CZ293173B6 - Deriváty sulfonylmočoviny - Google Patents

Deriváty sulfonylmočoviny Download PDF

Info

Publication number
CZ293173B6
CZ293173B6 CZ19992575A CZ257599A CZ293173B6 CZ 293173 B6 CZ293173 B6 CZ 293173B6 CZ 19992575 A CZ19992575 A CZ 19992575A CZ 257599 A CZ257599 A CZ 257599A CZ 293173 B6 CZ293173 B6 CZ 293173B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diisopropylphenyl
urea
chloro
melting point
hexahydro
Prior art date
Application number
CZ19992575A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ257599A3 (cs
Inventor
Mark Anthony Dombroski
James Frederick Eggler
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ257599A3 publication Critical patent/CZ257599A3/cs
Publication of CZ293173B6 publication Critical patent/CZ293173B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty sulfonylmočoviny, které jsou užitečné pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z meningitis a salpingitis, septického šoku, roztroušené intravaskulární koagulace a/nebo syndromu dechové tísně dospělých, akutního nebo chronického zánětu, arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfusního poranění, vaskulitis, akutní a opožděné hypersenzitivity, odmítání štěpu a choroby transplantát-versus-host, autoimunitních chorob, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušené sklerosy, chorob parodontu, intersticiální pulmonární fibrosy, cirrhosy, systemické sklerosy, tvorby keloidů, nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový faktor, kachexie, Alzheimerovy choroby, perkusního poranění, deprese, atherosklerosy a osteoporosy u savců, včetně člověka.ŕ

Description

Vynález se tyká určitých substituovaných derivátů močoviny, které jsou užitečné pro léčení zánětů v kloubů, centrálního nervového systému, gastrointestinálního traktu, endokardia, perikardia, plic, očí, uší, kůže a urogenitálního systému. Zejména se vynález týká aryl- a heteroarylsubstituovaných sulfonylmočovin, které jsou užitečnými inhibitory zpracování a uvolňování interleukinu-ΐα a interleukinu-ΐβ.
Dosavadní stav techniky
Role interleukinu-1, jako důležitého mediátoru zánětu, je založena na řadě studií demonstrujících prozánětlivou aktivitu tohoto cytokinu. Tyto účinky se in vivo manifestují jako stimulace resorpce chrupavky, indukce stimulace leukocytů a odpovědi v podobě akutní fáze, horečka a stav podobný šoku. Změny zprostředkované vazbou IL-1 ke svým receptorům zahrnují regulaci adhezních molekul a chemokinů, stimulaci syntézy metalloproteázy, zvýšenou syntézu cyklooxygenázy-2 a fosfolipázy A2, a tedy zvýšenou produkcí prostaglandinu, indukci syntézy oxidu dusného, a tudíž zvýšení produkce oxidu dusného a stimulaci syntézy IL-6 vedoucí ke změnám v syntéze proteinu akutní fáze. Při odpovědi na zánětlivé stimuly jsou monocyty a makrofágy produkovány dvě zvláštní formy IL-1 (IL-Ια a IL-Ιβ).
Počátečním translačním produktem lidského IL-1 β je 31kDa polypeptid, který není kompetentní pro vazbu k receptorům IL-1 na cílových buňkách. Aby se zvýšila biologická aktivita, musí se proIL-Ιβ štěpit thiol proteázou na 17kDa maturovaný polypeptidový produkt. Tato proteáza, interleukin-1 konvertáza (ICE) patří do nové skupiny cytosolických proteáz, které vyžadují přítomnost zbytku asparagové kyseliny v podmístě Pl svých substrátů. Na rozdíl od proIL-Ιβ, je 31kDa proIL-Ια kompetentní pro vazbu k receptorům IL-1, přesto však je tento cytokin proteázami odlišnými od ICE také zpracováván na 17kDa produkt.
Obě tyto formy IL-1 se syntetizují bez signální sekvence, což vede ktomu, že se tyto cytokiny akumulují v cytoplazmě LPS aktivovaných monocytů a makrofágů. Na rozdíl od většiny sekretovaných cytokinů, které jsou zpracovávány tradičním sekrečním ústrojím buňky, jako je endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát, IL-1 musí získat přístup do extracelulámího kompartmentu prostřednictvím nové sekreční dráhy. Základy mechanismu této dráhy zůstávají neznámé. Nedávné studie však dokázaly, že syntéza IL—1 β není spojena sjeho sekrecí. Jako činidla, která slouží jako stimul pro postranslační zpracování IL—1 β (jak proteolytické štěpení ICE, tak i uvolňování 17kDa maturovaných produktů) lze uvést ATP, cytolytické T-buňky a ionofory, jako nigericin. Důležité je, že LPS-aktivované myší peritoneální makrofágy in vivo rovněž vyžadují sekundární stimul pro povzbuzení efektivního uvolňování maturovaného IL—lβ, a bylo demonstrováno, že se na této schopnosti podílí ATP. Produkce IL-1 β je tedy vysoce regulovaná jak in vitro, tak in vivo, kdy povzbuzení transkripce, translace a postranslační maturace/uvolňování vyžaduje separátní stimuly.
Terapeutické přístupy, které se snaží inhibovat ICE, jako prostředek pro regulaci produkce IL-1 jsou pravděpodobně omezeny, jelikož inhibitory ICE: 1) neblokují uvolňování proIL-Ιβ, který by mohl být zpracováván extracelulámě jinými proteázami za vzniku maturovaných biologicky aktivních cytokinů a 2) nesnižují produkci IL-Ια aktivovanými monocyty/makrofágy. Terapeutický přístup, který zabraňuje aktivaci posttranslačního zpracování a uvolňování IL-1 pravděpodobně poskytne lepší účinnost než přístup s inhibitory ICE blokováním extemalizace obou cytokinů.
-1 CZ 293173 Β6
Jako neomezující příklady savčích buněk, které jsou schopné produkovat IL-1, je možno uvést keratinocyty, endotheliální buňky, mesangiální buňky, buňky epithelu brzlíku, dermální fibroblasty, chondrocyty, astrocyty, buňky gliomu, jednojademé fagocyty, granulocyty, T a B lymfocyty a buňky NK.
Interleukin-1 má řadu účinků. Subkutánní injekce IL-1 vedou k horečce, spavosti, anorexii, generalizované myalgii, athralgii, bolesti hlavy a - při zvýšené expozici - k hypotenzi. Je také pozorována marginace neutrofilů a maximální extravaskulární infiltrace polymorfonukleárních leukocytů (PMN). IL-1 rovněž stimuluje chondrocyty k uvolňování matričních metaloproteáz, což vede k degradaci matrice chrupavky.
Jako neomezující příklady chorobných stavů, při nichž mohou být inhibitory zpracování a uvolňování IL-1 užitečné jako terapeutická činidla, lze uvést infekční nemoci s aktivní infekcí v jakémkoliv místě organizmu, jako meningitis a salpingitis; komplikace infekcí, jako je septický šok, roztroušená intravaskulámí koagulace a/nebo syndrom dechové tísně dospělých; akutní nebo chronické záněty vyvolané antigenem, protilátkou a/nebo ukládáním komplementu; zánětlivé stavy', jako je arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfuzní poškození a vaskulitis. Jako neomezující příklady chorob na imunitní bázi, které mohou odpovídat na inhibitory zpracování a uvolňování IL-1 obecného vzorce I, je možno uvést stavy, jichž se účastní T-buňky a/nebo makrofágy, jako je akutní a opožděná hypersenzitivita, odmítání štěpu a choroba transplantát-versus-host; autoimunitní choroby, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušená skleróza. Inhibitory zpracování a uvolňování IL-1 obecného vzorce I mohou být také užitečné při léčení resorpce kosti a chrupavky, jakož i chorob, které vedou k nadbytečnému ukládání extracelulámí matrice. Jako příklady takových chorob je možno uvést choroby parodontu, intersticiální pulmonámí fíbrosu, cirrhosu, systemickou sklerózu a tvorbu keloidů. Inhibitory obecného vzorce I mohou být rovněž užitečné pro léčení některých nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový faktor, a při prevenci kachexie, která je s některými nádory spojena. Dále mohou být inhibitory obecného vzorce I užitečné při léčení neuronálních chorob s podílem zánětu, jejichž neomezujícím příkladem je Alzheimerova choroba, deprese a perkusní poškození. Inhibitory zpracování a uvolňování IL-1 také mohou být užitečné při léčení kardiovaskulárních chorob, jichž se účastní směrování monocytů do subendotheliálního prostoru, jako je vývoj aterosklerotického plátu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty sulfonylmočoviny zvolené ze souboru sestávajícího z l-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl)močoviny;
l-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-( 1-hydroxy-1-methylethy l)furan-2-sulfonyl]močoviny;
l-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-4-aza-s-indacen-8-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočoviny;
l-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyljmočoviny;
—<4—[ 1,3]dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
l-(2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl]furan-2-sulfonyl]močoviny; l-(2,6-diizopropylfenyl)-3-Í4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyl]močoviny; l-(4-acetylthiofen-2-su!fonyI)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
l-(lH-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny; l-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2sulfonyl]močoviny;
-2CZ 293173 B6 l-(8-chlor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen^l-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyl]močoviny;
l-(4-acetylfuran-2-sulfonyI)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen—4-yl)močoviny;
l-(8-fluor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočoviny;
l-(4-fluor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl]močoviny;
1—(6—fluor—1 H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
l-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(lH-indol-6-sulfonyl)močoviny; l-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)močoviny; l-[l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-u-yl)-3-(lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1—(5—fluor—1 H-indol-6-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)močoviny;
1—[4-chlor-2,6-diizopropylfenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl-(l,3)dioxolan-2-yl)benzensulfonyljmočoviny;
3-[3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl]ureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu; l-[2-fluor-5-(2-methyl-(l,3)dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydroindacen-4-yl)močoviny a
3-[3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-S-indacen-4-yl)ureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu.
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Derivátů sulfonylmočoviny podle vynálezu se může v používat pro léčení meningitis a salpingitis, septického šoku, roztroušené intravaskulámí koagulace a/nebo syndromu dechové tísně dospělých, akutního nebo chronického zánětu, arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfuzního poškození, vaskulitis, akutní a opožděné hypersenzitivity, odmítání štěpu a choroby transplantátversus-host, autoimunitních chorob, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušené sklerózy, chorob parodontu, intersticiální pulmonámí fibrózy, cirhózy, systemické sklerózy, tvorby keloidů, nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový faktor, kachexie, Alzheimerovy choroby, perkusního poranění, deprese, aterosklerózy a osteoporózy u savců, včetně člověka. Účelně se přitom používá těchto derivátů ve formě farmaceutických kompozic které obsahují derivát podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro takové léčení nebo inhibici, a farmaceuticky vhodný nosič.
Příprava derivátů podle vynálezu je popsána v dále uvedených příkladech provedení vynálezu.
Inhibice uvolňování IL-1B indukovaného ATP
Jednojademé buňky se purifikují ze 100 ml krve izolované za použití LSM (Organon Teknina). Heparinizovaná krev (do každé 50ml injekční stříkačky se přidá 1,5 ml heparinu pro injekce od firmy Apotheconis o koncentraci 1000 jednotek/ml) se zředí 20 ml média (RMI 1640, 5% FBS, l%pen/strep, 25mM HEPES, pH 7,3). Třiceti mililitry zředěné krve se převrství 15 ml LSM (Organon Teknika) v 50ml kónických polypropylenových centrifugačních zkumavkách. Zkumavky se 30 minut centrifugují při 1200 min’1 ve stolní centrifuze Sorvall při teplotě místnosti. Jednojademé buňky umístěné na rozhraní plazmy a LSM se oddělí, zředí médiem na konečný objem 50 ml a znovu shromáždí na centrifuze za výše uvedených podmínek. Supematant se zahodí a buněčná peleta se promyje dvakrát 50 ml média. Před druhým promytím se za účelem stanovení počtu odebere 10μ1 vzorek suspendovaných buněk. Na základě tohoto počtu se promyté buňky zředí médiem na konečnou koncentraci 2,0 x 106 buněk/ml.
Do každé jamky 96-jamkových ploten se navzorkuje 0,1 ml buněčné suspenze. Monocyty se během 2 hodin nechají přilnout. Nepřilnuté buňky se poté odsají a přilnuté buňky se promyjí
-3CZ 293173 B6 dvakrát 100 μΐ f média. Do každé jamky se přidá 100 μΐ média a buňky se inkubují přes noc při °C v inkubátoru s atmosférou 5% oxidu uhličitého.
Následující den se do každé jamky přidá 25 μΐ 50 ng/ml LPS (v médiu) a buňky se během 2 hodin při 37 °C aktivují.
Zkoušená činidla se zředí dimethylsulfoxidem na konečnou koncentraci lOmM. První ředění se provede tak, že se zásobní roztok sloučenin zředí 1 : 50 [5 μΐ lOmM zásobního roztoku + 245 μΐ Chase média (RPMI 1640, 25mM Hepes, pH 6,9, 1% FBS, 1% pen/strep. 10 ng/ml LPS a 5mM hydrogenuhličitan sodný]. Druhé zředění se provede přidáním 10 μΐ 200μΜ zkoušeného činidla do 90 μΐ Chase média, čímž se dosáhne konečné koncentrace zkoušeného činidla 20μΜ; koncentrace dimethylsulfoxidu je v tomto případě 0,2 %.
LPS aktivované monocyty se promyjí jednou 100 μΐ Chase média a poté se do každé jamky přidá 100 μΐ Chase média (obsahujícího 0,2% dimethylsulfoxid). Do příslušných jamek se přidá 0,011 ml 20μΜ roztoku zkoušeného činidla a monocyty se inkubují 30 minut při 37 °C. V tento okamžik se přídavkem 12 μΐ 20mM zásobního roztoku (jehož pH bylo předem hydroxidem sodným nastaveno na 7,2) přivede 2mM ATP a buňky se inkubují další 3 hodiny při 37 °C.
96-jamkové plotny se 10 minut centrifugují při 2000 min'1 ve stolní centrifuze Sorval, aby se odstranily buňky a buněčné fragmenty. Odebere se 90 μΐ každého supematantu a navzorkuje na plotnu s 96 jamkami s kulatým dnem. Tato plotna se centrifuguje podruhé, aby se zajistilo odstranění všech buněčných fragmentů. 30 μΐ výsledného supematantu se navzorkuje do jamky plotny pro enzymově spřažené imunochemické stanovení na pevném povrchu (ELISA) pro IL—1 β, která také obsahuje 70 μΐ PBS, 1% FBS. Plotna ELISA se inkubuje přes noc při 4 °C. Stanovení ELISA (R&D Systems) se provádí podle pokynů dodaných s kitem.
Výpočet údajů a analýza
Množství IL—1 β imunoreaktivity v Chase médiu se vypočte podle následující rovnice % kontroly = (X - B)/(TOT - B) x 100 kde
X = OD450 nm jamky se zkoušenou sloučeninou
B = OD450 jamek se slepými pokusy (bez reakčního činidla)
TOT = OD450 buněk které byly ošetřeny pouze 0,2% dimethylsulfoxidem
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v celé řadě různých dávkovačích forem. Terapeuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obvykle přítomny v takových dávkovačích formách v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno používat tablet, které obsahují různé excipienty, jako mikrokrystalickou celulózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a určité komplexní silikáty, granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely jsou také velmi často užitečná lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplně želatinových tobolek. V tomto ohledu jsou přednostními látkami laktóza, jakož i vysokomolekulámí polyethylenglykoly. V případě potřeby vodných suspenzí a/nebo elixírů pro orální podávání může být aktivní složka kombinována s různými sladidly nebo aromatizujícími látkami, barvicími látkami nebo barvivý,
-4CZ 293173 B6 a pokud je to žádoucí, emulgačními a/nebo suspenzními činidly, jakož i takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podávání (intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podávání) se obvykle připravují sterilní roztoky účinné složky pro injekce. Je možno použít roztoku terapeutické sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být vhodně nastavena a pufrována, přednostně na pH vyšší než 8, a pokud je to nezbytné, kapalná ředidla by měla být nejprve izotonizována. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podávání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Příprava všech těchto roztoků se provádí za sterilních podmínek za použití standardních farmaceutických postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup A
Roztok 1,46 g (20 mmol) /erc-butylaminu a 2,02 g (20 mmol) triethylaminu v tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 5,5 g (20 mmol) 1,3-benzendisulfonylchloridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 3,86 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.
Preparativní postup B rerc-Butylamid-methylamin benzen-l,3-disulfonové kyseliny ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu se přidá k roztoku 1,8 g (7 mmol) 3-/erc-butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,32 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Preparativní postup C terc-Butylamid-dimethylamid benzen-l,3-disulfonové kyseliny
Plynný dimethylamin se 3 minuty nechá probublávat roztokem 1,8 g (7 mmol) 3-terc-butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Ke směsi se přidá voda a vodná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje se směsí hexanu a izopropyletheru. Získá se 1,59 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 100 až 102 °C.
Preparativní postup D
Amid-/erc-butylamid benzen-l,3-disulfonové kyseliny
-5CZ 293173 B6 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se přidá k roztoku 1 g (3,2 mmol) 3-Zerc-butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Výsledná směs se 8 hodin intenzivně míchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým za sníženého tlaku. Získá se 320 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 154 °C.
Preparativní postup E
Zerc-Butylamid-cyklopropylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny
Směs 5 ml cyklopropylaminu a 10 ml vody se přidá k roztoku 1 g (3,9 mmol) 3-tórc-butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat z izopropyletheru. Získá se 839 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.
Preparativní postup F
Zerc-Butylamid-cyklobutylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu E, se přidáním 4 ml cyklobutylaminu k 1 g (3,9 mmol) 3-íerc-butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu, čímž se získá 813 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup G
Amid-methylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny
Roztok 1,3 g (4,3 mmol) Zerc-butylamidu-methylamidu benzen-1,3-disulfonové kyseliny v 15 ml trifluoroctové kyseliny s obsahem 1 kapky anisolu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s methylenchloridem. Získá se 330 mg sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 124 až 126 °C.
Sloučeniny z preparativních příkladů H až J se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu G za použití uvedených výchozích látek.
Preparativní postup H
Amid-dimethylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny ferc-Butylamid-dimethylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny; teplota tání 166 až 167 °C
Preparativní postup I
Amid-cyklopropylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny terc-Butylamid-cyklopropylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny; teplota tání 120 až 121 °C
-6CZ 293173 B6
Preparativní postup J
Amid-cyklobutylamid benzen-l,3-disulfonové kyseliny terc-Butylamid-cyklobutylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny; teplota tání 128 až 130 °C
Preparativní postup K
3-MethylsulfanyIbenzensulfonamid
1,6M roztok n—butyllithia (12,5 ml, 20 mmol) v hexanu se přidá k roztoku m-bromthioanisolu (4,06 g, 20 mmol). Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při -78 °C. Reakční směsí se poté vede proud oxidu siřičitého, dokud směs nenabude kyselé reakce. Reakční směs se přes noc nechá 15 zahřát na teplotu místnosti a přidá se kní roztok N-chlorsukcinimidu (2,4 g, 78 mmol) v methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se odpaří tetrahydrofuran. Zbytek se suspenduje v methylenchloridu a vzniklá suspenze se přefiltruje. Filtrát se smísí s koncentrovaným hydroxidem amonným a vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Methylenchloridová vrstva se vysuší a odpaří. Zbytek se trituruje s methylenchloridem. Získá se 20 1,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 126 až 127 °C.
Preparativní postup L
3-Methansulfinylbenzensulfonamid
Směs 3-methylsulfanylbenzensulfonamidu (406 mg, 2 mmol) a N-chlorsukcinimidu (268 mg.
mmol) v methanolu se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a zbytek se suspenduje v methylenchloridu. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 30 2 50 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Preparativní postup M
3-Methansulfonylbenzensulfonamid
K roztoku 3-methylsulfanylbenzensulfonamidu (500 mg, 2,5 mmol) v acetonu se přidá vodný roztok OXONE® (3,2 g, 5 mmol). Výsledná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a poté za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se trituruje s acetonem, vzniklá suspenze se 40 přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 460 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup N l-(3-Bromfenyl)cyklobutanol
K roztoku 1,3-dibrombenzenu (2,36 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 1,6M roztok n—butyllithia (6,3 ml, 10 mmol) v hexanu. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá, načež se k ní v jedné dávce přidá cyklobutanon (700 mg, 10 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 50 -78 °C, rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou, zahřeje na teplotu místnosti a zředí vodou.
Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 2,5 g surového produktu, který se přečistí na silikagelu za použití 50% methylenchloridu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
-7 CZ 293173 B6
Preparativní postup O
3-(l-Hydroxycyklobutyl)benzensulfonamid
1,6M roztok n—butyllithia (8 ml, 12,8 mmol) v hexanu se při -78 °C přidá k roztoku l-(3-bromfenyl)cyklobutanolu (1,44 g, 6,4 mmol) v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se reakční směs nechá zahřát na 0 °C. Reakční směsí se nechá probublávat oxid siřičitý a směs se dalších 30 minut míchá. Tetrahydrofuran se odpaří a ke zbytku se přidá vodný roztok octanu sodného (4,1 g, 50 mmol) a hydroxylaminsulfonová kyselina (1,85 g, 16 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru. Získá se 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup P l-(3-Bromfenyl)cyklopentanol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu N, se z 2,36 g 1,3-dibrombenzenu, 6,3 ml 1,6M n—butyllithia a 840 mg cyklopentanonu získá 1,56 g l-(3-bromfenyl)cyklopentanolu ve formě oleje.
Preparativní postup Q
3-(l-Hydroxycyklopentyl)-6-benzensulfonamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu O se z 1,5 g l-(3-bromfenyl)cyklopentanolu, 7,9 ml 1,6M n-butyllithia, 1,85 g hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny a 4,1 g octanu sodného získá 220 mg 3-(l-hydroxycyklopentyl)benzensulfonamidu ve formě bílé pevné látky (z dichlormethanu) o teplotě tání 146 až 148 °C.
Preparativní postup R
-(3-Bromfenyl)cyklohexanol
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu N se z 20 g (85 mmol) 1,3-dibrombenzenu, 53 ml 1,6M n—butyllithia v hexanu a 8,3 g cyklohexanonu získá 4,9 g l-(3-bromfenyl)cyklohexanolu ve formě bílé pevné látky.
Preparativní postup S
3-(l-Hydroxycyklohexyl)benzensulfonamid
1,6M roztok n—butyllithia (12,35 ml, 19,8 mmol) v hexanu se při -78 °C přidá k roztoku l-(3-bromfenyl)cyklohexanolu (2,4 g, 9,4 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež sejí nechá procházet plynný oxid siřičitý, dokud při zkoušce vlhkým pH papírkem nevykáže kyselou reakci. Reakční směs se během 12 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se kní N-chlorsukcinimid (1,38 g, 10,3 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá a odpaří se z ní tetrahydrofuran. Zbytek se suspenduje s methylenchloridem a výsledná suspenze se přefiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se získá 2,1 g 3-(l-hydroxycyklohexyl)benzensulfonylchloridu ve formě hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v methylen-8CZ 293173 B6 chloridu a ke vzniklému roztoku se přikape 20 ml kapalného amoniaku. Amoniak se nechá odpařit a zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu. Získá se
250 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Titulní sloučeniny z preparativních příkladů T až V se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu K za použití uvedených výchozích látek.
Preparativní postup T
3-(2-Methyl-[l,3]dioxolan-2-yI)benzensulfonamid
2- (3-Bromfenyl)-2-methyl-[l,3]dioxolan; teplota tání 96 až 98 °C.
Preparativní postup U
3- [1.3]Dioxolan-2-ylbenzensulfonamid
2-(3-Bromfenyl)-[l,3]dioxolan; teplota tání 55 až 58 °C
Preparativní postup V
2-Fluor-5-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonamid
2-[3-Brom-4-fluorfenyl]-2-methyl-[l,3]dioxolan; teplota tání 149 až 150 °C.
Preparativní postup W [2-(4-Brom-2-nitrofenyl)vinyl]dimethylamin
Roztok 27 g (0,125 mol) 4-brom-l-methyl-2-nitrobenzenu a 1 ml (0,31 mol) N,N-dimethylformamiddimethylacetalu ve 120 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 36 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě tmavě červené pevné látky.
Preparativní postup X [2-(4-Brom-2-nitrofenyl)ethylidenhydrazid octové kyseliny
Roztok 36 g surového [2-(4-from-2-nitrofenyl)vinyl]dimethylaminu v 75 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a přidá se k němu roztok 26 g hydrochloridu semikarbazidu ve 200 ml vody. Ke vzniklé směsi se přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a odfiltruje se z něj zlatohnědá sraženina, která se opláchne vodou a vysuší.
Preparativní postup Y
6-Brom-l H-indol
-9CZ 293173 B6
Roztok 375 g heptahydrátu síranu železnatého v 700 ml vody se přidá k suspenzi 35 g surového [2-(4-brom-2-nitrofenyl)ethylidenhydrazidu kyseliny octové a 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Výsledná směs se za míchání mechanickým míchadlem 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje. Oddělená sraženina se několikrát trituruje s horkým ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se vysuší a odpaří. Získá se 18 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup Z
Amid lH-indol-6-sulfonové kyseliny
K suspenzi 3,5 (0,03 mol) 35% hydridu draselného v minerálním oleji v etheru se při 0 °C přikape roztok 6,0 g (0,03 mol) 6-brom-lH-indolu. Po jednohodinovém míchání se světle žlutý roztok ochladí na -78 °C a přikape se k němu 36,5 ml (0,06 mol) 1,7M roztoku terc-butyllithia v pentanu. Po 1 hodině při -78 °C vzniklým roztokem 5 minut vede proud plynného oxidu siřičitého. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a v jedné dávce se k ní přidá roztok 4,1 g (0,03 mol) N-chlorsukcinimidu. Po jednohodinovém míchání se reakční směs přefiltruje, aby se odstranil sukcinimid a filtrát se odpaří. Žlutý· pevný zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu a výsledný roztok se přidá k 20 ml kapalného amoniaku. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup A A
5-Fluor-2,3-dihydro-l H-indol
Roztok 6,8 g (0,05 mol) 5-fluor-lH-indolu v 50 ml etheru se pod atmosférou dusíku ochladí na 0°C a přikape se kněmu 507 ml 0,15M roztoku tetrahydroboritanu zinečnatého v etheru. Reakční směs se 48 hodin míchá a rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH směsi se zředěným hydroxidem sodným nastaví na 8,0. Etherová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se 7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup BB l-(5-Fluor-2,3-dihydroindolyl)ethanon
Acetylchlorid (3 ml) se při 0 °C přikape k roztoku 7 g surového 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indolu a 3 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí vodou. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se 7,3 g surového produktu, který se přečistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup CC
Amid l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny
Chlorsulfonová kyselina (35 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na 0 °C a po částech se k ní přidají 3 g (0,016 mol) l-(5-fluor-2,3-dihydroindolyl)ethanonu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 50 °C, ochladí a nalije na led. Výsledná bílá sraženina se odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se zkoncentruje a ke zbytku se přidá koncentrovaný hydroxid amonný. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za
-10CZ 293173 B6 sníženého tlaku odpaří těkavé látky. Ke zbytku se přidá zředěná kyselina chlorovodíková.
Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 3,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup DD
Amid 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny
Směs 3,6 g amidu l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny a 30 ml 2M hydroxidu sodného se 3 hodiny zahřívá na 100 °C. Reakční směs se ochladí a její pH se kyselinou octovou nastaví na 7,0. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 3,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup EE
Amid 5-fluor-lH-indol-6-sulfonové kyseliny
Směs 3 g oxidu manganičitého a 3 g amidu 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfbnové kyseliny v 30 ml dioxanu se přes noc zahřívá na 50 °C. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získaný surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 181 až 182 °C.
Preparativní postup FF
2-(3-Bromfenyl)propan-2-ol
K míchanému roztoku methylmagneziumbromidu (60 ml 3,0M roztoku v diethyletheru) se při 0 °C přikape roztok 3-bromacetofenonu (29,8 g) v 75 ml diethyletheru. Po dokončení přídavku se směs 0,5 hodiny míchá a nalije do vody. Vodná fáze se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje třemi dávkami diethyletheru. Spojené etherové vrstvy se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a zkoncentrují. Získá se 30,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu. *H NMR: δ 7,72 (br s, 1), 7,49 (d, 1, J = 7,8), 7,37 (d, 1, J = 7,9), 7,25 (dd, 1, J = 7,8, 7,9), 4,19 (s, IH), 1,50 (brs, 6)
Preparativní postup GG
2-(3-Aminosulfonylfenyl)propan-2-ol
K míchanému roztoku 2-(3-bromfenyl)propan-2-olu (30 g) v tetrahydrofuranu (1,5 litru) se při -78 °C přidá methyllithium (110 ml 1,4M roztoku v diethyletheru). Vzniklý roztok se 15 minut míchá při -78 °C, načež se k němu přidá butyllithium (61 ml 2,5M roztoku v hexanu). Výsledný roztok se 15 minut míchá při -78 °C, přičemž vznikne suspenze. K této suspenzi se v jedné dávce přidá kapalný oxid siřičitý (přibližně 5 ekvivalentů). Suspenze se 5 minut míchá při -78 °C, zahřeje na teplotu místnosti a míchá další 2 hodiny. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý pevný zbytek se vyjme do vody (418 ml). K vodnému roztoku se přidá octan sodný (190 g) a hydroxylamin-O-sulfonová kyselina (47,3 g). Reakční roztok se míchá přes noc a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1 se získá 27 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 107,2 až 108,2 °C.
-11 CZ 293173 B6
Preparativní postup HH
4-Chlor-2,6-diizopropylanilin
K míchanému roztoku 2,6-diizopropylanilinu (47 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (886 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (37.3 g). Výsledná směs se přes noc míchá a vzniklý tmavě červený roztok se nalije do vody (12 litrů). Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené diethyletherové extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tmavě červený olejovitý zbytek se přečistí filtrací přes silikagel za použití směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 6 : 1, jako elučního činidla. Získá se 32 g sloučeniny uvedené v nadpisu. 'H NMR: δ 7,02 (s, 2), 3,71 (br s, 2), 2,91 (qq, 2, J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 6. J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J = 6,9 Hz)
Preparativní postup II
4- Chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát
K míchanému roztoku 4-chlor-2,6-diizopropylanilinu (32 g) a triethylaminu (7,8 ml) v tetrahydrofuranu (505 ml) se přidá trifosgen (14,9 g). Výsledná směs se 2 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní v rotačním odpařováku za sníženého tlaku odstraní tetrahydrofuran. Olejovitý zbytek se vyjme do pentanu a vzniklý roztok se přefiltruje přes silikagel. Získá se 33,3 g produktu. ’H NMR: δ 7,18 (s, 2), 3,22 (qq, 2, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J = 7,1 Hz)
Preparativní postup JJ
2-[3-[[[(4-Chlor-2,6-diizopropylfenylamino)amino]karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]propan-2ol
K míchanému roztoku 2-(3-aminosulfonylfenyl)propan-2-olu (26,5 g) v tetrahydrofuranu se v několika dávkách přidá hydrid sodný (5,2 g 60% disperze v minerálním oleji). Po odeznění vývoje vodíku se ke vzniklé směsi v jedné dávce přidá 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát (30,8 g). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným a extrahuje dvěma dávkami směsi etheru a hexanu v poměru 1:1. Vodná vrstva se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená pevná bílá látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 50 g bílé pevné látky, která se překrystaluje ze směsí vlhkého ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 160,5 až 162,0 °C.
Preparativní postup K.K.
5- Nitroizoftaloylchlorid
K míchanému roztoku 5-nitroizoftalové kyseliny (10 g) v methylenchloridu (943 ml) se přidá oxalylchlorid (12,3 ml) a Ν,Ν-dimethylformamid (1 kapka). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se zní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 10,63 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ’H NMR: δ 9,17 (s, 2), 9,07 (s, 1)
- 12CZ 293173 B6
Preparativní postup LL
3.5- Diacetylnitrobenzen
Hořčíkové hobliny (2,27 g) se míchají sethanolem (12 ml) a tetrachlormethanem (1 kapka). Po dokončení vývoje vodíku se ke směsi přidá diethylmalonát (15,18 g) v diethyletheru (30 ml). Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku do úplného spotřebování hořčíku, načež se k ní přidá
5-nitroizoftaloylchlorid (10 g) v tetrahydrofuranu (29 ml). Reakční směs se dalších 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí v ledové lázni a okyselí 10% kyselinou sírovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do kyseliny octové (72 ml) a k výslednému roztoku se přidá voda (14 ml) a kyselina sírová (4 ml). Vzniklá směs se 12 hodin intenzivně zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí v ledové lázni, neutralizuje 3M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 7,54 g sloučeniny uvedené v nadpisu. *H NMR: δ 8,90 (s, 2), 8,86 (s, 1), 2,78 (s, 6)
Preparativní postup MM
3.5- Diacetylanilin
K míchanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (32,87 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (93 ml) se při 50 °C přidá 3,5-diacetylnitrobenzen (7,54 g). Zahřívání se ihned odstaví a dojde k exotermické reakci. Reakční směs se 5 minut míchá, ochladí v ledové lázni a neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje několika dávkami ethylacetátu, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,01 g sloučeniny uvedené v nadpisu. 'H NMR: δ 7,77 (s, 1), 7,48 (s, 2) 5,16 (brs, 2), 2,55 (s, 6)
Preparativní postup NN
3.5- Diacetylbenzensulfonamid
K míchanému roztoku 3,5-diacetylanilinu (3,00 g) ve směsi kyseliny octové (17 ml) a kyseliny chlorovodíkové (5,7 ml) se přidá roztok dusičnanu sodného (1,27 g) v 2,1 ml vody. Vzniklý roztok se 20 minut míchá. 14 ml kyseliny octové se nasytí plynným oxidem siřičitým a výsledná směs se přidá k reakční směsi. Poté se k reakční směsi přidá chlorid měďný (0,63 g). Je pozorován výrazný vývoj pěny. Reakční směs se 1 hodinu míchá, zředí vodou a extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se vyjme do diethyletheru a vzniklým roztokem se vede proud plynného amoniaku. Výsledná suspenze se přefiltruje, pevná látka se vyjme do acetonu a roztok se přefiltruje, aby se odstranil chlorid amonný. Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 1,48 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 179,2 až 180,7 °C.
Preparativní postup OO l-[3-[[[(4-Chlor-2,6-diizopropylfenylamino)karbonyl]amino]sulfonyl]-5-acetylfenyl]ethan-lon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v postupu A z 3,5-diacetylbenzensulfonamidu (0,35 g), 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanátu (0,37 g), hydridu sodného (0,06 g 60% disperze v minerálním oleji), v tetrahydrofuranu (4 ml). Získá se 0,28 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 201,9 až 203,4 °C.
- 13CZ 293173 B6
Preparativní postup PP
3-Chlor-1 -indan-5-y Ipropan-1 -on
K míchanému roztoku indanu (300 g) a 3-chlorpropionylchloridu (323 g) v methylenchloridu (2 litry) se během 3 hodin při 0 °C přidá chlorid hlinitý (376 g). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstaví. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá, dokud neustane vývoj chlorovodíku. Reakční směs se rozloží tak, že se nalije do směsi 3,5 kg ledu a 700 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové vrstvy se promyjí vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 282 g žluté pevné látky o teplotě tání 63,5 až 65,1 °C.
Preparativní postup QQ
3.5.6.7- Tetrahydro-2H-s-indacen-l-on
Koncentrovaná kyselina sírová (550 ml) se za míchání během 2 hodin přikape ke 137 g 3-chlor-l-indan-5-ylpropan-l-onu. Výsledný hustý černý roztok se zahřívá na 90 °C, dokud neustane vývoj chlorovodíku (obvykle 1 až 4 hodiny). Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije na 5 kg ledu. Takto získaná suspenze se přes noc míchá a přefiltruje. Pevná látka se promývá vodou, dokud filtrem neprochází čistá voda. Zlatohnědá pevná látka se vysuší za vakua a překrystaluje z hexanu. Získá se 90 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání
72,4 až 74,8 °C.
Preparativní postup RR
1.2.3.5.6.7- Hexahydro-s-indacen
Směs 3,5,6,7-tetrahydro-2H-s-indacen-l-onu (90 g), ethanolu (1 litr), 10% palladia na uhlíku (1 až 2 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se hydrogenuje v Parrové zařízení při teplotě místnosti až do ukončení absorpce vodíku a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Celit se promyje 1 litrem diethyletheru. Filtrát se zředí vodou a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje 1 litrem etheru a spojené etherové extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Světle žlutý pevný zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 61 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 56,6 až 58,5 °C.
Preparativní postup SS l-(l,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)ethanon
K míchanému roztoku 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacenu (30 g) a acetylchloridu (14,2 ml) ve 120 ml benzenu se při 0 °C během 1 hodiny přidá 30 g chloridu hlinitého. Chladicí lázeň se odstaví a reakční roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 4 hodiny míchá. Tmavě červen směs se poté nalije do směsi 270 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým
-14CZ 293173 B6 síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Oranžový pevný zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se 34 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 69,1 až 76,1 °C.
Preparativní postup TT l-(l,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen^l-yl)ethanonoxim
Směs l-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)ethanonu (33 g), ethanolu (250 ml), hydrochloridu hydroxylaminu (58,5 g) a pyridinu (80 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému oku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s 500 ml vody a extrahuje směsí chloroformu a methanolu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 32 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě směsi E a Z izomerů o teplotě tání 178,6 až 182,3 °C.
Preparativní postup UU
N-( 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)acetamid
Směs l-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen^l-yl)ethanonoximu (85 g) ve 270 ml trifluoroctové kyseliny se během 0,5 hodiny přikape k míchanému refluxujícímu roztoku 90 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný tmavočervený roztok se poté 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní trifluoroctová kyselina. Tmavý pevný zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanů. Získá se 83 g šedé pevné látky o teplotě tání
257,4 až 259,1 °C, které se použije bez dalšího přečištění.
Preparativní postup V V
1.2.3.5.6.7- Hexahydro-s-indacen-4-ylamin
Suspenze N-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen^l-yl)acetamidu (110 mg) v YY ml 25% kyseliny sírové se smísí s ethanolem v množství, které je dostatečné pro vznik roztoku (asi YY ml). Výsledný roztok se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku. Získaný černý roztok se při teplotě zpětného toku smísí s aktivním uhlím, suspenze přefiltruje za horka a filtrát ochladí na 0 °C. Vzniklý roztok se opatrně neutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a takto připravená suspenze se přefiltruje a promývá vodou, dokud filtrát není neutrální. Izoluje se zlatohnědá pevná látka, která se vysuší za vakua za vzniku 80 g titulní sloučeniny o teplotě tání 94,5 až 96,6 °C, které se použije bez dalšího přečištění. Pokud je to nutné, je titulní sloučeninu možno překrystalovat z methanolu, čímž se získá bílá pevná látka.
Preparativní postup WW
1.2.3.5.6.7- Hexahydro-s-indacen
K míchanému roztoku l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylaminu (77 g) v tetrahydrofuranu (1,5 litru) a triethylaminu (68,3 ml) se v jedné dávce přidá trifosgen (43,9 g). Reakční směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Zbytek se vyjme do pentanu a pentanový roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Pentan se odstraní za sníženého tlaku a získá se 80 g bílé pevné látky o teplotě tání 35,0 až 36,2 °C.
-15CZ 293173 B6
Preparativní postup XX
3-( l-Hydroxy-l-methyl)ethylfuran
K míchanému roztoku 24,97 ml methylmagneziumbromidu (3M roztok v diethyletheru) se při 0 °C přidá 4,82 ml ethyl-3-fluorátu v diethyletheru. Reakční směs se 30 minut mírně zahřívá za použití teplé vody, po dokončení se směs nalije do ledové vody, opatrně okyselí na použití pufrovaného roztoku a extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Furan substituovaný terciární hydroxyskupinou se přečistí mžikovou chromatografii za sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Izoluje se 2,89 g (64 %) produktu. *H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,89 (brs, 1H), 6,45 (brs, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,42 (brs, 1H)
Preparativní postup YY
2- Aminosulfonyl-3-(l-hydroxy-l-methyl)ethylfuran
K míchané směsi 2,89 g furanu substituovaného terciární hydroxyskupinou a tetrahydrofuranu se za míchání při -78 °C přidá 17,19 ml methyllithia (1,4M roztok v diethyletheru) a po 5 minutách 18,51 ml seá-butyllithia (1,3M roztok v cyklohexanech). Reakční směs se 40 minut míchá při -78 °C a přidá se k ní kapalný oxid siřičitý (5,02 ml). Reakční směs se 5 minut udržuje při -78 °C a poté během 2 hodin za míchání zahřeje na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní tetrahydrofuran. Lithiumsulfinát se rozpustí v 76,4 ml vody a k vodnému roztoku se přidá 7,78 g hydroxylamin-o-sulfonové kyseliny a 3 g octanu sodného. Tato směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Sulfonamid se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Izoluje se 1,91 g (41 %) produktu o teplotě tání 110,1 až 111,6 °C.
Preparativní postup ZZ
3- ( 1 -Hydroxy-1 -methyl)ethylthiofen
K míchanému roztoku 3,17 ml methylmagneziumbromidu (3M roztok v diethyletheru) se při 0 °C přidá 1 g 3-acetylthiofenu v diethyletheru. Vzniklá směs se 30 minut míchá, přičemž se zahřeje na teplotu místnosti. Po dokončení se směs nalije do ledové vody, okyselí a extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Izoluje se 800 mg (71 %) produktu. ’H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,50 (s, 6H), 4,00 (br s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,4, 5), 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 3,1, 5).
Preparativní postup AAA
2-Aminosulfonyl-3-(l-hydroxy-l-methyl)ethylthiofen
K míchané směsi 800 mg thiofenu substituovaného terciární hydroxyskupinou v tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 4,22 ml methyllithia (1,4M roztok v diethyletheru) a po 5 minutách 4,55 ml sek-butyllithia (1,3M roztoku v cyklohexanech). Reakční směs se 40 minut míchá při -78 °C a přidá se k ní 1,23 ml kapalného oxidu siřičitého. Reakční směs se 5 minut udržuje při -78 °C, poté během 2 hodin za míchání zahřeje na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní
-16CZ 293173 B6 tetrahydrofuran. Lithiumsulfinát se rozpustí v 19 ml vody a k vodné směsi se přidá 1,9 g hydroxylamin-o-sulfonové kyseliny a 7,66 g octanu sodného. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Sulfonamid se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Izoluje se 600 mg (48 %) produktu o teplotě tání 114,3 až 115,1 °C.
Příklad 1 l-(4-Chlor-2,6-diizopropyIfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl]močovina
K míchanému roztoku 2-(3-aminosulfonylfenyl)propan-2-olu (26,5 g) v tetrahydrofuranu se v několika dávkách přidá hydrid sodný (5,2 g 60% disperze v minerálním oleji). Po ukončení vývoje vodíku se k reakční směsi v jedné dávce přidá 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát (30,8 g). Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se zalkalizuje 1M hydroxidem sodným a extrahuje dvěma dávkami směsi etheru a hexanu v poměru 1:1. Vodná vrstva se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 50 g bílé pevné látky, která se překrystaluje ze směsi vlhkého ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání
160,5 až 162,0 °C.
Sloučeniny z příkladů 2 až 130 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 za použití uvedených reakčních činidel.
Příklad 2 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxycyklopentyl)benzensulfonyl]močovina
3-1-Hydroxycyklopentylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 155 °C
Příklad 3 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-methylsulfamoylbenzensulfonyl]močovina
3-Methylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 125 až 128 °C.
Příklad 4 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-dimethylsulfamoylbenzensulfonyl]močovina
3-Dimethylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 101 až 106 °C.
Příklad 5 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-cyklopropylsulfamoylbenzensulfonyl]močovina
-17CZ 293173 B6
3-Cyklopropylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 170 až 174 °C
Příklad 6 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-cyklobutylsulfamoylbenzensulfonyl]močovina
3-Cyklobutylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 140 až 143 °C
Příklad 7 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-methansulfanylbenzensulfonyl]močovina 3-Methylsulfanylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 125 až 126 °C
Příklad 8 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-methansulfinylbenzensulfonyl]močovina
3-Methylsulfinylbenzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 226 až 227 °C
Příklad 9 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-methansulfonylbenzensulfbnyl]močovina
3-MethylsulfonylbenzensuIfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Příklad 10 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxycyklobutyl)benzensulfonyl]močovina 3-1-Hydroxycyklobutylbenzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 155 až 157 °C
Příklad 11 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxycyklopentyl)benzensulfonyl]močovina 3-1-Hydroxycyklopentylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 155 °C
Příklad 12 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxycyklohexyl)benzensulfonyl]močovina
-18CZ 293173 B6
3-1-Hydroxycyklohexylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 172 až 176 °C
Příklad 13 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]močovina
3-(2-Methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 155 až 157 °C
Příklad 14 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-[l,3]dioxolan-2-ylbenzensulfonyl]močovina
3-([l,3]Dioxolan-2-yl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 145 až 147 °C
Příklad 15 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[2-fluor-5-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]močovina
3-(2-Fluor-5-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 168 až 170 °C
Příklad 16 l-[2-Fluor-5-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-5indacen-4-yl)močovina
Příklad 17 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[lH-indol-6-sulfonyl]močovina
3-(lH-Indol-6-sulfonamid)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 220 až 221 °C
Příklad 18
1—(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-5-indacen-4-yl)-3-[l H-indol-6-sulfonyl]močovina
Příklad 19 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl]močovina
-19CZ 293173 B6
3-(5-Fluor-lH-indol-6-sulfonamid)benzensulfonamid;4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 226 až 227 °C
Příklad 20 l-[5-Fluor-lH-indol-6-sulfonyl]-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)močovina
Příklad 21 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)-5-trifluormethylbenzensulfonyl]močovina
3-(l-HydiOxyethyl)-5-trifluormethylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 168,9 až 170,0 °C
Příklad 22 l-(3-Acetyl-5-trifluormethylbenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diizopiOpylfenyl)močovina
3-Acetyl-5-trifluormethylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 157,4 až 158,9 °C
Příklad 23 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)-4-methylbenzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)-4-methylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 155,2 až 158,2 °C
Příklad 24 l-(3-Acetyl-4-methylbenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
3-Acetyl-4-methylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 152,5 až 154,6 °C
Příklad 25 l-[3,5-Bis(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]-3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
3,5-Bis(l-hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 175,3 až 176,8 °C
Příklad 26 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)-5-jodbenzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)-5-jodbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
-20CZ 293173 B6
Teplota tání: 184,4 až 186,6 °C
Příklad 27 l-(3-Acetyl-5-jodbenzensulfonyl)-3-(4-€hlor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
3- Acetyl-5-jodbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 187,6 až 188,9 °C
Příklad 28 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-fluor-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
4- Fluor-3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 149,7 až 151,8 °C
Příklad 29 l-(3-Acetyl-4-fluorbenzensulfonyl-3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
3- Acetyl-4-fluorbenzensuIfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 171,8 až 173,4 °C
Příklad 30 l-(4-Acetylthiofen-2-sulfonyl}-3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
4- Acetylthiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 169,7 až 171,8 °C
Příklad 31 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxyethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
4-(l-Hydroxyethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 164,5 až 166,6 °C
Příklad 32 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(2-hydroxyiminopropyl)benzensulfonyl]močovina
3-í2-Hydroxyiminopropyl)benzensulfonyl: 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 153,8 až 156,7 °C
Příklad 33 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(2-hydroxypropyl)benzensulfonyl]močovina
-21 CZ 293173 B6
3-(2-Hydroxypropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 148,7 až 149,9 °C
Příklad 34 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(2-oxopropyl)benzensulfonyl]močovina
3-(2-Oxopropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 154,8 až 156,6 °C
Příklad 35 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(3-propionylbenzensulfonyl)močovina
3-Propionylbenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 151,7 až 152,8 °C.
Příklad 36 l-(3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 214,2 až 215,1 °C.
Příklad 37 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)~3-[3-(l-hydroxyethyl)-4—methoxybenzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)-4-methoxybenzensulfonamid; 4-ehlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 164,9 až 166,1 °C.
Příklad 38 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxypropyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxypropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 218,4 až 220,3 °C
Příklad 39 l-{4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(3-propionylbenzensulfonyl)močovina
3-Propionylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 149,1 až 152,2 °C
Příklad 40 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
-22CZ 293173 B6
3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 151,8 až 154,3 °C
Příklad 41 l-(5-Acetyl-2-methoxybenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diizopropylfenyl]močovina
5-Acetyl-2-methoxybenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 185,1 až 186,5 °C
Příklad 42 l-(5-Acetyl-2-methoxybenzensulfonyl)-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
5- Acetyl-2-methoxybenzensulfonylamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 199,7 až 201,3 °C
Příklad 43 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(4-chIor-2,6-diizopropylfenyl)močovina
3-AcetyIbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 163,1 až 165,6 °C.
Příklad 44 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 158,4 až 160,0 °C
Příklad 45 l-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)-3-(6-methyl-l,l-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonyl)močovina
6- Methyl-l,l-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 250,4 až 251,9 °C
Příklad 46 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(6-methyl-l,l-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonyl)močovina
6-Methyl-l, l-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 242,7 až 245,2 °C
-23CZ 293173 B6
Příklad 47 l-(2.6-Diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl)močovina
3-fl-Hydroxyethyl)benzensulfonamid, 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 122,6 až 124,0 °C
Příklad 48 l-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 142,5 až 144,8 °C
Příklad 49 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diizopropylfenyl)močovina 3-Acetylbenzensulfonamid, 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 231,4 až 233,6 °C
Příklad 50 l-(3-Acetyl-4-hydroxybenzensulfonyl)-3-{2,6-diizopropylfenyl)močovina 3-Acetyl-4-hydroxybenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 196,6 až 198,9 °C
Příklad 51 l-(3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonyl)-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina 3-AcetyW-methoxybenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 203,4 až 205,7 °C
Příklad 52 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-se£-butyl-6-ethylfenyl)močovina 3-Acetylbenzensulfonamid; 2-se£-butyl-6-ethylfenylizokyanát.
Teplota tání: 136,3 až 138,9 °C
Příklad 53 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-izopropyl-6-methylfenyl)močovina 3-Acetylbenzensulfonamid; 2-izopropyl-6-methylfenylizokyanát.
Teplota tání: 136,8 až 138,9 °C
-24CZ 293173 B6
Příklad 54 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-/erc-butyl-6-methylfenyl)močovina
3-Acetylbenzensulfonamid, 2-/erc-butyl-6-methylfenylizokyanát.
Teplota tání: 155,4 až 157,7 °C
Příklad 55 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-ethyl-6-izopropylfenyl)močovina
3-Acetylbenzensulfonamid; 2-ethyl-6-izopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 127,1 až 128,5 °C
Příklad 56 l-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
3- Acetylbenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 151,6 až 153,5 °C
Příklad 57 l-(4-Acetyl-2,6-diizopropylfenyl)-3-(3,5-diacetylbenzensulfonyl)močovina
3,5-Diacetylbenzensulfonamid; 4-acetyl-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 154,0 až 156,4 °C
Příklad 58
4- [3-(3,5-Diacetylbenzensulfonyl)ureido]-3,5-diizopropyIbenzamid
3,5-Diacetylbenzensulfonamid; 4-izokyanato-3,5-diizopropylbenzamid. Teplota tání: 198,5 až 199,8 °C
Příklad 59 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(2,2,2-Trifluor-l-hydroxyethyl)benzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 129,6 až 131,5 °C
Příklad 60 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(3-trifluoracetylbenzensulfonyl)močovina
3-Trifluoracetylbenzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
-25CZ 293173 B6
Teplota tání: 88,4 až 89,1 °C
Příklad 61 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)benzensulfonyl]močovina 3-(l-Hydroxy-2-methoxyethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 108,7 až 109,2 °C
Příklad 62 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(3-methoxyacetylbenzensulfonyl)močovina
3- Methoxycetylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 121,2 až 122,1 °C
Příklad 63
4- [3-[3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonyl]ureido]-3,5-diizopropylbenzamid
3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-izokyanato-3,5-diizopropylbenzamid.
Teplota tání: 204,6 až 205,9 °C
Příklad 64 l-(4-Kyano-2,6-diizopiOpylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-kyano-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 191,3 až 194,0 °C
Příklad 65 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-2-methylpropyl)benzensulfonyl]močovina 3-(l-Hydroxy-2-methylpropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 152,3 až 153,0 °C
Příklad 66 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(3-izobutyrylbenzensulfonyl)močovina
3-Izobutyrylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 170,2 až 171,4 °C
Příklad 67 l-(2,6-DiizopropyM-thiofen-3-ylfenyl}-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensiilfonyl]močovina
-26CZ 293173 B6
3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropyl-4-thiofen-3-ylfenylizokyanát.
Teplota tání: 137,0 až 139,4 °C
Příklad 68 l-(2,6-Diizopropyl-4-thiofen-2-ylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)benzensuIfonamid; 2,6-diizopropyl-4-thiofen-2-ylfenylizokyanát. Teplota tání: 98,4 až 99,9 °C
Příklad 69 l-(3,5-DiizopropyIbifenyl-4-yl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-izokyanato-3,5-diizopropylbifenyl. Teplota tání: 127,4 až 128,6 °C
Příklad 70 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 136,8 až 138,2 °C
Příklad 71 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 180,0 až 182,4 °C
Příklad 72 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 162,5 až 164,2 °C
Příklad 73 l-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 164,0 až 165,8 °C
-27CZ 293173 B6
Příklad 74 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 120,0 až 122,6 °C
Příklad 75 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid: 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 139,2 až 140,0 °C
Příklad 76 l-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6.7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 168,6 až 169,2 °C
Příklad 77 l-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 208,0 až 208,8 °C
Příklad 78 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina
8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 197,4 až 198,0 °C
Příklad 79
3-[3-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]benzamid
3-Sulfonamidobenzamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 180,0 až 180,6 °C
Příklad 80 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l,2-dihydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-( 1,2-Dihydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 169,7 až 171,2 °C
-28CZ 293173 B6
Příklad 81
3-[3-(2,6-Diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]benzamid
3-Sulfonamidobenzamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 182,3 až 184,1 °C
Příklad 82
3-[3-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]-N-methylbenzamid
3-Sulfonamido-N-methylbenzamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 243,8 až 245,1 °C
Příklad 83
3-[3-(2,6-Diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]-N-methylbenzamid
3-Sulfonamido-N-methylbenzamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 236,2 až 237,2 °C
Příklad 84 l-(5-Acetyl-2-brombenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diizopropylfenyl)močovina
5-Acetyl-2-brombenzensulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 177,2 až 179,1 °C
Příklad 85
1- [2-Chlor-5-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
2- Chlor-5-(l-hydroxyethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 154,0 až 156,0 °C
Příklad 86
1- [2-Chlor-5-(l-hydroxyethyl)benzensulfonyl]-3-(4-brom-2,6-diizopropylfenyl)močovina
2- Chlor-5-(l-hydroxyethyl)benzensulfonamid, 4—brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 144,3 až 146,2 °C
Příklad 87
1- [2-Chlor-5-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl]-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
2- Chlor-5-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 156,6 až 158,0 °C
-29CZ 293173 B6
Příklad 88
1- [2-Chlor-5-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl]-3-(4-brom-2,6-diizopropylfenyl)močovina
2- Chlor-5-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 185,0 až 186,2 °C
Příklad 89 l-(5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonyl)-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonamid, 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 180,7 až 182,3 °C
Příklad 90 l-(5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diizopropylfenyl)močovina
5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 175,2 až 176,5 °C
Příklad 91
3- [3-(2,6-Diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]-N,N-dimethylbenzamid
3-Sulfonamido-N,N-dimethylbenzarnid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 211,8 až 212,6 °C
Příklad 92
3-[3-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]-N,N-dimethylbenzamid
3-Sulfonamido-N,N-dimethylbenzamid, 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 225,7 až 227,6 °C
Příklad 93 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(3-formylbenzensiilfonyl)močovina
3-Formylbenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 108,3 až 109,0 °C
Příklad 94 l-[2,6-Diizopropyl)hydroxyiminomethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(Hydroxyiminomethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 107,0 až 108,1 °C
-30CZ 293173 B6
Příklad 95
1-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-[3-(l-methoxyiminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Methoxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 164,9 až 165,9 °C
Příklad 96 l-[3-(l-Benzyloxyiminoethyl)benzensulfonyl]-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
3-(l-Benzyloxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 136,5 až 139,0 °C
Příklad 97 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-[3-(l-ethoxyiminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Ethoxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 156,9 až 158,4 °C
Příklad 98 (l-{3-[3-(2,6-Diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]fenyl}ethylidenaminooxy)octová kyselina
3-Sulfonamidofenyl-(l-ethylidenaminooxy)octová kyselina: 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 107,1 až 107,7 °C
Příklad 99 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 131,0 až 132,6 °C
Příklad 100 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(3-methansulfonylbenzensulfonyl)močovina
3-Methansulfonylbenzensulfonamid, 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 99,5 až 100,6 °C
Příklad 101 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(3-methansulfinylbenzensulfonyl)močovina
3-Methansulfinylbenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
-31 CZ 293173 B6
Teplota tání: 217,4 až 221,0 °C
Příklad 102
3-[3-(2,6-Diizopropylfenyl)ureidosulfonyl]benzensulfonamid
3-Sulfonamidobenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 131,4 až 133,5 °C
Příklad 103 l-(4-Brom-2,6-diizopropylfenyl)-3-(3-fonnylbenzensulfonyl)močovina
3-Formylbenzensulfonamid; 4-brom-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 127,2 až 128,6 °C
Příklad 104 l-[3-(2-Acetylfenoxymethyl)benzensulfonyl]-3-(2,6-diizopropylfenyl)močovina
3-(2-Acetylfenoxymethyl)benzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 124,2 až 125 °C
Příklad 105
Hydrochlorid l-[3-(l-aminoethyl)benzensulfonyl]-3-(2,6-diizopropylfenyl)močoviny
Hydrochlorid 3-(l-aminoethyl)benzensulfonamidu; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 210,6 až 212,9 °C
Příklad 106 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(3-furan-2-ylbenzensulfonyl)močovina
3- Furan-2-ylbenzensuIfonamid, 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 196,6 až 198,0 °C
Příklad 107 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-(4-furan-2-ylbenzensulfonyl)močovina
4- Furan-2-ylbenzensulfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 201,5 až 202,7 °C
Příklad 108
1—<1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
-32CZ 293173 B6
4-(l-Hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-sindacen. Teplota tání: 261,8 až 266,1 °C
Příklad 109 l-(4-Acetylthiofen-2-sulfonyl)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen^l-yl)močovina
4-Acetylthiofen-2-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 270,2 až 272,3 °C
Příklad 110
1—( 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl}-3-[5-( l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-3sulfonyl]močovina
5-(l-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-3-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s- indacen. Teplota tání: 149,5 až 154,8 °C
Příklad 111 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfbnamid; 2,6-diizopopylfenylizokyanát. Teplota tání: 124,6 až 127,4 °C
Příklad 112 l-(2,6-Diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močovina
4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)furan-2-suIfonamid; 2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 121,3 až 126,4 °C
Příklad 113 l-( 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2sulfonyljmočovina
4-( 1 -Hydroxy-1 -methylethyl)thiofen-2-sulfbnamid·, 4-izokyanato-l ,2,3,5,6,7-hexahydro-sindacen. Teplota tání: 133,1 až 134,0 °C
Příklad 114
1—( 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočovina
4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-sindacen. Teplota tání: 153,8 až 154,4 °C
-33CZ 293173 B6
Příklad 115 l-(8-Chlor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočovina
4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonamid; 4-chlor-8-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 163,7 °C (za rozkladu).
Příklad 116 l-(4-Formylfuran-2-sulfonyl)-3-(T2.3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
4-Formylfuran-2-sulfonamid, 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen.
Teplota tání: 281,3 až 284,1 °C
Příklad 117 l-(l,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen—l-yl)-3-(4-hydroxymethylthiofen-2-sulfonyl)močovina
4-Hydroxymethylthiofen-2-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen.
Teplota tání: 273,9 až 275,8 °C
Příklad 118 l-(4-Formylthiofen-2-sulfonyl)-3-(L2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
4-Formylthiofen-2-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen.
Teplota tání: 146,3 až 148,9 °C
Příklad 119 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
4- (l-Hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 184,7 až 187,8 °C
Příklad 120 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[5-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonylmočovina
5- (l-Hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonamid, 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 116,0 až 117,9 °C
Příklad 121 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-{l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močovina
4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát.
Teplota tání: 127,4 až 129,2 °C
-34CZ 293173 B6
Příklad 122 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
4-(l-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 131,2 až 133,6 °C
Příklad 123 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[5-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-ylsulfonyl]močovina, sodná sůl
5-(l-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diizopropylfenylizokyanát. Teplota tání: 270,3 až 271,9 °C
Příklad 124
1—(4—[ l,3]Dioxolan-2-ylthiofen-2-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
4-[l,3]Dioxolan-2-ylthiofen-2-sulfonamid, 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 224,7 až 226,6 °C
Příklad 125 l-(4-[ 1,3]Dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen—4—y 1)močovina
4-[l,3]Dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 183,5 °C (za rozkladu)
Příklad 126 l-[3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)benzensulfonyl]-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen4-yl)močovina
3-(4,5-Dihydro-l H-imidazol-2-yl)benzensulfonamid; 4-izokyanato-l ,2,3,5,6,7-hexahydro-sindacen. Teplota tání: 241,0 °C (za rozkladu)
Příklad 127
1—( 1 H-Benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
H-Benzoimidazol-5-sulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen.
Teplota tání: 239,0 °C (za rozkladu)
-35CZ 293173 B6
Příklad 128 l-(l,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen—l-yl)-3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(l-Hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 4-izokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 249,8 °C (za rozkladu).
Příklad 129 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-terc-butylsulfamoylbenzensulfonyl]močovina
Amid-rerc-butylamid benzen-1.3-disulfonové kyseliny, 5-chlor-2-izokyanato-l,3-diizo15 propyl benzen.
Příklad 130 l-(4-Chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-sulfamoylbenzensulfonyl]močovina
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu G, se z 200 mg (0,38 mmol) l-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-/m?-butylsulfamoylbenzensulfonyl]močoviny získá 92 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 172 až 25 1 77 °C.

Claims (3)

Deriváty sulfonylmočoviny zvolené ze souboru sestávajícího z 35 l-(4-chlor-
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyljmočoviny;
50 l-(8-chlor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočoviny;
l-(4-acetylfuran-2-sulfonyl)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen^4-yl)močoviny;
-36CZ 293173 B6 l-(8-fluor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočoviny;
l-(4-fluor-2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl]močoviny;
l-(6-fluor-l H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
l-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl}-3-(lH-indol-6-sulfonyl)močoviny; l-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl)-3-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
l-[ 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-u-yl)-3-( 1 H-indol-6-sulfonyl)močoviny; l-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)močoviny; l-[4-chlor-2,6-diizopropylfenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl-(l,3)dioxolan-2-yl)benzensulfonyljmočoviny;
3-[3-(4-chlor-2,6-diizopropylfenyl]ureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu;
l-[2-fluor-5-(2-methy 1-(1,3)dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydroindacen-4-yl)močoviny a
1—(1 H-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1—<4—[ 1,3]dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonyl)-3-( 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
l-(2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl]furan-2-sulfonyl]močoviny;
45 l-(2,6-diizopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyl]močoviny; l-(4-acetylthiofen-2-sulfonyl)-3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1—(1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-aza-s-indacen-8-yl)-3-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2sulfonyljmočoviny;
40 1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonyljmočoviny;
2,6-diizopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl)močoviny; l-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methyiethyl)furan-2-sulfonyl]močoviny;
3-[3-(l,2,3,5,6,7-hexahydro-S-indacen-4-yl)ureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu a jejich farmaceuticky vhodné soli.
CZ19992575A 1997-01-29 1997-12-29 Deriváty sulfonylmočoviny CZ293173B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ257599A3 CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
CZ293173B6 true CZ293173B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=21891776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992575A CZ293173B6 (cs) 1997-01-29 1997-12-29 Deriváty sulfonylmočoviny

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6166064A (cs)
EP (1) EP0964849B1 (cs)
JP (1) JP3573757B2 (cs)
KR (1) KR100324058B1 (cs)
CN (1) CN1127479C (cs)
AP (1) AP929A (cs)
AR (1) AR011093A1 (cs)
AT (2) ATE270285T1 (cs)
AU (1) AU723895B2 (cs)
BG (1) BG103597A (cs)
BR (1) BR9714328A (cs)
CA (1) CA2279186C (cs)
CO (1) CO4920230A1 (cs)
CZ (1) CZ293173B6 (cs)
DE (2) DE69722663T2 (cs)
DK (2) DK0964849T3 (cs)
DZ (1) DZ2407A1 (cs)
EA (1) EA001803B1 (cs)
ES (2) ES2222426T3 (cs)
HR (1) HRP980045B1 (cs)
HU (1) HUP0000567A3 (cs)
ID (1) ID22223A (cs)
IL (1) IL130855A0 (cs)
IS (1) IS5099A (cs)
MA (1) MA26468A1 (cs)
NO (1) NO313279B1 (cs)
NZ (1) NZ336248A (cs)
OA (1) OA11079A (cs)
PA (1) PA8444701A1 (cs)
PE (1) PE57898A1 (cs)
PL (1) PL335052A1 (cs)
PT (2) PT1270565E (cs)
SK (1) SK283679B6 (cs)
TN (1) TNSN98017A1 (cs)
TR (1) TR199901816T2 (cs)
TW (1) TW515788B (cs)
UY (1) UY24861A1 (cs)
WO (1) WO1998032733A1 (cs)
YU (1) YU33799A (cs)
ZA (1) ZA98685B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
CA2383026A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
CN103232539B (zh) 2001-06-26 2015-06-03 安姆根弗里蒙特公司 抗opgl抗体
CA2459454A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
MXPA04002565A (es) * 2001-11-30 2004-05-31 Pfizer Prod Inc Combinacion de un inhibidor de il-1/18 con un inhibidor de tnf para el tratamiento de inflamacion.
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
RU2236677C2 (ru) * 2002-06-24 2004-09-20 Чичкова Марина Александровна Способ прогнозирования раннего клинического течения экссудативного перикардита у больных с системными заболеваниями
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
PL377091A1 (pl) 2002-09-06 2006-01-23 Amgen, Inc. Ludzkie monoklonalne przeciwciało przeciw-IL-1R1, o właściwościach terapeutycznych
AU2003263560A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
EP1660859A4 (en) 2003-08-06 2012-10-10 Senomyx Inc HETEROOLIGOMER T1R TASTE RECEPTORS, THESE EXPRESSIVE CELL LINES AND TASTE COMPOUNDS
JP4871257B2 (ja) * 2004-03-23 2012-02-08 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
SG159528A1 (en) 2005-02-04 2010-03-30 Senomyx Inc Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006090921A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物のリンパ球活性化抑制作用
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
EP2010009B1 (en) 2006-04-21 2017-06-14 Senomyx, Inc. Processes for preparing solid flavorant compositions
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10385040B2 (en) 2014-08-12 2019-08-20 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of DapE and NDM-1 and use of the same
MA47440B1 (fr) 2015-02-16 2021-08-31 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
US10688077B2 (en) * 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
MA44225A (fr) * 2016-02-16 2018-12-26 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées et composés apparentés et leur utilisation
WO2017184624A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
JP7041668B2 (ja) * 2016-04-18 2022-03-24 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US20220267260A1 (en) * 2016-11-29 2022-08-25 Epizyme, Inc. Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
TW201837021A (zh) 2017-01-23 2018-10-16 美商傑庫爾醫療股份有限公司 作為介白素-1活性抑制劑之化合物
JP7072586B2 (ja) * 2017-05-24 2022-05-20 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド 新規な化合物及び使用
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
TWI789401B (zh) 2017-07-07 2023-01-11 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
WO2019023147A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 IFM Tre, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019034696A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
CA3071150A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
ES2927851T3 (es) 2017-10-17 2022-11-11 Novartis Ag Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
CA3078195A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2020010143A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Novartis Inflammasome Research, Inc. Nlrp modulators
CR20210024A (es) 2018-07-20 2021-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonilurea como inhibidores de la actividad de interleucina 1
WO2020018975A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Genentech, Inc. Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
EP3836954B1 (en) 2018-08-13 2025-05-07 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
CN112672995A (zh) 2018-08-15 2021-04-16 英夫拉索姆有限公司 新型磺酰胺脲化合物
CN113056451A (zh) 2018-10-24 2021-06-29 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
DK3911631T3 (da) 2019-01-14 2025-02-03 Zydus Lifesciences Ltd Hidtil ukendte, substituerede sulfonylureaderivater
US12054461B2 (en) 2019-06-12 2024-08-06 NodThera Limited Sulfonylurea derivatives and uses thereof
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
WO2021048809A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine derivatives
EP4166541A4 (en) * 2020-06-11 2024-09-04 Cisen Pharmaceutical Co.,Ltd Dimethylsulfoximine derivative
EP4168395A1 (en) 2020-06-19 2023-04-26 AC Immune SA Dihydrooxazole and thiourea or urea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
EP4208459A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Nodthera Limited Sulphamoyl urea derivatives containing alkyl-oxacycloalkyl moiety and uses thereof
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
CN118355000A (zh) * 2021-12-03 2024-07-16 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
CN118541366A (zh) 2021-12-22 2024-08-23 Ac免疫有限公司 二氢噁唑衍生物化合物
CA3242600A1 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives
EP4526469A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
AU2023307538A1 (en) 2022-07-14 2025-01-23 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6281240B1 (en) * 1997-04-10 2001-08-28 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
EP0964849B1 (en) 2003-06-04
EA001803B1 (ru) 2001-08-27
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
NO993658L (no) 1999-09-28
PL335052A1 (en) 2000-03-27
JP2000511200A (ja) 2000-08-29
KR20000070541A (ko) 2000-11-25
AU5234098A (en) 1998-08-18
KR100324058B1 (ko) 2002-02-16
TR199901816T2 (xx) 1999-11-22
DE69722663D1 (de) 2003-07-10
HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
TNSN98017A1 (fr) 2005-03-15
CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
PT1270565E (pt) 2004-09-30
AP929A (en) 2001-01-18
DZ2407A1 (fr) 2003-01-04
ID22223A (id) 1999-09-16
CA2279186C (en) 2004-02-24
ATE242208T1 (de) 2003-06-15
ES2222426T3 (es) 2005-02-01
EP0964849A1 (en) 1999-12-22
SK98299A3 (en) 2001-10-08
HRP980045B1 (en) 2002-10-31
NZ336248A (en) 2000-10-27
YU33799A (sh) 2002-03-18
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
US6433009B1 (en) 2002-08-13
DK0964849T3 (da) 2003-08-25
BR9714328A (pt) 2000-03-21
ES2198598T3 (es) 2004-02-01
EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
NO313279B1 (no) 2002-09-09
CN1245490A (zh) 2000-02-23
HRP980045A2 (en) 1999-06-30
IL130855A0 (en) 2001-01-28
US6166064A (en) 2000-12-26
DE69729762D1 (de) 2004-08-05
NO993658D0 (no) 1999-07-28
ZA98685B (en) 1999-07-29
AU723895B2 (en) 2000-09-07
JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
UY24861A1 (es) 2000-09-29
TW515788B (en) 2003-01-01
SK283679B6 (sk) 2003-11-04
DK1270565T3 (da) 2004-10-04
CN1127479C (zh) 2003-11-12
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
BG103597A (bg) 2000-02-29
HUP0000567A2 (hu) 2000-10-28
PT964849E (pt) 2003-08-29
CA2279186A1 (en) 1998-07-30
AR011093A1 (es) 2000-08-02
IS5099A (is) 1999-06-29
ATE270285T1 (de) 2004-07-15
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
PE57898A1 (es) 1999-06-11
MA26468A1 (fr) 2004-12-20
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
OA11079A (en) 2002-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293173B6 (cs) Deriváty sulfonylmočoviny
US7547725B2 (en) Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
US6747053B2 (en) Heteroaryl nitriles
JP2003509410A (ja) カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物
HU210057B (en) Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH10500997A (ja) アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその用途
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
HRP20010443A2 (en) Sulfonamide hydroxamates
WO1998044799A1 (en) Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea
HU201004B (en) Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent
EP1270554A1 (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US4914101A (en) 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2H-(1)benzo-thieno(3,2-e)-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides
MXPA99007030A (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US6362205B2 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
US7816397B2 (en) Phenylcarboxylic acid derivatives and use thereof for the treatment of diabetes
HU191887B (en) Process for production of 5-/subsituated phenil/-hydantoins

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971229