JP2023527010A - 化合物 - Google Patents

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オプデンボッシュ，ニナ ヴァン
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ラムカンフィ，モハメド
トレサダーン，ゲイリー，ジョン
ウルリッヒ，ダニエル
グール，ミシェル，リュック，マリア ヴァン
ペレス，ベニート，ローラ
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Abstract

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム生成の阻害剤としての使用のための新規の化合物に関し、そのような化合物は、式（Ｉ）の化合物によって定義されるとおりであり【化１】JPEG2023527010000353.jpg28170且つ整数Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に定義され、化合物は、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性と関連する疾患又は障害の治療における使用のための薬物として有用であり得る。

Description

本発明は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路の阻害剤として有用である新規のトリアジノンに関する。本発明はまた、前記化合物の調製のためのプロセス、前記化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療において前記化合物を使用する方法、並びにそれらを含有する薬物、並びにＮＬＲＰ３によって媒介される疾患及び障害におけるそれらの使用に関する。
自然免疫系の中心的なシグナル伝達ハブとしてみなされるインフラマソームは、多種多様の病原体又は損傷関連分子パターン（ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰ）による細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）の特定のセットの活性化時に構築される多タンパク質複合体である。現在までに、インフラマソームは、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）並びにパイリン及びＨＩＮ２００ドメイン含有タンパク質によって形成され得ることが示された（Ｖａｎ Ｏｐｄｅｎｂｏｓｃｈ Ｎ ａｎｄ Ｌａｍｋａｎｆｉ Ｍ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１９ Ｊｕｎ １８；５０（６）：１３５２－１３６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、環境の結晶、汚染物質、宿主由来ＤＡＭＰ及びタンパク質凝集体の検出時に構築される（Ｔａｒｔｅｙ Ｓ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ ＴＤ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１９ Ａｐｒ；１５６（４）：３２９－３３８）。ＮＬＲＰ３に結合する臨床的に意味のあるＤＡＭＰとしては、痛風及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす尿酸及びコレステロール結晶、アルツハイマー病において神経毒性であるアミロイド－β細線維並びに中皮腫を引き起こすアスベスト粒子が挙げられる（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１９ Ｊｕｌ ６；２０（１３））。さらに、ＮＬＲＰ３は、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）などの感染病原体；アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）などの病原真菌；アデノウイルス、インフルエンザＡウイルス並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって活性化される（Ｔａｒｔｅｙ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ，２０１９（上を参照のこと）；Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，２０２０ Ｍａｒ １４；９（１）：５５８－５７０）。
詳細なＮＬＲＰ３活性化機構は不明のままであるが、ヒト単球に関して、一段階の活性化で十分である一方で、マウスにおいては二段階の機構があることが示唆されている。多数のトリガーがあることを考慮すると、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、転写及び転写後の両方のレベルで付加型の調節を必要とする（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（２）：１２８）。
ＮＬＲＰ３タンパク質は、Ｎ末端パイリンドメインに続くＣ末端上のヌクレオチド結合部位ドメイン（ＮＢＤ）及びロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフからなる（Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１９ Ｊｕｎ；５７０（７７６１）：３３８－３４３）。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰの認識後、ＮＬＲＰ３は、アダプタータンパク質、アポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）、及びプロテアーゼカスパーゼ－１と凝集して、機能的なインフラマソームを形成する。活性化後、プロカスパーゼ－１は、自己タンパク分解を経て、結果的にガスダーミンＤ（Ｇｓｄｍｄ）を切断して、最終的に細胞膜における孔形成及びピロトーシスと呼ばれる細胞死の細胞溶解形態をもたらすことになるＮ末端Ｇｓｄｍｄ分子を生成する。或いは、カスパーゼ－１は、炎症性サイトカインであるプロ－ＩＬ－１β及びプロ－ＩＬ－１８を切断して、ピロトーシスによるその生物学的に活性の形態の放出を可能にする（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１９－上を参照のこと）。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はその下流のメディエーターの調節不全は、免疫／炎症疾患、自己免疫／自己炎症疾患（クリオピリン関連周期性症候群（Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ．Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ，２０１２ Ａｐｒ １；１４（２）：１０９－１７）；鎌状赤血球症；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））から肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）（Ｓｚａｂｏ Ｇ ａｎｄ Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５ Ｊｕｌ；１２（７）：３８７－４００）及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）（Ｚｈｅｎ Ｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｈ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１９ Ｆｅｂ ２８；１０：２７６）に及ぶ多数の病態と関連する。また、炎症性関節障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、関節症、変形性関節症、及び関節リウマチ（Ｖａｎｄｅ Ｗａｌｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：６９－７３）が、ＮＬＲＰ３に関連付けられた。さらに、腎臓関連疾患（高シュウ酸尿症（Ｋｎａｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１３ Ｎｏｖ；８４（５）：８９５－９０１）、ループス腎炎、高血圧性腎症（Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６ Ｆｅｂ；１７３（４）：７５２－６５）、糖尿病性腎疾患とも呼ばれる糖尿病（１型、２型及び真性糖尿病）の腎臓関連合併症である血液透析関連炎症及び糖尿病性腎症（Ｓｈａｈｚａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１５ Ｊａｎ；８７（１）：７４－８４）は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に関連付けられる。報告は、神経炎症関連障害（例えば、脳感染症、急性損傷、多発性硬化症、アルツハイマー病）及び神経変性疾患（パーキンソン病）の発症並びに進行をＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に関連付けている（Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ，２０１７ Ｏｃｔ １７；３：３０）。加えて、最近、心血管又は代謝障害（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全及び高血圧（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＡＮＴＯＳ Ｔｒｉａｌ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１７ Ｓｅｐ ２１；３７７（１２）：１１１９－１１３１；及びＴｏｌｄｏ Ｓ ａｎｄ Ａｂｂａｔｅ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１８ Ａｐｒ；１５（４）：２０３－２１４）がＮＬＲＰ３に関連付けられている。また、皮膚関連疾患が記載された（例えば、創傷治癒及び瘢痕形成；炎症性皮膚疾患、例えば、挫瘡、化膿性汗腺炎（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１５ Ｄｅｃ；１７３（６））。加えて、呼吸器の状態は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（例えば、喘息、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）（Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１５ Ｎｏｖ；４８５：３３０－９））と関連付けられているが、加齢性黄斑変性（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１２ Ｍａｙ；１８（５）：７９１－８）も同様である。いくつかの癌関連疾患／障害が、ＮＬＲＰ３と関連付けられて記載された（例えば、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症、肺癌、結腸癌（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１７ Ｏｃｔ ２１；３９０（１０１０５）：１８３３－１８４２；Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２０１４ Ｄｅｃ；２１（１２）：１９１４－２４；Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１８ Ｓｅｐ；５（９）：ｅ３９３－ｅ４０２，Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１８ Ｊａｎ；７９（１）：５７－６２）。
いくつかの特許出願が、ＮＬＲＰ３阻害剤について記載し、最近のものとしては、例えば、国際特許出願国際公開第２０２０／０１８９７５号パンフレット、
国際公開第２０２０／０３７１１６号パンフレット、国際公開第２０２０／０２１４４７号パンフレット、国際公開第２０２０／０１０１４３号パンフレット、国際公開第２０１９／０７９１１９号パンフレット、国際公開第２０１９／０１６６６２１号パンフレット及び国際公開第２０１９／１２１６９１号パンフレットが挙げられ、ある範囲の特定の化合物を開示している。
本明細書で言及される疾患／障害のための新規の及び／又は代替的な治療を提供するためのＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害剤が必要とされている。
本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害する化合物を提供する。
したがって、本発明のある態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023527010000002
又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
（ｉｉ）各々がハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
（ｉｉｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～３アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；又は
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ、水素又はＣ１～４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂを合わせて連結して、１個以上のフルオロ原子によって任意選択により置換された３～４員環を形成してもよく；
Ｒ３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ハロ；
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；
（ｉｖ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
（ｖ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は
（ｖｉ）－ＯＣ１～３アルキルを表す）
が本明細書に提供され、
この化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。
ある実施形態では、言及され得る本発明の化合物は、
（ｉ）Ｒ３が水素を表し、Ｒ２がメチルを表すとき、Ｒ１が４－メチルフェニルを表さないもの；
（ｉｉ）Ｒ３が水素を表し、Ｒ２がシクロヘキシルを表すとき、Ｒ１が２－インダニル（２位で結合された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）を表さないものを含み、
本明細書で「条件」として参照され得る。
例えば、（例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性と関連する疾患又は障害の治療における）ＮＬＲＰ３阻害剤としての使用のための本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、それが条件の化合物ではないものとする。癌の治療におけるＮＬＲＰ３阻害剤としての使用のための本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供され、それが条件の化合物（ｉ）ではないものとする。アルツハイマー病の治療におけるＮＬＲＰ３阻害剤としての使用のための本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供され、それが条件の化合物（ｉｉ）ではないものとする。
本発明のある態様では、本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１～３アルキル（それ自体がフルオロ及び－ＯＨから選択される１個以上の置換基により任意選択により置換される）及び
－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
（ｉｉ）各々がハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～６アルキル（例えば、－Ｃ１～３アルキル）、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシＣ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルコキシ、アミノＣ１～３アルキル（例えば、Ｈ２Ｎ－Ｃ１～３アルキル又は（ＣＨ３）２Ｎ－Ｃ１～３アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル又はアリール／ヘテロアリール（このような後者の基は、それら自体任意選択により、ハロ、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１個以上の置換基により置換される）から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
（ｉｉｉ）ハロ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキル（それ自体がフルオロ、＝Ｏ及び－ＯＨから選択される１個以上の置換基により任意選択により置換される）、－ＯＣ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリル環から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、＝Ｏ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～６アルキル（例えば、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～３アルキル）；
（ｉｉ）ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；又は
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ、水素又はＣ１～４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂを合わせて連結して、１個以上のフルオロ原子によって任意選択により置換された３～４員環を形成してもよく；
Ｒ３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ハロ若しくは－ＣＮ；
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～６アルキル（例えば、Ｃ１～４アルキル）；
（ｉｖ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
（ｖ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
（ｖｉ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～３アルキル）若しくはＮ（Ｃ１～３アルキル）２；又は
（ｖｉｉ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換された－ＯＣ１～３アルキルを表し；
且つベンゼン環を含有するＲ３もまた、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１個の置換基で任意選択により置換され得る（３カ所の適切な位置で））が提供され、
これらの化合物は本明細書において「本発明の化合物」とも参照され得る。
ある実施形態では、本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ３は、水素を表さない）が提供される。
別の態様では、薬物としての使用のための本発明の化合物が提供される。別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（必要とする対象におけるものを含む）の阻害における；並びに／又はＮＬＲＰ３阻害剤としての使用のための、本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）が提供される。特定の疾患又は障害が本明細書で言及されてもよく、例えば、インフラマソーム関連疾患若しくは障害、免疫疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症疾患から選択されてもよい。
別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（必要とする対象におけるものを含む）の阻害における；並びに／又はＮＬＲＰ３阻害剤としての本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害の治療；並びに／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（必要とする対象におけるものを含む）の阻害のための薬物の製造における本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
別の態様では、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患又は障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、例えば、対象（必要とする）に投与することを含む方法が提供される。さらなる態様では、対象（必要とする）においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法であって、必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
さらなる態様では、１つ以上の治療剤（例えば、本明細書に記載されるとおりの）と組み合わせた（組み合わせ医薬を含む）本発明の化合物が提供される。そのような組み合わせはまた、本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりの使用、又は本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりのそのような組み合わせの使用のために提供され得る。本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりの方法も提供され得るが、方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023527010000003
又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
（ｉｉ）各々がハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
（ｉｉｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～３アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；又は
（ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表し；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ、水素又はＣ１～４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂを合わせて連結して、１個以上のフルオロ原子によって任意選択により置換された３～４員環を形成してもよく；
Ｒ３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ハロ；
（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；
（ｉｖ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
（ｖ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は
（ｖｉ）－ＯＣ１～３アルキルを表す）
を提供する。
上で示されるとおり、そのような化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と称され得る。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段により、例えば遊離酸又は遊離塩基形態の本発明の化合物と１当量以上の適切な酸又は塩基との、任意選択的に溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応と、それに続く標準的な技術を用いた（例えば、真空中での、凍結乾燥による又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去により形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによって調製され得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－酸化物、及び立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後、インビボで代謝されて、その化合物を、所定の時間内（例えば、６～２４時間の間（すなわち、１日１回～４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成する、任意の化合物を含む。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を含む。
本発明の化合物のプロドラッグは、この化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製され得る。この修飾は、典型的には、親化合物を、プロドラッグ置換基を用いて合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している、本発明の化合物が含まれる。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。
本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体も本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型及びトランス型が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。
本発明の化合物は、互変異性も示し得る。全ての互変異性形態（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えばケト－エノール及びイミン－エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体は、従来の、例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を使用した、化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離により単離され得る。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化若しくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割を含む分割）と、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に知られる条件下において作製され得る。
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体が含まれるが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が本発明の範囲に含まれる。
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が、特定の配置を表す実線の楔又は破線で指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、定義される。
絶対配置が指定されるとき、それはカーン・インゴルド・プレローグ系に従う。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって指定される。絶対配置が不明である分割化合物は、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記の立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されていること以外、本明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において且つ基質組織分布アッセイにとって有用である。三重水素化（３Ｈ）及び炭素－ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性及び検出可能性から有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらすことができるため、したがって一部の状況で好ましい可能性がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、以下の説明／実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ１～ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、又は十分な数（すなわち、最低２個若しくは３個で適宜）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖であり得る。そのような基は、単結合によって分子の残部に結合される。
本明細書で使用する場合（また、ここで、ｑは範囲の上限である）、Ｃ２～ｑアルケニルは、不飽和、すなわち、少なくとも１つの二重結合を含有するアルキル基を指す。
Ｃ３～ｑシクロアルキル（ここで、ｑは範囲の上限である）は、環状であるアルキル基を指し、例えば、シクロアルキル基は、単環式又は十分な原子が存在する場合二環式であり得る。ある実施形態では、そのようなシクロアルキル基は、単環式である。そのようなシクロアルキル基は、不飽和である。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
Ｃ１～ｑアルコキシ基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、式－ＯＲａの基（Ｒａは、本明細書で定義されるとおりのＣ１～ｑアルキル基である）を指す。
ハロＣ１～ｑアルキル（ここで、ｑは範囲の上限である）基は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～ｑアルキル基を指し、そのような基は、１個以上のハロにより置換される。ヒドロキシＣ１～ｑアルキル（ここで、ｑは範囲の上限である）は、本明細書で定義されるとおりのＣ１～ｑアルキル基を指し、そのような基は、１個以上（例えば、１個）のヒドロキシ（－ＯＨ）基（又は１個以上、例えば、水素原子の１つが－ＯＨで置き換えられる）により置換される。同様に、ハロＣ１～ｑアルコキシ及びヒドロキシＣ１～ｑアルコキシは、それぞれ１個以上のハロにより置換されるか、又は１個以上（例えば、１個）のヒドロキシにより置換される対応する－ＯＣ１～ｑアルキル基を表す。
言及され得るヘテロシクリル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個～４個）が炭素以外（すなわちち、ヘテロ原子）であり、且つ環系中の原子の総数が３個～２０個（例えば、３個～１０個（例えば、３個～８個（例えば、５個～８個）））である、非芳香族の単環式及び二環式ヘテロシクリル基が含まれる。そのようなヘテロシクリル基もまた架橋され得る。そのようなヘテロシクリル基は飽和である。言及され得るＣ２～ｑヘテロシクリル基には、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが含まれる。適切な場合、ヘテロシクリル基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクリル基の結合点は、環系中の、（適切な場合には）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介し得る。ヘテロシクリル基は、Ｎ又はＳ酸化形態でもあり得る。ある実施形態では、本明細書で言及されるヘテロシクリル基は、単環式である。
言及され得るアリール基には、Ｃ６～１２（例えば、Ｃ６～１０）などのＣ６～２０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式又は三環式であってもよく、少なくとも１個の環が芳香族である６～１２個（例えば、６～１０個）の環炭素原子を有し得る。Ｃ６～１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。アリール基が多環式である場合、ある実施形態では、各環は芳香族である。ある実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は、単環式又は二環式である。さらなる実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は、単環式である。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５～２０員（例えば、５～１０）のものが含まれ、単環式、二環式、又は三環式であり得る（ただし、環のうちの少なくとも１つは芳香族である（したがって、例えば、単環式、二環式、又は三環式ヘテロ芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。ある実施形態では、ヘテロアリール基が多環式である場合、各環は芳香族である。言及され得るヘテロアリール基には、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち、非芳香環を介して連結しているヘテロアリール基）、又は好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３－ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル、又は好ましくは１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが含まれる。適切な場合、ヘテロアリール基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系中の、（適切な場合には）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基は、Ｎ又はＳ酸化形態でもあり得る。ヘテロアリール基が非芳香環の存在する多環式である場合、その非芳香環は、１つ以上の＝Ｏ基によって置換され得る。ある実施形態では、本明細書で言及されるヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。さらなる実施形態では、本明細書で言及されるヘテロアリール基は、単環式である。
言及され得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、並びに好ましくは、酸素、窒素、及び硫黄が含まれる。
疑義を回避するために述べると、ある基が１つ以上の置換基（例えば、Ｃ１～６アルキル基から選択される）で置換されてもよいと本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、又は異なる置換基（例えば、アルキル）で置換されていてもよい。
本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で又は本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて又はそれらから独立して解釈され得る）。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物に安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。
本発明の化合物の実施形態を含む本発明の様々な実施形態がここで記載されることになる。
ある実施形態では、本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ３は、水素を表さない）が提供される。
ある実施形態では、本明細書で前に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ３は、
（ｉ）ハロ；
（ｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；
（ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
（ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は
（ｖ）－ＯＣ１～３アルキルを表す）
が提供される。
ある実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、（ｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；（ｉｉ）アリール若しくはヘテロアリール；又は（ｉｉｉ）又はヘテロシクリル（全てが任意選択により本明細書で定義されるとおりに置換される）を表すものを含む。特定の実施形態では、Ｒ１は、（ｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は（ｉｉ）アリール若しくはヘテロアリール（全てが任意選択により本明細書で定義されるとおりに置換される）を表す。
ある実施形態では、Ｒ１が任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキルを表すとき、それは、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）及び－ＯＨから選択される１又は２個の置換基により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル（又は、ある実施形態では、Ｃ３～４シクロアルキル）を表す。さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル（例えば、非置換）又はシクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ１は、非置換シクロプロピル又は－ＯＨ及びメチルにより置換された（例えば、同じ炭素原子で）シクロブチルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ１は、例えば、－ＯＨ（例えば、１個の－ＯＨ基）により置換されたシクロヘキシルを表す。したがって、ある実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000004
（式中、各Ｒ１ａは、－ＯＨ及びＣ１～３アルキル（例えば、メチル）から選択される１又は２個の任意選択の置換基を表す）を表す。この態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、任意選択により置換されたシクロヘキシル、任意選択により置換されたシクロブチル又は非置換（又は任意選択により置換された）シクロプロピルなどのＣ３～６シクロルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）、例えば、
Figure 2023527010000005
（式中、各Ｒ１ａｂは、Ｒ１ａにより定義されるものから選択される１又は２個の任意選択の置換基を表し、且つある実施形態では、－ＯＨから選択される１個の任意選択の置換基を表す）；
Figure 2023527010000006
（式中、各Ｒ１ａａは、Ｒ１ａにより定義されるものから選択される１又は２個の任意選択の置換基を表し、且つある実施形態では、２個の置換基、メチル及び－ＯＨを表す）；又は
Figure 2023527010000007
（式中、Ｒ１ａは、上で定義されるとおりであるが、特定の実施形態では、それは存在しない）を表す。
ある実施形態では、Ｒ１が本明細書で定義されるとおりに任意選択により置換されたアリール又はヘテロアリールを表す場合、それは、（ｉ）フェニル；（ｉｉ）５若しくは６員単環式ヘテロアリール基；又は（ｉｉｉ）９若しくは１０員二環式ヘテロアリール基（全てが任意選択により本明細書で定義されるとおりの１～３個の置換基により置換される）を表し得る。ある実施形態では、前述のアリール及びヘテロアリール基は、任意選択により、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１又は２個（例えば、１個）の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ１は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基を表し、別の実施形態では、それは、９員又は１０員（例えば、９員）二環式ヘテロアリール基を表し得る。したがって、ある実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000008
