KR20230152016A - Nlrp3을 조절하는 4-알콕시-6-옥소-피리다진 유도체 - Google Patents

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다니엘 오엘리히
니나 반 옵덴보쉬
모하메드 람칸피
마이클 에릭 무라토레
드라이즈 반 롬페이
마리아 루데스 리나레스 데 라 모레나
마누엘 헤수스 알카자르 바카
미치엘 루크 마리아 반 굴
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얀센 파마슈티카 엔브이
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Abstract

본 발명은 NLRP3 인플라마좀 생성의 억제제로서 사용하기 위한 신규한 화합물에 관한 것으로, 그러한 화합물은 화학식 (I)의 화합물로 정의된 바와 같으며(상기 식에서, 정수 R1, R2, R3 및 R4는 상세한 설명에 정의되어 있음), 상기 화합물은, 예를 들어 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제로서 유용할 수 있다.
[화학식 (I)]

Description

NLRP3을 조절하는 4-알콕시-6-옥소-피리다진 유도체
본 발명은 NOD-유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인플라마좀 경로의 억제제로서 유용한 신규한 트라이아지논에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 공정, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 다양한 질병 및 장애의 치료에 있어서 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 NLRP3에 의해 매개되는 질병 및 장애에서의 이의 용도에 관한 것이다.
선천성 면역 시스템의 중추 신호전달 허브로서 여겨지는 인플라마좀은 매우 다양한 병원체- 또는 위험-관련 분자 패턴(PAMP 또는 DAMP)에 의한 특정 세트의 세포내 패턴 인식 수용체(PRR)들의 활성화 시에 조립되는 다단백질 복합체이다. 지금까지, 인플라마좀은 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체(NLR)와 피린(Pyrin)- 및 HIN200-도메인-함유 단백질에 의해 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Van Opdenbosch N. and Lamkanfi M. Immunity, 2019 Jun 18; 50(6): 1352-1364]). NLRP3 인플라마좀은 환경 클리스탈(environmental crystal), 오염물, 숙주-유래 DAMP 및 단백질 응집체의 검출 시에 조립된다(문헌[Tartey S and Kanneganti TD. Immunology, 2019 Apr;156(4):329-338]). NLRP3을 인게이징하는 임상적으로 관련된 DAMP는 통풍 및 죽상경화증을 야기하는 요산 및 콜레스테롤 결정, 알츠하이머병에서 신경독성인 아밀로이드-β 피브릴, 및 중피종을 야기하는 석면증 입자를 포함한다(문헌[Kelley et al., Int J Mol Sci, 2019 Jul 6;20(13)]). 추가로, NLRP3은 감염성 인자(infectious agent), 예컨대 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae); 진균 병원체, 예컨대 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans); 아데노바이러스, 인플루엔자 A 바이러스 및 SARS-CoV-2에 의해 활성화된다(문헌[Tartey and Kanneganti, 2019](상기 참조); 문헌[Fung et al. Emerg Microbes Infect, 2020 Mar 14;9(1):558-570]).
정확한 NLRP3 활성화 기전이 인간 단핵구에 대해 불명확한 상태로 남아 있지만, 1-단계 활성화가 충분한 반면, 마우스에서는 2-단계 기전이 실시하는 것으로 시사되어 왔다. 다수의 트리거를 고려하면, NLRP3 인플라마좀은 전사 수준 및 전사 후 수준 둘 모두에서 추가(add-on) 조절을 필요로 한다(문헌[Yang Y et al., Cell Death Dis, 2019 Feb 12;10(2):128]).
NLRP3 단백질은 N-말단 피린 도메인, 그 뒤를 따라 뉴클레오티드-결합 부위 도메인(NBD), 그리고 C-말단 단부에서의 류신-풍부 반복부(LRR) 모티프로 이루어진다(문헌[Sharif et al., Nature, 2019 Jun; 570(7761):338-343]). PAMP 또는 DAMP의 인식 시에, NLRP3은 어댑터 단백질, 아폽토시스-관련 스펙-유사 단백질(ASC), 그리고 프로테아제 카스파제-1과 응집되어 기능성 인플라마좀을 형성한다. 활성화 시에, 프로카스파제-1은 자가단백질분해를 거치고, 결과적으로 가스데르민 D(Gsdmd)를 절단하여 N-말단 Gsdmd 분자를 생성하며, 이는 궁극적으로 원형질막에서의 기공 형성 및 파이롭토시스(pyroptosis)로 불리는 용해 형태의 세포 사멸로 이어질 것이다. 대안적으로, 카스파제-1은 전염증성 사이토카인 프로-IL-1β 및 프로-IL-18을 절단하여 파이롭토시스에 의한 그의 생물학적 활성 형태의 방출을 가능하게 한다(문헌[Kelley et al., 2019] ― 상기 참조).
NLRP3 인플라마좀 또는 이의 하류 매개체의 조절은 면역/염증성 질병, 자가면역/자가염증성 질병(크라이오피린-관련 주기성 증후군(문헌[Miyamae T. Paediatr Drugs, 2012 Apr 1;14(2):109-17]); 겸상 적혈구 질병; 전신 홍반성 루푸스(SLE))부터 간성 장애(예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 간 질병, 바이러스성 간염, 알코올성 지방간염, 및 알코올성 간 질병)(문헌[Szabo G and Petrasek J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2015 Jul;12(7):387-400]) 및 염증성 장 질병(예를 들어, 크론병, 궤양성 결장염)(문헌[Zhen Y and Zhang H. Front Immunol, 2019 Feb 28;10:276])까지에 이르는 범위의 다수의 병상과 관련되어 있다. 또한, 염증성 관절 장애(예를 들어, 통풍, 유사통풍(연골석회화증), 관절병증, 골관절염, 및 류마티스성 관절염(문헌[Vande Walle L et al., Nature, 2014 Aug 7;512(7512):69-73])이 NLRP3과 연관되어 있다. 추가로, 신장 관련 질병(고수산뇨증(문헌[Knauf et al., Kidney Int, 2013 Nov;84(5):895-901]), 루푸스 신장염, 고혈압성 신장병증(문헌[Krishnan et al., Br J Pharmacol, 2016 Feb;173(4):752-65]), 혈액투석 관련 염증, 및 당뇨병(I형, 2형 및 진성 당뇨병)의 신장-관련 합병증인 당뇨병성 신장병증(당뇨병성 신장 질병으로도 불림)(문헌[Shahzad et al., Kidney Int, 2015 Jan;87(1):74-84])이 NLRP3 인플라마좀 활성화와 관련되어 있다. 보고서는 신경염증-관련 장애(예를 들어, 뇌 감염, 급성 손상, 다발성 경화증, 알츠하이머병) 및 신경퇴행성 질병(파킨슨병)의 발병 및 진행을 NLRP3 인플라마좀 활성화와 연관시키고 있다(문헌[Sarkar et al., NPJ Parkinson's Dis, 2017 Oct 17;3:30]). 또한, 심혈관 장애 또는 대사 장애(예를 들어, 심혈관 위험 감소(CvRR), 죽상경화증, I형 및 II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신장병증, 망막병증), 말초 동맥 질병(PAD), 급성 심부전 및 고혈압(문헌[Ridker et al., CANTOS Trial Group. N Engl J Med, 2017 Sep 21;377(12):1119-1131]; 및 문헌[Toldo S and Abbate A. Nat Rev Cardiol, 2018 Apr;15(4):203-214])이 최근에 NLRP3과 관련되어 왔다. 또한, 피부 관련 질병이 기재되었다(예를 들어, 상처 치유 및 흉터 형성; 염증성 피부 질병, 예를 들어 여드름, 화농성 한선염(문헌[Kelly et al., Br J Dermatol, 2015 Dec;173(6)]).또한, 호흡기 질환이 NLRP3 인플라마좀 활성(예를 들어, 천식, 유육종증, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS))과 관련되어 왔지만(문헌[Nieto-Torres et al., Virology, 2015 Nov;485:330-9])), 또한 연령-관련 황반 변성도 관련되어 왔다(문헌[Doyle et al., Nat Med, 2012 May;18(5):791-8]). 몇몇 암 관련 질병/장애가 NLRP3과 연관되어 기재되었다(예를 들어, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군(MOS), 골수섬유증, 폐암, 결장암(문헌[Ridker et al., Lancet, 2017 Oct 21;390(10105):1833-1842]; 문헌[Derangere et al., Cell Death Differ. 2014 Dec;21(12):1914-24]; 문헌[Basiorka et al., Lancet Haematol, 2018 Sep;5(9): e393-e402]; 문헌[Zhang et al., Hum Immunol, 2018 Jan;79(1):57-62]).
몇몇 특허 출원은 NLRP3 억제제를 기재하며, 최근 것들은, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2020/234715호, WO 2020/018975호, WO 2020/037116호, WO 2020/021447호, WO 2020/010143호, WO 2019/079119호, WO 2019/0166621호 및 WO 2019/121691호를 포함하며, 이들은 광범위한 특정 화합물을 개시한다.
본 명세서에 언급된 질병/장애에 대한 새로운 그리고/또는 대체 치료를 제공하기 위한 NLRP3 인플라마좀 경로의 억제제에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 NLRP3 인플라마좀 경로를 억제하는 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 일 태양에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 (I)]
(상기 식에서,
R1은
(i) 할로; 시아노; C1-3 알킬; 할로C1-3 알킬; -OH;
-O-C1-3 알킬; -O-C3-6 사이클로알킬; -NH2; -NH-t.Boc; -NHC1-3 알킬;
-N(C1-3 알킬)2; 피페리딘; 모르폴린; 하이드록시C1-3 알킬; -NH2, -NH-C1-3 알킬, -O-C1-3 알킬 또는 -SO2-C1-3 알킬로 치환된 C1-3 알킬;
-COOH; -COOC1-3 알킬; -CO-NH-NH2; -CONH2; -CONHC1-3 알킬;
-CONHC3알키닐; -CON(C1-3 알킬)2; -SO2-C1-3 알킬; -SO2-C3-6사이클로알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬;
(ii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -; 또는
(iii) C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
R2는
(i) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬;
(ii) C3-6 사이클로알킬; 또는
(iii) -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐; 또는
(iv) -N(R2a)R2b를 나타내고;
R2a 및 R2b는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R2a와 R2b는 함께 연결되어, 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 3원 또는 4원 고리를 형성할 수 있고;
R3은
(i) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -;
(iv) -X1a-Y1a(여기서, Y1a는 할로, -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타냄); 또는
(v) -X1b-Y1b(여기서, Y1b는 할로, =O, C1-3 알킬 및 -C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타냄)를 나타내고;
X1a 및 X1b는 독립적으로 -CH2- 링커 기 또는 직접 결합(즉, 존재하지 않음)을 나타내고;
R4는
(i) 수소;
(ii) 할로;
(iii) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬;
(iv) C3-6 사이클로알킬; 또는
(v) -OC1-3 알킬을 나타냄).
다른 태양에서, R1이 -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
다른 태양에서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 다른 태양에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 태양에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성을 포함함)과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 있어서; NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서; NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 데 있어서(이를 필요로 하는 대상체에서 행해지는 것을 포함함); 그리고/또는 NLRP3 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(및/또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)이 제공된다. 특정 질병 또는 장애가 본 명세서에 언급될 수 있으며, 예를 들어 인플라마좀-관련 질병 또는 장애, 면역 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 또는 자가염증성 질병으로부터 선택될 수 있다.
다른 태양에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성을 포함함)과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의; NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서의; NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 데 있어서의(이를 필요로 하는 대상체에서 행해지는 것을 포함함); 그리고/또는 NLRP3 억제제로서의 본 발명의 화합물(및/또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)의 용도가 제공된다.
다른 태양에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성을 포함함)과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 위한; NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료를 위한; 그리고/또는 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하기 위한(이를 필요로 하는 대상체에서 행해지는 것을 포함함) 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물(및/또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)의 용도가 제공된다.
다른 태양에서, NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 (이를 필요로 하는) 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 태양에서, (NLRP3 인플라마좀 활성의 억제를 필요로 하는) 대상체에서 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 태양에서, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 하나 이상의 치료제와의 병용물(약제학적 병용물을 포함함) 형태로 본 발명의 화합물이 제공된다. 그러한 병용물은 또한 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 용도를 위해, 또는 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 그러한 병용물의 용도를 위해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법이 또한 제공될 수 있지만, 상기 방법은 그러한 병용물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 (I)]
(상기 식에서,
R1은
(iv) 할로; 시아노; C1-3 알킬; 할로C1-3 알킬; -OH;
-O-C1-3 알킬; -O-C3-6 사이클로알킬; -NH2; -NH-t.Boc; -NHC1-3 알킬;
-N(C1-3 알킬)2; 피페리딘; 모르폴린; 하이드록시C1-3 알킬; -NH2, -NH-C1-3 알킬, -O-C1-3 알킬 또는 -SO2-C1-3 알킬로 치환된 C1-3 알킬;
-COOH; -COOC1-3 알킬; -CO-NH-NH2; -CONH2; -CONHC1-3 알킬;
-CONHC3알키닐; -CON(C1-3 알킬)2; -SO2-C1-3 알킬; -SO2-C3-6사이클로알킬; 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬;
(v) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -; 또는
(vi) C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
R2는
(v) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬;
(vi) C3-6 사이클로알킬; 또는
(vii) -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐; 또는
(viii) -N(R2a)R2b를 나타내고;
R2a 및 R2b는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R2a와 R2b는 함께 연결되어, 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 3원 또는 4원 고리를 형성할 수 있고;
R3은
(vi) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
(vii) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐;
(viii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -;
(ix) -X1a-Y1a(여기서, Y1a는 할로, -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타냄); 또는
(x) -X1b-Y1b(여기서, Y1b는 할로, =O, C1-3 알킬 및 -C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타냄)를 나타내고;
X1a 및 X1b는 독립적으로 -CH2- 링커 기 또는 직접 결합(즉, 존재하지 않음)을 나타내고;
R4는
(vi) 수소;
(vii) 할로;
(viii) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬;
(ix) C3-6 사이클로알킬; 또는
(x) -OC1-3 알킬을 나타냄).
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
(상기 식에서,
R1은
(i) -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬;
(ii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -; 또는
(iii) C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
R2는
(i) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬;
(ii) C3-6 사이클로알킬; 또는
(iii) -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐;
(iv) -N(R2a)R2b를 나타내고;
R2a 및 R2b는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R2a와 R2b는 함께 연결되어, 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 3원 또는 4원 고리를 형성할 수 있고;
R3은
(i) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -;
(iv) -X1a-Y1a(여기서, Y1a는 할로, -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타냄); 또는
(v) -X1b-Y1b(여기서, Y1b는 할로, =O, C1-3 알킬 및 -C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타냄)를 나타내고;
X1a 및 X1b는 독립적으로 -CH2- 링커 기 또는 직접 결합(즉, 존재하지 않음)을 나타내고;
R4는
(i) 수소;
(ii) 할로;
(iii) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬;
(iv) C3-6 사이클로알킬; 또는
(v) -OC1-3 알킬을 나타냄).
상기에 나타낸 바와 같이, 그러한 화합물은 본 명세서에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 염이 불용성인 용매 중에서, 또는 매질 중에서 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킨 후, 표준 기법을 사용하여(예를 들어, 진공 중에서, 동결-건조시킴으로써 또는 여과에 의해) 상기 용매, 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염이 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염을 유도할 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염을 유도할 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염이 무기 염기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염을 유도할 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I열 내지 XII열의 금속을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염을 유도할 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민(자연 발생 치환된 아민을 포함함), 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 소정의 유기 아민은 아이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 목적상, 본 발명의 화합물의 용매화물, 전구약물, N-옥사이드 및 입체이성질체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 관련 화합물의 "전구약물"이라는 용어는 경구 또는 비경구 투여 후에 생체내(in vivo)에서 대사되어 실험적으로 검출가능한 양으로, 그리고 미리 결정된 시험 이내에(예를 들어, 6 내지 24시간의 투여 간격 이내에(즉, 일일 1회 내지 4회) 그러한 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 오해를 피하기 위해, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 화합물 상에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수 있는데, 이는, 그러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때, 개질이 생체내에서 절단되는 방식으로 수행된다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물은 본 발명의 화합물 내의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되는 본 발명의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예에는 하이드록시 작용기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 작용기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전구약물에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 이에 따라 각각의 개별 이중 결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 위치 이성질체가 또한 본 발명의 화합물에 의해 포함될 수 있다. 모든 그러한 이성질체(예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 도입시킨 경우, 시스- 및 트랜스-형태가 포함됨) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다(예를 들어, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있음).
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태(또는 호변이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 저에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체들을 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성(prototropic) 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 이에 따라 광학 이성질 현상 및/또는 부분입체 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 통상적인 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상적인 기법, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC 기법을 사용하여 화합물들의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않을 조건 하에서 적절한 광학적으로 활성인 출발 물질들을 반응시킴으로써(즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법), 적절한 출발 물질을 '키랄 보조제' - 이는 후속으로 적합한 스테이지에서 제거될 수 있음 - 와 반응시킴으로써, 예를 들어 호모키랄 산을 사용하여 유도체화(즉, 분할(동적 분할을 포함함))한 후, 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 부분입체 이성질체 유도체를 분리함으로써, 또는 모두 당업자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와 반응시킴으로써 원하는 광학 이성질체가 제조될 수 있다.
모든 입체이성질체(부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하지만 이로 한정되지 않음) 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미 혼합물)이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 제시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않는 경우, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 구성을 나타내는 실선 쐐기(solid wedge) 또는 파선에 의해 명시되는 경우, 그러한 입체이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.
절대 배치가 명시될 때, 이는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 체계에 따른다. 비대칭 원자에서의 배치는 R 또는 S에 의해 명시된다. 절대 배치가 알려져 있지 않은 분할된 화합물들은 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이는 상기 입체이성질체에 나머지 다른 이성질체가 실질적으로 없음을, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련되어 있음을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 (R)로 명시되는 경우, 이는 그 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태로 존재할 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 사용하여 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 모두를 포함하고자 한다.
본 발명은, 본 명세서에 열거된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상 자연계에 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(또는 자연계에서 발견되는 가장 풍부한 것)로 대체된다는 사실 때문에, 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 또한 포함한다. 본 명세서에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 본 발명의 소정의 동위원소-표지 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물에 유용하고/하거나 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F가 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로, 동위원소 비표지 시약을 대신하여 동위원소 표지 시약으로 치환함으로써, 하기의 상세한 설명/실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 정의된 C1-q 알킬 기(여기서, q는 범위의 상한치임)는 직쇄일 수 있거나, 충분한 수(즉, 필요에 따라 최소 2개 또는 3개)의 탄소 원자자 존재할 때, 분지쇄일 수 있다. 그러한 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다.
본 명세서에 사용될 때, C2-q 알케닐(역시 여기서, q는 범위의 상한치임)은 불포화체, 즉, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다.
C3-q 사이클로알킬(여기서, q는 범위의 상한치임)은 사이클릭인 알킬 기를 지칭하며, 예를 들어 사이클로알킬 기는 모노사이클릭일 수 있거나, 충분한 원자가 존재한다면, 바이사이클릭일 수 있다. 일 실시 형태에서, 그러한 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 그러한 사이클로알킬 기는 불포화된다. 치환체가 사이클로알킬 기 상의 임의의 지점에 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "할로"는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
C1-q 알콕시 기(여기서, q는 범위의 상한치임)는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-q 알킬 기이다.
할로C1-q 알킬(여기서, q는 범위의 상한치임) 기는 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-q 알킬 기에서, 그러한 기가 하나 이상의 할로로 치환된 것을 지칭한다. 하이드록시C1-q 알킬(여기서, q는 범위의 상한치임)은 본 명세서에 정의된 바와 같은 C1-q 알킬 기에서, 그러한 기가 하나 이상의(예를 들어, 1개의) 하이드록시(-OH) 기로 치환된(또는 수소 원자 중 하나 이상, 예를 들어 1개가 -OH로 대체된) 것을 지칭한다. 유사하게, 할로C1-q 알콕시 및 하이드록시C1-q 알콕시는, 각각 하나 이상의 할로로 치환되거나, 또는 하나 이상의(예를 들어, 1개의) 하이드록시로 치환된 상응하는 -OC1-q 알킬 기를 나타낸다.
