DCM에 녹이고 NaHCO3 (포화, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사 (409 mg)를 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 24 g, 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9/1), 구배: 80:20~20:80)로 정제하였다. 두 번째 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 25 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: (수성 NH4HCO3 0.2%)/MeCN, 구배: 65:35~25:75)에 의해 수행하였다. 원하는 분획들을 합하고 MeCN을 증발시켰다. 생성물을 DCM (3회)으로 추출하고 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 검 (81 mg)을 제공하였다. 생성물을 펜탄 및 Et2O (1/1)에 미분화하고, 증발시키고, 고 진공 하에 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 66 mg의 화합물 35를 연한 황색 고체 (24%)로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (m, 1H) 8.45 - 8.53 (m, 1H) 7.69 (d, J=9.4 Hz, 1H) 7.48 (dd, J=9.7, 1.8 Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.18 (d, J=9.5 Hz, 2H) 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H) 4.05 - 4.13 (m, 2H) 3.61 - 3.70 (m, 2H) 3.03 (q, J=7.4 Hz, 2H) 1.23 - 1.35 (t, J=7.4 Hz, 3 H).
화합물 36의 합성
Figure pct00056
중간체 Q1 의 제조
MeCN (50 mL) 중 2-아미노-5-메톡시피리딘 [10167-97-2] (3 g, 24.2 mmol) 및 에틸-3-옥소발레레이트[4949-44-4] (5.2 mL, 36.6 mmol)의 혼합물에 사브롬화탄소 (16 g; 43.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 잔사 (20 g)를 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 330 g, 건식 로딩 (SiOH), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 80:20~0:100)로 정제하여 1.89 g의 중간체 Q1을 녹색빛 고체 (32%)로서 제공하였다.
중간체 Q2 의 제조
물 (20 mL) 및 EtOH (25 mL) 중 중간체 Q1 (1.89 g, 7.61 mmol)의 용액에 NaOH (913 mg, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가량의 NaOH (304 mg, 7.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. EtOH를 농축시켰다. 혼합물을 HCl (1N)로 pH 2~3까지 산성화하였다. 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 750 mg의 중간체 Q2를 백색 고체로서 제공하였다 (45%).
화합물 36 의 제조
DMF (7 mL) 중 중간체 Q2 (150 mg, 0.681 mmol) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.79 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (174 mg, 0.908 mmol), HOBt·H2O (144 mg, 0.94 mmol) 및 중간체 N3 (265 mg, 0.681 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고 NaHCO3 (포화, 수성)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 24 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/(EtOAc/MeOH, 9/1), 구배: 80:20~20:80)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 백색 고체 (304 mg)를 수득하였다. 생성물을 MeCN으로부터 재결정화하고, 여과시키고, 고 진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 200 mg의 화합물 36을 백색 고체로서 수득하였다 (53%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H) 8.23 - 8.32 (m , 1H) 7.53 (d, J=9.5 Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.13 - 7.21 (m, 3H) 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H) 4.06 - 4.17 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.72 - 3.82 (m, 5H) 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H) 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 37의 합성
Figure pct00057
중간체 R1 의 제조
중간체 D2 (7.06 mmol)에서 출발하여 중간체 E3에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 R1을 제조하여 2.53 g을 황백색 고체 (86%)로서 수득하였다.
중간체 R2 의 제조
중간체 R1 (6.06 mmol)에서 출발하여 중간체 E4에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 R2를 제조하여 3.2 g을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용된다.
중간체 R3 의 제조
중간체 R2 (6.06 mmol 이론적)에서 출발하여 중간체 E5에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 R3을 제조하여 2.22 g을 황색 오일 (2단계에 걸쳐 87%)로서 수득하였다.
중간체 R4 의 제조
MeOH (52 mL) 중 중간체 R3 (2.22 g, 5.13 mmol)의 용액에 TMSCl (5.2 mL, 41 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. Et2O를 잔사에 첨가하고 검을 미분화하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 2.06 g의 중간체 R4를 담녹색 고체 (99%)로서 제공하였다.
중간체 R5 의 제조
아세트산 (25 mL) 중 중간체 R4 (1.00 g, 2.47 mmol)이 용액을 테트라메톡시메탄 (0.82 mL, 6.17 mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가량의 테트라메톡시메탄 (0.82 mL, 6.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 물에 부었다. 혼합물을 K2CO3 분말로 염기성화하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1회)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사 (685 mg)를 분취용 LC (불규칙 SiOH 40 μm, 24 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 100:0~85:15)로 정제하여 445 mg의 중간체 R5를 무색 오일 (48%)로서 제공하였다.
중간체 R6 의 제조
중간체 R5 (1.19 mmol)에서 출발하여 중간체 P8에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 R6을 제조하여 0.45 g을 무색 오일 (72%)로서 수득하였다.
중간체 R7 의 제조
중간체 R6 (0.61 mmol)에서 출발하여 중간체 P9에 대해 보고된 합성에 따라 중간체 R7을 제조하여 0.24 g을 무색 오일 (96%)로서 수득하였다.
화합물 37 의 제조
DMF (5.3 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 [1216142-18-5] (87.3 mg, 0.388 mmol), 중간체 R7 (158 mg, 0.388 mmol) 및 DIPEA (0.335 mL, 1.94 mmol)의 혼합물에 EDCI·HCl (74.5 mg, 0.388 mmol) 및 HOBt·H2O (59.5 mg, 0.388 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 80:20~30:70)로 정제하였다. 원하는 분획들을 합하고 진공 하에 증발시켰다. 생성물 (163 mg)을 Et2O에서 초음파 처리하고, 여과시켜 118 mg의 화합물 37을 백색 고체로서 제공하였다 (53%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.09 (d, J=1.6 Hz, 1H) 8.47 (t, J=5.9 Hz, 1H) 7.68 (d, J=9.5 Hz, 1H) 7.42 - 7.50 (m, 2H) 7.16 - 7.25 (m, 2H) 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H) 4.07 - 4.15 (m, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.53 - 3.61 (m, 2H) 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2H) 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 38의 합성
Figure pct00058
중간체 S1의 제조
DCE (6.5 mL) 중 DMF (103 μL, 1.33 mmol)의 용액에 실온에서 POCl3 (123 μL, 1.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 DCE (6.5 mL) 중 중간체 E7 (430 mg, 1.33 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 수성 층을 NaHCO3 (s)로 pH 8까지 천천히 염기성화하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 421 mg의 중간체 S1을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 S2의 제조
스틸 용기에서, MeOH (10.5 mL) 및 EtOAc (10.5 mL) 중 중간체 S1 (421 mg, 1.20 mmol), 수산화팔라듐 (100 mg, 0.14 mmol) 및 HCl (H2O 중1 M) (1.2 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 5 bar의 H2 하에 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 Celite® 패드에서 여과시켜 413 mg의 중간체 S2를 황색 고체로서 제공하였다. 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 38의 제조
DCM (11 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1216142-18-5], 240 mg, 1.07 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.75 mL, 4.35 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (210 mg, 1.10 mmol) 및 HOBt·H2O (170 mg, 1.11 mmol)를 첨가한 후, 중간체 S2 (410 mg, 1.13 mmol) 및 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. DCM 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 구배: 80% (수성 NH4HCO3 0.2%), 20% MeCN 내지 40% (수성 NH4HCO3 0.2%), 60% MeCN)에 의해 정제하였다. MeCN을 증발시키고 생성물을 DCM/MeOH (9:1) (3회)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 176 mg의 연한 황색 고체를 수득하였다. 이것을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 구배: 16 CV에 걸쳐 60% (수성 NH4HCO3 0.2%), 40% MeCN에서 45% (수성 NH4HCO3 0.2%), 55% MeCN까지)에 의해 정제하였다. 모든 분획을 합하여 139 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 이것을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 액체 로딩 (DMSO), 이동상: 구배: 70% (수성 NH4HCO3 0.2%), 30% ACN 내지 50% (수성 NH4HCO3 0.2%), 50% ACN)로 정제하여 39 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 DCM/MeOH에 용해시킨 후, 이전 분획과 합하고, 증발시키고, 고 진공 하에 건조시켜 (50℃, 2 h), 68 mg을 황백색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeOH 중에서 공동증발시키고 (5회), 그 후 고 진공 (50℃, 6 h) 하에 건조시켜 65 mg의 화합물 38을 황백색 고체로서 수득하였다 (12%).
주 회전이성질체 (84%) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 350K) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.15 (br t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.78 (br t, J = 4.7 Hz, 2 H) 3.64 (br t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). 부 회전이성질체 (16%) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 350K) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.15 (br t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.90 (m, 2 H) 3.73 (m, 2 H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
화합물 39의 합성
Figure pct00059
중간체 T1의 제조
N2 하에 5℃에서 2-MeTHF (6 mL) 중 3-클로로-4-메톡시피리딘-2-아민 (CAS [1232431-05-8], 0.2 g, 1.26 mmol)의 용액에 에틸-3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4], 0.18 mL, 1.26 mmol) 및 요오도벤젠디아세테이트 ((디아세톡시요오도)벤젠) (0.406 g, 1.26 mmol.)을 첨가한 후에, 삼플루오르화붕소 에테레이트 (16.5 μL, 0.063 mmol)를 적가하였다. 용액을 5°C에서 30분 동안 교반시킨 후에, 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반시켰다. 추가량의 에틸-3-옥소발레레이트 (0.09 mL, 0.63 mmol), 요오도벤젠디아세테이트 (0.203 g, 0.63 mmol) 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 (16.5 μL, 0.063 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 퍼지하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 24 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상: 3 CV에 대해 헵탄 95%, EtOAc 5% 이소크라틱(isocratic) 후에 12 CV에 걸쳐 헵탄 60%, EtOAc 40%까지 구배)로 정제하여 295 mg의 중간체 T1을 백색 고체로서 수득하였다 (83%).
중간체 T2 의 제조
물 (4.8 mL) 및 EtOH (4.8 mL) 중 중간체 T1 (270 mg, 0.96 mmol)의 용액에 NaOH (115 mg, 2.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 371 mg의 중간체 T2를 연한 황색 고체로 수득하였다 (순도 71%). 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 39의 제조
DMF (9.5 mL) 중 중간체 T2 (371 mg, 0.952 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.90 mmol)의 용액에 HOBt·H2O (160 mg, 1.05 mmol) 및 EDCI·HCl (195 mg, 1.02 mmol)을 첨가한 후에 중간체 E9 (400 mg, 0.959 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시킨 후에 DCM에 녹이고 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 주황색 검을 제공하였다. 조 물질을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 50 g, 액체 로딩 (DCM 중), 이동상 구배: 12 CV에 걸쳐 헵탄 75%, EtOAc/MeOH (9:1) 25%에서 헵탄 25%, EtOAc/MeOH (9:1) 75%까지)로 정제하였다. 깨끗한 분획들을 합하고 증발시켜 312 mg을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 이것을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상: 구배: 12 CV에 걸쳐 55% (수성 NH4HCO3 0.2%), 45% MeCN에서 5% (수성 NH4HCO3 0.2%), 95% MeCN까지)에 의해 정제하여 286 mg을 황백색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeCN (현탁액)에서 초음파 처리한 후에 여과시켰다. 고체를 고 진공 (50℃, 6 h) 하에 건조시켜 230 mg의 화합물 39를 백색 고체로서 수득하였다 (43%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.35 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 3 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 4.45 (br d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.07 (br d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
화합물 40 및 화합물 41의 합성
Figure pct00060
Figure pct00061
중간체 U1 의 제조
NMP (14 mL) 중 중간체 E6 (1.00 g, 2.58 mmol), 에틸-3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (CAS [2318-25-4], 2.17 g, 7.75 mmol) 및 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.75 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 150℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 상을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 1.85 g을 갈색 오일로서 제공하였다. 이것을 EtOAc에 희석하고 묽은 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 1.03 g의 중간체 U1을 제공하였다. 조 생성물을 이론적 양에 기초하여 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 U2 의 제조
-78℃에서, 건조 DCM (45 mL) 중 중간체 U1 (900 mg, 2.19 mmol) 및 트리에틸아민 (914 μL, 6.58 mmol)의 용액에 Tf2O (DCM 중 1 M) (3.1 mL, 3.1 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.0 g을 제공하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 5 CV에 대해 헵탄 중 (EtOAc/MeOH (90:10)) 0~50%, 이어서 5 CV에 대해 이소크라틱)로 정제하여 456 mg의 중간체 U2를 주황색-갈색 오일로서 제공하였다 (38%).
중간체 U3 의 제조
붕수소화리튬 (276 μL; 0.553 mmol)을 THF (5 mL) 중 중간체 U2 (150 mg; 0.276 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 붕수소화리튬 (276 μL, 0.553 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 다시 한 번 추출하고 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 132 mg의 중간체 U3 (95%)을 황색 잔사로서 제공하였다.
중간체 U4 의 제조
따라서, 중간체 U3 (0.132 g, 0.26 mmol)에서 출발하여 중간체 S2와 동일한 방식으로 중간체 U4를 제조하여 0.11 g (정량적)을 수득하였다.
