CN118541366A - 二氢噁唑衍生物化合物 - Google Patents

二氢噁唑衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN118541366A
CN118541366A CN202280083847.3A CN202280083847A CN118541366A CN 118541366 A CN118541366 A CN 118541366A CN 202280083847 A CN202280083847 A CN 202280083847A CN 118541366 A CN118541366 A CN 118541366A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
disease
independently selected
syndrome
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280083847.3A
Other languages
English (en)
Inventor
V·德林格尔
E·加贝列里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AC Immune SA
Original Assignee
AC Immune SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AC Immune SA filed Critical AC Immune SA
Publication of CN118541366A publication Critical patent/CN118541366A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节或其活化的抑制有响应的一组疾病、障碍和异常的新化合物。特别地，所述炎症小体通路组分是NOD样受体(NLR)家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体。更特别地，本发明的化合物具有调节NLRP3炎症小体通路的能力。而且，本发明的化合物适用于治疗、减轻或预防对IL‑1β和/或IL‑18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍和异常。

Description

二氢噁唑衍生物化合物
发明领域
本发明涉及可用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍和异常的新化合物。特别地，炎症小体通路组分是NOD-样受体(NLR)家族含热蛋白结构域蛋白质3(NLRP3)炎症小体。更特别地，本发明的化合物具有调节NLRP3炎症小体通路、例如抑制其活化的能力。而且，本发明的化合物具有调节、特别是降低IL-1β和/或IL-18水平的能力。本发明涉及用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路活化的抑制有响应的疾病、障碍和异常的新化合物。本发明涉及用于治疗、减轻或预防对IL-1β和/或IL-18水平的调节有响应的疾病、障碍和异常的新化合物。本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物治疗对上述调节有响应的各种疾病、障碍或异常的方法，含有它们的药物，和它们的用途。
发明背景
炎症小体蛋白复合物是炎症信号传导的关键组分。这些复合物响应于多种危险信号进行组装，所述信号例如有来自传染原的分子(病原体相关分子模式，PAMPs)以及改变的宿主分子、无菌组织损伤产物和环境因素(危险相关分子模式，DAMPs)。炎症小体家族由NALP1-14、IPAF和NAIP 1-6组成，其中每个家族成员提供对不同PAMPs/DAMPs(包括核酸、细菌蛋白质、代谢物、蛋白质聚集物和毒素活性)的特异性(Sharma,D.&Kanneganti,T.D.Thecell biology of inflammasomes:mechanisms of inflammasome activation andregulation.J.Cell Biol.213,617–629(2016))。炎症小体通常由传感器(细胞溶质模式识别受体，PRR)和称作凋亡相关斑点样蛋白(含胱天蛋白酶募集结构域(CARD)(ASC))的衔接蛋白和效应器如蛋白酶胱天蛋白酶-1组成(Broz,P.；Dixit,V.M.Inflammasomes:Mechanism of Assembly,Regulation and Signalling.Nat.Rev.Immunol.2016,16,407–420)。
NLRP3(NOD-样受体(NLR)家族含热蛋白结构域蛋白3)炎症小体是最佳描述的家族成员之一。它是NLR家族的三部分蛋白质，包含氨基末端PYRIN(PYD)结构域、核苷酸结合NACHT结构域和羧基末端富含亮氨酸重复(LRR)结构域。响应于多种物质、包括聚集的蛋白质、晶体和改变的细胞离子内稳态，NLRP3传感器分子与含胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC，也称作PYCARD)衔接蛋白的凋亡相关斑点样蛋白组装成多分子复合物。ASC蛋白聚合成大复合物(ASC斑点)导致胱天蛋白酶-1效应蛋白活化，随后将pro-IL1β和pro-IL18裂解成其活性分泌形式并介导焦亡(Heneka等人，2018Nat Rev Neurosci)。IL-1β通过IL-1β受体发挥作用，诱导继发促炎信号、包括IL-6和TNFα分泌，并且在感染部位吸引和活化适应性免疫系统的细胞。NLRP3/ASC复合物显示可以释放到胞外环境中，在那里它们可以传播炎症。
多项遗传学和药理学证据强调了NLRP3炎症小体在人类疾病中的重要性。NLRP3功能获得性突变导致遗传的冷炎素相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodicsyndromes,CAPS)，包括Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)。
与衰老相关的组织损伤产物的积累导致多种疾病中的NLRP3炎症小体活化，所述疾病包括代谢障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、动脉粥样硬化、肥胖、肺病、肝病和痛风。
来自动物模型的大量实验证据指出了过度NLRP3活化在广泛疾病中的不利作用。NLRP3-炎症小体遗传或药理学下调在以下模型中显示出保护作用：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型和2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征等(Heneka等人，Nat.Rev.Neurosci.2018年10月；19(10):610-621；Mangan等人，Nat.Rev.Drug Discov.2018年8月；17(8):588-606)。
由于上述原因，NLRP3炎症小体通路活性的调节代表了有前途的治疗途径。
目前对NLRP3-相关疾病的治疗包括靶向IL-1的生物制剂。它们是重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、中和IL-1β抗体卡那单抗和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。然而，它们的活性仅限于炎症小体的下游效应器，它们对于中枢神经系统(CNS)应用的生物利用度是有限的。
已经证明了几种小分子抑制NLRP3炎症小体通路(Baldwin,A.G.,Brough,D.&Freeman,S.Inhibiting the NLRP3 inflammasome pathway:a chemicalperspective.J.Med.Chem.59,1691–1710(2016)；综述在Mangan等人，Nat Rev DrugDiscov.2018年8月,17(8):588-606)。这些包括多种化学类别，例如基于磺酰脲的化合物(格列本脲，CP 456,773(又称CRID3和MCC950)及其衍生物)；非甾体抗炎药的芬那酯类；羟基磺酰胺类似物JC-171；新的硼化合物系列；含苯并咪唑的结构Fc11a-2；聚酮化合物螺达醇(spirodalesol)；丙烯酸酯和丙烯酰胺衍生物；3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯；β-磺酰基腈分子OLT1177；CY-09；BOT-4-酮；和迈克尔受体。这些化合物中的大部分具有混杂的作用方式和有限的效能。
WO2016131098、WO2017/140778和WO2018215818涉及磺酰脲和相关化合物及它们在治疗或鉴别响应于NLRP3抑制或NLRP3或炎症过程相关组分活化的抑制的疾病或病症。
WO2019008025、WO2019008029、WO2019034686、WO2019034688、WO2019034690、WO2019034692、WO2019034693、WO2019034696、WO2019034697、WO2019068772、WO2019092170、WO2019092171和WO2019092172涉及新化合物(例如磺酰脲、磺酰硫脲、亚砜亚胺脲(sulfoximine ureas)和亚砜亚胺硫脲(sulfoximine thioureas))，它们可用于治疗和预防医学障碍和疾病，最特别地通过NLRP3抑制。
WO2017184604、WO2017184623、WO2017184624、WO2019023145、WO2019023147和WO2019079119涉及用于治疗其中NLRP3活性的降低或增加促成个体的病症、疾病或障碍的病理和/或症状和/或进展的病症、疾病或障碍的化学实体。
WO2019211463、WO2020021447和WO2021043966、WO2021239885、WO2021219784、WO2021214284、WO2021209552、WO2021209539公开了用于抑制NLRP3和/或NLRP3炎症小体通路的化合物。
WO2018136890涉及磺酰脲和磺酰硫脲化合物以及它们在治疗对调节细胞因子例如IL-1β和IL-18、调节NLRP3或抑制NLRP3或炎症过程相关组分的活化有响应的疾病或病症中的用途。
WO2018225018和WO2019043610涉及NLRP3调节剂以及新的抑制剂化合物在治疗疾病或病症以及治疗由NLRP3介导的疾病状态以及治疗其中牵涉白细胞介素1β活性和白细胞介素-18(IL-18)的疾病或病症中的用途。
WO2018015445涉及磺酰脲化合物，其具有炎症小体抑制活性并且因此可用于治疗人或动物体的方法。
WO2020018975公开了定义为与炎症过程相关的白细胞介素-1活性抑制剂和NLRP3调节剂的磺酰亚胺酰胺(sulfonimidamide)衍生物。
WO9832733涉及芳基和杂芳基取代的磺酰脲，其为白细胞介素-1α和白细胞介素-1β加工和释放的抑制剂。
WO2020018970公开了定义为白细胞介素-1活性抑制剂的磺酰脲。
最近已破译了NLRP3炎症小体与Tau病状之间的串话。Ising等人(Nature 2019年11月；575(7784):669-673)在额颞痴呆(FTD)的Tau22小鼠模型中研究了小胶质细胞和NLRP3炎症小体通路活化在tau病变发病机制中的重要作用。NLRP3炎症小体通路组分在Tau22小鼠中的遗传消融减少了Tau聚集/磷酸化，并且改善了认知。Stancu等人(ActaNeuropathol.2019；137(4):599–617)研究了炎症小体活化在Tau病状的朊病毒样或模板化接种中的作用。在ASC缺陷型-PS19 Tau转基因小鼠中发现了外源接种Tau病状的显著抑制。此外，已证实NLRP3抑制剂MCC950的长期脑内施用抑制外源性接种的Tau病状。最终，ASC缺乏也减少了PS19小鼠中非外源性接种的Tau病状。
需要鉴别和开发具有改善的药理学和/或生理学和/或物理化学性质的特别的NLRP3炎症小体通路抑制剂和/或白介素活性调节剂。
本发明提供了式(I)化合物，已经令人惊讶地发现其能够调节NLRP3炎症小体通路组分，特别是抑制NLRP3炎症小体通路组分、例如NLRP3炎症小体的活化。因此，这类化合物有益于治疗对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对通常导致病理性炎症的IL-1β和/或IL-18水平的调节有响应的疾病、障碍或异常。
发明简述
因此，本发明提供了可用于治疗、缓解或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是抑制有响应或者对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。
本文描述了本发明的各种实施方案。
在一些方面中，本文提供了式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中
R0是H或C1-C3烷基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3独立地选自含有一至三个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基和含有一或两个杂原子的杂芳基。所述含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基和含有一或两个杂原子的杂芳基中的杂原子独立地选自N、S和O。在含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基和具有一或两个杂原子的杂芳基中，至少一个杂原子独立地选自O和S。含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代；
R1选自如下环系：
其中
可以在任意可用的位置任选被C1-C6烷基取代；
Z独立地选自CH2和O；
n是0或1；
Ra独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基；
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；
Rd独立地选自氢和卤素；
Re独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和CF3；和
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
在Rd的所有实施方案中，Rd优选是氢或氟。
在优选的方面，本文提供了式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中
R0是H或C1-C3烷基；
R2独立地选自氢和C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、S和O，和其中至少一个杂原子独立地选自O和S，和其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal、或–C1-C6烷基-OH取代；
R1选自如下环系：
其中
可以在任意可用的位置任选被-C1-C6烷基取代；
Z独立地选自CH2和O；
n是0或1；
Ra独立地选自-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和苯基；
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢或-CH3；
Rd独立地选自氢或卤素；
Re独立地选自-C1-C6烷基或杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和-CF3；和
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
在本发明的范围内，式(I)化合物可以具有下式：
或者可以是其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中
X独立地选自O和N；
Y独立地选自N和O；
其中X和Y之一是O且另一个是N；
和其中
R0、R2、R3、R1、Z、n、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rh如本文所定义。
在本发明中，对式(I)或(II)化合物或其优选实施方案的任何提及也旨在指其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或前药、或水合物、或溶剂合物。
式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物适用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是抑制有响应或者对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。特别地，所述炎症小体通路组分是NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体通路的活化可以触发ASC斑点的形成、胱天蛋白酶-1和胱天蛋白酶-8的裂解和活化以及随后的活化和释放IL-1β、IL-18、gasdermin D裂解和孔形成、焦亡以及IL-1α、IL-33、IL-17和高迁移率族蛋白盒(High-Mobility Group Bos,HMGB)蛋白的释放。式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物具有调节、特别是降低IL-1β和/或IL-18水平的能力。
式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物显示出调节NLRP3炎症小体通路组分和特别是抑制其活化的高能力，特别是其中所述炎症小体通路组分是NLRP3炎症小体。由于它们独特的设计特征，这些化合物显示出诸如调节或抑制NLRP3炎症小体通路的活化的性质，从而允许它们成为用于治疗、减轻或预防对调节或抑制NLRP3炎症小体通路组分有响应的疾病、障碍和异常的成功药物，所述疾病、障碍和异常例如是阿尔茨海默病、帕金森病、CAPS、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和痛风。
在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用作药物。
在仍然另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。
另一个实施方案涉及式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
在仍然另一个实施方案中，本发明涉及治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物、或溶剂合物。
药物组合物也是本发明的主题，所述药物组合物包含式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物与至少一种不同于式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
特别地，所述另外的生物活性化合物可以是用于治疗与靶向不同病理机制的疾病相关的疾病、障碍或异常的化合物，例如抗淀粉样蛋白β抗体、抗-Tau抗体、淀粉样蛋白β小分子抑制剂、Tau聚集小分子抑制剂、抗-α突触核蛋白抗体或α-突触核蛋白聚集小分子抑制剂、抗TDP-43抗体或抗TDP-43聚集小分子抑制剂等。当本发明的化合物与另外的生物活性化合物组合使用时，每种化合物的剂量可以与化合物用作单一疗法时的剂量不同。
另一个实施方案涉及式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。
在另一方面，本发明还涉及式(II)化合物：
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
W是S或O；
R0、R1、R2和R3如对式(I)中所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物环化的步骤。
下文描述了本发明。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物和式(II)化合物，包括其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
对式(I)化合物给出的R0、R1、R2和R3的任何定义类似地应用于式(II)化合物。
本发明涉及如下定义的式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中
R0是H或C1-C3烷基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、O和S和至少一个杂原子独立地选自O和S，和其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代；
R1选自如下环系：
其中
可以在任意可用的位置任选被C1-C6烷基取代；
Z独立地选自CH2和O；
n是0或1；
Ra独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基；
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；
Rd独立地选自氢和卤素；
Re独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和CF3；和
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基(例如CF3)取代。