（式中、Ｒ１ｂは、ハロ、－ＣＨ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される１又は２個の任意選択の置換基（さらなる実施形態では、そのような任意選択の置換基は、フルオロ及びメトキシから選択される）を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの少なくとも１個は、窒素ヘテロ原子を表す（他のものはＣＨを表す））を表し得る。ある実施形態では、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの１又は２個のいずれかは、窒素ヘテロ原子を表し、例えば、Ｒｄは窒素を表し、且つ任意選択により、Ｒｂは、窒素を表すか、又はＲｃは、窒素を表す。ある態様では、（ｉ）Ｒｂ及びＲｄは、窒素を表すか；（ｉｉ）Ｒｄは、窒素を表すか；又は（ｉｉｉ）Ｒｃは、窒素を表す。したがって、Ｒ１は、３－ピリジル又は４－ピリミジニルを表してもよく、両方が任意選択により本明細書で定義されるとおりに置換されるが；ある実施形態では、そのような基は置換されない。
別の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000009
（式中、Ｒ１ｂは上で定義されるとおりであるが（すなわち、１又は２個の任意選択の置換基を表す）、ある態様では、存在しないことが好ましく（そのため、ある実施形態では、非置換５員ヘテロアリール基を表す）、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ及びＲｎの少なくとも１個は、ヘテロ原子を表し、ある実施形態では、これらのうちの少なくとも１個はＮを表し、他のものは、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され（ただし、結合価の規則が遵守されるものとする）；例えば、ある実施形態では、Ｒｋ及びＲｎの１個はＮを表し、他方はＮ、Ｏ、Ｓ又はＣＨを表し、且つＲｌ及びＲｍはそれぞれ、ＣＨを表し、且つさらなる特定の実施形態では、Ｘａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＣＨを表し、例えば、ＸａはＯを表し、そのため２－オキサゾリル基を形成する）を表し得る。そのため、特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換２－オキサゾリルを表す。別の特定の実施形態では、Ｒ１は、３－ピラゾリル基（例えば、Ｒｋ及びＲｌはＮを表し、Ｒｎ及びＲｍはＣＨを表し、且つＲ１ｂは１－（Ｎ）原子上にあるＣ１～４アルキル（例えば、イソプロピル）を表す。
別の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000010
（式中、Ｒ１ｂは上で定義されるとおりであり（すなわち、上で定義されるとおりの１又は２個の任意選択の置換基を表す）、二環式系の各環は芳香族であり、ＲｇはＮ又はＣ原子を表し、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊのいずれか１又は２個（例えば、Ｒｉ及びＲｊの１又は２個）はＮを表し、他のものはＣを表す（ただし、当業者は、結合価の規則が遵守されることを理解することになり；例えば、（ヘテロ）芳香環の原子の１個がＣを表すとき、それがＨ原子を有し得ることが理解される）を表し得る。
ある実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000011
（式中、Ｒｂ及びＲｄは、窒素原子を表し、ある実施形態では、Ｒ１ｂ置換基は存在しない）を表す。
別の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000012
（式中、Ｒｉ及びＲｊの１個はＮを表し、且つ他方はＣを表すか、又はＲｉ及びＲｊの両方はＮを表し、ある実施形態では、Ｒ１ｂ置換基は存在しない）を表す。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、フェニル又は６員ヘテロアリール基（１～３個のヘテロ原子を含有する）を表し、任意選択により本明細書で定義されるとおりに置換される。ある実施形態では、Ｒ１は、１～５個のヘテロ原子（少なくとも２個は窒素である）を含有する６，５－縮合二環式環を表し、その基は任意選択により本明細書で定義されるとおりに置換される。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023527010000013
（式中、Ｒｉ、Ｒｊ及びＲ１ｂは、本明細書で前に定義されるとおりである）を表す。
Ｒ１が本明細書で定義されるとおりに任意選択により置換されたヘテロシクリルを表す実施形態では、そのような基は、さらなる態様では、例えば、少なくとも１個の窒素又は酸素ヘテロ原子を含有する５員又は６員ヘテロシクリル基であり；例えば、特定の実施形態では、この場合において、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１個の置換基により任意選択により置換された６員窒素含有ヘテロシクリル基を表し得る。この実施形態のある態様では、６員ヘテロシクリル基は、Ｃ３～４シクロアルキル（例えば、シクロブチル）により任意選択により置換されたピペリジニル（例えば、３－ピペリジニル）であり得るか又は６員ヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラン、例えば、４－テトラヒドロピラニル（好ましくは置換されない）であり得る。
ある実施形態では、Ｒ２は、（ｉ）ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～３アルキル；（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は（ｉｉｉ）－ＯＣ１～２アルキルにより任意選択により置換されたＣ２～４アルケニルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～３アルキルを表す。さらなる実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～３アルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロピル又は非置換エチルを表す。
ある実施形態では、Ｒ３は、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ（例えば、ブロモ）；（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；（ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）；又は（ｖ）－ＯＣ１～３アルキルを表す。ある実施形態では、Ｒ３が任意選択により置換されたＣ１～４アルキルを表す場合、それは、１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換されたＣ１～３アルキルを表す。ある実施形態では、Ｒ３がＣ３～６シクロアルキルを表す場合、それはシクロプロピルを表す。ある実施形態では、Ｒ３が－ＯＣ１～３アルキルを表す場合、それは－ＯＣ１～２アルキル（例えば、－ＯＣＨ３）を表す。
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル又はメトキシを表す。
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって取り決められた命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１；Ｂｕｉｌｄ １５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、又は国際純正・応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＵＰＡＣ）によって取り決められた命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を使用して生成された。互変異性体の形態の場合、構造の示された互変異性体の形態の名称を命名した。その他の示されていない互変異性体の形態も本発明の範囲に含まれる。
化合物の調製
本発明のある態様では、本発明の化合物の調製のためのプロセスが提供され、ここで、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物に対する参照がなされる。
式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物
Figure 2023527010000014
又はその誘導体（例えば、塩）（式中、Ｒ２及びＲ３は本明細書で前に定義されるとおりである）の式（ＩＩＩ）の化合物
Ｈ２Ｎ－Ｒ１（ＩＩＩ）
又はその誘導体（式中、Ｒ１は本明細書で前に定義されるとおりである）との、アミド形成反応条件下（アミド化とも称される）、例えば、好適なカップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（又はその塩酸塩）、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ－ホスフェート、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサ－フルオロホスフェート（すなわち、Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス－ピロリジノホスホニウムヘキサ－フルオロホスフェート、ブロモ－トリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、テトラ－フルオロ炭酸２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム、１－シクロヘキシルカルボジイミド－３－プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の存在下、任意選択により、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及び／又はリチウムジイソプロピルアミド（又はその変種）及び適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン又はトリエチルアミン）の存在下での反応（そのような反応は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などのさらなる添加剤の存在下で実施され得る。或いは、カルボン酸基は、標準的な条件下で対応する塩化アシルに変換されてもよく（例えば、ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルの存在下）、その後にその塩化アシルを、式（ＩＩ）の化合物と、例えば、上で言及されるものと同様の条件下で反応させられる）；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023527010000015
（式中、Ｒ２及びＲ３は本明細書で前に定義されるとおりである）の式（Ｖ）の化合物
ＬＧａ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｒ１（Ｖ）
（式中、ＬＧａは、好適な脱離基（例えば、クロロなどのハロ）を表し、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである）との、好適な反応条件下、例えば、適切な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＬｉＨＭＤＳなどの存在下、又は代替的なアルキル化反応条件下での反応；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）のある特定の化合物の別のものへの転換（そのような転換工程は中間体に対しても行われ得る）、例えば：
－ Ｒ２が－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表す式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ２がハロを表す対応する式（Ｉ）の化合物の適切なアミンＨＮ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは本明細書で定義されるとおりである）との、適切な条件下で、例えば、標準的なカップリング条件を使用して、触媒、例えば、ＣｕＩ、リガンド、例えば、Ｄ／Ｌ－プロリン及び塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下での反応；同様の転換は、別の基がハロを表す化合物に対して実施されてもよく、アミンは別の位置であることが望ましい；
－ アルケンを含有する式（Ｉ）の化合物に関して、アルカンを含有する対応する式（Ｉ）の化合物への、還元条件下での、例えば、エタノール又はメタノールなどの好適な反応不活性溶媒中における、例えば、炭素上のパラジウムなどの好適な触媒の存在下での、例えば、水素による還元；
－ 例えば、好適なカップリング試薬（例えば、試薬は、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｂ（ＯＲｗｘ）２、亜鉛酸塩（例えば、－Ｚｎ（Ｒｗｘ）２、
－ＺｎＢｒＲｗｘを含む）又は－Ｓｎ（Ｒｗｘ）３（各Ｒｗｘは、独立して、Ｃ１～６アルキル基を表す）などの好適な基に結合された適切なアルキル、アルケニル又はアリール／ヘテロアリール基を含むか、又は－Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合、それぞれのＲｗｘ基を合わせて連結して、４～６員環状基（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基など）を形成し、それにより例えば、ピナコラトボロナートエステル基を形成する）の存在下でハロ又はトリフレート基を、例えば、アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基に変換するようにカップリングすること。反応は、好適な触媒系、例えば、Ｐｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわち、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及び／又はＮｉＣｌ２などの金属（又はその塩若しくは錯体）（好ましい触媒は、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０））及び任意選択により、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ－Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ－ＢｕＯＮａ又はｔ－ＢｕＯＫ（又はその混合物；好ましい塩基としてはＮａ２ＣＯ３及びＫ２ＣＯ３が挙げられる）などの好適な塩基と合わせたＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ－Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビ－ナフチル、１，１’－ビス（ジフェニル－ホスフィノ－フェロセン）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ｘａｎｔｐｈｏｓ、又はその混合物などのリガンドの存在下で、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はその混合物（好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド及びジメトキシエタンが挙げられる）などの好適な溶媒中で実施され得る；
－ 好適な還元条件、例えば、ＮａＢＨ４などの存在下でケトンのアルコールへの還元；
－ 適切なグリニャール試薬、例えば、アルキルＭｇＢｒの反応による－Ｃ（Ｏ）アルキル部分の－Ｃ（ＯＨ）（アルキル）（アルキル）部分への変換；
－ 例えば、ＡＤ－ｍｉｘ－Ａｌｐｈａ及びメタン－スルホンアミドの存在下でアルケン－ＣＨ２部分のカルボニル＝Ｏ部分への転換、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２部分は、－Ｃ（Ｏ）Ｈ部分に変換されてもよく（例えば、四酸化オスミウムとの反応による）、続いてＤＡＳＴとの反応により－ＣＨＦ２基に変換されてもよい；
－ ケトンのアルコール－ＯＨ部分への転換；
－ 適切な反応条件下での－ＯＨ部分の（－Ｏ－アルキルへの）アルキル化
により調製され得る。
式（ＩＩ）の化合物は、対応するカルボン酸エステルの加水分解（例えば、標準的な加水分解条件下で、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウムなど）の存在下での塩基加水分解）により調製されてもよく、そして次に、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2023527010000016
（式中、Ｒ２及びＲ３は本明細書で前に定義されるとおりである）の式（ＶＩ）の化合物
ＬＧ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒａａ（ＶＩ）
（式中、Ｒａａは、Ｃ１～６アルキル（例えば、エチル）を表し、ＬＧは、ハロ（例えば、クロロ）などの好適な脱離基を表す）との、例えば、本明細書に記載されるものなどの反応条件下及び試薬を使用する反応により調製される。
したがって、一般に、本発明の化合物は、上の手順への参照により作製され得る。しかしながら、汎用性の関心において、さらなるスキームが本発明の中間体及び最終化合物を提供するために下で提供される。さらなる詳細が下のスキームにおいて提供される（本明細書に後で記載される実験の特定の詳細におけるものだけではなく）。
この点に関して、スキーム１は、典型的な合成を概説する：
Figure 2023527010000017
本明細書に記載されるとおりの本発明の化合物は、適切な塩化アシル（Ｍ１）（Ｒ３は本明細書で定義されるとおりである）を２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールと反応させて、対応するオキサゾリル化合物（Ｍ２）を得て、これを有機金属（例えば、有機リチウム）と反応させて、オルト－金属置換基（例えば、オルト－リチウム化中間体）を有する対応する化合物を得て、これを、適切なアルデヒドなどの適切な化合物でクエンチして、化合物（Ｍ３）を得るスキーム１（上記）において示される反応順序により調製され得る。次に、（Ｍ３）を、例えば、デス・マーチン試薬で酸化して、対応するケトン（Ｍ４）を得る。（Ｍ４）のオキサゾリル部分は、例えば、対応する酸（Ｈ２ＳＯ４など）の存在下で対応するエステル（Ｍ５）に加水分解されてもよいが、（Ｍ４）又は（Ｍ５）のいずれかを、適切な条件下でヒドラジン（例えば、水和物の形態において）と反応させて、化合物（Ｍ６）（本明細書で式（ＩＶ）の化合物とも称される）を得てもよい。次に、その化合物を、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、求核性触媒、例えば、ＫＩ及びクラウンエーテル、例えば、１８－クラウン－６の存在下で適切なハロ酢酸アルキル（Ｒは、Ｃ１～４アルキルである）でアルキル化して、エステル（Ｍ７）を得て、これを、典型的には、例えば、塩基性条件下で、例えば、ＴＨＦ中の水性ＬｉＯＨ又はＭｅＯＨ中のＮａＯＨ下で切断して、酸中間体（Ｍ８）（本明細書で式（ＩＩ）の化合物とも称される）を得た後、標準的なカップリング条件、例えば、１－プロパンホスホン酸無水物及び塩基、例えば、トリエチルアミンを使用するＲ１－ＮＨ２（Ｒ１がＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈなどの官能基を有する場合、そのような基は任意選択により保護される）によるアミド化に任意選択により続く追加の脱保護工程によって、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を得る。
さらに、下のスキーム２及び３に示される以下の転換は、そのような中間体のＲ２位にも（最終化合物のためだけでなく）他の置換基の導入を可能にする汎用性を示す。
Figure 2023527010000018
スキーム２（上記）において、化合物（Ｍ６）への代替的な手法が提供される。（Ｍ９）から出発して、アニリンとの反応によって（Ｍ１０）を得て、これをグリニャール反応にかけて、（Ｍ１１）を得てもよく（この場合、グリニャール試薬は、Ｒ２が適切なアルキル基を表すものを表し得る）、続いて中間体をヒドラジン（例えば、水和物の形態における）との反応にかけて、（Ｍ６）を得てもよい。その後、転換が、例えば、スキーム１によって概説される手順に従って行われ得る。
Figure 2023527010000019
或いは、スキーム３は、化合物（Ｍ６）としても上で参照される式（ＩＶ）の化合物に他の経路を提供する。例えば、そのスキームに従って、式（Ｍ６Ａ）の化合物をブロム化にかけて、式（ＩＶ）の化合物を得てもよいが、Ｒ２は、ブロモ（Ｍ６Ｂ）を表す。その後、下流の生成物におけるＲ２基のさらなる変形形態が得られてもよい。例えば、（Ｍ６Ｂ）から、バックワルドカップリングにより、例えば、アミン（例えば、ＨＮ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂ）及び適切な触媒（例えば、Ｐｄ系触媒又は本明細書に記載されるとおりの別のもの）の存在下での、任意選択により、好適な塩基及びリガンド（例えば、式（Ｉ）の化合物の調製に関して、本明細書に記載されるとおりのもの）との反応により、Ｒ２がアミノ（例えば、－Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）基、又はそのような基に変換され得る別のアミン基）を表す式（ＩＶ）のものなどのさらなる化合物を提供し得る。或いは、化合物（Ｍ６Ｂ）は、例えば、適切なスズ系試薬の存在下で、（Ｍ６Ｄ）に変換され得る。次に、その化合物（Ｍ６Ｄ）をさらに、還元又はグリニャール反応により（Ｍ６Ｅ）又は（Ｍ６Ｆ）に変換して、代替的なＲ２基、例えば、任意選択により置換されたアルキル基（示されるとおり）を得てもよい。
ある特定の中間体化合物は、市販のものであってもよいし、文献において知られていてもよいし、本明細書に記載されるプロセス、又は適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から、標準的な技術に従う従来の合成手順と同様に得てもよい。
本発明の最終化合物又は関連している中間体におけるある特定の置換基は、当業者によく知られる方法によって上記のプロセスの後又はプロセスの間に１回以上修飾され得る。そのような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、ニトロ化又はカップリングが挙げられる。
本発明の化合物は、従来の技術（例えば、標準的な条件下で可能な場合には再結晶）を使用してそれらの反応混合物から単離され得る。
上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は保護基により保護される必要があり得ることが当業者により理解されるであろう。
そのような保護の必要性は、離れた官能性の性質及び調製方法の条件に応じて変動することになる（その必要性は当業者により容易に判断され得る）。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及び２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル（酸、例えば、水／アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中のＨＣｌの存在下での反応により脱保護され得る）などが挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル部分は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分のための保護基として機能する場合があり、したがって、前者は、例えば、穏和な酸（例えば、ＴＦＡなど）の存在下での反応により後者に変換され得る。
官能基の保護及び脱保護は、上記のスキームにおける反応の前又は後に行われ得る。
保護基は、当業者によく知られる技術に従ってそして以下に記載されるとおりに除去され得る。例えば、保護された本明細書に記載される化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して未保護の化合物に化学的に変換され得る。
関連する化学反応の種類が、保護基の必要性及び種類並びに合成を達成するための順序を指示することになる。
保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において十分に記載される。
上記のプロセスで調製されるとおりの本発明の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの本発明の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、それからアルカリにより鏡像異性体が遊離される。本発明の化合物の鏡像異性形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性形態からも誘導され得るが、ただし、この反応は立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成されるのが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することになる。
薬理
多数の異なる障害と関連するか、又はその結果として生じる炎症反応におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割に関する証拠が存在する（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８１，２７８－２８６）。ＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連の希少な自己炎症疾患に関与することが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１０，１４０：８２１－８３２；Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。ＣＡＰＳは、再発性の発熱及び炎症によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床的連続体を形成する３つの自己炎症障害で構成される。これらの疾患は、重症度が高い順に、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び慢性小児性皮膚神経性関節症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器性炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全てが、ＩＬ－１ベータの分泌の増加をもたらすＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異に起因することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、及び尋常性挫瘡を含むいくつかの自己炎症疾患において関係付けられている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，５９５－６５３）。
特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群を含むいくつかの自己免疫疾患は、ＮＬＲＰ３を伴うことが示されている（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２００４，３，１－１０；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａ／．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３９，１１－１８；Ｃｏｌｌ ｅｔ ａ／．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１（３），２４８－５５；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，３４（１），８８－９３）、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎などのその合併症（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１９８（３），１１１９－２９）、全身性硬化症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１，６３（１１），３５６３－７４）。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺、及び珪肺症を含むいくつかの肺疾患において役割を果たすことが示されている（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１４，１８４：４２－５４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１７，１９６（３），２８３－９７）。ＮＬＲＰ３はまた、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎からの脳損傷（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７；ａｎｄ Ｄｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．ｌｍｍｕｎ．２０１７，６１，３０６－１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．，２０１５，２４，５，９７２－９）、及び外傷性脳損傷（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１８，３５（１１），１２９４－１３０３）を含むいくつかの中枢神経系状態において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３活性はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及びその臓器特異的合併症、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、代謝症候群（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１３，３５２－３５７；Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４，１３５７－１３６１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，４８１，２７８－２８６）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７，６６（５），１０３７－４６）を含む様々な代謝疾患に関与することが示されている。ＩＬ－１ベータを介するＮＬＲＰ３に関する役割もまた、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１７，３８（１１），８２８－３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８，７１（８），８７５－６６）、大動脈瘤及び解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃ／ｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．，２０１７，３７（４），６９４－７０６）、及び他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１２），１１１９－３１）において示唆されている。
ＮＬＲＰ３が関与していることが示されている他の疾患としては、滲出型及び乾燥型加齢黄斑変性の両方などの眼性疾患（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，１８，７９１－７９８；Ｔａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１２，１４９（４），８４７－５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１７，９５（８），８０３－８）、非感染性ぶどう膜炎及び視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２０９９８）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び急性アルコール性肝炎を含む肝疾患（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８２，１７９－１８５）；接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１６，８３（２），１１６－２３））、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，６９（８），１０５８－６７）、化膿性汗腺炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０（４），５３９－６１）、及びサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０１５，１９１，Ａ５８１６）を含む肺及び皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１９７（６），２４２１－３３）；関節における炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０）；筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏ／．Ｓｃｉ．，２０１８，１９（７），Ｅ１９９２）；嚢胞性線維症（ｌａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１６，７，１０７９１）；卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７）；慢性腎疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５，１０（３），ｅｏｉ２２２７２）；並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａ／．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１７，２１４（６），１７３７－５２；Ｌａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１７，６２（９），２３４８－５６）を含む炎症性腸疾患が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスに応答して活性化されることが見出されている。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１７，４０，３６６－８６）。
ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、インフルエンザ及びリーシュマニア症などのいくつかの病原性感染を増強することが示されている（Ｔａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．，２０１６，１０（６），２７９１２－２０；Ｎｏｖｉａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０１７，１３（２），ｅ１００６１９６）。
ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病理発生において関係付けられている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。例えば、いくつかの以前の研究は、癌の侵襲性、増殖及び転移におけるＩＬ－１ベータの役割を示唆しており、カナキヌマブによるＩＬ－１ベータの阻害は、無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において肺癌の発生率及び全体の癌死亡率を減少させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，２０１７，３９０（１０１０５），１８３３－４２）。ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はＩＬ－１ベータの阻害はまた、インビトロで肺癌細胞の増殖及び遊走を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏ／ Ｒｅｐ．，２０１６，３５（４），２０５３－６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームに関する役割は、骨髄異形成症候群、骨髄線維症及び他の骨髄増殖性腫瘍、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２８（２５），２９６０－７５．）並びに神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，５（１），４４２－９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７（５），１０４５－５６；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．，２０１０，１０７（５０），２１６３５－４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６ ２１（３），１４４－５１）、及び頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），１１６）を含む様々な他の癌の発癌においても示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、腫瘍細胞の５－フルオロウラシルに対する化学療法抵抗性を媒介することも示されており（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），８１）、末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、化学療法誘導性神経因性疼痛に寄与する（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ．，２０１７，１３，１－１１）。ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、及び真菌の効率的な制御に必要とされることも示されている。
ＮＬＲＰ３の活性化は、細胞ピロトーシスを引き起こし、この特徴は、臨床疾患の顕在化において重要な役割を果たす（Ｙａｎ－ｇａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａ／．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ ｅｔ ａ／．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ ｅｔ ａ／．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７（２４），１０３６６－８２；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、ピロトーシス、及び細胞からの炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１ベータ）の放出を遮断することになると予測される。
したがって、（例えば、実施例によるもの、及び／又は本明細書に記載される形態のいずれか、例えば、塩形態又は遊離形態などを含む本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて）本明細書に記載されるとおりの本発明の化合物は、例えば、本明細書で提供されるとおりのインビトロ試験で示されるとおりの有用な薬理学的特性、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路に対するＮＬＲＰ３阻害特性を示し、したがって、その適応は、療法又は研究用化学薬品としての、例えば、ツール化合物としての使用である。本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症疾患から選択される適応症、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与し、ＮＬＲＰ３阻害に対して反応性であり且つ本明細書に記載される方法／使用のいずれかに従って、例えば、本発明の化合物の使用又は投与によって治療され得るか又は予防され得る疾患、障害又は状態の治療において有用である場合があり、したがって、ある実施形態では、そのような適応症は、以下を含み得る：
Ｉ．炎症障害、例えば、自己炎症疾患の結果として生じる炎症、非炎症障害の症状として生じる炎症、感染の結果として生じる炎症、又は外傷、損傷若しくは自己免疫から二次的に生じる炎症を含む炎症。治療され得るか又は予防され得る炎症の例としては、
ａ．接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ｓｅｂｏｒｒｈｏｅｔｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑症、又は脱毛症などの皮膚状態；
ｂ．変形性関節症、全身性若年性関節リウマチ、成人発症スティル病、再発性多発軟骨炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、結晶誘発性関節症（例えば、偽痛風、痛風）、又は血清陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎又はライター病）などの関節状態；
ｃ．多発性筋炎又は重症筋無力症などの筋肉状態；
ｄ．炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵臓炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質抗体症候群、又は腸から離れて影響を有する場合がある食物関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）などの胃腸管状態；
