CN1127479C - 磺酰脲衍生物及其在白介素－1活性的控制中的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中R1和R2如说明书中所定义，R2是芳基，其可用于治疗哺乳动物包括人的下列疾病：脑膜炎和输卵管炎、败血症性休克、播散性血管内血凝固、和/或成人呼吸窘迫综合征、急性或慢性炎症、关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球性肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、脉管炎、急性和延迟性过敏症、移植排斥、和移植物抗宿主疾病、自身免疫病包括I型糖尿病和多发性硬化、牙周病、间质性肺纤维变性、肝硬化、全身性硬化症、疤痕疙瘩形成、产生IL-1作为自分泌生长因子的肿瘤、恶病质、早老性痴呆、碰撞损伤、抑郁、动脉粥样硬化和骨质疏松症。

Description

磺酰脲衍生物及其在白介素-1活性的控制中的用途
                         发明背景
本发明涉及用于治疗关节、中枢神经系统、胃肠道、心内膜、心包、肺、眼睛、耳朵、皮肤及泌尿生殖系统炎症的取代的脲衍生物。更具体地说，本发明涉及芳基和杂芳基取代的磺酰脲类，它们是有用的、白介素-1α和白介素-1β加工和释放的抑制剂。
IL-1作为炎症重要介质的状态是基于有许多研究证明了该细胞因子的促炎活性。体内的这些作用证明为是软骨吸收作用的刺激，白细胞募集反应的诱导和急性期反应，以及发热和休克样状态的产生。由与其受体结合的IL-1介导的这些变化包括粘着分子和趋化因子的调节、金属蛋白酶合成的刺激、因环加氧酶-2和磷脂酶A2的合成增加而引起前列腺素的产生增多、氧化氮合酶诱导氧化氮的生成增加、和IL-6合成的刺激导致急性期蛋白质合成中的变化。两种不同形式的IL-1(IL-1α和IL-1β)是由单核细胞和巨噬细胞产生的，是对炎性刺激的反应。
人IL-1β的起始翻译产物是31kDa的多肽，它不能与靶细胞上的IL-1受体结合。为了促进其生物活性，IL-1β原(proIL-1β)必须首先利用巯基蛋白酶使其断裂生成17kDa的成熟多肽。该蛋白酶，白介素-1转化酶(ICE)，是一族新的胞质蛋白酶的成员之一，在它们的底物的P1亚位(subsite)需要天冬氨酸残基。与IL-1β原相反，31kDa的IL-1α原能够与IL-1受体结合；不仅如此，该细胞因子也用不同于ICE的蛋白酶加工成17kDa的多肽。
两种形式的IL-1均是没有信号序列而合成的，结果，这些细胞因子在LPS活化单核细胞和巨嗜细胞的胞质中累积。于是，与大多数经细胞的传统分泌器、包括内质网和高尔基氏体加工成的分泌型细胞因子不同，IL-1必须经-个新的分泌途径进入胞外区室。该途径的机械要素尚不明了。不过，最近的研究已证明，IL-1β的合成与其分泌没有联系。用作促进IL-1β翻译后加工(利用ICE的蛋白酶剪切和成熟17kDa种多肽的释放)的刺激物的试剂包括ATP、细胞溶解T细胞、和离子载体如尼日利亚菌素。重要的是，体内LPS-活化鼠腹膜巨嗜细胞也需要一个次级刺激物，来促进成熟IL-1β的有效释放，而ATP已证明有此能力。因此，IL-1β的产生在体外和体内均受需要的、分别的刺激物的高度调节来促进转录、翻译和翻译后成熟/释放。
寻求以抑制ICE作为一个调节IL-1产生的手段的治疗方法可能是有限的，因为ICE抑制剂：1)不能阻断IL-1β原的释放，其可由其他蛋白酶胞外加工生成成熟的、有生物活性的细胞因子，和2)不能减少活化单核细胞/巨嗜细胞产生IL-1α。因此，阻止翻译后加工和IL-1释放的活化的治疗方法，有可能提供优于ICE抑制剂通过阻断两种细胞因子的外表化的治疗方法的效能。
能产生IL-1的哺乳动物细胞包括，但不限于：karatinocytes、内皮细胞、系膜细胞、胸腺上皮细胞、皮肤成纤维细胞、软骨细胞、星形细胞、神经胶质细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、T和B淋巴细胞、和NK细胞。
白介素-1有许多活性。皮下注射IL-1会导致发热、瞌睡、厌食、弥散性肌痛、关节痛、头痛，并且随着使用的增加，会导致低血压。另外也观察到了嗜中性白细胞的着边和多形核白细胞(PMN)的最大血管外渗入。IL-1还刺激软骨细胞释放基质金属蛋白酶，使得软骨基质降解。
因此，可用式I的IL-1加工和释放抑制剂作为治疗剂的疾病状态包括，但不限于：在身体的任何部位存在活性感染的感染性疾病，诸如脑膜炎和输卵管炎；感染的并发症，包括败血症性休克、播散性血管内血凝固、和/或成人呼吸窘迫综合征；因抗原、抗体和/或补体沉淀引起的急性或慢性炎症；炎性疾病，包括关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球性肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤和脉管炎。有可能对式I的IL-1加工和释放抑制剂敏感的、以免疫为基础的疾病包括，但不限于与T细胞和/或巨噬细胞有关的疾病，诸如：急性和延迟性过敏症、移植排斥、和移植物抗宿主疾病；自身免疫病，包括I型糖尿病和多发性硬化。式I的IL-1加工和释放抑制剂还可用于治疗骨和软骨吸收以及导致胞外基质过度沉积的疾病。这样的疾病包括牙周病、间质性肺纤维变性、肝硬化、全身性硬化症和疤痕疙瘩形成。式I的IL-1加工和释放抑制剂还可用于治疗产生IL-1作为自分泌生长因子的某些肿瘤，和用于防止与某些肿瘤相关的恶病质。式I的IL-1加工和释放抑制剂还可用于治疗带有炎性成分的神经元疾病，包括但不限于：早老性痴呆、抑郁和碰撞损伤。IL-1加工和释放抑制剂还可用于治疗心血管疾病，在这些心血管疾病中起作用的是单核细胞募集到了内皮下的间隙中，诸如动脉粥样硬化噬斑的发展。
                         发明概述
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是(C1-C6)烷基，可选地被以下基团取代：(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳氧基，(C5-C9)杂芳基氨基，(C5-C9)杂芳硫基，(C5-C9)杂芳氧基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(羟基亚甲基)，哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，氨基，(C1-C6)烷基氨基或((C1-C6)烷基)2氨基；或者
R1和R2各自独立地为式II基团其中虚线代表可选的双键；
n是0、1、2或3；
A、B、D、E和G各自独立地为氧、硫、氮、或CR5R6，其中R5和R6各自独立地选自氢、可选地被选自以下成员的一个或两个基团取代的(C1-C6)烷基：(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，羟基，氰基，全氟(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳氧基其中该芳基可选地被(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)酰基、羧基、羟基或卤素取代；(C5-C9)杂芳基氨基，(C5-C9)杂芳硫基，(C5-C9)杂芳氧基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C3-C6)环烷基，羟基，哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，氨基，(C1-C6)烷基氨基或((C1-C6)烷基)2氨基；卤素，氰基，氨基，羟基，全氟(C1-C6)烷基，全氟(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，羧基(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰氨基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，全氟(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳硫基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，(C5-C9)杂芳基氨基，(C5-C9)杂芳硫基，(C5-C9)杂芳氧基，(C3-C6)环烷基，(C1-C6)烷基(羟基亚甲基)，哌啶基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰硫基，(C1-C6)酰氧基，R7(C1-C6)烷基其中R7是(C1-C6)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶子基，吡咯烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)杂芳基哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基哌啶基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基哌啶基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基哌啶基；
或式III基团：
Figure C9718157900081
其中s为0-6；
t是0或1；
X是氧或NR8，其中R8是氢，(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基；
Y是氢，羟基，(C1-C6)烷基，可选地被卤素、羟基或氰基取代；(C1-C6)烷氧基，氰基，(C2-C6)炔基，(C6-C10)芳基，其中该芳基可选地被卤素、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代；全氟(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或NR9R10，其中R9和R10各自独立地选自以下基团：氢，可选地被(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)杂芳基哌啶基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基或(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基；哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)杂芳基哌啶基，(C1-C6)酰基哌啶基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C3-C6)环烷基，R11(C2-C6)烷基，(C1-C5)烷基(CHR11)(C1-C6)烷基，其中R11是羟基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氧基，哌嗪基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷硫基，(C6-C10)芳硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C6-C10)芳基亚磺酰基，(C1-C6)烷基硫氧基，(C6-C10)芳基硫氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)酰基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶子基或吡咯烷基；R12(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基(CHR12)(C1-C6)烷基，其中R12是哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；和CH(R13)COR14，其中R14如下定义，而R13是氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R15R16NCO(C1-C6)烷基或R15OCO(C1-C6)烷基，其中R15和R16各自独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；而R14是R17O或R17R18N，其中R17和R18各自独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基和(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；
或者式IV基团：其中u是0、1或2；
R19是氢、(C1-C6)烷基或全氟(C1-C6)烷基；
R20是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羧基烷基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
或者式V基团：其中a是0、1或2；
b是0或1；
c是1、2或3；
d是0或1；
e是0、1或2；
J和L各自独立地为氧或硫；
R21是氢，羟基，氟，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)酰氨基或NR26R27，其中R26和R27各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基；并且
R22是氢，可选地被羟基、卤素、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基取代的(C1-C6)烷基；
或者当n为1且B和D均为CR5时，这两个R5基团可以与它们所连接的碳原子一起形成式VI基团其中虚线代表可选的双键；
m是0或1；和
T、U、V和W各自独立地为氧、硫、CO、氮或CR5R6，其中R5和R6如上所定义；
或者当A和B、或当n为1而B和D、或D和E、或E和G均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的相邻碳原子一起形成(C5-C6)环烷基，它可选地被羟基或苯并基取代；
或者当n为1而D和E均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的相邻碳原子一起形成式VII基团其中虚线代表可选的双键；
R23是氢、(C1-C6)烷基、卤素、氨基或(C1-C6)烷氧基；
J是C或SO；
K是氧，NR24，其中R24是羟基、(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基；或羟基；
或者R25SO2，其中R25定义为上述R1或(C3-C7)环烷基氨基；并且
条件是式II和式VI基团在相邻位上不能有两个定义的氧原子、两个硫原子或一个氧和一个硫原子；
条件是R2必须是芳族的；
条件是当a或e二者之一为0时，另一个必须为1；
条件是当b和d为1时，a、c和e的总和不能是6或7；和