在优选的方面，本发明涉及式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中
R0是H或C1-C3烷基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、S和O，和其中至少一个杂原子独立地选自O和S，和其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代；
R1选自如下环系：
其中
可以在任意可用的位置任选被-C1-C6烷基取代；
Z独立地选自CH2和O；
n是0或1；
Ra独立地选自-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和苯基；
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢或-CH3；
Rd独立地选自氢或卤素；
Re独立地选自-C1-C6烷基或杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和-CF3；和
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
在优选的实施方案中，R0是H或C1-C3烷基。优选地，R0是H、甲基或乙基。更优选地，R0是H。在一个实施方案中，R0是乙基。
在一个实施方案中，R1是
其中Ra独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基。在一个实施方案中，Ra是C1-C3烷基、优选甲基或乙基。更优选地。Ra是甲基。在另一个实施方案中，Ra是C1-C3卤代烷基、优选CF3。在另一个实施方案中，Ra是苯基。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；和
Rd独立地选自氢和卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是含有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，优选至少一个杂原子是N。杂芳基任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；和
Rd独立地选自氢和卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是含有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rb是吡啶基；所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；和
Rd独立地选自氢和卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是含有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rb是吡啶基，被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Rb是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Rb是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
Rc独立地选自氢和CH3。在一个优选的实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc是CH3。
Rd独立地选自氢和卤素。在一个优选的实施方案中，Rd是氢。在另一个实施方案中，Rd是卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Re独立地选自-C1-C6烷基或杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素或CF3。在一个优选的实施方案中，Rf是F。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Re选自支链C3-C6烷基、优选异丙基或异丁基；或具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，和优选至少一个杂原子是N，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素或CF3。在一个实施方案中，Rf是F。
在一个优选的实施方案中，Re是异丙基。
在另一个实施方案中，Re是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，优选至少一个杂原子是N。所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Re是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Re是吡啶基。在另一个实施方案中，Re是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Re是吡啶基，被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Re是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Re是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
在Re的任意实施方案中，杂芳基的取代基优选是-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方案中，R1是
在任意可用的位置任选被C1-C6烷基取代的
和其中Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基(例如CF3)取代；
n是0或1。
在一个实施方案中，R1是
其中
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基(例如CF3)取代，优选Rh是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，优选至少一个杂原子是N，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基。在另一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
在一个实施方案中，R1是
其中n是0或1，和Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基(例如CF3)取代。在一个实施方案中，Rh是CF3。在另一个实施方案中，Rh是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，和优选至少一个杂原子是N，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基。在另一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
在本文的任意实施方案中，Rh中的杂芳基的任选取代基优选选自-C1-C6烷基、CF3、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方案中，R2独立地选自氢、-C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
优选地，R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C5-C6环烷基。在一个优选的实施方案中，R2是氢。在另一个优选的实施方案中，R2是C1-C6烷基，其中R2优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。在另一个实施方案中，R2是C5-C6环烷基，优选R2是环戊烷。
更优选地，R2独立地选自氢、C1-C3烷基和C5-C6环烷基。甚至更优选地，R2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊烷。甚至更优选地，R2独立地选自氢、乙基、异丙基或环戊烷。在一个优选的实施方案中，R2是乙基或H。在一个优选的实施方案中，R2是乙基。
在R3的任意实施方案中，所述杂环烷基和所述杂芳基中的杂原子分别独立地选自N、O和S。
在一个实施方案中，R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基。所述杂环烷基和所述杂芳基中的杂原子分别独立地选自N、O和S。所述杂环烷基和所述杂芳基中的至少一个杂原子分别独立地选自O和S。杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在另一个实施方案中，R3独立地选自含有一或两个杂原子且其中至少一个杂原子是O的5-或6-元杂环烷基、芳基和含有一或两个杂原子的5-或6-元杂芳基，其中至少一个杂原子独立地选自O和S。所述杂环烷基和所述杂芳基中的杂原子分别独立地选自N、O和S。杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在一个实施方案中，R3是芳基，任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。在一个特定实施方案中，芳基基团任选被–O–C1-C6烷基或–Hal取代。在一个特定实施方案中，芳基基团任选被–O–C1烷基或–Hal取代。
在R3的实施方案中，卤素(–Hal)优选是氯。
更优选地，R3独立地选自含有一或两个杂原子且其中至少一个杂原子是O的5-或6-元杂环烷基、C5-C6芳基或含有一或两个杂原子且其中至少一个杂原子独立地选自O和S的5-或6-元杂芳基。所述杂环烷基和所述杂芳基中的杂原子分别独立地选自N、O和S。5-或6-元杂环烷基、芳基或5-或6-元杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在一个优选的实施方案中，R3是含有一个杂原子的5-或6-元杂环烷基，其中所述杂原子是O；和所述杂环烷基任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在另一个优选的实施方案中，R3是含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中至少一个杂原子独立地选自O和S，和所述杂芳基任选被一个选自–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH的取代基取代。
在另一个优选的实施方案中，R3是含有两个杂原子的C5-C6杂芳基，其中至少一个杂原子独立地选自O和S，和第二个杂原子是N，所述杂芳基任选被一个选自–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自下述：
其中它们各自可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
更优选地，R3选自下述：
其中它们各自可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在另一个优选的实施方案中，R3选自下述：
其中R3a选自氢、卤素、–O–C1-C6烷基、–C1-C6烷基–OH和–C1-C6烷基。更优选地，R3a选自氢、氯、甲氧基、甲基、异丙基和
在R3中，C1-C6烷基是优选甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基和可以任选被–OH取代，例如
在另一个实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基和R3是
a)优选
b)优选
c)
d)优选
e)优选
f)优选
g)优选
在另一个实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基和R3是
a)优选
b)优选
c)
d)优选
在上述实施方案中，R3可以任选被卤素、–O–C1-C6烷基、–C1-C6烷基–OH或C1-C6烷基取代。更优选地，R3可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
在R3中，C1-C6烷基优选是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基和可以任选被–OH取代，例如在中。
优选地，R2是C1-C6烷基，其中R2优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。更优选地，R2是C1-C3烷基。更优选地，R2独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。甚至更优选地，R2独立地选自乙基和异丙基，最优选R2是乙基。
在进一步优选的实施方案中，R2是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中R1、R2和R3如上文所定义和其中R0是H。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物
其中
R0是H；
R1是如上文所定义；
R2是H或C1-C6烷基、例如C1-C6烷基；和
R3独立地选自：
它们各自可以任选如上文所定义被取代。
在进一步的实施方案中，本发明涉及如下的式(I)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明还涉及如下文定义的式(II)化合物：
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中
W是S或O；
R0、R1、R2和R3如上文对式(I)所定义。
在一个实施方案中，具有式(II)
W是S或O；
R0是H或C1-C3烷基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和
R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基和含有一或两个杂原子的杂芳基。杂环烷基和杂芳基中的杂原子分别是/独立地选自N、O和S和至少一个杂原子独立地选自O和S。含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代；
R1选自如下环系：
其中
可以在任意可用的位置任选被C1-C6烷基取代；
Z独立地选自CH2和O；
n是0或1；
Ra独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基；
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；
Rd独立地选自氢和卤素；
Re独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和CF3；
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中W是O。在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，W是S。在优选的实施方案中，W是S。
在一个实施方案中，R0是H或C1-C3烷基。优选地，R0是H、甲基或乙基。更优选地，R0是H。在一个实施方案中，R0是乙基。
在一个实施方案中，R1是
其中Ra独立地选自C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基和苯基。在一个实施方案中，Ra是C1-C3烷基、优选甲基或乙基。更优选地，Ra是甲基。在另一个实施方案中，Ra是C1-C3卤代烷基、优选CF3。在另一个实施方案中，Ra是苯基。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；
Rd独立地选自氢和卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，和优选至少一个杂原子是N，所述杂芳基可以任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；
Rd独立地选自氢和卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O，
Rb是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rb是吡啶基；所述杂芳基可以任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢和CH3；
Rd独立地选自氢和卤素；在另一个实施方案中，R1是
其中
Z独立地选自CH2和O。在一个实施方案中，Z是CH2。在另一个实施方案中，Z是O。
Rb是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rb是吡啶基，被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Rb是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Rb是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
Rc独立地选自氢和CH3。在一个优选的实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc是CH3。
Rd独立地选自氢和卤素。在一个优选的实施方案中，Rd是氢。在另一个实施方案中，Rd是卤素。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Re独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和CF3。在一个优选的实施方案中，Rf是F。
在另一个实施方案中，R1是
其中
Re独立地选自支链C3-C6烷基、优选异丙基或异丁基；或具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，和优选至少一个杂原子是N，所述杂芳基可以任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素或CF3。在一个实施方案中，Rf是F。
在一个优选的实施方案中，Re是异丙基。
在另一个实施方案中，Re是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，和优选至少一个杂原子是N，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Re是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Re是吡啶基。在另一个实施方案中，Re是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Re是吡啶基，其中所述杂芳基被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Re是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Re是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
在另一个实施方案中，R1是
在任意可用的位置任选被C1-C6烷基取代的
和其中Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基如CF3取代；
n是0或1。
在一个实施方案中，R1是
其中Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基(例如CF3)取代，优选Rh是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，优选至少一个杂原子是N，所述杂芳基可以任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基。在另一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
在一个实施方案中，R1是
其中n是0或1，
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基(例如CF3)取代。在一个实施方案中，Rh是CF3。在另一个实施方案中，Rh是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个独立地选自O、N和S的杂原子的杂芳基，优选至少一个杂原子是N，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基。在另一个实施方案中，Rh是具有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述一或两个杂原子是N，优选Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。在一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-C1-C6烷基、优选-C1-C3烷基取代。在另一个优选的实施方案中，Rh是吡啶基，被-O-C1-C6烷基、优选-O-C1-C3烷基取代。
在另一个实施方案中，R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
优选地，R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C5-C6环烷基。在一个优选的实施方案中，R2是氢。在另一个优选的实施方案中，R2是C1-C6烷基，其中R2优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。在还另一个实施方案中，R2是C5-C6环烷基，优选地，R2是环戊烷。