ｅ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支、アレルギー、内因性、外因性又は粉塵喘息、並びに特に、慢性又は難治性喘息、例えば、遅発型喘息及び気道過敏症を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｍｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、枯草熱、及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿肺、成人呼吸促迫症候群、過敏性肺炎、又は特発性間質性肺炎などの呼吸器系状態；
ｆ．アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、又はウェゲナー肉芽腫症などの血管状態；
ｇ．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、又はグレーブス病などの免疫状態、例えば、自己免疫状態；
ｈ．ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、又は春季カタルなどの眼性状態；
ｉ．多発性硬化症又は脳脊髄炎などの神経状態；
ｊ．後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性細菌感染、急性若しくは慢性寄生虫感染、急性若しくは慢性ウイルス感染、急性若しくは慢性真菌感染、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ若しくはＣ、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、ニューモシスチスカリニ肺炎、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ型、エプスタイン・バー・ウイルス、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患などの感染又は感染関連状態；
ｋ．メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、又は腎炎症候群などの腎臓状態；
ｌ．キャッスルマン病などのリンパ状態；
ｍ．高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、又は移植片対宿主病などの免疫系の状態又は免疫系に関与する状態；
ｎ．慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）又は原発性胆汁性肝硬変などの肝臓状態；
ｏ．本明細書で下に列挙されるそれらの癌を含む癌；
ｐ．熱傷、創傷、外傷、出血又は卒中；
ｑ．放射線照射；
ｒ．肥満；並びに／又は
ｓ．炎症性痛覚過敏などの疼痛
と関連するか、又はその結果として生じる炎症反応が挙げられる；
ＩＩ．炎症障害、例えば、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、マジード症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症・挫瘡症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児期肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症性抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、又はＢ細胞免疫欠損・周期性発熱・発達遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患の結果として生じる炎症を含む炎症疾患；
ＩＩＩ．免疫疾患、例えば、急性散在性脳炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫性副腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多内分泌腺不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、原発性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、続発性進行性多発性硬化症（ＳＰＭＳ）及び再発性寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎又はスティル病、難治性痛風関節炎、ライター病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、全身性結合組織障害、高安関節炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫、全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑又は外陰部痛などの自己免疫性疾患；
ＩＶ．肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、骨髄増殖性腫瘍（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｍｓ）（ＭＰＮ）、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ、又はＡＰＬ）、副腎癌、肛門癌、基底細胞及び扁平細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳及び脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、腫瘍のユーイングファミリー、目の癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔及び口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、精巣癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞種、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍を含む癌；
Ｖ．ウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニア及びロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バー・ウイルス、サイトメガロウイルス、膵島帯状疱疹ウイルス、及びＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）及びミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５など）、パピローマウイルス、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２由来）細菌感染（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、バシラス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ボルダテラ・ペルツシス（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ブルクホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、コリネバクテリウム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ヘモフィリス・インフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パステウレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｉｃｉｄａ）、シゲラ・ディセンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、リケッチア・リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、サルモネラ・タイフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・タイフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）又はエルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）由来）、真菌感染（例えば、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）又はアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種由来）、原生動物感染（例えば、プラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）、バベシア（Ｂａｂｅｓｉａ）、ギアルジア（Ｇｉａｒｄｉａ）、エンタモエバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）又はトリパノソーム（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ）由来）、蠕虫感染（例えば、住血吸虫、回虫、条虫又は吸虫由来）、及びプリオン感染を含む感染；
ＶＩ．パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患；
ＶＩＩ．２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、及び偽痛風などの代謝疾患；
ＶＩＩＩ．高血圧、虚血、ＭＩ後の虚血性再灌流傷害を含む再灌流傷害、虚血性脳卒中を含む卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び駆出率が保たれた心不全を含む心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの心血管疾患；
ＩＸ．慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息及びステロイド抵抗性喘息などの喘息、石綿肺、珪肺症、ナノ粒子誘発性炎症、嚢胞性線維症、及び特発性肺線維症を含む呼吸器疾患；
Ｘ．進行した線維症ステージＦ３及びＦ４を含む非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む肝疾患；
ＸＩ．急性腎疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含む腎疾患；
ＸＩＩ．眼球上皮のもの、加齢性黄斑変性（ＡＭＯ）（乾燥型及び滲出型）、ぶどう膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ、及び緑内障を含む眼球疾患；
ＸＩＩＩ．接触性皮膚炎及びアトピー性皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞を引き起こす皮膚疾患、及び集簇性挫瘡などの皮膚炎を含む皮膚疾患；
ＸＩＶ．リンパ管炎、及びキャッスルマン病などのリンパ状態；
ＸＶ．抑うつ、及び心理ストレスなどの心理的障害；
ＸＶＩ．移植片対宿主病；
ＸＶＩＩ．骨粗鬆症、大理石骨病を含む骨疾患；
ＸＶＩＩＩ．鎌状赤血球症を含む血液疾患；
ＸＩＸ．機械的アロディニアを含むアロディニア；並びに
ＸＸ．個体が生殖系列又は体細胞のＮＬＲＰ３における非サイレント変異を有すると決定されている任意の疾患。
より具体的には、本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症疾患、例えば、自己炎症発熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば、急性、慢性）、腎臓関連疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病及び関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、化膿性汗腺炎、挫瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、並びに癌関連疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される適応症の治療において有用であり得る。特に、自己炎症発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）。
特に、本発明の化合物は、自己炎症発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療において有用であり得る。したがって、さらなる態様として、本発明は、療法における本発明の化合物（したがって、本明細書の実施形態／形態／実施例のいずれかによって定義されるとおりの化合物を含む）の使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、本明細書のリストのいずれかにおいて定義されるとおりである。したがって、本明細書に記載される疾患又は障害（例えば、前述のリストにおいて記載されるとおりの）のいずれかの治療における使用のための本明細書に記載される本発明の化合物（実施形態／形態／実施例のいずれかを含む）のいずれか１つが提供される。
医薬組成物及び組み合わせ
ある実施形態では、本発明はまた、薬学的に許容される担体、及び活性成分として治療有効量の本発明の化合物を含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的のための様々な薬学的形態に製剤化され得る。適切な組成物として、全身性投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の特定の化合物を、活性成分として、任意選択により塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質混合物にし、この担体は、投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に好適な単位剤形のものが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤などの経口液体調製物の場合、通常の医薬媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコールなど）のいずれかを用い得るか、又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を用い得る。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら用いられる。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、他の成分、例えば溶解性を促進するための成分が含まれ得る。例えば、担体に生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物が含まれる注射用溶液が調製され得る。注射用懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられ得る。使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も包含される。
ある実施形態では、投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、より一層好ましくは０．１～５０重量％の活性成分を含み、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、より一層好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むことになる（パーセンテージは全て、組成物の全重量を基準とする）。
薬学的組成物はさらに、当該技術分野において知られる様々な他の成分（例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存剤、着香料又は着色料）を含有し得る。
投与を容易にし、且つ投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、単位用量として好適である物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、オブラート剤、坐剤、注射用液又は懸濁液など、及びこれらの分離複合剤である。
本発明による化合物の１日投与量は、当然ながら、用いられる化合物、投与方法、所望される治療及び示されるマイコバクテリア疾患によって変動することになる。しかしながら、一般的に、満足のいく結果は、本発明による化合物が１グラムを超えない、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投与量で投与される場合に得られるであろう。
ある実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる治療有効量の本発明の化合物、及び別の治療剤（１つ以上の治療剤を含む）を含む組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、他の治療剤が、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪肝；抗線維症；ＪＡＫ阻害剤；抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、又は抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法及び外科手技；尿酸低下療法；同化及び軟骨再生療法；ＩＬ－１７の遮断薬；補体阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；トール様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；降圧薬；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２－アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アスピリンを含むアセチルサリチル酸剤（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生療法治療；嚢胞性線維症治療；又はアテローム硬化性治療から選択される（且つ各々が独立してこれらから選択される２つ以上の治療剤が存在する）、そのような組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりの使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患若しくは障害、又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することを含むＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療における使用のための、且つこの点に関して、本明細書で言及される特定の疾患／障害が同様に当てはまるそのような組み合わせも提供される。本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりの方法であるが、方法が、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む方法（及び、ある実施形態では、そのような方法は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する文脈において本明細書で言及される疾患又は障害を治療することであり得る）も提供され得る。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物中にあってもよいし、それらが同時に、別々に又は逐次的に投与され得るように別々の調製物中で製剤化されてもよい。したがって、ある実施形態では、本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害（その疾患又は障害は、本明細書に記載されるもののいずれか１つであり得る）の治療における同時の、別々の又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明による化合物、及び（ｂ）１つ以上の他の治療剤（そのような治療剤は本明細書に記載されるとおりである）を含有する組み合わせ製品に関し、例えば、ある実施形態では、その組み合わせは、キット・オブ・パーツであり得る。そのような組み合わせは、「組み合わせ医薬」と称され得る。組み合わせの構成成分としての本発明の化合物のための投与経路は、それが組み合わせられる１つ以上の他の治療剤と同じであってもよいし、異なってもよい。他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に、治療的に活性があるか又は治療活性を促進する、例えば、化学的な化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明による化合物と（ｂ）他の治療剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているとおり、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗菌剤、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全般的健康状態、投与方法並びにその個体が服用している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、有効１日量を、治療される対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少させ得るか又は増加させ得ることが明らかである。本発明の本化合物と別の抗菌剤との具体的な重量比は、１／１０～１０／１の範囲、より特に１／５～５／１の範囲、さらにより特に１／３～３／１の範囲をとり得る。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象に関して約１～１０００ｍｇの活性成分、又は約１～５００ｍｇ、若しくは約１～２５０ｍｇ、若しくは約１～１５０ｍｇ、若しくは１～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療される障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。通常の技能を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防するか、治療するか、又は阻害するのに必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記に引用された投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又はそれらの単離された臓器、組織及び調製物を使用して、インビトロ及びインビボ試験によって実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態でインビトロにおいて、及び経腸的に、非経口的に、有利には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液として又は水溶液中においてインビボで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の間の範囲であり得る。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇの間、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態において、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と合わせた本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物の調製又は使用において有用な物質を指し、当業者に知られるとおり、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味料、色素、及びその組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照のこと）。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、例えば、治療、観察又は実験の目的物となるか又は目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素又はタンパク質活性の低減又は阻害を誘発するか、又は症状を寛解させるか、状態を軽減するか、疾患進行を遅くするか若しくは遅らせるか、又は疾患を予防するなどの本発明の化合物（適用可能な場合、本発明のそのような化合物を含む形態、組成物、組み合わせを含む）の量を意味する。１つの非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されるとき、（１）（ｉ）ＮＬＲＰ３によって媒介されるか、又は（ｉｉ）ＮＬＲＰ３活性と関連するか、又は（ｉｉｉ）ＮＬＲＰ３の活性（正常又は異常）によって特徴付けられる状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し且つ／若しくは寛解させるか；又は（２）ＮＬＲＰ３の活性を低減するか若しくは阻害するか；又は（３）ＮＬＲＰ３の発現を低減するか若しくは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与されるとき、ＮＬＲＰ３の活性を少なくとも部分的に低減するか若しくは阻害するか；又はＮＬＲＰ３の発現を少なくとも部分的に低減するか若しくは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性における有意な減少を指す。具体的には、ＮＬＲＰ３を阻害すること又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害することは、ＩＬ－１及び／又はＩＬ－１８の産生を誘導するＮＬＲＰ３又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の能力を低減することを含む。これは、ＮＬＲＰ３を不活性化し、不安定化し、且つ／又はその分布を変えることを含むがこれらに限定されない機構によって達成され得る。
本明細書で使用する場合、用語「ＮＬＲＰ３」は、限定はされないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス及びアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログ及び／又はオーソログＮＬＲＰ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種、並びにその活性断片を含むことを意味する。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を軽減すること若しくは寛解させること（すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状の発症を遅くするか又は止めること）；又は患者に識別可能ではない場合があるものを含む疾患又は障害と関連する少なくとも１つの身体的パラメーター又はバイオマーカーを軽減すること若しくは寛解させることを指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害についての用語「予防する」、「予防すること」又は「予防」は、疾患若しくは障害の予防的治療；又は疾患若しくは障害の発症若しくは進行を遅らせることを指す。
本明細書で使用する場合、対象は、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要とする」。
「組み合わせ」は、１つの単位剤形での固定された組み合わせ、又は組み合わせ投与のいずれかを指し、本発明の化合物及び組み合わせパートナー（例えば、下で説明されるとおりの、「治療剤」又は「補助剤」とも呼ばれるもう１つの薬物）は、同時に独立して、又は時間間隔内に別々に投与され得る。単一の構成成分が、キットに包装されてもよいし、別々に包装されてもよい。構成成分の一方又は両方（例えば、粉末又は液体）を再構成又は希釈して、投与の前に所望の用量にしてもよい。用語「同時投与」又は「組み合わせ投与」などは、本明細書で利用される場合、必要とする単一対象（例えば患者）への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味しており、且つ同じ投与経路により又は同時に薬剤が必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが意図される。
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせ医薬」は、２つ以上治療剤の混合又は組み合わせから生じる生成物を意味し、治療剤の固定的組み合わせ及び非固定的組み合わせの両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「組み合わせ医薬」は、１つの単位剤形における固定的組み合わせ、又は組み合わせ投与のための非固定的組み合わせ若しくはキット・オブ・パーツのいずれかを指し、２つ以上の治療剤が、同時に独立して、又は時間間隔内に別々に投与され得る。用語「固定的組み合わせ」は、治療剤、例えば、本発明の化合物及び組み合わせパートナーの両方が、単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与される。用語「非固定的組み合わせ」は、治療剤、例えば、本発明の化合物及び組み合わせパートナーの両方が、個別の実体として、同時に、並行して又は特定の時間制限なく逐次的に患者に投与されることを意味しており、そのような投与は、患者の体内で２種の化合物の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の治療剤の投与にも適用される。
用語「組み合わせ療法」は、本開示に記載される治療的状態又は障害を治療するための２種以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセルなどの実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。或いは、そのような投与は、各活性成分について、複数の、又は別々の容器（例えば、錠剤、カプセル、粉末、及び液体）中での同時投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。加えて、そのような投与は、ほぼ同時又は異なる時間のいずれかでの、連続的様式におけるそれぞれのタイプの治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載される状態又は障害を治療する際の薬物組み合わせの有益な効果を提供することになる。
薬理学、使用、組成物及び組み合わせの概要
ある実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体（１つ以上の薬学的に許容される担体を含む）を含む医薬組成物が提供される。
ある実施形態では、薬物としての使用のための本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物が提供される。
ある実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（必要とする対象におけるものを含む）の阻害における；並びに／又はＮＬＲＰ３阻害剤としての使用のための本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明のそのような化合物を含む医薬組成物）が提供される。
ある実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害の治療における；ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（必要とする対象におけるものを含む）の阻害における；並びに／又はＮＬＲＰ３阻害剤としての本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明のそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
ある実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療；ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病態、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患若しくは障害の治療；並びに／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性（必要とする対象におけるものを含む）の阻害のための薬物の製造における本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明のそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。
ある実施形態では、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患又は障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明のそのような化合物を含む医薬組成物）を、例えば、対象（必要とする）に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、対象（必要とする）におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法であって、必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明のそのような化合物を含む医薬組成物）を投与することを含む方法が提供される。
本発明の全ての関連する実施形態において、疾患又は障害、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患若しくは障害、又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することを含むＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害が言及される場合（例えば、本明細書の上記）、そのような疾患は、インフラマソーム関連疾患若しくは障害、免疫疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症疾患を含み得る。さらなる実施形態では、そのような疾患又は障害は、自己炎症発熱症候群（例えば、クリオピリン関連周期性症候群）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば、急性、慢性）、腎臓関連疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病及び関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、化膿性汗腺炎、挫瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、並びに癌関連疾患／障害（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）を含み得る。特定の態様では、そのような疾患又は障害は、自己炎症発熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症及び心血管リスク（例えば、心血管リスク低減（ＣｖＲＲ）、高血圧）、化膿性汗腺炎、創傷治癒及び瘢痕形成、並びに癌（例えば、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される。特定の実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害は、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎臓関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管リスク低減、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、挫瘡、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄線維症から選択される。
ある実施形態では、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる治療有効量の本発明の化合物、及び別の治療剤（１つ以上の治療剤を含む）を含む組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、他の治療剤が、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪肝；抗線維症；ＪＡＫ阻害剤；抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、又は抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法及び外科手技；尿酸低下療法；同化及び軟骨再生療法；ＩＬ－１７の遮断薬；補体阻害剤；ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；トール様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；降圧薬；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２－アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アスピリンを含むアセチルサリチル酸剤（ＡＳＡ）；パラセタモール；再生療法治療；嚢胞性線維症治療；又はアテローム硬化性治療から選択される（且つ各々が独立してこれらから選択される２つ以上の治療剤が存在する）、そのような組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりの使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患／障害の病態、及び／又は症状、及び／又は進行に寄与する疾患若しくは障害、又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することを含むＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患若しくは障害の治療における使用のための、且つこの点に関して、本明細書で言及される特定の疾患／障害が同様に当てはまるそのような組み合わせも提供される。本発明の化合物に関して本明細書に記載されるとおりの方法であるが、方法が、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む方法（及び、ある実施形態では、そのような方法は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する文脈において本明細書で言及される疾患又は障害を治療することであり得る）も提供され得る。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物中にあってもよいし、それらが同時に、別々に又は逐次的に投与され得るように別々の調製物中で製剤化されてもよい。したがって、ある実施形態では、本発明はまた、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害（その疾患又は障害は、本明細書に記載されるもののいずれか１つであり得る）の治療における同時の、別々の又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる本発明による化合物、及び（ｂ）１つ以上の他の治療剤（そのような治療剤は本明細書に記載されるとおりである）を含有する組み合わせ製品に関する。
本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、前述の適応症に使用されるか否かにかかわらず、それらが従来技術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、及び／又は優れた薬物動態学的特性（例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び／又は低いクリアランス）を有する、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点を有し得る。
例えば、本発明の化合物は、それらが良好な又は改善された熱力学的溶解度（例えば、従来技術で既知の化合物と比較して；並びに、例えば、既知の方法及び／又は本明細書に記載の方法で測定した場合）を有するという利点を有し得る。本発明の化合物は、それらがピロトーシス、及び細胞からの炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の放出を遮断することになるという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、それらが、例えば、先行技術の化合物と比較して副作用を回避するという利点を有する場合があり、これはＮＬＲＰ３阻害の選択性に起因し得る。本発明の化合物はまた、それらが良好な又は改善されたインビボ薬物動態学及び経口バイオアベイラビリティを有するという利点も有し得る。それらはまた、それらが良好な又は改善されたインビボ有効性を有するという利点も有し得る。具体的には、本発明の化合物はまた、本明細書において後で概説される（例えば、実施例Ｃ及びＤにおいて）試験において比較されるとき、先行技術の化合物を超える利点を有し得る。
一般的な調製及び分析プロセス
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている、又は本明細書に記載され得る一連の工程により調製することができる。