화합물 40의 제조
DMF (4 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1216142-18-5],67 mg, 0.300 mmol), 중간체 U4 (110 mg, 0.300 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (155 μL, 0.901 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (58 mg, 0.30 mmol) 및 HOBt·H2O (46 mg, 0.30 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물에 녹였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 143 mg을 제공하였다. 조 물질을 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 5 CV에 걸쳐 헵탄 중 (EtOAc/MeOH (90:10)) 0~5% 이어서 5 CV에 대해 이소크라틱)로 정제하여 100 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 역상 (구형 C18, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 55% (수성 NH4HCO3 0.2%), 45% MeCN에서 75% (수성 NH4HCO3 0.2%) MeCN까지)로 정제하여 19 mg 및 59 mg의 잔사를 제공하였고, 이것을 EtOH 및 MeCN과 함께 공동증발시켜 80 mg의 화합물 40을 황색빛 고체 (합계 수율: 57%)로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 - 9.13 (m, 1 H) 8.41 (br t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 4.66 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 3.96 (br t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.84 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 3.73 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 2.98 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.74 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 41의 제조
따라서, 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]-피리미딘-3-카르복실산 (CAS [2059140-68-8], 0.32 mmol) 및 중간체 U4 (0.32 mmol)에서 시작하여, 화합물 40과 동일한 방식으로 화합물 41을 제조하여 0.067 g (37%)을 연한 녹색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.55 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.31 (m, J=8.5 Hz, 2 H) 7.15 (m, J=8.5 Hz, 2 H) 4.70 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 3.95 (br t, J=4.9 Hz, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.72 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.73 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 42의 합성
Figure pct00062
디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.32 mmol) 및 DMF (6 mL) 중 중간체 Q2 (125 mg, 0.568 mmol)의 용액에 EDCI·HCl (145 mg, 0.756 mmol), HOBt·H2O (120 mg, 0.784 mmol)를 첨가한 후에 중간체 E9 (205 mg, 0.571 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액에 녹였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물, 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 24 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상　구배： 12 CV에 걸쳐 헵탄 80%, EtOAc/MeOH (9:1) 20%에서 헵탄 20%, EtOAc/MeOH (9:1) 80%까지)로 정제하여 166 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을　MeCN으로부터　재결정화한　후　여과시키고 고 진공　하에　건조시켜 107 mg의 화합물 42를 백색 고체로서 제공하였다 (36%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.30 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.08 (br t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.83 (br t, J = 4.5 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
화합물 43의 합성
Figure pct00063
중간체 V1의 제조
밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (3.44 mL) 및 물 (0.49 mL)　중　이미다조[1,2-a]-피리딘-3-카르복실산, 6-브로모-2-에틸-에틸 에스테르 (CAS [1908481-13-9], 400 mg, 1.35 mmol), 포타슘 (메톡시메틸)트리플루오로보레이트 (614 mg, 4.04 mmol) 및 탄산세슘 (1.32 g, 4.04 mmol)의 현탁액을 N2로 퍼지하였다. RuPhos (62.8 mg, 0.135 mmol) 및 RuPhos Pd G3 (113 mg, 0.135 mmol)을　첨가하고, 혼합물을 다시 N2로　퍼지한　후에 100℃에서　하룻밤　교반시켰다． 혼합물을 여과시킨　후에 여과액을 증발시켰다. 조 물질을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 50 g, 액체 로딩 (Celite®　상), 이동상　구배： 12 CV에　걸쳐　헵탄 90%, EtOAc/MeOH (9:1) 10%에서 헵탄 50%, EtOAc/MeOH (9:1) 50%까지)로　정제하여 317 mg의 중간체 V1을　무색　검으로서　수득하였고, 이것은 정치 시에 결정화된다 (66%).
중간체 V2 의 제조
물 (4 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 중간체 V1 (317 mg, 0.894 mmol)의 용액에 NaOH (107 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 518 mg의 중간체 V2를 황색 검으로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 43의 제조
따라서, 중간체 V2 (0.9 mmol) 및 중간체 E9 (0.84 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 43을 제조하여 0.113 g (22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (s, 1 H), 8.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 4 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.43 - 4.51 (m, 4 H), 4.08 (br t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.83 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
화합물 44의 합성
Figure pct00064
따라서, 5-메톡시-2-메틸피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-카르복실산 (CAS [1352395-28-8], 0.37 mmol) 및 중간체 N3 (0.37 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 44를 제조하여 0.19 g (42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 6.64 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H)
화합물 45의 합성
Figure pct00065
중간체 W1의 제조
건조 아세토니트릴 (7.5 mL) 중 4-클로로-5-메톡시피리딘-2-아민 (CAS [867131-26-8], 500 mg, 3.15 mmol)의 용액에 에틸 3-옥소발레레이트에틸 3-옥소발레레이트 (0.90 mL, 6.3 mmol), 브로모트리클로로메탄 (1.1 mL, 11 mmol) 및 포타슘 비카르보네이트 (947 mg, 9.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 희석시켰다. 그 후 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 40 g, celite® 상의 건식 로딩, 이동상 구배: 15 CV에서 헵탄/EtOAc 95/5에서 헵탄/EtOAc 40/60까지)로 정제하여 458 mg의 중간체 W1을 황색 고체로서 수득하였다 (51% 수율).
중간체 W2 의 제조
물 (8.1 mL), EtOH (8.1 mL) 및 MeOH (9.8 mL) 중 중간체 W1 (456 mg, 1.61 mmol) 및 NaOH (194 mg, 4.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 MeOH로 용해시키고 HCl의 3N 수용액으로 산성화하였다. 용액을 증발시켜 726 mg의 황색 고체를 제공하였다. DCM 및 MeOH를 황색 고체에 첨가하였다. 그 후 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 443 mg의 중간체 W2를 베이지색 고체로서 제공하였다 (93% 순도, 정량적).
화합물 45의 제조
따라서, 중간체 W2 (0.46 mmol) 및 중간체 N3 (0.46 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 45을 제조하여 0.19 g (69%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 1 H) 8.32 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 4.46 (br d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.10 (br t, J=4.8 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.74 (br t, J=4.8 Hz, 2 H) 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 46의 합성
Figure pct00066
중간체 X1의 제조
따라서, 5-클로로-4-메톡시피리딘-2-아민 CAS [662117-63-7] (6.31 mmol)에서 출발하여 중간체 T1과 동일한 방식으로 중간체 X1을 제조하여 1.23 g (69%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 X2 의 제조
따라서, 중간체 X1 (4.35 mmol)에서 출발하여 중간체 V2와 동일한 방식으로 중간체 X2를 제조하여 0.83 g (75%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 46의 제조
따라서, 중간체 X2 (0.45 mmol) 및 중간체 R7 (0.43 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 46을 제조하여 0.14 g (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1 H), 8.27 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 4.47 (br d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.08 - 4.13 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.54 - 3.59 (m, 2 H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)
화합물 47의 합성
Figure pct00067
따라서, 중간체 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]-피리미딘-3-카르복실산 CAS [2059140-68-8] (0.38 mmol) 및 중간체 P9 (0.31 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 47을 제조하여 0.027 g (15%)을 백색의 솜털 같은 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.35 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 4.46 (br d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 3.57 (br t, J = 4.3 Hz, 2 H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)
화합물 48의 합성
Figure pct00068
따라서, 중간체 Q2 (0.52 mmol) 및 중간체 R7 (0.51 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 48을 제조하여 0.15 g (52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.31 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.54 - 3.60 (m, 2 H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
화합물 49의 합성
Figure pct00069
따라서, 중간체 W2 (0.44 mmol) 및 중간체 R7 (0.44 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 49을 제조하여 0.164 g (62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (s, 1 H) 8.36 (br t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.45 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 4.50 (br d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.10 (br t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.56 (br t, J=5.0 Hz, 2 H) 2.98 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 50의 합성
Figure pct00070
중간체 Y1의 제조
따라서, 2-아미노-5-메톡시피리미딘 CAS [13418-77-4] (75.92 mmol)에서 출발하여 중간체 X1과 동일한 방식으로 중간체 Y1를 제조하여 4.94 g (26%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 Y2 의 제조
THF (3 mL) 중 중간체 Y1 (150 mg, 0.602 mmol)의 용액에 물 (1.5 mL) 중 LiOH (75.8 mg, 1.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 218 mg의 중간체 Y2를 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 50의 제조
따라서, 중간체 Y2 (0.6 mmol) 및 중간체 R7 (0.55 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 50을 제조하여 0.098 g (31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.41 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.08 - 4.14 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 3.02 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)
화합물 51 및 화합물 52의 합성
Figure pct00071
화합물 51의 제조
따라서, 2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]-피리딘-3-카르복실산 (CAS [1536994-62-3], 0.46 mmol) 및 중간체 E9 (0.46 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 51을 제조하여 0.195 g (72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 3 H) 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.07 (br t, J=4.4 Hz, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 5 H) 2.92 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 52의 제조
따라서, 2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]-피리딘-3-카르복실산 (CAS [1536994-62-3], 0.46 mmol) 및 중간체 N3 (0.46 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 52을 제조하여 0.178 g (69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=7.7, 2.7 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 4.10 (br t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.84 (m, 6 H) 3.73 (br t, J=5.0 Hz, 2 H) 2.91 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 1.25 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 53의 합성
Figure pct00072
중간체 Z1의 제조
따라서, 4,5-디메톡시-피리딘-2-일아민 CAS [1000843-61-7] (1.3 mmol)에서 출발하여 중간체 X1과 동일한 방식으로 중간체 Z1을 제조하여 0.135 g (37%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 Z2 의 제조
따라서, 중간체 Z1 (0.49 mmol)에서 출발하여 중간체 X2와 동일한 방식으로 중간체 Z2를 제조하여 0.209 g (63%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 53의 제조
따라서, 중간체 Z2 (0.48 mmol) 및 중간체 R7 (0.4 mmol)에서 출발하여 화합물 42와 동일한 방식으로 화합물 53을 제조하여 0.149 g (마지막 2개의 단계에 걸쳐 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 8.11 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.07 - 4.14 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)
화합물 54의 합성
Figure pct00073
건조 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 C1 (190 mg, 0.445 mmol), 2-브로모티아졸 (48.1 μL, 0.534 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (214 mg, 2.23 mmol)의 혼합물을 N2 (3회)로 퍼지하였다. XantPhos (51.5 mg, 89.0 μmol) 및 Pd(OAc)2 (9.99 mg, 44.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 (3회)로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH (95/5) 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 25 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 15 CV로 DCM 100%에서 DCM/(DCM: MeOH 80:20) 90/10까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 진공 하에 증발시켜 담황색 고체를 제공하였다. 고체를 Et2O에 미분화하고, 여과시키고, Et2O로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜 153 mg의 화합물 54를 백색 고체로서 제공하였다 (67% 수율).
1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.67 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 2.98 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 55의 합성
Figure pct00074
중간체 AA1의 제조
밀봉 튜브에서, 2-프로판올 (6 mL) 중 중간체 A5 (300 mg, 0.652 mmol), 3-메톡시프로피온이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (328 mg, 1.96 mmol) 및 트리에틸아민 (272 μL, 1.96 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 녹이고 NaHCO3의 수용액(1%)을 첨가하였다. 분리 후에, 수성 상을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 280 mg의 중간체 AA1를 연한 황색 오일로서 제공하였고, 이는 정치 시에 결정화되었다 (94%).
화합물 55의 제조
건조 DCM (4.6 mL) 중 중간체 AA1 (230 mg, 0.506 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.281 mL, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 그 후 용액을 0℃에서 냉각시켰다 (얼음 / 물 배스). Tf2O (1.01 mL, 1.01 mmol)의 1 M 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. DCM 및 NaHCO3 (10%)의 수용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 갈색 검을 수득하였고, 이를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 12 CV에 걸쳐 헵탄 90%, EtOAc/MeOH (9:1) 10%에서 헵탄 25%, EtOAc/MeOH (9:1) 75%까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 208 mg을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 25 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®) 이동상: 구배: 12 CV에 걸쳐 60% (수성 NH4HCO3 0.2%), 40% MeCN에서 100% MeCN까지 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 175 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 이것을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 24 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상　구배： 12 CV에 걸쳐 헵탄 90%, EtOAc/MeOH (9:1) 10%에서 헵탄 25%, EtOAc/MeOH (9:1) 75%까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 146 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 25 μm 30*150 mm, 40 g, 건식 로딩 (Celite®) 이동상: 구배: 14 CV에 걸쳐 60% (수성 NH4HCO3 0.2%), 40% MeCN/MeOH (1:1)에서 15% (수성 NH4HCO3 0.2%), 85% MeCN/MeOH (1:1)까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 129 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 비키랄 SFC (고정상: 디에틸아미노프로필 5μm 150x21.2mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 94 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeCN (10 mL)에서 초음파 처리하고 증발시키고 (3회), 그 후 MeCN (5 mL)을 첨가하고, 생성물을 여과시키고, 고 진공 하에 건조시켜(50℃, 2 h), 84 mg의 화합물 55를 백색 고체로서 수득하였다 (28%)
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.44 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.32 (m, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.16 (m, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.47 (br d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.90 - 4.00 (m, 2 H), 3.81 - 3.89 (m, 2 H), 3.66 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.26 - 3.29 (m, 3 H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)
하기 화합물을 본원에 기술된 절차에 따라 제조하였다:
화합물 56
Figure pct00075
화합물 57
Figure pct00076
화합물 58
Figure pct00077
화합물 59
Figure pct00078
화합물 60
Figure pct00079
화합물 61
Figure pct00080
화합물 62
Figure pct00081
화합물 63
Figure pct00082
화합물 64
Figure pct00083
화합물 65
Figure pct00084
화합물 66
Figure pct00085
화합물 67
Figure pct00086
화합물 68
Figure pct00087
화합물 69
Figure pct00088
화합물 70
Figure pct00089
화합물 71
Figure pct00090
화합물 72
Figure pct00091
화합물 73의 합성
Figure pct00092
중간체 AB1의 제조
5℃의 Me-THF (200 mL) 중 2-아미노-5-시아노피리딘 (CAS [4214-73-7]; 5 g, 42.0 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (13.5 g, 41.9 mmol) 및 에틸-3-옥소발레레이트 (10 mL, 70.1 mmol)를 첨가하였다. 그 후 삼플루오르화붕소 에테레이트 (550 μL, 2.10 mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 포화 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 그 후 증발시켜 26 g의 갈색 액체 (이는 정치시에 결정화됨)를 제공하였다. 조 생성물을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g, Grace, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 헵탄 85%, EtOAc 15%로부터 헵탄 30%, EtOAc 70%까지)로 정제하여 3.14 g의 중간체 AB1을 황색 고체로서 수득하였다 (30%).
중간체 AB2 의 제조
질소 하에, 60% NaH (0.677 g; 16.9 mmol)를 0℃의 건조 톨루엔 (50 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에탄올 (2.43 mL; 16.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 중간체 AB1 (0.823 g; 3.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하면서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시키고, 분취용 LC (규칙 SiOH, 30~40 μm, 40 g, 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100:0으로부터 50:50까지의 헵탄 / EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 559 mg의 중간체 AB2를 백색 고체로서 제공하였다 (52%).
화합물 73의 제조
플루오르화세슘 (289 mg, 1.90 mmol)을 F (8.4 mL) 중 중간체 AB2 (200 mg, 0.634 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 디이소프로필에틸아민 (139 μL, 0.817 mmol) 및 HATU (267 mg, 0.701 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다 (반응 혼합물은 갈색으로 변함). 중간체 R7 (266 mg, 0.634 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 1% NaHCO3 수용액으로, 그 후 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시켰다. DCM 및 MeOH를 잔사에 첨가하였다. 혼합물을 여과시켰다. 침전물을 진공 하에 50℃에서 건조시켜 160 mg의 조 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
조 생성물을 20분 동안 EtOAc (15 mL)와 함께 가열 환류하고, 그 후 서서히 교반하면서 18시간 동안 실온까지 서서히 냉각시켰다.
고체를 여과시키고, 냉각 EtOAc로 헹구고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 128 mg의 화합물 73을 백색 고체로서 제공하였다 (36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1 H) 8.63 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.13 - 7.31 (m, 2 H) 4.51 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 3.02 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.28 (t, J=7.46 Hz, 3 H).