更优选地，R2独立地选自氢、C1-C3烷基和C5-C6环烷基。甚至更优选地，R2独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环戊烷。甚至更优选地，R2独立地选自氢、乙基、异丙基和环戊烷。在一个优选的实施方案中，R2是乙基或氢。在一个优选的实施方案中，R2是乙基。
在一个实施方案中，R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基和含有一或两个杂原子的杂芳基。杂环烷基和杂芳基中的杂原子分别是/独立地选自N、O和S。至少一个杂原子独立地选自O和S。杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在另一个实施方案中，R3独立地选自含有一或两个杂原子且其中至少一个杂原子是O的5-或6-元杂环烷基、芳基和含有一或两个杂原子且其中至少一个杂原子独立地选自O和S的5-或6-元杂芳基。杂环烷基和杂芳基中的杂原子分别是/独立地选自N、O和S。杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在一个实施方案中，R3是芳基，任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。在一个特定实施方案中，芳基基团任选被–O–C1-C6烷基或–Hal取代。在一个特定实施方案中，芳基基团任选被–O–CH3或–Hal取代，其中所述卤素(–Hal)优选是氯。
更优选地，R3独立地选自含有一或两个杂原子且其中至少一个杂原子是O的5-或6-元杂环烷基、C5-C6芳基和含有一或两个杂原子的5-或6-元杂芳基。杂环烷基和杂芳基中的杂原子分别是/独立地选自N、O和S。至少一个杂原子独立地选自O和S。杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在一个优选的实施方案中，R3是含有一个杂原子的5-或6-元杂环烷基，其中所述杂原子是O。杂环烷基任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在另一个优选的实施方案中，R3是含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中至少一个杂原子独立地选自O和S。杂芳基任选被一个选自–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH的取代基取代。
在另一个优选的实施方案中，R3是含有两个杂原子的5-或6-元杂芳基，其中一个杂原子独立地选自O和S，和第二个杂原子是N。所述杂芳基任选被一个选自–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH的取代基取代。
在另一个实施方案中，R3选自下述：
它们各自可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
更优选地，R3选自下述：
它们各自可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
在另一个实施方案中，R3选自下述：
其中R3a选自氢、卤素、–O–C1-C6烷基、–C1-C6烷基–OH或C1-C6烷基。
优选地，R3a选自氢、氯、甲氧基、甲基、异丙基或
在R3中，C1-C6烷基优选是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基和可以任选被–OH取代，例如
在另一个实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基和R3是
a)优选
b)优选
c)
d)优选
e)优选
f)优选
g)优选
在另一个实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基和R3是
a)优选
b)优选
c)
d)优选或
在上述各个实施方案中，R3可以任选被卤素、–O–C1-C6烷基、–C1-C6烷基–OH或C1-C6烷基取代。更优选地，R3可以任选被氯、甲氧基、甲基或异丙基或取代。
在R3中，C1-C6烷基优选是甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基或丁基和可以任选被–OH取代，例如在中。
优选地，R2是C1-C6烷基，其中R2优选选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。更优选地，R2是C1-C3烷基。更优选地，R2独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。甚至更优选地，R2独立地选自乙基和异丙基，最优选乙基。
在另一个优选的实施方案中，R2是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(II)化合物的立体异构体，其定义为式(IIa)或(IIb)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其中W、R0、R1、R2和R3如上文所定义。
对式(II)化合物所定义的实施方案应用于此。
在进一步的实施方案中，本发明涉及如下的式(II)化合物：
或其立体异构体或外消旋混合物或互变异构体或多晶型物或可药用盐或水合物或溶剂合物。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物包含如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
本文描述了本发明的各种实施方案，应当认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供本发明的另外的实施方案。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用作药物。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。在一个实施方案中，调节是IL-1β和/或IL-1β水平的降低和/或抑制。特别地，调节是IL-1β的减少和/或抑制。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于降低和/或抑制IL-1β的方法中。特别地，抑制IL-1β。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常。
换言之，本发明涉及一种用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、预防或减轻对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
本发明进一步涉及一种用于治疗、预防或减轻对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的个体(例如患者)施用治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、预防或减轻对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备药物中的用途。在进一步的实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自本文公开的名单。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于治疗、减轻或预防对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的药物中的用途。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在制备用于减少和/或抑制IL-1β和/或IL-1β水平的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明涉及如本文定义的本发明的化合物在制备用于减少和/或抑制IL-1β的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文定义的本发明的化合物在制备用于减少IL-1β的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于通过调节炎症小体通路组分、特别是通过调节NLRP3炎症小体通路来治疗、减轻或预防tau病变。
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常对IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1a、IL-37、IL-33和TH17细胞、优选IL-1β和IL-18中的一种或多种的调节有响应。
在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是选自以下的疾病、障碍或异常：阿尔茨海默病、帕金森病、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和痛风。
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是选自以下的疾病、障碍或异常：多发性硬化、化脓性汗腺炎(HS)和慢性肾脏疾病。
在进一步的实施方案中，所述疾病、障碍或异常是免疫系统的疾病、障碍或异常。在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是炎性疾病、障碍或异常。在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是自身免疫疾病、障碍或异常。在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常是中枢神经系统(CNS)的疾病、障碍或异常。在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常可以是皮肤的疾病、障碍或异常或病症。所述疾病、障碍或异常可以是心血管系统的疾病、障碍或异常或病症。所述疾病、障碍或异常或病症可以是癌症、肿瘤或其它恶性病。所述疾病、障碍或异常或病症可以是肾脏系统的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是胃肠道的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是呼吸系统的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是内分泌系统的疾病、障碍或异常。所述疾病、障碍或异常或病症可以是肝脏相关的疾病、障碍或异常。
在一个实施方案中，对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常可以选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、高免疫球蛋白血症D、周期热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(pyogenic arthritispyoderma gangrenosum and acne,PAPA)、A20单倍剂量不足(HA20)、PLCG2-相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、具有B-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、Sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑形脱发、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(SAPHO)、多发性硬化(MS)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、Schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性Still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、罗斯河病毒、流感、HIV、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(HS)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括Dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、HIV-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤。
在另一个实施方案中，对NLRP3炎症小体通路组分的调节、特别是其活化的抑制有响应的疾病、障碍或异常可以选自水肿(DME)、地图状萎缩(GA)和冠状病毒相关呼吸窘迫综合征(CARDS)。
优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘和过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)、狼疮性肾炎、抗肾小球基膜(GMB)病、IgA肾病、肾小球肾炎(GN)、系统性红斑狼疮(SLE)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(MCD)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(HRFs)。
在另一个优选的实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤、急性肾脏疾病、慢性肾脏疾病、痤疮、特应性皮炎和化脓性汗腺炎(HS)。
更优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘和过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型和2型糖尿病、类风湿性关节炎和骨髓发育不良综合征。
甚至更优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、类风湿性关节炎和痛风。甚至更优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、类风湿性关节炎和痛风。
在一个实施方案中，本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于通过调节NLRP3炎症小体通路组分、特别是通过调节NLRP3炎症小体通路来治疗、减轻或预防IL-18和/或IL-1β相关疾病。作为施用如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物的结果，个体中的IL-18和/或IL-1β水平降低了。
IL-18和/或IL-1β相关的疾病、障碍或异常选自慢性阻塞性肺病(COPD)、输血相关肺损伤、支气管肺发育不良(BPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、小儿自身炎性疾病或病症、Still’s病且特别是成年型Still’s病或青少年Still’s病、青少年类风湿性关节炎(JRA)、青少年特发性关节炎(JIA)、全身性青少年发作型特发性关节炎(SoJIA)、全身性青少年特发性关节炎(sJIA)、间质性肺病(ILD)、巨噬细胞活化综合征(MAS)且包括原发性、继发性和复发性MAS、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、与穿孔蛋白、munc 13-4和18-2、synthaxin 11中的基因缺陷相关的家族性(遗传性)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHLH)、免疫缺陷如Chediak-Higashi综合征(CHS)、Griscelli综合征(GS)、X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP2)、X-连锁凋亡蛋白缺陷抑制剂(XIAP)、与感染病症特别是疱疹病毒如EBV和其它病原体相关的获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、与NLRC4突变相关的自身炎性综合征、巨细胞动脉炎(GCA)、痤疮、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、肺结节病、心力衰竭、缺血性心脏病、干眼病(DED)、角膜炎、角膜溃疡和擦伤、虹膜炎、青光眼、舍格伦综合征、自身免疫性葡萄膜炎、贝赫切特病、结膜炎、变态反应性结膜炎、2型糖尿病、实体器官和血液干细胞移植、缺血再灌注损伤、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子受体1-相关周期性综合征(TRAPS)、高-lgD综合征(甲羟戊酸激酶基因突变)、痛风、Schnitzler综合征、韦格纳肉芽肿病(也称作具有肉芽肿伴多脉管炎(GPA))、桥本甲状腺炎、克罗恩病、早发性炎性肠病(EOIBD)、极早性EOIBD(VEOIBD)、婴儿IBD、新生儿IBD、溃疡性结肠炎和Blau综合征(NOD-2突变)。
NLRP3炎症小体通路的调节显示有益于具有导致病理性炎症的改变的IL-18水平和/或IL-1β的疾病、障碍和异常。
本发明涉及如本发明定义的式(I)化合物，其是个体的NLRP3炎症小体活性调节剂和/或IL-18和/或IL-1b水平的调节剂。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及至少一种另外的生物活性化合物。任选地，药物组合可以包含如本文所述的可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物与至少一种不同于式(I)化合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含如本发明所定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及至少一种另外的不同于式(I)化合物的生物活性化合物的组合，以及任选地包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
特别地，所述另外的生物活性化合物可以是用于治疗靶向不同病理机制的疾病、障碍或异常的那些，例如抗淀粉样蛋白β抗体、抗-Tau抗体、淀粉样蛋白β小分子抑制剂、Tau聚集小分子抑制剂、抗-α突触核蛋白抗体或α-突触核蛋白聚集小分子抑制剂、抗-TDP-43抗体或抗-TDP-43聚集小分子抑制剂等。当本发明的化合物与另外的生物活性化合物组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物用作单一疗法时的剂量。这类生物活性化合物是文献中熟知的。这类生物活性化合物例如是化学化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当与本发明的化合物组合施用于个体(例如患者)时，其具有治疗活性或增强治疗活性。
在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含含有如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物以及至少一种不同于式(I)化合物的另外的生物活性化合物的组合，并且任选地包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂，其用作药物。
术语“组合”指一种剂量单位形式的固定组合，或者是其中本发明的化合物和组合伴侣(例如如上所述的另一种药物，也称为“治疗剂”或“另外的生物活性化合物”)可以在相同时间独立地施用或在时间间隔内分开施用的组合施用。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合、特别是药物组合，其包含治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物和至少一种另外的生物活性化合物，以及任选的至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。特别地，所述至少一种另外的生物活性化合物是不同于式(I)化合物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其包含治疗有效量的如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物和至少一种不同于式(I)化合物的另外的生物活性化合物，以及任选地包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂，用作药物。
本发明涉及如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。本发明的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物可以用作分析参比物或体外筛选工具，用于表征具有活化的NLRP3炎症小体通路的细胞，用于测试靶向于NLRP3炎症小体通路的化合物。