条件是当A、B、D、E、G、T、U、V和W代表sp2碳时，不存在R6。
本文中所用的术语“烷基”，除非另有说明，否则包括具有直链、支链或环部分的饱和一价烃基或其结合物。
本文中所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如上定义。
本文中所用的术语“芳基”，除非另有说明，否则包括从芳族烃去除一个氢而产生的有机基，诸如苯基或萘基，可选地被选自以下成员的1-3个取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
本文中所用的术语“杂芳基”，除非另有说明，否则包括从芳族杂环化合物去除一个氢而产生的有机基，诸如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，它们可选地被选自下列成员的1-2个取代基所取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基。
本文中所用的术语“酰基”，除非另有说明，否则包括通式RCO基团，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，而术语“烷基”或“芳基”如上所定义。
本文中所用的术语“酰氧基”包括O-酰基，其中“酰基”如上定义。
优选的式I化合物包括其中R1是式II基团的那些
Figure C9718157900121
其中虚线代表双键；
n是0或1；
A是CR5，其中R5是氢或卤素；
B和E独立地均为CR5，其中R5是氢、氰基、卤素、可选地被一个或两个羟基取代的(C1-C6)烷基；(C3-C7)环烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、或式III基团其中s为0；
t为0；并且
Y是氢、可选地被卤素取代的(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
或式V基团：
Figure C9718157900131
其中a是0或1；
b是0或1；
c是1或2；
d是0或1；
e是0或1；
J和L各自独立地为氧或硫；
R21是氢、羟基或可选地被卤素取代的(C1-C6)烷基；并且
R22是氢或可选地被羟基、卤素、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基取代的(C1-C6)烷基；或式IV基团
Figure C9718157900132
其中u是0或1；
R19是(C1-C6)烷基或三氟甲基；并且
R20是氢；
D是CR5，其中R5是氢、(C1-C6)烷基或卤素；
G是CR5，其中R5是氧、硫或CR5，其中R5是氢或卤素；
或者当n为1且B和D均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的碳原子一起形成式VI基团
Figure C9718157900141
其中虚线代表双键；
m为0；
T是氧、氮或CR5，其中R5是氢；
U是CO或CR5，其中R5是氢；并且
W是氮或CR5，其中R5是氢；
或者当n为1且D和E均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的相邻碳原子一起形成式VII基团
Figure C9718157900142
其中虚线代表可选的双键；
R23是氢或(C1-C6)烷基；
J是C或SO；
K是氧、NR24其中R24是羟基；或羟基。
其他优选的式I化合物包括其中R2是式II基团的那些
Figure C9718157900143
其中虚线代表可选的双键；
n是1；
A是CR5，其中R5是卤素或(C1-C6)烷基；
B是CR5，其中R5是氢或卤素；
D是CR5，其中R5是氢、卤素、氰基或式III基团
Figure C9718157900151
其中s为0；
t为0；并且
Y是NH2；
E是CR5，其中R5是氢或卤素；并且
G是CR5，其中R5是卤素或(C1-C6)烷基；
或者当A和B、或E和G均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的相邻碳原子一起形成(C5-C6)环烷基。
其他优选的式I化合物包括其中R1是式II基团的那些
Figure C9718157900152
其中虚线代表双键；
n是0或1；
A是CR5，其中R5是氢或卤素；
B和E独立地均为CR5，其中R5是氢、氰基、卤素、可选地被一个或两个羟基取代的(C1-C6)烷基；(C3-C7)环烷基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、或式III基团
Figure C9718157900161
其中s为0；
t为0；并且
Y是氢、可选地被卤素取代的(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
或式V基团：其中a是0或1；
b是0或1；
c是1或2；
d是0或1；
e是0或1；
J和L各自独立地为氧或硫；
R21是氢、羟基或可选地被卤素取代的(C1-C6)烷基；并且
R22是氢或可选地被羟基、卤素、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C1-C6)烷基磺酰基取代的(C1-C6)烷基；或式IV基团
Figure C9718157900171
其中u是0或1；
R19是(C1-C6)烷基或三氟甲基；并且
R20是氢；
D是CR5，其中R5是氢、(C1-C6)烷基或卤素；
G是CR5，其中R5是氧、硫或CR5，其中R5是氢或卤素；
或者当n为1且B和D均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的碳原子一起形成式VI基团
Figure C9718157900172
其中虚线代表双键；
m为0；
T是氧、氮或CR5，其中R5是氢；
U是CO或CR5，其中R5是氢；并且
W是氮或CR5，其中R5是氢；
或者当n为1且D和E均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的相邻碳原子一起形成式VII基团其中虚线代表可选的双键；
R23是氢或(C1-C6)烷基；
J是C或SO；
K是氧、NR24其中R24是羟基；或羟基；并且
R2是式II基团
Figure C9718157900181
其中虚线代表可选的双键；
n是1；
A是CR5，其中R5是卤素或(C1-C6)烷基；
B是CR5，其中R5是氢或卤素；
D是CR5，其中R5是氢、卤素、氰基或式III基团其中s为0；
t为0；并且
Y是NH2；
E是CR5，其中R5是氢或卤素；并且
G是CR5，其中R5是卤素或(C1-C6)烷基；
或者当A和B、或E和G均为CR5时，两个R5基团可以与它们所连接的相邻碳原子一起形成(C5-C6)环烷基。
具体的优选式I化合物包括：
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省(-s-indacen-)-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-4-氮杂-对称引达省-8-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰基]-脲；
1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-甲1-基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰基]-脲；
1-(4-乙酰基-噻吩-2-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰基]-脲；
1-(8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(4-乙酰基-呋喃-2-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(8-氟-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(4-氟-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-脲；
1-(6-氟-1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(1H-吲哚-6-磺酰基]-脲；
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-6-磺酰基]-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-(1H-吲哚-6-磺酰基]-脲；
1-(5-氟-1H-吲哚-6-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-5-引达省-4-基)-脲；
1-[4-氯-2，6-二异丙基-苯基]-3-[2-氟-5-(2-甲基-(1，3)二氧戊环-2-基)-苯磺酰基]-脲；
3-[3-[4-氯-2，6-二异丙基-苯基]-脲基磺酰基]-N-甲基-苯磺酰胺；
1-[2-氟-5-(2-甲基-(1，3)二氧戊环-2-基)苯磺酰基]-3-1，2，3，5，6，7-六氢-引达省-4-基)-脲；和
3-[3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲基磺酰基]-N-甲基-苯磺酰胺。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物包括人的下列疾病的药物组合物，这些疾病是：脑膜炎和输卵管炎、败血症性休克、播散性血管内血凝固、和/或成人呼吸窘迫综合征、急性或慢性炎症、关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球性肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、脉管炎、急性和延迟性过敏症、移植排斥、和移植物抗宿主疾病、自身免疫病包括I型糖尿病和多发性硬化、牙周病、间质性肺纤维变性、肝硬化、全身性硬化症、疤痕疙瘩形成、产生IL-1作为自分泌生长因子的肿瘤、恶病质、早老性痴呆、碰撞损伤、抑郁、动脉粥样硬化(包括心肌病、心肌炎和心力衰竭)和骨质疏松症，它包含给予在这样的治疗或抑制中有效的、适量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗哺乳动物包括人的下列疾病的方法，这些疾病选自：脑膜炎和输卵管炎、败血症性休克、播散性血管内血凝固、和/或成人呼吸窘迫综合征、急性或慢性炎症、关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球性肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、脉管炎、急性和延迟性过敏症、移植排斥、和移植物抗宿主疾病、自身免疫病包括I型糖尿病和多发性硬化、牙周病、间质性肺纤维变性、肝硬化、全身性硬化症、疤痕疙瘩形成、产生IL-1作为自分泌生长因子的肿瘤、恶病质、早老性痴呆、碰撞损伤、抑郁、动脉粥样硬化(包括心肌病、心肌炎和心力衰竭)和骨质疏松症，该方法包含给予所述哺乳动物在这样的疾病的治疗中有效的、适量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
                       发明详述
以下反应方案说明了本发明的制备。除非另有说明，否则在这些反应方案和后面的讨论中的n、A、B、D、E和G均如上所定义。制备A 制备B
Figure C9718157900231
制备 C 制备D 方案1 在制备A的反应1中，式XII化合物与三光气在诸如三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等碱，和诸如四氢呋喃、苯或二氯甲烷等非质子传递溶剂的存在下进行反应，式XII化合物转化为相应的式XI的异氰酸酯化合物。将该混合物搅拌并加热至回流约1到约3小时，优选约2小时。
在制备B的反应1中，用下述方法将式XIV化合物转化为相应的式XIII的磺酰胺化合物：在约-70℃到约-85℃、优选约-78℃的温度下，将诸如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等的烷基锂加入到在极性溶剂如四氢呋喃中的XIV的搅拌溶液中。大约15分钟后，将液态二氧化硫加入如此形成的反应混合物中，在约-78℃下搅拌5分钟，然后加热至室温约1小时到约3小时，优选约2小时。之后，该混合物(a)真空浓缩，或者在诸如二氯甲烷的极性溶剂中，用氯化试剂，诸如N-氯-琥珀酰亚胺进行处理，随后用氨气或氨水进行处理，或者(b)在缓冲剂如乙酸钠的存在下，在水中用邻磺酸羟胺进行处理。
在制备C的反应1中，用下述方法将式XVI化合物转化为相应的式XV的磺酰胺化合物：将硝酸钠的水溶液加入到XVI在乙酸和盐酸混合物中的搅拌的溶液中。然后加入用二氧化硫气体饱和的乙酸，接着加入氯化亚铜。将如此形成的反应混合物在约-10℃到约10℃、优选约0℃的温度下搅拌约1小时到约3小时，优选约2小时。然后，所得磺酰氯用氨气或氨水通入该磺酰氯在非质子传递溶剂如二氯甲烷或乙醚中的溶液中进行处理。
在制备D的反应1中，用下述方法将式XVIII化合物转化为相应的式XVII的磺酰胺化合物：在约-10℃到约10℃、优选约0℃的温度下，XVIII化合物与氯磺酸在极性非质子传递溶剂如氯仿中进行反应。将如此形成的反应混合物加热至约60℃。经过约1.5小时到约2.5小时、优选约2小时后，再次将该反应混合物冷却至约0℃并倒在冰上。然后，所得磺酰氯用氨气或氨水通入该磺酰氯在非质子传递溶剂如二氯甲烷或乙醚中的溶液中进行处理。
在方案1的反应1中，用下述方法将式X的异氰酸酯化合物和式IX的磺酰胺化合物转化为相应的式VII的磺酰脲化合物：IX和X在诸如氢化钠、氢氧化钠、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等碱，和极性溶剂诸如四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺等的存在下进行反应。将如此形成的反应混合物加热至回流约10到约14小时，优选约12小时。
             ATP诱导的IL-1B释放的抑制
从利用LSM(Organon Teknika)分离的100ml血液中提纯单核细胞。该肝素化血液(将来自Apotheconis的注射用1.5ml 1000单位/ml肝素加入每一个50ml注射器中)用20ml培养基(RMI 1640，5％FBS，1％青/链霉素，25mM HEPES，pH7.3)稀释。30ml稀释后的血液在50ml圆锥形聚丙烯离心管中的15ml LSM(OrganonTeknika)上分层。这些管在室温下，在benchtop Sorvall离心机中以1200rpm的速度离心30分钟。将位于血浆和LSM界面的单核细胞移开，用培养基稀释到终体积为50ml，并如上所述通过离心收集。将上清液丢弃，细胞颗粒用50ml培养基洗涤2次。在第二次洗涤之前，取10μl悬浮细胞的样品用于计数；基于该计数结果，将洗涤后的细胞用培养基稀释到终浓度为2.0×106细胞/ml。
将0.1ml该细胞悬浮液加入96孔板的每一个孔中。让单核细胞粘附2小时，然后通过抽吸将未粘附的细胞除去，并将连接的细胞用100μl培养基洗涤两次。将100μl培养基加入每一个孔中，并将这些细胞在37℃下在5％二氧化碳培养箱中孵育过夜。
第二天，向每孔中加入25μl 50ng/ml LPS(在培养基中)，并让这些细胞在37℃下活化2小时。
测试试剂用二甲亚砜稀释到终浓度10mM。从该母液化合物开始，首先稀释1∶50倍〔5μl 10mM母液+245μl追加培养基(RPMI1640，25mM Hepes，pH6.9，1％FBS，1％青/链霉素，10ng/ml LPS和5mM碳酸氢钠〕。二次稀释液是通过将10μl 200μM测试试剂加入到90μl追加培养基中得到终浓度为20μM的测试试剂而制备的；此时二甲亚砜的浓度为0.2％。
LPS-活化的单核细胞用100μl追加培养基洗涤一次，然后向每孔中加入100μl追加培养基(含有0.2％二甲亚砜)。将0.011ml 20μM测试试剂溶液加入合适的孔中，并将这些单核细胞在37℃下孵育30分钟。此时，通过加入12μl 20mM母液(事先用氢氧化钠调节到pH7.2)而加入2mM ATP，并让这些细胞在37℃再孵育3小时。
将该96孔板在Sorvall benchtop离心机中以2000rpm的速度离心10分钟，以除去细胞和细胞碎片。将各90μl等分的上清液移去并转移到96孔圆形底板上，并将该板再次离心，以确保除去所有的细胞碎片。将30μl所得上清液加入IL-1β ELISA板的孔中，该板也含有70μl PBS，1％FBS。将该ELISA板在4℃孵育过夜。按照试剂盒说明书进行ELISA测定(R&D系统)。数据的计算和分析：
追加培养基样品的IL-1β免疫反应性的量按下述公式计算：
％对照＝(X-B)/(TOT-B)×100
其中X＝测试化合物孔的OD450nm
    B＝ELISA的空白试剂孔的OD450
    TOT＝仅用0.2％二甲亚砜处理的细胞的OD450。
本发明的化合物可以各种各样不同剂型给药，一般说来，有治疗效果的本发明化合物可以约5.0重量％到约70重量％的浓度存在于这些剂型中。
对于口服给药来说，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、海藻酸和某些复合硅酸盐一起使用，还可加上颗粒粘合剂，象聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、凝胶和阿拉伯胶。另外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石等润滑剂对于压片经常是非常有用的。也可采用类似型式的固体组合物作为明胶胶囊中的填充物；在这种类型中优选的物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要用于口服给药的含水悬液和/或酏剂时，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料结合，以及，如果需要，与乳化剂和/或悬浮剂结合，还可加上稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种混合物。
对于胃肠外给药(肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用)来说，通常制备活性成分的无菌可注射溶液。也可使用本发明治疗化合物在芝麻油或花生油、或在含水丙二醇中的溶液。如果需要，该水溶液应进行适当调节和缓冲，优选pH大于8，并首先将液体稀释剂调至等渗。这些水溶液适合用于静脉内注射。油性溶液适合用于关节内、肌内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备都可用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
本发明用以下实施例进一步详细说明，而不是将本发明限制于此。
                        制备A
                3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰氯
将146g(20mmol)叔丁基胺和2.02g(20mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液滴加到5.5g(20mmol)1，3-苯二磺酰氯的四氢呋喃溶液中。该反应在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂。残余物用硅胶纯化，用二氯甲烷洗脱，得到3.86g标题化合物，为油状。
                       制备B
             苯-1，3-二磺酸叔丁基-酰胺甲酰胺
将5ml 33％甲胺的乙醇溶液加入1.8g(7mmol)3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰氯的乙酸乙酯溶液中。将该混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯层分离并真空浓缩。残余物用硅胶纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1.32g标题化合物，为白色固体。
                       制备C
           苯-1，3-二磺酸叔丁基-酰胺二甲酰胺
将二甲胺气体通入1.8g(7mmol)3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰氯的乙酸乙酯溶液中3分钟。加入水，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将乙酸乙酯层分离，用硫酸镁干燥并真空浓缩为固体，其用己烷/异丙醚研制，得到1.59g标题化合物。m.p.100-102℃。
                      制备D
           苯-1，3-二磺酸酰胺叔丁基酰胺
将20ml浓氨水加入1g(3.2mmol)3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰氯的乙酸乙酯溶液中。将其用力搅拌8小时。将乙酸乙酯层分离，用硫酸镁真空干燥，得到320mg标题化合物，为白色固体。m.p.151-154℃。
                      制备E
           苯-1，3-二磺酸叔丁基-酰胺环丙酰胺
将5ml环丙胺和10ml水的混合物加入1g(3.9mmol)3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰氯的乙酸乙酯溶液中。该混合物在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯层分离，用硫酸镁干燥并真空浓缩成油状，将其从异丙醚中结晶，得到839mg标题化合物，为固体。
                      制备F
           苯-1，3-二磺酸叔丁基-酰胺环丁酰胺
利用与制备E中所述类似的方法，将4ml环丁胺加入1g(3.9mmol)3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰氯中，得到813mg标题化合物。
                      制备G
           苯-1，3-二磺酸酰胺甲酰胺
将1.3g(4.3mmol)苯-1，3-二磺酸叔丁基酰胺甲酰胺在含有1滴苯甲醚的15ml三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌12小时。将三氟乙酸真空蒸发，残余物用二氯甲烷研制，得到330mg标题化合物。mp：124-126℃。
用与制备G中所述类似的方法，利用所指示的起始物，制得制备H-J的标题化合物。
                      制备H
           苯-1，3-二磺酸酰胺二甲酰胺
苯-1，3-二磺酸叔丁基酰胺二甲酰胺。mp：166-167℃。
                      制备I
           苯-1，3-二磺酸酰胺环丙酰胺
苯-1，3-二磺酸叔丁基酰胺环丙酰胺。mp：120-121℃。
                      制备J
           苯-1，3-二磺酸酰胺环丁酰胺
苯-1，3-二磺酸叔丁基酰胺环丁酰胺。mp：128-130℃。
                      制备K
           3-甲基硫烷基-苯磺酰胺
将1.6M正丁基锂(12.5ml，20mmol)的己烷溶液加入间溴茴香硫醚(4.06g，20mmol)溶液中。将如此形成的溶液在-78℃下搅拌3小时。然后向该反应中通入二氧化硫，直到其呈酸性。让该反应恢复至室温过夜。加入N-氯琥珀酰亚胺(2.4g，78mmol)的二氯甲烷溶液，在室温下搅拌1小时后，将四氢呋喃蒸发。残余物与二氯甲烷搅和成浆液并过滤。滤液与浓氨水混合并在室温下搅拌1小时。将二氯甲烷层干燥并蒸发。残余物用二氯甲烷研制，得到1.5g标题化合物。mp：126-127℃。
                      制备L
              3-甲亚磺酰-苯磺酰胺
将3-甲基硫烷基-苯磺酰胺(406mg，2mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(268mg，2mmol)混合物的甲醇溶液在室温下搅拌8小时。将甲醇蒸除，残余物用二氯甲烷搅和成浆液并过滤。将滤液蒸发，得到250mg标题化合物，为白色固体。
                      制备M
              3-甲磺酰-苯磺酰胺
向3-甲基硫烷基苯磺酰胺(500mg，2.5mmol)的丙酮溶液中加入OXONE(3.2g，5mmol)的水溶液。该混合物在室温下搅拌12小时。将该反应真空蒸发至干。残余物用丙酮研制并过滤。将滤液蒸发，得到460mg标题化合物。
                      制备N
              1-(3-溴-苯基)-环丁醇
在-78℃下，向1，3-二溴-苯(2.36g，10mmol)的四氢呋喃溶液中加入1.6M正丁基锂(6.3ml，10mmol)的己烷溶液并搅拌4小时。然后一次性加入环丁酮(700mg，10mmol)。在-78℃搅拌2小时后，用2N盐酸终止该反应。使该反应恢复至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层干燥并蒸发，得到2.5g粗产物，将其用硅胶纯化，用50％二氯甲烷的己烷溶液洗脱，得到1.5g标题化合物。
                      制备O
           3-(1-羟基-环丁基)-苯磺酰胺
在-78℃下，将1.6M正丁基锂(8ml，12.8mmol)的己烷溶液加入1-(3-溴-苯基)-环丁醇(1.44g，6.4mmol)的四氢呋喃溶液中。30分钟后，使该反应恢复至0℃。将二氧化硫通入该反应混合物中并再搅拌30分钟。将四氢呋喃蒸除，并加入乙酸钠(4.1g，50mmol)水溶液和羟胺-磺酸(1.85g，16mmol)水溶液。在室温下搅拌2小时后，该反应用2N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用硅胶纯化，用二氯甲烷/乙醚洗脱，得到70mg标题化合物。
                      制备P
              1-(3-溴苯基)-环戊醇
利用与制备N类似的方法，从2.36g 1，3-二溴苯、6.3ml 1.6M正丁基锂和840mg环戊酮开始，制得1.56g 1-(3-溴苯基)-环戊醇，为油状。
                      制备Q
           3-(1-羟基-环戊基)-6-苯磺酰胺
利用与制备O类似的方法，从1.5g 1-(3-溴-苯)-环戊醇、7.9ml1.6M正丁基锂、1.85g羟胺-O-磺酸和4.1g NaOAc开始，制得220mg3-(1-羟基-环戊基)-苯磺酰胺，从二氯甲烷获得白色固体。mp：146-148℃。
                      制备R
              1-(3-溴苯基)-环己醇
利用与制备N类似的方法，从20g(85mmol)1，3-二溴苯、53ml1.6M正丁基锂的己烷溶液和8.3g环己酮开始，制得4.9g 1-(3-溴苯基)-环己醇，为白色固体。
                      制备S
           3-(1-羟基-环己基)-苯磺酰胺
在-78℃下，将1.6M正丁基锂(12.35ml，19.8mmol)的己烷溶液加入1-(3-溴苯基)-环己醇(2.4g，9.4mmol)的四氢呋喃溶液中。将该反应搅拌1小时，然后向该溶液中通入二氧化硫，直到湿的pH试纸呈酸性。使该反应恢复到室温12小时以上。加入溶于二氯甲烷的N-氯琥珀酰亚胺(1.38g，10.3mmol)，并将该反应搅拌2小时。将四氢呋喃蒸除，残余物用二氯甲烷搅和成浆液并过滤。将滤液蒸发，得到2.1g 3-(1-羟基-环己基)-苯磺酰氯，为棕色油。将其溶于二氯甲烷，并滴加到20ml氨水中。将氨蒸发，残余物用硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到250mg标题化合物，为白色固体。
用与制备K所述类似的方法，利用所指示的起始物，制得制备T-V的标题化合物。
                      制备T
      3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯磺酰胺
2-(3-溴苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊环。mp：96-98℃。
                      制备U
           3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯磺酰胺
2-(3-溴苯基)-[1，3]-二氧戊环。mp：55-58℃。
                      制备V
     2-氟-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯磺酰胺
2-[3-溴-4-氟苯基]-2-甲基-[1，3]-二氧戊环。mp：149-150℃。
                      制备W
           [2-[4-溴-2-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲胺
将27g(.125mol)4-溴-1-甲基-2-硝基苯和1ml(.31mol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的120ml DMF溶液在80℃加热2小时。冷却后，将该反应物倒在水中并用乙酸乙酯萃取。然后，用硫酸钠干燥并蒸发，得到36g标题化合物，为紫色固体。
                      制备X
       乙酸[2-(4-溴-2-硝基-苯基)-亚乙基-酰肼
将36g粗[2-[4-溴-2-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲胺的75ml二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃。加入26g盐酸氨基脲的200ml水溶液。然后再加入20ml浓盐酸。使所得溶液恢复至室温。将黄褐色沉淀过滤，用水洗涤并干燥。
                      制备Y
                   6-溴-1H-吲哚
将375g硫酸亚铁(II)七水合物的700ml水溶液加入35g粗乙酸[2-(4-溴-2-硝基苯基)-亚乙基-酰肼的300ml浓氨水悬浮液中。将该机械搅拌的混合物加热回流4小时，然后冷却并过滤。沉淀用热乙酸乙酯研制数次。将合并后的乙酸乙酯层干燥并蒸发，得到18g标题化合物。
                      制备Z
                 1H-吲哚-6-磺酰胺
在0℃，向3.5(.03mol)35％KH的矿物油醚悬浮液中滴加6.0g(.03mol)6-溴-1H-吲哚溶液。搅拌1小时后，将该浅黄色溶液冷却至-78℃。滴加36.5ml(.06mol)1.7M叔丁基锂的戊烷溶液。在-78℃搅拌1小时后，在5分钟内向该溶液中通入SO2(g)。该反应恢复至室温过夜。一次性加入4.1g(.03mol)N-氯琥珀酰亚胺溶液。搅拌1小时后，将该反应过滤，以除去琥珀酰亚胺，并将滤液蒸发为黄色固体。将其溶于四氢呋喃并加入到20ml氨水中。使该反应恢复至室温。将残余物溶于乙酸乙酯、用水洗涤、干燥并蒸发，得到1.4g标题化合物。
                      制备AA
               5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚
在氮气下，将6.8g(.05mol)5-氟-1H-吲哚的50ml乙醚溶液冷却至0℃。滴加507ml 0.15M氢硼化锌的乙醚溶液。将该反应搅拌48小时。用稀盐酸终止该反应。用稀氢氧化钠将pH调节至8.0。将醚层分离、干燥并蒸发，得到7g标题化合物。
                      制备BB
            1-(5-氟-2，3-二氢-吲哚基)-乙酮
在0℃下，将乙酰氯(3ml)滴加到7g粗5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚和3ml三乙胺的100ml CH2Cl2溶液中。2小时后，该反应用水稀释。将二氯甲烷层分离、干燥并蒸发，得到7.3g粗产物，将其用硅胶纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到3.3g标题化合物。
                     制备CC
        1-乙酰-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
在氮气下，将氯磺酸(35ml)冷却至0℃。分数次加入3g(.016mol)1-(5-氟-2，3-二氢-吲哚基)-乙酮。该反应在50℃加热3小时，冷却并倒在冰上。将所得白色沉淀滤出并溶于二氯甲烷。加入浓氨水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸除挥发物并加入稀盐酸。将沉淀过滤并用水洗涤，得到3.6g标题化合物。
                      制备DD
           5-氟-2.3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺
将3.6g 1-乙酰-5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺和30ml 2N氢氧化钠的混合物在100℃加热3小时。将该反应冷却，并用乙酸将其pH调至7.0。将所得沉淀过滤，得到3.0g标题化合物。
                      制备EE
               5-氟-1H-吲哚-6-磺酰胺
将3g二氧化锰和3g 5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酰胺的混合物的30ml二噁烷溶液在50℃加热过夜。过滤该反应，滤液蒸发，得到粗产物，将其用硅胶纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.1g标题化合物。mp：181-182℃。
                      制备FF
                 2-(3-溴苯基)-丙-2-醇
在0℃下，向溴化甲基镁(60mL 3.0M乙醚溶液)的搅拌的溶液中滴加3-溴苯乙酮(29.8g)的75mL乙醚溶液。加入操作一完成，就将该混合物搅拌0.5小时并倒入水中。水相用1M盐酸酸化，并用三份乙醚萃取。合并后的醚层用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩，得到30.4g标题化合物。1H NMRδ7.72(br s，1)，7.49(d，1，J＝7.8)，7.37(d，1，J＝7.9)，7.25(dd，1，J＝7.8，7.9)，4.19(s，1)，1.50(br s，6)。
                      制备GG
            2-(3-氨基磺酰苯基)-丙-2-醇
在-78℃下，向2-(3-溴苯基)-丙-2-醇(30g)的搅拌的四氢呋喃溶液(1.5L)中加入甲基锂(110mL 1.4M乙醚溶液)。该溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后加入丁基锂(61mL 2.5M己烷溶液)。该溶液在-78℃下搅拌15分钟，形成浆状。向该浆液中一次性加入液态二氧化硫(约5当量)。该浆液在-78℃搅拌5分钟，然后恢复至室温并再搅拌2小时。将该混合物真空浓缩得到黄色固体，将其溶于水(418mL)。向该水溶液中加入乙酸钠(190g)和O-磺酸羟胺(47.3g)，将该溶液搅拌过夜。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用快速色谱法纯化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到27g标题化合物，m.p.107.2-108.2℃。
                      制备HH
              4-氯-2，6-二异丙基苯胺
向2，6-二异丙基苯胺(47g)的搅拌的N，N-二甲基甲酰胺溶液(886mL)中加入N-氯琥珀酰亚胺(37.3g)，并将该混合物搅拌过夜。将所得深红色溶液倒入水中(12L)并用乙醚萃取。合并后的醚萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得深红色油通过硅胶过滤法纯化，用6∶1己烷/二氯甲烷洗脱，得到32g标题化合物。1H NMRδ7.02(s，2)，3.71(br s，2)，2.91(qq，2，J＝6.9Hz)，1.27(d，6，J＝6.9Hz)，1.27(d，6，J＝6.9Hz)。
                        制备II
              4-氯-2，6-二异丙苯基异氰酸酯
向4-氯-2，6-二异丙基苯胺(32g)和三乙胺(7.8mL)的搅拌的四氢呋喃(505mL)溶液中加入三光气(14.9g)。该混合物边搅拌边回流2小时。然后真空旋转蒸发四氢呋喃，所得油溶于戊烷，并通过硅胶过滤，得到33.3g产物。1H NMRδ7.18(s，2)，3.22(qq，2，J＝7.1Hz)，1.25(d，6，J＝7.1Hz)，1.25(d，6，J＝7.1Hz)。
                        制备JJ 2-[3-[[[(4-氯-2，6-二异丙苯基氨基)氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯 基]-丙-2-醇
向2-(3-氨基磺酰苯基)-丙-2-醇(26.5g)的搅拌的四氢呋喃溶液中分数次加入氢化钠(5.2g矿物油中的60％分散体)。一旦不再放出氢气，就一次性加入4-氯-2，6-二异丙苯基异氰酸酯(30.8g)，并将所得混合物加热回流12小时。然后将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得泡沫溶于水，用1N氢氧化钠调至碱性，并用两份1∶1乙醚/己烷萃取。水层用1N盐酸酸化，并将所得白色固体过滤，用水洗涤并干燥。将得到的50g白色固体从湿乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，熔点160.5-162.0℃。
                        制备KK
                   5-硝基间苯二酰氯
向5-硝基间苯二甲酸(10g)的搅拌的二氯甲烷(943mL)溶液中加入草酰氯(12.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到10.63g标题化合物。1H NMRδ9.17(s，2)，9.07(s，1)。
                        制备LL
                3，5-二乙酰基硝基苯
将镁屑(2.27g)与乙醇(12mL)和四氯化碳(1滴)一起搅拌。一旦氢气已完全放出，就加入丙二酸二乙酯(15.18g)的乙醚溶液(30mL)，并将该混合物回流，直到所有的镁都消耗完。向该混合物中加入5-硝基间苯二酰氯(10g)的四氢呋喃溶液(29mL)，并再回流16小时。将该混合物于冰浴中冷却，并用10％硫酸酸化。水相用乙酸乙酯萃取，并将有机相真空浓缩。将油状残余物溶于乙酸(72mL)，并加入水(14mL)和硫酸(4mL)。该混合物强烈回流12小时，然后在冰浴中冷却。该混合物用3M氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到7.54g标题化合物。1H NMRδ8.90(s，2)，886(s，1)，2.78(s，6)。
                        制备MM
                  3，5-二乙酰苯胺
在50℃下，向二水合氯化亚锡(II)(32.87g)的搅拌的浓盐酸溶液(93mL)中加入3，5-二乙酰硝基苯(7.54g)。立即去除热量并发生放热。将该混合物搅拌5分钟，用冰浴冷却，并用饱和碳酸钾溶液中和。水相用数份乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到3.01g标题化合物。1H NMRδ7.77(s，1)，7.48(s，2)，5.16(brs，2)，2.55(s，6)。
                        制备NN
                  3，5-二乙酰基苯磺酰胺
向3，5-二乙酰苯胺(3.00g)在乙酸(17mL)和盐酸(5.7ml)的混合物中的搅拌的溶液中加入硝酸钠(1.27g)的2.1mL水溶液。将该溶液搅拌20分钟。14mL乙酸用二氧化硫气体饱和，并将该混合物加入该反应中，接着加入氯化亚铜(0.63g)。大量泡沫产生。将该反应混合物搅拌1小时，用水稀释，并用三份乙酸乙酯萃取。合并后的乙酸乙酯萃取液用水洗涤并浓缩。将所得油溶于乙醚，并向该溶液中通入氨气。将所得浆液过滤，将该固体溶于丙酮并过滤除去氯化铵。真空除去丙酮，得到1.48g标题化合物，m.p.179.2-180.7℃。
                        制备OO 1-[3-[[[(4-氯-2，6-二异丙苯基氨基)羰基]氨基]磺酰基]-5-乙酰 苯基]-乙烷-1-酮
如方法A中所述，从3，5-二乙酰苯磺酰胺(0.35g)、4-氯-2，6-二异丙苯基异氰酸酯(0.37g)、氢化钠(0.06g矿物油中的60％分散体)，在四氢呋喃(4mL)中制备该标题化合物。由此得到0.28g标题化合物，m.p.201.9-203.4℃。
                        制备PP
            3-氯-1-二氢化茚-5-基-丙烷-1-酮
在0℃，在3小时内，向二氢化茚(300g)和3-氯丙酰氯(323g)的搅拌的二氯甲烷溶液(2L)中加入氯化铝(376g)。加入操作一旦完成，就将冷却浴除去，并使该混合物恢复至室温，并搅拌直到停止放出氯化氢。通过将其倒在3.5kg冰和700mL浓盐酸的混合物上而使该反应终止。将各层分离，水相用二氯甲烷萃取。合并后的二氯甲烷层用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用己烷重结晶，得到282g黄色固体，m.p.63.5-65.1℃。
                        制备QQ
          3，5，6，7-四氢-2H-对称引达省-1-酮
在2小时内，边搅拌边将浓硫酸(550mL)滴加到137g 3-氯-1-二氢化茚-5-基-丙烷-1-酮中。将所得浓厚的黑色溶液加热到90℃，直到停止放出氯化氢气体(通常需1-4小时)。然后将该混合物冷却至室温，并倒在5kg冰上。将所得浆液搅拌过夜并过滤。该固体用水洗涤，直到通过滤器的水澄清为止。然后将该黄褐色固体真空干燥，并从己烷中重结晶，得到90g标题化合物，m.p.72.4-74.8℃。
                        制备RR
             1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省
将3，5，6，7-四氢-2H-对称引达省-1-酮(90g)、乙醇(1L)、10％披钯碳(1-2g)和浓盐酸(50mL)的混合物在帕尔氏震动器上在室温下氢化，直到氢气吸收停止。该混合物通过硅藻土垫过滤。该垫用1L乙醚洗涤。滤液用水稀释，并将有机相分离。水相用1L乙醚萃取，合并后的醚萃取液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。该醚萃取物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得淡黄色固体从甲醇中重结晶，得到61g标题化合物，为无色晶体，m.p.56.6-58.5℃。
                        制备SS
       1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-乙酮
在0℃，在1小时内，向1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省(30g)和乙酰氯(14.2mL)的搅拌的120mL苯溶液中加入30g氯化铝。除去冷却浴，使该溶液恢复至室温并搅拌4小时。然后将该深红色混合物倒在270g冰和50mL浓盐酸的混合物上。将各层分离，水相用乙醚萃取。合并后的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色固体，将其从己烷中重结晶，得到34g标题化合物，m.p.69.1-76.1℃。
                        制备TT
        1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-乙酮肟
将1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-乙酮(33g)、乙醇(250mL)、盐酸羟胺(58.5g)和吡啶(80mL)的混合物加热回流12小时。然后将该混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物用500mL水处理并用氯仿-甲醇萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到32g标题化合物，为E和Z异构体的混合物，178.6-182.3℃。
                        制备UU
       N-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-乙酰胺
在半小时内，将1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-乙酮肟(85g)在270mL三氟乙酸中的混合物滴加到90mL三氟乙酸的搅拌的回流溶液中。然后将该所得紫色溶液回流1小时。将该溶液冷却至室温，并真空除去三氟乙酸。该深色固体用乙酸乙酯/己烷研制，得到83g灰色固体，其不必进一步纯化即可使用，m.p.257.4-259.1℃。
                        制备VV
        1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基胺
N-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-乙酰胺(110g)在YYml 25％硫酸中的浆液用足够的乙醇处理为溶液(约YYmL)。所得溶液加热回流2天。所得黑色溶液用木炭回流处理，趁热过滤并冷却至0℃。然后该溶液小心地用20％氢氧化钠溶液中和。所得浆液过滤并用水洗涤，直到滤液呈中性。将该黄褐色固体分离并真空干燥，得到80g标题化合物，m.p.94.5-96.6℃，其不必进一步纯化即可使用。如果需要，该标题化合物可从甲醇中重结晶，得到白色固体。
                        制备WW
           1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省
向1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基胺(77g)的搅拌的四氢呋喃(1.5L)和三乙胺(68.3mL)溶液中一次性加入三光气(43.9g)。该混合物加热回流半小时，然后冷却至室温。减压蒸除四氢呋喃，残余物溶于戊烷，并通过硅胶塞过滤。真空蒸除戊烷，得到80g白色固体，m.p.35.0-36.2℃。
                        制备XX
               3-(1-羟基-1-甲基)乙基呋喃
在0℃，向24.97mL甲基溴化镁(3M乙醚溶液)的搅拌的溶液中加入4.82mL 3-糠酸乙酯的乙醚溶液。该混合物利用热水浴轻微加热30分钟。完成后，将该混合物倒入冰水中，小心地利用缓冲溶液酸化，并用乙醚萃取。将醚萃取液合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。该叔醇呋喃用快速柱色谱法纯化，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。回收：2.89g(64％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，3.89(br s，1H)，6.45(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.42(br s，1H)。
                        制备YY
         2-氨基磺酰-3-(1-羟基-1-甲基)乙基呋喃
在-78℃下，向2.89g叔醇呋喃的搅拌的THF混合物中加入17.19mL甲基锂(1.4M乙醚溶液)，5分钟后，再加入18.51mL仲丁基锂(1.3M环己烷溶液)。该混合物继续在-78℃搅拌40分钟，并加入5.02mL液态二氧化硫。使温度维持-78℃5分钟，然后使其恢复至室温，同时继续搅拌2小时。真空蒸除THF，将亚磺酸锂溶于76.4mL水，接着加入7.78g邻磺酸羟胺和31g乙酸钠。该混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。该磺酰胺利用快速柱色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。回收：1.91g(41％)，m.p.110.1-111.6℃。
                        制备ZZ
              3-(1-羟基-1-甲基)乙基噻吩
在0℃，向搅拌的3.17mL甲基溴化镁(3M乙醚溶液)的溶液中加入1g 3-乙酰噻吩的乙醚溶液。将该混合物搅拌30分钟，同时恢复至室温。完成后，将该混合物倒入冰水中，酸化，用乙醚萃取。将醚萃取液合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。回收：800mg(71％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ1.50(s，6H)，4.00(brs，1H)，7.15(dd，1H，J＝1.4，5)，7.23(m，1H)，7.33(dd，1H，J＝3.1，5)。
                        制备AAA
         2-氨基磺酰-3-(1-羟基-1-甲基)乙基噻吩
在-78℃，向搅拌的、800mg叔醇噻吩的THF混合物中加入4.22mL甲基锂(1.4M乙醚溶液)，5分钟后，再加入4.55mL仲丁基锂(1.3M环己烷溶液)。该混合物继续在-78℃搅拌40分钟，并加入1.23mL液态二氧化硫。使温度维持-78℃5分钟，然后使其恢复至室温，同时继续搅拌2小时。真空蒸除THF，将亚磺酸锂溶于19mL水，接着加入1.9g邻磺酸羟胺和7.66g乙酸钠。该混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。该磺酰胺利用快速柱色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。回收：600mg(48％)，m.p.114.3-115.1℃。
                        实施例1 1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-1-甲乙基)-苯磺酰]- 脲
向搅拌的、2-(3-氨基磺酰苯基)-丙-2-醇(26.5g)的四氢呋喃溶液中分次加入氢化钠(5.2g矿物油中的60％分散体)。一旦停止放出氢气，就一次性加入4-氯-2，6-二异丙苯基异氰酸酯(30.8g)，所得混合物加热回流12小时。然后将该混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得泡沫溶于水，用1N氢氧化钠调至碱性，并用两份1∶1乙醚/己烷萃取。水层用1N盐酸酸化，将所得白色固体过滤，用水洗涤并干燥。由此得到50g白色固体，将其从湿乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，熔点160.5-162.0℃。
用与实施例1中描述的类似方法，利用所示的试剂制备实施例2-130的标题化合物。
                        实施例2 1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基环戊基)-苯磺酰]-脲
3-1-羟基环戊基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：155℃。
                        实施例3
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-甲基氨磺酰-苯磺酰]-脲
3-甲基氨磺酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：125-128℃。
                        实施例4
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-二甲基氨磺酰-苯磺酰]-脲
3-二甲基氨磺酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：101-106℃。
                       实施例5
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-环丙基氨磺酰-苯磺酰]-脲
3-环丙基氨磺酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：170-174℃。
                       实施例6
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-环丁基氨磺酰-苯磺酰]-脲
3-环丁基氨磺酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：140-143℃。
                       实施例7
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-甲基硫烷基-苯磺酰]-脲
3-甲基硫烷基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：125-126℃。
                       实施例8
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-甲亚磺酰-苯磺酰]-脲
3-甲基亚磺酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：226-227℃。
                       实施例9
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-甲磺酰-苯磺酰]-脲
3-甲磺酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：℃。
                      实施例10
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基环丁基)-苯磺酰]-脲
3-1-羟基环丁基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：155-157℃。
                      实施例11
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基环戊基)-苯磺酰]-脲
3-1-羟基环戊基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：155℃。
                      实施例12 1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基环己基)-苯磺酰]-脲
3-1-羟基环己基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：172-176℃。
                     实施例13
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(2-甲基-[ 1，3]二氧戊环-2- 基)-苯磺酰]-脲
3-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：155-157℃。
                        实施例14
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯磺 酰]-脲
3-([1，3]二氧戊环-2-基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：145-147℃。
                        实施例15
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(2-氟-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环 -2-基)-苯磺酰]-脲
3-(2-氟-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：168-170℃。
                        实施例16
1-[2-氟-5-(2-甲基-(1，3)二氧戊环-2-基)苯磺酰]-3- (1，2，3，5，6，7-六氢-5-引达省-4-基)脲
                        实施例17
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[1H-吲哚-6-磺酰]-脲
3-(1H-吲哚-6-磺酰胺)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：220-221℃。
                         实施例18
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-5-引达省-4-基)-3-[1H-吲哚-6-磺酰]-脲
                         实施例19
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-6-磺酰]-脲
3-(5-氟-1H-吲哚-6-磺酰胺)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：226-227℃。
                          实施例20
1-[5-氟-1H-吲哚-6-磺酰]-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-5-引达省-4- 基)-脲
                          实施例21
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基- 苯磺酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：168.9-170.0℃。
                       实施例22
1-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯 基)-脲
3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：157.4-158.9℃。
                       实施例23
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺 酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：155.2-158.2℃。
                       实施例24
1-(3-乙酰基-4-甲基-苯磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-4-甲基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：152.5-154.6℃。
                       实施例25
1-[3，5-双-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基]-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯 基)-脲
3，5-双-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：175.3-176.8℃。
                       实施例26
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-5-碘-苯磺 酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-5-碘-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：184.4-186.6℃。
                       实施例27 1-(3-乙酰基-5-碘-苯磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-5-碘-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：187.6-188.9℃。
                       实施例28
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-氟-3-(1-羟基-乙基)-苯磺 酰]-脲
4-氟-3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：149.7-151.8℃。
                       实施例29
1-(3-乙酰基-4-氟-苯磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-4-氟-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：171.8-173.4℃。
                       实施例30
1-(4-乙酰基-噻吩-2-磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-脲
4-乙酰基-噻吩-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：169.7-171.8℃。
                       实施例31
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-磺 酰]-脲
4-(1-羟基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：164.5-166.6℃。
                       实施例32
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(2-羟基亚氨基-丙基)-苯磺 酰]-脲
3-(2-羟基亚氨基-丙基)-苯磺酰；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：153.8-156.7℃。
                       实施例33 1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(2-羟基-丙基)-苯磺酰]-脲
3-(2-羟基-丙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：148.7-149.9℃。
                       实施例34
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(2-氧-丙基)-苯磺酰]-脲
3-(2-氧-丙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：154.8-156.6℃。
                       实施例35
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-丙酰-苯磺酰)-脲
3-丙酰-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：151.7-152.8℃。
                       实施例36
1-(3-乙酰基-4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)- 脲
3-乙酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：214.2-215.1℃。
                       实施例37
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯 磺酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：164.9-166.1℃。
                       实施例38
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-丙基)-苯磺酰]-脲
3-(1-羟基-丙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：218.4-220.3℃。
                       实施例39
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-丙酰-苯磺酰)-脲
3-丙酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：149.1-152.2℃。
                       实施例40
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：151.8-154.3℃。
                       实施例41
1-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)- 脲
5-乙酰基-2-甲氧基-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：185.1-186.5℃。
                       实施例42
1-(5-乙酰基-2-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
5-乙酰基-2-甲氧基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：199.7-201.3℃。
                        实施例43
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：163.1-165.6℃。
                       实施例44
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺 酰]-脲
3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：158.4-160.0℃。
                       实施例45
1-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-3-(6-甲基-1，1-二氧-1-二氢苯并噻 喃-7-磺酰)-脲
6-甲基-1，1-二氧-1-二氢苯并噻喃-7-磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：250.4-251.9℃。
                       实施例46
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(6-甲基-1，1-二氧-1-二氢苯并噻喃-7- 磺酰)-脲
6-甲基-1，1-二氧-1-二氢苯并噻喃-7-磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：242.7-245.2℃。
                       实施例47
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：122.6-124.0℃。
                       实施例48
1-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰]-脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：142.5-144.8℃。
                       实施例49
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：231.4-233.6℃。
                       实施例50
1-(3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：196.6-198.9℃。
                       实施例51
1-(3-乙酰基-4-甲氧基-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：203.4-205.7℃。
                       实施例52
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(2-仲丁基-6-乙基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；2-仲丁基-6-乙基-苯基异氰酸酯。mp：136.3-138.9℃。
                       实施例53
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(2-异丙基-6-甲基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；2-异丙基-6-甲基-苯基异氰酸酯。mp：136.8-138.9℃。
                     实施例54
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(2-叔丁基-6-甲基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；2-叔丁基-6-甲基-苯基异氰酸酯。mp：155.4-157.7℃。
                       实施例55
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(2-乙基-6-异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；2-乙基-6-异丙基-苯基异氰酸酯。mp：127.1-128.5℃。
                       实施例56
1-(3-乙酰基-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
3-乙酰基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：151.6-153.5℃。
                       实施例57
1-(4-乙酰基-2，6-二异丙基-苯基)-3-(3，5-二乙酰基-苯磺酰基)- 脲
3，5-二乙酰基-苯磺酰胺；4-乙酰基-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：154.0-156.4℃。
                       实施例58
4-[3-(3，5-二乙酰基-苯磺酰)-脲基]-3，5-二异丙基-苯甲酰胺
3，5-二乙酰基-苯磺酰胺；4-异氰酸根合-3，5-二异丙基-苯甲酰胺。mp：198.5-199.8℃。
                       实施例59
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)- 苯磺酰基)-脲
3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：129.6-131.5℃。
                       实施例60
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-三氟乙酰基-苯磺酰基)-脲3-三氟乙酰基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：88.4-89.1℃。
                       实施例61
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-2-甲氧基-乙基)-苯 磺酰基)-脲
3-(1-羟基-2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：108.7-109.2℃。
                       实施例62
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-甲氧基乙酰-苯磺酰基)-脲
3-甲氧基乙酰-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：121.2-122.1℃。
                       实施例63
4-[3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰]-脲基]-3，5-二异丙基-苯甲酰胺
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-异氰酸根合-3，5-二异丙基-苯甲酰胺。mp：204.6-205.9℃。
                       实施例64
1-(4-氰基-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基)- 脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-氰基-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：191.3-194.0℃。
                       实施例65
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯磺 酰基)-脲
3-(1-羟基-2-甲基-丙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：152.3-153.0℃。
                       实施例66
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-异丁酰基-苯磺酰基)-脲
3-异丁酰基-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：170.2-171.4℃。
                       实施例67 1-(2，6-二异丙基-4-苯硫-3-基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺 酰基)-脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-4-苯硫-3-基-苯基异氰酸酯。mp：137.0-139.4℃。
                       实施例68
1-(2，6-二异丙基-4-苯硫-2-基-苯基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺 酰基)-脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-4-苯硫-2-基-苯基异氰酸酯。mp：98.4-99.9℃。
                       实施例69
1-(3，5-二异丙基-联苯基-4-基)-3-[3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基)- 脲
3-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-异氰酸根合-3，5-二异丙基-联苯。mp：127.4-128.6℃。
                       实施例70
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺 酰基)-脲
8-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：136.8-138.2℃。
                       实施例71
1-(4-氨-2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-氧-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰 基)-脲
8-氧-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：180.0-182.4℃。
                       实施例72
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-羟基亚氨基-5，6，7，8-四氢化 萘-2-磺酰基)-脲
8-羟基亚氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：162.5-164.2℃。
                       实施例73
1-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺 酰基)-脲
8-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：164.0-165.8℃。
                       实施例74
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰 基)-脲
8-羟基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：120.0-122.6℃。
                       实施例75
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-羟基亚氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2- 磺酰基)-脲
8-羟基亚氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：139.2-140.0℃。
                       实施例76
1-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-羟基亚氨基-5，6，7，8-四氢化 萘-2-磺酰基)-脲
8-羟基亚氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：168.6-169.2℃。
                       实施例77
1-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-氧-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰 基)-脲
8-氧-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：208.0-208.8℃。
                       实施例78
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(8-氧-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰基)- 脲
8-氧-5，6，7，8-四氢化萘-2-磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：197.4-198.0℃。
                       实施例79
3-[3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-苯甲酰胺
3-亚磺酰氨基-苯甲酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：180.0-180.6℃。
                       实施例80
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1，2-二羟基-乙基)-苯磺酰 基)-脲
3-(1，2-二羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：169.7-171.2℃。
                       实施例81
3-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-苯甲酰胺
3-亚磺酰氨基-苯甲酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：182.3-184.1℃。
                       实施例82
3-[3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-N-甲基-苯甲酰胺
3-亚磺酰氨基-N-甲基-苯甲酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：243.8-245.1℃。
                       实施例83
3-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-N-甲基-苯甲酰胺
3-亚磺酰氨基-N-甲基-苯甲酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：236.2-237.2℃。
                       实施例84
1-(5-乙酰基-2-溴-苯磺酰基)-3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-脲
5-乙酰基-2-溴-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：177.2-179.1℃。
                       实施例85
1-[2-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
2-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：154.0-156.0℃。
                       实施例86
1-[2-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯磺酰基)-3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯 基)-脲
2-氯-5-(1-羟基-乙基)-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：144.3-146.2℃。
                       实施例87
1-[2-氯-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯 基)-脲
2-氯-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：156.6-158.0℃。
                       实施例88
1-[2-氯-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰基)-3-(4-溴-2，6-二异丙 基-苯基)-脲
2-氯-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：185.0-186.2℃。
                       实施例89
1-(5-乙酰基-2-氯-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
5-乙酰基-2-氯-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：180.7-182.3℃。
                       实施例90
1-(5-乙酰基-2-氯-苯磺酰基)-3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-脲
5-乙酰基-2-氯-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：175.2-176.5℃。
                       实施例91
3-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-N，N-二甲基-苯甲酰胺
3-亚磺酰氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：211.8-212.6℃。
                       实施例92 3-[3-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-N，N-二甲基-苯甲酰 胺
3-亚磺酰氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：225.7-227.6℃。
                       实施例93
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯磺酰基)-脲
3-甲酰基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：108.3-109.0℃。
                       实施例94
1-[2，6-二异丙基(羟基亚氨基-甲基)-苯磺酰基)-脲
3-(羟基亚氨基-甲基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：107.0-108.1℃。
                       实施例95
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰 基)-脲
3-(1-甲氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：164.9-165.9℃。
                       实施例96
1-[3-(1-苄氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯 基)-脲
3-(1-苄氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：136.5-139.0℃。
                       实施例97
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-乙氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰 基)-脲
3-(1-乙氧基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：156.9-158.4℃。
                       实施例98
(1-{3-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-苯基}-亚乙基氨基 氧)-乙酸
3-亚磺酰氨基-苯基-(1-亚乙基氨基氧)-乙酸；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：107.1-107.7℃。
                       实施例99
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰基)- 脲
3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：131.0-132.6℃。
                       实施例100
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-脲
3-甲磺酰基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：99.5-100.6℃。
                       实施例101
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-甲亚磺酰基-苯磺酰基)-脲
3-甲亚磺酰基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：217.4-221.0℃。
                       实施例102
3-[3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基磺酰]-苯磺酰胺
3-亚磺酰氨基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：131.4-133.5℃。
                       实施例103
1-(4-溴-2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯磺酰基)-脲
3-甲酰基-苯磺酰胺；4-溴-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：127.2-128.6℃。
                       实施例104
1-[3-(2-乙酰基-苯氧基甲基)-苯磺酰基]-3-(2，6-二异丙基-苯 基)-脲
3-(2-乙酰基-苯氧基甲基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：124.2-125℃。
                       实施例105
盐酸1-[3-(1-氨基-乙基)-苯磺酰基)-3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲
盐酸3-(1-氨基-乙基)-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：210.6-212.9℃。
                       实施例106
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(3-呋喃-2-基-苯磺酰基)-脲
3-呋喃-2-基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：196.6-198.0℃。
                       实施例107
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-(4-呋喃-2-基-苯磺酰基)-脲
4-呋喃-2-基-苯磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：201.5-202.7℃。
                       实施例108
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基亚氨基-乙 基)-噻吩-2-磺酰]-脲
4-(1-羟基亚氨基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：261.8-266.1℃。
                       实施例109
1-(4-乙酰基-噻吩-2-磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4- 基)-脲
4-乙酰基-噻吩-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：270.2-272.3℃。
                       实施例110
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[5-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-噻吩-3-磺酰]-脲
5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-3-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：149.5-154.8℃。
                       实施例111
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺 酰基)-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：124.6-127.4℃。
                       实施例112
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺 酰基)-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺；2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：121.3-126.4℃。
                       实施例113
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-噻吩-2-磺酰]-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：133.1-134.0℃。
                       实施例114
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基- 乙基)-呋喃-2-磺酰]-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：153.8-154.4℃。
                       实施例115
1-(8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1- 甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰]-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺；4-氯-8-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：163.7℃(分解)。
                       实施例116
1-(4-甲酰基-呋喃-2-磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4- 基)-脲
4-甲酰基-呋喃-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：281.3-284.1℃。
                       实施例117
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-(4-羟甲基-噻吩-2-磺 酰]-脲
4-羟甲基-噻吩-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：273.9-275.8℃。
                       实施例118
1-(4-甲酰基-噻吩-2-磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4- 基)-脲
4-甲酰基-噻吩-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：146.3-148.9℃。
                       实施例119
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基亚氨基-乙基)-噻吩- 2-磺酰基)-脲
4-(1-羟基亚氨基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：184.7-187.8℃。
                     实施例120
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃- 2-磺酰基)-脲
5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：116.0-117.9℃。
                       实施例121
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃- 2-磺酰基)-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：127.4-129.2℃。
                       实施例122
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩- 2-磺酰基)-脲
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：131.2-133.6℃。
                       实施例123
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩- 2-磺酰基)-脲，钠盐
5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰胺；4-氯-2，6-二异丙基-苯基异氰酸酯。mp：270.3-271.9℃。
                       实施例124
1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-噻吩-2-磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢- 对称引达省-4-基)-脲
4-[1，3]二氧戊环-2-基-噻吩-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：224.7-226.6℃。
                       实施例125
1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢- 对称引达省-4-基)-脲
4-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：183.5℃(分解)。
                       实施例126
1-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢- 对称引达省-4-基)-脲
3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：241.0℃(分解)。
                       实施例127
1-(1H-苯并咪唑-5-磺酰)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4- 基)-脲
1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：239.0℃(分解)。
                       实施例128
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[3-(1-羟基亚氨基-乙 基)-苯磺酰]-脲
3-(1-羟基亚氨基-乙基)-苯磺酰胺；4-异氰酸根合-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省。mp：249.8℃(分解)。
                       实施例129
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰基)-脲
苯-1，3-二磺酰胺叔丁基酰胺；5-氯-2-异氰酸根合-1，3-二异丙基-苯。
                       实施例130
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-氨磺酰-苯磺酰基)-脲
利用与制备G类似的方法，从200mg(0.38mmol)1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-叔丁基氨磺酰-苯磺酰基]-脲开始，制得92mg标题化合物，为白色固体。mp：172-177℃。

Claims (1)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure C9718157900021
其中所述化合物选自以下成员：
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯磺酰基]-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰基]-脲；
1-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰基]-脲；
1-(4-乙酰基-噻吩-2-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(1H-苯并咪唑-5-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻吩-2-磺酰基]-脲；
1-(8-氯-1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-磺酰基]-脲；
1-(4-乙酰基-呋喃-2-磺酰基)-3-(1，2，3，5，6，7-六氢-对称引达省-4-基)-脲；
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(1H-吲哚-6-磺酰基]-脲；
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-(5-氟-1H-吲哚-6-磺酰基]-脲；
1-[4-氯-2，6-二异丙基-苯基]-3-[2-氟-5-(2-甲基-(1，3)二氧戊环-2-基)-苯磺酰基]-脲；
1-(4-氯-2，6-二异丙基-苯基)-3-[3-甲基氨磺酰-苯磺酰]脲。
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