JP2023523418A - Ｎｌｒｐ３の阻害剤としての三環式化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム産生の阻害剤として使用するための新規化合物に関し、そのような化合物は、式（Ｉ）の化合物によって定義される通りであり、【化１】TIFF2023523418000058.tif28170変数Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義され、この化合物は医薬品として、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性と関連する疾患又は障害の治療で使用するために有用であり得る。

Description

本発明は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム経路の阻害剤として有用である新規三環式化合物に関する。本発明はまた、当該化合物の調製のためのプロセス、当該化合物を含む医薬組成物、様々な疾患及び障害の治療における当該化合物の使用方法、及びそれらを含有する医薬品、並びにＮＬＲＰ３によって媒介される疾患並びに障害におけるそれらの使用に関する。

インフラマソームは、自然免疫系の中心的なシグナル伝達ハブと考えられ、多種多様な病原体関連分子パターン又は損傷関連分子パターン（ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰ）によって細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）の特異的集合の活性化の際に組み立てられる多タンパク質複合体である。現在まで、インフラマソームは、ヌクレオチド結合オリゴマードメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）及びピリン並びにＨＩＮ２００ドメイン含有タンパク質によって形成され得ることが示された（Ｖａｎ Ｏｐｄｅｎｂｏｓｃｈ Ｎ ａｎｄ Ｌａｍｋａｎｆｉ Ｍ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１９ Ｊｕｎ １８；５０（６）：１３５２－１３６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、環境結晶、汚染物質、宿主由来のＤＡＭＰ及びタンパク質凝集物の検出の際に組み立てられる（Ｔａｒｔｅｙ Ｓ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ ＴＤ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１９ Ａｐｒ；１５６（４）：３２９－３３８）。ＮＬＲＰ３に関与する臨床的に関連するＤＡＭＰとしては、痛風及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす尿酸及びコレステロール結晶、アルツハイマー病における神経毒性であるアミロイド－β線維及び中皮腫を引き起こすアスベスト粒子が挙げられる（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１９ Ｊｕｌ ６；２０（１３））。更に、ＮＬＲＰ３は、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）などの感染病原体、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）などの真菌病原体、アデノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって活性化される（Ｔａｒｔｅｙ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ，２０１９（上記参照）；Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ，２０２０ Ｍａｒ １４；９（１）：５５８－５７０）。

正確なＮＬＲＰ３活性化メカニズムは不明のままであるが、ヒト単球の場合、一段階活性化が十分であり、一方マウスでは、２段階のメカニズムが実施されることが提案されている。トリガーの数が多いことを考慮すると、ＮＬＲＰ３インフラマソームは、転写及び転写後レベルの両方で追加調節を必要とする（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ，２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（２）：１２８）。

ＮＬＲＰ３タンパク質は、Ｎ末端のピリンドメイン、続いてヌクレオチド結合部位ドメイン（ＮＢＤ）及びＣ末端上のロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフからなる（Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１９ Ｊｕｎ；５７０（７７６１）：３３８－３４３）。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰの認識の際に、ＮＬＲＰ３は、アダプタータンパク質のアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）と凝集し、プロテアーゼのカスパーゼ－１と凝集して機能的インフラマソームを形成する。活性化の際に、プロカスパーゼ－１は、自己タンパク質分解を受けて、その結果、ガスダーミンＤ（Ｇｓｄｍｄ）を切断してＮ末端Ｇｓｄｍｄ分子を生成し、これが最終的に細胞質膜の孔形成及びパイロトーシス（ｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓ）と呼ばれる細胞死の溶解形態をもたらすことになる。或いは、カスパーゼ－１は、炎症性サイトカインｐｒｏ－ＩＬ－１β及びｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して、パイロトーシスによるその生物学的活性形態の放出を可能にする（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１９－上記参照）。

ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はその下流メディエーターの調節異常は、免疫／炎症性疾患、自己免疫／自己炎症性疾患（クリオピリン周期性症候群（Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ．Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ，２０１２ Ａｐｒ １；１４（２）：１０９－１７）；鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））から肝障害（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）（Ｓｚａｂｏ Ｇ ａｎｄ Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５ Ｊｕｌ；１２（７）：３８７－４００）及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）（Ｚｈｅｎ Ｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｈ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１９ Ｆｅｂ ２８；１０：２７６）まで多数の病状に及ぶ。また、炎症性関節障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、関節症、変形性関節症、及び関節リウマチ（Ｖａｎｄｅ Ｗａｌｌｅ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：６９－７３）はＮＬＲＰ３に関連していた。更に、腎臓関連疾患（高シュウ酸尿症（Ｋｎａｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１３ Ｎｏｖ；８４（５）：８９５－９０１）、ループス腎炎、高血圧性腎症（Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６ Ｆｅｂ；１７３（４）：７５２－６５）、血液透析関連炎症、並びに糖尿病（Ｉ型、ＩＩ型、及び真性糖尿病）の腎臓関連合併症である糖尿病性腎症（糖尿病性腎疾患とも呼ばれる）（Ｓｈａｈｚａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１５ Ｊａｎ；８７（１）：７４－８４）は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に関連している。神経炎症関連障害（例えば、脳の感染症、急性損傷、多発性硬化症、アルツハイマー病）及び神経変性疾患（パーキンソン病）の発症及び進行が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に関連していることを報告している（Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ，２０１７ Ｏｃｔ １７；３：３０）。加えて、心血管障害又は代謝障害（例えば、心血管系自律神経障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）（ＣｖＲＲ）、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型並びにＩＩ型糖尿病及び関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全及び高血圧症（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＣＡＮＴＯＳ Ｔｒｉａｌ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１７ Ｓｅｐ ２１；３７７（１２）：１１１９－１１３１；及びＴｏｌｄｏ Ｓ ａｎｄ Ａｂｂａｔｅ Ａ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１８ Ａｐｒ；１５（４）：２０３－２１４）は、現在ではＮＬＲＰ３に関連している。また、皮膚関連疾患も説明された（例えば、創傷治癒及び瘢痕形成；炎症性皮膚疾患、例えば、ざ瘡、化膿性汗腺炎（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１５ Ｄｅｃ；１７３（６））。加えて、呼吸状態は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連し（例えば、喘息、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）（Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０１５ Ｎｏｖ；４８５：３３０－９））、また加齢黄斑変性も関連している（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１２ Ｍａｙ；１８（５）：７９１－８）。いくつかの癌関連疾患／障害がＮＬＲＰ３と関連すると説明された（例えば、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症、肺癌、大腸癌（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１７ Ｏｃｔ ２１；３９０（１０１０５）：１８３３－１８４２；Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２０１４ Ｄｅｃ；２１（１２）：１９１４－２４；Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１８ Ｓｅｐ；５（９）：ｅ３９３－ｅ４０２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１８ Ｊａｎ；７９（１）：５７－６２）。

いくつかの特許出願がＮＬＲＰ３阻害剤を記載しており、その最近のものは、例えば、国際特許出願国際公開第２０２０／０１８９７５号パンフレット、国際公開第２０２０／０３７１１６号パンフレット、国際公開第２０２０／０２１４４７号パンフレット、国際公開第２０２０／０１０１４３号パンフレット、国際公開第２０１９／０７９１１９号パンフレット、国際公開第２０１９／０１６６６２１号パンフレット、及び国際公開第２０１９／１２１６９１号パンフレットが含まれ、これらは広範囲の特定の化合物を開示している。

本明細書に言及される疾患／障害の新しい治療及び／又は代替治療を提供するために、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の阻害剤に対するニーズがある。

本発明は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害する化合物を提供する。

したがって、本発明の一態様において、式（Ｉ）

の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、ここで提供され、式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ^１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ_１～３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるＣ_３～６シクロアルキル；
（ｉｉ）それぞれがハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、ハロＣ_１～３アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基により任意選択で置換されるヘテロシクリル；
を表し、
Ｒ^２は、
（ｉ）それぞれのアルキルが－ＯＣ_１～３アルキルにより任意選択で置換されてもよい－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル又は－Ｎ－（Ｃ_１～４アルキル）_２；
を表し、
Ｒ^３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ハロ；又は
（ｉｉｉ）メチル、
を表し、
これらの化合物は、本明細書において、「本発明の化合物」と称されることがある。

別の態様では、医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。

更なる態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害の治療において、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害において（それを必要とする対象におけるものを含む）、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として使用するための本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）が提供される。特定の疾患又は障害を本明細書で言及することができ、例えば、インフラマソーム関連疾患又は障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患から選択され得る。

別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療における、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害の治療における、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害における（それを必要とする対象におけるものを含む）、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤としての本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

別の態様では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害の治療、及び／又はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）のための医薬品の製造における、本発明の化合物（及び／又はそのような化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

別の態様では、治療有効量の本発明の化合物を、例えば、対象（それを必要とする）に投与することを含む、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害を治療する方法が提供される。更なる態様では、対象（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を必要とする）において、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

更なる態様では、１つ以上の治療薬（例えば、本明細書に記載されるような）と組み合わせた（医薬組み合わせを含む）本発明の化合物が提供される。そのような組み合わせはまた、本発明の化合物に関して本発明に記載される使用に、又は本発明の化合物に関して本発明に記載されるそのような組み合わせの使用にも提供される。また、本発明の化合物に関して本明細書に記載される方法が提供され得るが、この方法は治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む。

本発明は、式（Ｉ）

の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｒ^１は、
（ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ_１～３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるＣ_３～６シクロアルキル；
（ｉｉ）それぞれがハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、ハロＣ_１～３アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基により任意選択で置換されるヘテロシクリル；
を表し、
Ｒ^２は、
（ｉ）それぞれのアルキルが－ＯＣ_１～３アルキルにより任意選択で置換されてもよい－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル又は－Ｎ－（Ｃ_１～４アルキル）_２；
を表し、
Ｒ^３は、
（ｉ）水素；
（ｉｉ）ハロ；又は
（ｉｉｉ）メチル
を表す。

上記のようにそのような化合物は、本明細書では「本発明の化合物」と称することがある。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸又は遊離塩基形態の本発明の化合物と１当量以上の適切な酸又は塩基との、任意選択で溶媒中での、又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、凍結乾燥による、又は濾過による）上記溶媒又は前記媒体の除去によって、生成し得る。塩を、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製し得る。

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。

塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成され得る。

塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、及び周期表のＩ列～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。

塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に発生する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、クロリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。

本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－酸化物及び立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。

本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与に続いて、インビボで代謝されて、その化合物を、所定の時間内（例えば、６～２４時間の間（すなわち、１日１回～４回）の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成する、任意の化合物を包含する。疑義を回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形態を包含する。

本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾することによって調製し得る。この修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基を再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれる。

プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体及びＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。

本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合は、シス型及びトランス型が包含される）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体及び位置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。

本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（又は互変異性体）及びそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動を介した相互変換、例えば、ケト－エノールとイミン－エナミンの異性化が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換が含まれる。

本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性及び／又はジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離し得る。種々の立体異性体が、従来の例えば分別結晶又はＨＰＬＣ技術を用いての、化合物のラセミ混合物又は他の混合物の分離により単離され得る。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化若しくはエピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分割などの分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステレオマー誘導体の分離により、又は適切なキラル試薬若しくはキラル触媒を用いた反応により、いずれも当業者に知られている条件下において、調製し得る。

全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限定されない）及びそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲に含まれる。

本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の配置を示す実線の楔又は破線で指定されている場合、その立体異性体はそのように指定され、定義される。

絶対配置が特定される場合、それはカーン・インゴルド・プレローグ順位則に従う。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が不明である解明された化合物は、それらが偏光面を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）によって表示され得る。

特定の立体異性体が同定される場合、これは当該立体異性体が、他の異性体を実質的に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、及び最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と特定される場合、これはこの化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。

本発明の化合物は非溶媒和形態及び薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。

本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により１個以上の原子が置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物中へ組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素（^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなど）の同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（^３Ｈ）及び炭素１４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性及び検出可能性に有用である。更に、重水素（即ち、^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる所定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらすことができるため、したがって一部の状況で好ましい可能性がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、下記の記述／実施例で開示されているものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができる。

特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ_１～ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は、直鎖であるか、又は十分な数（すなわち、妥当な値として最低２個又は３個）の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖であり得る。そのような基は、単結合によって分子の残部に結合される。