언급될 수 있는 헤테로사이클릴 기는, 고리 시스템 내의 원자들 중 적어도 하나(예를 들어 1 내지 4개)가 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템 내의 원자들의 총수가 3 내지 20(예를 들어, 3 내지 10, 예를 들어 3 내지 8, 예컨대 5 내지 8)인 비방향족 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 그러한 헤테로사이클릴 기들은 또한 가교될 수 있다. 그러한 헤테로사이클릴 기들은 포화된다. 언급될 수 있는 C2-q 헤테로사이클릴 기는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자바이사이클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴(2,5-다이하이드로피롤릴을 포함함), 다이옥솔라닐(1,3-다이옥솔라닐을 포함함), 다이옥사닐(1,3-다이옥사닐 및 1,4-다이옥사닐을 포함함), 다이티아닐(1,4-다이티아닐을 포함함), 다이티올라닐(1,3-다이티올라닐을 포함함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 6-옥사바이사이클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리딜(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜), 티에타닐, 티이라닐, 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트라이티아닐(1,3,5-트라이티아닐을 포함함), 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로사이클릴 기의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자를 통해, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보사이클릭 고리 상의 원자를 경유할 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 언급된 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭이다.
언급될 수 있는 아릴 기는 C6-20, 예컨대 C6-12(예를 들어, C6-10) 아릴 기를 포함한다. 그러한 기는 6 내지 12개(예를 들어, 6 내지 10개)의 고리 탄소 원자를 가지며 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C6-10 아릴 기는 페닐, 나프틸 등, 예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 아릴 기의 부착점은 고리 시스템의 임의의 원자를 경유할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 폴리사이클릭인 경우, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함한 원자를 경유할 수 있다. 그러나, 아릴 기가 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭)인 경우, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 아릴 기가 폴리사이클릭인 경우, 일 실시 형태에서, 각각의 고리는 방향족이다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 언급된 아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 언급된 아릴 기는 모노사이클릭이다.
본 명세서에 사용될 때, "헤테로아릴"은, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)(예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는, 5 내지 20개(예를 들어, 5 내지 10개)의 구성원을 가지며, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있되, 단, 고리들 중 적어도 하나는 방향족인(따라서, 예를 들어 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭 헤테로방향족 기를 형성하는) 것들을 포함한다. 헤테로아릴 기가 폴리사이클릭인 경우, 부착점은 비방향족 고리의 원자를 포함한 임의의 원자를 경유할 수 있다. 그러나, 헤테로아릴 기가 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭)인 경우, 이들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴 기가 폴리사이클릭인 경우, 각각의 고리는 방향족이다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀리닐, 1,3-다이하이드로아이소인돌릴, 1,3-다이하이드로아이소인돌릴(예를 들어, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일, 1,3-다이하이드로아이소인돌-2-일; 즉, 비방향족 고리를 통해 연결된 헤테로아릴 기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥세피닐, 벤조다이옥솔릴(1,3-벤조다이옥솔릴을 포함함), 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아다이졸릴(2,1,3-벤조티아다이아졸릴을 포함함), 벤조티아졸릴, 벤족사다이아졸릴(2,1,3-벤족사다이아졸릴을 포함함), 벤족사지닐(3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함함), 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나다이아졸릴(2,1,3-벤조셀라나다이아졸릴을 포함함), 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 아이소벤조푸라닐, 아이소크로마닐, 아이소인돌리닐, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 아이소티오크로마닐, 아이소옥사졸릴, 나프티리디닐(1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는, 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함함), 옥사다이아졸릴(1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀리닐을 포함함), 테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함함), 테트라졸릴, 티아다이아졸릴(1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-티아다이아졸릴을 포함함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, 트라이아졸릴(1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴 및 1,3,4-트라이아졸릴을 포함함) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환체는, 적절한 경우, 헤테로원자를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착점은 (적절한 경우) 헤테로원자(예컨대, 질소 원자)를 포함한 고리 시스템 내의 임의의 원자를 통해, 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보사이클릭 고리 상의 원자를 경유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 N- 또는 S-산화된 형태일 수 있다. 헤테로아릴 기가, 비방향족 고리가 존재하는 폴리사이클릭인 경우, 그러한 비방향족 고리는 하나 이상의 =O 기로 치환될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 명세서에 언급된 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 언급된 헤테로아릴 기는 모노사이클릭이다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소, 및 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
오해를 피하기 위해, 기가 (예를 들어, C1-6 알킬로부터 선택되는) 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다고 언급된 경우, 그러한 치환체(예를 들어, 알킬 기)들은 서로 독립적이다. 즉, 그러한 기는 동일한 치환체(예를 들어, 동일한 알킬 치환체) 또는 상이한(예를 들어, 알킬) 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 개별 특징(예를 들어, 바람직한 특징)은 단독으로 또는 본 명세서에 언급된 임의의 다른 특징(바람직한 특징을 포함함)과 조합하여 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특징들이 다른 바람직한 특징과 함께, 또는 이들과 독립적으로 취해질 수 있다).
당업자는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물이 안정한 것들을 포함함을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견디기에 충분히 견고한 것들을 포함한다.
이제, 본 발명의 다양한 실시 형태를 설명할 것이며, 이에는 본 발명의 화합물의 실시 형태가 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 R1이: (i) C3-6 사이클로알킬; (ii) 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 (iii) 헤테로사이클릴을 나타내며 이들 모두는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는 것들을 포함한다. 특정 실시 형태에서, R1은: (i) C3-6 사이클로알킬; 또는 (ii) 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며 이들 모두는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
일 실시 형태에서 R1이 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타내는 경우에, 이는 C1-3 알킬 (예를 들어 메틸) 및 -OH로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(또는, 일 실시 형태에서, C3-4 사이클로알킬)을 나타낸다. 추가의 실시 형태에서, R1은 사이클로프로필(예를 들어 비치환됨) 또는 사이클로부틸을 나타낸다. 추가의 실시 형태에서, R1은 사이클로헥실을 나타낸다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, R1은 비치환된 사이클로프로필 또는 (예를 들어 동일한 탄소 원자에서) -OH 및 메틸로 치환된 사이클로부틸을 나타낸다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, R1은, 예를 들어 -OH로(예를 들어 하나의 -OH 기로) 치환된 사이클로헥실을 나타낸다. 따라서 일 실시 형태에서, R1은 하기를 나타낸다:
(상기 식에서, 각각의 R1a는 -OH 및 C1-3 알킬(예를 들어 메틸)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타냄). 이러한 태양의 특정 실시 형태에서, R1은 C3-6 사이클로알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 선택적으로 치환된 사이클로부틸 또는 비치환된 (또는 선택적으로 치환된) 사이클로프로필, 예를 들어 하기를 나타낸다:
(상기 식에서, 각각의 R1ab는 R1a에 의해 정의된 것들로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타내고, 일 실시 형태에서, -OH로부터 선택되는 하나의 선택적인 치환체를 나타냄);
(상기 식에서, 각각의 R1aa는 R1a에 의해 정의된 것들로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타내고, 일 실시 형태에서, 2개의 치환체, 메틸 및 -OH를 나타냄); 또는
(상기 식에서, R1a는 상기 정의된 바와 같지만, 특정 실시 형태에서, 이는 존재하지 않음).
R1이 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 실시 형태에서, 이는 (i) 페닐; (ii) 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 기; 또는 (iii) 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 기를 나타낼 수 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 실시 형태에서, 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로(예를 들어, 플루오로), -OH, C1-3 알킬 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개(예를 들어, 1개)의 치환체(들)로 선택적으로 치환된다. 일 실시 형태에서, R1은 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 기를 나타내고, 다른 실시 형태에서 이는 9원 또는 10원(예를 들어, 9원) 바이사이클릭 헤테로아릴 기를 나타낼 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, R1은 하기를 나타낼 수 있다:
상기 식에서, R1b는 할로, -CH3, -OH 및 -OCH3로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타내고(그리고 추가의 실시 형태에서, 그러한 선택적인 치환체는 플루오로 및 메톡시로부터 선택되고), Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf 중 적어도 하나는 질소 헤테로원자를 나타낸다(그리고 나머지 다른 것들은 CH를 나타낸다). 일 실시 형태에서, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf 중 어느 하나 또는 2개는 질소 헤테로원자를 나타내고, 예를 들어, Rd는 질소를 나타내고, 선택적으로, Rb는 질소를 나타내거나, 또는 Rc는 질소를 나타낸다. 일 태양에서, (i) Rb 및 Rd는 질소를 나타내거나; (ii) Rd는 질소를 나타내거나; 또는 (iii) Rc는 질소를 나타낸다. 따라서, R1은 3-피리딜 또는 4-피리미디닐을 나타낼 수 있으며, 이들 둘 모두는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되지만; 일 실시 형태에서, 그러한 기는 비치환된다.
다른 실시 형태에서, R1은 하기를 나타낼 수 있다:
상기 식에서, R1b는 상기에 정의된 바와 같으며(즉, 상기에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타내며), 바이사이클릭 시스템의 각각의 고리는 방향족이고, Rg는 N 또는 C 원자를 나타내고, Rh, Ri 및 Rj 중 어느 하나 또는 2개(예를 들어, Ri 및 Rj 중 1개 또는 2개)는 N을 나타내고, 나머지 다른 것(들)은 C를 나타낸다(당업자가 이해하는 바와 같이, 원자가 규칙이 준수된다는 조건 하에서; 예를 들어, (헤테로)방향족 고리의 원자들 중 하나가 C를 나타낼 때, 그것은 H 원자를 가질 수 있다고 이해된다).
일 실시 형태에서, R1은 하기를 나타낸다:
상기 식에서, Rb 및 Rd는 질소 원자를 나타내고, 일 실시 형태에서, R1b 치환체가 존재하지 않는다.
다른 실시 형태에서, R1은 하기를 나타낸다:
상기 식에서, Ri 및 Rj 중 하나는 N을 나타내고, 나머지 다른 하나는 C를 나타내거나, Ri 및 Rj 둘 모두는 N을 나타내고, 일 실시 형태에서, R1b 치환체가 존재하지 않는다.
일 실시 형태에서, R2는 (i) 할로(예를 들어, 플루오로), -OH 및 -OC1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; (ii) C3-6 사이클로알킬; 또는 (iii) -OC1-2 알킬로 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐을 나타낸다. 추가의 실시 형태에서, R2는, 할로, -OH 및 -OC1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬을 나타내거나, 또는 R2는 C3-6 사이클로알킬을 나타낸다. 또 다른 추가의 실시 형태에서, R2는 비치환된 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타낸다.
특정 실시 형태에서 R2는 비치환된 아이소프로필 또는 비치환된 사이클로프로필을 나타낸다.
일 실시 형태에서, R3은: (i) 플루오로, -N(C1-3 알킬)2 및
-C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; (ii) 할로, -OC1-3 알킬, -C1-3 알킬 및 할로C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (그러나 일 실시 형태에서 비치환된) 아릴(예를 들어 페닐); (iii) -X1a-Y1a(여기서, X1a는 -CH2- 또는 직접 결합을 나타내고, Y1a는 하나 이상의(예를 들어 1개 또는 2개의) 할로(예를 들어 플루오로) 원자로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬(예를 들어 C3-5 사이클로알킬)을 나타냄); (iv) -X1b-Y1b(여기서, X1b는 -CH2- 또는 직접 결합을 나타내고, Y1b는 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 가교되고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개(예를 들어 1개)의 헤테로원자(들)를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 기를 나타내고, 이러한 헤테로사이클릴 기는 할로, =O, C1-3 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(예를 들어 =O 치환체는 황 원자 상에 존재할 수 있고, -C(O)C1-4 알킬은 N 원자 상에 존재할 수 있음)로 선택적으로 치환됨)를 나타낸다.
일 실시 형태에서 Y1a는 하기를 나타낼 수 있다:
(상기 식에서, Sub는 사이클로알킬 기 상에 존재할 수 있는 하나 이상의 선택적인 치환체를 나타냄).
일 실시 형태에서 Y1b는 하기를 나타낼 수 있다:
(상기 식에서, Sub는 헤테로사이클릴 기 상에 존재할 수 있는 하나 이상의 선택적인 치환체를 나타냄(헤테로원자 상에서 치환되는 것을 포함함, 예를 들어 황이 1개 또는 2개의 =O로 치환될 수 있음)).
일 실시 형태에서 R3이 -X1a-Y1a를 나타내는 경우, 이것은 하기를 나타낼 수 있다:
일 실시 형태에서 R3이 -X1b-Y1b를 나타내는 경우, 이것은 하기를 나타낼 수 있다:
(상기 식에서, "Sub"는 상기에 정의된 바와 같은 선택적인 치환체를 나타냄).
일 실시 형태에서 R3은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 (아이소프로필), -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2-C(CH3)2-CF3, -CH2-C(CH3)2F, -CH2C(CH3)F2, -C(H)(CH3)-CF3, -CH2CH2-N(CH3)2 또는 -CH(CH3)-C(O)N(CH3)2를 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R3은 페닐(예를 들어 비치환된 페닐)을 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R3은 -사이클로펜틸, -사이클로부틸, -CH2-사이클로프로필(2개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨) 또는 -CH2-사이클로부틸(2개의 플루오로 원자로 선택적으로 치환됨)을 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R3은 피롤리디닐, 아제티딘, (예를 들어 3-피롤리디닐 또는 3-아제티디닐; 예를 들어 N 원자에서 -C(O)-C1-4 알킬, 예컨대 -C(O)-tert-부틸로 선택적으로 치환됨), -CH2-아제티딘(예를 들어 -CH2-(3-아제티딘); 예를 들어 N 원자에서 -C(O)-C1-4 알킬, 예컨대 -C(O)-tert-부틸로 선택적으로 치환됨), -CH2-티에탄(예를 들어 -CH2-(3-티에탄); 예를 들어 황 원자가 1개 또는 2개의 =O 원자로 치환되어, 예를 들어 황 다이온을 형성함), -CH2-옥세탄(예를 들어 -CH2-(3-옥세탄); 하나 이상의 할로 또는 C1-3 알킬 기, 예를 들어 4차 탄소 원자를 형성할 수 있는 하나의 C1-3 알킬 기로 치환될 수 있음), 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로피란) 또는 -CH2-(2-옥사바이사이클로[2.1.1]헥산)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, R4는 수소, 할로, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타낸다. 특정 실시 형태에서, R4는 수소, 브로모 또는 사이클로프로필을 나타낸다. 소정 실시 형태에서, R4는 수소를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 명칭은 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어(ACD/Name 제품 버전 10.01; Build 15494, 2006년 12월 1일)를 사용하여 CAS(Chemical Abstracts Service)에 의해 합의된 명명법 규칙에 따라, 또는 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어(ACD/Name 제품 버전 10.01.0.14105, 2006년 10월)를 사용하여 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)에 의해 합의된 명명법 규칙에 따라 생성되었다. 호변이성질체 형태의 경우, 이 구조의 도시된 호변이성질체 형태의 명칭을 생성하였다. 나머지 다른 하나의 도시되지 않은 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화합물의 제조
본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 화합물의 제조 공정이 제공되며, 상기 공정에서는 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물은
(i) 다이메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 적합한 염기(예를 들어 수소화나트륨)의 존재 하에 친핵성 치환 반응 조건 하에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 유도체를 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 유도체와 반응시키는 단계:
[화학식 (II)]
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같고, R4는 수소임),
[화학식 (III)]
HO-R3
(상기 식에서, R3은 상기에 정의된 바와 같음);
(ii) 예를 들어 적합한 커플링 시약(예를 들어 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 적합한 염기(예를 들어 다이아이소프로필아민) 및 적절한 용매(예를 들어 다이메틸포름아미드)의 존재 하에, 아미드-형성 반응 조건(아미드화로도 지칭됨) 하에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 유도체(예를 들어 염)를 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 유도체와 반응시키는 단계:
[화학식 (IV)]
(상기 식에서, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)
[화학식 (V)]
H2N-R1
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
(iii) 예를 들어 적합한 염기(예를 들어 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드)의 존재 하에 적절한 용매(예를 들어 다이메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란)의 존재 하에, 아미드-형성 반응 조건(아미드화로도 지칭됨) 하에서, 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 유도체와 반응시키는 단계:
[화학식 (VI)]
(상기 식에서, R은 C1-4 알킬이고 R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)
[화학식 (V)]
H2N-R1
(상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
(iv) 화학식 (I)의 소정 화합물을 다른 것으로 변환하는 단계(그러한 변환 단계는 또한 중간체에서도 일어날 수 있음)에 의해, 예를 들어 R3이 NH2와 같은 작용기(그러한 기는 선택적으로 보호됨)를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어 트라이플루오로아세트산에 의한, 표준 산성 조건을 사용한 탈보호 반응에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 상기 절차를 참조하여 제조될 수 있다. 그러나, 다양성을 위해, 본 발명의 중간 화합물을 제공하기 위해 추가의 반응도식이 하기에 제공된다. 추가의 세부사항이 하기 반응도식에 제공된다(이뿐만 아니라 이하에 기재되는 실험의 특정 세부사항에도 제공된다).
이와 관련하여, 반응도식 1은 전형적인 합성을 개략적으로 설명한다:
[반응도식 1]
Figure pct00019
화학식 (II)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 상기에 정의된 바와 같으며, R4는 수소임)은 반응도식 1(상기)에 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있는데, 이에 의하면, 흐름 조건에 따라, 아크릴레이트 에스테르(M1)를 비친핵성 강염기, 예를 들어 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드와의 반응에 의해 마그네사이트화하고, 이것을 촉매량의 시안화구리(I) 및 염화리튬의 존재 하에서 적절한 아실 클로라이드(여기서, R2는 이하에 정의된 바와 같음)로 켄칭(quenching)한 후, 하이드라진과 반응시켜 피리다지논(M2)을 얻으며, 이어서 이것을 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에서 적절한 알킬 할로아세테이트(여기서, R은 C1-4 알킬임)로 알킬화하여 에스테르(M3)를 얻으며, 이어서 이것을 염소화 시약, 예를 들어 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 중간체(M4)를 얻으며, 이것을 염기성 조건, 예를 들어 THF 중 LiOH 수용액 하에서 처리하여 산 중간체(M5)를 얻은 후, 표준 커플링 조건, 예를 들어 HATU 및 염기, 예를 들어 휘니그
Figure pct00020
염기를 사용하여 R1-NH2에 의한 아미드화를 수행하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 반응도식 2(하기)에 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있는데, 이에 의하면, 적절히 치환된 에스테르(M3)(여기서, R4는 수소이고 R은 C1-4 알킬임)를 할로겐화 시약, 예를 들어 N-브로모석신이미드로 처리하여, 할로-피리다지논(M6)을 제공하고, 이것을 촉매, 예를 들어 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 및 리간드, 예를 들어 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노)바이페닐의 존재 하에, 표준 조건을 사용하여, 아연산염, 예를 들어 사이클로프로필아연 브로마이드와 네기시(Negishi) 교차-커플링 반응시켜 산(M7)을 제공한 후, 표준 커플링 조건, 예를 들어 HATU 및 염기, 예를 들어 휘니그 염기를 사용하여 R1-NH2에 의한 아미드화를 수행하여 아미드(M8)를 제공한다.
[반응도식 2]
Figure pct00021
대안적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 반응도식 3(하기)에 나타낸 반응 순서에 의해 제조될 수 있는데, 이에 의하면 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 및 수성 염기, 전형적으로 Na2CO3을 사용하여, 다이클로로피리다진(M9)을 적절한 보로네이트, 예를 들어 사이클로프로필보론산과 스즈키(Suzuki)-유형 교차-커플링 반응시켜 알킬 중간체(M10)를 얻고, 이것을 아세트산으로 처리하여 피리다지논(M11)을 얻을 수 있고, 이어서 이것을 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 적절한 알킬 할로아세테이트(여기서, R은 C1-4 알킬임)로 알킬화하여 에스테르(M12)를 제공하고, 이어서 이것을 알킬 에테르와 실릴-유도체, 예를 들어 트라이메틸실릴 요오다이드의 반응에 의해 가수분해하여 알코올(M13)을 제공하고, 이것을 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에 표준 조건을 사용하여, 적절한 치환된 알킬 할라이드 R3-할로(여기서, R3은 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시켜(경로 A), 에스테르(M14)를 제공하거나, 또는 할로겐화 시약, 예를 들어 N-브로모석신이미드로 처리하여(경로 B), 할로-피리다지논(M15)을 제공하고, 이어서 이것을 전형적인 미츠노부(Mitsunobu) 조건, 예를 들어 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트 및 트라이페닐포스핀을 사용하여 적절한 알코올 R3-OH(여기서, R3은 상기에 정의된 바와 같음)과 반응시켜 에스테르(M14)를 제공한다.