因此，本发明提供了如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的病症或异常的用途，其中所述药物制备成用于与另外的生物活性剂一起施用。本发明还提供了另外的生物活性剂用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的障碍或异常的用途，其中所述另外的生物活性剂与本发明的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物一起施用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的障碍或异常的用途，其中所述调节是IL-1β和/或IL-1β水平的减少和/或抑制。优选地，所述调节是IL-1β的减少和/或抑制。优选地，所述调节是IL-1β的抑制。在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其用作药物，特别是用于抑制IL-1β。
在另一个实施方案中，本发明还提供了如本发明中定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其在用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法中使用，其中所述式(I)化合物被制备成用于与另外的生物活性化合物(如本文定义的)一起施用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应或对IL-1β和/或IL-18水平的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的方法，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、高免疫球蛋白血症D、周期热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、A20单倍剂量不足(HA20)、PLCG2-相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、具有B-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、Sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑形脱发、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(SAPHO)、多发性硬化(MS)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、Schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性Still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、HIV、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(HS)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括Dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、HIV-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)、狼疮性肾炎、抗肾小球基膜(GMB)病、IgA肾病、肾小球肾炎(GN)、系统性红斑狼疮(SLE)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(MCD)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(HRFs)，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如本文定义的式(I)化合物或其立体异构体、或外消旋混合物、或互变异构体、或多晶型物、或可药用盐、或水合物、或溶剂合物。
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常可以选自选自水肿(DME)、地图状萎缩(GA)、冠状病毒相关呼吸窘迫综合征(CARDS)、多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤、急性肾脏疾病、慢性肾脏疾病、痤疮、特应性皮炎和化脓性汗腺炎(HS)。
在另一个实施方案中，本发明还提供了一种在需要其的个体中抑制IL-1β的方法，所述方法包括向需要其的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
特别地，所述疾病、障碍或异常是对NLRP3炎症小体通路活化的抑制有响应的那些。更特别地，所述疾病、障碍或异常对以下一种或多种的调节有响应：例如但不限于IL-1β或IL-18。例如，所述疾病、障碍或异常对IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1a、IL-37、IL-33和TH17细胞中的一种或多种的调节有响应，优选地，所述疾病、障碍或异常对IL-1β和/或IL-18的调节有响应。
本发明的化合物的合成方法
本发明的化合物可以根据如本文公开的式(I)化合物的定义、通过以下方案或实施例中描述的合成途径来制备。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以以任意适宜的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或示例性术语(例如：例如，优选地)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对要求保护的本发明的范围构成限制。
在以下通用方法中，R0、R1、R2、R3、X、Y和W如之前在以上实施方案中定义或限于方案中的指定。除非另有说明，否则起始材料是可商购的或通过已知方法制备的。
本发明涉及制备如本文公开的式(I)化合物的方法。
在一个实施方案中，所述方法包括在缩合剂的存在下使式(II)化合物环化制备式(I)化合物的步骤：
其中W、X、Y、R1、R2、R3和R0如上文所定义。
优选地，本方法包括在缩合剂的存在下使式(II)化合物环化制备式(I)化合物的步骤。
缩合剂用于在碱的存在下使式(II)化合物环化制备式(I)化合物。碱优选是三甲胺(Et3N)。缩合剂优选是N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)、Mukaiyama试剂、碘甲烷或TsCl。优选地，环化在室温(rt)下进行。
本发明中还包括本文公开的实施方案、优选实施方案和更优选实施方案的任意组合。
药物组合物
虽然本发明的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物能够单独施用，但是优选根据标准药物实践将它们配制成药物组合物。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含任选地与可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂混合的治疗有效量的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指引起个体的生物学或医学响应例如酶或蛋白质活性降低或抑制或者改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或者预防疾病、障碍或异常等的本发明的化合物(即，式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物)的量。在一个实施方案中，术语“治疗有效量”指当向需要其的个体(例如患者)施用时有效地至少部分减轻、预防和/或改善对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应或对IL-1β和/或IL-18的调节、特别是降低有响应的疾病、障碍或异常的本发明的化合物的量。
可药用载体、稀释剂、佐剂和赋形剂是药物领域熟知的，并且描述在例如下列文献中：Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Alfonso R.Gennaro编著；Mack出版公司,伊斯顿,PA,1990)；Remington:the Science and Practice of Pharmacy,第19版，(Lippincott,Williams&Wilkins,1995)；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，(Arthur H.Kibbe编著；Amer.Pharmaceutical Assoc,1999)；Pharmaceutical Codex:Principles and Practice of Pharmaceutics第12版(Walter Lund编著；PharmaceuticalPress,伦敦,1994)；美国药典：The National Formulary(美国药典委员会)；Fiedler’s“Lexikon der Hilfsstoffe”，第5版，Edition Cantor Verlag Aulendorf2002；“TheHandbook of Pharmaceutical Excipients”，第4版，美国药学协会,2003；和Goodman andGilman’s:the Pharmacological Basis of Therapeutics(Louis S.Goodman和LeeE.Limbird编著；McGraw Hill,1992)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
载体、稀释剂、佐剂和药用赋形剂可以根据预期的施用途径和标准药学实践进行选择。这些化合物必须在对其接受者无害的意义上是可接受的。
可用于配制本发明的药物组合物的药学上有用的赋形剂可以包括例如溶媒、溶剂(例如一元醇如乙醇、异丙醇和多元醇如乙二醇)、食用油(例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油和棉籽油)、油酯(例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、预胶化淀粉及其组合)、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交聚维酮、或XL)、海藻酸、海藻酸钠、瓜尔胶、交联CMC(交联羧甲基纤维素钠，例如)、羧甲基淀粉-Na(淀粉羟乙酸钠)(例如或)且优选交联PVP和/或交联羧甲基纤维素钠)、助流剂(例如胶体SiO2(例如200)、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石粉及其组合)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油、滑石粉、山嵛酸甘油酯、硬脂酸富马酸钠及其组合)、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物递送修饰剂和增强剂(例如磷酸钙)、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
对于载体没有特别限制，将取决于施用途径以及药物组合物的形式(即固体、液体等)。适宜的载体包括但不限于多元醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；二糖，例如乳糖、蔗糖、右旋糖和麦芽糖；多糖，例如麦芽糖糊精和葡聚糖；淀粉，例如玉米淀粉；纤维素，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其混合物；环糊精和无机物质，例如磷酸二钙、磷酸氢钙；羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石和二氧化硅。优选微晶纤维素、蔗糖和/或乳糖作为载体。也可以使用它们的组合。载体还可以包括蛋白质和细胞穿透肽，这应当根据施用途径和靶标进行选择。
对稀释剂没有特别限制，将取决于施用途径以及药物组合物的形式(即固体、液体等)。稀释剂包括例如水、乙醇、丙二醇和甘油，以及它们的组合。
佐剂是这样的添加剂：其本身没有或几乎没有药理作用，但是如果将它们与本发明的化合物一起施用，则增加本发明的化合物的功效或效力。
本发明的化合物的施用(递送)途径包括但不限于以下施用途径中的一种或多种：口服(例如作为片剂、胶囊或作为可摄入溶液)、局部、粘膜(例如作为鼻喷雾剂或用于吸入的气雾剂)、鼻、胃肠外(例如通过可注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、动脉内、鞘内、子宫内、眼内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、脑内、皮下、眼用(包括玻璃体内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
例如，化合物可以以片剂、胶囊剂、卵珠(ovules)、酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服施用，其可以包含矫味剂或着色剂，用于立即、延迟、修饰、持续、脉冲或控制-释放应用。
片剂可以包含赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂，例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和一些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，可以包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。相似类型的固体组合物也可用作明胶胶囊剂中的填充物。在这方面优选的赋形剂包括淀粉、纤维素、奶糖如乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬剂和/或酏剂，物质可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料、与乳化剂和/或助悬剂和与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合合并。
如果如本文公开的本发明的化合物通过胃肠外施用，则此类施用的实例包括以下的一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下施用化合物；和/或使用输注技术。对于胃肠外施用，化合物可以以无菌水溶液的形式使用，该水溶液可以包含其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如有必要，水溶液应适当缓冲(优选pH为3-9)。在无菌条件下制备适宜的胃肠外制剂可容易地通过本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。
如所示那样，本发明的化合物可以鼻内或通过吸入施用，并且以干粉吸入器或气雾剂喷雾形式方便地从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中递送，其中使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227EA)、二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过配备阀门以递送计量的量来确定。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可以包含活性化合物的溶液或混悬液，例如使用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂，其可以另外包含润滑剂，例如三油酸山梨坦。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成包含化合物和适宜的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
或者，如本文定义的本发明的化合物可以以栓剂或阴道栓的形式施用，或者其可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或散粉的形式局部应用。如本文定义的本发明的化合物也可以经皮肤或透皮施用，例如通过使用皮肤贴剂。
它们也可以通过肺或直肠途径施用。它们也可以通过眼途径施用。对于眼科用途，可以将化合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或优选配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液剂，任选与防腐剂如苄扎氯铵组合。或者，可以将它们配制在软膏剂中，例如凡士林。
对于局部应用于皮肤，可以将本发明的化合物配制成适宜的软膏剂，其包含混悬或溶解在例如与以下一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。或者，可以将它们配制成混悬或溶解在例如以下一种或多种的混合物中的适宜的洗剂或乳膏剂：矿物油、单硬脂酸山梨坦、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
通常，临床医师将确定最适宜单个个体的实际剂量。用于任何特定个体的特定剂量水平和剂量频率可以有所不同，并且将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受疗法的个体。
如本文定义的要求保护的化合物可以单独或与一种或多种其它生物活性化合物组合用于治疗、减轻或预防所述病症，如本文所定义。特别地，其它生物活性化合物可以是用于治疗、减轻或预防所述疾病的那些。
上述涉及的组合可以方便地以药物制剂的形式使用。此类组合的各个组分可以通过任何方便的途径以单独或组合的药物制剂依次或同时施用。当依次施用时，可以首先施用本发明的化合物或所述另外的生物活性化合物。当施用同时进行时，所述组合可以在相同或不同的药物组合物中施用。当组合在同一制剂中时，应当理解，两种化合物必须是稳定的，并且彼此相容和与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可以以任意方便的制剂形式提供，方便地以本领域对此类化合物已知的方式提供。
可以按照对于本领域技术人员而言本身已知的方式制备本发明的药物组合物，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第15版,Mack出版公司,新泽西(1975)中所述。
如本文公开的本发明的化合物也可以以与至少一种另外的生物活性化合物和/或可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂的混合物的形式提供。化合物和/或另外的生物活性化合物优选地以治疗有效量存在。
另外的生物活性化合物的性质将取决于混合物的预期用途。另外的生物活性物质或化合物可以通过与本发明的化合物相同或相似的机制或通过不相关的作用机制或通过多种相关和/或不相关的作用机制发挥其生物效应。
本发明还包括本发明的化合物的所有适宜的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子替代的化合物。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F和36Cl。本发明的某些同位素变体，例如，其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化、即3H和碳-14、即14C同位素因其易于制备和可检测性是特别优选的。18F标记的化合物特别适宜于成像应用，例如PET。此外，用同位素如氘、即2H取代可以提供某些产生于较高的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在一些情况下可以是优选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过常规方法制备，例如通过示例性方法或通过下文实施例和制备例中描述的制备方法，使用适宜试剂的适当的同位素变体。
本发明的使用方法
有证据表明NLRP3诱导的IL-1和IL-18在炎性反应中的作用，所述炎性反应与多种不同的疾病、障碍或异常相关或由于多种不同的疾病、障碍或异常而发生，所述疾病、障碍或异常对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节有响应。(Menu等人,Clinical and Experimental Immunology,2011,166,1-15；Strowig等人,Nature,2012,481,278-286)。本发明提供了如本文定义的式(I)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，其显示出有价值的药理学性质，例如对NLRP3炎症小体通路的NRLP3抑制性质。所述的本发明的化合物可用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节有响应的疾病或障碍或异常。已经显示很多疾病、障碍或异常涉及NLRP3，包括例如以下之一：A.中枢神经系统疾病(CNS)、病症或异常，例如阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、额颞叶痴呆、亨廷顿病、脑型疟、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、运动神经元疾病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、神经性疼痛、肌萎缩性侧索硬化、偏头痛或多发性硬化(MS)；