Ｃ_２～ｑアルケニルは、本明細書で使用される場合（また、式中、ｑは範囲の上限である）、不飽和、すなわち少なくとも１つの二重結合を含有するアルキル基を指す。

Ｃ_３～ｑシクロアルキル（式中、ｑは範囲の上限である）は、環状である、例えば、シクロアルキル基が単環式であり得るか、又は十分な原子が存在する場合、二環式であり得るアルキル基を指す。ある実施形態では、そのようなシクロアルキルは単環式である。そのようなシクロアルキル基は不飽和である。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合し得る。

「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。

Ｃ_１～ｑアルコキシ基（式中、ｑは範囲の上限である）は、式－ＯＲ^ａのラジカルを指し、式中、Ｒ^ａは、本明細書に定義されるＣ_１～ｑアルキル基である。

ハロＣ_１～ｑアルキル（式中、ｑは範囲の上限である）基は、本明細書で定義されるように、Ｃ_１～ｑアルキル基を指し、そのような基は１つ以上のハロによって置換される。ヒドロキシＣ_１～ｑアルキル（式中、ｑは範囲の上限である）は、本明細書で定義されるように、Ｃ_１～ｑアルキル基を指し、そのような基は１つ以上の（例えば、１つの）ヒドロキシ（－ＯＨ）基によって置換される（又は水素原子のうちの１つ以上、例えば、水素原子のうちの１つは－ＯＨで置き換えられている）。同様に、ハロＣ_１～ｑアルコキシ及びヒドロキシＣ_１～ｑアルコキシは、それぞれ１つ以上のハロによって置換されているか、又は１つ以上の（例えば、１つの）ヒドロキシによって置換されている対応する－ＯＣ_１～ｑアルキル基を表す。

言及され得るヘテロシクリル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例えば、１個～４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、且つ環系中の原子の総数が３個～２０個の間（例えば、３個～１０個の間（例えば、３個～８個の間（例えば、５個～８個）））である、非芳香族の単環式及び二環式のヘテロシクリル基が含まれる。そのようなヘテロシクリル基はまた、架橋していてもよい。そのようなヘテロシクリル基は、飽和であるＣ_２～ｑヘテロシクリル基としては、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニル及び１，４－ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－トリチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。適切な場合、ヘテロシクリル基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシクリル基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロシクリル基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であり得る。ある実施形態では、本明細書において言及されるヘテロシクリルは、単環式である。

言及され得るアリール基としては、例えばＣ_６～１２（例えばＣ_６～１０）などのＣ_６～２０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式、二環式又は三環式であってもよく、少なくとも１個の環は芳香族である６～１２個（例えば、６～１０個）の環炭素原子を有し得る。Ｃ_６～１０アリール基には、フェニル、ナフチルなど、例えば１，２，３，４－テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子などの原子を介し得る。しかしながら、アリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。アリール基が多環式である場合、ある実施形態では、各環は芳香族である。ある実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は、単環式又は二環式である。更なる実施形態では、本明細書で言及されるアリール基は、単環式である。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、５～２０員（例えば、５～１０）のものが含まれ、単環式、二環式又は三環式であり得る（ただし、環の中の少なくとも１つは芳香族環である（したがって、例えば、単環式、二環式又は三環式ヘテロ芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば、二環式又は三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。ある実施形態では、ヘテロアリール基が多環式である場合、各環は芳香族である。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち非芳香族環を介して連結されているヘテロアリール基）、又は、好ましくは、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル（２，１，３－ベンズオキサジアゾリルを含む）、ベンズオキサジニル（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンズオキサジニルを含む）、ベンズオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル、又は、好ましくは、１，５－ナフチリジニル及び１，８－ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル及び１，３，４－チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル及び１，３，４－トリアゾリルを含む）などが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環系の任意の原子（ヘテロ原子など）上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）など）、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、Ｎ又はＳ酸化形態であり得る。ヘテロアリール基が非芳香族環の存在する多環式である場合、その非芳香族環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されていてもよい。ある実施形態では、本明細書に言及されるヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。更なる実施形態では、本明細書に言及されるヘテロアリール基は、単環式である。

言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、並びに、好ましくは、酸素、窒素及び硫黄が挙げられる。

疑義を回避するために述べると、ある基が１種以上の置換基（例えば、Ｃ_１～６アルキル基から選択される）で置換されてもよいと本明細書で述べられている場合、そのような置換基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、又は異なる置換基（例えば、アルキル基）で置換されていてもよい。

本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらから独立して解釈され得る）。

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。

本発明の化合物の実施形態を含む、本発明の様々な実施形態がここで説明される。

ある実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ^１が、（ｉ）Ｃ_３～６シクロアルキル、（ｉｉ）アリール若しくはヘテロアリール、又は（ｉｉｉ）ヘテロシクリルを表すものを含み、これらの全ては、本明細書に定義されたように、任意選択で置換される。

ある実施形態では、Ｒ^１が、任意選択で置換されるＣ_３～６シクロアルキルを表す場合、それはＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）及び－ＯＨから選択される１つ又は２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３～４シクロアルキルを表す。更なる実施形態では、Ｒ^１は、シクロプロピル（例えば、非置換の）又はシクロブチルを表す。なお更なる実施形態では、Ｒ^１は、非置換のシクロプロピル又は－ＯＨ及びメチルによって置換された（例えば、同じ炭素原子で）シクロブチルを表す。したがって、ある実施形態では、Ｒ^１は、

を表し、
式中、各Ｒ^１ａは、－ＯＨ及びＣ_１～３アルキル（例えば、メチル）から選択される１つ又は２つの任意選択の置換基を表す。この態様の特定の実施形態では、Ｒ^１は、例えば、

の置換されたシクロブチル又は非置換のシクロプロピルなどのＣ_３～６シクロアルキルを表し、
式中、各Ｒ^１ａａは、Ｒ^１ａによって定義されたものから選択される１つ又は２つの任意選択の置換基を表し、ある実施形態では、２つの置換基、メチル及び－ＯＨ、又は

を表し、
式中、Ｒ^１ａは、上で定義された通りであるが、特定の実施形態では、それは存在しない。

Ｒ^１が、本明細書に定義されるように、任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリールを表すある実施形態では、それは、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）５員若しくは６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員二環式ヘテロアリール基を表し、これらの全てが、本明細書に定義されるように１～３個の置換基により、任意選択で置換される。ある実施形態では、前述のアリール及びヘテロアリール基は、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＨ、及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１つ又は２つ（例えば、１つの）置換基で任意選択で置換される。更なる実施形態では、そのような任意選択の置換基は、フルオロ及びメトキシから選択される。一実施形態では、Ｒ^１は、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基を表し、別の実施形態では、それは９員若しくは１０員（例えば、９員）二環式ヘテロアリール基を表し得る。したがって、ある実施形態では、Ｒ^１は、

を表してもよく、
式中、Ｒ^１ｂは、ハロ、－ＯＨ、及び－ＯＣＨ_３から選択される１つ又は２つの任意選択の置換基を表し（及び更なる実施形態では、そのような任意選択の置換基は、フルオロ及びメトキシから選択される）、及びＲ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、及びＲ_ｆのうちの少なくとも１つは、窒素ヘテロ原子を表す（及び他方は、ＣＨを表す）。ある実施形態では、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、及びＲ_ｆのうちのいずれか１つ又は２つは、窒素ヘテロ原子を表し、例えば、Ｒ_ｄが窒素を表し、任意選択的に、Ｒ_ｂが窒素を表すか、又はＲ_ｃが窒素を表す。ある態様では、（ｉ）Ｒ_ｂ及びＲ_ｄが窒素を表し、（ｉｉ）Ｒ_ｄが窒素を表すか、又は（ｉｉｉ）Ｒ_ｃが窒素を表す。したがって、Ｒ^１は、３－ピリジル、４－ピリジル、又は４－ピリミジニルを表してもよく、これらの全ては本明細書に定義されるように任意選択で置換され、例えば、フルオロ及びメトキシから選択される１つの置換基で置換される（及びこの態様における他の実施形態では、Ｒ^１は、非置換の４－ピリミジニル、非置換の４－ピリジル、非置換の３－ピリジル、３－フルオロ－４－ピリジル、又は３－メトキシ－４－ピリジルを表す）。別の実施形態では、Ｒ^１は、

を表してもよく、
式中、Ｒ^１ｂは上で定義された通りであり（すなわち、上で定義されたように、１つ又は２つの任意選択の置換基を表す）、二環式系の各環は芳香族であり、Ｒ_ｇはＮ又はＣ原子を表し、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、及びＲ_ｊのうちのいずれか１つ又は２つ（例えば、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊのうちの１つ又は２つ）は、Ｎを表し、他方はＣを表す（但し、当業者が理解するように、原子価の規則が守られる）。

ある実施形態では、Ｒ^１は、

を表し、
式中、Ｒ_ｂ及びＲ_ｄは窒素原子を表し、及びある実施形態では、Ｒ^１ｂ置換基は存在しない。

別の実施形態において、Ｒ^１は、

を表し、
式中、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊの一方は、Ｎを表し、もう一方は、Ｃを表す又はＲ_ｉ及びＲ_ｊの両方は、Ｎを表し、及びある実施形態では、Ｒ^１ｂ置換基は存在しない。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、フェニル又は６員ヘテロアリール基（１～３のヘテロ原子を含有する）を表し、本明細書において定義されるように、任意選択で置換される。一実施形態において、Ｒ^１は、１～５のヘテロ原子（少なくとも２つは窒素である）を含有する６，５－融合二環式環を表し、この基は、本明細書において定義されるように、任意選択で置換される。

さらなる実施形態において、Ｒ^１は、

を表し、
式中、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、及びＲ^１ｂは、上記に定義されるとおりである。

Ｒ^１が、本明細書に定義されるように、任意選択で置換されるヘテロシクリルを表すある実施形態では、そのような基は、更なる態様では、例えば、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有する、５員若しくは６員ヘテロシクリル基であり、例えば、特定の実施形態では、この場合には、Ｒ^１はＣ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択される１つの置換基によって任意選択で置換される６員窒素含有ヘテロシクリル基を表し得る。この実施形態のある態様では、６員ヘテロシクリル基は、Ｃ_３～４シクロアルキル（例えば、シクロブチル）によって任意選択で置換されるピペリジニル（例えば、３－ピペリジニル）であり得る。

Ｒ^１がアリールを表すある実施形態では、言及され得る特定の基は、フェニル及びメトキシ－フェニル（２－メトキシ－フェニルなど）を含む。Ｒ^１がヘテロアリールを表すある実施形態では、それは、好ましくは、例えば、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有する単環式６員環であり、それにより、ピリジル若しくはピリミジニル基を形成する。Ｒ^１が表すことができる特定の基は、４－ピリジル、３－ピリジル、及び４－ピリミジニルを含む（これらの全ては、本明細書に定義されるように、任意選択で置換される）。本明細書に言及される任意選択の置換を考慮すると、そのような基は非置換の４－ピリミジニル、非置換の３－ピリジル、３－フルオロ－４－ピリジル、及び３－メトキシ－ピリジルを表し得る。

特定の実施形態では、Ｒ^１は、本明細書に定義されるように、任意選択で置換されるシクロプロピル又は単環式ヘテロアリール基を表す。ある態様では、Ｒ^１は、単環式ヘテロアリール基、例えば、１つ又は２つの窒素ヘテロ原子を含有する６員単環式ヘテロアリール基を表し、その基は、フルオロ及びメトキシから選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される。

一実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル又は－Ｎ（Ｃ_１～２アルキル）Ｃ_１～４アルキルを表し、アルキル部分は、非置換である又は１若しくは２の（例えば１の）－ＯＣ_１～２アルキル（例えば－ＯＣＨ_３）により置換される。別の態様において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^２ａ）Ｒ^２ｂを表し、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの一方は、Ｈ又は任意選択で置換されるＣ_１～４アルキルを表してもよく、もう一方は、任意選択で置換されるＣ_１～４アルキルを表す（Ｃ_１～４アルキル基上の任意選択の置換基は、１つの－ＯＣ_１～３アルキル基、例えば１つ－ＯＣＨ_３基である）。

一実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル又は－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１～３アルキルを表し、それぞれのＣ_１～３アルキル部分は、非置換である又は１つの－ＯＣＨ_３基により置換される。

一実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、又は－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を表す。

一実施形態において、Ｒ^３は、（ｉ）水素；（ｉｉ）フルオロ若しくはクロロ；又は（ｉｉｉ）メチルを表す。

特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素を表す。

一実施形態において、Ｘは、ＣＨを表す。

特定の実施形態において、Ｘは、Ｎを表す。

本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１；Ｂｕｉｌｄ １５４９４，１ Ｄｅｃ ２００６）を使用して、ケミカル・アブストラクツ・サービス（ＣＡＳ）によって承認された命名規則に従って、又はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１．０．１４１０５，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６）を使用して、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）によって承認された命名規則に従って生成した。互変異性型の場合、構造の表示された互変異性型の名称を生成した。他の非表示の互変異性型も、本発明の範囲内に含まれる。

化合物の調製
本発明のある態様では、本発明の化合物の調製のためのプロセスが提供され、ここで本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物に対して言及を行う。

式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）、

の化合物又はその誘導体（例えば、塩）（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で前に定義された通りである）と、式（ＩＩＩ）、
Ｈ_２Ｎ－Ｒ^１ （ＩＩＩ）
の化合物又はその誘導体（式中、Ｒ^１は、本明細書で前に定義された通りである）との、アミド形成反応条件下（アミド化とも称される）での反応であり、例えば、好適なカップリング剤（例えば、プロピルホスホン酸無水物、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（又はその塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ－ホスフェート、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサ－フルオロホスフェート（すなわち、Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス－ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ－トリス－ピロリジノホスポニウムヘキサフルオロホスフェート、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラ－フルオロカーボネート、１－シクロヘキシルカルボジイミド－３－プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の存在中で、任意選択的に好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及び／又はリチウムジイソプロピルアミド（又はそれらの変形型）、並びに適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、又はトリエチルアミン）の存在中で行われる反応によって調製され得る。そのような反応は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物などの更なる添加剤の存在中で実施されてもよい。或いは、カルボン酸基が標準的な条件下で対応する塩化アシルに変換されることができ（例えば、ＳＯＣｌ_２又は塩化オキサリルの存在中で）、この塩化アシルは、次いで、例えば、上述したものと同様な条件下で式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって調製され、
（ｉｉ）式（ＩＶ）

の化合物（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で前に定義された通りである）を、式（Ｖ）
ＬＧ^ａ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｒ^１ （Ｖ）
の化合物（式中、ＬＧ^ａは、好適な脱離基（例えば、クロロなどのハロ）を表し、Ｒ^１は、本明細書で定義される通りである）と、好適な条件下で、例えば、適切な塩基、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＬｉＨＭＤＳなどの存在中で、又は代替的アルキル化反応条件下で、反応させることによって調製され、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）のある特定の化合物の別のものへの転換（そのような転換ステップはまた、中間体で行われる）によって調製され、例えば、
－Ｒ^２が、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル若しくは－Ｎ（Ｃ_１～４アルキル）_２を表す式（Ｉ）の化合物の場合には、Ｒ^２がハロを表す式（Ｉ）の対応する化合物の、適切なアミンＨ_２ＮＣ_１～４アルキル若しくはＨＮ（Ｃ_１～４アルキル）_２との、適切な条件下で、例えば、標準的なカップリング条件を使用するアミノ化反応において、触媒、例えば、ＣｕＩ、配位子、例えば、Ｄ／Ｌ－プロリン及び塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３の存在中での反応であり、同様な変換は、他の基がハロを表し、アミン（又は窒素原子を介して結合されたヘテロシクリル基）が他の位置で望ましい化合物で実施されてもよく、
－アルケンを含有する式（Ｉ）の化合物の場合には、アルカンを含有する式（Ｉ）の対応する化合物への還元であり、これは好適な反応不活性溶媒中で、例えば、エタノール又はメタノールなどで好適な触媒、例えば、パラジウム炭素などの存在下で、還元条件下で、例えば、水素を用いて行われ、
－ハロ基を、例えば、アルキル、アルケニル、又はアリール／ヘテロアリール基に変換するためのカップリングであり、例えば好適なカップリング試薬の存在中で行われ、この試薬は、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ＷＸ）_２、亜鉛酸（例えば、－ＺＮ（Ｒ^ＷＸ）_２、－ＺｎＢｒＲ^ＷＸを含む）、又は－Ｓｎ（Ｒ^ＷＸ）_３などの好適な基に結合された適切なアルキル、アルケニル、又はアリール／ヘテロアリール基を含み（この中で各Ｒ^ＷＸは、独立してＣ_１～６アルキル基を表し、又は－Ｂ（ＯＲ^ＷＸ）_２の場合、それぞれのＲ^ＷＸ基は、一緒に結合して、４員～６員環式基（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基）を形成してもよい）、それにより、例えば、ピナコラトボロネートエステル基を形成する。この反応は、好適な触媒系、例えば、金属（又はその塩若しくは錯体）、例えば、Ｐｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（すなわち、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３及び／又はＮｉＣｌ_２（好ましい触媒には、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホルフィン）パラジウム（０）が含まれる）の存在中で、任意選択的に配位子、例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ－Ｂｕ_３Ｐ、（Ｃ_６Ｈ_１１）_３Ｐ、Ｐｈ_３Ｐ、ＡｓＰｈ_３、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）_３、１，２－ビス（ジフェニルホルフィノ）エタン、２，２’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビ－ナフチル、１，１’－ビス（ジフェニル－ホスフィノ－フェロセン）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、キサントホス、又はそれらの混合物の存在中で、好適な塩基と共に、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣｓＦ、Ｅｔ_３Ｎ、（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔ、ｔ－ＢｕＯＮａ、又はｔ－ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物、好ましい塩基としては、Ｎａ_２ＣＯ_３及びＫ_２ＣＯ_３が含まれる）、好適な溶媒中で、例えば、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物の存在中で（好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド及びジメトキシエタンが含まれる）実施され、
－好適な還元条件の存在中、例えば、ＮａＢＨ_４などでのケトンのアルコールへの還元、
－ＨＣｌの存在下での反応による、例えば、またＴＨＦなどの好適な溶媒中での－Ｃ（ＣＨ_２）－ＯＣＨ_２ＣＨ_３の－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３への変換、
－適切なグリニャール試薬、例えば、アルキルＭｇＢｒの反応による、－Ｃ（Ｏ）アルキル部分の－Ｃ（ＯＨ）（アルキル）（アルキル）部分への変換、
－例えば、ＡＤ－ｍｉｘ－Ａｌｐｈａ及びメタン－スルホンアミドの存在中でのアルケン＝ＣＨ_２部分のカルボニル＝Ｏ部分への転換、
－ケトンのアルコール－ＯＨ部分への転換、
－適切な反応条件下での－ＯＨ部分の（－Ｏ－アルキルへの）アルキル化である。

式（ＩＩ）の化合物は、対応するカルボン酸エステルの加水分解によって調製することができ（例えば、標準的な加水分解条件下で、例えば、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウムなど）の存在中での塩基加水分解）、これは次には、式（ＩＶ）

の化合物（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書で前に定義された通りである）と、式（ＶＩ）
ＬＧ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ^ａａ （ＶＩ）
の化合物（式中、Ｒ^ａａは、Ｃ_１～６アルキル（例えば、エチル）を表し、ＬＧはハロ（例えば、クロロ）などの好適な脱離基を表す）との、例えば、反応条件下で及び本明細書に記載されるものなどの試薬を使用する反応によって調製される。

一般に、本発明の化合物は、したがって、上記の手順を参照して作製することができる。しかしながら、多用途性の利益のため、本発明の中間体及び最終化合物を提供するために、更なるスキームが以下に提供される。更なる詳細が以下のスキームで（並びに、以降に記載される実験の具体的な詳細で）提供される。

この態様では、スキーム１は、典型的な合成を概説する。

本明細書において記載される本発明の化合物は、スキーム１（上記）において示される反応順序によって調製することができ、Ｒ^３は本明細書において定義されるとおりである、適切に置換される二環式ピロール－５－カルボヒドラジド（Ｍ１）は、ルイス酸、例えばアルミニウムイソプロポキシドの存在下において、ＲはＣ_１～４アルキルである適切なオルトエステル、例えばテトラメチルオルトカルボナートとの反応によって環化して、トリアジノン（Ｍ２）になり、これは、次いで、塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、求核性触媒、例えばＫＩ、及びクラウンエーテル、例えば１８－クラウン－６の存在下において、ＲはＣ_１～４アルキルである、適切なアルキルハロアセテートによりアルキル化され、エステル（Ｍ３）をもたらし、これは、次いで、ハロゲン化シリル、例えばクロロトリメチルシラン及び求核性触媒、例えばＮａＩの存在下において、エーテル－脱アルキル化反応にかけられ、中間体（Ｍ４）を産生し、これは、次いで、例えばオキシ塩化リン（Ｖ）によりハロゲン化され、中間体（Ｍ５）が得られ、その後、塩基、例えばヒューニッヒ塩基の存在下において、適切に置換されるアミンによるアミノ化ステップが続き、Ｒ^２は本明細書において定義されるとおりであり、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、それぞれ、独立して、－ＯＣ_１～３アルキルによって任意選択で置換されるＣ_１～４アルキルである（並びに／又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂの一方はＨを表してもよい）エステル（Ｍ６）が得られ、これは、次いで、塩基性条件、例えばＴＨＦ中ＬｉＯＨ水又はＭｅＯＨ中ＮａＯＨ下で加水分解され、酸性の中間体（Ｍ７）（本明細書において式（ＩＩ）の化合物とも称される）を産生し、その後、標準的なカップリング条件、例えばＥｔＯＡｃ中プロピルホスホン酸無水物及び塩基、例えばトリエチルアミンを使用するＲ^１－ＮＨ_２によるアミド化が続き（Ｒ^１がＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈなどの官能基を有する場合、このような基は任意選択で保護される）、任意選択で、追加の脱保護ステップが続き、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をもたらす。

改変及び転換が中間体に対して行われてもよく、これに関して、例えば、以下のスキーム２に表示されるように、上記のプロセスがまた中間体に適用され得る。

例えば、上記のスキーム２のとおり、Ｒ^２及びＲ^３は本明細書において定義されるとおりである酸性の中間体（Ｍ７）（式（ＩＶ）の化合物とも称される）は、代わりに、酸性条件、例えば濃塩酸下での、中間体（Ｍ５）の加水分解により、中間体（Ｍ８）をもたらし、次いで、適切に置換されるアミンによるアミノ化ステップが続き、適切な溶媒、例えばＤＭＳＯにおいて、Ｒ^２は本明細書において定義されるとおりであり、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは－ＯＣ_１～３アルキルによって任意選択で置換されるＣ_１～４アルキルである（又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂの一方はＨを表してもよい）酸性の中間体（Ｍ７）が得られる反応によって調製されてもよい。

ある特定の中間体化合物は市販されることができ、文献で既知であり、又は適切な試薬及び反応条件を使用して、入手可能な出発物質から、標準的な技術に従って、本明細書に記載のプロセスに類似したものによって、若しくは従来の合成手順のいずれかによって得ることができる。

本発明の最終化合物又は関連する中間体上の／その中のある特定の置換基は、当業者に周知である方法によって本明細書に記載のプロセス後、又はプロセス中に１回以上改変されてもよい。そのような方法の例としては、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、ニトロ化、又はカップリングが挙げられる。

本発明の化合物は、従来の技術（例えば、標準的な条件下で可能な場合、再結晶）を使用して、それらの反応混合物から単離され得る。

当業者であれば、上記及び以降のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が保護基によって保護される必要があり得ることを理解されよう。

そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件によって異なる（及び、必要性は、当業者によって容易に決定することができる）。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９－フルオレニル－メチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及び２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル（これは、酸、例えば、水／アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中のＨＣｌの存在中での反応によって脱保護され得る）などが挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル部分は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分のための保護基として作用することができ、したがって、前者は、例えば、弱酸（例えば、ＴＦＡなど）の存在中の反応によって後者に変換され得る。

官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応前、又は反応後に行うことができる。

保護基は、当業者に周知であり、以降に記載されるような技術に従って除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して、非保護化合物に化学的に変換され得る。

関与する化学のタイプは、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成するための順序を指示するであろう。

保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。

本明細書の上記のプロセスで調製された本発明の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それは、以下の当該技術分野で周知の解析手法によって互いに分離することができる。ラセミ形態で得られる本発明のこれらの化合物は、好適なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩に変換され得る。当該ジアステレオマー塩形態は、その後、例えば、選択結晶化又は分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによってそれから解放される。本発明の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に生じるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導され得る。好ましくは、特異的な立体異性体が望ましい場合、当該化合物は、調製の立体特異的方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を利用するであろう。

薬理学
多数の異なる障害と関連して、又はその結果として生じる炎症反応におけるＮＬＲＰ３誘導型ＩＬ－１及びＩＬ－１８の役割についての証拠がある（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８１，２７８－２８６）。ＮＬＲＰ３変異は、ＣＡＰＳとして知られる一連の稀な自己炎症性疾患に起因することが見出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｓｃｈｒｏｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１０，１４０：８２１－８３２；Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。ＣＡＰＳは、繰り返す発熱及び炎症によって特徴付けられる遺伝性疾患であり、臨床的な変化を形成する３つの自己炎症性障害から構成される。これらの疾患は、重症度が上がるに従って、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、及び慢性乳児神経皮膚関節炎症候群（ＣＩＮＣＡ；新生児期発症多臓器系炎症性疾患、ＮＯＭＩＤとも呼ばれる）であり、全てがＮＬＲＰ３遺伝子における機能獲得変異に起因することが示されており、これは、ＩＬ－１βの分泌の増加をもたらす。ＮＬＲＰ３は、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄塩（ＣＮＯ）、及び尋常性座瘡を含む多数の自己炎症性疾患にも関与している（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，５９５－６５３）。

特に、多発性硬化症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、ベーチェット病、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．２００４，３，１－１０；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａ／．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１３９，１１－１８；Ｃｏｌｌ ｅｔ ａ／．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１（３），２４８－５５；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６，３４（１），８８－９３）、全身性エリテマトーデス、並びにループス腎炎などのその合併症（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，２０１７，１９８（３），１１１９－２９）、及び全身性強皮症（Ａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１１，６３（１１），３５６３－７４）を含む多数の自己免疫疾患がＮＬＲＰ３に関与することが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（ステロイド抵抗性喘息を含む）、石綿肺症、及び珪肺症（Ｄｅ Ｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１４，１８４：４２－５４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１７，１９６（３），２８３－９７）を含む多数の肺疾患において役割を果たすことが示されている。ＮＬＲＰ３はまた、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキング（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症、ハンチントン病、脳マラリア、細菌性髄膜炎からの脳損傷（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７；及びＤｅｍｐｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．Ｂｅｈａｖ．ｌｍｍｕｎ．２０１７，６１，３０６－１６）、頭蓋内動脈瘤（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ ａｎｄ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．，２０１５，２４，５，９７２－９）、及び外傷性脳損傷（Ｉｓｍａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．，２０１８，３５（１１），１２９４－１３０３）を含む多数の中枢神経系の状態において役割を有することが示唆されている。ＮＬＲＰ３活性はまた、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）並びにその臓器特異的合併症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風、偽痛風、メタボリックシンドローム（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１３，３５２－３５７；Ｄｕｅｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４，１３５７－１３６１；Ｓｔｒｏｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，４８１，２７８－２８６）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（Ｍｒｉｄｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１７，６６（５），１０３７－４６）を含む多数の代謝性疾患に関与することが示されている。ＩＬ－１βを介してのＮＬＲＰ３に関する役割もまた、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（ｖａｎ Ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１７，３８（１１），８２８－３６）、心不全（Ｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１８，７１（８），８７５－６６）、大動脈瘤並びに大動脈解離（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃ／ｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．，２０１７，３７（４），６９４－７０６）、及び他の心血管イベント（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１７，３７７（１２），１１１９－３１）において示唆されている。

ＮＬＲＰ３が関与することが示されている他の疾患としては、滲出型及び萎縮型の両方の加齢黄斑変性などの眼疾患（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２，１８，７９１－７９８；Ｔａｒａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１２，１４９（４），８４７－５９）、糖尿病性網膜症（Ｌｏｕｋｏｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，２０１７，９５（８），８０３－８）、非感染性ブドウ膜炎並びに視神経損傷（Ｐｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，２０９９８）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）並びに急性アルコール性肝炎を含む肝疾患（Ｈｅｎａｏ－Ｍｅｉｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８２，１７９－１８５）、接触過敏症（水疱性類天疱瘡など（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ．２０１６，８３（２），１１６－２３））を含む肺並びに皮膚における炎症反応（Ｐｒｉｍｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｌｍｍｕｎｏｌ．２０１６，１９７（６），２４２１－３３）、アトピー性皮膚炎（Ｎｉｅｂｕｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１４，６９（８），１０５８－６７）、化膿性汗線炎（Ａｌｉｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００９，６０（４），５３９－６１）、及びサルコイドーシス（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２０１５，１９１，Ａ５８１６）、関節における炎症反応（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０）、筋萎縮性側索硬化症（Ｇｕｇｌｉａｎｄｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏ／．Ｓｃｉ．，２０１８，１９（７），Ｅ１９９２）、嚢胞性線維症（ｌａｎｎｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１６，７，１０７９１）、卒中（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１４，１５，８４－９７）、慢性腎疾患（Ｇｒａｎａｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１５，１０（３），ｅｏｉ２２２７２）、及び潰瘍性大腸炎並びにクローン病を含む炎症性腸疾患（Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ，２００４，３，１－１０；Ｎｅｕｄｅｃｋｅｒ ｅｔ ａ／．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１７，２１４（６），１７３７－５２；Ｌａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．２０１７，６２（９），２３４８－５６）が挙げられる。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、酸化ストレスに応答して活性化されることが見出されている。ＮＬＲＰ３はまた、炎症性痛覚過敏に関与することが示されている（Ｄｏｌｕｎａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１７，４０，３６６－８６）。

ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、インフルエンザ及びリーシュマニア症などのいくつかの病原性感染症を強めることが示されている（Ｔａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．，２０１６，１０（６），２７９１２－２０；Ｎｏｖｉａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０１７，１３（２），ｅ１００６１９６）。

ＮＬＲＰ３はまた、多くの癌の病因と関連することが示されている（Ｍｅｎｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１１，１６６，１－１５）。例えば、いくつかの以前の研究は、癌の侵襲性、増殖、及び転移におけるＩＬ－１βについての役割を示唆しており、ＩＬ－１βのカナキヌマブによる阻害は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、臨床治験において肺癌の発生率及び癌の全死亡率を低下させることが示されている（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，２０１７，３９０（１０１０５），１８３３－４２）。ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はＩＬ－１βの阻害はまた、インビトロでの肺癌細胞の増殖及び移動を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏ／Ｒｅｐ．，２０１６，３５（４），２０５３－６４）。ＮＬＲＰ３インフラマソームに関する役割は、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、並びに他の骨髄増殖性腫瘍、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１６，１２８（２５），２９６０－７５．）において、また神経膠腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５，５（１），４４２－９）、炎症誘導性腫瘍（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１０，２０７（５），１０４５－５６；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．，２０１０，１０７（５０），２１６３５－４０）、多発性骨髄腫（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１６ ２１（３），１４４－５１）、頭頸部の扁平上皮癌（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），１１６）を含む様々な癌の発癌にも示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化はまた、腫瘍細胞の５－フルオロウラシルに対する化学療法抵抗性を媒介すること（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１７，３６（１），８１）、及び末梢神経におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化が、化学療法誘発性神経障害性疼痛に寄与すること（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ．，２０１７，１３，１－１１）が示されており、ＮＬＲＰ３はまた、ウイルス、細菌、及び真菌の効率的な制御に必要であることが示されている。

ＮＬＲＰ３の活性化は、細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴は、臨床疾患の発現において重要な役割を演じる（Ｙａｎ－ｇａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８－９１０；Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，５９（５），１６９１－１７１０；Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａ／．，Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５－２７；Ｚｈｅｎ ｅｔ ａ／．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０－６５；Ｍａｔｔｉａ ｅｔ ａ／．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７（２４），１０３６６－８２；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、並びに炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の細胞からの放出をブロックすることが予想される。

したがって、本明細書に記載される（例えば、例示を含む本明細書に記載の実施形態のいずれかで、及び／又は本明細書に記載の形態のいずれかで、例えば、塩形態又は遊離形態などで）本発明の化合物は、有用性が高い薬理学的特性、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム経路に対するＮＬＲＰ３阻害特性（例えば、本明細書に提供されるインビトロ試験で示されるように）を示し、したがって、療法に適応されるか又はツール化合物として研究用化学物質として使用するよう適応される。本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患から選択される適応症の治療において、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、病理学、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与し、及びＮＬＲＰ３阻害に対応することができ、並びに本明細書に記載の方法／使用のいずれかに従って、例えば、本発明の化合物の使用又は投与によって、治療又は予防することができる疾患、障害、又は状態の治療において有用であり得、したがって、ある実施形態では、そのような適応症としては下記が挙げられる：
Ｉ．炎症であって、炎症性障害、例えば、自己炎症性疾患の結果として起こる炎症、非炎症性障害の症状として起こる炎症、感染の結果として起こる炎症、外傷、損傷又は自己免疫に続発する炎症を含む。治療又は予防することができる炎症の例としては、下記に関連して、又は下記の結果として起こる炎症反応が挙げられる：
ａ．接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、又は脱毛症などの皮膚の状態；
ｂ．変形性関節症、全身型若年性突発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、結晶誘発性関節症（例えば、偽痛風、痛風）、又は血清反応陰性脊椎関節炎（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、又はライター病）などの関節の状態；
ｃ．多発筋炎又は重症筋無力症などの筋肉の状態；
ｄ．炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群、又は腸から離れた場所に影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎、又は湿疹）などの胃腸管の状態；
ｅ．慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、又は塵埃喘息を含み、特に遅発性喘息及び気道過敏症などの慢性若しくは常習的な喘息）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症、及び血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、突発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺症、石綿肺症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺炎、又は突発性間質肺炎などの呼吸系の状態；
ｆ．アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、又はワグナー肉芽腫症などの血管の状態；
ｇ．全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、突発性血小板減少性紫斑病、又はグレーブス病などの免疫状態、例えば、自己免疫状態；
ｈ．ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、又は春季結膜炎などの眼の状態；
ｉ．多発性硬化症、又は脳髄膜炎などの神経の状態；
ｊ．後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性若しくは慢性細菌感染症、急性若しくは慢性寄生虫感染症、急性若しくは慢性ウイルス感染症、急性若しくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、Ｂ、若しくはＣ型、又は他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、連鎖球菌筋炎、結核、非結核性菌抗酸菌症、カリニ肺炎、睾丸精巣上体炎、レジオネラ症、ライム病、Ａ型インフルエンザ、エプスタイン・バール・ウイルス症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、又は骨盤内炎症性疾患などの感染又は感染関連状態；
ｋ．メサンギウム増殖性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、尿毒症、又は腎炎症候群などの腎臓の状態；
ｌ．キャッスルマン病などのリンパの状態；
ｍ．高ＩｇＥ症候群、ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球症、移植片対宿主病などの免疫系又は免疫系と関連する状態；
ｎ．慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪肝（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、又は原発性胆汁性肝硬変などの肝臓の状態；
ｏ．本明細書の以下に列挙された癌を含む癌；
ｐ．熱傷、創傷、外傷、出血、又は卒中；
ｑ．放射線被爆；
ｒ．肥満症及び／又は
ｓ．炎症性痛覚過敏、
ＩＩ．炎症性疾患であって、炎症性障害、例えば、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル・ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、マジィード症候群、化膿性無菌性関節炎・壊疽性膿皮症・アクネ症候群（ＰＡＰＡ）、成人発症スティル病（ＡＯＳＤ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損・免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠損・免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、又は鉄芽球性貧血－Ｂ細胞免疫不全－周期性発熱－発達遅滞（ＳＩＦＤ）などの自己炎症性疾患の結果として起こる炎症を含む、炎症性疾患、
ＩＩＩ．免疫疾患であって、例えば、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、（ＡＰＳ）、抗合成酵素症候群、再生不良性貧血、自己免疫制服腎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、自己免疫性甲状腺炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、突発性血小板減少性紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むエリテマトーデス、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）並びに再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を含む多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎、若年性突発性関節炎若しくはスティル病、難治性痛風性関節炎、ライター症候群、シェーングレン症候群、全身性強皮症、全身性結合組織障害、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶結性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、ビリーフ（Ｂｅｌｉｅｆｓ）病、シャーガス病、自律神経失調症、子宮内膜症、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、間質性膀胱炎、ニューロミオトミア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、シュニッツラー症候群、マクロファージ活性化症候群、ブラウ症候群、巨細胞性動脈炎、白斑、又は慢性外陰痛などの自己免疫疾患、
ＩＶ．癌であって、肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病、骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ、若しくはＡＰＬ）、副腎癌、肛門癌、基底及び扁平細胞皮膚癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳脊髄腫瘍、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイングファミリー腫瘍、眼の癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、ホジキン腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭及び下咽頭癌、肝臓癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、悪性中皮腫、メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、多発性骨髄腫、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺癌、未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍を含む、癌、
Ｖ．感染症であって、ウイルス感染症（例えば、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、アルファウイルス（チクングニア及びロスリバーウイルスなど）、フラビウイルス（デングウイルス及びジカウイルスなど）、ヘルペスウイルス（エプスタイン・バール・ウイルス、サイトメガロウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、及びＫＳＨＶなど）、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス（改変ワクシニアウイルスアンカラ）、及びミクソーマウイルスなど）、アデノウイルス（アデノウイルス５型など）、パピローマウイルス、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からの）、細菌感染（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、類鼻疽（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｉｃｉｄａ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコプラズマ・ニューモニア（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、トレポネーマ・パリズム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、ライム病菌（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、又はペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）からの）、真菌感染症（例えば、カンジダ種又はアスペルギルス種からの）、原虫感染症（例えば、マラリア原虫、バベシア原虫、ジアルジア原虫、赤痢アメーバ、リーシュマニア、又はトリパノソーマからの）、蠕虫感染症（例えば、住血吸虫、回虫、サナダムシ、又は吸虫類からの）、及びプリオン感染症を含む感染症、
ＶＩ．中枢神経系疾患であって、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎からの脳損傷、頭蓋内動脈瘤、外傷性脳損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの中枢神経系疾患、
ＶＩＩ．代謝性疾患であって、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満症、痛風、及び偽痛風などの代謝性疾患、
ＶＩＩＩ．心血管疾患であって、高血圧、虚血、Ｍｌ後虚血再灌流損傷を含む再灌流損傷、虚血性卒中を含む卒中、一過性脳虚血発作、再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞、うっ血性心不全及び駆出率が保たれた心不全、塞栓症、腹部大動脈瘤を含む動脈瘤、心血管系自律神経障害（ＣｖＲＲ）、及びドレスラー症候群を含む心膜炎などの、心血管疾患、
ＩＸ．呼吸器疾患であって、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息及びステロイド抵抗性喘息などの喘息、石綿肺症、珪肺症、ナノ粒子誘発性炎症、嚢胞性線維症、及び突発性肺線維症を含む、呼吸器疾患、
Ｘ．肝臓疾患であって、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬＤ）、及び進行した線維症ステージＦ３並びにＦ４を含む非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝（ＡＦＬＤ）、及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含む、肝臓疾患、
ＸＩ．腎疾患であって、急性腎臓疾患、高シュウ酸尿症、慢性腎臓疾患、シュウ酸腎症、腎石灰化症、糸球体腎炎、及び糖尿病性腎症を含む腎疾患、
ＸＩＩ．眼の疾患であって、角膜上皮のもの、加齢黄斑変性（ＡＭＯ）（滲出型及び萎縮型）、ブドウ膜炎、角膜感染症、糖尿病性網膜症、視神経損傷、ドライアイ、及び緑内障を含む、眼の疾患、
ＸＩＩＩ．皮膚疾患であって、接触性皮膚炎並びにアトピー性皮膚炎などの皮膚炎、接触過敏症、日焼け、皮膚病変、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、他の嚢胞を引き起こす皮膚疾患、及び集簇性座瘡を含む、皮膚疾患、
ＸＩＶ．リンパ管炎、及びキャッスルマン病などのリンパの状態、
ＸＶ．鬱、及び精神的ストレスなどの精神障害、
ＸＶＩ．移植片対宿主病、
ＸＶＩＩ．骨粗鬆症、大理石骨病を含む骨疾患、
ＸＶＩＩＩ．鎌状赤血球症を含む血液疾患、
ＸＩＸ．機械的アロディニアを含むアロディニア、及び
ＸＸ．個体がＮＬＲＰ３における生殖細胞又は体細胞非サイレント変異を運ぶことが決定された任意の疾患。

より具体的には、本発明の化合物は、インフラマソーム関連疾患／障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患、例えば、自己炎症性熱症候群（例えば、クリオピリン周期性症候群）、鎌状赤血球症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば、急性、慢性）、腎臓関連疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系自律神経障害（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型並びにＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、化膿性汗腺炎、座瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢黄斑変性、並びに癌関連疾患／障害（例えば、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される適応症の治療で有用であり得る。特に、自己炎症性熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症並びに心血管のリスク（例えば、心血管系自律神経障害（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、化膿性汗腺炎、創傷治癒並びに瘢痕形成、及び癌（例えば、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）である。

特に、本発明の化合物は、自己炎症性熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症並びに心血管のリスク（例えば、心血管系自律神経障害（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、化膿性汗腺炎、創傷治癒並びに瘢痕形成、及び癌（例えば、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される疾患又は障害の治療で有用であり得る。したがって、更なる態様として、本発明は、本発明の化合物（したがって、本明細書の実施形態／形態／実施例のいずれかによって定義される化合物を含む）の療法における使用を提供する。更なる実施形態では、療法は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害によって治療され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、本明細書のリストのいずれかで定義される通りである。したがって、本明細書に記載の（例えば、前述のリストに記載されるような）疾患又は障害のいずれかの治療で使用するための、本明細書に記載の（実施形態／形態／実施例のいずれかを含む）本発明の化合物のうちのいずれか１つが提供される。

医薬組成物及び組み合わせ
ある実施形態では、本発明はまた、薬学的に許容される担体と、有効成分として治療有効量の本発明の化合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的のための種々の薬学的形態に製剤化されてもよい。適切な組成物として、全身性投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意選択的に塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて均質混合物にするが、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとってもよい。これらの医薬組成物は、特に経口投与又は非経口注射による投与に好適な、単位剤形のものが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物の調製において、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、通常の医薬媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコール、及び同類のもの）のいずれかを用い得るか、又は粉末剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、及び同類のもの）を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然利用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進するための他の成分も含まれてよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液が調製されてもよい。注射用懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などが利用されてもよい。使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物もまた包含される。

ある実施形態では、且つ投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは０．１～７０重量％、より一層好ましくは０．１～５０重量％の活性成分を含み、１～９９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、より一層好ましくは５０～９９．９重量％の薬学的に許容される担体を含むであろう。（パーセンテージは組成物の全重量に対するものである）。

医薬組成物は、更に、当該技術分野において公知の種々の他の成分（例えば、滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調整剤、界面活性剤、保存剤、着香料又は着色料）を含有し得る。

投与を容易にし、且つ用量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、単位用量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、又は懸濁剤、及び同類のもの、並びにこれらの分離複合剤である。本発明に従う化合物の１日投薬量は、当然、使用される化合物、投与方法、所望される治療、及び示されるマイコバクテリウム属疾患によって変化するであろう。しかしながら、一般的に、満足のいく結果は、本発明に従う化合物が１グラムを超えない、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日投薬量で投与される場合に得られるであろう。

ある実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つに従う、本発明の化合物と、別の治療薬（１つ以上の治療薬を含む）とを含む組み合わせが提供される。更なる実施形態では、そのような組み合わせが提供され、ここでは他の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪症剤；抗線維化剤；ＪＡＫ阻害剤；抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、若しくは抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法並びに外科的処置；尿酸低下療法；アナボリック及び軟骨再生療法；ＩＬ－１７の封鎖；補体阻害剤；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；抗高血圧剤；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラアセタモール；再生療法治療；嚢胞性線維症治療；又はアテローム性動脈硬化症治療から選択される（及び２つ以上の治療薬があり、各々がこれらから独立して選択される）。更なる実施形態では、本発明の化合物の化合物に関して、本明細書で記載されるような使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することを含む、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する当該疾患又は障害の治療で、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療で使用するための、そのような組み合わせも提供され、これに関して、本明細書で言及される特定の疾患／障害は、ここでは等しく適用される。本発明の化合物に関して、本明細書に記載される方法も提供することができ、この方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む（及び、ある実施形態では、そのような方法はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関して本明細書で言及された疾患又は障害を治療するためのものであり得る）。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物であってもよく、又はそれらは、それらが同時に、別個に、若しくは連続して投与され得るように、別々の調製物に製剤化されてもよい。したがって、ある実施形態では、本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに従う、本発明による化合物と、（ｂ）１つ以上の他の治療薬（そのような治療薬は、本明細書に記載される通りである）とを、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することと関連する疾患又は障害の治療において同時、別個、若しくは逐次的に使用するための組み合わされた調製物として含有する組み合わせ生成物に関し（及び、疾患又は障害は本明細書に記載のもののうちのいずれか１つであり得る）、例えば、ある実施形態では、組み合わせはパーツキットであり得る。そのような組み合わせは、「医薬組み合わせ」と称されてもよい。本発明の化合物のための組み合わせの成分としての投与の経路は、それが組み合わされる１つ以上の他の治療薬と同じであっても異なってもよい。他の治療薬は、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、又は核酸であり、それは本発明の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、治療的に活性であるか、又は治療活性を高める。

組み合わせとして与えられる場合の（ａ）本発明に従う化合物と（ｂ）他の治療剤との重量比は、当業者により決定され得る。上記比、並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明に係る特定の化合物、及び他の抗癌剤、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間、及び全身の健康状態、投与様式、並びにその個体が服用している可能性がある他の医薬剤に依存する。更に、有効１日量を、治療される対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少させ得るか又は増加させ得ることが明らかである。本発明の本化合物と他の抗菌薬との具体的な重量比は、１／１０～１０／１の範囲、特には１／５～５／１の範囲、更に特には１／３～３／１の範囲であってもよい。

本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象の場合には、約１～１０００ｍｇの有効成分、又は約１～５００ｍｇ、又は約１～２５０ｍｇ、又は約１～１５０ｍｇ、又は約１～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はその組み合わせの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢並びに個体の状態、治療される障害又は疾患又はその重症度に応じる。通常の技量を有する医師、臨床医又は獣医師であれば、障害又は疾患の進行を予防、治療若しくは阻害するために必要な有効成分の各々の有効量を容易に決定することができる。

上記の投与量の特性は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、又は摘出臓器、組織及びそれらの調製物を有利に使用して、インビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態で、インビトロで適用することができ、インビボでは、経腸的に、非経口で、有利には静脈内のいずれかで、例えば、懸濁液又は水溶液として適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０^－３モル～約１０^－９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与の経路に応じて、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒になった、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、調製物で有用な、若しくは医薬組成物の使用で有用な物質を指し、当業者に既知であるように、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒体、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、等張剤、緩衝材、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘未料、香味料、染料、及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。

本明細書で使用される「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは、治療、観察又は実験の目標であるか、又は目標となったヒトを指す。

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、本発明の化合物（該当する場合、本発明のそのような化合物を含む形態、組成物、組み合わせを含む）が、対象の生物学的若しくは医学的応答を引き出す、例えば、酵素又はタンパク質活性の低減若しくは阻害、又は症状を改善し、状態を緩和し、疾患の進行を減速させるか、若しくは遅延させ、又は疾患を予防するなどの量を意味する。１つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されるとき、（１）（ｉ）ＮＬＲＰ３によって媒介されるか、又は（ｉｉ）ＮＬＲＰ３活性と関連するか、又は（ｉｉｉ）ＮＬＲＰ３の（正常若しくは異常な）活性によって特徴付けられる状態、障害又は疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、及び／又は改善する、或いは（２）ＮＬＲＰ３の活性を低減又は阻害する、或いは（３）ＮＬＲＰ３の発現を低減又は阻害するために有効である本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞若しくは組織、又は非細胞生物材料、又は培地に投与されるとき、ＮＬＲＰ３の活性を少なくとも部分的に低減又は阻害するのに、或いはＮＬＲＰ３の発現を少なくとも部分的に低減又は阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。

本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低減若しくは抑制を指し、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性における著しい現象を指す。具体的には、ＮＬＲＰ３を阻害すること、又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路を阻害することは、ＮＬＲＰ３又はＮＬＲＰ３インフラマソーム経路の能力を低減させて、ＩＬ－１及び／又はＩＬ－１８の産生を誘導することを含む。これは、ＮＬＲＰ３を不活性化すること、不安定化すること、及び／又はＮＬＲＰ３の分布を変化させることが挙げられるが、これらに限定されないメカニズムによって達成することができる。

本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３」という用語は、限定されないが、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス並びにアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同及び／若しくは異種ＮＬＲＰ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、異型（ｖａｒｉａｎｔｓ）、誘導体、スプライス異型、対立遺伝子、異なる種、及び活性断片が含まれることを意味する。

本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、疾患又は障害を緩和若しくは改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発現を減速させるか、若しくは停止させること）、或いは患者に認識され得ないものを含む疾患又は障害と関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを緩和若しくは改善することを指す。

本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置、或いは、疾患又は障害の発症若しくは進行を遅延させることを指す。

本明細書で使用される場合、治療の「必要のある」対象とは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において恩恵を受けることを指す。

「組み合わせ」は、１つの単位剤形の固定された組み合わせ、又は本発明の化合物と組み合わせパートナー（例えば、「治療薬」又は「共剤」とも称される、以下に説明されるような別の薬物）とが、同時に、又は時間間隔を置いて別個に独立して投与され得る併用投与のいずれかを指す。単一の成分は、キット中に、又は別個に包装されてもよい。成分の一方又は両方（例えば、粉末又は液体）は、投与前に、所望の用量に再構成又は希釈され得る。本明細書で利用される「同時投与」又は「併用投与」などは、選択された組み合わせパートナーのそれを必要とする１人の対象（患者）への投与を包含することを意味し、薬剤が投与の同じ経路によって、又は同時に投与される必要がない治療レジメンを含むことを意図する。

本明細書で使用される「医薬組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療薬の混合又は組み合わせによりもたらされる製品を意味し、治療薬の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。本明細書で使用される「医薬組み合わせ」という用語は、１つの単位剤形の固定された組み合わせ、又は２つ以上の治療薬が、同時に、又は時間間隔を置いて別個に独立して投与され得る固定されていない組み合わせ若しくはパーツキットのいずれかを指す。「固定された組み合わせ」という用語は、治療薬、例えば、本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、両方とも、単一の実体又は剤形の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、両方とも、別個の実態として、同時に、並行して、又は特定の時間制限なしに逐次的のいずれかで投与されることを意味し、そのような投与は、患者の体内で治療有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の治療薬の投与にも適用する。

「組み合わせ療法」という用語は、本開示に記載される治療的状態又は障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を指す。そのような投与は、有効成分の固定された比率を有する単一のカプセルにおいてなど、実質的に同時方式でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。或いは、そのような投与は、核有効成分について、複数回で、又は別個の容器（例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、及び液体）での同時投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に、所望の用量に再構成又は希釈され得る。加えて、そのような投与はまた、適宜、同時に又は異なる時間のいずれかでの逐次的方式での各タイプの治療薬の使用を包含する。どちらの場合にも、治療レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の治療における薬物組み合わせの有益な効果を提供するであろう。

薬理学、使用、組成物及び組み合わせの概要
ある実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物と、薬学的に許容される担体（１つ以上の薬学的に許容される担体を含む）とを含む、医薬組成物が提供される。

ある実施形態では、医薬品として使用するための、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物が提供される。

ある実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理学、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害の治療において、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害において（それを必要とする対象におけるものを含む）、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤として使用するための、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）が提供される。

ある実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療における、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理学、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害の治療における、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害における（それを必要とする対象におけるものを含む）、及び／又はＮＬＲＰ３阻害剤としての、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

ある実施形態では、ＮＬＲＰ３活性（インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療のための、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、当該疾患／障害の病理学、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害の治療のための、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害（それを必要とする対象におけるものを含む）のための医薬品の製造における、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）の使用が提供される。

ある実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）を、例えば、対象（それを必要とする）に投与することを含む、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が、疾患／障害の病理学、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する当該疾患又は障害を治療する方法が提供される。更なる実施形態では、対象（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害を必要とする）において、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害する方法が提供され、本方法は、治療有効量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物（及び／又は本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる、そのような本発明の化合物を含む医薬組成物）を、それを必要とする対象に投与することを含む。

本発明の全ての関連する実施形態では、疾患又は障害、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することを含む、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が当該疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する疾患又は障害、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害が言及されており（例えば、上述されており）、そのような疾患は、インフラマソーム関連疾患又は障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は自己炎症性疾患が含まれ得る。更なる実施形態では、そのような疾患又は障害は、自己炎症性熱症候群（例えば、クリオピリン周期性症候群）、肝臓関連疾患／障害（例えば、慢性肝疾患、ウイルス肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎、及びアルコール性肝疾患）、炎症性関節炎関連障害（例えば、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、変形性関節症、関節リウマチ、関節症、例えば、急性、慢性）、腎臓関連疾患（例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高血圧性腎症、血液透析関連炎症）、神経炎症関連疾患（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、心血管／代謝性疾患／障害（例えば、心血管系自律神経障害（ＣｖＲＲ）、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型並びにＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、急性心不全）、炎症性皮膚疾患（例えば、化膿性汗腺炎、座瘡）、創傷治癒及び瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢黄斑変性、並びに癌関連疾患／障害（例えば、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）を含み得る。特定の態様では、そのような疾患又は障害は、自己炎症性熱症候群（例えば、ＣＡＰＳ）、鎌状赤血球症、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病並びに関連する合併症（例えば、腎症、網膜症）、高シュウ酸尿症、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、慢性肝疾患、ＮＡＳＨ、神経炎症関連障害（例えば、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病）、アテローム性動脈硬化症並びに心血管のリスク（例えば、心血管系自律神経障害（ＣｖＲＲ）、高血圧症）、化膿性汗腺炎、創傷治癒並びに瘢痕形成、及び癌（例えば、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群（ＭＯＳ）、骨髄線維症）から選択される。特定の実施形態では、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害は、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性熱症候群、クリオピリン周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎臓関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型／ＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管系自律神経障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、座瘡、創傷治癒並びに瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢黄斑変性、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄線維症から選択される。

ある実施形態では、治療有効量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれか１つによる本発明の化合物と、別の治療薬（１つ以上の治療薬を含む）とを含む、組み合わせが提供される。更なる実施形態では、そのような組み合わせが提供され、ここでは他の治療薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト；抗脂肪症剤；抗線維化剤；ＪＡＫ阻害剤；抗ＰＤ１阻害剤、抗ＬＡＧ－３阻害剤、抗ＴＩＭ－３阻害剤、若しくは抗ＰＯＬ１阻害剤を含むチェックポイント阻害剤；化学療法、放射線療法並びに外科的処置；尿酸低下療法；アナボリック及び軟骨再生療法；ＩＬ－１７の封鎖；補体阻害剤；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）；Ｔｏｌｌ様受容体阻害剤（ＴＬＲ７／８阻害剤）；ＣＡＲ－Ｔ療法；抗高血圧剤；コレステロール低下剤；ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡＨ４）阻害剤；ＳＧＬＴ２阻害剤；１３２アゴニスト；抗炎症剤；非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）；アスピリンを含むアセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）；パラアセタモール；再生療法治療；嚢胞性線維症治療；又はアテローム性動脈硬化症治療から選択される（及び２つ以上の治療薬があり、各々がこれらから独立して選択される）。更なる実施形態では、本発明の化合物の化合物に関して、本明細書で記載されるような使用のための、例えば、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することを含む、ＮＬＲＰ３シグナル伝達が疾患／障害の病理、及び／若しくは症状、及び／若しくは進行に寄与する当該疾患又は障害の治療で、又はＮＬＲＰ３活性（ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を含む）と関連する疾患又は障害の治療で使用するための、そのような組み合わせも提供され、これに関して、本明細書で言及される特定の疾患／障害は、ここでは等しく適用される。本発明の化合物に関して、本明細書に記載される方法も提供することができ、この方法は、治療有効量のそのような組み合わせを投与することを含む（及び、ある実施形態では、そのような方法はＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害に関して本明細書で言及された疾患又は障害を治療するためのものであり得る）。本明細書で言及される組み合わせは、単一の調製物であってもよく、又はそれらは、それらが同時に、別個に、若しくは連続して投与され得るように、別々の調製物に製剤化されてもよい。したがって、ある実施形態では、本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに従う、本発明による化合物と、（ｂ）１つ以上の他の治療薬（そのような治療薬は、本明細書に記載される通りである）とを、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性を阻害することと関連する疾患又は障害の治療において同時、別個、若しくは逐次的に使用するための組み合わされた調製物として含有する組み合わせ生成物に関し（及び、疾患又は障害は本明細書に記載のもののうちのいずれか１つであり得る）。

本発明の化合物（本発明の化合物を含む形態及び組成物／組み合わせを含む）は、前述の適応症に使用されるか否かにかかわらず、それらが従来技術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、及び／又は優れた薬物動態学的特性（例えば、高い経口バイオアベイラビリティ及び／又は低いクリアランス）を有する、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的又は化学的特性を有するという利点を有し得る。

例えば、本発明の化合物は、それらが良好な、又は改善された熱力学的溶解度を有する（例えば、先行技術で既知の化合物と比べて、例えば、既知の方法及び／又は本明細書に記載の方法によって決定される）を有するという利点を有し得る。本発明の化合物は、それらがパイロトーシス、並びに細胞からの炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１β）の放出を封鎖するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、それらがＮＬＲＰ３阻害の選択制に起因し得る、例えば、先行技術の化合物と比べて、副作用を回避するという利点を有し得る。本発明の化合物はまた、それらが良好な、又は改善されたインビボ薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを有するという利点を有し得る。それらはまた、それらが良好な、又は改善されたインビボ有効性を有するという利点を有し得る。具体的には、本発明の化合物はまた、以降に概説された（例えば、実施例Ｃ及びＤに）試験で比べる場合、先行技術の化合物を超える利点を有し得る。

一般的な調製及び分析プロセス
本発明による化合物は、一般に、一連のステップによって調製することができ、それらのステップの各々は、当業者に既知であり得るか、又は本明細に記載され得る。

前述の反応及び以下の反応において、反応生成物が反応媒体から単離され、必要な場合、当該技術分野において一般に知られている方法（例えば、抽出、結晶化及びクロマトグラフィー）に従って更に精製され得ることは、明らかである。更に、２種以上の鏡像異性形態で存在する反応生成物が、知られている技術、特に分取クロマトグラフィー（例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィー）によりそれらの混合物から単離され得ることは、明らかである。個々のジアステレオ異性体又は個々の鏡像異性体はまた、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によっても得られ得る。

出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかである化合物である。

分析部
ＬＣ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されるように、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（以下の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に提供した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、操作時間、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適切なソフトウェアで実施した。

化合物は、それらの実験保持時間（Ｒ_１）及びイオンによって説明される。データの表で特に指定されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン付加イオン）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化イオン）に相当する。化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物のタイプ（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）が指定される。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）については、報告された値は、最低の同位体質量について得られた値である。全ての結果は、一般に使用された方法と関連する実験の不確実性を伴って得られた。

以降、「ＳＱＤ」は、シングル四重極質量検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチレンシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味する。

ＮＭＲ
多数の化合物について、３００又は４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ分光計で、５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ分光計で、又は６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００分光計で、クロロホルム－ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）、ＤＭＳＯ－ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル－ｄ６スルホキシド）、メタノール－ｄ_４（重水素化メタノール）、ベンゼン－ｄ_６（重水素化ベンゼン、Ｃ_６Ｄ_６）、又はアセトン－ｄ_６（重水素化アセトン、（ＣＤ_３）_２ＣＯ）を溶媒として使用して、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

融点
値はピーク値又は溶融範囲であり、一般的にこの分析法と関連する実験の不確実性を伴って得られる。多くの化合物について、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０（Ｂ）装置により決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。標準的な最大温度は、３００℃であった。融点データは、デジタルディスプレイから読み取り、ビデオ記録システムと照合した。

実験の部
以降、用語「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ａｑ．」は、水溶性であることを意味し、「ｒ．ｍ．」は、反応混合物を意味し、「ｒｔ」は、室温を意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソ－プロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロパノールを意味し、「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ＭｅＣＮ」又は「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」は、二酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ｒａｃ」は、ラセミ体であることを意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＦＣ－ＭＳ」は、超臨界流体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリーを意味し、「ＬＣ－ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリーを意味し、「ＧＣＭＳ」は、ガスクロマトグラフィー／マススペクトロメトリーを意味し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＲＰ」は、逆相を意味し、「ＵＰＬＣ」は、超高性能液体クロマトグラフィーを意味し、「Ｒ_ｔ」（又は「ＲＴ」）は、保持時間（分）を意味し、「［Ｍ＋Ｈ］^＋」は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、「ＤＡＳＴ」は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味し、「ＤＭＴＭＭ」は、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドを意味し、「ＨＡＴＵ」は、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩）を意味し、「キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）」は、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＴＢＡＴ」は、テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｄｉｆｌｕｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ）を意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＳｉＯ_２」は、シリカを意味し、「ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３」は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）エタンスルホネートを意味し、「ＣＤＣｌ_３」は、重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＷ」は、マイクロ波又は分子量を意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ｒｔ」は、室温を意味し、「ｑｕａｎｔ」は、量を意味し、「ｎ．ｔ．」は、未試験を意味し、「Ｃｐｄ」は、化合物を意味する。

重要な中間体、並びにいくつかの最終化合物について、キラル中心（Ｒ及び／又はＳとして示される）の絶対配置を、既知の配置の試料との比較を介して、又はＶＣＤ（振動円二色性）若しくはＸ線結晶構造解析などの絶対配置の決定に好適な分析技術の使用によって、確立した。キラル中心における絶対配置が不明の場合、それは任意にＲ^＊と表示される。

中間体の調製
１２－メトキシ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－９－オン（Ｉ－１）の合成

テトラメチルオルトカルボナート［１８５０－１４－２］（２．２２ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）及びアルミニウムイソプロポキシド［５５５－３１－７］（４５８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で、アセトニトリル（４０ｍＬ）中４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボヒドラジド［２４０９８２６－６５－７］（２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に追加した。混合物を、９６時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、次いで、沈殿物を、ろ過して取り除き、ＭｅＯＨにより洗浄し、真空で乾燥させ、薄茶色の固体として、１２－メトキシ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－９－オン（Ｉ－１）（１．３ｇ、１６％、３０％の純度）を産生した。粗生成物は、さらに精製することなく次の反応ステップにおいて使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．０５（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

エチル２－（１２－メトキシ－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］－ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－３）の合成

ブロモ酢酸エチル［１０５－３６－２］（３．９０ｍＬ、３４．０２ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６［１７４５５－１３－９］（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム［７６８１－１１－０］（４５６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム［５８４－０８－７］（４．７ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４５０ｍＬ）中１２－メトキシ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－９－オン（Ｉ－１）（５．０ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に追加した。反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水を、追加し、混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～８０／２０）によって精製した。所望の画分を、収集し、真空で濃縮し、褐色の気泡として、エチル２－（１２－メトキシ－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－３）（０．９８ｇ、１５％、９５％の純度）を産生した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

エチル２－（９，１２－ジオキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７－トリエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－５）の合成

クロロトリメチルシラン［７５－７７－４］（０．９ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム［７６８１－８２－５］（１．０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）中エチル２－（１２－メトキシ－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－３）（０．９８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を、５時間８０℃で撹拌した。水（２ｍＬ）を、追加し、溶媒を、真空で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～１５／８５）によって精製した。所望の画分を、収集し、真空で濃縮し、オレンジ色の粘着性の固体として、エチル２－（９，１２－ジオキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７－トリエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－５）（９４２ｍｇ、９０％、９０％の純度）を産生した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

エチル２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］－ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－７）の合成

オキシ塩化リン（Ｖ）［１００２５－８７－３］（１．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、室温で、エチル２－（９，１２－ジオキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７－トリエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－５）（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に追加した。混合物を、１６時間１０５℃で撹拌した。揮発性物質を、真空で蒸発させた。残留物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液により希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を、真空で蒸発させ、褐色の油として、エチル２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－７）（１５４ｍｇ、７０％）を産生した。粗生成物は、さらに精製することなく次の反応ステップにおいて使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

エチル２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ－［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－９）の合成

Ｎ－エチルメチルアミン［６２４－７８－２］（１０５μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、封管において、１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中エチル２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－７）（１８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（０．２３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を、３２時間９０℃で撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を、真空で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～５０／５０）によって精製した。所望の画分を、収集し、真空で濃縮し、黄色の固体として、エチル２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－９）（５３ｍｇ、２６％）を産生した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３３－１．１９（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

エチル２－［１２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－１１）の合成

（２－メトキシエチル）メチルアミン［３８２５６－９３－８］（０．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（５ｍＬ）中メチル２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－８）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を、ＭＷ照射下で４０分間１３０℃で撹拌した。（２－メトキシエチル）メチルアミン［３８２５６－９３－８］（０．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を、さらに追加し、混合物を、ＭＷ照射下で５０分間１４０℃で撹拌した。混合物を、ＭＷ照射下でさらに２０分間、その温度で撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。粗製物を、水により洗浄し、ＤＣＭにより抽出し、有機層を、分離し、次いで、ＨＣｌの１Ｎ水溶液により洗浄した。有機相を、分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～２／９８）によって精製した。所望の画分を、収集し、真空で蒸発させ、白色の固体として、エチル２－［１２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－１１）（２００ｍｇ、５７％）を産生した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．８２（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．３２－３．３２（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

メチル２－（２，５－ジクロロ－８－オキソチエノ［２’、３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（Ｉ－２７）の合成

ＮＣＳ［１２８－０９－６］（２．３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル２－（５－クロロ－８－オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（Ｉ－８）（２．３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を、１６ｈ５０℃で撹拌した。混合物を、冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液により処理し、ＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）により抽出し、有機相を、真空で蒸発させ、粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～３／９７）によって精製した。所望の画分を、収集し、溶媒を、真空で蒸発させ、無色の油として、メチル２－（２，５－ジクロロ－８－オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（Ｉ－２７）（２００２ｍｇ、収率７８％）を産生した。

２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ－［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］酢酸（Ｉ－１５）の合成

ＮａＯＨ［１３１０－７３－２］（０．３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の１Ｎ水溶液を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中エチル２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－９）（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を、ｐＨ＝３までＨＣｌの６Ｍ水溶液により酸性化した。溶媒を、真空で蒸発させ、オレンジ色の固体として、２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］酢酸（Ｉ－１５）（８４ｍｇ、９９％、５５％の純度）を産生した。粗生成物は、さらに精製することなく次の反応ステップにおいて使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５０（ｓ，２Ｈ）， ７．５０（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

リチウム２－［１２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－１７）の合成

水酸化リチウム［１３１０－６５－２］（４１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中エチル２－［１２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ－［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－１１）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に追加した。混合物を、１８時間５０℃で撹拌し、次いで、溶媒を、真空で蒸発させた。形成された固体を、１８時間５０℃で真空下で乾燥させ、リチウム２－［１２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］アセテート（Ｉ－１７）（１６０ｍｇ、ｑｕａｎｔ）を産生した。粗生成物は、さらに精製することなく次の反応ステップにおいて使用した。

構造類似体は、同じ手順を使用して合成した。

２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）酢酸（Ｉ－２１）の合成

ＨＣｌ［７６４７－０１－０］（５ｍＬ、５９．８７ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を、メチル２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）アセテート（Ｉ－８）（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に追加し、混合物を、１８時間８０℃で撹拌した。ＨＣｌ［７６４７－０１－０］（２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の３７％水溶液を、さらに追加し、混合物を、４時間９０℃で撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、濃褐色の固体として、２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）酢酸（Ｉ－２１）（５００ｍｇ、８２％、７８％の純度）を産生した。

２－［１２－（メチルアミノ）－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］－ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］酢酸（Ｉ－２２）の合成

ＴＨＦ中メチルアミン［７４－８９－５］（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中２－（１２－クロロ－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル）酢酸（Ｉ－２１）（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。混合物を、ＭＷ照射下で２０分間１３０℃で撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、粗製物は、ＨＣｌの２Ｎ水溶液により洗浄し、形成された固体を、ろ過し、水により洗浄し、真空下で乾燥させ、褐色の固体として、２－［１２－（メチルアミノ）－９－オキソ－５－チア－１，１０，１１－トリアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］酢酸（Ｉ－２２）（３２ｍｇ、６５％）を産生した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）３．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）４．３０（ｓ，２Ｈ）６．３０（ｑ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｍ，１Ｈ）．

最終化合物の調製－実施例Ａ
実施例Ａ１
２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ－［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］－Ｎ－ピリミジン－４－イル－アセトアミド（最終化合物１）の合成

トリエチルアミン［１２１－４４－８］（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］酢酸（Ｉ－１５）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４－アミノピリミジン［５９１－５４－８］（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加した。混合物を、５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ中プロピルホスホン酸無水物［６８９５７－９４－８］（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の５０％溶液を、追加し、混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を、真空で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ ０／１００～１００／０）によって精製した。所望の画分を、収集し、真空で濃縮し、ベージュ色の固体として、２－［１２－［エチル（メチル）アミノ］－９－オキソ－５－チア－１，３，１０，１１－テトラアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ－２（６），３，７，１１－テトラエン－１０－イル］－Ｎ－ピリミジン－４－イル－アセトアミド（最終化合物１）（２７ｍｇ、４９％）を産生した。

追加の類似体は、適切な試薬を使用し、類似の反応条件を使用して入手した（カルボン酸又は対応する塩、例えばリチウム塩が、使用されてもよい；この中間体は、使用され、けん化のための条件によって決められる）。

実施例Ａ２
２－（５－（ジメチルアミノ）－８－オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（最終化合物１１）の合成

ＨＡＴＵ［１４８８９３－１０－１］（１５２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中リチウム２－（５－（ジメチルアミノ）－８－オキソチエノ［２’、３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（Ｉ－２０）（１００ｍｇ、０．３２２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に追加し、その後、シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブタンアミンＨＣｌ［１３６３３８１－５８－１］（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ［７０８７－６８－５］（０．２８８ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を、１８ｈ、ＲＴで撹拌した。混合物を、水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を、真空で蒸発させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～４／９６）によって精製した。所望の画分を、収集し、溶媒を、真空で蒸発させ、２－（５－（ジメチルアミノ）－８－オキソチエノ［２’、３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）－Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）アセトアミド（最終化合物１１）（５０ｍｇ、収率４０％）を産生した。

実施例Ａ３
Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（２－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－８－オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物１２）の合成

ジオキサン（６ｍＬ）中２－（２－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－８－オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）酢酸（Ｉ－２９）（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン［２６１８９－５９－３］（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで追加した。混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。次いで、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－Ｂ］ピリダジン－６－アミン（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（５０ｍｇ、０．６３２１ｍｍｏｌ）を、ｒｔで追加した。混合物を、ｒｔで１６ｈ撹拌した。粗製物を、水により処理し、ＡｃＯＥｔ（２×５ｍｌ）により抽出し、有機層を、分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０／１００～３／９７）によって精製し、対応する層を、真空で蒸発させ、固体を産生した。この固体を、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製し（固定相：Ｃ１８ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１００ｍｍ ５μｍ）、移動相：水中７０％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％溶液、３０％ＣＨ３ＣＮ～水中３５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２５％溶液、６５％ＣＨ３ＣＮの勾配）、白色の固体（８．１ｍｇ、１２％）として、Ｎ－（［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（２－クロロ－５－（ジメチルアミノ）－８－オキソチエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｄ］［１，２，４］トリアジン－７（８Ｈ）－イル）アセトアミド（最終化合物１２）を産生した。

データの特徴づけ－ＬＣ－ＭＳ及び融点
ＬＣＭＳ：「［Ｍ＋Ｈ］^＋」は、化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味し、Ｒ_ｔは、保持時間（分）を意味し、方法は、ＬＣＭＳのために使用した方法を指す。

データの特徴づけ－ＮＭＲ

実施例Ｂ－医薬組成物
本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）を、薬学的に許容される担体と関連付けるようにさせ、それにより、そのような活性化合物を含む医薬組成物を提供する。治療有効量の本発明の化合物（例えば、実施例の化合物）は、医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体と均質に混合される。

実施例Ｃ－生物学的実施例
本発明のよる化合物の活性は、インビトロ法によって評価することができる。本発明の化合物は、例えば、以下の試験で示されるような、有用性の高い薬理学的特性、例えば、ＮＬＲＰ３活性を阻害することの影響を受けやすい特性を示し、したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性に関連する療法に適応される。

ＰＢＭＣアッセイ
末梢静脈血を健康な固体から採取し、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａ０５６１）密度勾配遠心分離によって、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を血液から単離した。単離後、ＰＢＭＣを後の使用のために液体窒素中で保存した。解凍時に、ＰＢＭＣ細胞生存能力を、成長培地（１０％のウシ胎児血清、１％のペニシリン－ストレプトマイシン及び１％のＬ－グルタミンを補充したＲＰＭＩ培地）中で決定した。化合物を、ＤＭＳＯ中の１：３の段階希釈でスポットし、９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３５３０７２）の３０μｌの培地中に最終濃度まで希釈した。ＰＢＭＣを、７．５×１０^４細胞／ウェルの密度で添加し、５％ＣＯ_２のインキュベータ中３７℃３０分間インキュベートした。１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（最終濃度、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、ｔｌｒｌ－ｓｍｌｐｓ）を６時間添加することによってＬＰＳ刺激を実施し、続いて細胞上清を採取して、ＭＳＤ技術により製造業者のガイドラインに従って（ＭＳＤ、Ｋ１５１Ａ０Ｈ）、ＩＬ－１β（μＭ）及びＴＮＦサイトカインレベル（μＭ）の分析を行った。

本発明／実施例の化合物に関して、ＩＣ_５０値（ＩＬ－１βについての）及びＥＣ_５０値（ＴＮＦ）を得て、以下の表に表示する。

実施例Ｄ－更なる試験
本発明の１つ以上の化合物（最終実施例の化合物を含む）は、とりわけ他の特性、透過性、安定性（代謝安定性及び血液安定性を含む）、及び溶解度を評価するために多数の他の方法で試験される。

透過性試験
インビトロ受動的透過性及びＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の輸送された基質である能力を、ＭＤＲ１で安定して形質導入されたＭＤＣＫ細胞を使用して試験する（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービスを提供する商業組織、例えば、Ｃｙｐｒｏｔｅｘで実施され得る）。透過性実験は、１２０分のインキュベーションを用いて、トランスウェルシステムにおいて単一の濃度（５μＭ）にて２通りで行う。Ｐ－ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在及び非存在下での上部（ａｐｉｃａｌ）から側底部（ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）への（ＡｔｏＢ）輸送、並びにＰ－ｇｐ阻害剤の非存在下での側底部から上部への（ＢｔｏＡ）輸送を測定し、試験化合物の透過速度（見かけの透過性）（Ｐ_ａｐｐ×１０^－６ｃｍ／秒）を計算する。

肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
試験化合物の代謝安定性を、１μＭの試験化合物と、３７℃で最大６０分間インキュベートしたヒト及び前臨床種からの肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク質）を使用することによって試験する（これは、ＡＤＭＥ、ＰＫサービスを提供する商業組織、例えば、Ｃｙｐｒｏｔｅｘで実施され得る）。

インビトロ代謝半減期（ｔ_１／２）を、残存する親化合物の割合対時間の関係（κ）からの対数線形回帰の勾配を使用して計算する。
ｔ_１／２＝－ｌｎ（２）／κ。

インビトロ固有クリアランス（Ｃｌ_ｉｎｔ）（ｍｌ／分／ｍｇのミクロソームタンパク質）を以下の式を使用して計算する：

式中：Ｖ_ｉｎｃ＝インキュベーション容量、
Ｗ_{ｍｉｃ ｐｒｏｔ，ｉｎｃ}＝インキュベーションにおけるミクロソームタンパク質の重量。

肝臓肝細胞における代謝安定性試験
試験化合物の代謝安定性を、１μＭの試験化合物と、３７℃で最大１２０分間インキュベートしたヒト及前臨床種からの肝臓肝細胞（１ｍｉｌｊ細胞）を使用して試験する。

インビトロ代謝半減期（ｔ_１／２）を、残存する親化合物の割合対時間の関係（κ）からの対数線形回帰の勾配を使用して計算する。
ｔ_１／２＝－ｌｎ（２）／κ。

インビトロ固有クリアランス（Ｃｌ_ｉｎｔ）（μｌ／分／百万個の細胞）を以下の式を使用して計算する：

式中：Ｖ_ｉｎｃ＝インキュベーション容量、
＃ｃｅｌｌ_ｉｎｃ＝インキュベーションにおける細胞の数（×１０^６）

溶解度試験
試験／アッセイを３通りで実行し、以下の一般的なステップを用いて、全ての液体取り扱いのためにＴｅｃａｎ Ｆｌｕｅｎｔを使用して、半自動で行う：
－１０ｍＭのストック溶液２０μｌを、５００μｌの９６ウェルプレートに分配する
－ＤＭＳＯを蒸発させる（Ｇｅｎｅｖａｃ）
－撹拌棒及び４００μｌの緩衝液／生体関連媒体を添加する
－溶液を７２時間（ｐＨ２及びｐＨ７）又は２４時間（ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ）撹拌する
－溶液を濾過する
－濾液を、３点検量線を使用してＵＰＬＣ／ＵＶによって定量化する

ＬＣ条件は：
－Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
－移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％のギ酸
－カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ２．１×５０ｍｍ
－カラム温度：５５℃
－注入容量：２μｌ
－流速：０．６ｍｌ／分
－ＵＶ波長：２５０～３５０ｎｍ
－勾配：０分：０％Ｂ、０．３分：５％Ｂ、１．８分：９５％Ｂ、２．６分：９５％Ｂ

血液安定性アッセイ
本発明／実施例の化合物を、合意された前臨床種からの血漿又は血液中のある特定の濃度でスパイクし、次いで、所定の時間及び条件（３７℃、０℃（氷）、又は室温）へのインキュベーション後に、ＬＣＭＳ／ＭＳを用いた血液又は血漿マトリックス中の試験化合物の濃度を、次いで決定することができる。

Claims (22)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   
   又はその薬学的に許容される塩であって、式中：
   Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；
   Ｒ^１は、
   （ｉ）－ＯＨ及び－Ｃ_１～３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるＣ_３～６シクロアルキル；
   （ｉｉ）それぞれがハロ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１～３アルキル、－Ｃ_１～３アルキル、ハロＣ_１～３アルキル、ヒドロキシＣ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、ハロＣ_１～３アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基により任意選択で置換されるアリール若しくはヘテロアリール；又は
   （ｉｉｉ）Ｃ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基により任意選択で置換されるヘテロシクリル；
   を表し、
   Ｒ^２は、
   （ｉ）それぞれのアルキルが－ＯＣ_１～３アルキルにより任意選択で置換されてもよい－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル又は－Ｎ－（Ｃ_１～４アルキル）_２；
   を表し、
   Ｒ^３は、
   （ｉ）水素；
   （ｉｉ）ハロ；又は
   （ｉｉｉ）メチル
   を表す、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、Ｃ_１～３アルキル及び－ＯＨから選択される１つ又は２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３～６シクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、
   

   

   
   を表し、
   式中、Ｒ^１ａが、－ＯＨ及びＣ_１～３アルキルから選択される任意選択の置換基を表すか、又は存在せず、或いは、Ｒ^１が、
   

   

   
   を表し、
   式中、各Ｒ^１ａａが、－ＯＨ及びＣ_１～３アルキルから選択される１つ又は２つの任意選択の置換基を表す、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含有する単環式５員若しくは６員ヘテロシクリル基を表し、これが、Ｃ_１～３アルキル及びＣ_３～６シクロアルキルから選択される１つの置換基により任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）５員若しくは６員単環式ヘテロアリール基、又は（ｉｉｉ）９員若しくは１０員二環式ヘテロアリール基を表し、これらの全てがハロ、－ＯＨ及び－ＯＣ_１～３アルキルから選択される１つ又は２つの置換基により任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、フェニル又は単環式６員ヘテロアリール基を表し、
   

   

   
   式中、Ｒ^１ｂが、ハロ、－ＯＨ、及び－ＯＣＨ_３から選択される１つ又は２つの任意選択の置換基を表し、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、及びＲ_ｆのうちのいずれか１つ又は２つが、窒素ヘテロ原子を表す（及び他方が、ＣＨを表す）、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ^１が、
   

   

   
   を表し、
   式中、Ｒ_ｂ及びＲ_ｄが、窒素原子を表し、ある実施形態では、Ｒ^１ｂ置換基が存在しない、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^１が、９員若しくは１０員二環式ヘテロアリール基、例えば、
   

   

   
   を表し、
   式中、Ｒ^１ｂが、ハロ、－ＯＨ、及び－ＯＣＨ_３から選択される１つ又は２つの任意選択の置換基を表し、前記二環式系の各環が芳香族であり、Ｒ_ｇが、Ｎ又はＣ原子を表し、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、及びＲ_ｊのうちのいずれか１つ又は２つが、Ｎを表し、他方が、Ｃを表す、請求項５に記載の化合物。
9. Ｒ^１が、
   

   

   
   を表し、
   式中、Ｒ_ｉ及びＲ_ｊのうちの一方がＮを表し、他方がＣを表すか、又はＲ_ｉ及びＲ_ｊの両方がＮを表し、Ｒ^１ｂ置換基が存在しない、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、請求項２若しくは請求項３に定義されるシクロプロピルを表すか、又は請求項６若しくは請求項７で定義されるフェニル又は単環式ヘテロアリール基を表す、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～４アルキル又は－Ｎ（Ｃ_１～２アルキル）Ｃ_１～４アルキルを表し、アルキル部分は、非置換である又は１つ若しくは２つの（例えば１つの）－ＯＣ_１～２アルキル（例えば－ＯＣＨ_３）により置換される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^２は、非置換－Ｎ（Ｈ）Ｃ_１～３アルキル又は－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ_１～３アルキルを表し、それぞれのＣ_１～３アルキル部分は、非置換である又は１つの－ＯＣＨ_３基により置換される、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ^３は、水素を表す、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. 治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項に定義される化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
15. 請求項１４に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体が、治療有効量の請求項１～１３のいずれか一項で定義される化合物と、均質に混合されることを特徴とする、プロセス。
16. 製薬又は医薬品として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
17. 組み合わせであって、（ａ）請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、（ｂ）１つ以上の他の治療薬と、を含む、組み合わせ。
18. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害の治療で使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物（しかしながら、条件付きを含まないもの）、請求項１４に記載の組成物又は請求項１７に記載の組み合わせ。
19. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、請求項１４に記載の組成物又は請求項１７に記載の組み合わせを投与することを含む、方法。
20. ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の阻害と関連する前記疾患又は障害が、インフラマソーム関連疾患及び障害、免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性熱症候群、クリオピリン周期性症候群、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、炎症性関節炎関連障害、痛風、軟骨石灰化症、変形性関節症、関節リウマチ、慢性関節症、急性関節症、腎臓関連疾患、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、腎症、網膜症、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、神経炎症関連疾患、多発性硬化症、脳感染症、急性損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、心血管疾患、代謝性疾患、心血管系自律神経障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、急性心不全、炎症性皮膚疾患、ざ瘡、創傷治癒並びに瘢痕形成、喘息、サルコイドーシス、加齢黄斑変性、大腸癌、肺癌、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄線維症から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物、組成物、若しくは組み合わせ、又は請求項１９に記載の治療の方法。
21. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスであって、
    （ｉ）式（ＩＩ）の化合物、
    

    

    
    又はその誘導体（式中、Ｒ^２及びＲ^３が、請求項１で定義された通りである）と、式（ＩＩＩ）の化合物、
    Ｈ_２Ｎ－Ｒ^１ （ＩＩＩ）
    又はその誘導体（式中、Ｒ^１が、請求項１で定義された通りである）との、アミド形成反応条件下での反応、
    （ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物、
    

    

    
    （式中、Ｒ^２及びＲ^３が、請求項１で定義された通りである）と、式（Ｖ）の化合物、
    ＬＧ^ａ－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）Ｒ^１ （Ｖ）
    （式中、ＬＧ^ａが、好適な脱離基を表し、Ｒ^１が、請求項１で定義された通りである）との反応、
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）のある特定の化合物の別のものへの転換によるもの、を含む、プロセス。
22. 請求項２１に描写される、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物であって、
    

    

    
    式中、Ｒ^２及びＲ^３が、請求項１に定義された通りである、化合物。