[반응도식 3]
Figure pct00022
.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간체 상의/내의 소정의 치환체는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 전술된 공정 후에 또는 그 동안에 1회 이상 개질될 수 있다. 그러한 방법의 예에는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화, 니트로화 또는 커플링이 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기법(예를 들어, 표준 조건 하에서 가능한 경우, 재결정화)을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
전술된 그리고 이하에 기재된 공정에서, 중간 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
그러한 보호에 대한 필요성은 먼거리 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다(그리고 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다). 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz), 9-플루오레닐-메틸렌옥시카르보닐(Fmoc) 및 2,4,4-트라이메틸펜탄-2-일(이는 물/알코올(예를 들어, MeOH) 중 산, 예를 들어 HCl의 존재 하에서의 반응에 의해 탈보호될 수 있음) 등을 포함한다. 그러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 예를 들어, -C(O)O-tert-부틸 에스테르 모이어티(moiety)는 -C(O)OH 모이어티에 대한 보호기로서의 역할을 할 수 있으며, 이에 따라 전자는, 예를 들어 온화한 산(예를 들어, TFA 등)의 존재 하에서의 반응에 의해 후자로 전환될 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 반응도식에서 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 알려진 기법에 따라 그리고 하기에 기재된 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기법을 사용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
수반되는 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서에도 영향을 줄 것이다.
보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기재되어 있다.
전술된 공정에서 제조된 그대로의 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체들의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 본 발명의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 후속으로, 상기 부분입체 이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
약리학적 특성
다수의 상이한 장애와 관련하여 또는 그러한 장애의 결과로서 발생하는 염증 반응에서 NLRP3-유도 IL-1 및 IL-18의 역할에 대한 증거가 있다(문헌[Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15]; 문헌[Strowig et al., Nature, 2012, 481, 278-286]). NLRP3 돌연변이는 CAPS로서 알려진 희귀한 자가염증성 질병들의 세트의 원인인 것으로 밝혀져 있다(문헌[Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15-27]; 문헌[Schroder et al., Cell, 2010, 140: 821-832]; 문헌[Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15]). CAPS는 회귀열(recurrent fever) 및 염증을 특징으로 하는 유전성 질병이며, 임상 연속성(clinical continuum)을 형성하는 3가지의 자가염증성 장애로 구성된다. 이들 질병은, 증가하는 중증도의 순서대로, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome, MWS), 및 만성 영아 피부 신경학적 관절 증후군(CINCA; 신생아-발병 다기관 염증성 질병(neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID)으로도 불림)이며, 모두는 NLRP3 유전자에서의 기능 획득 돌연변이로부터 발생되고, 이는 IL-1 베타의 증가된 분비로 이어지는 것으로 밝혀져 있다. NLRP3은 또한, 화농성 관절염, 괴저 화농피부증 및 여드름(PAPA), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 만성 비세균성 골수염(CNO), 및 심상성 여드름을 포함한 다수의 자가염증성 질병에 관여하고 있다(문헌[Cook et al., Eur. J. lmmunol., 2010, 40, 595-653]).
다수의 자가면역 질병이 NLRP3을 수반하는 것으로 밝혀져 있으며, 이는, 특히 다발성 경화증, 1형 당뇨병(T1D), 건선, 류마티스성 관절염(RA), 베체트병(Behcet's disease), 슈니츌러 증후군(Schnitzler syndrome), 대식세포 활성화 증후군(문헌[Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2004, 3, 1-10]; 문헌[Inoue et a/., Immunology, 2013, 139, 11-18]; 문헌[Coll et a/., Nat. Med. 2015, 21(3), 248-55]; 문헌[Scott et al., Clin. Exp. Rheumatol. 2016, 34(1), 88-93]), 전신 홍반성 루푸스 및 이의 합병증, 예컨대 루푸스 신장염(문헌[Lu et al., J. lmmunol., 2017, 198(3), 1119-29]), 및 전신 경화증(문헌[Artlett et al., Arthritis Rheum. 2011, 63(11), 3563-74])을 포함한다. NLRP3은 또한 만성 폐색성 폐 장애(COPD), 천식(스테로이드-저항성 천식을 포함함), 석면증, 및 규폐증을 포함한 다수의 폐 질병에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(문헌[De Nardo et al., Am. J. Pathol., 2014, 184: 42-54]; 문헌[Kim et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2017, 196(3), 283-97]). NLRP3은 또한 다수의 중추 신경계 질환에서 역할을 하는 것으로 시사되어 있으며, 이에는 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매, 헌팅턴병, 뇌말라리아, 폐렴구균 수막염으로부터의 뇌 손상(문헌[Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84-97]; 및 문헌[Dempsey et al., Brain. Behav. lmmun. 2017, 61, 306-16]), 두개내 동맥류(문헌[Zhang et al., J. Stroke and Cerebrovascular Dis., 2015, 24, 5, 972-9]), 및 외상성 뇌 손상(문헌[Ismael et al., J. Neurotrauma., 2018, 35(11), 1294-1303])이 포함된다. NLRP3 활성은 또한 다양한 대사 질병에 관여하는 것으로 밝혀져 있으며, 이에는 2형 당뇨병(T2D) 및 이의 기관-특이적 합병증, 죽상경화증, 비만, 통풍, 유사통풍, 대사 증후군(문헌[Wen et al., Nature Immunology, 2012, 13, 352-357]; 문헌[Duewell et al., Nature, 2010, 464, 1357-1361]; 문헌[Strowig et al., Nature, 2014, 481, 278- 286]), 및 비알코올성 지방성 간염(문헌[Mridha et al., J. Hepatol. 2017, 66(5), 1037-46])이 포함된다. IL-1 베타를 통한 NLRP3의 역할이 또한 죽상경화증, 심근 경색(문헌[van Hout et al., Eur. Heart J. 2017, 38(11), 828-36]), 심부전(문헌[Sano et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 71(8), 875-66]), 대동맥 동맥류 및 박리(문헌[Wu et al., Arteriosc/er. Thromb. Vase. Biol., 2017,37(4), 694-706]), 및 다른 심혈관 사건(문헌[Ridker et al., N. Engl. J. Med., 2017, 377(12), 1119-31])에서 시사되어 왔다.
NLRP3이 관여하는 것으로 밝혀진 다른 질병에는 하기가 포함된다: 안구 질병, 예컨대 습윤 및 건조 연령-관련 황반 변성 둘 모두(문헌[Doyle et al., Nature Medicine, 2012, 18, 791-798]; 문헌[Tarallo et al., Cell 2012, 149(4), 847-59]), 당뇨병성 망막병증(문헌[Loukovaara et al., Acta Ophthalmol., 2017, 95(8), 803-8]), 비감염성 포도막염 및 시신경 손상(문헌[Puyang et al., Sci. Rep. 2016, 6, 20998]); 비알코올성 지방성 간염(NASH) 및 급성 알코올성 간염을 포함한 간 질병(문헌[Henao-Meija et al., Nature, 2012, 482, 179-185]); 폐 및 피부에서의 염증 반응(문헌[Primiano et al., J. lmmunol. 2016, 197(6), 2421-33]) - 접촉성 과민증(예컨대, 수포성 유사천포창(문헌[Fang et al., J Dermatol Sci. 2016, 83(2), 116-23]), 아토피성 피부염(문헌[Niebuhr et al., Allergy, 2014, 69(8), 1058-67]), 화농성 한선염(문헌[Alikhan et al., J. Am. Acad. Dermatol., 2009,60(4), 539-61]), 및 유육종증(문헌[Jager et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2015, 191, A5816])을 포함함 -; 관절에서의 염증 반응(문헌[Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10]); 근위축성 측삭 경화증(문헌[Gugliandolo et al., Int. J. Mol. Sci., 2018, 19(7), E1992]); 낭포성 섬유증(문헌[lannitti et al., Nat. Commun., 2016, 7, 10791]); 뇌졸중(문헌[Walsh et al., Nature Reviews, 2014, 15, 84-97]); 만성 신장 질병(문헌[Granata et al., PLoS One 2015, 10(3), eoi22272]); 및 궤양성 결장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질병(문헌[Braddock et al., Nat. Rev. Drug Disc, 2004, 3, 1-10]; 문헌[Neudecker et al., J. Exp. Med. 2017, 214(6), 1737-52]; 문헌[Lazaridis et al., Dig. Dis. Sci. 2017, 62(9), 2348-56]). NLRP3 인플라마좀은 산화 스트레스에 반응하여 활성화되는 것으로 밝혀져 있다. NLRP3은 또한 염증성 통각과민에 관여하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Dolunay et al., Inflammation, 2017, 40, 366-86]).
NLRP3 인플라마좀의 활성화는 인플루엔자 및 리슈만편모충증과 같은 일부 병원성 감염의 효력을 증강시키는 것으로 밝혀져 있다(문헌[(Tate et al., Sci Rep., 2016, 10(6), 27912-20]; 문헌[Novias et al., PLOS Pathogens 2017, 13(2), e1006196]).
NLRP3은 또한 많은 암의 발병기전에 관여해 왔다(문헌[Menu et al., Clinical and Experimental Immunology, 2011, 166, 1-15]). 예를 들어, 몇몇 이전 연구는 암 침습성, 성장 및 전이에서의 IL-1 베타의 역할을 시사해 왔으며, 카나키누맙에 의한 IL-1 베타의 억제는 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보-대조 시험에서 폐암의 발병률 및 총 암 사망률을 감소시키는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Ridker et al., Lancet., 2017, 390(10105), 1833-42]). NLRP3 인플라마좀 또는 IL-1 베타의 억제가 또한 시험관내(in vitro)에서 폐암 세포의 증식 및 이동을 억제하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[Wang et al., Onco/ Rep., 2016, 35(4), 2053-64]). NLRP3 인플라마좀의 역할이 골수이형성 증후군, 골수섬유증 및 다른 골수증식성 신생물, 및 급성 골수성 백혈병(AML)에 시사되어 있으며(문헌[Basiorka et al., Blood, 2016, 128(25), 2960-75]), 또한 교종(문헌[Li et al., Am. J. Cancer Res. 2015, 5(1), 442-9]), 염증-유도 종양(문헌[Allen et al., J. Exp. Med. 2010, 207(5), 1045-56]; 문헌[Hu et al., PNAS., 2010, 107(50), 21635-40]), 다발성 골수종(문헌[Li et al., Hematology, 2016 21(3), 144-51]), 및 두경부의 편평세포 암종을 포함한 다양한 다른 암의 발암에 시사되어 있다(문헌[Huang et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 116]). NLRP3 인플라마좀의 활성화가 또한 5-플루오로우라실에 대한 종양 세포의 화학저항성(chemoresistance)을 매개하는 것으로 밝혀져 있으며(문헌[Feng et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., 2017, 36(1), 81]), 말초 신경에서의 NLRP3 인플라마좀의 활성화는 화학요법-유도 신경병증성 통증에 기여한다(문헌[Jia et al., Mol. Pain., 2017, 13, 1-11]). NLRP3은 또한 바이러스, 세균, 및 진균의 효율적인 제어에 필요한 것으로 밝혀져 있다.
NLRP3의 활성화는 세포 파이롭토시스로 이어지고, 이 특징은 임상 질병의 징후에서 중요한 역할을 하고 있다(문헌[Yan-gang et al., Cell Death and Disease, 2017, 8(2), 2579]; 문헌[Alexander et al., Hepatology, 2014, 59(3), 898-910]; 문헌[Baldwin et al., J. Med. Chem., 2016, 59(5), 1691- 1710]; 문헌[Ozaki et al., J. Inflammation Research, 2015, 8, 15-27]; 문헌[Zhen et al., Neuroimmunology Neuroinflammation, 2014, 1(2), 60-65]; 문헌[Mattia et al., J. Med. Chem., 2014, 57(24), 10366-82]; 문헌[Satoh et al., Cell Death and Disease, 2013, 4, 644]). 따라서, NLRP3의 억제제는 파이롭토시스를 차단할 뿐만 아니라, 세포로부터의 전염증성 사이토카인(예를 들어, IL-1 베타)의 방출을 차단할 것으로 예상된다.
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은(예를 들어, 실시예에 의한 것을 포함한 본 명세서에 기재된 임의의 실시 형태에서의, 그리고/또는 본 명세서에 기재된 임의의 형태의, 예를 들어 염 형태 또는 유리 형태 등의) 본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성, 예를 들어 NLRP3 인플라마좀 경로에 대한 NLRP3 억제 특성(예를 들어 본 명세서에 제공된 바와 같은 시험관내 시험에 나타낸 바와 같음)을 나타내며, 이에 따라 요법에, 또는 연구 화학물질로서의, 예를 들어 툴 화합물(tool compound)로서의 사용에 적응된다. 본 발명의 화합물은 인플라마좀-관련 질병/장애, 면역 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 또는 자가염증성 질병으로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있으며, 예를 들어 NLRP3 신호전달이 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하고, NLRP3 억제에 반응성일 수 있고, 본 명세서에 기재된 임의의 방법/용도에 따라, 예를 들어 본 발명의 화합물의 사용 또는 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질병, 장애 또는 질환의 치료에 유용할 수 있으며, 이에 따라 일 실시 형태에서, 그러한 적응증은 하기를 포함할 수 있다:
I. 염증 - 염증성 장애, 예를 들어 자가염증성 질병의 결과로서 발생하는 염증, 비염증성 장애의 증상으로서 발생하는 염증, 감염 결과로서 발생하는 염증, 또는 외상, 손상 또는 자가면역에 속발하는 염증을 포함함. 치료 또는 예방될 수 있는 염증의 예에는 하기와 관련하여 또는 이의 결과로서 일어나는 염증성 반응이 포함된다:
a. 피부 질환, 예컨대 접촉성 과민증, 수포성 유사천포창, 일광화상, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 경피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 홍반, 또는 탈모증;
b. 관절 질환, 예컨대 골관절염, 전신 연소성 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 재발성 다발성 연골염, 류마티스성 관절염, 연소성 만성 관절염, 결정-유발 관절병증(예를 들어, 유사통풍, 통풍), 또는 혈청음성 척추관절병증(예를 들어, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병);
c. 근육 질환, 예컨대 다발성 근염 또는 중증 근무력증;
d. 위장관 질환, 예컨대 염증성 장 질병(크론병 및 궤양성 결장염을 포함함), 위궤양, 셀리악병, 직장염, 췌장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 항인지질 증후군, 또는 장으로부터 멀리 떨어진 곳에서 효과를 가질 수 있는 식품-관련 알레르기(예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
e. 호흡기계 질환, 예컨대 만성 폐색성 폐 질병(COPD), 천식(기관지, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 및 특히 만성 또는 고질적 천식, 예컨대 지발성 천식 및 기도 과민반응을 포함함), 기관지염, 비염(급성 비염, 알레르기성 비염, 위축성 비염, 만성 비염, 건락성 비염, 비후성 비염, 펌렌타성 비염(rhinitis pumlenta), 건조성 비염, 약물성 비염, 막성 비염, 계절성 비염, 예를 들어 고초열, 및 혈관운동성 비염을 포함함), 부비동염, 특발성 폐섬유증(IPF), 유육종증, 농부 폐증(farmer's lung), 규폐증, 석면증, 성인성 호흡곤란 증후군, 과민성 폐렴, 또는 특발성 간질성 폐렴;
f. 혈관 질환, 예컨대 죽상경화증, 베체트병, 혈관병증, 또는 베게너 육아종증;
g. 면역 질환, 예를 들어 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 하시모토 갑상선염, I형 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 또는 그레이브스병;
h. 안구 질환, 예컨대 포도막염, 알레르기성 결막염, 또는 봄철 결막염;
i. 신경 질환, 예컨대 다발성 경화증 또는 뇌척수염;
j. 감염 또는 감염-관련 질환, 예컨대 획득 면역결핍 증후군(AIDS), 급성 또는 만성 세균성 감염, 급성 또는 만성 기생충성 감염, 급성 또는 만성 바이러스성 감염, 급성 또는 만성 진균성 감염, 수막염, 간염(A형, B형 또는 C형, 또는 다른 바이러스성 간염), 복막염, 폐렴, 후두개염, 말라리아, 뎅기 출혈열, 리슈만편모충증, 연쇄상구균 근염, 인간형 결핵균, 조류형 결핵균, 폐포자충 폐렴, 고환염/부고환염, 레지오넬라, 라임병, A형 인플루엔자, 엡스타인-바르 바이러스, 바이러스성 뇌염/무균성 수막염, 또는 골반 염증성 질병;
k. 신장 질환, 예컨대 혈관간 증식성 사구체신염, 신증후군, 신장염, 사구체 신염, 급성 신부전, 요독증, 또는 신염 증후군;
l. 림프성 질환, 예컨대 캐슬만병(Castleman's disease);
m. 면역 시스템의 질환 또는 이를 침범하는 질환, 예컨대 고 IgE 증후군, 나종성 나병, 가족성 적혈구잠식성 림프조직구증, 또는 이식편 대 숙주 질병;
n. 간성 질환, 예컨대 만성 활동성 간염, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 알코올-유발 간염, 비알코올성 지방간 질병(NAFLD), 알코올성 지방간 질병(AFLD), 알코올성 지방성 간염(ASH) 또는 원발성 담즙성 간병변증;
o. 암 - 본 명세서에서 하기에 열거된 암을 포함함 -;
p. 화상, 상처, 외상, 출혈 또는 뇌졸중;
q. 방사선 노출;
r. 비만; 및/또는
s. 통증, 예컨대 염증성 통각과민;
II. 염증성 질병 - 염증성 장애, 예를 들어 자가염증성 질병, 예컨대 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 가족성 지중해열(FMF), 신생아 발병 다기관 염증성 질병(NOMID), 마지드 증후군(Majeed syndrome), 화농성 관절염, 괴저 화농피부증 및 여드름 증후군(PAPA), 성인 발병 스틸병(AOSD), A20의 하플로부전(HA20), 소아성 육아종 관절염(PGA), PLCG2-관련 항체 결핍 및 면역 조절이상(PLAID), PLCG2-관련 자가염증성, 항체 결핍 및 면역 조절이상(APLAID), 또는 B-세포 면역결핍, 주기성 발열 및 발달 지연을 갖는 철적혈구아세포성 빈혈(SIFD)의 결과로서 발생하는 염증을 포함함 -;
III. 면역 질병, 예를 들어 자가면역 질병, 예컨대 급성 파종성 뇌염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군(APS), 항합성효소 증후군, 무형성 빈혈, 자가면역 부신염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 자가면역 다선성 부전, 자가면역 갑상선염, 셀리악병, 크론병, 1형 당뇨병(T1D), 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 가와사키병, 홍반성 루푸스(전신 홍반성 루푸스(SLE)를 포함함), 다발성 경화증(MS)(원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS), 속발성 진행성 다발성 경화증(SPMS) 및 재발-관해성 다발성 경화증(RRMS), 중증 근무력증, 안구간대경련-근간대경련 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 천포창, 악성 빈혈, 다발성 관절염, 원발성 담즙성 간경변증, 류마티스성 관절염(RA), 건선성 관절염, 연소성 특발성 관절염 또는 스틸병, 불응성 통풍성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 전신 결합 조직 장애, 다카야스 관절염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 전신 탈모증, 벨리프병, 샤가스병, 자율신경장애, 자궁내막증, 화농성 한선염(HS), 간질성 방광염, 신경근긴장증, 건선, 유육종증, 경피증, 궤양성 결장염, 슈니츨러 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 블라우 증후군(Blau syndrome), 거대 세포 관절염, 백반증 또는 외음부통;
IV. 암 - 폐암, 신세포 암종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 랑게르한스 세포 조직구증(LCH), 골수증식성 신생물(MPN), 췌장암, 위암, 골수이형성 증후군(MOS), 백혈병(급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함함), 전골수구성 백혈병(APML, 또는 APL), 부신암, 항문암, 기저 및 편평 세포 피부암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 경부암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 결직장암, 자궁내막암, 식도암, 종양의 유잉 패밀리, 눈의 암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 임신성 영양아세포성 질병, 신경교종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 후두-하인두암, 간암, 폐 카르시노이드 종양, 림프종(피부 T 세포 림프종을 포함함), 악성 중피종, 흑색종 피부암, 메르켈 세포 피부암, 다발성 골수종, 비강부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강-구인두암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 위선암, 고환암, 흉선암, 갑상선암(역형성 갑상선암을 포함함), 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 및 빌름스 종양을 포함함 -;
V. 감염 - 바이러스성 감염(예를 들어, 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 알파바이러스(예컨대, 치쿤구니아(Chikungunya) 및 로스 리버(Ross River) 바이러스), 플라비바이러스(예컨대, 뎅기 바이러스 및 지카 바이러스), 헤르페스 바이러스(예컨대, 엡스타인-바르 바이러스, 거대세포바이러스, 수두-대상 포진 바이러스, 및 KSHV), 폭스바이러스(예컨대, 백시니아 바이러스(변형된 백시니아 바이러스 앙카라(Ankara)) 및 믹소마(Myxoma) 바이러스), 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 5), 유두종 바이러스, 또는 SARS-CoV-2로부터 유래됨), 세균성 감염(예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헬리코박테르 필로리(Helicobacter pylori), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 보르데텔라 페르투스시스(Bordetella pertussis), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 코리네박테리움 디프테리아이(Corynebacterium diphtheriae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 스트렙토코쿠스 뉴모니아이(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 헤모필루스 인플루엔자이(Hemophilus influenzae), 파스테우렐라 물티시다(Pasteurella multicida), 시겔라 디센테리아이(Shigella dysenteriae), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프라이(Mycobacterium leprae), 미코플라스마 뉴모니아이(Mycoplasma pneumoniae), 미코플라스마 호미니스(Mycoplasma hominis), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 네이세리아 고노로에아이(Neisseria gonorrhoeae), 리케치아 리케치이(Rickettsia rickettsii), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 클렙시엘라 뉴모니아이(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 비브리오 콜레라이(Vibrio cholerae), 살로넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살로넬라 티피(Salmonella typhi), 보르렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)로부터 유래됨), 진균성 감염(예를 들어, 칸디다(Candida) 또는 아스페르길루스(Aspergillus) 종으로부터 유래됨), 원생동물 감염(예를 들어, 플라스모디움(Plasmodium), 바베시아(Babesia), 기아르디아(Giardia), 엔타모에바(Entamoeba), 레이시마이아(Leishmania) 또는 트리파노소메스(Trypanosomes)로부터 유래됨), 연충 감염(예를 들어, 주혈흡충, 회충, 촌충 또는 흡충으로부터 유래됨), 및 프리온 감염을 포함함 -;
VI. 중추신경계 질병, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 운동 뉴런 질병, 헌팅턴병, 뇌말라리아, 폐렴구균 수막염으로 인한 뇌 손상, 두개내 동맥류, 외상성 뇌 손상, 다발성 경화증, 및 근위축성 측삭 경화증;
VII. 대사 질병, 예컨대 2형 당뇨병(T2D), 죽상경화증, 비만, 통풍, 및 유사통풍;
VIII. 심혈관 질병, 예컨대 고혈압, 허혈, 재관류 손상(MI 후 허혈성 재관류 손상을 포함함), 뇌졸중(허혈성 뇌졸중을 포함함), 일과성 허혈성 발작, 심근 경색(재발성 심근 경색을 포함함), 심부전(울혈성 심부전, 및 구혈률 보존 심부전을 포함함), 색전증, 동맥류(복부 대동맥 동맥류를 포함함), 심혈관 위험 감소(CvRR), 및 심막염(드레슬러 증후군(Dressler's syndrome)을 포함함);
IX. 호흡기 질병 - 만성 폐색성 폐 장애(COPD), 천식, 예컨대 알레르기성 천식 및 스테로이드-저항성 천식, 석면증, 규폐증, 나노입자 유발 염증, 낭포성 섬유증, 및 특발성 폐섬유증을 포함함 -;
X. 간 질병 - 비알코올성 지방간 질병(NAFLD) 및 비알코올성 지방성 간염(NASH)(진행성 섬유증 병기 F3 및 F4를 포함함), 알코올성 지방간 질병(AFLD), 및 알코올성 지방성 간염(ASH)을 포함함 -;
XI. 신장 질병 - 급성 신장 질병, 고수산뇨증, 만성 신장 질병, 옥살레이트 신장병증, 신석회증, 사구체신염, 및 당뇨병성 신장병증을 포함함 -;
XII. 안구 질병 - 안구 상피의 질병, 연령-관련 황반 변성(AMO)(건조 및 습윤), 포도막염, 각막 감염, 당뇨병성 망막병증, 시신경 손상, 건성안, 및 녹내장을 포함함 -;
XIII. 피부 질병 - 피부염, 예컨대 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 일광화상, 피부 병변, 화농성 한선염(HS), 다른 낭포-유발 피부 질병, 및 응괴성 여드름을 포함함 -;