B.免疫性疾病、障碍或异常(例如自身免疫疾病、障碍或异常，以及涉及免疫系统的疾病、障碍或异常)，例如1型糖尿病、化脓性汗腺炎(HS)、Schnitzler综合征、多发性硬化(MS)且包括原发性进行性多发性硬化(PPMS)、舍格伦综合征、继发性进行性多发性硬化(SPMS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、移植物抗宿主病、抗磷脂综合征、难治性乳糜泻病、自身免疫性胰腺炎或复发缓解型多发性硬化(RRMS)；
C.炎性疾病，包括自身炎症和由于炎性疾病、障碍或异常而发生的炎症，例如甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、高免疫球蛋白血症D、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、痤疮、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、成年发作性Still’s病(AOSD)、Majeed综合征、PLCG2相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、化脓性关节炎、A20单倍剂量不足(HA20)、小儿肉芽肿性关节炎(PGA)或具有B-细胞免疫缺陷、周期热、胰腺炎、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)；
D.皮肤疾病、障碍或异常，包括皮肤炎性病症，例如化脓性汗腺炎(HS)、皮炎、银屑病、皮肤接触过敏、痤疮、周期性发热综合征(HIDS)、Sweet’s综合征、湿疹、皮损、灼伤、伤口、伤口愈合、创伤、晒伤、光化性角化病、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、大疱性表皮松解、白斑、特应性皮炎、皮肤狼疮或斑形脱发；
E.眼部疾病、障碍或异常，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、青光眼、干眼症、地图状萎缩(GA)或脱髓鞘；
F.心血管疾病、障碍或异常(例如心血管系统的疾病、障碍或异常)，例如心肌梗塞、高血压、缺血再灌注损伤、心包炎(包括Dressler综合征)、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)、心力衰竭、冠状动脉病或中风；
G.代谢疾病、障碍或异常，例如2型糖尿病、水肿(DME)、肥胖、动脉粥样硬化、糖尿病、痛风或假性痛风；
H.呼吸疾病、障碍或异常(例如呼吸系统的疾病、障碍或异常)，例如石棉肺、硅肺、囊性纤维化、过敏性炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、冠状病毒相关呼吸窘迫综合征(CARDS)、类固醇抵抗型哮喘或哮喘；
I.肝脏疾病、障碍或异常(例如肝疾病、障碍或异常)，例如肝炎、原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝病(AFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、细胞因子释放综合症或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，包括晚期纤维化F3和F4期；
J.肾脏疾病、障碍或异常(例如肾脏系统的疾病、障碍或异常)，例如草酸盐诱导的肾病、糖尿病性肾病、慢性肾脏疾病、狼疮性肾炎或肾病；
K.癌症疾病、障碍或异常(例如癌症、肿瘤或恶性病)，例如肺癌(例如肺癌转移)、胰腺癌、胃癌、白血病、骨髓发育不良综合征(MOS)、皮肤癌、内分泌系统肿瘤或甲状腺癌；
L.感染，包括病毒感染，例如蠕虫感染(例如来自血吸虫、蛔虫、绦虫或吸虫)、病毒性脑炎、细菌感染、牙周炎、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、HIV相关性神经认知障碍、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、慢性细菌性骨髓炎、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)或癫痫；甲病毒(例如基孔肯雅病毒和罗斯河病毒)、黄病毒(例如登革热和寨卡病毒)、冠状病毒相关的炎性病变、冠状病毒或流感病毒；
M.心理学疾病、障碍或异常，例如抑郁和心理应激；
N.炎症，包括作为炎性疾病、障碍或异常的结果发生的炎症，例如自身炎性疾病、作为非炎性病症的症状发生的炎症、作为感染的结果发生的炎症或继发于创伤、损伤或自身免疫的炎症。炎症的实例包括与下列疾病有关或由下列疾病引起的炎症反应：
i.关节疾病、障碍或异常，例如周期热综合征(HIDS)、类风湿性关节炎、脓疱病、滑膜炎、骨关节炎、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、系统性青少年特发性关节炎、骨炎综合征(SAPHO)、骨肥厚、复发性多软骨炎、强直性脊柱炎或成年发作性Still’s病；
ii.胃肠疾病、障碍或异常(例如胃肠道的疾病、障碍或异常)，例如结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或炎性肠病；
iii.肌肉疾病、障碍或异常，例如多发性肌炎或重症肌无力；
iv.内分泌系统的疾病、障碍或异常，例如糖尿病、甲状旁腺疾病(例如甲状腺功能减退症)、内分泌系统肿瘤、甲状腺癌或低血糖；和/或
v.血管疾病、障碍或异常，例如贝赫切特病或黏膜皮肤淋巴结综合征。
在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和痛风。
特别地，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、高免疫球蛋白血症D、周期热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、A20单倍剂量不足(HA20)、PLCG2-相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、具有B-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、Sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑形脱发、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(SAPHO)、多发性硬化(MS)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、Schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、因肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性Still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、HIV、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(HS)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括Dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、HIV-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)、狼疮性肾炎、抗肾小球基膜(GMB)病、IgA肾病、肾小球肾炎(GN)、系统性红斑狼疮(SLE)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(MCD)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(HRF)。
在仍然另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常优选地是炎性疾病、障碍或异常；或自身免疫疾病、障碍或异常；或皮肤的疾病、障碍或异常(例如但不限于银屑病、痤疮、湿疹、斑形脱发或光化性角化病)；或心血管系统的疾病、障碍或异常；或诸如癌症、肿瘤或恶性病的疾病、障碍或异常；或肾脏系统的疾病、障碍或异常；胃肠道的疾病、障碍或异常；呼吸系统的疾病、障碍或异常；或内分泌系统的疾病、障碍或异常；或中枢神经系统(CNS)的疾病、障碍或异常；或肝脏的疾病、障碍或异常。
在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自：水肿(DME)、地图状萎缩(GA)、冠状病毒相关呼吸窘迫综合征(CARDS)、多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤、急性肾脏疾病、慢性肾脏疾病、痤疮、特应性皮炎和化脓性汗腺炎(HS)。
在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化脓性汗腺炎(HS)、慢性肾脏疾病和痛风。
在一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和痛风。
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和化脓性汗腺炎(HS)。
特别地，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、痛风、假性痛风、炎性肠病(IBD)(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎)、肝炎、非酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗塞、心力衰竭、冠状动脉病、草酸诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、水肿(DME)、地图状萎缩(GA)、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、高免疫球蛋白血症D、周期热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、A20单倍剂量不足(HA20)、PLCG2-相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、具有B-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、Sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、滑膜炎、脓疱病、皮肤接触过敏、晒伤、银屑病、化脓性汗腺炎(HS)、大疱性表皮松解、痤疮、湿疹、斑形脱发、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(SAPHO)、白斑、特应性皮炎、皮肤狼疮、多发性硬化(MS)、贝赫切特病、舍格伦综合征、Schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类固醇抵抗型哮喘、冠状病毒相关炎性病理学疾病且包括冠状病毒相关呼吸窘迫综合征(CARDS)、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、急性肾脏疾病、慢性肾脏疾病、狼疮性肾炎糖尿病性肾病、酒精性肝病、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性Still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、HIV、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、原发性胆汁性胆管炎、抗磷脂综合征、难治性乳糜泻病、胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、黏膜皮肤淋巴结综合征、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、偏头痛、抑郁、心理学应激、疼痛、神经性疼痛、牙周炎、心包炎且包括Dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、HIV-相关神经认知障碍、创伤性脑损伤、创伤性脊髓损伤、强直性脊柱炎、细胞因子释放综合症。优选地，所述疾病、障碍或异常选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘、多发性硬化、脑脊髓炎、脑白质病、病毒性脑炎、癫痫、中风、创伤性脑和脊髓损伤、动脉粥样硬化、哮喘和过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病(IBD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、化脓性汗腺炎(HS)、类风湿性关节炎、急性肾脏疾病、慢性肾脏疾病、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)、狼疮性肾炎、抗肾小球基膜(GMB)病、IgA肾病、肾小球肾炎(GN)、系统性红斑狼疮(SLE)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(MCD)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(HRFs)。
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗塞、草酸诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、高免疫球蛋白血症D、周期热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、A20单倍剂量不足(HA20)、PLCG2-相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、具有B-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、Sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑形脱发、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(SAPHO)、多发性硬化(MS)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、Schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性Still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、HIV、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(HS)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括Dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、HIV-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病和创伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)、狼疮性肾炎、抗肾小球基膜(GMB)病、IgA肾病、肾小球肾炎(GN)、系统性红斑狼疮(SLE)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(MCD)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(HRFs)。
在另一个实施方案中，所述疾病、障碍或异常优选是炎性疾病、障碍或异常；或自身免疫性疾病、障碍或异常；或皮肤疾病、障碍或异常(例如但不限于银屑病、痤疮、湿疹、斑形脱发或光化性角化病)；或心血管系统疾病、障碍或异常；或诸如癌症、肿瘤或恶性病的疾病、障碍或异常；或肾脏系统疾病、障碍或异常；胃肠道疾病、障碍或异常；呼吸系统疾病、障碍或异常；或内分泌系统疾病、障碍或异常；中枢神经系统(CNS)疾病、障碍或异常；或肝脏疾病、障碍或异常。
定义
在本申请的含义内，应用以下定义，另有说明除外；并且当适当时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然：
“烷基”指由碳和氢原子组成的饱和直链或支链有机部分。适宜的烷基的实例具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，更优选1至3个碳原子，并且(当适当时)包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的烷基。术语“C1-C4烷基”、“C1-C3烷基”或“C1烷基”应相应地解释。
“Hal”、“卤代”或“卤素”指F、Cl、Br和I。优选地，卤素是F或Cl。更优选地，卤素是Cl。甚至更优选地，卤素是F。
“-O-C1-C6烷基”，其中C1-C6烷基如上文一般定义。“-O-C1-C6烷基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、戊氧基和己氧基。
“C1-C6烷基-OH”指如上定义的C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的氢原子之一被“OH”替代。“C1-C6烷基-OH”的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-乙基和5-羟基-戊基。
术语“C3-C6环烷基”指具有3至6个碳原子的饱和单环烃基。术语“C5-C6环烷基”应相应地解释。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“5-至6-元杂环烷基”指稳定的5-或6-元非芳香族单环基团，其包含1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。优选地，5-或6-元杂环烷基包含1或2个杂原子。更优选地，杂原子是氧或氮。实例包括四氢呋喃和噁烷。
“芳基”指芳香族烃基，在环部分具有4至8个碳原子，“3-至8-元环”，(即4-、5-、6-、7-或8-元环)。优选地，术语“芳基”指具有6个碳原子的芳香族烃基。优选地，“芳基”是苯基。
“杂芳基”指芳香族“3-至8-元环”，即3-、4-、5-、6-、7-或8-元环，其中环中的一个或两个碳原子被选自O、N和S的杂原子替代。优选地，“杂芳基”指芳香族5-至8-元环。更优选地，“杂芳基”指芳香族5-至6-元杂芳香族单环基团。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
关于某基团的“任选地被……取代”指所述基团任选地被一个或多个取代基取代(即，取代基可以存在或不存在)。
术语“本发明的化合物”指如本文公开的式(I)或(II)化合物或如本文公开的其亚式的化合物或其立体异构体、或其外消旋混合物、或其互变异构体、或其多晶型物、或其可药用盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物，另有说明除外。具有一个或多个旋光活性碳的本发明的化合物可以作为外消旋物和外消旋混合物(包括所有比例的混合物)、立体异构体(包括非对映异构体混合物和单独的非对映异构体、对映异构体混合物和单一对映异构体、构象异构体的混合物和单一构象异构体)、互变异构体、阻转异构体和旋转异构体存在。本发明包括所有同分异构形式。本发明中描述的包含烯烃双键的化合物包括E和Z几何异构体。本发明还包括式(I)或(II)化合物的所有可药用盐、前药、水合物和溶剂合物。
互变异构体是仅在质子和电子的位置上不同的化合物的异构体。化合物的骨架不变。常见的互变异构对包括：酮-烯醇烯胺-亚胺
本发明还涵盖所述盐的溶剂合物、水合物以及无水形式。溶剂合物中包括的溶剂没有特别限制，可以是任意可药用溶剂。实例包括水和C1-4醇(例如甲醇或乙醇)。
“可药用盐”定义为所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐来进行修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。可药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如但不限于乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。本发明的可药用盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。有机溶剂包括但不限于非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐的名单可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司,伊斯顿,PA,1990,第1445页找到，其公开的内容通过引用并入本文。
如本文定义的本发明的化合物也可以以前药(即,在体内代谢为活性代谢物的化合物)的形式提供。如发明说明书和权利要求中下文所用，术语“前药”指由于体内生物转化而释放活性母体药物的任意共价键合的化合物。Goodman和Gilman(The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第8版,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"Biotransformation ofDrugs",第13-15页)描述前药的参考文献通过引用并入本文。