화합물 74의 합성
Figure pct00093
중간체 AC1의 제조
iPrOH (9.4 mL) 중 중간체 A5 (500 mg, 1.09 mmol), 메틸-2,2-디에톡시아세트이미데이트 (526 mg, 3.26 mmol) 및 트리에틸아민 (453 μL, 3.26 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물에 녹였다. 분리 후에, 수성 상을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15~40 μm, 80 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 20%로부터 80%까지의 헵탄 중 EtOAc, 그 후 이소크라틱)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜 343 mg의 중간체 AC1을 백색 고체로서 제공하였다 (63%).
중간체 AC2의 제조
DCM (5.5 mL) 중 중간체 AC1 (300 mg, 0.601 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.311 mL, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 그 후 용액을 0℃에서 냉각시켰다 (얼음 / 물 배스). DCM 중 1 M Tf2O 용액 (0.721 mL, 1.2 당량, 0.721 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가량의 DCM 중 1 M Tf2O 용액 (0.721 mL, 1.2 당량, 0.721 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 이 조 생성물을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 24 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상　구배： DCM 100%로부터 DCM 85%, MeOH/AcOH (9:1) 15%까지)로 정제하여 94 mg의 중간체 Ac2를 주황색 검으로서 수득하였다.
화합물 74의 제조
AcOH (29 μL, 0.51 mmol) 및 DCM (1.5 mL) 중 중간체 AC2 (94 mg, 0.17 mmol)의 용액에 THF 중 2M 디메틸아민 용액 (0.25 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (71.5 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 조심스럽게 첨가하고, 그 후 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하고, 그 후 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 12 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상　구배： 헵탄 80%, EtOAc/MeOH (9:1) 20%로부터 헵탄 15%, EtOAc/MeOH (9:1) 85%까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜 68 mg을 연한 황색 오일로서 제공하고, 이를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 25 μm 30*150 mm, 12 g, 건식 로딩 (Celite®) 이동상: 구배: 55% (수성 NH4HCO3 0.2%), 45% MeCN으로부터 100% MeCN까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 Et2O에 미분화하고, 고 진공 (50℃, 1시간) 하에 건조시켜 40 mg의 화합물 74를 백색 고체로서 수득하였다 (40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.44 (br t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.33 (br d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.19 (br d, J=8.6 Hz, 2 H) 4.47 (br d, J=5.5 Hz, 2 H) 3.90 (br dd, J=16.6, 4.2 Hz, 4 H) 2.97 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.19 (s, 7 H) 1.26 (t, J=7.5 Hz, 4 H).
화합물 75의 합성
Figure pct00094
중간체 AD1의 제조
사브롬화탄소 (26.9 g, 81.0 mmol)를 MeCN (85 mL) 중 2-아미노-4-메톡시피리딘 [CAS:10201-73-7] (5.02 g, 40.4 mmol) 및 에틸-3-옥소발레레이트 (8.69 mL, 60.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태가 될 때까지 증발시키고, 그 후 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 330 g, 건식 로딩 (Celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 95/5로부터 EtOAc까지)로 정제하여 669 mg의 중간체 AD1(16%)을 제공하였다.
중간체 AD2의 제조
물 (20 mL) 및 EtOH (20 mL) 중 중간체 AD1 (1.55 g, 6.24 mmol)의 혼합물에 NaOH (752 mg, 18.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 2.16 g의 중간체 AD2 (정량적)를 제공하였다.
화합물 75의 제조
DMF (6 mL) 중 중간체 AD2 (138 mg, 0.397 mmol), 중간체 R7 (160 mg, 397 μmol), EDCI·HCl (99.1 mg, 0.517 mmol), HOBt (79.1 mg, 0.517 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (205 μL, 1.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다.
잔사를 EtOAc 및 물에 용해시켰다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 주황색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 12 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 70/30으로부터 EtOAc 100%까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공 하에 증발시켜 황색 고체를 제공하고, 이를 Et2O에 미분화시켰다. 상청액을 피펫으로 제거하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 124 mg의 백색 고체를 제공하고, 이를 Et2O에서 공동증발 (3회)시켜 120 mg의 화합물 75를 백색 고체로서 제공하였다 (46%의 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.86 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.21 (br t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 7.01 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1 H) 4.47 (br d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.07 - 4.15 (m, 2 H) 3.84 (d, J=8.2 Hz, 6 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
화합물 76의 합성
Figure pct00095
건조 1,4-디옥산 (1.3 mL) 중 중간체 A6 (30.0 mg, 75.6 μmol), 2-브로모티아졸 (8.18 μL, 90.7 μmol) 및 NaOtBu (36.3 mg, 0.378 mmol)의 혼합물을 N2 (3회)로 퍼지하였다. 그 후 XanthPhos (8.7 mg, 15 μmol) 및 아세트산팔라듐 II (1.7 mg, 7.6 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 (3회)로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc/MeOH 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 12 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM/(DCM: MeOH 80:20) 30/70까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공 하에 증발시켜 17 mg의 화합물 76을 황색 고체로서 제공하였다 (47%의 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.07 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 2 H) 7.45 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=36.7, 8.7 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.00 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2 H)1.26 (t, J=7.5 Hz, 4 H).
하기 화합물도 본원에 기술된 절차에 따라 제조하였다:
화합물 77
Figure pct00096
B. 추가 절차
화합물 127의 합성
Figure pct00097
HATU (0.099 g, 0.26 mmol)를 N2 하에 건조 Me-THF (1.52 mL) 및 DCM (0.51 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [73221-19-9], 0.052 g, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.097 mL, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 E9 (0.08 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황색 오일 0.167 g을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (12 g, 불규칙 SiOH 25~40 μm, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 무색 오일을 수득하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다 (0.102 g). 정제를 역상 (고정상: YMC-actus Triart C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 40% NH4HCO3 0.2%, 60% ACN으로부터 10% NH4HCO3 0.2%, 90% ACN까지)을 통해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 0.037 g을 백색 폼으로서 수득하였다. 이것을 DIPE 및 약간의 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 127을 백색 분말로서 수득하였다 (0.032 g (26%)).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.23 (br s, 1H), 8.53 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 3H), 7.20 (br d, J=8.1 Hz, 3H), 4.42 - 4.56 (m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.84 (br s, 2H)
화합물 128의 합성
Figure pct00098
따라서, 2-(디플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [2059954-47-9], 0.23 mmol) 및 중간체 E9에서 출발하여 화합물 127과 동일한 방식으로 화합물 128을 제조하여 백색 분말 0.045 g (39%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.96 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.45 (m, 4H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.16 (td, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.08 (br t, J=4.5 Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.8 Hz, 2H)
화합물 137의 합성
Figure pct00099
HATU (0.093 g, 0.24 mmol)를 N2 하에 건조 Me-THF (1.43 mL) 및 DCM (0.48 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (0.046 g, 0.21 mmol) 및 DIPEA (0.091 mL, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 R7 (0.095 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황색 오일 0.271 g을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (12 g, 불규칙 SiOH 25~40 μm, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 0.112 g을 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다. 이것을 DIPE 및 약간의 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 137을 백색 분말로서 수득하였다 (0.096 g (79%)).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (t, J=54.3 Hz, 1H), 4.40 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 4.02 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 2.78 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.89 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.83 (br d, J=5.5 Hz, 2H)
화합물 79의 합성
Figure pct00100
따라서, 2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [73221-19-9], 0.21 mmol) 및 중간체 R-7 (0.23 mmol)에서 출발하여 화합물 137과 동일한 방식으로 화합물 79를 제조하여 백색 분말 0.09 g (70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 2 H), 7.14 - 7.27 (m, 3 H), 4.47 - 4.56 (m, 2 H), 4.08 - 4.14 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.52 - 3.63 (m, 2 H)
화합물 132의 합성
Figure pct00101
중간체 AB-1의 제조
밀봉 튜브에서, ACN (12 mL) 중 2-아미노-5-클로로피콜린 (CAS [36936-27-3], 1.00 g, 7.01 mmol)의 용액에 에틸-에틸 3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4], 2.00 mL, 14.0 mmol), 브로모트리클로로메탄 (2.40 mL, 24.4 mmol) 및 중탄산칼륨 (2.12 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 80 g, 이동상 구배: 헵탄 / EtOAc 90:10으로부터 10:90까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 0.95 g의 중간체 AB-1을 주황색 고체로서 수득하였다 (51%).
중간체 AB-2의 제조
물 (2.2 mL) 및 EtOH (2.2 ml) 중 중간체 AB-1 (180 mg, 0.675 mmol)의 혼합물에 NaOH (81 mg, 2.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다.
반응 혼합물을 증발시켜 270 mg g의 중간체 AB-2 (정량적, 순도 65%)를 제공하였다.
화합물 132의 제조
중간체 AB-2 (150 mg, 0.374 mmol, 순도 65%), 중간체 R7 (151 mg, 0.374 mmol), HATU (157 mg, 0.414 mmol), DIPEA (82 μL, 0.48 mmol) 및 DMF (2.3 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 1% NaHCO3 수용액, 그 후 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g Grace, 로딩 (DCM), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc: 50/50으로부터 0/100까지 (7 CV), 그 후 EtOAc 100% (7 Cv))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 116 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, (MeOH/MeCN), 이동상 구배: 70:30~0:100의 0.2% 수성 NH4 +HCO3 - / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 86 mg의 화합물 132를 백색 고체로서 제공하였다 (39%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 1 H), 8.35 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 2 H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.11 (br t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 141의 합성
Figure pct00102
중간체 AC-1의 제조
5℃의 Me-THF (8 mL) 중 5-클로로-4-플루오로-2-피리딘아민 (CAS [1393574-54-3], 250 mg, 1.71 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (550 mg, 1.71 mmol) 및 에틸-에틸 3-옥소발레레이트 (0.4 mL, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 그 후 삼플루오르화붕소 에테레이트 (25 μL, 95.5 μmol)를 적가하였다. 상기 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 18 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g, grace, 로딩 (DCM) 이동상 구배: 10 CV에 걸쳐 헵탄 / EtOAc 90:10에서 10:90까지)로 정제하여 119 mg의 중간체 AC-1을 담갈색 고체로서 수득하였다 (P1; 26%).
중간체 AC-2의 제조
중간체 AC-1 (200 mg, 0.739 mmol), 수산화리튬 (177 mg, 7.39 mmol), 물 (3.2 mL) 및 THF (4.4 mL)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 10% 수성 KHSO4를 첨가하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 179 mg의 중간체 AC-2를 황색 고체로서 제공하였다 (정량적).
화합물 141의 제조
따라서, 중간체 AC-2 (0.78 mmol) 및 중간체 R7에서 출발하여 화합물 132와 동일한 방식으로 화합물 141을 제조하여 0.127 g (27%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.45 (br t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, t, J=9.9 Hz, 1 H), 7.45 (t, t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.12 - 7.27 (m, 2 H), 4.49 (d, t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.11 (t, t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (t, t, J=4.9 Hz, 2 H), 2.99 (q, t, J=7.5 Hz, 2 H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 158의 합성
Figure pct00103
중간체 AD-1의 제조
따라서, 6,7-디히드로-5h-시클로펜타[d]피리미딘-2-아민 (CAS [108990-72-3], 7.4 mmol)에서 출발하여 화합물 AC-1과 동일한 방식으로 화합물 AD-1을 제조하여 0.726 g (38%)을 수득하였다.
중간체 AD-2의 제조
따라서, AD-1 (0.77 mmol)에서 출발하여 화합물 AB-2와 동일한 방식으로 화합물 AD-2를 제조하여 0.446 g (44%)을 수득하였다.
화합물 158의 제조
따라서, 중간체 AD-2 (0.77 mmol) 및 중간체 R7에서 출발하여 화합물 132와 동일한 방식으로 화합물 158을 제조하여 0.145 g (32%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H), 8.39 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 2 H), 4.47 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.56 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.89 - 3.03 (m, 6 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 193의 제조
Figure pct00104
따라서, 중간체 AI-3 (0.44 mmol) 및 중간체 R-7 (0.37 mmol)에서 출발하여 화합물 158과 동일한 방식으로 화합물 193을 제조하여 백색 고체 0.108 g (52%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.19 - 9.10 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 194의 제조
Figure pct00105
따라서, 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [874830-60-1] (0.7 mmol) 및 중간체 R-7 (0.47 mmol)에서 출발하여 화합물 158과 동일한 방식으로 화합물 194를 제조하여 백색 고체 0.110 g (39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
화합물 204의 제조
Figure pct00106
따라서, 2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1368682-64-7], 0.84 mmol) 및 중간체 R-7 (0.7 mmol)에서 출발하여 화합물 158과 동일한 방식으로 화합물 204를 제조하여 백색 고체 0.132 g (34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.09 - 9.01 (m, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 206의 제조
Figure pct00107
따라서, 중간체 AM-2 (0.61 mmol) 및 중간체 R-7 (0.47 mmol)에서 출발하여 화합물 158과 동일한 방식으로 화합물 206을 제조하여 베이지색 분말 0.07 g (24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.02 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 4H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H).
화합물 209의 제조
Figure pct00108
따라서, 중간체 AQ-2 (0.56 mmol) 및 중간체 R-7 (0.4 mmol)에서 출발하여 화합물 158과 동일한 방식으로 화합물 209를 제조하여 백색 분말 0.142 g (59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.95 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 210의 제조
Figure pct00109
따라서, 중간체 AL-2 (0.55 mmol) 및 중간체 R-7 (0.4 mmol)에서 출발하여 화합물 158과 동일한 방식으로 화합물 210을 제조하여 백색 고체 0.161 g (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
중간체 AA-3의 제조
Figure pct00110
중간체 AA-1의 제조
HFIP (490 mL) 중 중간체 R4 (19.6 g, 48.4 mmol) 및 트리메틸오르토포르메이트 (15.9 mL, 145 mmol)의 용액을 60℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 DCM에 희석시키고, 10% K2CO3 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 DCM/MeOH (95/5)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켰다. 조 물질 (m=25.6 g)을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 330 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 헵탄 75%, EtOAc/MeOH (9:1) 25%로부터 헵탄 25%, EtOAc/MeOH (9:1)까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켜 14.61 g의 중간체 AA-1을 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다 (85%).
중간체 AA-2의 제조
-5℃ (얼음/NaCl 고체)의 건조 DCM (340 mL) 중 중간체 AA-1 (14.6 g, 42.7 mmol) 및 DIPE (22.1 mL, 128 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M Tf2O (47 mL, 47 mmol)를 적하 깔때기를 사용하여 15분에 걸쳐 적가하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시켰다. 조 물질 (m= 36.4 g)을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 120 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10~70/30)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 10.18 g의 중간체 AA-2를 백색 고체로서 제공하였다 (50%).
중간체 AA-3의 제조
스틸 밤에서, MeOH (150 mL) 및 EtOAc (150 mL) 중 중간체 AA-2 (10.2 g, 21.5 mmol), 탄소상의 20% 수산화팔라듐, 공칭으로 50% 물 (3.01 g, 2.15 mmol) 및 수성 HCl (3 M, 7.15 mL, 7.15 mmol)의 혼합물을 5 bar의 H2 하에 실온에서 1시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 celite® 패드에서 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 그 후 MeOH (2회)와 함께 공동증발시켜 7.86 g의 중간체 AA-3을 제공하였다.
화합물 163의 합성
Figure pct00111
HATU (0.083 g, 0.22 mmol)를 N2 하에 건조 Me-THF (1.28 mL) 및 DCM (0.43 mL) 중 6-에틸-2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산 (CAS [1131613-58-5], 0.04 g, 0.19 mmol) 및 DIPEA (0.082 mL, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 AA-3 (0.083 g, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 무색 오일을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (12 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 백색 폼 0.096 g을 수득하였다. 이것을 DIPE 및 약간의 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 163을 백색 분말로서 수득하였다 (0.088 g, 86%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.44 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.59 - 3.68 (m, 2H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H)
화합물 147의 합성
Figure pct00112
따라서, 2-(디플루오로메틸)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [2060043-79-8], 0.19 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 163과 동일한 방식으로 화합물 147을 제조하여 백색 분말 0.08 g (77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (t, J=54.2 Hz, 1H), 4.41 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.02 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 3.65 (br t, J=4.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.91 (m, 2H), 1.89 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.83 (br d, J=5.3 Hz, 2H)
화합물 159의 합성
Figure pct00113
따라서, 2-(디플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [2059954-47-9], 0.19 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 163과 동일한 방식으로 화합물 159를 제조하여 백색 분말 0.084 g (82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (br s, 1H), 8.81 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.59 (m, 7H), 4.52 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.66 (br t, J=4.5 Hz, 2H)
화합물 135의 합성
Figure pct00114
따라서, 2-클로로-6-에틸-2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산 (CAS [2089471-58-7], 0.21 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 163과 동일한 방식으로 화합물 135를 제조하여 백색 분말 0.056 g (49%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.31 (m, 1H), 8.28 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.45 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.64 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 2.89 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.22 (br t, J=7.5 Hz, 3H)
화합물 152의 합성
Figure pct00115
따라서, 2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [73221-19-9], 0.92 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 163과 동일한 방식으로 화합물 152를 제조하여 백색 분말 0.418 g (82%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.29 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=9.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 4.53 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (br t, J=4.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J=4.7 Hz, 2H)
화합물 124의 합성
Figure pct00116
DMF (1.7 mL) 중 6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [874830-60-1], 100 mg, 0.378 mmol) 및 DIPEA (0.306 mL, 1.80 mmol)의 용액에 HATU (164 mg, 0.432 mmol)를 첨가하였다. 10분의 교반 후, 중간체 AA-3 (137 mg, 0.360 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 갈색 페이스트를 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 25 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10~30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 216 mg을 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 Et2O에 미분화하였다. 혼합물을 여과 제거하였다. 고체를 Et2O로 헹구고, 수집하고, 진공 하에 건조시켜 172 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 EtOAc에 용해시키고, 증발 (3회)시켜 158 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 MeCN (3회)과 함께 공동증발시키고, 진공 하에 건조시켜 143 mg의 화합물 124를 백색 고체로서 제공하였다 (50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (br s, 1 H), 8.75 (m, 1 H), 7.87 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H), 7.15 - 7.30 (m, 2 H), 4.54 (br d, J=4.1 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.0 Hz, 2 H), 3.67 (br t, J=4.6 Hz, 2 H)
화합물 129의 합성
Figure pct00117
따라서, 8-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1517795-25-3], 0.6 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 129를 제조하여 0.136 g (41%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (br d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.59 (br t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.59 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 2 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.01 (br t, J=7.1 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.65 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.27 (br t, J=7.6 Hz, 3 H)
화합물 133의 합성
Figure pct00118
따라서, 2-클로로-6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 (CAS [2089471-57-6], 0.52 mmol) 및 중간체 AA-3에서 시작하여, 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 133을 제조하여 0.142 g (51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 8.25 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 4.45 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.64 (br t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.52 (s, 1H)
화합물 136의 합성
Figure pct00119
따라서, 2-메틸-6-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 (CAS [1369332-25-1], 0.58 mmol) 및 중간체 AA-3에서 시작하여, 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 136을 제조하여 0.173 g (56%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (br t, J=4.3 Hz, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.39, (m, 1H), 7.35 (br t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 4.47 (br d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.67 (br t, J=4.3 Hz, 2 H), 2.48 (br s, 3 H)
화합물 164의 합성
Figure pct00120
따라서, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1216036-36-0], 0.64 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 164를 제조하여 0.11 g (33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 - 8.84 (br s, 1 H), 8.37 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 3 H), 4.50 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.11 (br t, J=4.2 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=4.7 Hz, 2 H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H)
화합물 157의 합성
Figure pct00121
따라서, 중간체 AC-2 (0.78 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 157을 제조하여 0.106 g (24%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.42 - 8.53 (m, 1 H), 7.80 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 3.65 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 154의 합성
Figure pct00122
따라서, 중간체 AD-2 (0.78 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 154를 제조하여 0.092 g (21%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.42 - 8.54 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 4.50 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.65 (br t, J=4.7 Hz, 2 H), 2.99 (br q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.27 (br t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 156의 합성
Figure pct00123
따라서, 2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1368682-64-7], 0.27 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 156을 제조하여 백색 고체 0.096 g (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 - 9.12 (m, 1 H), 8.41 (br t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 4.51 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.11 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.66 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.28 (br t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 153의 합성
Figure pct00124
따라서, 2,6-디메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산 (CAS [1007875-19-5], 0.67 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 153을 제조하여 백색 고체 0.138 g (42%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.32 (br t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 2 H), 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.64 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 2.51 ( s, 3H), 2.41 (d, J=1.2 Hz, 3 H)
화합물 146의 합성
Figure pct00125
따라서, 6-클로로-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복실산 (CAS [2059140-68-8], 0.26 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 146을 제조하여 백색 고체 0.154 g (74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 4.51 (m, 2 H), 4.10 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.65 (br t, J=4.8 Hz, 2 H), 3.04 (br q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.29 (br t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 175의 합성
Figure pct00126
따라서, 6-메틸-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [874830-67-8], 0.53 mmol) 및 중간체 AA-3에서 시작하여, 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 175를 제조하여 0.117 g (53%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.63 (br s, 1H), 4.64 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
화합물 125의 합성
Figure pct00127
중간체 AE -1의 제조
따라서, 2-아미노-4-클로로피리미딘 (CAS [3993-78-0], 15.4 mmol)에서 출발하여 중간체 AC-1과 동일한 방식으로 중간체 AE-1을 제조하여 0.94 g (26%)을 수득하였다.
중간체 AE -2의 제조
따라서, 중간체 AE-1 (1.25 mmol)에서 출발하여 중간체 AC-2와 동일한 방식으로 중간체 AE-2를 제조하여 0.26 g (92%)을 수득하였다.
중간체 AE -3의 제조
티오닐 클로라이드 (4.4 mL) 중 중간체 AE-2 (175 mg, 0.776 mmol)의 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 0.288 g을 갈색 페이스트로서 제공하였다. (순도를 계산하여 정량적 수율을 제공하였다).
화합물 125의 제조
건조 DCM (4.8 mL) 중 DIPEA (0.331 mL, 1.95 mmol) 및 중간체 AE-3 (288 mg, 0.779 mmol) 및 중간체 AA-3 (295 mg, 0.779 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 0.4 g을 갈색 폼으로서 제공하였다. 이것을 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 25 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10~50/50)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 0.229 g의 황색 폼을 제공하였다. 황색 폼을 Et2O에서 초음파 처리하였다. 침전물을 여과 제거하여 146 mg의 화합물 125를 백색 고체로서 제공하였다 (33%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.53 - 8.61 (m, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.34 (br t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 3 H), 4.49 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.08 - 4.12 (m, 2 H), 3.65 (br t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.01 (br q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.27 (br t, J=7.4 Hz, 3 H)
화합물 130의 합성
Figure pct00128
중간체 AF -1의 제조
따라서, 2-아미노-5-플루오로피리미딘 (CAS [1683-85-8], 17.68 mmol)에서 출발하여 중간체 AC-1과 동일한 방식으로 중간체 AF-1을 제조하여 1.18 g (27%)을 수득하였다.
중간체 AF -2의 제조
EtOH (24 mL) 및 물 (24 mL) 중 중간체 AF-1 (1.1 g, 4.64 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.2 g, 23.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반시켰다. (대안적인 조건은 상기 반응식에 도시되어 있다.) 혼합물을 3 M HCl로 pH=1까지 산성화하고 (침전은 일어나지 않음), 그 후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOH/물 (1:1)로 녹이고, 초음파 처리하고, 그 후 여과 제거하고 (침전물은 단지 K2CO3을 함유함), 여과액을 농축시키고, 그 후 DCM과 함께 2회 공동증발시켜 0.92 g의 중간체 AF-2를 갈색 고체로서 제공하였다 (95%). 조 물질을 그대로 사용하였다.
화합물 130의 제조
따라서, 중간체 AF-2 (0.96 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 130을 제조하여 백색 고체 0.194 g (39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 - 9.48 (m, 1 H), 8.77 - 8.89 (m, 1 H), 8.50 - 8.59 (m, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 4 H), 4.52 (br d, J=4.4 Hz, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.05 (br q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.29 (br t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 131의 합성
Figure pct00129
중간체 AG-1의 제조
ACN (8.4 mL) 중 2H,3H-푸로[2,3-c]피리딘-5-아민 (CAS [1785357-12-1], 500 mg, 3.67 mmol)의 용액에 에틸옥소발레레이트 (1.05 mL, 7.35 mmol) 및 사브롬화붕소 (2.44 g, 7.35 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 40 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 10 CV에서 헵탄/EtOAc: 100/0~0/100, 그 후 5 CV에 대해 EtOAc 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 0.21 g의 중간체 AG-1 (22%)을 제공하였다.
중간체 AG-2의 제조
중간체 AG-1 (186 mg, 0.715 mmol), 수성 NaOH 3 M (1.19 mL, 3.57 mmol) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 0.33 g의 중간체 AG-2를 제공하였다 (순도는 정량적 수율을 제공하는 것으로 추정되었음).
화합물 131의 제조
따라서, 중간체 AG-2 (0.71 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 131을 제조하여 백색 고체 0.09 g (23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.19 - 8.32 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 4.61 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 4.47 (br d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.09 (br t, J=4.3 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=4.7 Hz, 2 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 134의 합성
Figure pct00130
중간체 AH-1의 제조
건조 톨루엔 (100 mL) 중 6-브로모-1,3-디옥솔로[4,5-c]-피리딘 (CAS [2230730-23-9], 3.87 g, 19.2 mmol)의 용액을 N2 (3회)로 퍼지하였다. Pd2(dba)3 (1.75 g, 1.92 mmol) 및 CyJohnPhos (2.80 g, 7.66 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 (3회)로 탈기시켰다. 그 후 LiHMDS (THF 중 1.0 M) (23 mL, 23 mmol)를 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc, 물에 희석시키고 HCl (1 N)의 수용액으로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 그 후 수성 층을 NaOH (3M)의 용액으로 염기성화하고 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 1.84 g의 중간체 AH-1을 갈색 고체 (70%)로서 제공하였다.
중간체 AH-2의 제조
따라서, 중간체 AH-1 (3.62 mmol)에서 출발하여 중간체 AB-1과 동일한 방식으로 중간체 AH-2를 제조하여 0.165 g (17%)을 수득하였다.
중간체 AH-3의 제조
따라서, 중간체 AH-2 (0.95 mmol)에서 출발하여 중간체 AB-2와 동일한 방식으로 중간체 AH-3을 제조하여 0.421 g을 수득하였다 (순도는 정량적 수율을 제공하는 것으로 추정되었음).
화합물 134의 제조
따라서, 중간체 AH-3 (0.45 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 124와 동일한 방식으로 화합물 134를 제조하여 백색 고체 0.194 g (84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (br s, 1 H), 8.24 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.16 (br s, 2 H), 4.47 (br d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.07 - 4.12 (m, 2 H), 3.65 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 2.91 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 161의 합성
Figure pct00131
중간체 AI-1의 제조
2-아미노-5-브로모피리미딘 (10.0 g; 57.5 mmol)을 건조 2-MeTHF (250 mL)에 현탁시켰다. 에틸 3-옥소발레레이트 (8.2 mL, 57.5 mmol, 1 당량) 및 요오도벤젠 디아세테이트 (18.5 g, 57.5 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 그 후 삼플루오르화붕소 에테레이트 (0.75 mL, 2.87 mmol, 0.05 당량)를 적가하고 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 추가량의 에틸 에틸 3-옥소발레레이트 (4.10 mL, 28.7 mmol, 0.5 당량), 요오도벤젠 디아세테이트 (9.25 g, 28.7 mmol, 0.5 당량) 및 삼플루오르화붕소 에테레이트 (0.75 mL, 2.87 mmol, 0.05 당량)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3 (2회)의 포화 용액, 그 후 염수 (2회)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시켜 19.7 g을 갈색 오일로서 제공하였다. 조 물질을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: DCM 100%에서 DCM 85%, EtOAc 15%까지)로 정제하여 중간체 AI-1, 9.03 g을 황색 결정 (53%)으로서 제공하였다.
중간체 AI-2의 제조
N2 하에 밀봉 튜브에서, N2 하에 탈기된 THF (12 mL) 중 중간체 AI-1 (500 mg, 1.68 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (96.9 mg, 0.084 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 m) (2 당량, 1.68 mL, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 N2로 퍼지하고 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가량의 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2 m) (1 당량, 0.839 mL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 0℃까지 냉각시키고 1 mL의 물을 주의하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시킨 후에 MgSO4를 첨가하였다. 교반 하에서 30분 후에, 혼합물을 celite®의 플러그로 여과시키고, 증발시켜 412 mg의 주황색 검을 제공하였다. 조 물질을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 40 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 용출제: 헵탄 95%, EtOAc 5%~헵탄 50%, EtOAc 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 중간체 AI-2, 354 mg의 황색 검 (90%)을 수득하였다.
중간체 AI-3의 제조
물 (1 mL) 및 EtOH (4 mL) 중 중간체 AI-2 (120 mg, 0.514 mmol)의 용액에 NaOH (62 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 혼합물을 증발시킨 후에 EtOH와 함께 공동증발시켜 중간체 AI-3, 190 mg을 황색 고체로서 제공하였다. 조 물질을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 161의 제조
중간체 AI-3 (190 mg, 0.518 mmol), HATU (280 mg, 0.736 mmol), DIPEA (0.163 mL, 0.958 mmol) 및 DMF (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에 중간체 AA-3 (180 mg, 0.473 mmol)을 첨가하고, 3일에 걸쳐 교반을 계속하였다. DMF를 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물에 녹인 후에 NaHCO3의 포화 수용액 (2회), 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시켰다. 조 물질 (m= 378 mg)을 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g, 이동상 구배: 헵탄 85%, EtOAc/MeOH (9:1) 15%에서 헵탄 25%, EtOAc/MeOH (9:1) 75까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 277 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화하고, 여과 제거하고, 고 진공 하에 건조시켜 162 mg의 화합물 161을 백색 고체로서 수득하였다 (54%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.52 (br d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.44 - 8.49 (m, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.34 (m, J=8.6 Hz , 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 4.50 (br d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 3.65 (br t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.34 (br s, 3 H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 162, 148 및 151의 합성
Figure pct00132
중간체 AJ-1의 제조
반응을 무수 조건에서 질소 분위기 하에 수행하였다.
5℃에서 N2 하에 2-MeTHF (60 mL) 중 3-플루오로-5-메틸피리딘-2-아민 (2.00 g, 15.9 mmol)의 용액에 에틸 프로피오닐아세테이트 (3.60 mL, 24.8 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 (7.80 g, 24.2 mmol) 및 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (200 μL, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5°C에서 1시간 동안, 그 후에 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 (200 mL)의 포화 수용액, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4.92 g을 갈색 페이스트로 수득하였다. 조 물질을 분취용 LC (SiOH, 120 g, 50 μm, 용출제: 시클로헥산/EtOAc, 95:05~50:5)를 통해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 수집하고, 증발시키고, 펜탄 (2 x 20 mL)으로 미분화하여 1.68 g의 중간체 AJ-1을 백색 고체로서 수득하였다 (42%).
중간체 AJ-2의 제조
물 (12.5 mL) 및 EtOH (12.5 mL) 중 중간체 AJ-1 (500 mg, 2.00 mmol)의 용액에 NaOH (275 mg, 6.880 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 조 물질을 DCM (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 세척하고, pH = 2까지 수성 상을 HCl (3 N)의 수용액으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 진공 하에 소결 유리를 사용하여 회수하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하고, 진공 챔버에서 50℃에서 하룻밤 건조시켜 415 mg의 중간체 AJ-2를 황백색 고체로서 수득하였다 (93%).
화합물 162의 제조
따라서, 중간체 AJ-2 (0.36 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 162를 제조하여 0.113 g (48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (br s, 1 H), 8.53 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 3 H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.65 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
중간체 AK-1의 제조
따라서, 2-아미노-3,5-디플루오로피리딘 (CAS [732306-31-9], 15.37 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AK-1을 제조하여 0.89 g (23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AK-2의 제조
따라서, 중간체 AK-1 (1.97 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AK-2를 제조하여 0.345 g (78%)을 제공하였다.
화합물 148의 제조
따라서, 중간체 AK-2 (0.35 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 148을 제조하여 0.189 g (82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (dd, J=4.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.35 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.7 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
중간체 AL-1의 제조
따라서, 2-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘 (CAS [20712-16-7], 17.06 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AL-1을 제조하여 0.52 g (11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AL-2의 제조
따라서, 중간체 AL-1 (1.77 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AL-2를 제조하여 0.26 g (60%)을 제공하였다.
화합물 151의 제조
따라서, 중간체 AL-2 (0.43 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 151을 제조하여 0.104 g (38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.58 - 8.67 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=10.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 4.51 (br d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.07 - 4.13 (m, 2 H), 3.65 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.27 (t, J=7.4 Hz, 3 H)
화합물 145 및 144의 합성
Figure pct00133
중간체 AM-1의 제조
따라서, 2-아미노-5-클로로피리딘 (CAS [1072-98-6], 3.89 mmol) 및 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (CAS [352-24-9])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AM-1을 제조하여 0.248 g (23%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 AM-2의 제조
따라서, 중간체 AM-1 (0.73 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AM-2를 제조하여 0.175 g (96%)을 제공하였다.
화합물 145의 제조
따라서, 중간체 AM-2 (0.39 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 145를 제조하여 0.164 g (64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (s, 1 H), 8.88 - 8.96 (m, 1 H), 7.83 (dd, J=9.6, 1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 4.51 - 4.54 (m, 2 H), 4.08 - 4.12 (m, 2 H), 3.66 (br t, J=4.9 Hz, 2 H)
중간체 AN-1의 제조
따라서, 5-클로로-4-플루오로피리딘-2-아민 (CAS [1393574-54-3], 6.82 mmol) 및 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (CAS [352-24-9])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AN-1을 제조하여 0.57 g (28%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 AN-2의 제조
따라서, 중간체 AN-1 (0.85 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AN-2를 제조하여 0.145 g (64%)을 제공하였다.
화합물 144의 제조
따라서, 중간체 AM-2 (0.41 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 144를 제조하여 0.204 g (72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 9.03 - 9.07 (m, 1 H), 7.98 (d, J=9.6 Hz 1 H), 7.20 - 7.40 (m, 4 H), 4.52 (br d, J=4.6 Hz, 2 H), 4.09 - 4.13 (m, 2 H), 3.65 - 3.68 (m, 2 H), 2.53 (br s, 1 H)
화합물 138, 139 및 140 및 화합물 143의 합성
Figure pct00134
중간체 AO-1의 제조
따라서, 4-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (CAS [1033203-32-5], 5.35 mmol) 및 에틸 3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AO-1을 제조하여 0.88 g (50%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 AO-2의 제조
따라서, 중간체 AO-1 (0.48 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AO-2를 제조하여 0.205 g (78%)을 제공하였다.
중간체 AO-3의 제조
따라서, 중간체 AO-2 (0.49 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 중간체 AO-3을 제조하여 0.27 g (71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 138의 제조
중간체 AO-3 (210 mg, 0.347 mmol), 벤조페논 이민 (116 μL, 0.694 mmol), 탄산세슘 (226 mg, 0.694 mmol) 및 1,4-디옥산 (1.75 mL)의 혼합물을 N2로 퍼지하고, Pd(OAc)2 (3.9 mg, 0.017 mmol) 및 BINAP (21.6 mg, 0.0347 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 Celite® 패드로 여과시키고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 농축시킨 후에 잔사를 1,4-디옥산 (2.5 ml) 및 수성 HCl 1M (2.5 mL) 중에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaHCO3의 포화 수용액으로 천천히 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 LC (규칙 SiOH, 30 μm, 24 g, 이동상 용출제: 헵탄 90%, EtOAc/MeOH/수성 NH3 (90:9.5:0.5) 10%에서 헵탄 20%, EtOAc/MeOH/수성 NH3 (90:9.5:0.5) 80%까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 0.125 g을 백색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 EtOAc로부터 재결정화하고, 여과 제거하고, 고 진공 하에 건조시켜 97 mg의 화합물 138을 백색 고체로서 수득하였다 (52%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 - 8.70 (m, 1 H), 7.89 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 6.46 - 6.47 (m, 1 H), 5.69 - 5.72 (m, 2 H), 4.44 (br d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.3 Hz, 2 H), 3.64 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 2.87 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
중간체 AP-1의 제조
따라서, 4,5-디메틸피리딘-2-아민 (CAS [57963-11-8], 4.09 mmol) 및 에틸 3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AP-1을 제조하여 0.73 g (72%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 AP-2의 제조
따라서, 중간체 AP-1 (0.81 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AP-2를 제조하여 0.3 g (정량적)을 제공하였다.
화합물 139의 제조
따라서, 중간체 AP-2 (0.49 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 139를 제조하여 0.142 g (58%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (br s, 1 H), 8.24 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 2 H), 7.34 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 2 H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.7 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
중간체 AQ-1의 제조
따라서, 4-클로로-5-메틸피리미딘-2-아민 (CAS [1033203-31-4], 7.01 mmol) 및 에틸 3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AQ-1을 제조하여 0.39 g (20%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 AQ-2의 제조
따라서, 중간체 AQ-1 (0.45 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AQ-2를 제조하여 0.15 g (정량적)을 제공하였다.
화합물 140의 제조
따라서, 중간체 AQ-2 (0.45 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 140을 제조하여 0.23 g (68%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 8.45 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.34 (t, J=8.5 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.10 (br t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.65 (t, J=4.7 Hz, 2 H), 2.97 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.26 (t, J=7.4 Hz, 3 H)
중간체 AR-1의 제조
따라서, 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (CAS [1187449-01-9], 9.64 mmol) 및 에틸 3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AR-1을 제조하여 0.655 g (21%)을 제공하였다.
중간체 AR-2의 제조
따라서, 중간체 AR-1 (2.05 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AR-2를 제조하여 0.94 g (정량적)을 제공하였다.
중간체 AR-3의 제조
따라서, 중간체 AR-2 (2.06 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 중간체 AR-3을 제조하여 0.42 g (33%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
화합물 143의 제조
따라서, 중간체 AR-3 (0.4 mmol)에서 출발하여 화합물 138과 동일한 방식으로 화합물 143을 제조하여 0.08 g (33%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 8.01 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 6.63 (br s, 1 H), 6.12 (br s, 2 H), 4.45 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.07 - 4.12 (m, 2 H), 3.64 (t, J=4.5 Hz, 2 H), 2.90 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 126의 합성
Figure pct00135
중간체 AS-1의 제조
0℃에서 Me-THF (315 mL) 중 4,5-디클로로피리미딘-2-아민 (CAS [403854-21-7], 12.5 g, 76.2 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (73.7 g, 229 mmol) 및 에틸 3-옥소발레레이트 (16.5 mL, 116 mmol)를 첨가하였다. 그 후 삼플루오르화붕소 에테레이트 (1.92 mL, 15.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안, 그 후에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 삼플루오르화붕소 에테레이트 (1.92 mL, 15.2 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 330 g, 구배: 헵탄 100%~헵탄/EtOAc 75/25)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 황색 혼합물을 제공하였고, 이를 펜탄에 미분화하였다. 피펫으로 상청액을 제거하고 잔사를 진공 하에 건조시켜 1.16 g의 중간체 AS-1을 백색 고체 (5%)로서 제공하였다. 상청액을 증발시켜 황색 혼합물을 제공하였다. 피펫으로 상청액을 제거하여 5.02 g의 중간체 AS-1을 황색 페이스트 (32%)로서 제공하였다.
중간체 AS-2의 제조
중간체 AS-1 (5.02 g, 5.58 mmol, 순도 32%), 4-메톡시벤질아민 (CAS [2393-23-9], 2.19 mL, 16.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (16 mL)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g, 건식 로딩 (celite®), 이동상 구배: 헵탄/EtOAc: 70/30~30/70)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 1.6 g의 중간체 AS-2 (74%)를 제공하였다.
중간체 AS-3의 제조
중간체 AS-2 (0.900 g, 2.31 mmol), NaOH (278 mg, 6.94 mmol) 및 MeOH (9.2 mL)의 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켜 1.05 g의 중간체 AS-3 (정량적)을 제공하였다.
중간체 AS-4의 제조
중간체 AS-3 (1.05 g, 2.30 mmol, 순도 84%), EDCI.HCl (0.8783 g, 4.61 mmol), HOBT.H20 (0.706 mg, 4.61 mmol), DIPEA (1.19 ml, 6.91 mmol) 및 DMF (35 mL)의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시켰다. 중간체 AA-3 (865 mg, 2.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 농축시키고, 분취용 LC (불규칙 SiOH, 15~40 μm, 120 g, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 50/50부터 0/100까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켜 560 mg의 중간체 AS-4 (36%)를 제공하였다.
화합물 126의 제조
중간체 AS-4 (560 mg, 0.820 mmol), TFA (4.5 mL) 및 DCE (4.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, 액체 로딩 (DMSO), 이동상 구배: 75:25로부터 20:80까지의 0.2% 수성 NH4 +HCO3 - / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 증발시켜 204 mg을 백색 고체로서 제공하였고 350 mg의 불순한 원하는 생성물을 제공하였다. 이러한 두 번째 분획을 분취용 LC (구형 C18 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, 액체 로딩 (DMSO), 이동상 구배: 75:25로부터 20:80까지의 0.2% 수성 NH4 +HCO3 - / MeCN)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 증발시켜 65 mg을 백색 고체로서 제공하였다. 순수한 화합물의 분획들을 환류에서 EtOAc로 용해시켰다. 혼합물을 천천히 교반하면서 실온까지 천천히 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜 0.355 g의 화합물 126을 백색 고체 (93%)로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.12 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.99 - 7.64 (m, 6H), 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.09 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J=4.7 Hz, 2H), 2.87 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H)
화합물 155의 합성
Figure pct00136
중간체 AT-1의 제조
따라서, 5-클로로-4-메틸피리미딘-2-아민 (CAS [40439-76-7], 6.96 mmol) 및 에틸 3-옥소발레레이트 (CAS [4949-44-4])에서 출발하여 AJ-1과 동일한 방식으로 중간체 AT-1을 제조하여 0.37 g (20%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 AT-2의 제조
따라서, 중간체 AT-1 (0.37 mmol)에서 출발하여 중간체 AJ-2와 동일한 방식으로 중간체 AT-2를 제조하여 0.165 g (정량적)을 제공하였다.