前述の反応及び以下の反応において、反応生成物が反応媒体から単離され、必要な場合、当該技術分野において一般に知られている方法（例えば、抽出、結晶化、及びクロマトグラフィー）に従ってさらに精製され得ることは、明らかである。さらに、２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物が、知られている技術、特に分取クロマトグラフィー（例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィー）によりそれらの混合物から単離され得ることは、明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々の鏡像異性体は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によっても得ることができる。
出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかである化合物である。
分析の部
ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されるとおりのＬＣポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンにより記載される。データの表に別途明記されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）の場合、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下では、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味する。
表：ＬＣＭＳ方法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は分で表す）。
Figure 2023527010000020
Figure 2023527010000021
ＮＭＲ
いくつかの化合物に関して、３００又は４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光器で、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ－ＨＤで、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＮＥＯ分光器で、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ分光器で、又は６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００分光器で、溶媒としてクロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）、ＤＭＳＯ－ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）、メタノール－ｄ４（重水素化メタノール）、ベンゼン－ｄ６（重水素化ベンゼン、Ｃ６Ｄ６）又はアセトン－ｄ６（重水素化アセトン、（ＣＤ３）２ＣＯ）を使用して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。
融点
値は、ピーク値又は融解範囲であり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。
方法Ａ：多くの化合物については、融点を、開放毛細管に入れてＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０上で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は、３００℃であった。融点データは、デジタル表示装置から読み取り、ビデオ録画システムで確認した。
方法Ｂ：いくつかの化合物に関して、融点を、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）装置で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。標準的な最高温度は、３００℃であった。
以下では、用語「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソ－ポリエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＭｅＣＮ」又は「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」はパラジウム（ＩＩ）ジアセタートを意味し、「ｒａｃ」はラセミを意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ－ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｔ」（又は「ＲＴ」）は保持時間（分単位）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ＤＡＳＴ」はジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し、「ＤＭＴＭＭ」は４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリウムクロリドを意味し、「ＨＡＴＵ」はＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリミジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）を意味し、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＴＢＡＴ」はテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケートを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＳｉＯ２」はシリカを意味し、「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３」は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）エタンスルホナートを意味し、「ＣＤＣｌ３」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＷ」はマイクロ波又は分子量を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｑｕａｎｔ」は定量的を意味し、「ｎ．ｔ．」は試験されていないことを意味し、「Ｃｐｄ」は化合物を意味し、「ＰＯＣｌ３」はオキシ塩化リン（Ｖ）を意味する。
重要な中間体及びいくつかの最終化合物については、キラル中心の絶対配置（Ｒ及び／又はＳとして示す）を、既知の配置を有するサンプルとの比較、又はＶＣＤ（振動円偏光二色性）若しくはＸ線結晶構造解析などの絶対配置の決定に好適な分析方法の使用により確定した。キラル中心での絶対配置が未知の場合、それを恣意的にＲ＊と示す。
実施例－実施例Ａ
中間体の調製
６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン Ｉ－１３３の合成
Figure 2023527010000022
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン［６３７２５－５１－９］（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（４．２４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、ヨードメタン［７４－８８－４］（１．６３ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、２６．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＭＷ中において１５０℃で１０分間加熱し、続いて室温で２日間撹拌したままにした。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、黄色固体としてＩ－１３３（５００ｍｇ、４６％）を得た。
Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アセトアミド Ｉ－１３２の合成
Figure 2023527010000023
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン Ｉ－１３３（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間曝気した。アセトアミド［６０－３５－５］（２１２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２［３３７５－３１－３］（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｈｐｈｏｓ［１６１２６５－０３－８］（８６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（１．９５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、粗製の混合物をＤＣＭ中で懸濁させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた固体を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、固体としてＩ－１３２（４５８ｍｇ、８１％）を得た。
１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン Ｉ－１３１の合成
Figure 2023527010000024
 ＨＣｌ［７６４７－０１－０］の３７％水溶液（２３ｍＬ、１．１８ｇ／ｍＬ、２７４．８ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍＬ）中のＮ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－イル）アセトアミド Ｉ－１３２（４５８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発させて、黄色固体として粗製物Ｉ－１３１（４４４ｍｇ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン Ｉ－１３５及び５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン Ｉ－１３４の合成
Figure 2023527010000025
 ＮａＨ［７６４６－６９－７］（鉱油中の６０％分散系、１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン［５２０９０－８９－８］（５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、ＭｅＩ［７４－８８－４］（２．３ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、３６．９４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を水で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ及びさらなる水を加えた。有機層を分離し、塩水（ｘ５）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の混合物を、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １～３％）により精製して、淡橙色固体としてＩ－１３５（３．７ｇ、６８％）及び白色固体としてＩ－１３４（８８０ｍｇ、１６％）を得た。
１－エチル－５－ニトロインドリン Ｉ－１４８の合成
Figure 2023527010000026
 ５－ニトロインドリン［３２６９２－１９－６］（３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中で溶解させた。ＮａＨ［７６４６－６９－７］（鉱油中の６０％懸濁液、１．４６ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて室温で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のヨードエタン［７５－０３－６］（４．６６ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下して加え、続いて混合物を７５℃で加熱し、この温度で一晩撹拌した。それを室温まで冷却し、水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ ０～８０％）により精製して、橙色固体としてＩ－１４８（２．２４ｇ、６４％）を得た。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000027
１－エチルインドリン－５－アミン Ｉ－１４５の合成
Figure 2023527010000028
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１－エチル－５－ニトロインドリン Ｉ－１４８（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．Ｐｄ、０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて水素雰囲気下に置き、３当量の水素の取り込みが観察されるまで撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、紫色油としてＩ－１４５（４４０ｍｇ、５２％）を得た。
Figure 2023527010000029
１－（ジフルオロメチル）－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール Ｉ－１５７の合成
Figure 2023527010000030
 ＮａＨ［７６４６－６９－７］（鉱油中の６０％分散系、０．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチルピロリジノン（８．５ｍｌ）中の６－ニトロ－２Ｈ－インダゾール［６５７５０－０２－９］（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム［１８９５－３９－２］（０．７８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、さらに１００℃で３０分間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、固体としてＩ－１５７（１３０ｍｇ、２０％）を得た。
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－アミン Ｉ－１５６の合成
Figure 2023527010000031
 Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．Ｐｄ、６８．０９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの水素化フラスコ中の酢酸エチル（５ｍＬ）中のＩ－１５７（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を３回パージし（水素／真空）、水素雰囲気下に置いた。反応物を室温で一晩撹拌した。それをＤｅｃａｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、淡桃色としてＩ－１５６（１０３ｍｇ、１００％）を得た。
１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン Ｉ－１５８の合成
Figure 2023527010000032
 鉄粉末［７４３９－８９－６］（５１３．４ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を、ＭＷバイアル中のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）及びＤＩ水（１１ｍＬ）の混合物中の２－メチル－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール［５２２８－４８－８］（２２８．５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム［１２１２５－０２－９］（２０９．５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１時間激しく撹拌し、加熱した。粗製の混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルター上で再度濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（約１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて５０℃で濃縮して、褐色油としてＩ－１５８（１９３ｍｇ、９７％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
３－ブロモ－２－ヒドラジンイル－５－ニトロピリジン Ｉ－１６１の合成
Figure 2023527010000033
 ３－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジン［５４７０－１７－７］（１．５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８１ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、ヒドラジン水和物［７８０３－５７－８］（９．２ｍＬ、１．０３ｇ／ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を０℃で素早く（＜１５秒）加えた。添加の後、混合物を０℃で１．５時間激しく撹拌し、続いて室温まで温め、さらに１時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で約２０ｍＬの暗赤色混合物まで濃縮した。次に、それを０℃まで冷却し、ＤＩ水（１５０ｍＬ）を加えた。固体を沈殿させ、焼結漏斗上で濾別し、約５＋５ｍＬのＤＩ水でフラスコ及び固体を洗浄した。真空下にて５０℃で１６時間オーブン中において乾燥させた後、Ｉ－１６１（１．２１ｇ、８２％、純度約９６～９７％）を灰色がかった固体として単離した。
８－ブロモ－６－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン Ｉ－１６０の合成
Figure 2023527010000034
 ３－ブロモ－２－ヒドラジニル－５－ニトロピリジン Ｉ－１６１（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、ＥａｓｙＭａｘ圧力チューブ中のオルトギ酸トリメチル［１４９－７３－５］（２８．２ｍＬ、０．９７ｇ／ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）中で懸濁させた。チューブをねじ蓋で密封し、混合物を１００℃で２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、続いて約３０分間０℃まで冷却し、反応バイアルを洗浄しながら懸濁液を濾別し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（１０ｍＬ）で固体を濾過して、淡褐色固体としてＩ－１６０（３．６６ｇ、純度＞９８％、８８％）を得た。
８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン Ｉ－１５９の合成
Figure 2023527010000035
 ８－ブロモ－６－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジンピリジン Ｉ－１６０（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ［１２１２５－０２－９］（８８０．４ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末［７４３９－８９－６］（８０４．３ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、磁性撹拌子を備えたねじ蓋バイアル中に入れ、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中で懸濁させた。懸濁液を激しく撹拌し、８５℃で６４時間加熱した。懸濁液を焼結漏斗上で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ（約２０ｍＬ）中で再溶解させ、再度濃縮して、黄褐色固体（４２３ｍｇ、大量の塩／鉄を含有する）を得た。１４７ｍｇのこの物質を、ＮａＨＣＯ３ ａｑ．の飽和水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５（１５＋１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、緑がかった固体としてＩ－１５９（７８ｍｇ、１８％）を得た。
８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－アミン Ｉ－１６２の合成
Figure 2023527010000036
 ８－ブロモ－６－ニトロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン Ｉ－１６０（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１当量）及び鉄粉末［７４３９－８９－６］（１．３８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋チューブ中に入れ、ＡｃＯＨ［６４－１９－７］（１８．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間激しく撹拌した。緑色の粘稠な懸濁液をＤＩ水（３０～４０ｍＬ）で希釈した。そのようにして得られたこの暗色混合物を真空中で濃縮して、約１０ｍＬの体積が残った。残渣を、８０ｍＬのＮａＨＣＯ３及びＫ２ＣＯ３の飽和水溶液の１：１混合物のゆっくりとした添加により中和した（約１０～１５ｍＬの添加後に起沸が止まり、続いて固体が形成され、より塩基性の溶液の添加により再溶解した）。次に、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、淡黄褐色固体としてＩ－１６２（４５０ｍｇ、５１％）を得た。
（５－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１６４の合成
Figure 2023527010000037
 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル［１７８５６４２－４６－７］（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．Ｐｄ、３．０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、完全な変換が観察されるまで水素の雰囲気圧下にて室温で水素化した。懸濁液を精製することなく次の工程において使用した。この懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．Ｐｄ、３．０４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド［３０５２５－８９－４］（０．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、完全な変換が観察されるまで水素下に置いた。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：ＮＨ３（７Ｎ）０～７％）により精製して、白色固体としてＩ－１６４（５３７ｍｇ、８２％）を得た。
（Ｒ）－（１－エチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１００１の合成
Figure 2023527010000038
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド［５６５５３－６０－７］（１９．８４ｇ、９３．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ［７５－０７－０］（１４．９８ｍＬ、５Ｍ、７４．８９ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）－３－（ＢＯＣ－アミノ）ピペリジン［３０９９５６－７８－３］（１２．５ｇ、６２．４１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド、５Ｍの混合物に少量ずつ加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。水及びＮａＨＣＯ３を加え、混合物混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中のＮＨ３、０～４％）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として、（Ｒ）－（１－エチルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１００１を得た。
３－アミノ－５－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン塩酸塩 Ｉ－１６３の合成
Figure 2023527010000039
 １，４－ジオキサン（６．８９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ溶液ＨＣｌを、１，４－ジオキサン（６．９ｍＬ）中のカルバミン酸（５－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－３－イル） Ｉ－１６４（５２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を濃縮して、白色固体としてＩ－１６３（４６１ｍｇ、定量的）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000040
（１－アセチル－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１６６の合成
Figure 2023527010000041
 Ａｃ２Ｏ［１０８－２４－７］（２２９μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１５０２７６６－１４－４］（０．５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（４１７ μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、白色の泡としてＩ－１６５（５２５ｍｇ、８８％）を得た。
（Ｒ）－（１－シクロプロピルピペリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－２０１の合成
Figure 2023527010000042
 シアノ水素化ホウ素ナトリウム［２５８９５－６０－７］（６６７ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を、窒素下の圧力チューブ中においてＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－Ｂｏｃ－アミノピペリジン［３０９９５６－７８－３］（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン［２７３７４－２５－０］（１ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。粗製の混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体としてＩ－２０１（６００ｍｇ、５０％）を得た。
３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロピリジン－２（１Ｈ）－オン Ｉ－１６８の合成
Figure 2023527010000043
 ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－２－ヒドロキシ－５－ニトロピリジン［２２３５３－３８－４］（２ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の不活性雰囲気下にて室温でＥａｓｙＭａｘ圧力チューブ中に入れた。ＮａＨ［７６４６－６９－７］（鉱油中の６０％分散系、０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、この混合物に加え、これを室温で１５分間反応させた。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム［１８９５－３９－２］（２ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＩ水の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～４０％）により精製して、白色固体としてＩ－１６８（３９０ｍｇ、１５％）を得た。
５－アミノ－３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン Ｉ－１６７の合成
Figure 2023527010000044
 窒素下の密封されたＭＷバイアル中のＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中の３－クロロ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロピリジン－２（１Ｈ）－オン Ｉ－１６８（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、鉄粉末［７４３９－８９－６］（７３．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウムの飽和水溶液［１２１２５－０２－９］（０．４２ｍＬ、約７．２Ｍ、約３．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ダイカライト上で濾過し、ＥｔＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中で懸濁させ、再び濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、暗色の薄膜としてＩ－１６７（３７ｍｇ、４３％）を得た。
６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルバルデヒド Ｉ－１７２の合成
Figure 2023527010000045
 ６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸メチル［５７２９１０－５９－９］（２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を、磁性撹拌子を備えた１００ｍＬのＲＢフラスコ中に入れた。フラスコを窒素下に置いた（３回の真空／窒素サイクル）。無水ＤＣＭ（２６ｍＬ）を加え、混合物を激しく撹拌し、－７８℃まで冷却した。次に、シクロヘキサン中のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液［１１９１－１５－７］（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、それを、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＩ水を加え（１５ｍＬ）、混合物をＤＣＭ（５ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の固体を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ４：１～１：４）により精製して、無色固体としてＩ－１７２（７９５ｍｇ、４６％）を得た。
６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン Ｉ－１７１の合成
Figure 2023527010000046
 ６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルバルデヒド Ｉ－１７２（７９５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で懸濁させ、懸濁液を０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ［３８０７８－０９－０］（１．７４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて室温まで温め、２時間撹拌した。ＤＡＳＴ［３８０７８－０９－０］（０．８７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）の別の部分を滴下して加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。粗製の混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。二相混合物を、起沸が止まるまで室温で撹拌し、生成物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１～１：１）により精製して、無色の結晶固体としてＩ－１７１（７９０ｍｇ、８９％）を得た。
Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン Ｉ－１７０の合成
Figure 2023527010000047
 ６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン Ｉ－１７１（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３［５１３６４－５１－３］（１１２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ［９８３２７－８７－８］（１５２．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ［８６５－４８－５］（１８８．８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭＷバイアル中に入れた。バイアルを密封し、窒素下に置いた（３回の真空／窒素サイクル）。次に、ベンゾフェノンイミン［１０１３－８８－３］（３０９μＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を、脱気された１，４－ジオキサン［１２３－９１－１］（９ｍＬ）中の溶液として加えた。次に、混合物を８０℃で３時間十分に撹拌し、加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ３：１～３：７）により精製して、橙色固体としてＩ－１７０（３００ｍｇ、純度約９５％、６７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000048
２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン塩酸塩Ｉ－１６９の合成
Figure 2023527010000049
 Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン Ｉ－１７０
（３００ｍｇ、純度約９５％、６７％）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌの１Ｍ水溶液［７６４７－０１－０］（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間激しく撹拌した。混合物を真空中において５０℃で濃縮し、アセトニトリル（３ｘ１５ｍＬ）中で再溶解させ、濃縮して（３ｘ）、黄色固体を得て、これをＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）でトリチュレートして、淡黄色固体としてＩ－１６９（１３５ｍｇ、純度約８５～９０％、約４５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000050
（ＥＺ）－Ｎ’－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド Ｉ－１７６の合成
Figure 2023527010000051
 ４－メチルベンゼンスルホニルヒドラジド［１５７６－３５－８］（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド［３１１８１－９０－５］（１．０ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体Ｉ－１７６（１．９０ｇ、定量的）を、以下の工程においてそのまま使用した。
６－ブロモ－［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン Ｉ－１７５の合成
Figure 2023527010000052
 粗製のＥＺ）－Ｎ’－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド Ｉ－１７６（１．９０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びモルホリン［１１０－９１－８］（１０ｍＬ、１１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、続いて０℃まで冷却し、沈殿物が形成されるまでＤＩＰＥで処理した。固体を捨て、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～６０％）により精製して、白色固体としてＩ－１７５（９７０ｍｇ、９１％）を得た。
６－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド Ｉ－１８０の合成
Figure 2023527010000053
 水性アンモニア［７６６４－４１－７］（Ｈ２Ｏ中の２８％、２０ｍＬ）の６－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル［１５８９８０－２１－３］（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、９０℃で３時間圧力チューブ中において加熱した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗生成物Ｉ－１８０（０．８６ｇ、定量的）を、いずれの精製も伴わずに次の工程において使用した。
Ｎ－（２－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド Ｉ－１７９の合成
Figure 2023527010000054
 ＴＦＡＡ［４０７－２５－０］（０．２８ｍＬ、１．５１ｇ／ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド Ｉ－１８０（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（０．３９ｍＬ、０．７３ｇ／ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下にて０℃で加えた。反応物を０℃でさらに１時間、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体Ｉ－１７９（１４０ｍｇ、定量的）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
６－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボニトリル Ｉ－１７８の合成
Figure 2023527010000055
 ＤＩ水（３．１１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．１１ｍＬ）中のＮ－（２－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド Ｉ－１７９（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（１６３．１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、それを２－ＭｅＴＨＦで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色／緑色固体としてＩ－１７８（９３ｍｇ、定量的）を得た。
６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸エチル Ｉ－１８６の合成
Figure 2023527010000056
 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を、窒素下でＮａＨ［７６４６－６９－７］（鉱油中の６０％分散系、２，２４ｇ、５６．０６ｍｍｏｌ）により充填されたバイアルに加えた。混合物を０℃まで冷却し、イソシアノ酢酸エチル［２９９９－４６－４］（６．１３ｍＬ、５６．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で３０分後、２－フルオロ－５－ヨード－ピリジン［１７１１９７－８０－１］（１０．０ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応物を室温まで温め、続いて６０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～７０％）により精製して、灰白色固体としてＩ－１８６（２．９４ｇ、２１％）を得た。