“可药用”定义为在合理的医学判断范围内适宜用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症和与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用的本发明中提及的术语“患者”或“个体”通常指动物，特别是哺乳动物(例如兔、大鼠、狗、小鼠、豚鼠、猪)，更特别是灵长类动物(例如人，男性或女性)。在某些实施方案中，个体是人。
如本文使用的“NLRP3”指NOD-样受体(NLR)家族炎症小体的含热蛋白结构域蛋白3组分。炎症小体是细胞内超分子复合物，其包含传感器分子、含CARD的衔接凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和效应器蛋白酶胱天蛋白酶1。当炎症小体传感器分子活化时，ASC自组装成螺旋状原纤维组装体，导致形成所谓的ASC斑点或焦亡小体(pyroptosome)，其作为分子平台起作用，用于通过接近诱导的自催化活化激活原-胱天蛋白酶1。活性胱天蛋白酶1触发白细胞介素-1(IL-1)家族蛋白的活化和释放，使得多种胞质蛋白的非常规分泌成为可能。在NLRP3活化时释放的促炎介质中有IL-1β、IL-18、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白三烯和前列腺素。
NLRP3炎症小体通路活化是与形成对感染和损伤的免疫应答的不同细胞因子通路相互作用的炎症的重要驱动因素。一些促炎细胞因子的形成由NLRP3炎症小体通路活化触发。
术语“抑制”指对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应的给定病症、症状或障碍或疾病或异常的减少或抑制或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。
任意疾病、障碍或异常的术语“治疗”指减轻或改善或调节疾病或障碍或异常(即，减缓或阻止疾病、障碍或异常或其至少一种临床症状的发展)；或减轻或改善或调节与疾病或障碍或异常相关的至少一种物理参数或生物标志物，包括个体(例如患者)可能无法辨别的那些。
对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应的任意疾病或障碍或异常的术语“预防”指疾病或障碍或异常的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
术语“需要治疗”是，该个体将在生物学、医学或生活质量上受益于该治疗。
如本文使用的“调节”指改变，例如上调、下调、增加或减少，优选减少。
除非另有说明，否则“定义”部分中给出的定义和优选定义适用于本文所述的所有实施方案。
本发明的化合物可以由本领域技术人员通过使用通常已知的制备步骤、例如以下方案中所示的通用方法的那些来合成。这些方法仅是出于示例性目的给出，不应当看作是限制性的。
用于制备本发明的化合物的通用合成方案
方案1
由市售获得的芳基酮酯，使用硝基烷烃如硝基甲烷以及适宜的碱和溶剂合成了硝基衍生物。然后，通过氢气与适当的催化剂或者通过在酸性条件下使用金属(例如铁或锌在乙酸中)实现了硝基的还原。随后，通过任选在碱的存在下用异硫氰酸酯或异氰酸酯处理胺中间体获得了硫脲或脲衍生物。最后，如本领域已知的那样进行环化，例如使用N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)与碱、Mukaiyama试剂与碱、碘甲烷与碱或TsCl与碱进行环化。或者，R2官能团也可以在合成结束时通过皂化/酯化过程的两步策略引入。最终，可以通过手性超临界流体色谱法(SFC)分离对映异构体，以获得期望的单一对映异构体。
实施例
通过以下实施例和合成方案进一步说明了本公开，这些实施例和合成方案不应当被看作是限制本文所述的具体操作的范围。可以理解，提供实施例是为了说明某些实施方案，并且不旨在由此限制本公开内容的范围。
所有试剂和溶剂均是从商业来源获得的，未经进一步纯化进行使用。在Bruker400MHz-AVANCE III HD NMR、Bruker 500MHz-AVANCE III HD NMR光谱仪或Spinsolve80MHz上，在氘代溶剂中记录了1H-NMR光谱。化学位移(δ)以百万分率报告，耦合常数(J值)以赫兹报告。自旋多重性由以下符号指示：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，bs(宽单峰)。在Water ACQUITY SQD2 UPLC/MS系统上获得质谱。使用Agilent7890B气相色谱仪和5977A质谱仪收集GC-MS数据。使用硅胶(Acme：硅胶60，0.063-0.2mm)和如具体实施例中所示的适宜溶剂进行了色谱法。用具有KP-NH SNAP柱(Biotage)或Reveleris二氧化硅柱(Grace)的Biotage Isolera One或Reveleris X2和在具体实施例中指示的溶剂梯度进行了快速纯化。在硅胶板(Merck)上用UV检测进行了薄层色谱法(TLC)。
中间体1:4-(5-氟-3-异丙基-2-异氰硫基苯基)-2-甲氧基吡啶
步骤A
于室温在密闭试管中向2-溴-4-氟苯胺(9.0g,47.365mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.35g,49.73mmol)在1,4-二噁烷(45ml)和水(9ml)中的搅拌溶液中加入K2CO3(13.09g,94.73mmol)，所得混合物充入N2达10分钟。加入Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2(1.932g,2.368mmol)后，反应混合物加热至80℃。搅拌16小时后，反应混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2x 100ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯胺，为黄色油。(5.0g,70％).MS:152.00[M+H]+。
步骤B
向来自步骤A的化合物(5.0g,33.112mmol)在MeOH(100ml)中的溶液中加入10％Pd/C(2.0g)，所得混合物于50psi氢化12小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液在减压下蒸发，得到4-氟-2-异丙基苯胺，为黑色油(5.0g,98％).MS:154.04[M+H]+。
步骤C
于0℃向获自步骤B的化合物(7.0g,45.751mmol)在甲苯(105ml)中的搅拌溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.142g,45.751mmol)，所得混合物于0℃在N2气氛下搅拌30分钟。起始物质完全消耗后，反应混合物用冰水(100ml)淬灭，用乙酸乙酯(2x 100ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法(SiO2柱,100％己烷)纯化，得到2-溴-4-氟-6-异丙基苯胺，为棕色油(8.0g,75％)。MS:232.03[M+H]+。
步骤D
于室温向来自步骤C的化合物(8.0g,34.482mmol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(8.35g,49.73mmol)在1,4-二噁烷(80ml)和水(16ml)中的搅拌溶液中加入Na2CO3(9.13g,86.205mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2 x CH2Cl2(2.81g,3.448mmol)，所得混合物加热至80℃。搅拌12小时后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯胺，为灰白色固体(5.7g,63.5％).1H-NMR(500MHz DMSO-d6):δ＝8.27-8.21(dd,1H),7.03-7.02(dd,1H),6.94-6.92(dd,1H),6.82-6.82(s,1H),6.74-6.72(dd,1H),4.47(s,2H),3.89(s,3H),3.08-3.03(m,1H),1.18-1.16(d,6H).MS:261.44[M+H]+。
步骤E
将来自步骤D的化合物(500mg,1.92mmol)在CS2(1.16ml,19.20mmol)和NEt3(0.53ml,3.84mmol)中的溶液于0℃搅拌30分钟，然后于0℃滴加Boc2O(0.88ml,3.84mmol)在EtOH(3ml)中的溶液，然后加入催化量DMAP(10mg)。所得混合物温至RT，搅拌72小时。起始物质完全消耗后，反应混合物在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-(5-氟-3-异丙基-2-异氰硫基苯基)-2-甲氧基吡啶(0.380g,65.3％)。1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝8.28-8.26(d,1H),7.05-7.02(d,1H),6.95-6.89(m,2H),6.79(bs,1H),4.15-4.09(m,1H),4.00(s,3H),3.32-3.28(m,1H),1.30-1.25(m,6H)。MS:303.20[M+H]+。
中间体2:4-(4-异氰硫基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
步骤A
于0℃向2,3-二氢-1H-茚-4-胺(25.0g,187.70mmol)和三甲基胺(32.5ml,244.01mmol)在DCM(400ml)中的搅拌溶液中一次性加入乙酸酐(20ml,225.24mmol)，反应混合物缓慢温至室温。搅拌2小时后，反应混合物用水(500ml)稀释，用DCM(2x 500ml)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺，为灰白色固体(32.5g,99％)。1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝7.74-7.72(d,1H),7.17-7.13(t,1H),7.03-7.01(d,1H),6.95(brs,1H),2.97-2.93(t,2H),2.83-2.79(t,2H),2.19(s,3H),2.15-2.07(m,2H)。MS:176.22[M+H]+。
步骤B
于室温向来自步骤A的化合物(30.0g,0.171mol)在甲苯(400ml)中的搅拌溶液中加入对甲苯磺酸(17.93g,0.094mol)，然后加入Pd(OAc)2(1.91g,0.008mol)。搅拌30分钟后，加入N-溴代琥珀酰亚胺(33.569g,0.188mol)，反应混合物进一步搅拌2小时。反应混合物用冰水(500ml)稀释，用乙酸乙酯(2x 500ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗残余物用二乙醚(200ml)研制，过滤，干燥，得到N-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺，为灰白色固体(33.0g,76％).1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝7.36-7.34(d,1H),7.01-6.98(d,1H),2.92-2.85(m,4H),2.22(s,3H),2.10-2.03(m,2H)。MS:254.19[M+H]+。
步骤C
于0℃向来自步骤B的化合物(33.0g,129.92mmol)在EtOH(200ml)中的搅拌溶液中加入浓HCl(230ml)；然后将混合物加热80℃。搅拌48小时后，反应混合物冷却至0℃。所形成的固体经布氏漏斗过滤，用冰冷的水(200ml)洗涤和干燥，得到5-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-胺，为灰白色固体(22.0g,80％).1H-NMR(500MHz DMSO-d6):δ＝7.12-7.10(d,1H),6.42-6.41(d,1H),2.77-2.75(t,2H),2.72-2.69(t,2H),2.01-1.98(m,2H)。MS:212.22[M+H]+。
步骤D
于室温向来自步骤C的化合物(5.0g,0.0235mol)和(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(5.4g,0.035mol)在1,4-二噁烷(120ml)和水(30ml)中的搅拌溶液中一次性加入K2CO3(6.5g,0.0471mol)，所得混合物通过充入N2 10分钟进行脱气。然后于室温加入Pd(dppf)Cl2x CH2Cl2(0.96g,0.0013mol)，混合物加热至80℃。搅拌3小时后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液用水(400ml)稀释，用乙酸乙酯(2x 300ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法(SiO2柱,0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(4.0g,71.4％)，为灰白色固体。1H-NMR(500MHz CDCl3):δ＝8.21-8.20(d,1H),7.01-6.99(d,1H),6.98-6.96(d,1H),6.85(s,1H),6.76-6.75(d,1H),3.98(s,3H),3.74(brs,2H),2.97-2.94(t,2H),2.77-2.74(t,2H),2.19-2.14(m,2H)。MS:241.36[M+H]+。
步骤E
将来自步骤D的化合物(500mg,2.08mmol)在CS2(1.5ml,20.82mmol)和NEt3(0.58ml,4.16mmol)中的溶液于0℃搅拌30分钟，然后于0℃滴加Boc2O(0.95ml,4.16mmol)在EtOH(3ml)中的溶液，然后加入催化量DMAP(10mg)。所得混合物放置温至室温，搅拌。搅拌72小时后，反应混合物在减压下浓缩。粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-(4-异氰硫基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(0.3g,50.84％)。1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝8.24-8.23(d,1H),7.21-7。(d,1H),7.16-7.14(d,1H),6.99-6.97(d,1H),6.82(bs,1H),3.98(s,3H),3.11-3.07(m,2H),2.98-3.02(m,2H),2.22-2.14(m,2H)。MS:283.17[M+H]+。
中间体3:4-异氰硫基-8-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省
步骤A:
向1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(3.0g,17.31mmol)在ACN(45ml)中的搅拌溶液中加入NBS(3.389g,19.04mmol)和NEt3(0.53ml,3.84mmol)，所得混合物于室温搅拌。搅拌2小时后，反应混合物在减压下浓缩。粗残余物用乙酸乙酯(200ml)稀释，用盐水(100ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发。所得粗物质通过色谱法纯化(SiO2柱,2-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(2.9g,89.55％)。
1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝3.44(s,2H),2.92-2.88(t,4H),2.81-2.77(t,4H),2.17-2.09(m,4H)。MS:252.11[M+H]+。
步骤B:
在密闭试管中在1,4-二噁烷(25ml)和H2O(6ml)中加入来自步骤A的化合物(1.5g,5.948mmol)、NBS(3.389g,19.04mmol)、甲基硼酸(0.534g,8.922mmol)、NEt3(0.53ml,3.84mmol)、K2CO3(2.46g,17.84mmol)；混合物用N2净化10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(0.343g,0.297mmol)。所得混合物于100℃加热。搅拌8小时后，混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发在减压下。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到8-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(0.9g,88.27％)。MS:187.29[M+H]+。
步骤C:
将来自步骤B的化合物(0.100g,0.534mmol)在CS2(0.32ml,5.347mmol)和NEt3(0.074ml,0.534mmol)中的溶液于0℃搅拌30分钟，然后于0℃滴加Boc2O(1.0ml,0.534mmol)在EtOH(2ml)中的溶液，然后加入催化量DMAP(2mg,0.016mmol)，使所得混合物温至RT。搅拌5小时后，混合物在减压下浓缩，得到4-异氰硫基-8-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.120g,91％)。MS:229.34[M+H]+。
中间体4:4-(7-氟-4-异氰硫基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶
步骤A:
于-15℃向7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g,0.0666mol)在浓硫酸(80ml)中的混合物中滴加硝酸(30ml)在浓硫酸(20ml)中的溶液，反应混合物于-15℃搅拌10分钟。混合物于0℃用水(1000ml)淬灭，用EtOAc萃取(3x 500ml)。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱230-400目,0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(6.2g,47％)，为黄色固体。MS:196.02[M+H]+。
步骤B:
向来自步骤A的化合物(6g,13.95mmol)在MeOH(60ml)中的溶液中分批加入NaBH4(2.27g,61.53mmol)，所得混合物于15℃搅拌。于15℃搅拌1小时后,混合物倒入水(500ml)中，用EtOAc(2x 500ml)萃取。合并的有机物用盐水(200ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到7-氟-4-硝基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(7g,粗)，为棕色油。MS:197.82[M+H]+。
步骤C:
向来自步骤B的化合物(6g,0.03045mol)在TFA(60ml)中的溶液中一次性加入三乙基硅烷(24.5ml,0.1522mol)。所得反应混合物于50℃加热。于50℃搅拌4小时后，混合物在减压下浓缩，用1M NaOH水溶液(100ml)淬灭。所得混合物用EtOAc(3x 100ml)萃取。合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到氟-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚(8g,粗)，为棕色油。
步骤D:
在氮气气氛下，向来自步骤C的化合物(5.5g,0.03038mol)在MeOH(60ml)中的溶液中一次性加入10％ Pd/C(9.6g,50％wet)，反应混合物于25℃在H2气氛下搅拌。搅拌12小时后，反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2柱230-400目,0-60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(4.5g,97％)，为棕色固体。MS:152.02[M+H]+。
步骤E:
于25℃向来自步骤D的化合物(4.5g,0.02980mol)在甲苯(45ml)中的搅拌溶液中单次加入NBS(10.5g,0.02980mol)。所得暗棕色混合物于25℃搅拌。30分钟后，反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(150ml)淬灭，用EtOAc(2x 150ml)萃取。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2柱230-400目,0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(4g,58％)，为棕色固体。MS:230.06[M+H]+。
步骤F:
向来自步骤E的化合物(4g,0.01754mol)在二噁烷(40ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中加入K2CO3(4.84g,0.03508mol)，所得混合物用氮气脱气10分钟。在N2气氛下向该混合物中一次性加入Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2复合物(816mg,0.00877mol)。然后将反应混合物加热至80℃。于80℃搅拌16小时后，混合物用水(50ml)淬灭，用EtOAc(3x 50ml)萃取。合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2柱230-400目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到7-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(4g,91％)，为棕色固体。MS:259.24[M+H]+。