화합물 155의 제조
따라서, 중간체 AT-2 (0.38 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 155를 제조하여 0.055 g (26%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.35 (br s, 1 H), 8.48 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 4.50 (br d, J=5.6 Hz, 2 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 3.65 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 150의 합성
Figure pct00137
HATU (0.097 g, 0.26 mmol)를 N2 하에 건조 Me-THF (1.5 mL) 및 DCM (0.5 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [73221-19-9], 0.051 g, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.096 mL, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 N3 (0.095 g, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황색 오일 0.314 g을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피(12 g, 불규칙 SiOH 25-40 μm, 100/0로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수한 분획들을 수집하고 증발시켜 0.119 g을 백색 폼으로서 제공하였다. 이것을 DIPE 및 약간의 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 150을 백색 분말로서 수득하였다 (0.103 g (82%)).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.21 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 3H), 4.47 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 - 4.15 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (br t, J=4.6 Hz, 2H)
화합물 88의 합성
Figure pct00138
따라서, 2-(디플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [2059954-47-9], 0.23 mmol) 및 중간체 N3에서 출발하여 화합물 150과 동일한 방식으로 화합물 88을 제조하여 백색 분말 0.104 g (86%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.94 (br t, J=5.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.43 (m, 3H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 4.47 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.71 - 3.79 (m, 2H)
화합물 200의 제조
Figure pct00139
따라서, 중간체 AI-3 (0.64 mmol) 및 중간체 N3 (0.51 mmol)에서 출발하여 화합물 150과 동일한 방식으로 화합물 200을 제조하여 백색 분말 0.085 g (31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.15 - 9.11 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 169 및 화합물 180의 합성
Figure pct00140
중간체 AU-1의 제조
스크류 톱 바이알에서, 실온에서 아세토니트릴 (12 mL) 중 에틸 프로피오닐아세테이트 (0.105 g, 0.73 mmol), 5H,6H,8H-피라노[3,4-d]피리미딘-2-아민 (CAS [1781072-41-0], 0.11 g, 0.73 mmol), 탄산수소칼륨 (0.08 g, 0.8 mmol) 및 브로모트리클로로메탄 (0.143 mL, 1.45 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 추가의 에틸 프로피오닐아세테이트 (0.105 g, 0.73 mmol), 탄산수소칼륨 (0.08 g, 0.8 mmol) 및 브로모트리클로로메탄 (0.143 mL, 1.45 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NaHCO3 수용액 (3x)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g, 0/100로부터 100/0까지의 EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 AU-1을 황색의 끈적끈적한 고체 (0.084 g, 42%)로서 제공하였다.
중간체 AU-2의 제조
스크류 톱 바이알에서, 실온에서 EtOH (4 mL) 중 중간체 AU-1의 용액에 탄산칼륨 15% 수용액 (0.8 mmol, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 가열하고 36시간 동안 교반시켰다. 그 후, pH 3까지 HCl 2M 수용액을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시켜, 중간체 AU-2를 주황색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (0.18 g, 정량적).
화합물 169의 제조
따라서, 중간체 AU-2 (0.41 mmol) 및 중간체 AA-3에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 169를 제조하여 0.051 g (28%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.54 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.18 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.02 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 4H), 1.45 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 180의 제조
따라서, 중간체 AU-2 (0.081 mmol) 및 중간체 R-7에서 출발하여 화합물 161과 동일한 방식으로 화합물 180을 제조하여 0.012 g (30%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.54 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.17 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.63 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.02 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 1.45 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 177의 합성
Figure pct00141
중간체 AV-1의 제조
반응물을 각각 1.5 g씩 2개의 배치로 나누었다.
2,4-디메톡시벤질아민 (CAS [20781-20-8], 2.97 mL, 19.76 mmol)을 질소 하에 0℃에서 둥근 바닥 플라스크에서 건조 THF 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (CAS [2927-71-1], 3g, 17.97 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL, 21.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온까지 가온하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80 g, 100/0으로부터 20/80까지의 헵탄 중 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AV-1을 베이지색 고체로서 제공하였다 (4.8 g (85%)).
중간체 AV-2의 제조
반응물을 각각 2.4 g씩 2개의 배치로 나누었다.
질소를 유리 압력 병에서 버블링하면서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.7 g, 0.77 mmol) 및 XPhos (0.73 g, 1.53 mmol)를 건조 디옥산 (31 mL) 중 AV-1 (4.32 g, 15.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, THF 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (33.7 mL, 33.7 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 질소를 버블링하면서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.7 g, 0.77 mmol), XPhos (0.73 g, 1.53 mmol) 및 THF 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (33.7 mL, 33.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 1 N HCl 용액으로 산성화하고, 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1 N NaOH 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 중간체 AV-2를 갈색 고체로서 생성하였다 (3.4 g (76%)).
중간체 AV-3의 제조
동일한 양의 반응성 AV-2를 사용하여 2개의 배치로 반응을 셋업하였다.
실온에서 스크류 톱 바이알에서 ACN (8.1 mL) 중 AV-2 (1.12 g, 4.02 mmol)의 용액에 중탄산칼륨 (0.6 g, 6.04 mmol) 및 에틸 프로피오닐아세테이트 (0.89 mL, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 브로모트리클로로메탄 (1.19 mL, 12.07 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 배치들을 혼합하여 함께 사용하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 컬럼 (25 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100~35/65)으로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 Av-3을 황색 폼 고체로서 생성하였다 (0.42 g (22%)).
중간체 AV-4의 제조
0℃에서 둥근 바닥 플라스크에서 TFA (9.64 mL, 128.43 mmol)를 AV-3 (1.06 g, 2.37 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DIPE로 미분화하고, 고체를 여과시켜 중간체 AV-4를 베이지색 고체로서 생성하였다 (0.6 g (95%)).
중간체 AV-5의 제조
실온에서 둥근 바닥 플라스크에서 이소아밀니트라이트 (CAS [110-46-3], 0.46 mL, 3.38 mmol) 및 염화구리 (II) (0.318 g, 2.36 mmol)를 건조 ACN (36 mL) 중 AV-4 (0.6 g, 2.25 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 컬럼 (12 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100~10/90)으로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 AV-5를 백색 고체로서 생성하였다 (0.315 g (51%)).
중간체 AV-6의 제조
0℃에서 질소 하에 둥근 바닥 플라스크에서 철 (III) 아세틸아세토네이트 (0.051 g, 0.14 mmol)를 건조 THF (8 mL) 및 NMP (0.7 mL) 중 AV-5 (0.39 g, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 디에틸 에테르 중 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (0.71 mL, 2.12 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. TLC는 완전한 전환을 보여주었다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g; 0/100으로부터 15/75까지의 헵탄 중 EtOAc)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체, 중간체 AV-6, 0.325 g (91%)을 생성하였다.
중간체 AV-7의 제조
실온에서 스크류 톱 바이알에서 15% 수성 탄산칼륨 (0.88 mL, 0.96 mmol)을 EtOH (2 mL) 중 AV-6 (0.152 g, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 15% 수성 탄산칼륨 (0.88 mL, 0.96 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, pH 7이 될 때까지 1 M HCl 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 AV-7을 백색 고체로서 생성하였다 (0.188 g, 정량적).
화합물 177의 제조
실온에서 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF (5 mL) 중 AV-7 (0.187 g, 0.6 mmol), HATU (0.198 g, 0.52 mmol), 및 DIPEA (0.42 mL, 2.4 mmol)의 용액에 중간체 AA-3 (0.158 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12 g; 0/100으로부터 10/90까지의 DCM 중 (DCM/MeOH 9:1))로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 DIPE로 미분화하고, 고체를 여과시켜 화합물 177을 베이지색 고체로서 생성하였다 (0.092 g (41%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 3.02 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J=2.7 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 142 및 화합물 181의 합성
Figure pct00142
중간체 AW-1의 제조
건조 DMSO (155 mL) 중 6-클로로-5-플루오로니코티노니트릴 ( CAS [1020253-14-8], 13.57 g, 86.68 mmol), n-boc-1,2-디아미노에탄 (CAS [57260-73-8], 17.8 mL, 113 mmol) 및 Et3N (48.2 mL, 347 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (5회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 주황색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 분취용 LC (규칙 SiOH 30 μm, 330 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상　구배： 헵탄/EtOAc 95/5~헵탄/EtOAc 40/60)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 22.55 g의 중간체 AW-1을 황색 고체로서 제공하였다 (93%의 수율).
중간체 AW-2의 제조
질소로 퍼지한 NH3 (MeOH 중 7 M) (179 mL) 중 AW-1 (3.2 g, 11.42 mmol)의 용액에 라니 니켈 (5.3 g, 91.3 mmol)을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 대기압 하에 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, Celite®를 MeOH로 헹구고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DCM에서 희석시키고, MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과시키고, Celite®를 DCM으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 mmotte_8598_1, 3.18 g을 무색 오일로서 제공하였다 (96%).
중간체 AW-3의 제조
둥근 바닥 플라스크를 건조 DCM (68.2 mL) 중 AW-2 (3.18 g, 10.96 mmol), DIPEA (2.17 mL, 12.6 mmol) 및 DMAP (0.04 g, 0.33 mmol)의 용액으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소 흐름에 연결하고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 벤질클로로포르메이트 (1.72 mL, 12.06 mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 5.38 g을 조 물질로서 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (120 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AW-3을 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.54 g (77%)).
중간체 AW-4의 제조
AW-3 (3.54 g, 8.46 mmol)을 40℃에서 Me-THF (65 mL) 및 AcOH (4.84 mL, 84.59 mmol)에 용해시켰다. 그 후 이소아밀니트라이트 (5.68 mL, 42.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 EtOAc (60 mL) 및 물 (30 mL)에 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 4.67 g을 담황색 오일로서 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (80 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AW-4를 황색 오일로서 수득하였다 (3.99 g, 97%, 순도: 92%, 다음 단계에 그대로 사용함).
중간체 AW-5의 제조
아연 분진 (4.29 g, 65.63 mmol)을 실온의 EtOH (170.9 mL) 및 물 (42.7 mL) 중 AW-4 (3.99 g, 8.2 mmol) 및 AcOH (7 mL, 123.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일 4.12 g을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (80 g, 불규칙 SiOH 25~40 μm, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AW-5 1.88 g을 무색 오일로서 수득하였다 (50%).
중간체 AW-6의 제조
MeOH (40.2 mL) 중 AW-5 (1.88 g, 4.08 mmol)의 용액에 TMSCl (4.14 mL, 32.61 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 AW-6 1.45 g (80%)을 제공하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 AW-7의 제조
C (32.4 mL) 중 AW-6 (1.45 g, 3.21 mmol) 및 B (1.41 mL, 12.85 mmol)의 용액을 70℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 10% K2CO3 수용액에 희석시켰다. 수성 층을 DCM/MeOH (95/5)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켜 황색 고체를 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (12g, 불규칙 SiOH 25~40 μm, 100/0으로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AW-7을 무색 오일로서 수득하고 (0.58 g), 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 AW-8의 제조
빙조에서 5℃에서 냉각시킨, 건조 DCM (14.6 mL) 중 AW-7 (0.58 g, 1.69 mmol) 및 DIPEA (0.87 mL, 5.07 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M Tf2O (1.69 mL, 1.69 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 즉시 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켰다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (24 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AW-8을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다 (0.59 g (73%)).
중간체 AW-9의 제조
스틸 밤에서, MeOH (8.7 mL) 및 EtOAc (8.7 mL) 중 AW-8 (0.59 g, 1.24 mmol), 탄소상의 20% 수산화팔라듐(명목상 50% 물) (0.17 g, 0.12 mmol) 및 수성 3 M HCl (0.41 mL, 1.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 bar의 H2 하에 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 celite® 패드에서 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 그 후 MeOH와 공동증발 (2회)시켜 중간체 AW-9 0.484 g (90%)을 옅은 베이지색 분말로서 제공하였다.
화합물 142의 제조
Figure pct00143
HATU (0.15 g, 0.4 mmol)를 N2 흐름 하에 건조 Me-THF (2.8 mL) 및 건조 DCM (2 mL) 중 6-클로로-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1216142-18-5], 0.078 g, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.21 mL, 1.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 AW-9 (0.118 g, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 에틸 아세테이트에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물, 그 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 잔사를 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (40 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, celite® 상의 고체 침적물, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 담황색 분말 0.512 g을 수득하였다. 정제를 비키랄 SFC (고정상: Whelk-O1 (S,S) 5 μm 250*30 mm, 이동상: 60% CO2, 40%의 MeOH/DCM (80/20 v/v) 혼합물+0.3% iPrNH2)를 통해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 백색 고체 0.31 g을 수득하였다. 이것을 DIPE 및 약간의 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 142를 백색 분말로서 수득하였다 (0.29 g (47%)).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.46 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 7.47 (dd, J=9.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.51 (br d, J=5.8 Hz 2 H), 4.13 (br t, J=4.5 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H)
화합물 181의 제조
Figure pct00144
실온에서 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF (5 mL) 중 AJ-2 (0.099 g, 0.38 mmol), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 DIPE (0.25 mL, 1.43 mmol)의 용액에 AW-9 (0.09 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 생성하였다. 조 생성물을 DCM으로 미분화하고, 고체를 여과시키고, 진공에서 건조시켜 백색 고체, 화합물 181 0.059 g (45%)을 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.51 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (dd, J=12.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J=11.7, 0.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 2.97 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H).
화합물 201의 제조
Figure pct00145
따라서, 중간체 AI-3 (0.64 mmol) 및 중간체 AW-9 (0.4 mmol)에서 출발하여 화합물 142와 동일한 방식으로 화합물 201을 제조하여 백색 고체 0.063 g (30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.19 - 9.12 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
화합물 213의 합성
Figure pct00146
중간체 AX-1의 제조
N,N 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (0.2 mL; 1.26 mmol)을 HFIP (10.8 mL) 중 중간체 D6 (0.3 g; 0.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (24 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 95/5로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AX-1을 무색 오일로서 수득하였다 (0.176 g (65%)).
화합물 213의 제조
빙조에서 5℃에서 냉각시킨, 건조 DCM (2.8 mL) 중 중간체 AX-1 (0.139 g, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL, 0.97 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M Tf2O (0.32 mL, 0.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 즉시 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하여 조 물질을 제공하였다. 건조 DCM (2.8 mL)을 조 물질에 첨가하고, 용액을 5℃까지 냉각시키고, 그 후 DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM 중 1 M Tf2O (0.13 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 즉시 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하여 0.217 g을 오일로서 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (12 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 213을 베이지색 분말로서 수득하였다 (0.093 g (51%)). 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (12 g, 불규칙 SiOH 25~40 μM, 100/0으로부터 97/3까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 213을 베이지색 분말로서 수득하였다 (0.075 g (41%)). 이것을 DIPE/헵탄으로부터 결정화하고, 미분화하고, 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 213을 백색 분말로서 수득하였다 (0.063 g (35%)).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 - 9.11 (m, 1 H), 8.47 (t, J= 5.9 Hz , 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.13 - 7.27 (m, 2 H), 5.12 - 5.18 (m, 1 H), 4.49 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 2 H), 3.01 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.22 - 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
중간체 AY-3의 합성
Figure pct00147
중간체 AY-1의 제조
N,N 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (1.68 mL; 10.33 mmol)을 HFIP (88 mL) 중 중간체 E6 (2 g; 5.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 40 μm, 40 g, 95/5로부터 90/10까지의 DCM/MeOH)로 정제하여 442 mg의 중간체 AY-1을 무색 잔사로서 제공하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다 (25%).
중간체 AY-2의 제조
따라서, AY-1 (1.31 mmol)에서 출발하여 화합물 213과 동일한 방식으로 중간체 AY-2를 제조하여 베이지색 분말 0.388 g (63%)을 생성하였다.
중간체 AY-3의 제조
스틸 밤에서, MeOH (5.8 mL) 및 EtOAc (5.8 mL) 중 AY-2 (0.39 g, 0.82 mmol), 탄소상의 20% 수산화팔라듐(명목상 50% 물) (0.12 g, 0.082 mmol) 및 수성 1 M HCl (0.82 mL, 0.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 bar의 H2 하에 1.5시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시키고, MeOH로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 중간체 AY-3 0.32 g (96%, 순도: 92%)을 제공하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
화합물 214의 제조
Figure pct00148
따라서, 2-(트리플루오로메틸)-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카르복실산 (CAS [73221-19-9], 0.34 mmol) 및 중간체 AY-3 (0.39 mmol)에서 출발하여 화합물 181과 동일한 방식으로 화합물 214를 제조하여 백색 분말 0.098 g (52%)을 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17 - 9.29 (m, 1 H), 8.48 - 8.58 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.30 (br d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 4.42 - 4.52 (m, 2 H), 4.01 (br s, 2 H), 3.84 (br d, J=4.3 Hz, 2 H), 2.27 (s, 3 H)
화합물 215의 제조
Figure pct00149
따라서, 2-에틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (CAS [1216036-36-0], 0.34 mmol) 및 중간체 AY-3 (0.39 mmol)에서 출발하여 화합물 181과 동일한 방식으로 화합물 215를 제조하여 백색 분말 0.129 g (72%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.29 - 8.36 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 4.06 - 4.09 (m, 1 H), 3.96 - 4.05 (m, 2 H), 3.79 - 3.84 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 2.31 (s, 3H) 2.26 (s, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 3 H)
화합물 217의 제조
Figure pct00150
따라서, 중간체 AU-2 (0.31 mmol) 및 중간체 AY-3에서 출발하여 화합물 181과 동일한 방식으로 화합물 217을 제조하여 백색 폼 0.018 g (10%)을 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.40 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 4.69 - 4.77 (m, 2 H), 4.41 - 4.49 (m, 2 H), 3.98 - 4.04 (m, 2 H), 3.91 - 3.97 (m, 2 H), 3.79 - 3.84 (m, 2 H), 2.95 - 3.01 (m, 2 H), 2.89 - 2.94 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.22 - 1.29 (m, 4 H)
화합물 218의 제조
Figure pct00151
따라서, 6-에틸-2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-카르복실산 (CAS [1131613-58-5], 0.29 mmol) 및 중간체 AY-3에서 출발하여 화합물 181과 동일한 방식으로 화합물 218을 제조하여 백색 폼 0.059 g (38%)을 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.09 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.80 - 7.91 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 4.40 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.00 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 2.85 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.40 - 2.46 (m, 3 H), 2.22 - 2.28 (m, 3 H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H)
화합물 216의 합성
Figure pct00152
중간체 AZ-1의 제조
트리메틸 오르토이소부티레이트 (0.2 mL; 1.26 mmol)를 HFIP (10.8 mL) 중 중간체 D (0.3 g; 0.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (4 g, 불규칙 SiOH, 95/5로부터 85/15까지의 DCM/MeOH)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 중간체 AZ-1을 무색 오일로서 수득하였다 (0.105 g (37%)).
화합물 216의 제조
빙조에서 5℃에서 냉각시킨, 건조 DCM (2 mL) 중 AZ-1 (0.11 g, 0.23 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)의 용액에 DCM 중 1 M Tf2O (0.23 mL, 0.23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 즉시 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 증발시켰다. DCM (2 mL)을 잔사에 첨가하고, 용액을 5℃까지 냉각시키고, 그 후 DIPEA (0.04 mL, 0.23 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM 중 1 M Tf2O (0.092 mL, 0.092 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 즉시 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하여 0.725 g을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (4 g, 불규칙 SiOH 25~40 μm, 90/10으로부터 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 수행하였다. 순수 분획을 수집하고, 증발시켜 베이지색 분말 0.06 g을 수득하였다. 이것을 DIPE 및 약간의 헵탄으로 미분화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 화합물 216을 백색 분말로서 수득하였다 (0.040 g).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.03 - 9.18 (m, 1 H), 8.47 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 4.50 (br d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.87 - 3.94 (m, 2 H), 3.80 (br s, 2 H), 2.93 - 3.05 (m, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 3 H), 1.14 - 1.21 (m, 6 H)
중간체 BA -3의 합성
Figure pct00153
중간체 BA -1의 제조
따라서, 중간체 E6 (6.45 mol)에서 출발하여 AZ-1과 동일한 방식으로 중간체 BA-1을 제조하여 무색 오일 1.82 g (77%)을 생성하였다.
중간체 BA -2의 제조
따라서, BA-1 (4.97 mmol)에서 출발하여 화합물 216과 동일한 방식으로 중간체 BA-2를 제조하여 베이지색 분말 1.58 g (58%)을 생성하였다.
중간체 BA -3의 제조
따라서, 중간체 BA-2 (3.17 mol)에서 출발하여 AY-3과 동일한 방식으로 중간체 BA-3을 제조하여 베이지색 고체 1.39 g을 생성하였다 (91%, 순도: 대략 90%, 다음 단계에 그대로 사용함).
하기 화합물을 또한 본원에 기술된 방법에 따라 제조하였다:
화합물 191
Figure pct00154
화합물 195
Figure pct00155
화합물 205
Figure pct00156
화합물 208
Figure pct00157
화합물 211
Figure pct00158
화합물 212
Figure pct00159
화합물 219
Figure pct00160
화합물 107
Figure pct00161
화합물 93
Figure pct00162
화합물 116
Figure pct00163
화합물 108
Figure pct00164
화합ㅁ루 120
Figure pct00165
화합물 92
Figure pct00166
화합물 94
Figure pct00167
화합물 110
Figure pct00168
화합물 96
Figure pct00169
화합물 91
Figure pct00170
화합물 99
Figure pct00171
화합물 123
Figure pct00172
화합물 122
Figure pct00173
화합물 103
Figure pct00174
화합물 118
Figure pct00175
화합물 119
Figure pct00176
화합물 86
Figure pct00177
화합물 115
Figure pct00178
화합물 111
Figure pct00179
화합물 98
Figure pct00180
화합물 109
Figure pct00181
화합물 149
Figure pct00182
화합물 101
Figure pct00183
화합물 104
Figure pct00184
화합물 87
Figure pct00185
화합물 112
Figure pct00186
화합물 160
Figure pct00187
화합물 113
Figure pct00188
화합물 85
Figure pct00189
화합물 95
Figure pct00190
화합물 114
Figure pct00191
화합물 117
Figure pct00192
화합물 102
Figure pct00193
화합물 89
Figure pct00194
화합물 105
Figure pct00195
화합물 106
Figure pct00196
화합물 100
Figure pct00197
화합물 90
Figure pct00198
화합물 97
Figure pct00199
화합물 83
Figure pct00200
화합물 121
Figure pct00201
화합물 80
Figure pct00202
화합물 84
Figure pct00203
화합물 81
Figure pct00204
화합물 82
Figure pct00205
화합물 165
Figure pct00206
화합물 166
Figure pct00207
화합물 167
Figure pct00208
화합물168
Figure pct00209
화합물 170
Figure pct00210
화합물 171
Figure pct00211
화합물 173
Figure pct00212
화합물 174
Figure pct00213
화합물 176
Figure pct00214
화합물 178
Figure pct00215
화합물 179
Figure pct00216
화합물 182
Figure pct00217
화합물 183
Figure pct00218
화합물 184
Figure pct00219
화합물 185
Figure pct00220
화합물 186
Figure pct00221
화합물 187
Figure pct00222
화합물 188(호변이성질체로 표시됨)
Figure pct00223
화합물 189
Figure pct00224
화합물 190
Figure pct00225
화합물 192
Figure pct00226
화합물 196
Figure pct00227
화합물 198
Figure pct00228
화합물 199
Figure pct00229
화합물 202
Figure pct00230
화합물 203
Figure pct00231
화합물 207
Figure pct00232
화합물 220
Figure pct00233
화합물 221
Figure pct00234
화합물 222
Figure pct00235
화합물 223
Figure pct00236
화합물 224
Figure pct00237
화합물 225
Figure pct00238
화합물 226
Figure pct00239
4. 특성화 데이터 표
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
추가의 특성화 데이터:
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
5. 생물학적 분석/약리학적 실시예
엠. 튜버큘로시스에 대한 테스트 화합물의 MIC 결정.
테스트 1
테스트 화합물 및 기준 화합물을 DMSO에 용해시키고, 96웰 플레이트에서 웰당 1 μl의 용액을 200x 최종 농도로 스폿팅하였다. 컬럼 1 및 컬럼 12는 화합물이 없는 상태로 두고 컬럼 2 내지 컬럼 11의 화합물 농도는 3배 희석되었다. 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 EH4.0의 동결 스톡을 미리 준비하고 적정하였다. 접종물을 제조하기 위해, 동결된 박테리아 스톡의 바이알 1개를 실온까지 해동하고, 7H9 브로스에서 ml당 5x10 exp5 콜로니 형성 단위까지 희석하였다. 웰당 1x10 exp5 콜로니 형성 단위에 상응하는 접종물 200 μl를 컬럼 12를 제외한 전체 플레이트로 옮겼다. 200 μl의 7H9 브로스를 컬럼 12의 웰로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 7일 후, 485 여기 파장 및 538 nm 방출 파장을 이용하여 Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, IC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어, IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).
테스트 2
실험/테스트 및 기준 화합물의 적절한 용액을 96웰 플레이트에서 7H9 배지로 제조하였다. 마이코박테리움 튜버큘로시스 균주 H37Rv의 샘플을 대수 증식기의 배양물로부터 취하였다. 이것을 먼저 600 nm 파장에서 0.3의 광학 밀도를 얻도록 희석시키고, 그 후 1/100으로 희석시켜 ml당 대략 5x10 exp5 콜로니 형성 단위의 접종물을 생성하였다. 웰당 5x10 exp4 콜로니 형성 단위에 상응하는 접종물 100 μl를 컬럼 12를 제외한 전체 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 증발을 방지하도록 플라스틱 백에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 7일 후, 레사주린을 모든 웰에 첨가하였다. 2일 후, 543 여기 파장 및 590 nm 방출 파장을 이용하여 Gemini EM 마이크로플레이트 판독기에서 형광을 측정하고, MIC50 및/또는 pIC50 값(등, 예를 들어, IC50, IC90, pIC90 등)을 계산하였다(또는 계산할 수 있다).
테스트 3: 타임 킬(time kill) 분석
화합물의 살세균 또는 정균 활성을 브로스 희석법을 이용하여 타임 킬 동역학 분석으로 결정할 수 있다. 이 분석에서 엠. 튜버큘로시스(균주 H37Rv 및 H37Ra)의 시작 접종물은 Middlebrook(1x) 7H9 브로스 중 106 CFU/ml이다.　 테스트 화합물을 각각 10~30 μM 내지 0.9~0.3 μM 범위의 농도에서 단독으로 또는 또 다른 화합물(예를 들어 시토크롬 bd 억제제와 같은 다른 작용 방식을 갖는 화합물)과 조합하여 테스트한다. 항균제가 제공되지 않은 튜브는 배양 성장 대조군을 구성한다. 미생물 및 테스트 화합물을 함유하는 튜브를 37℃에서 인큐베이션한다. 0일, 1일, 4일, 7일, 14일 및 21일의 인큐베이션 후, Middlebrook 7H9 배지에서 연속 희석(100 내지 10-6)하여 생균 계수치를 결정하기 위해, 그리고 미들브룩 7H11 한천 상에 도말(100 μl)하기 위해 샘플을 꺼낸다. 플레이트를 37℃에서 21일 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 결정한다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ml당 log10CFU를 도시하여 작성할 수 있다.　 테스트 화합물(단독 또는 조합)의 살세균 효과는 일반적으로 제0일과 비교하여 2-log10 감소(ml당 CFU 감소)로 정의된다. 한천 플레이트 중 0.4% 목탄을 사용함으로써, 그리고 연속 희석하고 도말에 사용된 가능한 최고 희석치에서 콜로니를 계수함으로써, 약물의 잠재적인 잔효를 제한한다.
결과
본 발명/실시예의 화합물은, 예를 들어 위에 기술된 테스트 1에서 테스트할 때, 전형적으로 3 내지 10 (예를 들어 4.0 내지 9.0, 예컨대 5.0 내지 8.0)의 pIC50을 가질 수 있다.
6. 생물학적 결과
실시예의 화합물을 ("약리학적 실시예" 섹션에서) 위에 기술된 테스트 1에서 테스트하였으며, 다음의 결과를 얻었다:
생물학적 데이터 표
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
7. 본 발명/ 실시예의 대표적인 화합물에 대한 추가 데이터
본 발명/실시예의 화합물은 시험관 내 효력, 시험관 내 사멸 동역학(즉, 살세균 효과), PK 특성, 음식의 영향, 안전성/독성(간 독성, 응고, 5-LO 옥시게나아제 포함), 대사 안정성, Ames II 음성, MNT 음성, 수성 기반 용해도(및 제형화 능력) 및/또는 심혈관 영향(예를 들어 동물(예를 들어 마취된 기니피그)에서)과 관련된 장점을 가질 수 있다. 생성/계산된 아래 데이터는 예를 들어 문헌에서 입수가능하거나 공급처에 의해 수행될 수 있는 표준 방법/분석을 사용하여 얻을 수 있다(예를 들어 미소체 안정성 분석 - Cyprotex, 미토콘드리아 독성(Glu/Gal) 분석 - Cyprotex 및 문헌의 CYP 칵테일 억제 분석). 일부 경우에, LCMS(단편화 이온)에 의해 디히드로디올이 관찰되는지를 관찰하기 위하여 GSH를 측정하였으며(반응성 대사산물, 글루쿠론화), 이는 코어 복소환의 디히드록실화에 상응한다.
다음의 데이터를 화합물 1에 대해 생성하였다:
cLogP = 4.3 / TPSA = 107.7
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC50 = >10, >10, >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20(결정적이지 않은 CYP3A4를 제외함)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 29.6 / (M) 21.5
다음의 데이터를 화합물 13에 대해 생성하였다:
cLogP = 3.3 / TPSA = 120.7
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC50 = >10, >10, 7.4
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20(결정적이지 않은 CYP3A4 및 CY2D6을 제외함)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 16.3 / (M) 13.3
다음의 데이터를 화합물 20에 대해 생성하였다:
cLogP = 3.75 / TPSA = 107.7
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC50 = >10, >10, >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20(CYP3A4를 제외함, IC50 = 13.2 μM)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 56.6 / (M) 15.9
다음의 데이터를 화합물 73에 대해 생성하였다:
이것을 테스트하였으며, 이것은 GSH가 측정되지 않음을 보여주었다.
cLog P= 3.2 / TPSA 140.8
CVS (Ca, Na, Herg), IC50 = >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20 (전부에 대해)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 18 / (M) 93
다음의 데이터를 화합물 9에 대해 생성하였다:
cLog P= 4.4 / TPSA 107,8
CVS (Ca, Na, Herg), IC50 = >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20 (전부에 대해)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 19 / (M) 41
다음의 데이터를 화합물 26에 대해 생성하였다:
cLog P= 3.1 / TPSA 129.9
CVS (Ca, Na, Herg), IC50 = >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20 (전부에 대해)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 37 / (M) 35
다음의 데이터를 화합물 16에 대해 생성하였다:
cLog P= 4.4 / TPSA 107.8
CVS (Ca, Na, Herg), IC50 = >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20 (전부에 대해)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 24 / (M) 18
다음의 데이터를 화합물 6에 대해 생성하였다:
이것을 테스트하였으며, 이것은 GSH가 측정되지 않음을 보여주었다.
cLog P= 4.3 / TPSA 117
CVS (Ca, Na, Herg), IC50 = >10
칵테일 Cyp-450, IC50 = >20 (전부에 대해)
CLint (μl/분/mg 단백질) = (H) 37.6 / (M) 49
다음의 추가 데이터/결과를 생성하였다:
화합물 1:
- 낮은 유사분열 독성(Glu/Gal 분석에서 <3)을 가지므로 유사분열 독성 경고가 없는 것으로 밝혀짐
- 우수한 생체이용률을 가짐(설치류에서 나타나는 바와 같음)
화합물 6:
- 낮은 유사분열 독성(Glu/Gal 분석에서 <3)을 가지므로 유사분열 독성 경고가 없는 것으로 밝혀짐
- 원치 않는 반응성 대사산물을 생성하지 않음(이것은 GSH가 측정되지 않음을 보여줌)
화합물 152:
- 낮은 유사분열 독성(Glu/Gal 분석에서 <3)을 가지므로 유사분열 독성 경고가 없는 것으로 밝혀짐
- 우수한 생체이용률을 가짐(설치류에서 나타나는 바와 같음)
- 반응성 대사산물의 형성이 차단됨
화합물 161:
- 낮은 유사분열 독성(Glu/Gal 분석에서 <3)을 가지므로 유사분열 독성 경고가 없는 것으로 밝혀짐
- 우수한 생체이용률을 가짐(설치류에서 나타나는 바와 같음)
- 반응성 대사산물의 형성이 차단됨
화합물 161에 대한 특정 데이터 :
TPSA = 120.6
HTEq Sol (μg/mL) - pH 2 : 33, pH 7: <0.02, FaSSIF : 5, FeSSIF : 16
칵테일 Cyp-450, IC50 (μM) = >20
Cyp 3A4 유도 (대조군 %) (1 μM에서) = 3.0
CLint Hep (ml/분/106개의 세포) = (M) 0.012 / (R) 0.019 / (D) 0.0047 / (H) 0.0067
PPB (미결합 %) (H) 1.5 / (M) 2.45
AMES II - 음성 (점수 1)
Glu/Gal - 음성 (비 < 3)
GSH/CN - 반응성 대사산물 없음
키나아제 패널 - 음성
CTCM (μM) - 5 μM까지 클린
CVS (Na Ch, Ca Ch, hERGdof), IC50 = >10, >10, 15.85
래트에서의 화합물 161의 경구 생체이용률
화합물 161을 래트에서 PO(5 mg/kg, PEG4000(용액), 0.5 w/v Methocel(현탁액)) 투여하고, 용액 및 현탁액에 대해 다음의 결과를 얻었다.
Figure pct00251
결론
따라서 본 발명/실시예의 화합물(예를 들어 화합물 161로 예시되는 바와 같음)은 다음과 같은 장점을 가질 수 있다:
- 시험관 내 심장독성이 관찰되지 않음(예를 들어 CVS 결과로 인해 또는 Glu/Gal 분석 결과로 인해);
- 반응성 대사산물 형성이 관찰되지 않음(예를 들어 GSH); 및/또는
- 상대적으로 더 많은 미결합 분획이 있음
(예를 들어 다른 화합물, 예를 들어 종래 기술 화합물과 비교할 때).
본 발명/실시예의 특정 화합물은 또한, (예를 들어 원하지 않는 분해물이거나 또는 원치 않는 부작용을 유발할 수 있는) 분해물을 형성하지 않는다는 추가의 장점을 가질 수 있다.
본 발명/실시예의 화합물(예를 들어, 화합물 161로 표시되는 바와 같음)은 더 빠른 경구 흡수성 및 향상된 생체이용률을 나타낸다는 장점을 가질 수 있다(래트에서의 경구 생체이용률 데이터로 나타낼 수 있는 바와 같음).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00252

    [여기서,
    Q1은 =N- 또는 =C(R4)-를 나타내며;
    A는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리이며;
    B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이며;
    R1은 할로(예를 들어 Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c,
    -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 선택되는, 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 선택적 치환체를 나타내거나; 또는 임의의 2개의 R1 기는 (A 고리의 인접 원자에 부착되는 경우) 함께 취해져서 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 또는 2개의 C1-3 알킬 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있으며;
    R2는 할로 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
    R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개는 H를 나타내고, 나머지 2개는 독립적으로, H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
    R5는 H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO2-R10 또는 Het1이며;
    X 및 Y 중 하나는 -CR11a를 나타내고 다른 하나는 N 또는 -CR11b를 나타내며;
    R6a 및 R6b는 독립적으로, 수소, 또는 할로(예를 들어 F), -O-CH3 및 페닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
    R6c는 -C1-3 알킬이며;
    R7 및 R8은 H 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R7a 및 R7b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
    R9a는 할로, -OC1-3 알킬 및 Het2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
    R9b는 수소 또는 -C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이며;
    R10은 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
    R11a 및 R11b는 독립적으로, H, C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d 및/또는 -C(O)N(R12e)R12f로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -R12g, -OR12h 및/또는 -N(R12i)R12j로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i 및 R12j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    Het1 및 Het2는 독립적으로, 1개 또는 2개의 헤테로원자(바람직하게는 질소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하고 할로 및 C1-3 알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄].
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00253

    [여기서,
    A는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5원 또는 6원 고리이며;
    B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 방향족 고리이며;
    R1은 할로(예를 들어 Cl, F), -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 선택되는, 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의) 선택적 치환체를 나타내며;
    R2는 할로 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
    R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개는 H를 나타내고, 나머지 2개는 독립적으로, H, F, -C1-3 알킬 및 -O-C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체를 나타내며;
    R5는 H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO2-R10 또는 Het1이며;
    X 및 Y 중 하나는 -CR11a를 나타내고 다른 하나는 N 또는 -CR11b를 나타내며;
    R6a 및 R6b는 독립적으로, 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
    R6c는 -C1-3 알킬이며;
    R7 및 R8은 H 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R7a 및 R7b는 독립적으로 H, C1-6 알킬을 나타내거나, 또는 R7a 및 R7b는 함께 연결되어 3원 내지 6원 고리를 형성하며;
    R9a는 할로, -OC1-3 알킬 및 Het2로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬을 나타내며;
    R9b는 수소 또는 -C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)이며;
    R10은 할로(예를 들어 F) 및 -O-CH3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 -C1-4 알킬이며;
    R11a 및 R11b는 독립적으로, H, C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -CN, -R12a, -OR12b, -N(R12c)R12d 및/또는 -C(O)N(R12e)R12f로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨) 또는 -O-C1-4 알킬(그 자체가 플루오로, -R12g, -OR12h 및/또는 -N(R12i)R12j로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1개의 치환체(들)로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    R12a, R12b, R12c, R12d, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i 및 R12j는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬(1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    Het1 및 Het2는 독립적으로, 1개 또는 2개의 헤테로원자(바람직하게는 질소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하고 할로 및 C1-3 알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타냄].
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A 상에 R1 치환체가 존재하지 않거나, 1개 또는 2개의 R1 치환체가 존재할 수 있으며;
    R1(존재하는 경우)이 F, Cl, -R6a, -O-R6b, -C(=O)-R6c, -C(=O)-N(R7)(R8), -CN 및 -N(R7a)R7b로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 나타내며;
    R6a가 -O-C1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로부터 선택되는 (예를 들어 1개의 치환체로) 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필)을 나타내며;
    R6b 및 R6c가 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(이는 바람직하게는 비치환됨)을 나타내며;
    R7 및 R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(이는 바람직하게는 비치환됨)을 나타내며;
    R7a 및 R7b가 함께 연결되어 4~6원(예를 들어 5원) 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 다음과 같이 표시되는 화합물:
    Figure pct00254
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 다음과 같이 표시되는 화합물:
    Figure pct00255
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합된 고리 시스템, 즉 고리 A 및 고리 B가 다음과 같이 표시될 수 있는 화합물:
    Figure pct00256
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 예를 들어 -O-C1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체(예를 들어 1개의 치환체)로 선택적으로 치환된 선형 -C1-4 알킬이고/이거나;
    R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개가 H를 나타내고, 나머지 2개가 독립적으로, H, F, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되는 치환체를 나타내고/내거나;
    R5가 H, -R9a, -C(=O)-R9b, -SO2-R10 또는 Het1이고/이거나;
    R9a가 비치환되거나 1개의 치환체(예를 들어 Het2로부터 선택됨)로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내고/내거나;
    R9b가 H, 또는 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)(따라서 -CF3 기를 형성함)을 나타내고/내거나;
    R10이 플루오로 및 -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, 따라서 R10이 -CF3, -CH3, i-프로필, -CH2C(H)(CH3)2(i-부틸), -CH2CH2-OCH3을 나타낼 수 있고/있거나;
    Het1 및 Het2가 독립적으로, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며(따라서, 예를 들어 티아졸릴 고리, 예를 들어 2-티아졸릴 고리를 형성함) 비치환되거나 C1-3 알킬(그 자체가 1개 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환되어, -CF3 기를 형성함)로부터 선택되는 1개 또는 2개(예를 들어 1개)의 치환체로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 따라서, Het1 및 Het2가 독립적으로, -CF3 치환체로 선택적으로 치환된 티아졸릴 기를 나타낼 수 있는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 및 Y 중 하나가 -CR11a를 나타내고 다른 하나가 N 또는 -CR11b를 나타내며(일 실시 형태에서, X는 N을 나타내고 Y는 -CR11a를 나타내며);
    R11a 또는 R11b가 C1-4 알킬을 나타내는 경우, 이것은 비치환되거나, (예를 들어 1개의 치환체로), 예를 들어 -CN, -OR12b 및/또는 -N(R12c)R12d로 치환될 수 있으며;
    R12b가 H 또는 C1-2 알킬(예를 들어 메틸)을 나타내며;
    R12c 및 R12d가 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어 메틸)을 나타낼 수 있으며;
    따라서, R11a 또는 R11b가 그러한 C1-4 알킬 기를 나타내는 경우, 이것은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2-OH, -CH2CH2-OCH3, -C(H)(CH3)2, -CH2-N(CH3)2 또는 -CH2-CN일 수 있으며;
    R11a 또는 R11b가 -O-C1-4 알킬을 나타내는 경우, 이것은 바람직하게는 비치환되고, -OC1-2 알킬(예를 들어 -OCH3)을 나타낼 수 있는 화합물.
  9. 의약품으로 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물.
  10. 제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이코박테리아 감염(예를 들어 결핵)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 마이코박테리아 감염(예를 들어 결핵) 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 마이코박테리아 감염(예를 들어, 결핵)의 치료 방법.
  14. (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제(예를 들어 항결핵제)의 조합물.
  15. 박테리아 감염의 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제(예를 들어 항결핵제)를 함유하는 제품.
  16. 다음을 포함하는, 제2항의 화학식 I의 화합물 또는 제1항의 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:
    (i) 하기 화학식 XIV의 화합물:
    [화학식 XIV]
    Figure pct00257

    (여기서, 정수는 제1항에 정의됨)을 각각 하기 화학식 XV 또는 XVA의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 XV]
    Figure pct00258

    [화학식 XVA]
    Figure pct00259

    (여기서, 정수는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (ii) 각각 하기 화학식 XVII 또는 XVIIA의 화합물:
    [화학식 XVII]
    Figure pct00260

    [화학식 XVIIA]
    Figure pct00261

    (여기서, 정수는 제1항에 정의된 바와 같으며, R12는 적합한 기, 예를 들어 적합한 이탈기를 나타냄)을 하기 화학식 XVI의 화합물과 커플링시킴:
    [화학식 XVI]
    Figure pct00262

    (여기서, R5는 제1항에 정의된 바와 같음);
    (iii) X가 N을 나타내는(그리고 R5가 바람직하게는 H를 나타내는) 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 있어서, 각각 하기 화학식 XVIII 또는 XVIIIA의 화합물:
    [화학식 XVIII]
    Figure pct00263

    [화학식 XVIIIA]
    Figure pct00264

    (여기서, 정수는 제1항에 정의된 바와 같음(그리고 R5는 바람직하게는 H를 나타냄))을 하기 화학식 XIX의 화합물:
    [화학식 XIX]
    R11xC(OCH3)3
    등(여기서, R11x는 R11a 또는 R11b(적절한 경우; 그리고 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타냄)과 반응시킴;
    (iv) X가 N을 나타내는(그리고 바람직하게는 R5가 H를 나타내는) 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 있어서, 각각 하기 화학식 XX 또는 XXA의 화합물:
    [화학식 XX]
    Figure pct00265

    [화학식 XXA]
    Figure pct00266

    (여기서, 정수는 제1항에 정의된 바와 같음(그리고 R5는 바람직하게는 H를 나타냄))을 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물과 반응시킴; 및/또는
    (v) R5가 -C(=O)-R9b, -S(O)2-R10 또는 Het1을 나타내는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에 있어서, R5가 H를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 XXI]
    LG1-Z
    (여기서, Z는 -C(=O)-R9b, -S(O)2-R10 또는 Het1을 나타내며, LG1은 적합한 이탈기를 나타내며, 정수는 제1항에 정의된 바와 같으며, Het1의 경우, LG1은, 상기 헤테로방향족 고리의 적절한 C 원자에 부착됨).
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