６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸 Ｉ－１８５の合成
Figure 2023527010000057
 ＮａＯＨ［１３１０－７３－２］（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸エチル Ｉ－１８６（３．７５ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、水性残渣を、ｐＨがわずかに酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理した。固体を沈殿させ、濾別し、水で洗浄し、続いて真空下にて５０℃で乾燥させて、灰白色固体としてＩ－１８５（３．２５ｇ、９５％）を得た。
６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド Ｉ－１８４の合成
Figure 2023527010000058
 ＳＯＣｌ２［７７１９－０９－７］（４．１ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中の６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸 Ｉ－１８５（３．２５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。反応物を６０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。粗生成物を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、ＮＨ３の水溶液［７６６４－４１－７］（水中の２８％、５０ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、茶色がかった固体としてＩ－１８４（２．２９ｇ、７１％）を得た。
６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボニトリル Ｉ－１８３の合成
Figure 2023527010000059
 ＰＯＣｌ３［１００２５－８７－３］（０．８２ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の６－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド Ｉ－１８４（２．２９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で撹拌しながら滴下して加えた。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。反応物を氷（約５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体として所望のＩ－１８３（２．１５ｇ、９７％）を得た。
６－クロロ－２－（２－メトキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン Ｉ－１８９の合成
Figure 2023527010000060
 ６－クロロピリダジン－３－オール［１９０６４－６７－６］（１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（１．２７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド［１６４３－１９－２］（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの圧力チューブ中に入れ、アセトニトリル（１２．５ｍＬ）及び２－ブロモエチルメチルエーテル［６４８２－２４－２］（１．０８ｍＬ、１．４８ｇ／ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応媒体を１１５℃で５時間、続いて室温で１６時間撹拌した。次に、それをＤＩ水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製の物質を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～６０％）により精製して、白色固体としてＩ－１８９（１．１３ｇ、７８％）を得た。
（１－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１８８の合成
Figure 2023527010000061
 ２つの同一の反応を並行して実行し、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［３２００５－３６－０］（８６．１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下の脱気された１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－クロロ－２－（２－メトキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン Ｉ－１８９（５６５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル［４２４８－１９－５］（４２１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［１６１２６５－０３－８］（１７３．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を密封されたチューブにおいて９５℃で２日間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、ＤＣＭと水の間で分配し、有機層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗製の固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣をＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製して、黄色固体としてＩ－１８８（８４２ｍｇ、５２％）を得た。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000062
６－アミノ－２－（２－メトキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩 Ｉ－１８７の合成
Figure 2023527010000063
 １，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ溶液［７６４７－０１－０］（１４．２５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１４．５ｍＬ）中の（１－（２－メトキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１８８（８４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、暗色油としてＩ－１８７（６１７ｍｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000064
６－アミノ－２－（２－メトキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩 Ｉ－１９２の合成
Figure 2023527010000065
 ４－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン［１１７８８８４－５３－１］（１．０２４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（２．４８１ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体［９５４６４－０５－４］（８８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、ＶＬＴチューブ中に入れ、窒素下に置いた（３回の真空／窒素サイクル）。次に、トリメチルボロキシン［８２３－９６－１］（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）及びＤＩ水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＩ水（約５０ｍＬ）で希釈し、粗製の物質をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～５０％）による精製によって、白色粉末としてＩ－１９２（５３２ｍｇ、７３％）を得た。
６－クロロ－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン Ｉ－１９５の合成
Figure 2023527010000066
 ６－クロロピリダジン－３－オール［１９０６４－６７－６］（５００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中において窒素下でＤＭＥＡ［１０８－０１－０］（０．４６ｍＬ、０．８９ ｇ／ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。角田試薬［１５７１４１－２７－０］（１．４１ｍＬ、０．９２ｇ／ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた褐色溶液を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の１０％）０～５％）により精製して、暗褐色油としてＩ－１９５（６６０ｍｇ、８０％）を得た。
９－メチル－９Ｈ－プリン－２－アミン Ｉ－１９６の合成
Figure 2023527010000067
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン－２－アミン［３０３５－７３－２］（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．Ｐｄ、２８９．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、赤色固体としてＩ－１９６（７８０ｍｇ、８５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
９－メチル－９Ｈ－プリン－２－アミン Ｉ－１９９の合成
Figure 2023527010000068
 水性アンモニア［７６６４－４１－７］（水中の２８％、１０．５３ｍＬ、０．９ｇ／ｍＬ、１５５．７６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０．５ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン［３３０５０－３８－３］（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、圧力チューブ中において９０℃で４時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、水及びヘプタンで洗浄し、乾燥させて、褐色固体としてＩ－１９９（１．６ｇ、収率８９％）を得た。
３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラート Ｉ－１００３の合成
Figure 2023527010000069
 ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸［２３７６１－２３－１］（１０ｇ、８７．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ［１２１－４４－８］（１８．３ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１３１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ［１１２２－５８－３］（１．０７ｇ、８．７６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、混合物を０℃で冷却し、クロロギ酸ベンジル［５０１－５３－１］（１３．７６ｍＬ、１．１９５ｇ／ｍＬ、９６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０／１００～３／９７）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、３－オキソシクロブタン－１－カルボキシラート Ｉ－１００３（９ｇ、収率５０％）を得た。
３－エチル－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸ベンジル Ｉ－１００４の合成
Figure 2023527010000070
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸ベンジル Ｉ－１００３（１５００ｍｇ、７．３４５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルマグネシウムブロミド［９２５－９０－６］（３ｍＬ、３Ｍ、９ｍｍｏｌ）を－６０℃で加えた。混合物を－５０℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、粗製物をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて、Ｐ１を得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ Ｈｅｐｔ中のＡｃＯＥｔ ０／１００～２０／８０）により精製し、対応する層を真空中で蒸発させて、油として３－エチル－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸ベンジル Ｉ－１００４（７５０ｍｇ、収率４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ７．３１－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）
３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブタン－１－カルボン酸ベンジル Ｉ－１００５の合成
Figure 2023527010000071
 ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の３－エチル－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸ベンジル Ｉ－１００４（７５０ｍｇ、３．２０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル［６９７３９－３４－０］（１０１５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（０．８２ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン［１１２２－５８－３］（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を室温で加え、粗製物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ Ｈｅｐｔ中のＡｃＯＥｔ ０／１００～１０／９０）により精製し、対応する層を真空中で蒸発させて、油として３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブタン－１－カルボキシラート Ｉ－１００５（７５０ｍｇ、収率６７％）を得た。
（（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル Ｉ－１００６の合成
Figure 2023527010000072
 トルエン（２０ｍＬ）中の（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブタン－１－カルボン酸 Ｉ－１００７（５００ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン［１２１－４４－８］（０．７ｍＬ、５．０３６ｍｍｏｌ）に続いてジフェニルホスホリルアジド［２６３８６－８８－９］（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール［１００－５１－６］（２５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流まで１０時間加熱した。粗製物を冷却し、真空中で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、油を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＡｃＯＥｔ ０／１００～２０／８０）により精製し、対応する画分を真空中蒸発させて、油として（（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブチル）カルバマート Ｉ－１００６（４００ｍｇ、収率５７％）を得て、これは静置時に凝固した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ｐｐｍ ０．０６（ｓ，６Ｈ）０．８８（ｓ，９Ｈ）０．８８－０．９３（ｍ，３Ｈ）１．４８－１．６１（ｍ，２Ｈ）１．８１－１．９５（ｍ，２Ｈ）２．４２－２．６１（ｍ，２Ｈ）３．６５－３．８０（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）７．２８－７．４３（ｍ，５Ｈ）
（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブタン－１－アミン Ｉ－１００８の合成
Figure 2023527010000073
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル Ｉ－１００６（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加え、混合物を室温にてバルーンで１６時間水素化した。粗製物をｃｅｌｉｔｅ上で濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０）により精製し、対応する画分を真空中で蒸発させて、透明な油として（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブタン－１－アミン Ｉ－１００８（２００ｍｇ、収率７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）ｄ ２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ），０．８１－０．９３（ｍ，１２Ｈ），０．０５－０．１２（ｍ，６Ｈ）
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000074
２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリド Ｉ－１００９の合成
Figure 2023527010000075
 塩化チオニル［７７１９－０９－７］（５８８μＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルオキシ酢酸［３０３７９－５５－６］（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を４５℃～室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、ベージュ色固体として２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリド Ｉ－１００９（１．１２ｇ、定量的）を得た。
１－フルオロシクロプロパン－１－カルボニルクロリド Ｉ－１１１の合成
Figure 2023527010000076
 塩化オキサリル［７９－３７－８］（３．０８ｍＬ、１．４８ ｇ／ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパンカルボン酸［１３７０８１－４１－５］（４．１４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００μＬ、０．９４ｇ／ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて真空下で蒸発させ（３６℃、４００ｍｂａｒ）、得られた粗製の塩化アシル Ｉ－１１１をさらに精製することなく使用した。
粗製物をさらに精製することなく次の工程において使用した。
（トリブチルスタンニル）メタノール Ｉ－１１７の合成
Figure 2023527010000077
 ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液［１０９－７２－８］（５．４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のジイシプロピルアミン（ｄｉｉｓｉｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）［１０８－１８－９］（２ｍＬ、０．７２ｇ／ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－２０℃で滴下して加えた。反応混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。次に、－７８℃まで冷却し、水素化トリブチルスズ［６８８－７３－３］（３．５３ｍＬ、１．０８ｇ／ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで３０分間温めた。次に、－７８℃まで冷却し、パラホルムアルデヒド［３０５２５－８９－４］（４６３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加の後、反応物を－７８℃から室温まで３０分間かけてゆっくりと温め、室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～１０％）により精製して、無色油としてＩ－１１７（２．８ｇ、６８％）を得た。
４－（１－フルオロシクロプロピル）安息香酸メチル Ｉ－１０１０の合成
Figure 2023527010000078
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ、乾燥（３０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気した。トリエチルアミン［１２１－４４－８］（６．４８ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［１６１２６５－０３－８］（４３０．４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（１－フルオロシクロプロピル）ベンゼン［１７８３９７５－９２－７］（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）［３３７５－３１－３］（８３．５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を、オートクレーブ中において１２０℃で２０ｂａｒの一酸化炭素下にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３中で溶解させ、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル、溶出液：ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０～１０％によりカラム上で精製した。純粋な画分を蒸発させて、無色油として４－（１－フルオロシクロプロピル）安息香酸メチル Ｉ－１０１０（２．９２ｇ、収率８１％）を得て、これを室温まで冷却して白色固体に凝固させた。
３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸 Ｉ－９３の合成
Figure 2023527010000079
 ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル［２３１９５３－３８－１］（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液［１３１０－７３－２］（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温で冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）をｐＨ＝２まで加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、白色固体としてＩ－９３（０．９ｇ、８２％）を得た。
２－フルオロ－６－ヨード－４－（トリフルオロメチル）安息香酸 Ｉ－９７の合成
Figure 2023527010000080
 ヨウ素［７５５３－５６－２］（２．６８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸［１１５０２９－２４－８］（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ））、ＰＩＤＡ［３２４０－３４－４］（３．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２［３３７５－３１－３］（１０７．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空中で除去して、褐色の粘着性の固体として粗製のＩ－９７を得て、これをさらに精製することなく使用した。粗製物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－９４の合成
Figure 2023527010000081
 ２－メチル－２－プロパノール［７５－６５－０］（４．６ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド［５３８－７５－０］（１３．９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン［１１２２－５８－３］（０．５８７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸 Ｉ－９３（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製の混合物を濾過し、冷却されたＴＨＦで洗浄した。固体を捨て、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ）により精製して、Ｉ－９４（９ｇ、７１％）を得た。
４－ブロモ－２－ヨード安息香酸メチル Ｉ－１０１１の合成
Figure 2023527010000082
 炭酸セシウム［５３４－１７－８］（５．９８ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル［７４－８８－４］（１．１４ｍＬ、２．２８ｇ／ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード安息香酸［１１３３１２３－０２－０］（５ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）の室温で１６時間撹拌された溶液に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾紙に通して濾過した。有機層を真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、無色油として４－ブロモ－２－ヨード安息香酸メチル Ｉ－１０１１（４．２７ｇ、８０％）を得た。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000083
３－フルオロ－２－イソブチリル－４－（トリフルオロメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－９５の合成
Figure 2023527010000084
 ＬＤＡの２Ｍ溶液（ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン中）［４１１１－５４－０］（１８．９ｍＬ、２Ｍ、３７．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－９４（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を－７８℃で４５分間撹拌し、続いて塩化イソブチリル［７９－３０－１］（２．１ｍＬ、１．０１７ｇ／ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、－７８℃で加えられたＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によりクエンチした。粗製の混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ）により精製して、油としてＩ－９５（５．２ｇ、８２％）を得た。
２－（２－（ベンジルオキシ）アセチル）－４－ブロモ安息香酸メチル Ｉ－１０１２の合成
Figure 2023527010000085
 イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中の２Ｍ）［１０６８－５５－９］（８０７μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード安息香酸メチル Ｉ－１０１１（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下して加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。次に、無水臭化亜鉛［７６９９－４５－８］（３６７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。２－（ベンジルオキシ）アセチルクロリド Ｉ－１００９（３２５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［１４２２１－０１－３］（８６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＤＣＭ ０／１００～１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色の粘着性の固体として２－（２－（ベンジルオキシ）アセチル）－４－ブロモ安息香酸メチル Ｉ－１０１２（４６８ｍｇ、８２％）を得た。
構造類似体を上の手順に従って合成した。
Figure 2023527010000086
５－（トリフルオロメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０１６の合成
Figure 2023527010000087
 ４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸［３３０－１２－１］（２０００ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びジブロモメタン（３７ｍＬ）を、窒素下の密封されたチューブ中のリン酸二カリウム［７７５８－１１－４］（５０７０ｍｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２［３３７５－３１－３］（２１８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅの短いパッドに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色がかった固体として５－（トリフルオロメトキシ）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０１６（７７１ｍｇ、３６％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000088
３，５－ジブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０２１の合成
Figure 2023527010000089
 Ｎ－ブロモスクシンイミド［１２８－０８－５］（１０ｇ、５６．３３ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）［７８－６７－１］（２３１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の５－ブロモフタリド［６４１６９－３４－２］（１０ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、溶媒を濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空濃縮して、白色固体として３，５－ジブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０２１（１０．９ｇ、７３％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000090
５－ブロモ－３－ヒドロキシイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０２６の合成
Figure 2023527010000091
 ３，５－ジブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０２１（７．３４ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）中で懸濁させ、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温で冷却し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１で３回抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として５－ブロモ－３－ヒドロキシイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン Ｉ－１０２６（５．９ｇ、９９％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000092
２－（４－メトキシフェニル）－４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール（Ｉ－１）の合成
Figure 2023527010000093
 無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール［１２４－６８－５］（５３．０３ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（２５４ｍＬ）中のエチル４－メトキシベンゾイルクロリド［１００－０７－２］（５１．１８ｇ、０．３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷／水浴を使用して約１８℃の温度を維持しながら窒素下にて３０分で滴下して加えた。撹拌下で３時間後、沈殿物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機相を窒素下にて２℃で撹拌し、１０℃未満に温度を維持しながら塩化チオニル［７７１９－０９－７］（６５．２９ｍｌ、０．９ｍｏｌ）に滴下して加えた。滴下の最後に、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０／１００～１／９９）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として２－（４－メトキシフェニル）－４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール（Ｉ－１）（４２ｇ、６８％）を得た。
［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン－１－オール（Ｉ－２）の合成
Figure 2023527010000094
 ＴＨＦ／トルエン中の塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体の１Ｍ溶液［８９８８３８－０７－８］（６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（４－メトキシフェニル）－４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール（Ｉ－１）（５．２９ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下して加えた。４時間の撹拌の後、反応混合物を０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソブチルアルデヒド［７８－８４－２］（７ｍＬ、７６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で部分的に除去し、残渣をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色油として［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン－１－オール（Ｉ－２）（６．３ｇ、８９％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000095
１－［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン－１－オン（Ｉ－４）の合成
Figure 2023527010000096
 デス－マーチンペルヨージナン［８７４１３－０９－０］（４．０７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン－１－オール（Ｉ－２）（１．９８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。２．５時間撹拌した後、追加のデス－マーチンペルヨージナン［８７４１３－０９－０］（１．３５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液にＮａ２Ｓ２Ｏ３の２０％水溶液を加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をさらに、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色固体として１－［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン－１－オン（Ｉ－４）（０．５０ｇ、純度４８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000097
４－メトキシ－２－プロパノイル－安息香酸エチル（Ｉ－６）の合成
Figure 2023527010000098
 Ｈ２ＳＯ４［７６６４－９３－９］（２．５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を、水（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５７ｍＬ）の混合物中の１－［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］プロパン－１－オン（Ｉ－５）（２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、４－メトキシ－２－プロパノイル－安息香酸エチル（Ｉ－６）（１．５２ｇ、８４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
５－メチル－２－フェニル－イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－７）の合成
Figure 2023527010000099
 アニリン［６２－５３－３］（１．２４ｍＬ、１３．５７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ［６４－１９－７］（１２．３ｍＬ）中の５－メチルイソベンゾフラン－１，３－ジオン［１９４３８－６１－０］（２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。混合物を１４０℃で２時間撹拌した。冷却された混合物に水を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。形成された固体を濾過し、追加の水で洗浄して、白色固体として５－メチル－２－フェニル－イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－７）（２．７７ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000100
５－ブロモ－３－エチル－３－ヒドロキシ－２－フェニル－イソインドリン－１－オン（Ｉ－９）の合成
Figure 2023527010000101
 エチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液［９２５－９０－６］（１．６５ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フェニル－イソインドリン－１，３－ジオン［８２１０４－６６－３］（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃及び窒素下で滴下して加えた。５分間撹拌した後、混合物を水の添加によりクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させて、黄色がかった油として５－ブロモ－３－エチル－３－ヒドロキシ－２－フェニル－イソインドリン－１－オン（Ｉ－９）（１．１ｇ、定量的）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000102
４－イソプロピル－６－メトキシ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（Ｉ－１２）の合成
Figure 2023527010000103
 ヒドラジン水和物［７８０３－５７－８］（０．１５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ［６４－１９－７］（３ｍＬ）中の１－［２－（４，４－ジメチル－５Ｈ－オキサゾール－２－イル）－５－メトキシ－フェニル］－２－メチル－プロパン－１－オン（Ｉ－４）（０．５０ｇ、純度４８％）の撹拌溶液に加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水相を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で濃縮して、４－イソプロピル－６－メトキシ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（Ｉ－１２）（１０３ｍｇ、５４％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000104
６－ブロモ－４－エチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（Ｉ－１４）の合成
Figure 2023527010000105
 ヒドラジン水和物［７８０３－５７－８］（０．５２ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ中のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の５－ブロモ－３－エチル－３－ヒドロキシ－２－フェニル－イソインドリン－１－オン（Ｉ－９）（１．１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。追加のヒドラジン水和物［７８０３－５７－８］（０．５２ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。追加のヒドラジン水和物［７８０３－５７－８］（１．０３ｍＬ、３３．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物８０℃で３日間撹拌した。混合物を冷却した後、形成された固体を濾過し、真空下で乾燥させて、６－ブロモ－４－エチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（Ｉ－１４）（５００ｍｇ、６０％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000106
Figure 2023527010000107
Figure 2023527010000108
４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－カルボニトリル Ｉ－８５の合成
Figure 2023527010000109
 ＫＣＮ［１５１－５０－８］（１３０．６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の５－フルオロ－４－イソプロピル－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－８６）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＭＷ照射下にて１５０℃で４０分間加熱した。粗製の混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、固体として（Ｉ－８５）（４２０ｍｇ、収率８２％）を得た。
４，６－ジブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１０４４の合成
Figure 2023527010000110
 Ｋ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（３．０７ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の６－ブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１０３５（２．５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド［１１１８６５－４７－５］（８．６６ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加えた（ｐＨ７まで）。混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。生成物をトルエン（ｘ５）と共蒸留して、ベージュ色固体として４，６－ジブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１０４４（６８５ｍｇ、１９％）を得た。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。生成物をトルエンと共蒸留して、ベージュ色固体として４，６－ジブロモフタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１０４４（２．３２ｇ、６７％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000111
４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－カルボニトリル Ｉ－１０５の合成
Figure 2023527010000112
 １，４－ジオキサン（８９．７ｍＬ）及びＤＩ水（２９．９ｍＬ）中の４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－８２（４ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅａｓｙｍａｘ圧力チューブ中に入れ、１５分間窒素で脱気した。次に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキソボロラン［１２６７２６－６２－３］（３．８９ｍＬ、０．８９ｇ／ｍＬ、２０．６７ｍｍｏｌ））、Ｋ３ＰＯ４［７７７８－５３－２］（８．８５ｇ、４１．６９ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３［１４４５０８５－７７－７］（０．６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を塩水（約４００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて４０℃で濃縮した。粗製の化合物を、ＦＣＣ（Ｈｅｔ／ＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、白色固体としてＩ－１０５（３ｇ、８６％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000113
４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロフタラジン－５－カルボニトリル Ｉ－１０４の合成
Figure 2023527010000114
 ヘキサン中のジエチル亜鉛の１Ｍ溶液［５５７－２０－０］（２２．６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）を含有するフラスコ中に加え、それを０℃で撹拌した。ＴＦＡ［７６－０５－１］（１．７３ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、ジヨードメタン［７５－１１－６］（１．８２ｍＬ、３．３３ｇ／ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して２０分間かけて加えた。混合物を０℃でさらに２０分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（プロパ－１－エン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１０５（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して２０分間かけて加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によりクエンチし、固体を濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：水中の０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により実施して、白色固体としてＩ－１０４（３０２ｍｇ、５７％）を得た。
４－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１１６の合成
Figure 2023527010000115
 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［１３９６５－０３－２］（２４４．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ［９７６７４－０２－７］（１．４３ｍＬ、１．０７ｇ／ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ中において窒素下で乾燥１，４－ジオキサン中の４－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－８２（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を真空下で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、淡黄色固体としてＩ－１１６（９４８ｍｇ、純度９５％、９３％）を得た。
４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１１５の合成
Figure 2023527010000116
 ６Ｍ ＨＣｌ水溶液［７６４７－０１－０］（２．７７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中の４－（１－エトキシビニル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１１６（９４５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させて、白色固体としてＩ－１１５（８４２ｍｇ、純度９５％、９４％）を得た。
４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１１４の合成
Figure 2023527010000117
 ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液［７５－１６－１］（７ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２１．３ｍＬ）中の４－アセチル－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１１５（８３９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて０℃で滴下して加えた。次に、混合物を５℃で１時間撹拌した。それを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、灰白色固体としてＩ－１１４（５７６ｍｇ、純度９７～９８％、６４％）を得た。
Figure 2023527010000118
４－（１－メトキシシクロプロピル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１２６の合成
Figure 2023527010000119
 ４－（１－フルオロシクロプロピル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン Ｉ－１０９（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中の０．５Ｍ ＮａＯＭｅ［１２４－４１－４］（２２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌し、圧力チューブ中において１２０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩ水中で溶解させた。ＮＨ４Ｃｌ［１２１２５－０２－９］（１ｇ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）により精製して、白色固体としてＩ－１２６（２００ｍｇ、６４％）を得た。
２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２１）の合成
Figure 2023527010000120
 クロロ酢酸エチル［１０５－３９－５］（８０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（６ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－イソプロピル－６－メトキシ－２Ｈ－フタラジン－１－オン（Ｉ－１２）（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６［１７４５５－１３－９］（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム［７６８１－１１－０］（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３［５８４－０８－７］（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を水及び塩水で処理し、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～３０／７０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２１）（１６３ｍｇ、７９％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000121
Figure 2023527010000122
Figure 2023527010000123
Figure 2023527010000124
Figure 2023527010000125
Figure 2023527010000126
２－（７－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２８）の合成
Figure 2023527010000127
 ブロモ酢酸エチル［１０５－３６－２］（０．８２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２４．６ｍＬ）中の７－ブロモ－４－エチル－２Ｈ－フタラジン－１－オン（Ｉ－１４）（２．６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、純度６０％）及びＮａＨ［７６４６－６９－７］（鉱油中の６０％分散系、０．２７ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、淡黄色油として２－（７－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２８）（１．１５ｇ、５５％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000128
２－（６－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０３１の合成
Figure 2023527010000129
 クロロトリメチルシラン［７５－７７－４］（１．３７ｍＬ、０．８６ｇ／ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム［７６８１－８２－５］（１．６２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２４ｍＬ）中の２－（４－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－ブロモ－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０５６（２．２３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。混合物を８０℃で７時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３２ｍＬ）及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３２ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～３５／６５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２－（６－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０３１（５２３ｍｇ、３３％）を得た。
２－（６－ブロモ－４－（１－エトキシビニル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７４の合成
Figure 2023527010000130
 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［１３９６５－０３－２］（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ［９７６７４－０２－７］（４０２μＬ、１．０７ｇ／ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブ中の窒素雰囲気下のトルエン（１０ｍＬ）中の２－（４，６－ジブロモ－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０５５（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＡｃＯＥｔ、０／１００～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色固体として２－（６－ブロモ－４－（１－エトキシビニル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７４（２５２ｍｇ、４１％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000131
２－（６－（１－エトキシエチル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７７の合成
Figure 2023527010000132
 トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド［１４６９４－９５－２］（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて室温でエタノール（５ｍＬ）中の２－（６－（１－エトキシビニル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７５（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次に、窒素雰囲気をＨ２（バルーン）により置き換え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ １２ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、無色の粘着性の固体として２－（６－（１－エトキシエチル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７７（１０７ｍｇ、９０％）を得た。
Figure 2023527010000133
２－（６－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７９の合成
Figure 2023527010000134
 クロロトリメチルシラン［７５－７７－４］（２５０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム［７６８１－８２－５］（２．９６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル中の２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－２１）（３００ｍｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。クロロトリメチルシラン［７５－７７－４］（２５０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム［７６８１－８２－５］（２．９６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１８ｍＬ）及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１８ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ ２５ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、ベージュ色固体として２－（６－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７９（５５ｍｇ、２１％）を得た。
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０８０の合成
Figure 2023527010000135
 ペルフルオロブチルスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル［７９９６３－９５－４］（４７μＬ、１．６８ｇ／ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（６－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７９（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７８］（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ ２５ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～１５／８５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色固体として２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０８０（３６ｍｇ、５１％）を得た
２－（４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０８１の合成
Figure 2023527010000136
 ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液 ２Ｍ［１２４－４０－３］（１．９２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、密封チューブ中のＤＭＳＯ中の２－（４，６－ジブロモ－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０５５（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン［７０８７－６８－５］（１．３５ｍＬ、０．７４ｇ／ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水（ｘ３）で洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２－（４－ブロモ－６－（ジメチルアミノ）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０８１（１４２ｍｇ、３１％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000137
２－（６－シクロプロピル－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３２）の合成
Figure 2023527010000138
 ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体［９５４６４－０５－４］（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２８）（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ボロン酸シクロプロピル［４１１２３５－５７－９］（１９０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（０．６３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却された混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として２－（６－シクロプロピル－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３２）（１２９ｍｇ、４８％）を得た。
２－（４－エチル－６－イソプロペニル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３３）の合成
Figure 2023527010000139
 ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体［９５４６４－０５－４］（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中の２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２８）（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム［３９５０８３－１４－４］（０．４４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（０．８４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素下で加えた。混合物を１０５℃で５時間撹拌した。冷却された混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、黄色油として２－（４－エチル－６－イソプロペニル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３３）（１４８ｍｇ、８７％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000140
Figure 2023527010000141
２－（１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－１２９）の合成
Figure 2023527010000142
 Ｐｄ（ＰＰｈ３）４［１４２２１－０１－３］（７６．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／ＤＩ水（７．６ｍＬ／３．８ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－８１、１－（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル［１０１１４６０－６８－６］（３０７．４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３［４９７－１９－８］（５５９．１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて室温で加えた。得られた混合物を９５℃で３．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～１０％）により精製して、無色油としてＩ－１２９（２８７ｍｇ、５２％）を得た。
２－（４－エチル－６－イソプロピル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３５）の合成
Figure 2023527010000143
 活性炭上のパラジウム（１０％）［７４４０－０５－３］（３１ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の２－（４－エチル－６－イソプロペニル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３３）（３０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下にて０℃で加えた。得られた混合物を、水素の雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として２－（４－エチル－６－イソプロピル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３５）（３００ｍｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000144
Figure 2023527010000145
２－（４－エチル－６－ホルミル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３７）の合成
Figure 2023527010000146
 四酸化オスミウム［２０８１６－１２－０］（２．６１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の２－（４－エチル－１－オキソ－６－ビニル－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３４）（０．７４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム［７７９０－２８－５］（１．１ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１５／８５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として（Ｉ－３７）（０．５ｇ、６８％）を得た。
２－（４－ホルミル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－１１９）の合成
Figure 2023527010000147
 デス－マーチンペルヨージナン［８７４１３－０９－０］（１．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１９．４ｍＬ）中の２－（４－（ヒドロキシメチル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１１８（６４５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（６４ｍＬ）及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～４２％）により精製して、白色固体としてＩ－１１９（３８１ｍｇ、純度９２％、５５％）を得た。
２－［６－（ジフルオロメチル）－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル］酢酸エチル（Ｉ－３８）の合成
Figure 2023527010000148
 ＤＡＳＴ［３８０７８－０９－０］（０．７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－エチル－６－ホルミル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３７）（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて－１０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１５／８５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として（Ｉ－３８）（０．３９ｇ、７１％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000149
２－（１－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－１２５）の合成
Figure 2023527010000150
 ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液［４２９－４１－４］（１５２μＬ、０１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６．２５ｍＬ）中の２－（４－ホルミル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１１９（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び２－トリフルオロメチルトリメチルシラン［８１２９０－２０－２］（２３０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１５分間、続いて室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液［４２９－４１－４］（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃＯ ０～３０％）により精製して、白色の泡沫状の固体としてＩ－１２５（２３５ｍｇ、７５％）を得た。
２－（６－ブロモ－４－（１－メトキシエチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９２の合成
Figure 2023527010000151
 テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム［４２０－３７－１］（１６１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン［３８２２２－８３－２］（２９８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、密封され、窒素下に置かれた（３回の真空／窒素サイクル）ＭＷバイアル中に加えた。次に、乾燥ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９３（１２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色油として２－（６－ブロモ－４－（１－メトキシエチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９２（６１ｍｇ、４３％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000152
２－（６－（ジメチルアミノ）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９５の合成
Figure 2023527010000153
 ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液 ２Ｍ［１２４－４０－３］（０．６４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（１１０７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、密封チューブ中の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－３１）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物をＮ２で１０分間バブリングした。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４［１５９９４６６－８５－９］（１４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、ＴＨＦ中のジメチルアミン溶液 ２Ｍ［１２４－４０－３］（０．６４ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム［５３４－１７－８］（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４［１５９９４６６－８５－９］（１４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１６の間撹拌した。混合物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、褐色油として２－（６－（ジメチルアミノ）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９５（２０８ｍｇ、７３％）を得た。
２－（４－（ｓｅｃ－ブチル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０２の合成
Figure 2023527010000154
 ｓｅｃ－ブチル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ溶液［１７１８６０－６６－５］（１２．７ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－８１（０．８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）［５３１９９－３１－８］（１０７．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の添加によりクエンチした。揮発性物質を真空下で除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製の化合物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０／１００～２５／７５）により精製して白色固体を得て、これをさらに、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ ＋ ０．４ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、白色固体としてＩ－１０２（６５ｍｇ、９％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000155
２－（８－ヨード－４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－８４の合成
Figure 2023527010000156
 ２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－２９）（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、［Ｃｐ＊Ｒｈ（ＭｅＣＮ）３］（ＳｂＦ６）２［５９７３８－２７－１］（１４４．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ［５１６－１２－１］（７８０．８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ［１２７－０９－３］（２８．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭＷバイアル中に入れた。バイアルを密封し、乾燥１，２－ＤＣＥ（１０ｍＬ）を加え、続いて懸濁液を１２０℃で１６時間加熱した。粗製の混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。二相混合物を室温で５分間激しく撹拌した後、２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９３：７～７：３）により精製して、淡桃色固体としてＩ－８４（３６０ｍｇ、４４％）を得た。
２－（８－ヒドロキシ－４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－７４の合成
Figure 2023527010000157
 ２－（８－ヨード－４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－７４）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［７２２８７－２６－４］（３１．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ［１２７－０８－２］（１２５．８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン［７３１８３－３４－３］（２１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭＷバイアル中に入れた。バイアルを密封し、窒素下（３回の真空／窒素サイクル）に置き、乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加えた。次に、懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。粗製の混合物を塩水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた暗褐色の残渣（粗製の２－（４－イソプロピル－１－オキソ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル）及び過ホウ酸ナトリウム四水和物（２６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ねじ蓋チューブ中に入れ、ＴＨＦ／ＤＩ水（２ｍＬ）の１：１混合物を加え、混合物を室温で２時間激しく撹拌した。過ホウ酸ナトリウム四水和物のさらなる部分（２６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を室温でさらに１４時間撹拌した。
混合物をＤＩ水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨをｐＨ＜３まで酸性化し、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた褐色残渣を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９５：５～４：１）により精製して、無色の結晶固体としてＩ－７４（８５．５ｍｇ、５５％）を得た。
２－（４－（２－フルオロプロパン－２－イル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１１２の合成
Figure 2023527010000158
 ＤＡＳＴ［３８０７８－０９－０］（３９４μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１３．７ｍＬ）中の２－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１１３（５０８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃で窒素下にて滴下して加えた。反応混合物を－７８℃から０℃まで１時間かけて温め、室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗生成物を、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ０～１６％）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体としてＩ－１１２（４５８ｍｇ、８９％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000159
２－（６－シクロブチル－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９７の合成
Figure 2023527010000160
 ２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－３１）（８９４ｍｇ、２．５３１ｍｍｏｌ）及びシクロブチルトリフルオロホウ酸カリウム［３９５０８３－１４－４］（４５１ｍｇ、２．７８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２［３３７５－３１－３］（５７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ［３２１９２１－７１－５］（９１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム［５３４－１７－８］（２．４７ｇ、７．５９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２でバブリングしながら加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層をＤＣＭで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ ２５ｇ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１５／８５）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色油として２－（６－シクロブチル－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９７（１７６ｍｇ、２１％）を得た。
４－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－カルボニトリル Ｉ－１０６９の合成
Figure 2023527010000161
 ｔＢｕＸＰｈｏｓ［５６４４８３－１９－８］及びＰｄ２（ｄｂａ）３［５１３６４－５１－３］を、溶媒を窒素により４５℃でバブリングすることにより脱気しながらＤＭＡに加えた。混合物を窒素下にて４５℃で５分間撹拌した。Ｚｎ［７４４０－６６－６］及びシアン化亜鉛［５５７－２１－１］を窒素下にて４５℃で加えた。６－ブロモ－４－イソプロピルフタラジン－１（２Ｈ）－オン（Ｉ－１５）を窒素下にて４５℃で加えた。混合物を密閉チューブ中において１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ ２５ｇ；ヘプタン中ＡｃＯＥｔ ０／１００～７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として４－イソプロピル－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－カルボニトリル Ｉ－１０６９（１００ｍｇ、３１％）を得た。
２－（６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９８の合成
Figure 2023527010000162
 ＤＣＭ（８ｍｌ）中の２－（６－アセチル－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７１（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド［３８０７８－０９－０］（１ｍＬ、１．２２ ｇ／ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩［７３６０２－６１－６］（０．４７ｍＬ、０．９８９ｇ／ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で２日間撹拌した。粗製物を０℃で冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（滴下）でクエンチした。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。所望の画分を濃縮して、油として２－（６－（１，１－ジフルオロエチル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９８（１８９ｍｇ、収率５９％）を得た。
２－（６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９９の合成
Figure 2023527010000163
 フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル［６８０－１５－９］（０．９９ｍＬ、１．５２ｇ／ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル（６ｍＬ）中の２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－ビニルフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０７３（５８９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム［７６８１－１１－０］（１．３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を密閉チューブ中において５０℃で１２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水でクエンチし、ヘプタン（３ｘ）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ ２５ｇ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～４０／６０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、黄色油として２－（６－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－１０９９（２００ｍｇ、２９％）を得た。
２－（６－エチル－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸 Ｉ－１１００の合成
Figure 2023527010000164
 ＴＨＦ（７ｍｌ）中の２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸（Ｉ－５３）（２５０ｍｇ、０．７６８８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルボラン［９７－９４－９］（２．３ｍＬ、１Ｍ、２．３０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３［５３４－１７－８］（７５１．５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［７２２８７－２６－４］（５６．６５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１０分間バブリングした。反応物を９５℃で１６時間撹拌した。粗製物を水で処理し、ＨＣｌで酸性化し（ＰＨ＝２～３まで２Ｎ）、有機層をＡｃＯＥｔ（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥させ、真空中で蒸発させて、固体として２－（６－エチル－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸 Ｉ－１１００（１３０ｍｇ、収率６２％）を得た。
２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸（Ｉ－３９）の合成
Figure 2023527010000165
 水酸化リチウム［１３１０－６５－２］（４５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２１）（１６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で部分的に除去し、残渣を水で希釈し、ｐＨ＝５までＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化した。形成された固体を濾過し、真空下にて５０℃で２時間乾燥させて、白色固体として２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸（Ｉ－３９）（１１６ｍｇ、７８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000166
Figure 2023527010000167
Figure 2023527010000168
Figure 2023527010000169
２－（４－エチル－６－ブロモ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸（Ｉ－４４）の合成
Figure 2023527010000170
 ＮａＯＨの１Ｎ水溶液［１３１０－７３－２］（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－３１）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＝１までＨＣｌの１Ｎ水溶液で酸性化し、続いてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、白色固体として２－（４－エチル－６－ブロモ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸（Ｉ－４４）（１５０ｍｇ、８２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
注記：この反応は、ほとんどの場合、室温で２時間実施され得る。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000171
Figure 2023527010000172
Figure 2023527010000173
Figure 2023527010000174
Figure 2023527010000175
Figure 2023527010000176
２－（４－アセチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸 Ｉ－６１の合成
Figure 2023527010000177
 ＮａＯＨの１Ｍ水溶液［１３１０－７３－２］（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４．２ｍＬ）中の２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル Ｉ－８０（７９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、ｐＨ３～４までＨＣｌ水溶液［７６４７－０１－０］で酸性化した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の固体を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌの６Ｍ水溶液［７６４７－０１－０］（１．７９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。添加の後、混合物を室温で１時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色固体としてＩ－６１（６５２ｍｇ、９６％）を得た。
Figure 2023527010000178
Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド Ｉ－１１２２の合成
Figure 2023527010000179
 ピバロイルクロリド［３２８２－３０－２］（１．８５ｍＬ、０．９８ｇ／ｍＬ、１５．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（３．１４ｍＬ、０，７３ｇ／ｍＬ、２２．５２ｍｍｏｌ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン［３２２０２－６１－２］（２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。水を混合物に加え、それをＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／０）により精製して、白色固体としてＮ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド Ｉ－１１２２（３ｇ、９１％）を得た。
Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド Ｉ－１１２３の合成
Figure 2023527010000180
 ４－メチルベンゼンスルホン酸［１０４－１５－４］（１．１９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）［３３７５－３１－３］（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ［１２８－０８－５］（２．２１ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２３ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド Ｉ－１１２２（３ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体としてＮ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド Ｉ－１１２３（４．７ｇ、９８％）を得た。
５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン Ｉ－１１２４の合成
Figure 2023527010000181
 Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド Ｉ－１１２３（３．４７ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２２ｍＬ）中で溶解させ、室温で撹拌した。次に、硫酸［７６６４－９３－９］（２２．０５ｍＬ、３９０．８１ｍｍｏｌ）を水（２２ｍＬ）にゆっくりと加え、混合物を反応混合物に加えた。混合物を１００℃で週末にわたって撹拌した。混合物を室温まで冷却し、続いて２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。粗製の混合物をジクロロメタンで抽出し、続いて有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油として５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン Ｉ－１１２４（１８９５ｍｇ、９４％）を得た。
５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン Ｉ－１１２５の合成
Figure 2023527010000182
 ５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン Ｉ－１１２４（１８９５ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２９ｍＬ）中で溶解させ、水（５．７ｍＬ）中の炭酸カリウム［５８４－０８－７］（２．１７ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）及び（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸［７６２２６２－０９－９］（１．３１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１５分間脱気し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２［９５４６４－０５－４］（２９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、それをＡｃＯＥｔ及び水で抽出した。有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／２０）により精製して、ベージュ色固体として５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン Ｉ－１１２５（１６５０ｍｇ、９５％）を得た。
１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール Ｉ－１０８６の合成
Figure 2023527010000183
 炭酸カリウム［５８４－０８－７］（５９．９ｇ、４３３．３４ｍｍｏｌ）及び２－ヨードプロパン［７５－３０－９］（２８ｍＬ、１．７ｇ／ｍＬ、２７９．４６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール［２６６２１－４４－３］（２０ｇ、１７６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を４５℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した（８０～９０％）。次に、アセトニトリル（３１ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２４ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリル及びＭＴＢＥ（２：８）で洗浄した。溶媒を真空中において４５℃で除去し、ＭＴＢＥと４５℃で共蒸留した。粗生成物を１２時間静置して、固体結晶を得た。結晶をヘプタン（１２４ｍＬ）で溶解させ、室温で１．５時間撹拌し、混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、４．５時間乾燥させて、白色固体として１－イソプロピル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール Ｉ－１０８６（２０．２ｇ、７３％）を得た。
２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）アセトアミド Ｉ－７９の合成
Figure 2023527010000184
 ＮａＯＨの１Ｍ水溶液［１３１０－７３－２］（２．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７．７ｍＬ）中の２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－８０）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させて、茶色がかった固体として粗製の２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸ナトリウム（Ｉ－７９）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）アセトアミド Ｉ－７８の合成
Figure 2023527010000185
 トリエチルアミン［１２１－４４－８］（４８６μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１２．６ｍＬ）中の２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸ナトリウム（Ｉ－７９）（４７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び４－アミノピリミジン［５９１－５４－８］（１３５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、続いてＴ３Ｐの溶液［６８９５７－９４－８］（ＥｔＯＡｃ中の５０％ｗｔ、１．０３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。それを、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１％）により精製して、黄色固体としてＩ－７８（５６ｍｇ、１１％）を得た。
２－（４－アセチル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）アセトアミド Ｉ－７６の合成
Figure 2023527010000186
 ６Ｍ ＨＣｌ水溶液［７６４７－０１－０］（１０７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）中の２－（４－（１－エトキシビニル）－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）アセトアミド（Ｉ－７８）（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。それを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体としてＩ－７６（４２ｍｇ、８２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2023527010000187
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド Ｉ－７７の合成
Figure 2023527010000188
 Ｔ３Ｐ溶液［６８９５７－９４－８］（３．６１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０％ｗｔ、６．０５ｍｍｏｌ）を、２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸（Ｉ－２９）（９５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン中のＮＨ３の０．５Ｍ溶液［７６６４－４１－７］（１２ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）及び１２ｍＬの無水１，４－ジオキサン中のトリエチルアミン［１２１－４４－８］（１．６８ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。室温で２４時間後、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色固体としてＩ－７７（９４８ｍｇ、８７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
一般に、中間体は、接頭辞「Ｉ－」で標識され、最終化合物はそのまま示され、接頭辞「Ｘ－」を有する場合がある。
最終化合物の調製
実施例Ａ１
２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）－Ｎ－ピリミジン－４－イル－アセトアミド（最終化合物２）の合成
Figure 2023527010000189
 ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液［１０６８－５５－９］（０．３２５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸エチル（Ｉ－２８）（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４－アミノピリミジン［５９１－５４－８］（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下にて０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃で水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）－Ｎ－ピリミジン－４－イル－アセトアミド（最終化合物２）（１８ｍｇ、１５％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000190
実施例Ａ２
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物Ｘ２）の合成
Figure 2023527010000191
 ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－アミン［１９１９５－４６－１］（４２．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、磁性撹拌子を備えた乾燥ＭＷバイアル中に入れ、一式を窒素下（３回の真空／窒素サイクル）に置いた。無水ＤＭＦ（０．９ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。０℃で１０分後、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。次に、無水ＴＨＦ（０．７６ｍＬ）中の２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸エチル（Ｉ－２９）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、激しく撹拌しながら０℃から室温まで１時間かけて温め、室温でさらに３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した（６０ｍｂａｒまで低下、５０℃）。得られたガラス状の残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、無色固体としてＸ２を得た（５１ｍｇ、５１％）。
注記：ＴＨＦ及びトルエンを、いくつかの実施例の合成に関するＤＭＦの代わりに溶媒として使用したが、ＤＭＦは、一般に難溶性アミンでより良好な結果をもたらす溶媒である。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000192
Figure 2023527010000193
Figure 2023527010000194
Figure 2023527010000195
Figure 2023527010000196
実施例Ａ３
２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）－Ｎ－ピリミジン－４－イル－アセトアミド（最終化合物１０）の合成
Figure 2023527010000197
 ４－アミノピリミジン［５９１－５４－８］（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸（Ｉ－３９）（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－プロパンホスホン酸無水物［６８９５７－９４－８］（０．３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体として２－（４－イソプロピル－６－メトキシ－１－オキソ－フタラジン－２－イル）－Ｎ－ピリミジン－４－イル－アセトアミド（最終化合物１０）（４５ｍｇ、６３％）を得た。
注記：ＤＣＭ及びＤＭＦを、この反応において溶媒として無差別に使用することができる。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000198
Figure 2023527010000199
Figure 2023527010000200
Figure 2023527010000201
Figure 2023527010000202
Figure 2023527010000203
Figure 2023527010000204
Figure 2023527010000205
Figure 2023527010000206
Figure 2023527010000207
Figure 2023527010000208
Figure 2023527010000209
Figure 2023527010000210
Figure 2023527010000211
Figure 2023527010000212
Figure 2023527010000213
Figure 2023527010000214
Figure 2023527010000215
Figure 2023527010000216
Figure 2023527010000217
Figure 2023527010000218
Figure 2023527010000219
Figure 2023527010000220
Figure 2023527010000221
Figure 2023527010000222
Figure 2023527010000223
Figure 2023527010000224
Figure 2023527010000225
Figure 2023527010000226
Figure 2023527010000227
Figure 2023527010000228
Figure 2023527010000229
Figure 2023527010000230
Figure 2023527010000231
Figure 2023527010000232
Figure 2023527010000233
Figure 2023527010000234
Figure 2023527010000235
注記：Ｘ１２及びＸ４３を、Ｘ２４のキラルＳＦＣ分離により単離し；Ｘ４１を、Ｘ６８のキラルＳＦＣ分離により単離した。Ｘ５５及びＸ１０６を、Ｘ８９のキラルＳＦＣ分離により単離し；Ｘ５６及びＸ１４９を、Ｘ９１のキラルＳＦＣ分離により単離し；Ｘ１２４及びＸ１１５を、Ｘ９５のキラルＳＦＣ分離により単離し；Ｘ１２２及びＸ１３０を、Ｘ１３３のキラルＳＦＣ分離により単離し；Ｘ１６３を、Ｘ６８のキラルＳＦＣ分離により単離し；Ｘ１６６を、Ｘ１５２のキラルＳＦＣ分離により単離した。
実施例Ａ４
ｔｒａｎｓ－２－（６－メチル－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（最終化合物２６）の合成
Figure 2023527010000236
 １－ヒドロキシベンゾトリアゾール［１２３３３３－５３－９］（８４．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）酢酸（Ｉ－４４）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール［２７４８９－６２－９］（８５．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩［２５９５２－５３－８］（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１０／９０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮して、白色固体としてｔｒａｎｓ－２－（６－ブロモ－４－エチル－１－オキソ－フタラジン－２－イル）－Ｎ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（最終化合物２３）（２９．２ｍｇ、１５％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000237
実施例Ａ５
２－（６－ブロモ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド Ｘ－１０７９の合成
Figure 2023527010000238
 水素化ホウ素ナトリウム［１６９４０－６６－２］（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－（４－アセチル－６－ブロモ－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド Ｘ－１０１４（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）／ＤＣＭ ０／１００～１００／０）により精製した。所望の画分を回収し、真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥでトリチュレートして、白色固体として２－（６－ブロモ－４－（１－ヒドロキシエチル）－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド Ｘ－１０７９（３４ｍｇ、７４％）を得た。
構造類似体を同じ手順を使用して合成した。
Figure 2023527010000239
Figure 2023527010000240
実施例Ａ６
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（９Ｈ－プリン－２－イル）アセトアミド（最終化合物Ｘ１）の合成
Figure 2023527010000241
 Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ Ｐｄ、１４．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド Ｘ１１（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応容器を水素で充填し（３回の真空／水素サイクル）、混合物を水素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。懸濁液をＤｅｃａｌｉｔｅ上で濾過し、ＴＨＦで十分に洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製の無色の固体をさらに、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）に続いて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、無色固体としてＸ１を得た（５ｍｇ、９％）。
実施例Ａ７
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド塩酸塩（Ｉ－１３６）の合成
Figure 2023527010000242
 １，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液［７６４７－０１－０］（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＲＢフラスコ中の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１４３）（９３６ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、白色粉末として粗製のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（Ｉ－１３６）（８８０ｍｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
追加の類似体は、適切な基質を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000243
Ｎ－（４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（Ｉ－１３９）の合成
Figure 2023527010000244
 Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ．Ｐｄ、７５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＩ－１５１（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で加えた。反応容器を水素雰囲気下に置き、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを窒素下にてＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、濾液を減圧下にて４０℃で濃縮した。粗製の材料をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、テフロンフィルター上で濾過し、濾液を減圧下にて４０℃で濃縮して、白色固体としてＩ－１３９（３４７ｍｇ、９８％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物Ｘ６）の合成
Figure 2023527010000245
 ヨードエタン［７５－０３－６］（０．１ｍＬ、１．２４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭＷバイアル中の乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド塩酸塩（Ｉ－１３６）（２０３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン［１２１－４４－８］（０．６ｍＬ、４．３２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製の材料をＭｅＯＨ（約１８ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、白色粉末としてＸ６（１４９ｍｇ、８２％）を得た。
追加の類似体は、適切な基質を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000246
Figure 2023527010000247
Figure 2023527010000248
実施例Ａ８
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物Ｘ１５）の合成
Figure 2023527010000249
 シアノ水素化ホウ素ナトリウム［２５８９５－６０－７］（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、ＭＷバイアル中のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｉ－１３６）（１０５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン［２７３７４－２５－０］（４５μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。粗製の混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、白色粉末としてＸ１５（６８ｍｇ、７１％）を得た。
追加の類似体は、適切な基質を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000250
実施例Ａ９
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ＊）－３－ヒドロキシブチル）ピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ＊）－３－ヒドロキシブチル）ピペリジンヒドロキシピペリジン－３－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物Ｘ７０、Ｘ８１及びＸ８３）の合成
Figure 2023527010000251
 シアノ水素化ホウ素ナトリウム［２５８９５－６０－７］（２５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、ＭＷバイアル中のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｉ－１３６）（９５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロシクロブタノン［１２７３５６４－９９－０］（５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。粗製の混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、灰白色固体としてＸ７０（８ｍｇ、９％）、灰白色固体としてＸ８１（１１ｍｇ、１２％）及び無色固体としてＸ８３（４６ｍｇ、４８％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000252
実施例Ａ１０
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－６－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（Ｘ１４）の合成
Figure 2023527010000253
 ＴＣＦＨ［２０７９１５－９９－９］（２６８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（３．７ｍＬ）中の（Ｉ－５２）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－６－アミン［２１１１４６５－２５－７］（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び１－メチルイミダゾール［６１６－４７－７］（０．１９ｍＬ、１．０３ｇ／ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製の混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、淡黄褐色固体としてＸ１４（１０１ｍｇ、４９％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000254
Figure 2023527010000255
実施例Ａ１１
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（Ｘ６４）の合成
Figure 2023527010000256
 １－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン［２６１８９－５９－３］（１０４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥バイアル中のジオキサン（２ｍＬ）中のカルボン酸（Ｉ－２９）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン［１３４３０４０－９３－６］（６１．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン［１１０－８６－１］（７０μＬ、０．９８ｇ／ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により実施して、暗緑色固体としてアミドＸ６４（４６ｍｇ、３６％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000257
実施例Ａ１２
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（８－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（Ｘ２８）の合成
Figure 2023527010000258
 Ｎ－（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド Ｘ５２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）［５３１９９－３１－８］（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４０ｍｏｌ％）を、乾燥８ｍＬ ＭＷバイアル中に入れた。バイアルを密封し、窒素下（３回の真空／窒素サイクル）に置き、氷浴で０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２分間撹拌し、ＭｅＺｎＣｌ［５１５８－４６－３］（ＴＨＦ中の２Ｍ、１４７μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を２分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を室温で１８時間激しく撹拌した。粗製の混合物を、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（約５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、無色固体としてＸ２８（２０ｍｇ、４６％）を得た。
実施例Ａ１３
Ｎ－（８－シアノ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（Ｘ７２）の合成
Figure 2023527010000259
 ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３［１４４７９６３－７５－８］（１５．２ｍｇ、１９μｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２［５５７－２１－１］（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－（８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド Ｘ５２（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭＷバイアル中に入れた。バイアルを密封し、窒素下（３回の真空／窒素サイクル）に置き、１．４ｍＬのＴＨＦ／ＤＩ水の脱気された１：２混合物を加えた。バイアルを５５℃で１８時間激しく撹拌した。次に、混合物を、微細な懸濁液が観察されるまで超音波処理し、それを６０℃でさらに２４時間加熱した。
混合物を、ＤＩ水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５（４ｘ１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をさらに、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）に続いて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、淡黄褐色固体としてＸ７２（９ｍｇ、１５％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000260
実施例Ａ１４
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（Ｘ２９）の合成
Figure 2023527010000261
 Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド Ｘ２５（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのバイアル中に置き、無水（１０．４ｍＬ）中で溶解させた。溶液を氷浴中において０℃まで冷却し、窒素下に置いた。０℃で１０分後、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン［３８２２２－８３－２］（２２３．２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４当量）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム［４２０－３７－１］（１２０．６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）を逐次的に加えた。バイアルを窒素でフラッシングし、密封し、混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて室温まで温め、２時間撹拌した。次に、混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（約５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、ＦＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ４：１～０：１）により精製して、無色固体として標題のアミドＸ２９（７４ｍｇ、６６％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000262
実施例Ａ１５
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アセトアミド（Ｘ４７）の合成
Figure 2023527010000263
 ２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド（Ｉ－７７）（２０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－３－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（Ｉ－１３５）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン［６７５７９－８１－１］（１．２ｍｇ、８．４μｍｏｌ）を、マイクロ波容器中の２ｍＬの無水１，４－ジオキサン中で懸濁させた。得られた混合物を窒素で５分間脱気した後、閉められた容器中において１７０℃で１８時間加熱した。混合物をＰＴＦＥフィルター上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０ｘ２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体としてＸ４７（９ｍｇ、１７％）を得た。
追加の類似体は、適切な試薬を使用して、同様の反応条件を使用して入手された。
Figure 2023527010000264
実施例Ａ１６
２－（４－イソプロピル－１－オキソ－６－（トリフルオロメチル）フタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）アセトアミド（Ｘ１０９）の合成
Figure 2023527010000265
 窒素下の乾燥ピリジン［１１０－８６－１］（８ｍｌ）中のカルボン酸（Ｉ－２９）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミン（Ｉ－１３１）（８８．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間超音波処理し、続いて室温で４０分間撹拌した。ＤＣＭ中の塩化チタン（ＩＶ）の１Ｍ溶液［７５５０－４５－０］（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて８０℃で３０時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製の混合物をｐＨ＜７まで１Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理した。粗生成物を、ＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。この粗製の化合物を、１５ｍＬの熱アセトニトリルから再結晶化して、無色固体としてＸ１０９（９０ｍｇ、６４％）を得た。
実施例Ａ１７
（３Ｓ，４Ｒ）－３－（２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１１３２の合成
Figure 2023527010000266
 ＨＡＴＵ［１４８８９３－１０－１］（１．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）酢酸 Ｉ－１１３１（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた後、（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル［１８２０５７９－７８－９］（３７９．５４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（２．６５ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、続いて白色固体を濾過し、水で洗浄した。固体をオーブン中において５０℃で一晩乾燥させて、白色固体として（３Ｓ，４Ｒ）－３－（２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）アセトアミド）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ｉ－１１３２（５７０ｍｇ、収率６７％）を得た。
Figure 2023527010000267
２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド Ｘ－１０９０の合成
Figure 2023527010000268
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－エチルシクロブチル）アセトアミド Ｘ－１０８９（１２０ｍｇ、０．２２３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ［７６－０５－１］（０．１７１１ｍＬ、１．４９ｇ／ｍＬ、２．２３６４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１６時間撹拌した。粗製物を真空中で蒸発させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、水相をさらに追加のＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０／１００～３／９７）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させて、白色固体として２－（６－ブロモ－４－イソプロピル－１－オキソフタラジン－２（１Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド Ｘ－１０９０（５７ｍｇ、収率６０％）を得た。
特徴付けデータ－ＬＣ－ＭＳ及び融点
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物の遊離塩基のプロトン化された質量を意味し、Ｒｔは、保持時間（分単位）を意味し、方法は、ＬＣＭＳのために使用された方法を指す。
Figure 2023527010000269
Figure 2023527010000270
Figure 2023527010000271
Figure 2023527010000272
Figure 2023527010000273
Figure 2023527010000274
Figure 2023527010000275
Figure 2023527010000276
Figure 2023527010000277
Figure 2023527010000278
Figure 2023527010000279
Figure 2023527010000280
特徴付けデータ－化合物＋ＮＭＲ
これは以下の表に示される：
Figure 2023527010000281
Figure 2023527010000282
Figure 2023527010000283
Figure 2023527010000284
Figure 2023527010000285
Figure 2023527010000286
Figure 2023527010000287
Figure 2023527010000288
Figure 2023527010000289
Figure 2023527010000290
Figure 2023527010000291
Figure 2023527010000292
Figure 2023527010000293
Figure 2023527010000294
Figure 2023527010000295
Figure 2023527010000296
Figure 2023527010000297
Figure 2023527010000298
Figure 2023527010000299
Figure 2023527010000300
Figure 2023527010000301
Figure 2023527010000302
実施例Ｂ－医薬組成物
本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）は、薬学的に許容される担体と連係させることによって、そのような活性化合物を含む医薬組成物を提供する。治療有効量の本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）を、医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体と密接に混合する。
実施例Ｃ－生物学的実施例
本発明による化合物の活性は、インビトロでの方法によって評価され得る。本発明の化合物は、例えば、以下の試験で示されるとおり、有用な薬理学的特性、例えば、ＮＬＲＰ３活性を阻害しやすい特性を示し、したがって、その適応は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する療法である。
ＰＢＭＣアッセイ
末梢静脈血を、健康な個体から回収し、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ０５６１）密度勾配遠心分離により血液から単離した。単離の後、ＰＢＭＣを後の使用のために液体窒素中に保管した。解凍と同時に、ＰＢＭＣ細胞生存率を、増殖培地（１０％ ウシ胎仔血清、１％ Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ及び１％ Ｌ－グルタミンが補充されたＲＰＭＩ培地）中で決定した。化合物を、ＤＭＳＯ中の１：３段階希釈においてスポットし、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３５３０７２）中において３０μｌの培地中で最終濃度に希釈した。ＰＢＭＣを、ウェル当たり７．５ｘ１０４個の細胞の密度で加え、５％ ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ刺激を、１００ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳ（最終濃度、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｔｌｒｌ－ｓｍｌｐｓ）の添加により６時間実施した後、細胞上清を回収し、製造業者のガイドライン（ＭＳＤ、Ｋ１５１Ａ０Ｈ）に従ってＭＳＤ技術を介してＩＬ－１β（μＭ）及びＴＮＦサイトカインレベル（μＭ）の分析を行った。
ＩＣ５０値（ＩＬ－１βに関する）及びＥＣ５０値（ＴＮＦ）は、本発明／実施例の化合物に対して得られ、以下の表において示される。
Figure 2023527010000303
Figure 2023527010000304
Figure 2023527010000305
Figure 2023527010000306
Figure 2023527010000307
Figure 2023527010000308
Figure 2023527010000309
Figure 2023527010000310
Figure 2023527010000311
Figure 2023527010000312
Figure 2023527010000313
Figure 2023527010000314
Figure 2023527010000315
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Figure 2023527010000317
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Figure 2023527010000319
Figure 2023527010000320
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Figure 2023527010000323
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Figure 2023527010000329
Figure 2023527010000330
Figure 2023527010000331
Figure 2023527010000332
Figure 2023527010000333
Figure 2023527010000334
Figure 2023527010000335
Figure 2023527010000336
Figure 2023527010000337
Figure 2023527010000338
Figure 2023527010000339
Figure 2023527010000340
Figure 2023527010000341
Figure 2023527010000342
Figure 2023527010000343
実施例Ｄ－さらなる試験
本発明の１つ以上の化合物（最終実施例の化合物を含む）は、他の特性、透過性、安定性（代謝安定性及び血中安定性を含む）及び可溶性を評価するために、いくつかの他の方法において試験される。
透過性試験
インビトロでの受動的な透過性及びＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の輸送される基質になる能力は、ＭＤＲ１で安定に形質導入されたＭＤＣＫ細胞を使用して試験される（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービス、例えば、Ｃｙｐｒｏｔｅｘを提供する商業機関で実施され得る）。透過性実験は、トランスウェル系における単一濃度（５μＭ）で１２０分間のインキュベーションにより二つ組で実行される。Ｐ－ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下及び非存在下での頂部～底部（Ａ～Ｂ）輸送及びＰ－ｇｐ阻害剤の非存在下での底部～頂部（Ｂ～Ａ）輸送が測定され、試験化合物の透過率（見掛けの透過性）（Ｐａｐｐｘ１０－６ｃｍ／ｓｅｃ）が計算される。
肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
試験化合物の代謝安定性は、１μＭの試験化合物と３７℃で最大６０分間インキュベートされたヒト及び前臨床種からの肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌタンパク質）を使用することによって試験される（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービス、例えば、Ｃｙｐｒｏｔｅｘを提供する商業機関で実施され得る）。
インビトロでの代謝半減期（ｔ１／２）は、時間的関係（κ）に対する残留している親化合物のパーセンテージからの対数線形回帰の勾配を使用して計算される。
ｔ１／２＝ｌｎ（２）／κ。
インビトロでの固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）（ｍｌ／分／ｍｇミクロソームタンパク質）は、以下の式を使用して計算される：
Figure 2023527010000344
 式中、Ｖｉｎｃ＝インキュベーション体積、
Ｗｍｉｃ ｐｒｏｔ，ｉｎｃ＝インキュベーションにおけるミクロソームタンパク質の重量。
肝細胞における代謝安定性試験
試験化合物の代謝安定性は、１μＭの試験化合物と３７℃で最大１２０分間インキュベートされたヒト及び前臨床種からの肝細胞（１ｍｉｌｊ細胞）を使用して試験される。
インビトロでの代謝半減期（ｔ１／２）は、時間的関係（κ）に対する残留している親化合物のパーセンテージからの対数線形回帰の勾配を使用して計算される。
ｔ１／２＝ｌｎ（２）／κ。
インビトロでの固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）（μｌ／分／百万細胞）は、以下の式を使用して計算される：
Figure 2023527010000345
 式中、Ｖｉｎｃ＝インキュベーション体積、
＃細胞ｉｎｃ＝インキュベーションにおける細胞の数（ｘ１０６）
可溶性試験
試験／アッセイは三つ組で実行され、全ての液体の取扱いのためにＴｅｃａｎ Ｆｌｕｅｎｔを使用して、以下の一般的な工程により半自動化される：
－ ２０μＬの１０ｍＭの原液を５００μＬの９６ウェルプレート中に分注する
－ ＤＭＳＯを蒸発させる（Ｇｅｎｅｖａｃ）
－ 撹拌子及び４００μｌの緩衝液／生体関連培地を加える
－ この溶液を７２時間（ｐＨ２及びｐＨ７）又は２４時間（ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）撹拌する
－ この溶液を濾過する
－ 濾液を、３点の較正曲線を使用してＵＰＬＣ／ＵＶにより定量化する
ＬＣ条件は、
－ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
－ 移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ ギ酸
－ カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１ｘ５０ｍｍ
－ カラム温度：５５℃
－ Ｉｎｊ．ｖｏｌ．：２μｌ
－ 流速：０．６ｍｌ／分
－ 波長ＵＶ：２５０＿３５０ｎｍ
－ 勾配：０分：０％Ｂ、０．３分：５％Ｂ、１．８分：９５％Ｂ、２．６分：９５％Ｂ
血中安定性アッセイ
本発明／実施例の化合物は、同意した前臨床種からの血漿又は血液においてある特定の濃度で添加され；続いて、既定の時間及び条件（３７℃、０℃（氷）又は室温）までインキュベートした後、血液又は血漿マトリクス中の試験化合物の濃度が、ＬＣＭＳ／ＭＳにより決定され得る。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2023527010000346
     又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
    （ｉｉ）各々がハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロＣ１～３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
    （ｉｉｉ）Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～３アルキル；
    （ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；
    （ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；又は
    （ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表し；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ、水素又はＣ１～４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂを合わせて連結して、１個以上のフルオロ原子によって任意選択により置換された３～４員環を形成してもよく；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ハロ；
    （ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；
    （ｉｖ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
    （ｖ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は
    （ｖｉ）－ＯＣ１～３アルキルを表し、
    ただし、
    （ｉ）Ｒ３が水素を表し、Ｒ２がメチルを表すとき、Ｒ１が４－メチルフェニルを表さず；
    （ｉｉ）Ｒ３が水素を表し、Ｒ２がシクロヘキシルを表すとき、Ｒ１が２－インダニル（２位で結合された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）を表さない）。
  2. Ｒ３が、
    （ｉ）ハロ；
    （ｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；
    （ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
    （ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は
    （ｖ）－ＯＣ１～３アルキルを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＨから選択される１又は２個の置換基により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキルを表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、
    Figure 2023527010000347
     （式中、各Ｒ１ａは、－ＯＨ及びＣ１～３アルキルから選択される１又は２個の任意選択の置換基を表す）を表す、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、（ｉ）フェニル；（ｉｉ）６員単環式ヘテロアリール基；又は（ｉｉｉ）９若しくは１０員二環式ヘテロアリール基（全てが、任意選択により、ハロ、－ＯＨ、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１又は２個の置換基で置換される）を表す、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基：
    Figure 2023527010000348
     （式中、Ｒ１ｂは、ハロ、－ＣＨ３、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される１又は２個の任意選択の置換基を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの１又は２個のいずれかは、窒素ヘテロ原子を表す（他方はＣＨを表す））を表す、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、９又は１０員二環式ヘテロアリール基、例えば、
    Figure 2023527010000349
     （式中、Ｒ１ｂは、ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣＨ３から選択される１又は２個の任意選択の置換基を表し、二環式系の各環は芳香族であり、Ｒｇは、Ｎ又はＣ原子を表し、Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊのいずれか１又は２個は、Ｎを表し、且つ他方は、Ｃを表す）を表す、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、（ｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～３アルキル；（ｉｉ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は（ｉｉｉ）－ＯＣ１～２アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニルを表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、非置換Ｃ１～３アルキルを表す、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、（ｉ）水素；（ｉｉ）ハロ；（ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～４アルキル；（ｉｖ）Ｃ３～６シクロアルキル；又は（ｖ）－ＯＣ１～３アルキルを表す、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、（ｉ）水素；（ｉｉ）ブロモ；（ｉｉｉ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換されたＣ１～３アルキル；（ｉｖ）シクロプロピル；又は（ｖ）－ＯＣ１～２アルキルを表す、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１において定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、
    Ｒ１は、
    （ｉ）ハロ、－ＯＨ、－Ｃ１～３アルキル（それ自体がフルオロ及び－ＯＨから選択される１個以上の置換基により任意選択により置換される）及び
    －ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
    （ｉｉ）各々がハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～６アルキル（例えば、－Ｃ１～３アルキル）、ハロＣ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシＣ１～３アルキル、ハロＣ１～３アルコキシ、アミノＣ１～３アルキル（例えば、Ｈ２Ｎ－Ｃ１～３アルキル又は（ＣＨ３）２Ｎ－Ｃ１～３アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル又はアリール／ヘテロアリール（このような後者の基は、それら自体任意選択により、ハロ、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１個以上の置換基により置換される）から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
    （ｉｉｉ）ハロ、＝Ｏ、－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキル（それ自体がフルオロ、＝Ｏ及び－ＯＨから選択される１個以上の置換基により任意選択により置換される）、－ＯＣ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクリル環から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択により置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ２は、
    （ｉ）ハロ、＝Ｏ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～６アルキル（例えば、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～３アルキル）；
    （ｉｉ）ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１～３アルキル及び－ＯＣ１～３アルキルから選択される１個以上の置換基により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
    （ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；又は
    （ｉｖ）－Ｎ（Ｒ２ａ）Ｒ２ｂを表し；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ、水素又はＣ１～４アルキルを表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂを合わせて連結して、１個以上のフルオロ原子によって任意選択により置換された３～４員環を形成してもよく；
    Ｒ３は、
    （ｉ）水素；
    （ｉｉ）ハロ若しくは－ＣＮ；
    （ｉｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～６アルキル（例えば、Ｃ１～４アルキル）；
    （ｉｖ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
    （ｖ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
    （ｖｉ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～３アルキル）若しくはＮ（Ｃ１～３アルキル）２；又は
    （ｖｉｉ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換された－ＯＣ１～３アルキルを表し；
    且つベンゼン環を含有するＲ３もまた、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＨ及び－ＣＮから選択される１個の置換基で任意選択により置換され得る（３カ所の適切な位置で））。
  13. Ｒ３が、
    （ｉ）ハロ若しくは－ＣＮ；
    （ｉｉ）ハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ１～３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択により置換されたＣ１～６アルキル（例えば、Ｃ１～４アルキル）；
    （ｉｉｉ）－ＯＣ１～３アルキルで任意選択により置換されたＣ２～４アルケニル；
    （ｉｖ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換されたＣ３～６シクロアルキル；
    （ｖ）－ＮＨ２、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～３アルキル）若しくはＮ（Ｃ１～３アルキル）２；又は
    （ｖｉ）１個以上のフルオロ原子により任意選択により置換された－ＯＣ１～３アルキル
    を表す、請求項１２に記載の化合物。
  14. 治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に定義されるとおりの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  15. 薬学的に許容される担体が、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と密接に混合されることを特徴とする、請求項１４に定義されるとおりの医薬組成物を調製するためのプロセス
    。
  16. 医薬品又は薬物として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. （ａ）請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物；及び（ｂ）１つ以上の他の治療剤を含む組み合わせ。
  18. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害の治療における使用のための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、請求項１４に記載の組成物又は請求項１７に記載の組み合わせ。
  19. 必要とする対象においてＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、請求項１４に記載の組成物又は請求項１７に記載の組み合わせを投与することを含む方法。
  20. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する前記疾患又は障害が、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎臓関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管リスク低減、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、挫瘡、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢性黄斑変性、結腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄線維症から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物、組成物若しくは組み合わせ、又は請求項１９に従って治療する方法。
  21. 請求項１～１３のいずれか一項に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
    （ｉ）式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2023527010000350
     又はその誘導体（式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義されるとおりである）の式（ＩＩＩ）の化合物
    Ｈ２Ｎ－Ｒ１（ＩＩＩ）
    又はその誘導体（式中、Ｒ１は請求項１に定義されるとおりである）との、アミド形成反応条件下での反応；
    （ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物
    Figure 2023527010000351
     （式中、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義されるとおりである）の式（Ｖ）の化合物
    ＬＧａ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｒ１（Ｖ）
    （式中、ＬＧａは、好適な脱離基を表し、且つＲ１は、請求項１に定義されるとおりである）との反応；
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）のある特定の化合物の別のものへの転換
    を含む、プロセス。
  22. 請求項２１に示されるとおりの式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2023527010000352
     （式中、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されるとおりである）。
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