步骤G:
向来自步骤F的化合物(4g,0.01550mol)在EtOH(40ml)中的溶液中加入CS2(2.3ml,0.04651mmol)和Et3N(6.4ml,0.04651mol)，反应混合物于室温进行搅拌。搅拌16小时后，反应混合物在真空中浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化(SiO2柱230-400目,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-(7-氟-4-异氰硫基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲氧基吡啶(1.1g,24％)，为浅棕色固体。MS:301.29[M+H]+。
中间体5:4-异氰硫基-8-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省
步骤A:
将1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(2.0g,11.54mmol)加入-15℃的冷H2SO4溶液(10ml)中，然后于-15℃分批加入NaNO3(0.981g,11.543mmol)，所得混合物搅拌。于-15℃搅拌30分钟后，反应混合物用冰水(20ml)淬灭，搅拌另外15分钟，获得棕色固体沉淀。将固体过滤，用冰水(20ml)洗涤，在真空下充分干燥，得到8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(1.6g,63.54％)，为棕色固体。
1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝7.26(s,2H),4.05(brs,4H),2.86-2.84(m,2H),2.11-2.09(m,2H),1.56(brs,4H)MS:219.12[M+H]+。
步骤B:
于-78℃向氟化银(I)(4.359g,34.362mmol)在ACN(30ml)中的搅拌溶液中滴加三氟甲基三甲基硅烷(5.08ml,34.36mmol)，所得混合物搅拌15分钟。使反应混合物温至室温，搅拌30分钟直至观察到暗灰色混悬物。于-15℃向来自步骤A的化合物(1.5g,6.87mmol)在ACN(30ml)中的溶液中加入11.6N HCl(1.184ml,13.745mmol)，然后于-15℃滴加t-BuNO2(0.906ml,7.559mmol)，搅拌15分钟。于-78℃向其中加入之前制备的AgCF3混悬液。放置所得反应混合物逐渐温至室温。搅拌6小时后，所得残余物用乙酸乙酯(30ml)稀释，经硅藻土垫过滤，用EtOAc(60ml)洗涤。滤液用盐水(50ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤和在减压下蒸发。粗化合物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到4-硝基-8-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.25g,13％)，为无色液体。MS:271.1[M]+。
步骤C:
向获自步骤B的化合物(0.25g,0.921mmol)在EtOH(10ml)和H2O(3ml)中的搅拌溶液中加入NH4Cl(0.295g,5.530mmol)，然后于室温一次性加入铁粉(0.257g,4.608mmol)，所得混合物回流2小时。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，经硅藻土垫过滤，用EtOAc(30ml)洗涤。滤液用盐水(30ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤和在减压下蒸发，得到粗8-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(0.20g,粗)，为无色液体。MS:242.09[M+H]+。
步骤D:
于室温向获自步骤C的化合物(0.180g,0.746mmol)中一次性加入1,1'-硫羰基二咪唑(0.199g,1.119mmol)，所得混合物加热至80℃。于80℃搅拌30分钟后，反应混合物用10％二乙醚的正戊烷溶液(20ml)稀释，搅拌5分钟。所得混合物经硅藻土垫过滤，用10％二乙醚的正戊烷溶液(40ml)洗涤，滤液在减压下蒸发，得到4-异氰硫基-8-(三氟甲基)-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(0.22g,粗)，为无色胶状物。MS:283.1[M]+。
中间体6:4-氟-7-异氰硫基-2,3-二氢-1H-茚
步骤A
将2,3-二氢-1H-茚-4-胺(15g,112.60mmol)在乙酸酐(50ml)中的溶液于室温进行搅拌。搅拌1小时后，反应混合物在减压下浓缩，得到N-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(17g,86.2％)，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝7.73-7.71(d,1H),7.16-7.12(t,1H),7.03-7.01(d,2H),2.96-2.92(t,2H),2.82-2.78(t,2H),2.18(s,3H),2.14-2.06(m,2H)。MS:176.06[M+H]+。
步骤B
于室温向来自步骤A的化合物(16g,91.31mmol)在THF(160ml)和水(160ml)中的搅拌溶液中加入Selectfluor(64.6g,182.62mmol)，所得混合物加热至60℃。于60℃搅拌16小时后，反应混合物用水(500ml)稀释，用EtOAc(2x 500ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到N-(5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺和N-(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺的粗混合物(20g,粗)，为棕色胶状固体。
MS:194.07[M+H]+。
步骤C
将来自步骤B的化合物(20g,103.51mmol)在6N HCl(100ml)中的混合物溶液于100℃搅拌。于100℃搅拌6小时后，反应混合物于0℃用NaHCO3水溶液碱化。所得混合物搅拌10分钟，然后用EtOAc(2x 500ml)和水(100ml)萃取。合并的有机层用盐水溶液(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗混合物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.2g,9.2％)，为第一个洗脱的异构体。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6):δ＝6.77-6.72(m,1H),6.39-6.32(m,1H),4.69(s,2H),2.79-2.72(t,2H),2.69-2.65(t,2H),2.02-1.95(m,2H)。MS:151.98[M+H]+。
获得7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1g,7.7％)，为第二个洗脱的异构体。1HNMR(400M Hz DMSO-d6):δ＝6.65-6.60(t,1H),6.36-6.33(m,1H),4.837(s,2H),2.82-2.78(t,2H),2.66-2.63(t,2H),2.04-1.97(m,2H)。MS:151.98[(M+H)]+。
步骤D
将获自步骤C的7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(1.0g,6.614mmol)和1,1'-硫羰基二咪唑(1.76g,9.922mmol)的搅拌溶液在密闭试管中加热至80℃。于80℃搅拌10分钟后，反应混合物用DCM(10ml)稀释，在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,100％石油醚)，得到4-氟-7-异氰硫基-2,3-二氢-1H-茚(1.0g,78.7％)，为黄色液体。
1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝6.97-6.94(t,1H),6.82-6.78(t,1H),2.05-2.01(t,2H),2.99-2.95(t,2H),2.20-2.12(m,2H)。MS:193.1[M]+。
实施例1:2-{[4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(丙烷-2-基)苯基]氨基}-5-(1,2-噁唑-3-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-甲酸乙基酯
步骤A
向异噁唑-3-甲酸(25.0g,221.21mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(25.89g,265.46mmol)在DCM(250ml)中的冷却至0℃的搅拌溶液中加入DMAP(27.02g,221.21mmol)、EDC.HCl(50.96g,265.46mmol)和Et3N(46.2ml,331.6mmol)；使所得混合物温至RT，在N2气氛下搅拌6小时。起始物质完全消耗后，反应混合物用H2O(200ml)稀释，用DCM(2x 500ml)萃取。有机层在减压下蒸发。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到N-甲氧基-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺，为淡黄色液体(28g,82.3％)。1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝8.48-8.47(d,1H),6.72(s,1H),3.98(s,3H),3.40(s,3H)。MS:156.90[M+H]+。
步骤B
在N2气氛下向来自步骤A的化合物(6.0g,38.42mmol)在干燥THF(60ml)中的冷却至0℃的搅拌溶液中历经10分钟的时间滴加甲基溴化镁(在二乙醚中的3M溶液,19.2ml,57.64mmol)。起始物质完全消耗后，反应混合物用冰水淬灭，用二乙醚(2x 200ml)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发(用维持在室温的水浴)，得到1-(异噁唑-3-基)乙烷-1-酮，为浅黄色液体(4.5g,粗)。MS:112.01[M+H]+。
步骤C:
向来自步骤B的化合物(4.5g,40.50mmol)在THF(45ml)中的搅拌溶液中加入苯基三甲基三溴化铵(16.74g,44.55mmol)，混合物于室温在N2气氛下搅拌16小时。如TLC所监测起始物质完全消耗后，反应混合物用二乙醚(30ml)稀释，经硅藻土过滤，用二乙醚(30ml)洗涤。滤液在减压下蒸发，得到2-溴-1-(异噁唑-3-基)乙烷-1-酮，为棕色液体。(9g,粗)。MS:192[M+2]+。
步骤D:
向来自步骤C的化合物(9g,47.36mmol)在乙醇(90ml)中的搅拌溶液中加入SeO2(10.5g,94.73mmol)。反应混合物加热至80℃。搅拌16小时后，反应混合物经硅藻土过滤，滤液在减压下蒸发。所得粗残余物用盐水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发，得到2-(异噁唑-3-基)-2-氧代乙酸乙基酯，为棕色液体(6g,粗)。MS:170.28[M+H]+。
步骤E:
于室温向来自步骤D的化合物(6g,35.47mmol)在硝基甲烷(50ml,0.92mol)中的搅拌溶液中加入NEt3(0.98ml,7.09mmol)，所得混合物于室温搅拌2小时。如TLC所监测起始物质完全消耗后，反应混合物在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(硅胶,120g柱；0-20％乙酸乙酯己烷)，得到2-羟基-2-(异噁唑-3-基)-3-硝基丙酸乙基酯，为浅棕色液体(2.9g,35.62％历经4步)。1H-NMR(400MHz CDCl3):δ＝8.44-8.44(d,1H),6.49-6.48(d,1H),5.46(d,1H),5.01-4.97(d,1H),4.47-4.39(m,2H),4.28-4.36(m,1H),1.33-1.26(t,3H)。MS:231.10[M+H]+。
步骤F:
向来自步骤E的化合物(1.2g,5.21mmol)在乙酸(12ml)中的冷却至10℃的搅拌溶液中加入锌粉(6.81g,104.26mmol)。使所得混合物缓慢温至室温。搅拌1小时后，混合物经硅藻土过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯(15ml)冲洗，滤液在减压下蒸发，得到3-氨基-2-羟基-2-(异噁唑-3-基)丙酸乙基酯，为黄色胶状化合物(1.9g,粗)。MS:201.27[M+H]+。
步骤G:
向来自步骤F的化合物(1000mg,4.99mmol)在DCM(15ml)中的搅拌溶液中加入4-(5-氟-3-异丙基-2-异氰硫基苯基)-2-甲氧基吡啶中间体1(377.60mg,1.24mmol)和NEt3(2.09ml,14.98mmol)，所得反应混合物于RT搅拌。搅拌16小时后，反应混合物在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-(3-(4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)硫脲基)-2-羟基-2-(异噁唑-3-基)丙酸乙基酯，为烷胶状固体。(0.530g,21.09％over 2steps)。MS:503.34[M+H]+。
步骤H:
向来自步骤G的化合物(530mg,1.05mmol)在乙腈(3ml)中的搅拌溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(404.33mg,2.10mmol)，然后加入Et3N(0.44ml,3.16mmol)。于RT搅拌16小时后，反应混合物用冰(15ml)淬灭，用DCM(2x 30ml)萃取；分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得粗残余物通过快速色谱法纯化(SiO2柱,0-50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到2-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸乙基酯，为灰白色固体。(0.130g,26.80％)。1H-NMR(400MHz DMSO-d6):δ＝8.88(bs,1H),8.02-8.01(d,1H),7.05-7.03(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.88-6.87(d,1H),6.73(s,1H),6.40(s,1H),4.21-4.15(m,2H),3.89-3.84(bs,5H),3.14(bs,1H),1.18-1.10(m,9H)。MS:469.50[M+H]+。
实施例2:对映纯2-{[4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(丙烷-2-基)苯基]氨基}-5-(1,2-噁唑-3-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-甲酸乙基酯
通过由实施例1的外消旋混合物开始进行手性SPC分离(Chiral Pak IG(30*250)mm,5μ；共溶剂:10％(100％乙醇),出口压力:100巴,温度:30℃)获得了对映纯化合物，为灰白色固体；第一个洗脱峰。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6):δ＝8.87(bs,1H),8.02-8.01(d,1H),7.04-7.02(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.88-6.86(d,1H),6.73(s,1H),6.39(s,1H),4.21-4.16(m,2H),3.89-3.84(bs,5H),3.18-3.13(bs,1H),1.18-1.11(m,9H)。MS:469.40[M+H]+。
实施例3:对映纯2-{[4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(丙烷-2-基)苯基]氨基}-5-(1,2-噁唑-3-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-甲酸乙基酯
获得了其它对映纯化合物，为灰白色固体，作为第二个洗脱峰。1H-NMR(400MHzDMSO-d6):δ＝8.87(bs,1H),8.02-8.01(d,1H),7.05-7.02(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.88-6.86(m,1H),6.74(s,1H),6.39(s,1H),4.21-4.16(m,2H),3.90-3.85(bs,5H),3.15(bs,1H),1.18-1.11(m,9H)。MS:469.41[M+H]+。
按照上述操作，制备了如下制备实施例。
实施例10 2-{[4-氟-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(丙烷-2-基)苯基]氨基}-5-(1,2-噁唑-3-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-甲酸
于室温向实施例1的酯(30mg,0.064mmol)在THF(0.1ml)中的搅拌溶液中加入三甲基硅烷醇钠(8.6mg,0.076mmol)，反应混合物于室温搅拌1小时。起始物质完全消耗后(如TLC所监测)，反应混合物在减压下浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到2-((4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)氨基)-5-(异噁唑-3-基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸，为灰白色固体(0.010g,37.31％).1H-NMR(400MHz DMSO-d6):δ＝8.71(bs,1H),7.97-7.96(d,1H),7.01-6.99(bs,2H),6.85-6.83(d,1H),6.73(s,1H),6.31(s,1H),3.81(bs,5H),3.12-3.11(bs,1H),1.11-1.08(t,6H).MS:441.35[M+H]+。
按照实施例10中所述的皂化操作，合成了以下制备实施例。
实施例28:对映纯的5-(异噁唑-4-基)-2-((8-苯基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸锂
向实施例16(30mg,0.065mmol)在THF(1ml)和水(0.2ml)中的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(3.02mg,0.072mmol)，所得混合物于室温进行搅拌。搅拌1小时后，反应混合物在减压下浓缩。所得残余物用二乙醚(5ml)、然后用正戊烷(2ml)研制，在减压下干燥，得到对映纯的5-(异噁唑-4-基)-2-((8-苯基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基)-4,5-二氢噁唑-5-甲酸锂(27mg,92％)，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHz DMSO-d6):δ＝8.74(s,1H),7.39-7.24(m,5H),6.39(s,1H),3.93(br s,1H),3.81(br s,1H),2.66-2.62(t,8H),1.86-1.83(m,4H).MS:[(M-Li)+2H]+。
生物学测定描述
NLRP3抑制测定
以下测定用于使用常规刺激剂尼日利亚菌素(Invivogen)或尿酸单钠晶体(MSU)(Invivogen)测定了受试化合物对NLRP3炎症小体通路的抑制活性。
细胞培养
人单核细胞样细胞在补充有10％热灭活FCS和50U/mL青霉素-链霉素(LifeTechnologies)的RPMI-1640Glutamax培养基中进行了培养。
NLRP3炎症小体通路活化测定
将人单核细胞样细胞以每孔75000个接种在96孔板中，用10ng/mL PMA(乙酸肉豆蔻佛波醇)过夜分化为巨噬细胞。第二天，加入包含10ng/mL LPS(脂多糖)的培养基。在LPS处理3小时后，加入浓度范围为100μM至6nM的受试化合物，30分钟后用尼日利亚菌素3.75μM或MSU 200μg/mL刺激NLRP3炎症小体通路3小时。
IL-1β的测定