XIV. 림프성 질환, 예컨대 림프관염, 및 캐슬만병;
XV. 정신적 장애, 예컨대 우울증, 및 정신적 스트레스;
XVI. 이식편 대 숙주 질병;
XVII. 골 질병 - 골다공증, 골화석증을 포함함 -;
XVIII. 혈액 질병 - 겸상 적혈구 질병을 포함함 -;
XIX. 이질통 - 기계적 이질통을 포함함 -; 및
XX. 개체가 NLRP3에서 생식세포계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 보유하고 것으로 결정된 임의의 질병.
더 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택되는 적응증의 치료에 유용할 수 있다: 인플라마좀-관련 질병/장애, 면역 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 또는 자가염증성 질병, 예를 들어 자가염증성 발열 증후군(예를 들어, 크라이오피린-관련 주기성 증후군), 겸상 적혈구 질병, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 간 관련 질병/장애(예를 들어, 만성 간 질병, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 알코올성 지방성 간염, 및 알코올성 간 질병), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어, 통풍, 유사통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스성 관절염, 관절병증(예를 들어, 급성, 만성)), 신장 관련 질병(예를 들어, 고수산뇨증, 루푸스 신장염, I형/II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질병(예를 들어, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병), 심혈관/대사 질병/장애(예를 들어, 심혈관 위험 감소(CvRR), 고혈압, 죽상경화증, I형 및 II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질병(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질병(예를 들어, 화농성 한선염, 여드름), 상처 치유 및 흉터 형성, 천식, 유육종증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질병/장애(예를 들어, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군(MOS), 골수섬유증). 특히, 자가염증성 발열 증후군(예를 들어, CAPS), 겸상 적혈구 질병, I형/II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신장병증, 망막병증), 고수산뇨증, 통풍, 유사통풍(연골석회화증), 만성 간 질병, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병), 죽상경화증 및 심혈관 위험(예를 들어, 심혈관 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 상처 치유 및 흉터 형성, 및 암(예를 들어, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군(MOS), 골수섬유증)을 들 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 자가염증성 발열 증후군(예를 들어, CAPS), 겸상 적혈구 질병, I형/II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신장병증, 망막병증), 고수산뇨증, 통풍, 유사통풍(연골석회화증), 만성 간 질병, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병), 죽상경화증 및 심혈관 위험(예를 들어, 심혈관 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 상처 치유 및 흉터 형성, 및 암(예를 들어, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군(MOS), 골수섬유증)으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가의 태양으로서, 본 발명은 요법에 있어서의 본 발명의 화합물(따라서, 본 명세서에서 임의의 실시 형태/형태/실시예에 의해 정의된 바와 같은 화합물을 포함함)의 용도를 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 요법은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의해 치료될 수 있는 질병으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 질병은 본 명세서의 목록 중 임의의 것에서 정의된 바와 같다. 따라서, 본 명세서에 기재된(예를 들어, 상기 언급된 목록에 기재된 바와 같은) 임의의 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 명세서(임의의 실시 형태/형태/실시예를 포함함)에 기재된 본 발명의 화합물들 중 어느 하나가 제공된다.
약제학적 조성물 및 병용물
일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 투여 목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의, 선택적으로 염 형태의 특정 화합물의 유효량이 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물로 배합되며, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은, 특히 경구 투여에 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단일 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭서(elixir), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이 사용되거나; 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용된다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 분명히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는, 다른 성분들이, 예를 들어 용해성을 돕기 위해 포함될 수 있더라도, 적어도 대부분 멸균수를 통상 포함할 것이며, 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우에 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환되도록 의도된 고체 형태 제제가 또한 포함된다.
일 실시 형태에서, 그리고 투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들), 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
약제학적 조성물은 당업계에 알려진 다양한 다른 성분, 예를 들어 윤활제, 안정제, 완충제, 유화제, 점도 조절제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단위 투여 형태는 단일 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는, 필요한 약제학적 담체와 관련하여, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예는 정제(스코어링된 정제 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이들의 분리된 다회분(segregated multiple)이다.
물론, 본 발명에 따른 화합물의 일일 투여량은 사용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료, 및 지시된 미코박테리아 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물이 1 그램을 초과하지 않는 일일 투여량으로, 예를 들어 10 내지 50 mg/kg 체중의 범위로 투여될 때 만족스러운 결과가 얻어질 것이다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물의 치료적 유효량, 및 다른 치료제(하나 이상의 치료제를 포함함)를 포함하는 병용물이 제공된다. 추가의 실시 형태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택되는(그리고 하나 초과의 치료제가 존재하며, 각각은 독립적으로 선택되는) 그러한 병용물이 제공된다: 파르네소이드 X 수용체(FXR) 효능제(agonist); 항지방증제; 항섬유증제; JAK 억제제; 관문(checkpoint) 억제제(항-PD1 억제제, 항-LAG-3 억제제, 항-TIM-3 억제제, 또는 항-POL1 억제제를 포함함); 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 처치; 우레이트-저하 요법; 동화촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단제; 보체 억제제; 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTK 억제제); 톨 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트라이엔 A4 하이드롤라제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; 132-효능제; 항염증제; 비스테로이드성 항염증 약물("NSAID"); 아스피린을 포함하는 아세틸살리실산 약물(ASA); 파라세타몰; 재생 요법 치료제; 낭포성 섬유증 치료제; 또는 죽상경화증 치료제. 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 용도를 위한, 예를 들어 NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서의, 또는 NLRP3 활성(NLRP3 인플라마좀 활성을 포함함) - NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것을 포함함 - 과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의 용도를 위한 그러한 (a) 병용물(들)이 또한 제공되며, 이 점에 있어서, 본 명세서에 언급된 특정 질병/장애가 여기에 동일하게 적용된다. 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법이 또한 제공될 수 있지만, 상기 방법은 그러한 병용물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다(그리고, 일 실시 형태에서, 그러한 방법은 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것과 관련하여 본 명세서에 언급된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다). 본 명세서에 언급된 병용물은 단일 제제일 수 있거나, 또는 이들은 별개의 제제로 제형화될 수 있어서, 이들은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 (a) 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른, 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 치료제(여기서, 그러한 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같음)를, NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것과 관련된 질병 또는 장애(그리고, 여기서 질병 또는 장애는 본 명세서에 기재된 것들 중 어느 하나일 수 있음)의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 함유하는 병용물 제품에 관한 것이며, 예를 들어, 일 실시 형태에서, 병용물은 부재 키트(kit of parts)일 수 있다. 그러한 병용물은 "약제학적 병용물"으로 지칭될 수 있다. 병용물의 성분으로서 본 발명의 화합물에 대한 투여 경로는 그것과 병용되는 하나 이상의 다른 치료제(들)와 동일하거나 상이할 수 있다. 다른 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 병용하여 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이거나 치료적 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.
병용물로서 제공될 때 (a) 본 발명에 따른 화합물과 (b) 다른 치료제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 사용되는 다른 항세균제(들), 치료 중인 특정 질환, 치료 중인 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 전반적인 신체 상태, 투여 방식뿐만 아니라, 개체가 제공받고 있을 수 있는 다른 투약물에 의존하며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물과, 다른 항세균제에 대한 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 특히 1/5 내지 5/1, 더욱 더 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 병용물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 1 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 약제학적 조성물, 또는 이의 병용물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료 중인 장애 또는 질병 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질병을 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 진행을 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 프레파라트를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서 적용되고, 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 M 내지 10-9 M 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태의, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 존재하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하며, 예를 들어 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 산화방지제, 방부제, 등장제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하며, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는, 예를 들어 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 화합물(적용가능한 경우, 본 발명의 그러한 화합물을 포함하는 형태, 조성물, 병용물을 포함함)의 양은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 이끌어내거나, 또는 증상을 호전시키거나, 질환을 경감시키거나, 질병 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 질병을 예방하는 등등이다. 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은, 대상체에게 투여될 경우, (1) (i) NLRP3에 의해 매개되거나, 또는 (ii) NLRP3 활성과 관련되거나, 또는 (iii) NLRP3의 활성(정상 또는 비정상)에 의해 특징지어지는 질환, 또는 장애 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방, 및/또는 호전시키거나; 또는 (2) NLRP3의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) NLRP3의 발현을 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 다른 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여될 때, NLRP3의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; 또는 NLRP3의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 질환, 증상, 또는 장애, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저선 활성의 상당한 감소를 지칭한다. 구체적으로는, NLRP3을 억제하는 것이나 NLRP3 인플라마좀 경로를 억제하는 것은 LNRP3 또는 NLRP3 인플라마좀 경로가 IL-1 및/또는 IL-18의 생성을 유도하는 능력을 감소시키는 것을 포함한다. 이는 NLR3의 분포를 불활성화, 불안정화, 및/또는 변경시키는 것을 포함하지만 이로 한정되지 않는 기전에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "NLRP3"은, 제한 없이, 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 센스 및 안티-센스 폴리뉴클레오티드 가닥, 상보적 서열, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 상동성 및/또는 오르토로그성 NLRP 분자, 아이소형(isoform), 전구체, 돌연변이체, 변이체, 유도체, 스플라이스 변이체, 대립유전자, 상이한 종, 및 이들의 활성 단편을 포함하는 것으로 의미된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애와 관련하여, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 경감 또는 호전시키는(즉, 질병의 발생 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 둔화 또는 정지시키는) 것이나; 또는 환자에게 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하여, 질병 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 바이오마커를 경감 또는 호전시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애와 관련하여, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질병 또는 장애의 예방적 치료를 지칭하거나; 또는 질병 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체는 그러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에서 이익을 얻을 것이라면, 그러한 치료를 "필요로 한다".
"병용물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 병용물을 지칭하거나, 또는 본 발명의 화합물과 병용 파트너(예를 들어, 하기에 설명되는 바와 같은 다른 약물, 이는 "치료제" 또는 "조력제(co-agent)"로도 지칭됨)가 독립적으로 동시에 또는 개별적으로 시간 간격 이내에 투여될 수 있는 병용 투여를 지칭한다. 단일 성분들은 키트에 패키징되거나 또는 개별적으로 패키징될 수 있다. 성분들(예를 들어, 분말 또는 액체) 중 하나 또는 둘 모두는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "공동투여" 또는 "병용 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 선택된 병용 파트너를 투여하는 것을 포함하는 것으로 의미되며, 이들 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 계획(treatment regimen)을 포함시키고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 병용물"은 하나 초과의 치료제의 혼합 또는 병용으로부터 얻어지는 생성물을 의미하며, 이들 치료제의 고정 병용물 및 비고정 병용물 둘 모두를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 병용물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 병용물을 지칭하거나, 또는 2개 이상의 치료제가 독립적으로 동시에 또는 개별적으로 시간 간격 이내에 투여될 수 있는 병용 투여를 위한 비고정 병용물 또는 부재 키트를 지칭한다. 용어 "고정 병용물"은 치료제들, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 병용 파트너 둘 모두가 환자에게 단일 실체 또는 투여 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 병용물"은 치료제들, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 병용 파트너 둘 모두가, 동시에, 병행적으로 또는 순차적으로 특별한 시간 제한 없이 별개의 실체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 그러한 투여는 환자의 체내에서의 2개의 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 치료제의 투여에도 적용된다.
용어 "병용 요법"은 본 명세서에 기재된 치료적 질환 또는 장애를 치료하기 위해 2가지 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 그러한 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로의, 예컨대 고정비의 활성 성분들을 갖는 단일 캡슐로의 이들 치료제의 공동투여를 포함한다. 대안적으로, 그러한 투여는 각각의 활성 성분을 위한 다수의 또는 별개의 용기(예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 및 액체)로의 공동투여를 포함한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 게다가, 그러한 투여는, 대략 동시에 또는 상이한 시간에 순차적 방식으로의 각 유형의 치료제의 사용을 또한 포함한다. 어느 경우이든, 치료 계획은 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는 데 약물 병용물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
약리학적 특성, 용도, 조성물 및 병용물의 요약
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체(하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함)를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 실시 형태에서, 약제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물이 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성을 포함함)과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 있어서; NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서; NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 데 있어서(이를 필요로 하는 대상체에서 행해지는 것을 포함함); 그리고/또는 NLRP3 억제제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)이 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성을 포함함)과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의; NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서의; NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 데 있어서의(이를 필요로 하는 대상체에서 행해지는 것을 포함함); 그리고/또는 NLRP3 억제제로서의, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)의 용도가 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 활성(인플라마좀 활성을 포함함)과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 위한; NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료를 위한; 그리고/또는 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하기 위한(이를 필요로 하는 대상체에서 행해지는 것을 포함함) 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)의 용도가 제공된다.
일 실시 형태에서, NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 (이를 필요로 하는) 대상체에게 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시 형태에서, (LRP3 인플라마좀 활성의 억제를 필요로 하는) 대상체에서 상기 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물(및/또는 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
질병 또는 장애, 예를 들어 NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애, 또는 NLRP3 활성(NLRP3 인플라마좀 활성을 포함함) - NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것을 포함함 - 과 관련된 질병 또는 장애가 (예를 들어, 상기에) 언급된 본 발명의 모든 관련 실시 형태에서, 그러한 질병은 인플라마좀-관련 질병 또는 장애, 면역 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 또는 자가염증성 질병을 포함할 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 그러한 질병 또는 장애는 자가염증성 발열 증후군(예를 들어, 크라이오피린-관련 주기성 증후군), 간 관련 질병/장애(예를 들어, 만성 간 질병, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 알코올성 지방성 간염, 및 알코올성 간 질병), 염증성 관절염 관련 장애(예를 들어, 통풍, 유사통풍(연골석회화증), 골관절염, 류마티스성 관절염, 관절병증(예를 들어, 급성, 만성)), 신장 관련 질병(예를 들어, 고수산뇨증, 루푸스 신장염, I형/II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신장병증, 망막병증), 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증), 신경염증-관련 질병(예를 들어, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병), 심혈관/대사 질병/장애(예를 들어, 심혈관 위험 감소(CvRR), 고혈압, 죽상경화증, I형 및 II형 당뇨병 및 관련 합병증, 말초 동맥 질병(PAD), 급성 심부전), 염증성 피부 질병(예를 들어, 화농성 한선염, 여드름), 상처 치유 및 흉터 형성, 천식, 유육종증, 연령-관련 황반 변성, 및 암 관련 질병/장애(예를 들어, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군(MOS), 골수섬유증)를 포함할 수 있다. 특정 태양에서, 그러한 질병 또는 장애는 자가염증성 발열 증후군(예를 들어, CAPS), 겸상 적혈구 질병, I형/II형 당뇨병 및 관련 합병증(예를 들어, 신장병증, 망막병증), 고수산뇨증, 통풍, 유사통풍(연골석회화증), 만성 간 질병, NASH, 신경염증-관련 장애(예를 들어, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병), 죽상경화증 및 심혈관 위험(예를 들어, 심혈관 위험 감소(CvRR), 고혈압), 화농성 한선염, 상처 치유 및 흉터 형성, 및 암(예를 들어, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군(MOS), 골수섬유증)으로부터 선택된다. 특정 실시 형태에서, NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질병 또는 장애는 인플라마좀 관련 질병 및 장애, 면역 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 자가염증성 열 증후군, 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 만성 간 질병, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 알코올성 지방성 간염, 알코올성 간 질병, 염증성 관절염 관련 장애, 통풍, 연골석회화증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 만성 관절병증, 급성 관절병증, 신장 관련 질병, 고수산뇨증, 루푸스 신장염, I형 및 II형 당뇨병, 신장병증, 망막병증, 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증, 신경염증-관련 질병, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병, 심혈관 질병, 대사 질병, 심혈관 위험 감소, 고혈압, 죽상경화증, 말초 동맥 질병, 급성 심부전, 염증성 피부 질병, 여드름, 상처 치유 및 흉터 형성, 천식, 유육종증, 연령-관련 황반 변성, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 골수섬유증으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물의 치료적 유효량, 및 다른 치료제(하나 이상의 치료제를 포함함)를 포함하는 병용물이 제공된다. 추가의 실시 형태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택되는(그리고 하나 초과의 치료제가 존재하며, 각각은 독립적으로 선택되는) 그러한 병용물이 제공된다: 파르네소이드 X 수용체(FXR) 효능제; 항지방증제; 항섬유증제; JAK 억제제; 관문 억제제(항-PD1 억제제, 항-LAG-3 억제제, 항-TIM-3 억제제, 또는 항-POL1 억제제를 포함함); 화학요법, 방사선 요법 및 외과적 처치; 우레이트-저하 요법; 동화촉진제 및 연골 재생 요법; IL-17의 차단제; 보체 억제제; 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTK 억제제); 톨 유사 수용체 억제제(TLR7/8 억제제); CAR-T 요법; 항고혈압제; 콜레스테롤 저하제; 류코트라이엔 A4 하이드롤라제(LTAH4) 억제제; SGLT2 억제제; 132-효능제; 항염증제; 비스테로이드성 항염증 약물("NSAID"); 아스피린을 포함하는 아세틸살리실산 약물(ASA); 파라세타몰; 재생 요법 치료제; 낭포성 섬유증 치료제; 또는 죽상경화증 치료제. 추가의 실시 형태에서, 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 용도를 위한, 예를 들어 NLRP3 신호전달이 질병/장애의 병리, 및/또는 증상, 및/또는 진행에 기여하는 상기 질병 또는 장애의 치료에 있어서의, 또는 NLRP3 활성(NLRP3 인플라마좀 활성을 포함함) - NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것을 포함함 - 과 관련된 질병 또는 장애의 치료에 있어서의 용도를 위한 그러한 (a) 병용물(들)이 또한 제공되며, 이 점에 있어서, 본 명세서에 언급된 특정 질병/장애가 여기에 동일하게 적용된다. 본 발명의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법이 또한 제공될 수 있지만, 상기 방법은 그러한 병용물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다(그리고, 일 실시 형태에서, 그러한 방법은 NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것과 관련하여 본 명세서에 언급된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 것일 수 있다). 본 명세서에 언급된 병용물은 단일 제제일 수 있거나, 또는 이들은 별개의 제제로 제형화될 수 있어서, 이들은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 (a) 본 명세서에 기재된 실시 형태들 중 어느 하나에 따른, 본 발명에 따른 화합물, 및 (b) 하나 이상의 다른 치료제(여기서, 그러한 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같음)를, NLRP3 인플라마좀 활성을 억제하는 것과 관련된 질병 또는 장애(그리고, 여기서 질병 또는 장애는 본 명세서에 기재된 것들 중 어느 하나일 수 있음)의 치료에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 함유하는 병용물 제품에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(본 발명의 화합물을 포함하는 형태 및 조성물/병용물을 포함함)은, 종래 기술에 알려진 화합물이 상기 언급된 적응증에 또는 달리 사용되는지의 여부에 관계없이 그러한 화합물보다 더 효능이 있고/있거나, 그보다 덜 독성이고/이거나, 그보다 더 오래 작용하고/하거나, 그보다 더 강력하고/하거나, 그보다 더 적은 부작용을 일으키고/일으키거나, 그보다 더 용이하게 흡수되고/되거나, 그보다 더 우수한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 가질 수 있고/있거나, 그에 비해 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은, 이들이 (예를 들어, 종래 기술에 알려진 화합물에 비해; 그리고 예를 들어, 알려진 방법 및/또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 결정된 바와 같이) 우수하거나 개선된 열역학적 용해도를 갖는다는 이점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은, 이들이 파이롭토시스를 차단할 뿐만 아니라, 세포로부터의 전염증성 사이토카인(예를 들어, IL-1β)의 방출을 차단할 것이라는 이점을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 이들이, 예를 들어 종래 기술의 화합물에 비해 부작용을 피한다는 이점을 가질 수 있는데, 이는 NLRP3 억제의 선택성에 기인할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 이들이 우수하거나 개선된 생체내 약동학적 특성 및 경구 생체이용률을 갖는다는 이점을 가질 수 있다. 이들은 또한, 이들이 우수하거나 개선된 생체내 효능을 갖는다는 이점을 가질 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 또한 이하에(예를 들어, 실시예 C 및 실시예 D에서) 개략적으로 설명된 시험에서 비교될 때 종래 기술의 화합물에 비해 이점을 가질 수 있다.
일반적인 제조 및 분석 공정
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 일련의 단계들에 의해 제조될 수 있으며, 이들 각각의 단계는 당업자에게 알려져 있거나 본 명세서에 기재될 수 있다.
전술한 반응에서 그리고 후술되는 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리되고, 필요한 경우, 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가로 정제될 수 있음이 명백하다. 하나 초과의 거울상 이성질체 형태로 존재하는 반응 생성물은 알려진 기법, 특히 분취용 크로마토그래피, 예컨대 분취용 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 그들의 혼합물로부터 단리될 수 있음이 추가로 명백하다. 개별 부분입체 이성질체 또는 개별 거울상 이성질체는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는, 구매가능하거나 당업계에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
분석 파트
LC-MS(액체 크로마토그래피/질량 분석법)
일반적 절차
각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼 및 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 수행하였다. 필요하다면, 추가의 검출기가 포함되었다(하기 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 유동을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 달리 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우에는, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등…). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험 불확실성을 수반하면서 획득되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "MSD"는 질량 선택적 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미하고, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
[표]
NMR
다수의 화합물에 대하여, 용매로서 클로로포름-d(중수소화 클로로포름, CDCl3), DMSO-d 6(중수소화 DMSO, 다이메틸-d6 설폭사이드), 메탄올-d 4 (중수소화 메탄올), 벤젠-d 6(중수소화 벤젠, C6D6) 또는 아세톤-d 6(중수소화 아세톤, (CD3)2CO)을 사용하여, 300 또는 400 ㎒로 작동하는 Bruker Avance III 분광계 상에서, 400 ㎒에서 작동하는 Bruker Avance III-HD 상에서, 400 ㎒에서 작동하는 Bruker Avance NEO 분광계 상에서, 500 ㎒에서 작동하는 Bruker Avance Neo 분광계 상에서, 또는 600 ㎒에서 작동하는 Bruker Avance 600 분광계 상에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 내부 표준물로서 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분율(ppm)로 화학적 이동(δ)이 기록된다.
융점
값은 피크 값 또는 용융 범위 중 어느 하나이며, 이러한 분석 방법과 일반적으로 관련된 실험적 불확실성을 수반하면서 획득된다.
방법 A: 다수의 화합물에 대해, Mettler Toledo MP50 상에서 개방 모세관 튜브에서 융점을 결정하였다. 융점은 10℃/분의 온도 구배를 사용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점 데이터를 디지털 디스플레이로부터 판독하고, 비디오 기록 시스템으로부터 체크하였다.
방법 B: 다수의 화합물에 대해, DSC823e(Mettler-Toledo) 장치를 사용하여 융점을 결정하였다. 융점은 10℃/분의 온도 구배를 사용하여 측정하였다. 표준 최대 온도는 300℃였다.
실험 부분
이하, 용어 "m.p."는 융점을 의미하고, "aq."는 수성을 의미하고, "r.m."은 반응 혼합물을 의미하고, "rt"는 실온을 의미하고, 'DIPEA'는 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 의미하고, "DIPE"는 다이아이소프로필에테르를 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고, 'DMF'는 다이메틸포름아미드를 의미하고, 'DCM'은 다이클로로메탄을 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하고, "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "iPrOH"는 아이소프로판올을 의미하고, "iPrNH2"는 아이소프로필아민을 의미하고, "MeCN" 또는 "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "Pd(OAc)2"는 팔라듐(II)다이아세테이트를 의미하고, "rac"는 라세미를 의미하고, 'sat.'는 포화를 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'SFC-MS'는 초임계 유체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "GCMS"는 가스 크로마토그래피/질량 분석법을 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "RP"는 역상을 의미하고, "UPLC"는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "Rt "(또는 "RT")는 체류 시간(단위: 분)을 의미하고, "[M+H]+"는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하고, "DAST"는 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드를 의미하고, "DMTMM"은 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드를 의미하고, "HATU"는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)를 의미하고, "Xantphos"는 (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스[다이페닐포스핀]을 의미하고, "TBAT"는 테트라부틸 암모늄 트라이페닐다이플루오로실리케이트를 의미하고, "TFA"는 트라이플루오로아세트산을 의미하고, "Et2O"는 다이에틸에테르를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "SiO2"는 실리카를 의미하고, "XPhos Pd G3"은 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 에탄설포네이트를 의미하고, "CDCl3"는 중수소화 클로로포름을 의미하고, "MW"는 마이크로파 또는 분자량을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "rt"는 실온을 의미하고, "quant"는 정량적을 의미하고, "n.t."는 '시험되지 않음'을 의미하고, "Cpd"는 화합물을 의미하고, "POCl3"는 옥시염화인(V)를 의미한다.
주요 중간체뿐만 아니라 일부 최종 화합물의 경우, 키랄 중심의 절대 배치(R 및/또는 S로 표시됨)는 알려진 배치의 샘플과의 비교를 통해 확립되거나, 또는 절대 배치의 결정에 적합한 분석 기법, 예컨대 VCD(진동 원 이색성) 또는 X-선 결정구조해석의 사용을 통해 확립되었다. 키랄 중심에서의 절대 배치가 알려져 있지 않을 때, 이는 임의대로 R*로 지정된다.
실시예
6-아이소프로필-5-메톡시피리다진-3(2H)-온(1A)의 합성
건성 THF(245 mL) 중 메틸 트랜스-3-메톡시아크릴레이트[34846-90-7](20 mL, 1.08 g/mL, 186.02 mmol)의 용액 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 용액[898838-07-8](265.75 mL, 0.77 M, 204.62 mmol)을 40℃에서 10 mL 코일을 통해 펌핑하였다(각 라인당 2.5 mL/분, 체류 시간: 2.5분). 방출되는 용액을 20℃(수조)에서 건성 THF(200 mL) 중 시안화구리[544-92-3](18.33 g, 204.62 mmol) 및 염화리튬[7447-41-8](17.35 g, 409.25 mmol)의 용액 위로 수집하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 건성 THF(90 mL) 중 아이소부티릴 클로라이드[79-30-1](23.32 mL, 223.23 mmol)의 용액을 20℃에서 첨가하고(적하 깔때기), 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물 중 포화 NaHCO3(357 mL) 및 8% NH3 수용액(438 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜(최소 진공: 150 mbar), 용액을 얻었다.
이 용액을 EtOH(288 mL)로 흡수시키고, 하이드라지늄 하이드록사이드[7803-57-8](55.64 mL, 744.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, DCM으로 흡수시켰다. 이어서, 1 M HCl로 산성화하였다(pH = 2). 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조(crude) 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 농축시켰다. 고체를 EtOH로 세척하고 건조시켜, 백색 고체로서 6-아이소프로필-5-메톡시피리다진-3(2H)-온(1A)(16.37 g, 52%)을 얻었다.
1 H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 3.13 (hept, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
에틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1B)의 합성
에틸 브로모아세테이트[105-36-2](10.5 mL, 92.80 mmol)를 실온에서 ACN(116 mL) 및 DMF(55 mL) 중 6-아이소프로필-5-메톡시피리다진-3(2H)-온(1A)(14.32 g, 85.14 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](41.61 g, 127.71 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃(예열된 유조(oil bath))에서 30분 동안 금속 반응기 내에서 교반하였다. 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 오일로서 에틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1B)(20.82 g, 95%)를 얻었으며, 이 오일은 정치 시에 황백색(off-white) 고체로서 침전된다.
1 H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 3.12 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.12 (s, 1H)
에틸 2-(4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2B)의 합성
클로로트라이메틸실란[75-77-4](1.81 mL, 0.86 g/mL, 14.16 mmol) 및 요오드화나트륨[7681-82-5](2.14 g, 14.16 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1B)(1 g, 3.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(32 mL) 및 10% 수성 Na2S2O3(32 mL)으로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; DCM 중 DMM (9:1) 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2B)(600 mg, 수율 70%)를 백색 고체로서 얻었다.
에틸 2-(5-클로로-4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(3B)의 합성
N-클로로석신이미드[128-09-6](6.27 g, 46.99 mmol)를 DMF(49 mL) 중 에틸 2-(4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2B)(5.48 g, 22.81 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 2N HCl 용액(10 ml)에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 80 g; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(5-클로로-4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(3B)(4.96 g, 수율 78%)을 황색 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00029
에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소-5-(트라이플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(7B)의 합성
CuI[7681-65-4](374 mg, 1.96 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(6.6 ml) 중 에틸 2-(5-브로모-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(6B)(491 mg, 1.31 mmol) 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트[680-15-9](250 μl, 1.96 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 수성 암모니아로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 12 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소-5-(트라이플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(7B)(217 mg, 수율 45%)을 투명한 오일로서 제공하였다.
에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소-5-비닐피리다진-1(6H)-일)아세테이트(8B)의 합성
에틸 2-(5-브로모-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(6B)(1.25 g, 3.33 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르[75927-49-0](0.85 mL, 0.91 g/mL, 5 mmol), Pd(PPh3)4[14221-01-3](230.95 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨[584-08-7](3.33 mL, 2 M, 6.66 mmol) 및 DME[110-71-4](16 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반 및 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물/포화 중탄산염 용액에 용해시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 다시 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄: EtOAc 100:0 내지 70:30)를 통해 정제하여 에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소-5-비닐피리다진-1(6H)-일)아세테이트(8B)(640 mg, 수율 60%)를 얻었다.
에틸 2-(5-포르밀-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(9B)의 합성
4-메틸모르폴린 N-옥사이드[7529-22-8](654.04 mg, 5.58 mmol), 과요오드산나트륨[7790-28-5](1592.22 mg, 7.44 mmol) 및 에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소-5-비닐피리다진-1(6H)-일)아세테이트(8B)(600 mg, 1.86 mmol)을 자석 교반 막대가 장착된 100 mL RB에 넣었다. 이러한 고체를 1,4-다이옥산(12 mL) 및 물에 현탁시키고, 증류시키고(5 mL), 사산화오스뮴[20816-12-0](756 μL, 1 g/mL, 0.074 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 염수 및 NaHCO3의 포화 용액으로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄:EtOAc 100:0 내지 70:30)를 통해 정제하였다. 원하는 분획들을 합하여 에틸 2-(5-포르밀-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(9B)(535 mg, 수율 89%)를 황색 오일로서 얻었다.
에틸 2-(5-(1-에톡시비닐)-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(11B)의 합성
건조 THF (18.5 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(5B)(500 mg, 1.51 mmol)의 혼합물에, 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)[53199-31-8](154.49 mg, 0.3 mmol)을 첨가한 후에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스타난[97674-02-7](1.02 mL, 1.07 g/mL, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)[53199-31-8](154.49 mg, 0.3 mmol) 및 트라이부틸(1-에톡시비닐)스타난[97674-02-7](0.5 mL, 1.07 g/mL, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 조 물질을 진공에서 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 30/70)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(5-(1-에톡시비닐)-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(11B)(380 mg, 수율 69%)를 황색 오일로서 얻었다.
에틸 2-(5-아세틸-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(12B)의 합성
THF (5 mL) 중 에틸 2-(5-(1-에톡시비닐)-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(11B)(380 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에, HCl(H2O 중 2M)[7647-01-0](1.73 mL, 2 M, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 조물질을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 진공 중에서 증발시켜 에틸 2-(5-아세틸-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(12B)(329 mg, 수율 94%)를 황색 오일로서 얻었다.
메틸 2-(5-(1-하이드록시에틸)-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(13B)의 합성
MeOH (20 mL) 에틸 2-(5-아세틸-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 12B (330 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에, NaBH4[16940-66-2](45 mg, 1.17 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, NaBH4[16940-66-2](36 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 진공 중에서 증발시키고 NH4Cl 및 DCM의 포화 용액으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하고, 유기 층(염기성 pH)을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하고, 상응하는 유기 층을 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄:EtOAc 100/0 내지 65/35)로 정제하여 메틸 2-(5-(1-하이드록시에틸)-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(13B)(239 mg, 수율 71%)를 투명한 오일로서 얻었다.
에틸 2-(5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(14B)의 합성
DIPEA[7087-68-5](0.39 mL, 0.75 g/mL, 2.25 mmol)를 CH3CN (2.1 mL) 중 에틸 2-(5-클로로-4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(3B)(300 mg, 1.07 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판[7051-34-5](0.21 mL, 1.39 g/mL, 2.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(14B)(287 mg, 수율 82%)를 암갈색 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 조건에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00037
에틸 2-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
벤질 브로마이드[100-39-0](2.01 mL, 1.44 g/mL, 16.92 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](6.78 g, 20.81 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 DMF(34 mL) 중 에틸 2-(4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2B)(2.03 g, 8.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 20분 동안 120℃(예열된 유조)에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; DCM 중 DMM (9:1) 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2.37g, 84% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00039
에틸 2-(5-플루오로-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
20 mL MW 바이알에 에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(4B)(400 mg, 1.34 mmol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)[140681-55-6](521 mg, 1.47 mmol)를 충전하였다. 바이알을 밀봉하고 ACN(11.5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 전자레인지에 넣고, 70℃에서 45분 동안 그리고 이어서 100℃에서 1시간 10분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 진공에서 농축시키고 얻어진 잔류물을 DCM(10 mL)에 현탁시키고 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 증발시켜 조 물질(460 mg)을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄: EtOAc 100:0 내지 65:35)로 정제하여 에틸 2-(5-플루오로-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(144 mg, 수율 33%)를 투명한 오일로서 얻었다.
3,3,3-트라이플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
트라이에틸아민[121-44-8](1.22 mL, 0.73 g/mL, 8.77 mmol)을 DCM(15 mL) 중 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-올[2240-88-2](500 mg, 4.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 4-톨루엔설포닐 클로라이드[98-59-9](869 mg, 4.56 mmol)를 5℃에서 얼음 냉각 하에 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 3,3,3-트라이플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(898 mg, 74% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00042
에틸 2-(3-아이소프로필-6-옥소-4-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
3,3,3-트라이플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(124 mg, 0.45 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(567 μL) 및 N,N-다이메틸포름아미드(267 μL) 중 에틸 2-(4-하이드록시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(2B)(100 mg, 0.42 mmol) 및 탄산세슘[534-17-8](203 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃(예열된 유조)에서 30분 동안 금속 반응기 내에서 교반하였다. 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 12 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(3-아이소프로필-6-옥소-4-(3,3,3-트라이플루오로프로폭시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(48 mg, 34% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00044
에틸 2-(4-(2,2-다이플루오로프로폭시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(10B)의 합성
DAST[38078-09-0](173 μL, 1.22 g/L, 1.31 mmol)를 질소 하에 0℃에서 건조 DCM(0.5 mL) 중 에틸 2-(3-아이소프로필-6-옥소-4-(2-옥소프로폭시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(129 mg, 0.44 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 12g; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 40/60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축시켜, 에틸 2-(4-(2,2-다이플루오로프로폭시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(10B)(62 mg, 44% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00046
에틸 2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1C)의 합성
에틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1B)(19.2 g, 75.51 mmol)를 여러 개의 밀봉된 바이알(12 × 1600 mg) 내에 넣고, 질소로 3회 퍼지하고 충전하였다. 건성 ACN(168 mL, 12 × 14 mL)을 첨가하고, 고체를 용해시켰다. 포스포릴 클로라이드(14.04 mL, 12 × 1.17 mL, 151.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 모든 상이한 반응물을 합하고, 과량의 포스포릴 클로라이드를 빙수로 켄칭(quenching)하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 투명 황색 오일로서 에틸 2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1C)(14.95 g, 76%)를 얻었다.
1 H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 1.23 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 3.25 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.01 (s, 1H).
N-([1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일)-2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세트아미드(1E)의 합성
DIPEA[7087-68-5](11.2 mL, 64.99 mmol)를 DMF(56 mL) 중 2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세트산(1D)(2.8 g, 12.14 mmol), [1,2,4]트라이아졸로[4,3-A]피리딘-7-아민[1082448-58-5](1.79 g, 13.35 mmol) 및 HATU[148893-10-1](5.15 g, 13.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중 포화 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc(100 mL × 4)로 그리고 이어서 혼합물 EtOAc/THF(7/3, 70 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다.
이 고체를 ACN와 배산(triturating)시키고, 여과하고, 추가의 ACN으로 세척하여, 황백색(off white) 고체로서 N-([1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일)-2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세트아미드(1E)(3.48 g, 수율 83%)를 얻었다.
여과액을 진공 중에서 증발시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 MeOH 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 베이지색 고체로서 추가의 N-([1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일)-2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세트아미드(1E)(334 mg, 수율 8%)를 얻었다.
LCMS (Rt: 0.78, 면적%: 100, MW: 346.09, BPM1: 347.10, 방법 6)
1 H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.94 ㎐, 6 H) 3.18 - 3.29 (m, 1 H) 4.92 (s, 2 H) 7.29 (dd, J=9.71, 1.85 ㎐, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.79 (d, J=9.71 ㎐, 1 H) 9.20 (dd, J=1.62, 0.92 ㎐, 1 H) 9.23 (d, J=0.69 ㎐, 1 H) 10.39 - 10.83 (m, 1 H)
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
N-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(85)의 합성
메틸마그네슘 브로마이드 용액(2-MeTHF 중 3.2 M)[75-16-1](200 μL, 3.2 M, 0.64 mmol)을 -78℃에서 5 mL의 무수 THF 중 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(55 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 물 및 이어서 EtOAc를 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(x2)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm, 30×150mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 정제하였다. 가장 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에서 증발시키고 MeOH와 공증발시켜 N-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(85)(26.3 mg, 수율 48%)를 점착성 황색 오일로서 얻었다.
N-(3-(하이드라진카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드의 합성
하이드라진 하이드레이트[7803-57-8](0.31 mL, 1.03 g/mL, 6.43 mmol)를 EtOH (1.9 mL) 중 메틸 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(36)(250 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, 50℃에서 3시간 동안 건조시켜 N-(3-(하이드라진카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(260 mg, 수율 75%)를 백색 고체로서 얻었다.
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(119)의 합성
N-(3-(하이드라진카르보닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(50 mg, 0.13 mmol)를 질소 하에서 THF (0.74 mL)에 현탁시켰다. 이어서 0℃에서 DIPEA[7087-68-5](44.02 μL, 0.75 g/mL, 0.26 mmol)를 첨가한 후에 아세틸 클로라이드[75-36-5](10.03 μL, 1.1 g/mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온하고(이어서 THF 중에 가용화하고) 그 온도에서 10분 동안 교반하였다. 버제스(Burgess) 시약[29684-56-8](121.63 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 30분 동안 130℃로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(2 mL)로 희석시키고, NaHCO3(2 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC로 보냈다. 조건: 고정상: C18 XBridge 30 × 100 mm 10 μm. 이동상: CH3CN 및 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액, 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 119(24.4 mg, 수율 46%)를 백색 고체로서 얻었다.
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(5-메틸옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(139)의 합성
아연 트라이플루오로메탄설포네이트[54010-75-2](1.69 mg, 0.0046 mmol)를 톨루엔(0.5 mL) 중 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)-N-(프로프-2-인-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드(38.5 mg, 0.093 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 MW 조사 하에서 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 추가의 아연 트라이플루오로메탄설포네이트[54010-75-2](1.69 mg, 0.0046 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 MW 조사 하에서 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2 mL) 및 물(2 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(2 ml)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC로 보냈다. 조건: 고정상: C18 XBridge 30 × 100 mm 10 μm. 이동상: CH3CN 및 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액, 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(5-메틸옥사졸-2-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드 139(15.4 mg, 수율 40%)를 백색 고체로서 얻었다.
N-하이드록시아세트이미드아미드의 합성
물(6 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드[5470-11-1](1200 mg, 17.27 mmol) 및 NaOH[1310-73-2](691.15 mg, 17.28 mmol)의 용액을 (약 15분만에) CH3CN(18 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 처리하였다; 생성된 현탁액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 N-하이드록시아세트이미드아미드(1200 mg, 수율 94%)를 백색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(90)의 합성
톨루엔(0.1 mL) 중 메틸 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(36)(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 N-하이드록시아세트이미드아미드(10.41 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3[584-08-7](19.42 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 N-하이드록시아세트이미드아미드(10.41 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3[584-08-7](19.42 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(5 mL)로 희석시키고, 물(2 × 2.5 mL) 및 염수(2.5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC로 보냈다. 조건: 고정상: C18 XBridge 30 × 100 mm 10 μm. 이동상: CH3CN 및 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액, 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(90)(16.9 mg, 수율 32%)를 백색 고체로서 얻었다.
N-((1r,4r)-4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(75)의 합성
TFA[76-05-1](270 μL, 1.49 g/mL, 3.53 mmol)를 DCM(0.55 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(122)(40 mg, 0.084 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중 암모니아의 7N 용액으로 용리하는 SCX-2 카트리지에 통과시킨 MeOH에 용해시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 N-((1r,4r)-4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(75)(27 mg, 수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00061
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-((4s,6r)-1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드(89)의 합성
포름알데하이드 용액[50-00-0](31 μL, 0.41 mmol)을 실온에서 MeOH(3.5 mL) 중 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-((4s,6r)-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드(131 mg, 0.28 mmol) 및 트라이에틸아민[121-44-8](76 uL, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드[25895-60-7](26 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(물 중에 포화됨)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; NH3 (MeOH 중 7M)/MeOH/DCM 0/0/100 내지 20/1/1)로 정제하였다. 조 물질을 역상(Phenomenex Gemini C18 30×100 mm 5μm 컬럼; 70%[25mM NH4HCO3] - 30%[ACN:MeOH (1:1)]부터 27%[25mM NH4HCO3] - 73%[ACN:MeOH (1:1)]까지)으로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-((4s,6r)-1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드(89)(50 mg, 수율 48%)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00063
N-((4s,6r)-1-에틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(81)의 합성
브로모에탄[74-96-4](41 uL, 0.6 mmol) 및 DIPEA[7087-68-5](575 uL, 3.3 mmol)를 ACN[ 75-05-8 ](3.7 mL) 중 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-((4s,6r)-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아세트아미드 (131 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 80/20)로 정제하였다. 조 물질을 역상(Phenomenex Gemini C18 30×100 mm 5μm 컬럼; 70%[25mM NH4HCO3] - 30%[ACN:MeOH (1:1)]부터 27%[25mM NH4HCO3] - 73%[ACN:MeOH (1:1)]까지)으로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, N-((4s,6r)-1-에틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(81)(42 mg, 수율 39%)를 백색 고체로서 얻었다.
N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(44)의 합성
건조 피리딘(5.7 ml) 중 2-(5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산 (115 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민[19195-46-1](76 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 음파 처리한 다음, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 티타늄(IV) 클로라이드[7550-45-0](1.37 mL, 1 M, 1.37 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 조 물질을 산성 PH가 될 때까지 HCl(2 N)로 처리하고, 조 물질을 AcOEt(3 × 5 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 증발시켜 오일을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM 중 EtOAc 0/100 내지 100/0, 이어서 EtOAc 중 MeOH 0/100 내지 15/85)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(몇 방울) 및 DIPE와 배산시켰다. 고체를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, DIPE로 세척하고, 진공 하에 55℃에서 72시간 동안 건조시켜 N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(5-클로로-4-(사이클로프로필메톡시)-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(44)(50 mg, 수율 36%)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00066
tert-부틸 3-((1-(2-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일아미노)-2-옥소에틸)-3-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(1F)의 합성
1-boc-아제티딘-3-일-메탄올[142253-56-3](78 mg, 0.42 mmol)을 0℃에서 그리고 N2 하에 무수 DMF(1 mL) 중 NaH(광유 중 60% 분산액)[7646-69-7](18 mg, 0.45 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(1.5 mL) 중 N-([1,2,4] 트라이아졸로[4,3-a] 피리딘-6-일)-2-(4-클로로-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세트아미드(1E)(80 mg, 0.23 mmol)의 현탁액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안, 및 이어서 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 교반하였다.
한 방울의 물을 혼합물에 첨가하고 15분 동안 교반하고, 혼합물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 RP HPLC(고정상: C18 XBridge 30 × 100 mm 5 μm, 이동상: 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액 90%, ACN 10%에서 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액 10%, ACN 90%까지의 구배)로 정제하였다. 상이한 생성물 분획을 합하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 tert-부틸 3-((1-(2-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일아미노)-2-옥소에틸)-3-아이소프로필-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(1F)(88.5 mg, 77%)를 황백색 고체로서 얻었다.
LCMS (Rt: 1.74, 면적%: 98.25, MW: 497.24, BPM1: 498.2, 방법 5)
1 H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=6.70 ㎐, 6 H) 1.38 (s, 9 H) 2.99 (tt, J=8.29, 5.35 ㎐, 1 H) 3.08 (quin, J=6.88 ㎐, 1 H) 3.74 (br s, 2 H) 3.97 (br s, 2 H) 4.16 (d, J=5.09 ㎐, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 6.33 (s, 1 H) 7.30 (dd, J=9.83, 1.97 ㎐, 1 H) 7.79 (d, J=9.71 ㎐, 1 H) 9.20 (dd, J=1.62, 0.92 ㎐, 1 H) 9.24 (d, J=0.69 ㎐, 1 H) 10.55 (br s, 1 H)
적절한 시약을 사용하여, 유사한 반응 조건을 사용하여 추가적인 유사체에 접근하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(27C)의 합성
리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드[4039-32-1](0.53 mL, 1 M, 0.53 mmol)를 N2 하에 0℃에서 DMF(1 mL) 중 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-B]피리다진-6-아민[19195-46-1](39 mg, 0.27 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF(1 mL) 중 에틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1B)(60 mg, 0.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 10분 동안, 그리고 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다.
혼합물을 NH4Cl(물 중 10%)로 희석시키고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(27C)(52 mg, 수율 64%)를 백색 고체로서 얻었다.
LCMS (Rt: 1.13, 면적%: 100.00, MW: 343.14, BPM1: 344.14, 방법 5)
1 H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.14 (d, J=6.87 ㎐, 6 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.91 (s, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 7.91 (br d, J=10.07 ㎐, 1 H) 8.34 (dd, J=9.99, 0.69 ㎐, 1 H) 9.52 (d, J=0.76 ㎐, 1 H) 11.28 - 11.54 (m, 1 H).
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
에틸 2-(5-브로모-3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(28C)의 합성
N-브로모석신이미드(629.95 mg, 3.54 mmol)를 실온에서 DMF(7 mL) 중 에틸 2-(3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(1B)(600 mg, 2.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 15/85)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(5-브로모-3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(28C)(554 mg, 수율 70%)를 투명한 오일로서 얻었다.
1 H NMR (300 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 4.86 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.13 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00076
2-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산의 합성
에틸 2-(4-(벤질옥시)-5-브로모-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(892 mg, 2.18 mmol) 및 메틸보론산[13061-96-6](333 mg, 5.45 mmol)을 질소 하에 다이옥산(7 mL) 및 물(2 mL) 중 탄산나트륨[497-19-8](693 mg, 6.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[95464-05-4](89 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 2 M HCl을 pH=2까지 수성 층에 첨가하고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 2-(4-(벤질옥시)-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(231 mg, 34% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
에틸 2-(5-브로모-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(6B)(600 mg, 1.6 mmol) 및 메틸보론산[13061-96-6](244 mg, 4 mmol)를 질소 하에서 다이옥산(4.9 mL) 및 물(1.2 mL) 중 탄산나트륨[497-19-8](508 mg, 4.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[95464-05-4](65 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 AcOEt(x3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 12g; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(69 mg, 수율 14%)를 무색 오일로서 얻었다.
2-(5-사이클로프로필-3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(28D)의 합성
사이클로프로필아연 브로마이드[126403-68-7](1.11 mL, 0.5 M, 0.55 mmol)를 에틸 2-(5-브로모-3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일) 아세테이트(28C)(55 mg, 0.14 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐[32005-36-0](4.0 mg, 0.0069 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-비스(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(6.05 mg, 0.014 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(3 mL) 및 EtOAc(4 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc(2 × 4 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(5-사이클로프로필-3-아이소프로필-4-메톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(28D)(55 mg, 수율 31%, 순도 21%)을 갈색 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (Rt: 0.66, 면적%: 21.10, MW: 266.00, BPM1: 267.3, 방법 7)
6-클로로-3-사이클로프로필-4-에톡시-피리다진(29F)의 합성
사이클로프로필보론산[411235-57-9](10 g, 116.42 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드[13965-03-2](1.5 g, 2.14 mmol) 및 Na2CO3(20 g, 188.7 mmol)을 N2 하에 톨루엔(200 mL) 및 물(50 mL) 중 3,6-다이클로로-4-에톡시-피리다진[98142-29-1](15 g, 77.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 300 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(구배 용리: ACN 중 0.1% TFA/H2O 중 0.1% TFA)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, NaHCO3 용액으로 염기성화하고 DCM(3 × 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜, 6-클로로-3-사이클로프로필-4-에톡시-피리다진(29F)(4.7 g, 수율 31%)을 얻었다.
LCMS (Rt: 1.08, 면적%: 86.43, MW: 198, BPM1: 199, 방법: 7)
1 H NMR (400 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 2 H) 1.23 - 1.38 (m, 2 H) 1.53 (t, J=7.05 ㎐, 3 H) 2.39 (tt, J=8.29, 4.88 ㎐, 1 H) 4.13 (q, J=7.01 ㎐, 2 H) 6.73 (s, 1 H)
6-사이클로프로필-5-에톡시피리다진-3(2H)-온(30A)의 합성
AcOH[64-19-7](4.6 mL, 80.43 mmol)를 THF (3.15 mL) 중 6-클로로-3-사이클로프로필-4-에톡시-피리다진(29F)(1.57 g, 7.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 DIPE와 배산시켰다. 고체를 진공 하에 건조시켜 6-사이클로프로필-5-에톡시피리다진-3(2H)-온(30A)(630 mg, 수율 44%)을 황백색 고체로서 얻었다.
LCMS (Rt: 0.73, 면적%: 100.00, MW: 180.09, BPM1: 181.1, 방법 6)
1 H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.74 - 0.81 (m, 2 H) 0.82 - 0.91 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.05 ㎐, 3 H) 2.05 (tt, J=8.24, 5.06 ㎐, 1 H) 4.08 (q, J=6.94 ㎐, 2 H) 6.10 (s, 1 H) 12.25 (br s, 1 H)
에틸 2-(3-사이클로프로필-4-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30B)의 합성
에틸 브로모아세테이트[105-36-2](310 μL, 2.8 mmol)를 ACN(4.65 mL) 중 6-사이클로프로필-5-에톡시피리다진-3(2H)-온(30A)(464 mg, 2.57 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](1267.13 mg, 3.89 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 EtOAc 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(3-사이클로프로필-4-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30B)(429 mg, 수율 62.57%)를 황색 고체로서 얻었다.
LCMS (Rt: 1.12, 면적%: 96.05, MW: 266.13, BPM1: 267.1, 방법 6)
1 H NMR (400 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 0.81 - 1.05 (m, 4 H) 1.27 (t, J=7.17 ㎐, 3 H) 1.48 (t, J=7.05 ㎐, 3 H) 2.12 (tt, J=8.03, 5.26 ㎐, 1 H) 4.04 (q, J=6.94 ㎐, 2 H) 4.21 (q, J=7.17 ㎐, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 6.08 (s, 1 H)
에틸 2-(3-사이클로프로필-4-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30C)의 합성
TMSI[16029-98-4](640 μL, 4.46 mmol)를 ACN(10 mL) 중 에틸 2-(3-사이클로프로필-4-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30B)(288 mg, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 20분 동안 가열하였다. Na2SO4·10H2O를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 MeOH 0/100 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(3-사이클로프로필-4-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30C)(210.6 mg, 수율 82%)를 녹색을 띤 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (Rt: 0.73, 면적%: 100.00, MW: 180.09, BPM1: 181.1, 방법 6)
1 H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.72 - 0.82 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.05 ㎐, 3 H) 1.98 - 2.17 (m, 1 H) 4.11 (q, J=7.09 ㎐, 2 H) 4.64 (s, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 11.68 (s, 1 H)
에틸 2-(5-브로모-3-사이클로프로필-4-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30D)의 합성
N-브로모석신이미드[128-08-5](100 mg, 0.56 mmol)를 ACN(2.6 mL) 중 에틸 2-(3-사이클로프로필-4-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30C)(130 mg, 0.55 mmol))의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl(1.5 mL)로 켄칭하고 DCM(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(3 × 5 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(5-브로모-3-사이클로프로필-4-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30D)(151.8 mg, 수율 88%)를 황색 고체로서 얻었다.
LCMS (Rt: 0.56, 면적%: 80.84, MW: 316.01, BPM1: 317.0, 방법 5)
1 H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 0.85 - 0.97 (m, 2 H) 1.15 - 1.26 (m, 3 H) 2.16 (tt, J=8.14, 5.13 ㎐, 1 H) 4.06 - 4.21 (m, 2 H) 4.70 - 4.79 (m, 2 H)
아세테이트 에틸 2-(3-사이클로프로필-6-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30E)의 합성
다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트[870-50-8](103.5 mg, 0.45 mmol)를 THF(2.5 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-3-사이클로프로필-4-하이드록시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트 30D (95 mg, 0.3 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올[2081-44-9](35 μL, 0.37 mmol) 및 PPh3[603-35-0](120 mg, 0.46 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 20분 동안 그리고 마이크로파 조사 하에 150℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(3-사이클로프로필-6-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30E)(31.8 mg, 수율 26%, 순도 79%)를 황색 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (Rt: 1.12, 면적%: 79.28, MW: 322.11, BPM1: 323.2, 방법 7)
2-(3-사이클로프로필-6-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세트산(30F)의 합성
물(0.11 mL) 중 LiOH[1310-65-2](12 mg, 0.5 mmol)를 1,4-다이옥산(0.2 mL) 중 에틸 2-(3-사이클로프로필-6-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30E)(31.8 mg, 0.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 2 N HCl(2 mL)로 처리하고 EtOAc(3 × 2mL) 및 DCM/MeOH(9.5/0.5)(2mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 2-(3-사이클로프로필-6-옥소-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세트산(30F)(31.9 mg, 수율 76%, 순도 83%)을 황색 오일로서 얻었다.
LCMS (Rt: 0.47, 면적%: 82.62, MW: 294.12, BPM1: 295.1, 방법 6)
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
DIC[693-13-0](200 μL, 0.81 g/mL, 1.28 mmol)를 DCM(2.6 mL) 중 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 131 (528 mg, 1.27 mmol), N-하이드록시프탈이미드[524-38-9](208 mg, 1.28 mmol) 및 DMAP[1122-58-3](15.6 mg, 0.013 mmol)의 교반하는 용액에 적가하였다. 생성된 연황색 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공 중에서 제거하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(392 mg, 수율 59%)를 백색 고체로서 그리고 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(189.9 mg, 수율 29%)를 무색 오일로서 얻었다.
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(프로필설포닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(78)의 합성
다이부틸 포스페이트[107-66-4](37.95 μL, 1.06 g/mL, 0.19 mmol), DME (0.56 mL) 및 ACN (0.56 mL)를 N2 하에 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(50 mg, 0.096 mmol), 소듐 프로판-2-설피네이트[4160-19-4](25.3 mg, 0.19 mmol), 4CZIPN[1416881-52-1](1.51 mg, 0.0019 mmol) 및 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트[34946-82-2](6.92 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 펜(Penn) 반응기, 청색 LED(100%), 6800 팬(FAN) 내에 12시간 동안 두었다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 상들을 추가 DCM으로 용리하는 상 분리기 카트리지에 넣었다. 유기상을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 RP HPLC로 정제하였다. 조건: 고정상: C18 XBridge 30 × 100 mm 10 μm. 이동상: CH3CN 및 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액, 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(프로필설포닐)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(78)(8.2 mg, 수율 20%)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00092
메틸 3-(3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성
1,3-다이사이클로헥실카르보다이이미드[538-75-0](90.53 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 DCM(1.9 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중 3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(131)(150 mg, 0.37 mmol), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온[2033-24-1](57.97 mg, 0.4 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘[1122-58-3](67 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 RM을 1시간 동안 교반하고 5℃에서 하룻밤 동안 유지하였다(냉장고에). 침전물(DCU)을 여과하고, 여과액을 HCl 1N 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 황색 고체를 얻었고 이를 MeOH(0.75 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 메틸 3-(3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-옥소프로파노에이트(120 mg, 수율 76%)를 황색 왁스로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(1-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(98)의 합성
메틸하이드라진(25μL, 0.88 g/mL, 0.47 mmol)을 EtOH(0.5 mL) 및 아세트산(0.05 mL) 중 메틸 3-(3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-옥소프로파노에이트(50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, RP HPLC로 보냈다. 조건: 고정상: C18 XBridge 30 × 100 mm 10 μm. 이동상: CH3CN 및 물 중 NH4HCO3 0.25% 용액, 화합물을 얻었고, 이를 MeOH에 용해시키고, MeOH 중 암모니아의 7N 용액으로 용리하는 SCX-2 카트리지에 통과시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(3-(1-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미드(98)(6.3 mg, 수율 12%)를 고체로서 얻었다.
2-(3-사이클로프로필-4-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(33C)의 합성
물(1 mL) 중 LiOH[1310-65-2](113 mg, 4.72 mmol)를 1,4-다이옥산(1.55 mL) 중 에틸 2-(3-사이클로프로필-4-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(30B)(250 mg, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 2 N HCl(1 mL)로 처리하고 EtOAc(3 × 5 mL) 및 THF/EtOAc(3/7)(1 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O와 배산시켜 2-(3-사이클로프로필-4-에톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(33C)(100 mg, 수율 44.71%, 순도 84%)를 갈색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (Rt: 0.52, 면적%: 84, MW: 238.00, BPM1: 239.3, 방법 7)
다이메틸 2-페녹시푸마레이트(34A)의 합성
피리딘[110-86-1](1.57 mL, 19.52 mmol)을 질소 하에 THF(125 mL) 중 다이메틸 아세틸렌다이카르복실레이트[762-42-5](4 mL, 32.54 mmol) 및 페놀[108-95-2](3.06 g, 32.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄 중 EtOAc 0/100 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 다이메틸 2-페녹시푸마레이트(34A)(7.11 g, 92.5%)를 백색 고체로서 얻었다.
1 H NMR (400 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 3.71 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 6.60 (s, 1 H) 6.96 (d, J=8.67 ㎐, 2 H) 7.08 (t, J=7.37 ㎐, 1 H) 7.31 (t, J=7.80 ㎐, 2 H)
2-페녹시푸마르산(34B)의 합성
KOH[1310-58-3](14 mL, 84.67 mmol)를 MeOH(22.3 mL) 중 다이메틸 2-페녹시푸마레이트(34A)(2.0 g, 8.47 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 pH= 2까지 10N HCl로 산성화하였다. 수성 층을 Et2O(3 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-페녹시푸마르산(34B)(1760 mg, 수율 100%)을 연황색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (Rt: 0.17, 면적%: 100, MW: 208, BPM2: 207.3, 방법 7)
3-페녹시푸란-2,5-다이온(34C)의 합성
2-페녹시푸마르산(34B)(1.02 g, 4.9 mmol) 및 SOCl2[7719-09-7](6.44 mL, 1.63 g/mL, 88.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그리고 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 3-페녹시푸란-2,5-다이온(34C)(1.07 g, 정량적 수율)을 연황색 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1 H NMR (400 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 5.63 (s, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H)
에틸 2-(3,6-다이옥소-5-페녹시-3,6-다이하이드로피리다진-1(2H)-일)아세테이트(34D1) 및 에틸 2-(3,6-다이옥소-4-페녹시-3,6-다이하이드로피리다진-1(2H)-일)아세테이트(34D2)의 합성
에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드[637-80-9](614 mg, 3.97 mmol)를 AcOH[64-19-7](3.60 mL, 63.51 mmol) 중 3-페녹시푸란-2,5-다이온(34C)(803 mg, 3.97 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시키고 톨루엔과 공증발시켰다. 조 물질(1.07 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
SOCl2[7719-09-7](0.44 mL, 1.64 g/mL, 6.1 mmol)를 0℃에서 EtOH[64-17-5](22.0 mL) 중 이전의 조 물질(1.07 mg, 4.07 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 에틸 2-(3,6-다이옥소-5-페녹시-3,6-다이하이드로피리다진-1(2H)-일)아세테이트(34D1) 및 에틸 2-(3,6-다이옥소-4-페녹시-3,6-다이하이드로피리다진-1(2H)-일)아세테이트(34D2)(1.18 g, 수율 88%, 순도 86%, 34D1/34D2 비: 8/2)를 연황색 고체로서 얻었고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (34D1 (Rt: 0.53, 면적%: 68, MW: 290.00, BPM1: 291.2, BPM2: 289.2, 방법 7) 34D2 (Rt: 0.39, 면적%: 18, MW: 290.00, BPM2: 291.2, BPM2: 289.2, 방법 7))
에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34E1) 및 에틸 2-(6-옥소-4-페녹시-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34E2)의 합성
N-페닐트라이플루오로메탄설폰이미드[37595-74-7](1.74 g, 4.88 mmol)를 THF(16.7 mL) 중 에틸 2-(3,6-다이옥소-5-페녹시-3,6-다이하이드로피리다진-1(2H)-일)아세테이트(34D1) 및 에틸 2-(3,6-다이옥소-4-페녹시-3,6-다이하이드로피리다진-1(2H)-일)아세테이트(34D2)(1.18 g, 4.07 mmol) 및 K2CO3[584-08-7](1.12 g, 8.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 EtOAc 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34E1)와 에틸 2-(6-옥소-4-페녹시-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34E2)의 혼합물(1.19 g, 수율 60%, 순도 86%, 34E1/34E2 비: 8/2)을 황색 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (34E1 (Rt: 1.51, 면적%: 69, MW: 422.00, BPM1: 423.1, 방법 7) 34E2 (Rt: 1.57, 면적%: 17, MW: 422.00, BPM2: 423.1, 방법 7))
에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34F1) 및 에틸 2-(6-옥소-4-페녹시-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34F2)의 합성
비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드[13965-03-2](119 mg, 0.17 mmol)를 1,4-다이옥산(21.5 mL) 중 에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34E1) 및 에틸 2-(6-옥소-4-페녹시-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34E2)(1.19 g, 1.24 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥소보롤란[126726-62-3](690 μL, 4.02 mmol) 및 2M K2CO3[584-08-7](2.4 mL, 4.8 mmol) 수성 용액의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성상을 추가로 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; DCM 중 EtOAc 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34F1)(432 mg, 수율 49%, 순수), 및 에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34F1)와 에틸 2-(6-옥소-4-페녹시-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34F2)의 혼합물(143 mg, 수율 16%, 순도 98%, 비: 34F1/34F2: 50/50)을 황색 오일로서 얻었다.
34F1의 합성:
LCMS (Rt: 2.52, 면적%: 96.24, MW: 314.00, BPM1: 315.2, 방법 9)
1 H NMR (500 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 1.31 (t, J=7.2 ㎐,3 H) 2.01(s, 3 H) 4.27 (q, J=7.2 ㎐, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 5.20 (s, 1 H) 5.22 (br q, J=1.4 ㎐, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.41 ― 7.48 (m, 2 H)
34F1과 34F2의 혼합물의 분석:
LCMS (동일한 피크에서의 두 생성물 (Rt: 2.52, 면적%: 98.45, MW: 314.13, BPM1: 315.2, BPM2: 315.2, 방법 9))
1 H NMR (500 ㎒, CDCl 3 ) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 ㎐, 3 H) 1.31 (t, J=7.2 ㎐, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.14 ― 2.17 (m, 3 H) 4.19 - 4.31 (m, 4 H) 4.85 (s, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 5.20 (s, 1 H) 5.22 (br q, J=1.4 ㎐, 1 H) 5.50 (quin, J=1.4 ㎐, 1 H) 5.82 - 5.85 (m, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2H) 7.12 - 7.17 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.41- 7.49 (m, 4 H)
다이메틸 에틸 2-(3-아이소프로필-6-옥소-5-페녹시피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34G)의 합성
MeOH(27 mL) 및 THF(1 mL) 중 에틸 2-(6-옥소-5-페녹시-3-(프로프-1-엔-2-일)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34F1)(431 mg, 1.37 mmol)의 용액을 H-큐브 반응기(1.1 mL/min, 70 mm, 10% Pd/C 카트리지, 완전 H2 모드, 50℃, 1 사이클)에서 수소화하였다. 조물질을 진공 중에서 농축시켜, 다이메틸 에틸 2-(3-아이소프로필-6-옥소-5-페녹시피리다진-1(6H)-일)아세테이트(34G)(403.1 mg, 수율 85%, 순도 91%)를 무색 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LCMS (Rt: 1.41, 면적%: 90.94, MW: 316.00, BPM1: 317.2, 방법 7)
1 H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.11 (d, J=7.02 ㎐, 6 H) 1.30 (t, J=7.10 ㎐, 3 H) 2.72 (dt, J=13.85, 6.89 ㎐, 1 H) 4.26 (q, J=7.17 ㎐, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 6.24 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.63 ㎐, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H)
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00103
2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5,6-다이클로로피리다진-3(2H)-온의 합성
탄산칼륨[584-08-7](5.03 g, 36.37 mmol)을 실온에서 DMF(51 mL) 중 5-6-다이클로로피리다진-3(2H)-온[17285-36-8](2 g, 12.12 mmol) 및 2-브로모에톡시-tert-부틸다이메틸실란[86864-60-0](3.12 mL, 1.12 g/mL, 14.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카; 헵탄/AcOEt의 구배 100/0 내지 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축 건조시켜 2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5,6-다이클로로피리다진-3(2H)-온을 백색 고체(3.51 g, 수율 89%)로서 얻었다.
LCMS: RT: 1.750, 면적%: 99, MH+: 323.0, 방법: 13
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) d ppm 7.56 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.89 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 0.78 (s, 9H), -0.05 (s, 6H).
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00105
2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산의 합성
TFA[76-05-1](8.65 mL, 1.54 g/mL, 116.44 mmol)를 0℃에서 DCM 중 tert-부틸 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(3.25 g, 11.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 DCM와 4회 공증발시켜 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(2.27 g, 수율 87%)을 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00107
2-(3-클로로-6-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세트산의 합성
용액 1: NaH(광유 중 60%)[7646-69-7](0.18 g, 4.48 mmol)를 0℃에서 건조 THF(14 mL) 중 트라이플루오로에탄올[75-89-8](0.32 mL, 1.39 g/ mL, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
용액 2: NaH (광유 중 60%)[7646-69-7](0.18 g, 4.48 mmol)를 0℃에서 건조 DMF(25 mL) 중 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산 (1000 mg, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
이어서, 용액 1을 질소 하에 0℃에서 용액 2에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 1N HCl로 pH 3까지 산성화하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(3-클로로-6-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세트산(1200 mg, 수율 51%, 순도 55%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
2-(6-옥소-3,4-비스(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세트산의 합성
용액 1: NaH(광유 중 60%)[7646-69-7](280 mg, 6.73 mmol)를 0℃에서 건조 THF(14 mL) 중 트라이플루오로에탄올[75-89-8](673 mg, 6.73 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
용액 2: NaH (광유 중 60%)[7646-69-7](0.18 g, 4.48 mmol)를 0℃에서 건조 DMF(25 mL) 중 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산 (1000 mg, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
이어서, 용액 1을 질소 하에 0℃에서 용액 2에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 1N HCl로 pH 3까지 산성화하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(6-옥소-3,4-비스(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세트산(1570 mg, 수율 60%, 순도 60%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
메틸 2-(3,4-다이아이소부톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
NaH[7646-69-7](0.81 g, 광유 중 60% 분산액, 20.33 mmol)를 0℃에서 건조 DMF(60 mL) 중 2-메틸-1-프로판올[78-83-1](1.88 mL, 0.8 g/mL, 20.33 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2-(3,4-다이클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(2.27 g, 10.17 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 2%의 AcOH 용액, 이어서 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 DMF(25 mL)에 용해시킨 후에, 탄산세슘[534-17-8](4.3 g, 13.22 mmol) 및 요오도메탄[74-88-4](1659 mg, 11.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 2시간의 교반 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 이어서 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 2g, DCM 중 MeOH 0/100 내지 10/90 및 DCM 중 MeOH 중 HCOOH 0/100 내지 10/90)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 메틸 2-(3,4-다이아이소부톡시-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(398 mg, 수율 12%)를 백색 고체로서 얻었다.
2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리다진-3(2H)-온의 합성
NaH[7646-69-7](0.49 g, 광유 중 60% 분산액, 12.34 mmol)를 0℃에서 건조 THF(50 mL) 중 사이클로프로판메탄올[2516-33-8](1.11 mL, 0.8 g/mL, 12.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5,6-다이클로로피리다진-3(2H)-온(2.66 g, 8.23 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 AcOEt 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 80g, 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리다진-3(2H)-온(1.24 g, 수율 42%)을 황색 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00112
2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5-(사이클로프로필메톡시)-6-(다이메틸아미노)피리다진-3(2H)-온의 합성
Pd2(dba)3[51364-51-3](314 mg, 0.34 mmol), Xantphos[161265-03-8](198 mg, 0.34 mmol) 및 Cs2CO3[534-17-8](3.91 g, 11.99 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 DMA(13 mL) 중 2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-6-클로로-5-(사이클로프로필메톡시)피리다진-3(2H)-온(1.23 g, 3.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 다이메틸아민(THF 중 2M)[124-40-3](3.43 mL, 2 M, 6.85 mmol)을 첨가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 이어서 염수로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4(무수)로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 40/60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5-(사이클로프로필메톡시)-6-(다이메틸아미노)피리다진-3(2H)-온(965 mg, 수율 77%)을 갈색 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00114
메틸 2-(3-(다이메틸아미노)-6-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
질소를 버블링하면서 XPhos[564483-18-7](0.08 g, 0.14 mmol) 및 Pd2dba3[51364-51-3](0.063 g, 0.069 mmol)를 건조 톨루엔(8 mL) 중 메틸 2-(3-클로로-6-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(416 mg, 1.38 mmol) 및 탄산세슘[534-17-8](1.35 g, 4.15 mmol)의 교반된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 이어서 다이메틸아민(THF 중 2M)[936940-38-4](1.04 mL, 2 M, 2.08 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 농축시켜 2-(3-(다이메틸아미노)-6-옥소-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-1(6H)-일)아세테이트(189 mg, 수율 44%)를 황색 오일로서 얻었다.
5-(사이클로프로필메톡시)-6-(다이메틸아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리다진-3(2H)-온(157)의 합성
TBAF[429-41-4](3.25 mL, 1 M, 3.15 mmol)를 0℃에서 건조 THF(8 mL) 중 2-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-5-(사이클로프로필메톡시)-6-(다이메틸아미노)피리다진-3(2H)-온(965 mg, 2.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 5-(사이클로프로필메톡시)-6-(다이메틸아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리다진-3(2H)-온(157)(645 mg, 수율 97%)을 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00117
2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트알데하이드의 합성
건조 DCM(3 mL) 중 DMSO[67-68-5](0.81 mL, 1.1 g/ mL, 11.35 mmol)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 건조 DCM(3 mL) 중 옥살릴 클로라이드[79-37-8](0.46 mL, 1.5 g/mL, 5.34 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 건조 DCM(8 mL) 중 5-(사이클로프로필메톡시)-6-(다이메틸아미노)-2-(2-하이드록시에틸)피리다진-3(2H)-온(157)(1.2 g, 4.73 mmol)의 용액을 -78℃에서 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민[121-44-8](3.33 mL, 0.73 g/mL, 23.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하고 16시간 동안 실온까지 가온되게 하였다. 혼합물을 물, NaHCO3의 포화 용액, 및 염수로 희석시켰다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 25 g; DCM 중 MeOH 0/100 내지 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트알데하이드(1.12 g, 수율 92%)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00119
2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산의 합성
2-메틸-2-부텐(THF 중 2 M)[513-35-9](10.25 mL, 2 M, 20.5 mmol)을 tert-부탄올(45 mL) 및 물(9 mL) 중 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트알데하이드(1.12 g, 4.46 mmol) 및 소듐 포스페이트 일염기성 모노하이드레이트[13472-35-0](0.93 g, 6.69 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 아염소산나트륨[7758-19-2](1.51 g, 13.37 mmol)을 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 3 내지 4까지 10% 수성 NaHSO3으로 산성화시키고 DCM-MeOH(4:1)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 12g; DCM 중 MeOH 0/100 내지 5/95)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(0.67 g, 수율 52%)을 황색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00121
메틸 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트의 합성
요오도메탄[74-88-4](0.13 mL, 2.28 g/mL, 2.02 mmol)을 실온에서 DMF(4.7 mL) 중 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(0.47 g, 1.76 mmol) 및 탄산세슘[534-17-8](0.74 g, 2.29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25g; 헵탄 중 AcOEt 0/100 내지 30/70)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트(440 mg, 수율 85%)를 황색 오일로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00123
메틸 3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
보란 다이메틸 설파이드(THF 중 2 M)[13292-87-0](11.53 mL, 23.51 mmol)를 0℃에서 무수 THF(50 mL) 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1,3-다이카르복실산, 1-메틸 에스테르[83249-10-9](2 g, 11.75 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3(물 중에 포화됨)로 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 메틸 3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.86 g, 수율 91%)를 무색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3-포르밀바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
피리디늄 클로로크로메이트[26299-14-9](3.513 g, 16.3 mmol)를 DCM[75-09-2](64 mL) 중 메틸 3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(2.545 g, 16.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고 DCM으로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 메틸 3-포르밀바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.140 g, 수율 41%)를 무색 오일로서 얻었다.
에틸 (E)-3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
티타늄(IV) 에톡사이드[3087-36-3](3.1 ml, 14.8 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 ml) 중 메틸 3-포르밀바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.140 mg, 7.4 mmol) 및 2-메틸-2-프로판설핀아미드[146374-27-8](1.344 g, 11.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하였다. 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 중에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카; 헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, (E)-3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(771 mg, 수율 38%)를 황색 오일로서 얻었다.
에틸 3-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트라이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란[81290-20-2](630 μl, 4.26 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란[109-99-9](37 ml) 중 (E)-3-(((tert-부틸설피닐)이미노)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(771 mg, 2.84) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액[429-41-4](165 μl, 0.57 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(무수 MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, 헵탄 중 EtOAc 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 에틸 3-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트라이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(827 mg, 수율 81%)를 황색 오일로서 얻었다.
메틸 3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
수소화나트륨[7646-69-7](476.2 mg, 11.91 mmol)을 질소 하에 0℃에서 무수 DMF(12 mL) 중 메틸 3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.86 g, 11.91 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 요오도메탄[74-88-4](2.22 mL, 35.73 mmol)을 0℃에서 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 메틸 3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.49 g, 수율 66%)를 담황색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산의 합성
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트[1310-66-3](551.02 mg, 13.13 mmol)를 실온에서 THF (89.1 mL), H2O(22.4 mL) 및 MeOH(22.4 mL) 중 메틸 3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1.49 g, 8.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. HCl(물 중 1 M)을 pH=4까지 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(836 mg, 수율 55%)을 황색을 띤 오일로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
tert-부틸 (3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 합성
트라이에틸아민[121-44-8](2.5 mL, 17.93 mmol) 및 DPPA[26386-88-9](1.5 mL, 6.72 mmol)를 실온에서 tert-부탄올(21 mL) 중 3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (700 mg, 4.48 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, tert-부틸 (3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(109 mg, 수율 10%)를 무색 오일로서 얻었다.
3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민의 합성
HCl(다이옥산 중 4 N)[7647-01-0](1.9 mL, 7.67 mmol)을 tert-부틸 (3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(109 mg, 0.48 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 첨가하고 2회 증발시켜 3-(메톡시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민(105 mg, 수율 98%)을 백색 점착성 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
다이페닐 포스포릴 아지드[26386-88-9](2.9 mL, 12.93 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 무수 톨루엔[108-88-3](58.5 mL) 중 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1,3-다이카르복실산, 1-메틸 에스테르[83249-10-9](2 g, 11.75 mmol) 및 트라이에틸아민[121-44-8](4.9 mL, 35.26 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 알코올[100-51-6](12.2 mL, 117.53 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 수성 용액으로 희석시키고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 벤질 알코올을 히트 건(heat gun)으로 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실온으로 냉각시키고 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 120 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 13/87)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(2 g, 수율 61%)를 무색 점착성 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00133
3-(1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 (3-(1-((tert-부틸설피닐)아미노)-2,2,2-트라이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(162 mg, 0.42 mmol)를 메탄올[67-56-1](5.1 ml)에 용해시켰다. 반응물을 0℃에서 냉각시켰다. HCl(다이옥산 중 4 N)[7647-01-0](5 ml, 11.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 3-(1-아미노-2,2,2-트라이플루오로에틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로클로라이드(114 mg, 수율 99%)를 황색 고체로서 얻었다.
벤질 (3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 합성
소듐 보로하이드라이드[16940-66-2](555 mg, 14.53 mmol)를 질소 분위기 하에 -20℃에서 무수 THF(10 mL) 및 에탄올 앱솔루트[64-17-5](10 mL) 중 염화칼슘[10043-52-4](814 mg, 7.27 mmol)의 교반된 현탁액에 조금씩 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 에탄올 앱솔루트[64-17-5](6 mL) 및 무수 THF[109-99-9](6 mL)에 희석된 메틸 3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(1 g, 3.63 mmol)를 -20℃에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃ 내지 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 25g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 벤질 (3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(880 g, 수율 97%)를 백색 고체로서 얻었다.
벤질 (3-(요오도메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 합성
이미다졸[288-32-4](367 mg, 5.34 mmol) 및 트라이페닐포스핀[603-35-0](1 g, 3.91 mmol을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(8 mL) 중 벤질 (3-(하이드록시메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(880 mg, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 요오드[7553-56-2](996 mg, 3.91 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 10% w/v Na2S2O3 수성 용액 및 포화 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 12 g; 헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 2/98)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 벤질 (3-(요오도메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(864 g, 수율 67%)를 백색 고체로서 얻었다.
벤질 (3-((메틸설포닐)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 합성
소듐 메탄설피네이트[20277-69-4](63 mg, 0.62 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(1.7 ml) 중 벤질 (3-(요오도메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 녹이고 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(무수 MgSO4), 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, 헵탄 중 EtOAc 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켜, 벤질 (3-((메틸설포닐)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(172 mg, 수율 98%)를 주황색 오일로서 얻었다.
3-((메틸설포닐)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 염의 합성
탄소 상의 10% 팔라듐[7440-05-3](79 mg, 0.07 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 HFIP(4.5 mL) 중 벤질 (3-((메틸설포닐)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(172 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 질소 분위기를 수소(1 atm, 벌룬)로 대체하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 얇은 패드로 여과하고, DCM/MeOH(9:1)로 세척하고 여과액으로부터의 용매를 진공 중에서 증발시켜 3-((메틸설포닐)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 염(115 mg, 수율 59%)을 투명한 오일로서 얻었다.
N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(35)의 합성
트라이에틸아민[121-44-8](0.1 mL, 0.73 g/mL, 0.75 mmol)을 질소 하에 실온에서 무수 DMF(1 mL) 중 2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(100 mg, 0.37 mmol) 및[1,2,4]-트라이아졸로-[4,3-a]-피리딘-6-아민[1082448-58-5](75 mg, 0.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 프로필 포스폰산 무수물 용액[68957-94-8](0.31 mL, 1.07 g/ mL, EtOAc 중 50%, 0.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 12 g; DCM 중 MeOH 100/0 내지 2/98)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 농축시켰다. 다음 컬럼을 사용하여 잔류물을 역상으로 재정제하였다: Brand Phenomenex; 유형 제미니(Gemini); 제품 번호 00D-4435-EO-AX; I.D. (mm) 100 × 30; 입자 크기 5 um (C18) 110A; 설치된 길슨(Installed Gilson) 1. 방법: MMP4BIC 81:19 내지 45:55[25mM NH4HCO3] /[ACN: MeOH (1:1)]. 원하는 분획을 합하고 진공 중에서 증발시켜 N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-(다이메틸아미노)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(35)(60 mg, 수율 41%)를 백색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(54)의 합성
N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(5-클로로-4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(60)(47 mg, 0.11 mmol) 및 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(23 mg, 0.045 mmol, 40 mol%)을 건조 2 mL MW 바이알에 넣었다. 바이알을 밀봉하고 질소(3회 진공/질소 사이클) 하에 두고, 빙조로 0℃로 냉각시켰다. 무수 THF(1.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2분 동안 교반하고 MeZnCl(THF 중 2 M, 168 μL, 0.34 mmol, 3 당량)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. 0.2 M HCl(약 5 mL)을 첨가하여 조 혼합물을 켄칭하고 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다.
Prep SFC(고정상: Chiralpak Diacel AD 20 × 250 mm, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4 iPrNH2)를 통해 정제한 후에 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5μm, 50x250mm, 이동상: CH3CN, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액)를 통해 정제하여 N-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-5-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(54)(15 mg, 수율 34%)를 얻었다.
N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(141)의 합성
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산 (150 mg, 0.56 mmol), 2-아미노-5-클로로벤족사졸[61-80-3](113.09 mg, 0.67 mmol) 및 TCFH[207915-99-9](313.72 mg, 1.12 mmol)를 MW에 넣었다. 고체를 1-메틸이미다졸[616-47-7](222.82 μL, 1.03 g/mL, 2.8 mmol) 및 ACN(6 mL)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 이때 진한 현탁액이 형성되었다. RM을 염수와 DCM 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수층을 DCM으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm, 30×150mm, 이동상: CH3CN, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액)을 정제하고, 원하는 분획을 합하고 55℃에서 MeOH와 2회 공증발시켜 N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(141)(40 mg, 수율 16%)를 황색 고체로서 얻었다.
적절한 시약을 사용하여 상기 절차에 따라 추가적인 유사체를 합성하였다.
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(5-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)아세트아미드(130)의 합성
옥살릴 클로라이드[79-37-8](31 μL, 1.5 g/mL, 0.37 mmol) 및 한 방울의 DMF[68-12-2]를 4 mL의 무수 DCM 중 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(97.12 mg, 0.36 mmol)의 교반된 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 혼합물을 4 mL의 무수 피리딘 중 7-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-A]피리미딘-2-아민[575496-43-4](104 mg, 0.48 mmol)의 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색을 띤 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다(+ 염수 + 중탄산염). 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM(x4)으로 역추출하였다. 합한 건조된(MgSO4) 유기 층을 감압 하에 증발시키고 Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm, 30×150mm, 이동상: CH3CN, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액)을 통해 정제하여 2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-(5-메틸-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)아세트아미드(130)(15 mg, 수율 9%)를 얻었다.
메틸 2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트의 합성
출발 재료로서의 메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트[1995848-08-2](100 mg, 0.392 mmol) 및 Synple Boc-탈보호 카트리지(시약-카트리지 Boc 탈보호 0.5 mmol)를 사용하여 반응을 수행하여 메틸 2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트(140 mg, 추정 정량적 수율)를 점착성 고체로서 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 2-(3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트(71)의 합성
2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트산(80 mg, 0.298 mmol) 및 메틸 2-(3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트(120 mg, 0.33 mmol)를 2 mL의 DCM 및 2 mL의 EtOH에 용해시켰다. 생성된 용액을 아미드-결합 형성 카트리지(3시간)를 사용하여 Synple 시스템에 사용하였다. 완료 시, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. Prep HPLC(고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10μm, 30×150mm, 이동상: CH3CN, 물 중 0.25% NH4HCO3 용액)을 통해 정제를 수행하였다. 가장 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에서 증발시키고 MeOH와 공증발시켜 메틸 2-(3-(2-(4-아이소부톡시-3-아이소프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미도)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세테이트(71)(91 mg, 수율 75%)를 백색 고체로서 얻었다.
특성화 데이터 - LC-MS 및 융점
LCMS: [M+H]+는 화합물의 유리 염기의 양성자화된 질량을 의미하고, Rt는 체류 시간(분 단위)을 의미하고, 방법은 LCMS에 사용된 방법을 지칭한다.
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
특성화 데이터 ― 화합물 + NMR
이는 하기 표에 나타나 있다(화합물 6F, 15F 및 18F에 불순물이 존재하는 것으로 나타났다):
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
실시예 B ― 약제학적 조성물
본 발명의 화합물(예를 들어, 실시예의 화합물)을 약제학적으로 허용되는 담체와 회합되게 하여, 그러한 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물(예를 들어, 실시예의 화합물)의 치료적 유효량을 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공정에서 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀하게 혼합한다.
실시예 C - 생물학적 실시예
본 발명에 따른 화합물의 활성은 시험관내 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성, 예를 들어 NLRP3 활성을, 예를 들어 하기 시험에 나타낸 바와 같이 억제하기 쉬운 특성을 나타내며, 이에 따라 NLRP3 인플라마좀 활성과 관련된 요법에 적응된다.
PBMC 검정
건강한 개체로부터 말초 정맥혈을 수집하고, 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 Ficoll-Histopaque(Sigma-Aldrich, A0561) 밀도 구배 원심분리에 의해 혈액으로부터 단리하였다. 단리 후, PBMC를 나중의 사용을 위해 액체 질소 중에 저장하였다. 해동 시에, PBMC 세포 생존력을 성장 배지(10% 소태아 혈청, 1% Pen-Strep 및 1% L-글루타민이 보충된 RPMI 배지) 중에서 결정하였다. 화합물을 DMSO 중 1:3 연속 희석물로 스폿팅하고, 96웰 플레이트(Falcon, 353072) 내의 30 μl의 배지 중 최종 농도로 희석시켰다. PBMC를 웰당 7.5 × 104개의 세포의 밀도로 첨가하고, 37℃에서 5% CO2 인큐베이터 내에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 6시간 동안 100 ng/ml의 LPS(최종 농도, Invivogen, tlrl-smlps)를 첨가함으로써 LPS 자극을 수행한 후, 세포 상층액을 수집하고, 제조자의 가이드라인(MSD, K151A0H)에 따라 MSD 기술을 통해 IL-1β(μM) 및 TNF 사이토카인 수준(μM)의 분석을 수행하였다.
본 발명의 화합물/실시예의 화합물에 대해 IC50 및 AC50 값(IL-1β에 대한 값) 및 EC50 및 AC50 값(TNF)을 얻었으며, AC50 값이 하기 표에 제시되어 있다:
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 D ― 추가 시험
본 발명의 하나 이상의 화합물(들)(최종 실시예의 화합물을 포함함)을 다른 특성 중에서, 투과성, 안정성(대사 안정성 및 혈액 안정성을 포함함) 및 용해도를 평가하기 위해 다수의 다른 방법으로 시험한다.
투과성 시험
시험관내 수동 투과성 및 P-당단백질(P-gp)의 수송된 기질일 수 있는 능력을 MDR1에 의해 안정적으로 형질도입된 MDCK 세포를 사용하여 시험한다(이는 ADME, PK 서비스를 제공하는 상업 조직, 예를 들어 Cyprotex에서 수행될 수 있음). 투과성 실험을 120분의 인큐베이션을 수반하면서 트랜스웰 시스템(transwell system) 내에서 단일 농도(5 μM)로 2회 반복하여 수행한다. P-gp 억제제 GF120918의 존재 및 부재 하에서의 정단측에서 기저외측으로의(AtoB) 수송, 및 P-gp 억제제의 부재 하에서의 기저외측에서 정단측으로의(BtoA) 수송을 측정하고, 시험 화합물의 투과 속도(겉보기 투과율)(Papp × 10-6 cm/sec)를 계산한다.
간 마이크로솜에서의 대사 안정성 시험
1 μM 시험 화합물과 함께 37 oC에서 최대 60분 동안 인큐베이션된 인간 및 전임상 종으로부터의 간 마이크로솜(0.5 mg/ml의 단백질)을 사용함으로써 시험 화합물의 대사 안정성을 시험한다(이는 ADME, PK 서비스를 제공하는 상업 조직, 예를 들어 Cyprotex에서 수행될 수 있음).
시험관내 대사 반감기(t1/2)는 잔존하는 모 화합물의 백분율 vs. 시간 관계(κ)로부터의 로그-선형 회귀의 기울기를 사용하여 계산된다:
t1/2 = -ln(2)/κ.
시험관내 고유 제거율(intrinsic clearance)(Clint) (ml/분/mg의 마이크로솜 단백질)은 하기 식을 사용하여 계산된다:
(여기서,
V inc = 인큐베이션 부피,
W mic prot,inc = 인큐베이션에서의 마이크로솜 단백질의 중량).
간세포에서의 대사 안정성 시험
1 μM 시험 화합물과 함께 37 ℃에서 최대 120분 동안 인큐베이션된 인간 및 전임상 종으로부터의 간세포(1 milj 세포)를 사용하여 시험 화합물의 대사 안정성을 시험한다.
시험관내 대사 반감기(t1/2)는 잔존하는 모 화합물의 백분율 vs. 시간 관계(κ)로부터의 로그-선형 회귀의 기울기를 사용하여 계산된다:
t1/2 = -ln(2)/κ.
시험관내 고유 제거율(Clint)(ml/분/밀리온 세포)은 하기 식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00169
(여기서,
V inc = 인큐베이션 부피,
세포수 inc = 인큐베이션 내의 세포수(x106)
용해도 시험
이 시험/검정을 3회 반복하여 실행하고, 하기 일반적인 단계들로 취급하는 모든 액체에 대해 Tecan Fluent를 사용하여 반자동화한다:
- 20 μl의 10 mM 스톡 용액을 500 μl 96웰 플레이트 내에 분배한다
- DMSO를 증발시킨다(Genevac)
- 교반 막대 및 400 μl의 완충액/바이오관련 배지를 첨가한다
- 용액을 72시간(pH 2 및 pH 7) 또는 24시간(FaSSIF 및 FeSSIF) 동안 교반한다
- 용액을 여과한다
- 여과액을 3점 보정 곡선을 사용하여 UPLC/UV에 의해 정량화한다
LC 조건은 다음과 같다:
- Waters Acquity UPLC
- 이동상 A: H2O 중 0.1% 포름산, B: CH3CN 중 0.1% 포름산
- 컬럼: Waters HSS T3 1.8 μm, 2.1 × 50 mm
- 컬럼 온도: 55℃
- 주입 부피: 2 μl
- 유량: 0.6 ml/분
- 파장 UV: 250 내지 350 nm
- 구배 : 0분: 0% B, 0.3분: 5% B, 1.8분: 95% B, 2.6분: 95% B
혈액 안정성 검정
본 발명의 화합물/실시예의 화합물을 합의된 전임상 종으로부터의 혈장 또는 혈액 중에 소정 농도로 스파이킹하고; 이어서, 미리 결정된 시간 및 조건(37℃, 0℃(얼음) 또는 실온)에 맞게 인큐베이션한 후에, 이어서 LCMS/MS를 사용하여 혈액 또는 혈장 기질 중의 시험 화합물의 농도를 결정할 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 (I)]

    (상기 식에서,
    R1은
    (i) 할로; 시아노; C1-3 알킬; 할로C1-3 알킬; -OH;
    -O-C1-3 알킬; -O-C3-6 사이클로알킬; -NH2; -NH-t.Boc; -NHC1-3 알킬;
    -N(C1-3 알킬)2; 피페리딘; 모르폴린; 하이드록시C1-3 알킬; -NH2, -NH-C1-3 알킬, -O-C1-3 알킬 또는 -SO2-C1-3 알킬로 치환된 C1-3 알킬;
    -COOH, -COOC1-3 알킬, -CO-NH-NH2, -CONH2, -CONHC1-3 알킬,
    -CONHC3알키닐, -CON(C1-3 알킬)2, -SO2-C1-3 알킬, -SO2-C3-6사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬;
    (ii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -; 또는
    (iii) C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R2는
    (i) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬;
    (ii) C3-6 사이클로알킬; 또는
    (iii) -OC1-3 알킬로 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐;
    (iv) -N(R2a)R2b를 나타내며;
    R2a 및 R2b는 각각 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R2a와 R2b는 함께 연결되어, 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된 3원 또는 4원 고리를 형성할 수 있고;
    R3은
    (i) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬,
    -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬;
    (ii) 할로, -OH, -OC1-3 알킬, -NH2, -N(H)C1-3 알킬,
    -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(C1-3 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐;
    (iii) 아릴 또는 헤테로아릴 - 이들 각각은, 할로, -OH, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬, 할로C1-3알킬, 하이드록시C1-3 알킬, 하이드록시C1-3 알콕시, 할로C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨 -;
    (iv) -X1a-Y1a(여기서, Y1a는 할로, -OH 및 -C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타냄); 또는
    (v) -X1b-Y1b(여기서, Y1b는 할로, =O, C1-3 알킬 및 -C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 나타냄)를 나타내고;
    X1a 및 X1b는 독립적으로 -CH2- 링커 기 또는 직접 결합(즉, 존재하지 않음)을 나타내고;
    R4는
    (i) 수소;
    (ii) 할로;
    (iii) 할로, -OH 및 -OC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬;
    (iv) C3-6 사이클로알킬; 또는
    (v) -OC1-3 알킬을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-3 알킬 및 -OH로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 하기를 나타내는, 화합물:

    (상기 식에서, 각각의 R1a는 -OH 및 C1-3 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타냄).
  4. 제1항에 있어서, R1은: (i) 페닐; (ii) 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 기; 또는 (iii) 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 이들 모두는 할로, -OH, C1-3 알킬 및 -OC1-3 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체(들)로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 페닐 또는 모노사이클릭 6원 헤테로아릴 기를 나타내는, 화합물:

    (상기 식에서, R1b는 할로, -CH3, -OH 및 -OCH3로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타내고, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf 중 어느 하나 또는 2개는 질소 헤테로원자를 나타냄(그리고 나머지 다른 것들은 CH를 나타냄)).
  6. 제4항에 있어서, R1은 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 기, 예를 들어 하기를 나타내는, 화합물:

    (상기 식에서, R1b는 할로, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 선택적인 치환체를 나타내며, 바이사이클릭 시스템의 각각의 고리는 방향족이고, Rg는 N 또는 C 원자를 나타내고, Rh, Ri 및 Rj 중 어느 하나 또는 2개는 N을 나타내고, 나머지 다른 것(들)은 C를 나타냄).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 (i) 할로, -OH 및 -OC1-2 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; (ii) C3-6 사이클로알킬; 또는 (iii) -OC1-2 알킬로 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐을 나타내는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2는 비치환된 C1-3 알킬을 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은: (i) 플루오로, -N(C1-3 알킬)2 및 -C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬; (ii) 할로, -OC1-3 알킬, -C1-3 알킬 및 할로C1-3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴; (iii) -X1a-Y1a(여기서, X1a는 -CH2- 또는 직접 결합을 나타내고, Y1a는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 나타냄); (iv) -X1b-Y1b(여기서, X1b는 -CH2- 또는 직접 결합을 나타내고, Y1b는 헤테로사이클릴, 예를 들어 선택적으로 가교되고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴 기를 나타내고, 이러한 헤테로사이클릴 기는 할로, =O, C1-3 알킬 및 -C(O)C1-4 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨)를 나타내는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 할로, C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 공정으로서,
    약제학적으로 허용되는 담체를 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 공정.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품 또는 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  14. 병용물로서,
    (a) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및 (b) 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 병용물.
  15. NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제11항에 따른 조성물 또는 제14항에 따른 병용물.
  16. NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제11항에 따른 조성물 또는 제14항에 따른 병용물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제15항에 따른 용도를 위한, 또는 제16항에 따른 치료 방법을 위한 화합물, 조성물 또는 병용물로서,
    NLRP3 인플라마좀 활성의 억제와 관련된 상기 질병 또는 장애는 인플라마좀 관련 질병 및 장애, 면역 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 자가염증성 열 증후군, 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 만성 간 질병, 바이러스성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 알코올성 지방성 간염, 알코올성 간 질병, 염증성 관절염 관련 장애, 통풍, 연골석회화증, 골관절염, 류마티스성 관절염, 만성 관절병증, 급성 관절병증, 신장 관련 질병, 고수산뇨증, 루푸스 신장염, I형 및 II형 당뇨병, 신장병증, 망막병증, 고혈압성 신장병증, 혈액투석 관련 염증, 신경염증-관련 질병, 다발성 경화증, 뇌 감염, 급성 손상, 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병, 심혈관 질병, 대사 질병, 심혈관 위험 감소, 고혈압, 죽상경화증, 말초 동맥 질병, 급성 심부전, 염증성 피부 질병, 여드름, 상처 치유 및 흉터 형성, 천식, 유육종증, 연령-관련 황반 변성, 결장암, 폐암, 골수증식성 신생물, 백혈병, 골수이형성 증후군, 및 골수섬유증으로부터 선택되는, 화합물, 조성물 또는 병용물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정으로서,
    (i) 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 유도체를 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 유도체와 반응시키는 단계:
    [화학식 (II)]

    (상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같고, R4는 수소임),
    [[화학식 (III)]
    HO-R3
    (상기 식에서, R3은 제1항에 정의된 바와 같음);
    (ii) 아미드-형성 반응 조건 하에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 유도체(예를 들어 염)를 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 유도체와 반응시키는 단계:
    [화학식 (IV)]

    (상기 식에서, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같음)
    [화학식 (V)]
    H2N-R1
    (상기 식에서, R1은 상기에 정의된 바와 같음);
    (iii) 아미드-형성 반응 조건 하에서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 유도체를 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 (VI)]

    (상기 식에서, R은 C1-4 알킬이고 R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같음);
    (iv) 화학식 (I)의 소정 화합물을 다른 것으로 변환하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 나타낸 바와 같은, 화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물:
    [화학식 (II)]

    [화학식 (IV)]

    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같음).
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