对于IL-1β定量，使用HTRF试剂盒、按照制造商的说明(Cisbio 62HIL1BPEH)分析上清液。简言之，在384孔ProxiPlateTM微孔板中，将8μl样品与4μl Anti-IL1βCryptate抗体(40x)和Anti-IL1βXL抗体(40x)混合。然后，于室温培养过夜。使用EnVision读数器(PerkinElmer)进行读数。
使用GraphPad Prism 8测定了IC50(对应于50％抑制的浓度)。
测量了以下实施例化合物：
表1
图例：+++IC50<1μM；++IC50 1<x<10μM；+IC50 10<x<30μM。
受试化合物显示出抑制人单核细胞样细胞中的IL-1β释放：(A)使用MSU或尼日利亚菌素作为活化剂；(B)在使用ATP作为活化剂的人全血测定中，参见表1。

Claims (17)

1.式(I)化合物，
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；
其中，
R0是H或C1-C3烷基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R3独立地选自含有一或两个杂原子的5-或6-元杂环烷基、芳基或含有一或两个杂原子的杂芳基，其中所述杂原子独立地选自N、S和O，和其中至少一个杂原子独立地选自O和S，和其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代；
R1选自如下环系：
其中
可以在任意可用的位置任选被-C1-C6烷基取代；
Z独立地选自CH2和O；
n是0或1；
Ra独立地选自-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和苯基；
Rb是杂芳基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rc独立地选自氢或-CH3；
Rd独立地选自氢或卤素；
Re独立地选自-C1-C6烷基或杂芳基，其中所述杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；
Rf独立地选自卤素和-CF3；和
Rh独立地选自-C1-C6烷基和杂芳基，其中杂芳基任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
2.根据权利要求1的化合物，具有式(I)
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物；其中R1、R2和R3如权利要求1中定义，和其中R0是H。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R1如权利要求1中定义；
R2是H或C1-C3烷基；
R3独立地选自：
其中各自可以任选被–C1-C6烷基、–O–C1-C6烷基、–Hal或–C1-C6烷基-OH取代。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中
R1独立地选自如下环系：
其中Ra独立地选自CH3、CF3和苯基，
其中Rb是吡啶基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；Z、Rc和Rd如权利要求1中定义，
其中Rf是F；Re独立地选自支链C3-C6烷基和任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代的吡啶基，
其中Rh和n如权利要求1中定义。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中
R1独立地选自如下环系：
其中Ra是CH3、CF3或苯基，
其中Rb是吡啶基，任选被-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代；Z是CH2或O，Rc和Rd如权利要求1中定义，或
其中Rf是F；Re独立地选自异丙基和吡啶基，其中所述吡啶基可以任选被-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-O-C1-C6烷基或-O-C1-C6卤代烷基取代。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其选自：
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物。
7.药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项定义的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，和任选包含至少一种可药用载体、稀释剂、佐剂或赋形剂。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用作药物。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，用于治疗、减轻或预防对NLRP3炎症小体通路组分的调节有响应和/或对IL-1β和/或IL-18水平的调节有响应的疾病、障碍或异常。
10.根据权利要求9的用于所述用途的化合物，其中所述调节是IL-1β的减少和/或抑制。
11.根据权利要求9的用于所述用途的化合物，其中所述炎症小体通路组分是NLRP3炎症小体。
12.根据权利要求9或11的用于所述用途的化合物，其中NLRP3炎症小体通路的活化被抑制。
13.根据权利要求9至12中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、脱髓鞘、病毒性脑炎、癫痫、中风、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、痛风、假性痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、水肿(DME)、地图状萎缩(GA)、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺乏(MKD)、高免疫球蛋白血症D、周期热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、Majeed综合征、痤疮、化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮(PAPA)、A20单倍剂量不足(HA20)、PLCG2-相关抗体缺乏和免疫失调(PLAID)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2-相关自身炎症、抗体缺乏和免疫失调(APLAID)、具有B-细胞免疫缺陷、周期热、发育迟缓的铁粒幼细胞贫血(SIFD)、慢性非细菌性骨髓炎(CNO)、Sweet’s综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、滑膜炎、脓疱病、痤疮、湿疹、斑形脱发、光化性角化病、骨肥厚、骨炎综合征(SAPHO)、多发性硬化(MS)、银屑病、贝赫切特病、舍格伦综合征、Schnitzler综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、类固醇抵抗型哮喘、石棉肺、硅肺、囊性纤维化、运动神经元病、亨廷顿病、脑型疟、肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤、肥胖、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜感染、葡萄膜炎、干眼、慢性肾脏疾病、糖尿病性肾病、酒精性肝病、皮肤接触过敏、晒伤、骨关节炎、系统性青少年特发性关节炎、成年发作性Still’s病、复发性多软骨炎、基孔肯雅病毒、罗斯河病毒、流感、HIV、冠状病毒、登革热、寨卡病毒、化脓性汗腺炎(HS)、肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓发育不良综合征、白血病；多肌炎、结肠炎、蠕虫感染、细菌感染、腹部主动脉瘤、伤口愈合、抑郁、心理学应激、心包炎且包括Dressler’s综合征、缺血再灌注损伤、额颞叶痴呆、HIV-相关神经认知障碍、冠状病毒相关炎性病理学疾病、包括冠状病毒相关呼吸窘迫综合征(CARDS)和外伤性脑损伤；优选地，所述障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脱髓鞘、多发性硬化、病毒性脑炎、癫痫、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性炎症、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、痛风、炎性肠病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、草酸盐诱导的肾病、移植物抗宿主病、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、骨髓发育不良综合征、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)、急性肾脏疾病、慢性肾脏疾病、狼疮性肾炎、抗肾小球基膜(GMB)病、IgA肾病、肾小球肾炎(GN)、系统性红斑狼疮(SLE)、局灶性节段性肾小球硬化、微小病变疾病(MCD)、银屑病性关节炎和遗传性复发性发热(HRFs)、痤疮、特应性皮炎和化脓性汗腺炎(HS)。
14.根据权利要求13的用于所述用途的化合物，其中所述疾病、障碍或异常选自：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、冷炎素相关周期性综合征(CAPS)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、化脓性汗腺炎(HS)、慢性肾脏疾病和痛风。
15.根据权利要求1-6任一项的化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物作为分析参比物或体外筛选工具的用途。
16.式(II)化合物
或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
W是S或O；
R0、R1、R2和R3如权利要求1-6中任一项所定义。
17.制备根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物或其立体异构体、外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、可药用盐、前药、水合物或溶剂合物在缩合剂的存在下环化的步骤，
其中
W是S或O；
R0、R1、R2和R3如权利要求1-6中任一项所定义。
CN202280083847.3A 2021-12-22 2022-12-22 二氢噁唑衍生物化合物 Pending CN118541366A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21217126.8 2021-12-22
EP21217126 2021-12-22
PCT/EP2022/087637 WO2023118521A1 (en) 2021-12-22 2022-12-22 Dihydro-oxazol derivative compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118541366A true CN118541366A (zh) 2024-08-23

Family

ID=79021101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280083847.3A Pending CN118541366A (zh) 2021-12-22 2022-12-22 二氢噁唑衍生物化合物

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118541366A (zh)
WO (1) WO2023118521A1 (zh)

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ293173B6 (cs) 1997-01-29 2004-02-18 Pfizer Inc. Deriváty sulfonylmočoviny
MA47440B1 (fr) 2015-02-16 2021-08-31 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
MX2018009840A (es) 2016-02-16 2019-01-21 Univ Queensland Sulfonilureas y compuestos relacionados y sus usos.
ES2940611T3 (es) 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
WO2017184623A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
EP3272739A1 (en) 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
TW201837021A (zh) 2017-01-23 2018-10-16 美商傑庫爾醫療股份有限公司 作為介白素-1活性抑制劑之化合物
GB2561540A (en) * 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
WO2018225018A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine compounds
JP7235742B2 (ja) 2017-07-07 2023-03-08 インフレイゾーム リミテッド 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
US11370776B2 (en) 2017-07-07 2022-06-28 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
CN117143042A (zh) 2017-07-24 2023-12-01 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
ES2949404T3 (es) 2017-07-24 2023-09-28 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
TW201910314A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019034688A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
CA3071150A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019034693A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
MX2020001778A (es) 2017-08-15 2020-03-24 Inflazome Ltd Nuevos compuestos de sulfonamida carboxamida.
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11623922B2 (en) 2017-10-03 2023-04-11 Inflazome Limited Compounds
EP3697758B1 (en) 2017-10-17 2022-07-06 Novartis AG Sulphonamides and compositions thereof for treating conditions associated with nlrp activity
WO2019092172A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092170A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019092171A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
SG11202010907VA (en) 2018-05-04 2020-12-30 Inflazome Ltd Novel compounds
MX2021000660A (es) 2018-07-20 2021-03-25 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonilurea como inhibidores de la actividad de interleucina 1.
EP3823974A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
MA53388A (fr) 2018-07-25 2021-06-02 Novartis Ag Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3
WO2020157069A1 (en) * 2019-01-28 2020-08-06 NodThera Limited Amino heterocyclic compounds and uses thereof
US20220289692A1 (en) 2019-09-06 2022-09-15 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
WO2021209539A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazine-2-yl-acetamides as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
JP2023522016A (ja) 2020-04-15 2023-05-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路の阻害剤としてのピラゾロ［１，５－ｄ］［１，２，４］トリアジン－５（４ｈ）－アセトアミド
MX2022013323A (es) 2020-04-23 2022-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos triciclicos como inhibidores de nlrp3.
US20230183249A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv New triazinoindole compounds
US20230202989A1 (en) 2020-05-28 2023-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023118521A1 (en) 2023-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202204323A (zh) 經取代之嗒𠯤化合物
KR20210086674A (ko) Il-12, il-23 및/또는 ifn-알파의 조정과 관련된 상태의 치료를 위한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
CN110191887B (zh) IL-12、IL-23和/或IFN-α的咪唑并哒嗪调节剂
JP6627835B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
US20230150979A1 (en) Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
JP7046092B2 (ja) Ｉｌ－１２、ｉｌ－２３および／またはｉｆｎアルファ応答の調節剤としてのホスフィンオキシドアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物
JP7195436B2 (ja) バニン阻害剤としての複素芳香族化合物
CN113993845A (zh) 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物
KR20100015857A (ko) Ｓ1ｐ 수용체 조절 활성을 갖는 프탈라진 및 이소퀴놀린 유도체
EP4103564A1 (en) P2x3 modulators
CA3022102A1 (en) Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
JP6197971B1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤
JP2024518556A (ja) 置換ヘテロ環化合物
US20240034735A1 (en) Novel compounds
EP3986879A1 (en) Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
US20240101563A1 (en) Novel compounds
CN118541366A (zh) 二氢噁唑衍生物化合物
CA3218579A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
JP2023531008A (ja) Ｎｌｒｐ３インフラマソーム経路を調節するジヒドロオキサゾール及びチオ尿素または尿素誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication