CN116783184A - 含有烷基-氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物组合物、使用方法和制备方法。本文公开的化合物可用于通过抑制炎性体来抑制IL‑1家族的细胞因子的成熟，并且可用于治疗其中牵涉炎性体活性的病症，如炎性、自身炎性和自身免疫疾病以及癌症。

Description

含有烷基-氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物及其用途

相关申请

本申请要求2020年9月4日提交的第63/074,521号美国临时申请的优先权，该临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。

技术领域

本公开涉及含有烷基-氧杂环烷基部分的氨磺酰基脲衍生物、其前药和药学上可接受的盐，其可具有炎性体抑制活性，并且因此可用于治疗人或动物体的方法。本公开还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗牵涉炎性体活性的病症如炎性疾病、自身炎性疾病以及自身免疫疾病和肿瘤疾病中的用途。

背景技术

自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是由激活的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组分如树突细胞产生的白介素-1(IL-1)。IL-1参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(Masters,S.L.,et.al.,Annu.Rev.Immunol.2009.27:621–68)。

在人类中，22种NLR蛋白根据它们的N-末端结构域分成4个NLR亚家族。NLRA含有CARD-AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR结构域，NLRC(包括NOD1和NOD2)含有CARD结构域，且NLRP含有热蛋白结构域(pyrin domain)。多个NLR家族成员与炎性体形成相关。

尽管炎性体激活似乎已经进化为宿主对病原体的免疫性的重要组分，但NLRP3炎性体在其响应内源性无菌危险信号而激活的能力方面是独特的。已经阐明了许多这类无菌信号，并且它们的形成与特定的疾病状态相关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是NLRP3激活的有效触发物。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的胆固醇晶体也可促进NLRP3激活。认识到无菌危险信号作为NLRP3激活剂的作用导致IL-1和IL-18牵涉广泛的病理生理适应症，包括代谢、生理学、炎性、血液学和免疫学病症。

本公开源于需要提供进一步的化合物，用于特异性调节NLRP3依赖性细胞过程。特别地，需要相对于现有的化合物具有改善的物理化学、药理学和药学性质的化合物。

发明内容

在一些方面，本公开涉及提供式(I)的化合物：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：

R₁为其中n_1a和n_1b每个独立地是0或1；

R₂为-(CH₂)_n2-R_2S，其中n₂为1或2；

R_2S为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代；

每个R_2SS独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂或氧代；

R₃是任选被一个或多个R_3S取代的5或6元杂芳基；和

每个R_3S独立地为卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一些方面，本公开提供可通过用于制备如本文所述的化合物的方法或通过用于制备如本文所述的化合物的方法(例如，包括方案1和2中所述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。

在一些实施方案中，本公开提供包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

在一些方面，本公开提供如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法(例如，所述中间体选自实施例1-12中所述的中间体)。

在一些方面，本公开提供抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)的方法，包括使细胞与有效量的本公开的化合物接触。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或本公开的药物组合物。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物，其用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物在制备用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物在制备用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。

在一些方面，本公开提供化合物的方法，包括本文所述的一个或多个步骤。

除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文明确另有规定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和物质类似或等同的方法和物质，但在下文描述合适的方法和物质。本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献以引用的方式并入本文。本文引用的参考文献并非被承认为是要求保护的发明的现有技术。在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，所述物质、方法和实施例仅是说明性的，并不旨在进行限制。在本文公开的化合物的化学结构与名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。

由以下具体实施方式和权利要求将显而易见本公开的其它特征和优点。

具体实施方式

自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是白介素-1(IL-1)，其由激活的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组分如树突细胞产生，参与多种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(Masters,S.L.et al.,Annu.Rev.Immunol.2009.27:621–68)。

来自IL-1家族的细胞因子是高度活性的，并且作为炎症的重要介体，主要与急性和慢性炎症相关(Sims J.等人，Nature Reviews Immunology 10,89-102(2010年2月))。IL-1的过度产生被认为是一些自身免疫和自身炎性疾病的介体。自身炎性疾病的特征在于在不存在自身抗体、感染或抗原特异性T淋巴细胞的情况下反复发生且无端的炎症。

IL-1超家族的促炎细胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-18和IL-36α、β、λ，并且作为宿主先天免疫反应的一部分响应病原体及其它细胞应激物而产生。与经由由内质网和高尔基体组成的标准细胞分泌器加工和释放的许多其它分泌型细胞因子不同，IL-1家族成员缺乏内质网进入所需的前导序列，因此在翻译后保留在细胞内。此外，IL-1β、IL-18和IL-36α、β、λ作为前细胞因子被合成，其需要蛋白水解激活以成为与它们在靶细胞上的同源受体结合的最佳配体。

在IL-1α、IL-1β和IL-18的情况下，现在认识到称为炎性体的多聚体蛋白质复合物负责激活IL-1β和IL-18的前体(proform)并在细胞外释放这些细胞因子。炎性体复合物通常由感受器分子如NLR(核苷酸-寡聚化结构域(NOD)样受体)、衔接分子ASC(含有CARD(胱天蛋白酶募集结构域)的凋亡相关斑点样蛋白)和前胱天蛋白酶-1组成。响应于多种“危险信号”，包括病原体相关分子模式(PAMP)和危险相关分子模式(DAMP)，炎性体的亚基在细胞内寡聚化以形成超分子结构。PAMP包括诸如肽聚糖、病毒DNA或RNA和细菌DNA或RNA的分子。另一方面，DAMP由许多种内源性或外源性无菌触发物组成，包括尿酸单钠晶体、二氧化硅、铝佐剂(alum)、石棉、脂肪酸、神经酰胺、胆固醇晶体和β-淀粉样肽的聚集体。炎性体平台的组装促进前胱天蛋白酶-1的自催化，产生负责激活和释放前IL-1β和前IL-18的高活性半胱氨酸蛋白酶。因此，这些高炎性细胞因子的释放仅响应于炎性体感受器检测到特定的分子危险信号并做出反应而实现。

在人类中，22种NLR蛋白根据它们的N-末端结构域分成4个NLR亚家族。NLRA含有CARD-AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR结构域，NLRC(包括NOD1和NOD2)含有CARD结构域，且NLRP含有热蛋白结构域。多个NLR家族成员与炎性体形成相关，包括NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12和NLRC4(IPAF)。

含有PYHIN结构域的两种其它结构上不同的炎性体结构(热蛋白和含HIN结构域的蛋白质)即黑素瘤缺乏因子2(AIM2)和IFNλ-诱导型蛋白16(IFI16)(Latz等人，Nat RevImmunol 2013 13(6)397-311)充当细胞内DNA感受器。热蛋白(由MEFV基因编码)代表与前IL-1β激活相关的另一种类型的炎性体平台(Chae等人，Immunity 34,755-768,2011)。

需要组装炎性体平台以实现IL-1β和IL-18的激活和从单核细胞和巨噬细胞中释放确保了它们的产生经由2步过程仔细协调。首先，细胞必须遇到引发配体(如TLR4受体配体LPS或炎性细胞因子如TNFα)，其导致NLRP3、前IL-1β和前IL-18的NFkB依赖性转录。新翻译的前细胞因子保持在细胞内并且无活性，除非产生细胞遇到导致炎性体支架的激活和前胱天蛋白酶-1的成熟的第二信号。

除了前IL-1β和前IL-18的蛋白水解激活之外，活性胱天蛋白酶-1还通过gasdermin-D的切割触发一种称为细胞焦亡的炎性细胞死亡形式。细胞焦亡使成熟形式的IL-1β和IL-18外化，同时释放警报素分子(促进炎症并激活先天性和适应性免疫的化合物)，如高迁移率族框1蛋白(HMGB1)、IL-33和IL-1α。

尽管炎性体激活似乎已经进化为宿主对病原体的免疫性的重要组分，但NLRP3炎性体在其响应内源性和外源性无菌危险信号而激活的能力方面是独特的。已经阐明了许多这类无菌信号，并且它们的形成与特定的疾病状态相关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是NLRP3激活的有效触发物。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的胆固醇晶体也可促进NLRP3激活。认识到无菌危险信号作为NLRP3激活剂的作用导致IL-1β和IL-18牵涉广泛的病理生理适应症，包括代谢、生理学、炎性、血液学和免疫学病症。

与人类疾病相联系的最好例证是发现NLRP3基因中导致获得功能的突变赋予一系列自身炎性病状，统称为冷热蛋白(cryopyrin)相关周期性综合征(CAPS)，包括家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)和新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)(Hoffman等人，Nat Genet.29(3)(2001)301-305)。同样，无菌介体诱导的NLRP3的激活牵涉许多种病症，包括关节退行性变(痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎)、心血管代谢(2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压)、中枢神经系统(阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化)、胃肠道(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、肺(慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化)和肝(纤维化、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。进一步认为NLRP3激活会促进肾脏炎症，并因此促成慢性肾病(CKD)。

目前对IL-1牵涉发病机制的疾病的治疗选择包括IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(IL-1受体和IL-1受体辅助蛋白(利纳西普)的胞外结构域的含Fc融合构建体)和抗IL-1β单克隆抗体卡那单抗。例如，卡那单抗被许可用于CAPS、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)、家族性地中海热(FMF)和痛风。

据报道一些小分子抑制NLRP3炎性体的功能。例如格列本脲是NLRP3激活的特异性抑制剂，尽管是在体内不太可能达到的微摩尔浓度下。据报道非特异性药剂如小白菊内酯、Bay 11-7082和3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯削弱NLRP3激活，但预期具有的治疗效用有限，这是因为它们共享由通过用吸电子基团取代而激活的烯烃组成的共同结构特征；这可导致与带蛋白质的硫醇基团形成不希望的共价加合物。还报道有许多天然产物例如β-羟基丁酸酯、萝卜硫素、槲皮素和丹酚酸抑制NLRP3激活。同样，据报道其它分子靶标的许多效应物/调节剂削弱NLRP3激活，包括G-蛋白偶联受体TGR5的激动剂、钠-葡萄糖共转运的抑制剂epigliflozin、多巴胺受体拮抗剂A-68930、5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、芬那酯非甾体抗炎药和β-肾上腺素能受体阻滞剂奈比洛尔。这些分子作为用于长期治疗NLRP3依赖性炎性病症的治疗剂的效用仍有待确立。一系列含磺酰脲的分子先前被确认为前IL-1β的翻译后加工的有效和选择性抑制剂(Perregaux等人，JPharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。来自这项工作的示例性分子CP-456,773被表征为NLRP3激活的特异性抑制剂(Coll等人，Nat Med 21.3(2015):248-255)。

本公开涉及可用于特异性调节NLRP3依赖性细胞过程的化合物。特别地，需要相对于现有的NLRP3调节化合物具有改善的物理化学、药理学和药学性质的化合物。

定义

除另有说明外，说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面给出的以下含义。

不希望受此陈述的限制，应理解，虽然本文描述了变量的各种选项，本公开旨在涵盖具有选项组合的可操作实施方案。本公开可以理解为排除了某些选项组合导致的不可操作的实施方案。

应当理解，本公开的化合物可以以中性形式、阳离子形式(例如，携带一个或多个正电荷)或阴离子形式(例如，携带一个或多个负电荷)来描述，所有这些都旨在包括在本公开的范围内。例如，当本公开的化合物以阴离子形式描述时，应理解这种描述还指化合物的各种中性形式、阳离子形式和阴离子形式。又例如，当本公开的化合物以阴离子形式描述时，应理解这种描述也指化合物的阴离子形式的各种盐(例如，钠盐)。

“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。

如本文所用，“烷基”、“C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆烷基”或“C₁-C₆烷基”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆直链(线性)饱和脂族烃基和C₃、C₄、C₅或C₆支链饱和脂族烃基。例如，C₁-C₆烷基旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅和C₆烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链C₁-C₆，对于支链C₃-C₆)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。

如本文所用，术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有置换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

如本文所用，术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链C₂-C₆，对于支链C₃-C₆)。术语“C₂-C₆”包括含有二至六个碳原子的烯基。术语“C₃-C₆”包括含有三至六个碳原子的烯基。

如本文所用，术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

如本文所用，术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链C₂-C₆，对于支链C₃-C₆)。术语“C₂-C₆”包括含有二至六个碳原子的炔基。术语“C₃-C₆”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“C₂-C₆亚烯基连接基”或“C₂-C₆亚炔基连接基”旨在包括C₂、C₃、C₄、C₅或C₆链(直链或支链)二价不饱和脂族烃基。例如，C₂-C₆亚烯基连接基旨在包括C₂、C₃、C₄、C₅和C₆亚烯基连接基团。

如本文所用，术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

其它任选取代的部分(如任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有一个或多个指定取代基的部分两者。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些，如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C₃-C₁₂、C₃-C₁₀或C₃-C₈)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如，稠合、桥连或螺环)体系。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基和金刚烷基。在多环状环烷基的情况下，环烷基中仅一个环需要是非芳族的。

如本文所用，除另有规定外，术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的3-8元单环、7-12元双环(稠合、桥连或螺环)或11-14元三环状环体系(稠合、桥连或螺环)，具有一个或多个杂原子(如O、N、S、P或Se)，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、/>唑烷基、异/>唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中仅一个环需要是非芳族的(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异/>唑基)。

如本文所用，术语“芳基”包括具有芳香性的基团，包括“共轭的”或具有一个或多个芳族环的多环体系，并且在环结构中不含任何杂原子。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。方便地，芳基是苯基。

如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5、6或7元单环或者7、8、9、10、11或12元双环芳族杂环状环，其由碳原子和一个或多个杂原子组成，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或如所定义的其它取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)_p，其中p＝1或2)。要注意的是，芳族杂环中的S和O原子总数不超过1。杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、异/>唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。杂芳基也可以与非芳族的脂环或杂环状环稠合或桥连，以便形成多环体系(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异/>唑基)。

此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并唑、苯并二/>唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、脱氮嘌呤、吲哚嗪。

环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，成环碳或杂原子如N)被诸如上述的取代基取代，所述取代基例如为烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基也可以与非芳族的脂环或杂环状环稠合或桥连，以便形成多环体系(例如，四氢化萘、亚甲二氧基苯基，如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。

如本文所用，术语“取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被选择的指定基团置换，条件是不超过指定原子的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，原子上的2个氢原子被置换。芳族部分上不存在酮基取代基。如本文所用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意指化合物足够稳定，而能经受由反应混合物分离至有用的纯净程度并配制成有效的治疗剂。

当与取代基的键显示为同连接环中的两个原子的键交叉时，这种取代基可与环中的任何原子键合。当列出取代基而没有指出这种取代基经由哪个原子与给定化学式的化合物的其余部分键合时，这种取代基可经由这种化学式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合仅在这类组合产生稳定化合物的情况下才是允许的。

当任何变量(例如，R)在化合物的任何成分或化学式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。因此，例如如果显示基团被0-2个R部分取代，则该基团可任选被最多两个R部分取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。而且，取代基和/或变量的组合仅在这类组合产生稳定化合物的情况下才是允许的。

如本文所用，术语“羟基”(hydroxy/hydroxyl)包括具有-OH或-O^-的基团。

如本文所用，术语“卤代基”或“卤素”是指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。

如本文所用，术语“任选取代的卤代烷基”是指具有置换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的未取代的卤代烷基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。

如本文所用，术语“烷氧基”(alkoxy/alkoxyl)包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如以下的基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。

如本文所用，除另指出外，表述“A、B或C中的一者或多者”、“一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一者或多者”、“一个或多个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换使用，并且均是指选自由A、B和/或C组成的组，即一个或多个A、一个或多个B、一个或多个C或其任意组合。

如本文所用，“严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV2)”是指导致2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的冠状病毒。COVID-19已导致持续的全球大流行。截至2020年8月，全球已报告超过2500万例病例，导致估计有848,000人死亡。COVID-19的常见症状包括发烧、咳嗽、疲劳、呼吸急促以及嗅觉和味觉丧失。虽然许多人症状较轻，但有些人会出现急性呼吸窘迫综合征，这可能是由细胞因子释放综合征(CRS)、多器官衰竭、感染性休克和血栓引起的。从接触病毒到出现症状的时间通常约为5天，但可能在2到14天。在一些实施方案中，SARS-CoV 2是指导致2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的冠状病毒突变。

在一些实施方案中，冠状病毒可以是SARS-CoV(即SARS)、SARS-CoV-2、MERS-CoV(即MERS)或其突变体和/或变体。在一些实施方案中，受试者患有与MERS和/或其变体相关的病理学疾病。在一些实施方案中，受试者患有与SARS和/或其变体相关的疾病或病理。在一些实施方案中，受试者患有与SARS-CoV-2和/或其变体相关的疾病或病理。“变体”是指冠状病毒的遗传变体，使得与冠状病毒的一种或多种已知毒株相关的变体中发生了新的基因突变。突变(例如取代或缺失)可以是冠状病毒基因组中的任何核苷酸。这些变体可以是感兴趣的变体、关注的变体或高后果的变体。例如B.1.1.7(Alpha)、B.1.351(Beta)、B.1.617(Delta)和P.1(Gamma)、B.1.526(Iota)、B.1.427(Epsilon)、B.1.429(Epsilon)、B.1.1.7(Alpha)、P.2(Zeta)及其谱系被归类为SARS-CoV-2的变体。据了解，可能会出现具有新突变或突变组的冠状病毒的新变体，这些也包括在本文所指的术语“冠状病毒”中。

如本文所用，“细胞因子释放综合征(CRS)”是指可由多种因素触发的全身炎症反应，包括但不限于药物、例如SARS-CoV 2的感染和例如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法的免疫疗法。在CRS中，大量免疫细胞(例如T细胞)被激活并释放炎性细胞因子，进而激活额外的免疫细胞。症状包括发烧、疲劳、食欲不振、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、呼吸功能不全、低血压、癫痫发作、头痛和意识模糊。CRS可能对IL-6受体抑制和高剂量类固醇有反应。

如本文所用，“过继细胞疗法”是指使用免疫细胞治疗癌症等疾病的治疗形式。免疫细胞，例如T细胞，从受试者或其他来源收集，大量培养，并植入受试者体内以帮助免疫系统对抗疾病。过继细胞疗法的类型包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法和T细胞受体T细胞(TCR-T)疗法。

如本文所用，术语“嵌合抗原受体(CAR)”可指人工T细胞受体、嵌合T细胞受体或嵌合免疫受体，例如，包括将人工特异性移植到特定免疫效应细胞上的工程化受体。CAR可用于将单克隆抗体的特异性赋予T细胞，从而允许产生大量特异性T细胞，例如用于过继细胞疗法。例如，CAR可以指导表达CAR的细胞对肿瘤相关抗原的特异性。在一些实施方案中，CAR包含细胞内激活结构域、跨膜结构域和包含抗原结合结构域以及任选的细胞外铰链的细胞外结构域。抗原结合结构域可以是本领域已知的任何抗原结合结构域，包括源自抗体的抗原结合结构域、Fab、F(ab')2、纳米抗体、单结构域抗原结合结构域、scFv、VHH等。在具体方面，CAR包含融合至CD3跨膜结构域和胞内结构域的源自单克隆抗体的单链可变片段(scFv)的融合物。在某些情况下，CAR包含额外的共刺激信号传导结构域，例如CD3、FcR、CD27、CD28、CD137、DAP10和/或0X40。

“T细胞受体(TCR)”是在T细胞或T淋巴细胞表面发现的蛋白质复合物，负责将抗原片段识别为与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合的肽。可以对T细胞受体进行改造以表达对特定抗原具有特异性的抗原结合结构域，并用于本文所述的过继细胞疗法。

要理解的是，本公开提供合成本文所述的任何化学式的化合物的方法。本公开还提供根据以下方案以及实施例中所示的那些方案合成本公开的各种公开化合物的详细方法。

要理解的是，在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举的组分组成，或者由所列举的组分组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包括或包含特定过程步骤的情况下，所述过程也基本上由或由所列举的处理步骤组成。进一步地，应当理解的是，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序无关紧要。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。

要理解的是，本公开的合成方法可容许广泛多种的官能团，因此可以使用各种取代的起始物质。所述方法通常在整个方法结束时或接近结束时提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能希望将所述化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。

要理解的是，本公开的化合物可按多种方式使用市售的起始物质、文献中已知的化合物或由容易制备的中间体通过采用本领域技术人员已知的或技术人员根据本文的教导内容将显而易见的标准合成方法和程序来制备。可以从相关的科学文献中或者从本领域的标准教科书中获得用于制备有机分子以及官能团转化和操纵的标准合成方法和程序。尽管经典教材不限于任何一个或几个来源，但诸如以下的教材是本领域技术人员已知可用并认可的有机合成的参考教科书，它们以引用的方式并入本文：Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版，John Wiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons:New York,1999；R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser andFieser’sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。

本领域普通技术人员将注意到，在本文所述的反应顺序和合成方案期间，可以改变某些步骤的顺序，如引入和移除保护基团。本领域普通技术人员将认识到，某些基团可能需要经由使用保护基团来保护其免受反应条件的影响。保护基团也可用于区别分子中的类似官能团。保护基团的列表以及如何引入和移除这些基团可见于Greene,T.W.、Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons:New York,1999。

要理解的是，除另有说明外，对治疗方法的任何描述包括使用所述化合物来提供如本文所述的这种治疗或预防，以及使用所述化合物制备用以治疗或预防这种病状的药物。治疗包括人或非人类动物的治疗，包括啮齿动物及其它疾病模型。

如本文所用，术语“受试者”包括人类和非人类动物，以及细胞系、细胞培养物、组织和器官。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人类哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者也可以是鸟或禽类。在一些实施方案中，受试者是人。

如本文所用，术语“有此需要的受试者”是指患有疾病或患该疾病的风险增加的受试者。有需要的受试者可以是先前已被诊断或确认为患有本文公开的疾病或病症的受试者。有需要的受试者也可以是罹患本文公开的疾病或病症的受试者。或者，有需要的受试者可以是相对于群体的大多数而言发生这种疾病或病症的风险增加的受试者(即，相对于群体的大多数而言易发生这种病症的受试者)。有需要的受试者可患有本文公开的难治性或抗药性疾病或病症(即，对治疗没有反应或尚未有反应的本文公开的疾病或病症)。受试者可能在治疗开始时具有药抗性，或者可能在治疗期间变得具有抗药性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受了用于本文公开的疾病或病症的所有已知的有效疗法并且都不成功。在一些实施方案中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。

如本文所用，术语“治疗”(treating/treat)描述为了对抗疾病、病状或病症的目的而对患者进行管控和护理，并且包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、病状或病症的症状或并发症，或者消除所述疾病、病状或病症。术语“治疗”还可以包括体外细胞或动物模型的治疗。

要理解的是，本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物可能或也可用于预防相关的疾病、病状或病症，或用于确认用于这类目的的合适候选物。

如本文所用，术语“预防”(preventing/prevent)或“防御”描述减少或消除这种疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。

要理解的是，本领域技术人员可以参考一般性参考教材获得关于本文讨论的已知技术或等同技术的详细描述。这些教材包括Ausubel等人，Current Protocols inMolecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人，MolecularCloning,A Laboratory Manual(第3版),Cold Spring Harbor Press,Cold SpringHarbor,New York(2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA，第18版(1990)。在本公开的某一方面的制备或使用中当然也可以参考这些教材。

要理解的是，本公开还提供包含任何本文所述的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的药物组合物。

如本文所用，术语“药物组合物”是含有适于对受试者施用的形式的本公开的化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物是散装的或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。组合物的单位剂量中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将认识到，有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规的改变。剂量也将取决于施用途径。多种途径是预期的，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本公开的化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、物质、组合物、载体和/或剂型。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其它方面均无不良作用的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种的这种赋形剂。

要理解的是，本公开的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，摄入)、吸入、透皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱进行调节，如用盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以被封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

要理解的是，可以按目前用于化学治疗剂治疗的许多熟知的方法对受试者施用本公开的化合物或药物组合物。例如，可以将本公开的化合物注射到血流或体腔中或者口服服用或通过皮肤用贴剂施用。所选择的剂量应足以构成有效的治疗，但不会高到引起不可接受的副作用。在治疗期间和治疗后的合理时段内应优选密切监测患者的疾病病状(例如，本文公开的疾病或病症)的状态和健康状况。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指用以治疗、改善或预防所确认的疾病或病状或表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。所述效果可通过本领域中已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；以及选择施用的治疗剂或治疗剂的组合。可以通过在临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定对于给定情况的治疗有效量。

要理解的是，对于任何化合物，最初可在细胞培养测定(例如，赘生性细胞的)中或者在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计治疗有效量。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途径。然后可以使用这种信息来确定可用于人的施用剂量和途径。可以在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来测定治疗/预防功效和毒性，例如ED₅₀(在群体的50％中治疗有效的剂量)和LD₅₀(对群体的50％致死的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可以表示为比率LD₅₀/ED₅₀。表现出大治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。

调节剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持所需效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重程度；受试者的一般健康状况；受试者的年龄、体重和性别；饮食；施用的时间和频率；药物组合；反应敏感性；和对疗法的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周一次施用，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。

可以按通常已知的方式制备含有本公开的活性化合物的药物组合物，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、细磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，所述药学上可接受的载体包含有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制剂取决于选择的施用途径。

适于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL ^TM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是易于实现可注射性的程度的流体。其必须在制备和储存条件下是稳定的，并且必须被保存以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露糖醇和山梨糖醇以及氯化钠。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。

可以通过将所需量的活性化合物根据需要与上文列举的成分中的一种或组合一起掺入到适当的溶剂中、接着进行过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般地，通过将活性化合物掺入到含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需的其它成分的无菌媒介物中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何附加的所需成分的粉末。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封闭在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。也可以使用流体载体制备口服组合物，用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口服施加和含漱并吐出或吞咽。可包括药学上相容的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。

对于通过吸入施用，化合物以气雾剂喷雾的形式从含有合适的推进剂(例如气体，如二氧化碳)的加压容器或分配器或从雾化器中递送。

也可通过经粘膜或透皮方式进行全身施用。对于经粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域中已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂来实现经粘膜施用。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏、药膏、凝胶或霜剂。

活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述药学上可接受的载体将保护化合物以防止其从身体中快速消除，如受控释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备这类制剂的方法对本领域技术人员来说将是显而易见的。所述物质也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商购获得。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如4,522,811号美国专利中所述。

特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物，以易于施用和使剂量均匀。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量用于要治疗的受试者的物理离散单位；每个单位含有经计算与所需的药物载体联合产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果决定并直接取决于活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果。

在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、体重和临床病状及施用疗法的临床医生或执业医师的经验和判断以及影响选定剂量的其它因素而变化。一般地，剂量应足以导致本文公开的疾病或病症的症状减缓且优选消退，并且还优选使疾病或病症完全消退。剂量可从每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg不等。在优选方面，剂量可从每天约1mg/kg至每天约1000mg/kg不等。一方面，按单剂量、分剂量或连续剂量(可针对患者的体重(kg)、体表面积(m²)和年龄(岁)调节所述剂量)，剂量将在约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天的范围内。药剂的有效量是提供如由临床医生或其他有资格的观察者所注意到的客观上可确认的改善的量。生存期和生长的改善表明消退。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指用以在受试者或细胞中产生所需生物学效果的活性化合物的量。

要理解的是，药物组合物可连同施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。

要理解的是，对于能够进一步形成盐的本公开的化合物，所有这些形式也都涵盖在要求保护的本公开的范围内。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括但不限于衍生自选自以下的无机酸和有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨基苯胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚酸、海巴明酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacetic acid)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的胺酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。

在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、二乙胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐、苄星青霉素盐、氨丁三醇盐、氨盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。

药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。在盐形式中要理解的是，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或不同于1:1的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。

要理解的是，所有提到的药学上可接受的盐均包括相同盐的如本文所定义的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。

口服、经鼻、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用所述化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，口服施用所述化合物。本领域技术人员将会认识到某些施用途径的优点。

根据多种因素选择使用所述化合物的给药方案，这些因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病状；要治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及使用的特定化合物或其盐。普通医生或兽医可以很容易地确定并开出预防、对抗或阻止病状进展所需的药物的有效量。

配制和施用本公开所公开的化合物的技术可见于Remington:the Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物在这类药物组合物中的存在量将足以提供在本文所述的范围内的所需剂量。

除另指出外，本文所用的所有百分比和比率均为按重量计。由不同的实施例可显而易见本公开的其它特征和优点。所提供的实施例对可用于实践本公开的不同组分和方法进行说明。实施例并不限制要求保护的公开内容。基于本公开，技术人员可以确认和使用可用于实践本公开的其它组分和方法。

在本文所述的合成方案中，为了简便起见，化合物可以被描绘为具有一种特定的构型。这类特定构型不应被解释为将本公开限制为一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，其也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而将要理解的是，给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可具有比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体更高的活性水平。

本文引用的所有出版物和专利文献以引用的方式并入本文，就如同指出将每一篇这种出版物或文献具体和单独地以引用的方式并入本文。对出版物和专利文献的引用并不旨在承认任一者是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域技术人员将认识到，可以按各种实施方案来实施本发明，并且前面的描述和下面的实施例用于说明的目的，并不限制随后的权利要求。

如本文所用，短语“本公开的化合物”是指本文一般性和具体公开的那些化合物。

本公开的化合物

在一些方面，本公开涉及式(I)的化合物：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：

R₁是其中n_1a和n_1b每个独立地是0或1；

R₂为-(CH₂)_n2-R_2S，其中n₂为1或2；

R_2S为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代；

每个R_2SS独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂或氧代；

R₃是任选被一个或多个R_3S取代的5或6元杂芳基；和

每个R_3S独立地是卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一些方面，化合物具有式(I)或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：

R₁为其中n_1a和n_1b每个独立地是0或1；

R₂为-(CH₂)_n2-R_2S，其中n₂为1或2；

R_2S为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代；和

R₃为任选被一个或多个C₁-C₆烷基取代的5或6元杂芳基。

应当理解，对于式(I)的化合物，R₁、R₂、R_2S、R₃和R_3S可以在适用的情况下各自选自本文描述的基团，且对于R₁、R₂、R_2S、R₃和R_3S中的任一者在本文描述的任何基团可以在适用的情况下与对于R₁、R₂、R_2S、R₃和R_3S剩余的一者或多者在本文描述的任何基团组合。

在一些实施方案中，n_1a是0。

在一些实施方案中，n_1a是1。

在一些实施方案中，n_1b为0。

在一些实施方案中，n_1b是1。

在一些实施方案中，n_1a和n_1b均为0。

在一些实施方案中，n_1a和n_1b之一为0，另一个为1。

在一些实施方案中，n_1a和n_1b均为1。

在一些实施方案中，R₁是/>

在一些实施方案中，R₁是

在一些实施方案中，R₁是

在一些实施方案中，R₂是-CH₂-R_2S。

在一些实施方案中，R₂是-(CH₂)₂-R_2S。

在一些实施方案中，R_2S是4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，R_2S是5至6元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的4至8元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的5至6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的5元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中6元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，每个R_2SS独立地为C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-OH、-NH₂或氧代。

在一些实施方案中，每个R_2SS独立地是-OH或-NH₂。

在一些实施方案中，至少一个R_2SS是-OH。

在一些实施方案中，每个R_2SS是-OH。

在一些实施方案中，R_2S是4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-OH、-NH₂或氧代取代。

在一些实施方案中，R_2S是5至6元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-OH、-NH₂或氧代取代。

在一些实施方案中，R_2S是4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH或-NH₂取代。

在一些实施方案中，R_2S是5至6元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH或-NH₂取代。

在一些实施方案中，R_2S是4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是5至6元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的4至8元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的5至6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的5元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的5元杂环烷基，其中杂原子是O。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的5元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5元杂环烷基被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中6元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的6元杂环烷基，其中杂原子是O。

在一些实施方案中，R_2S是具有一个杂原子的6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中6元杂环烷基被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被一个或多个R_2SS取代。

在一些实施方案中，R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，R_2S是任选被一个或多个R_2SS取代的四氢呋喃基。

在一些实施方案中，R_2S是任选被一个或多个-OH取代的四氢呋喃基。

在一些实施方案中，R_2S是四氢呋喃基。

在一些实施方案中，R_2S是被一个或多个-OH取代的四氢呋喃基。

在一些实施方案中，R_2S是

在一些实施方案中，R_2S是

在一些实施方案中，R_2S是

在一些实施方案中，R_2S是任选被一个或多个R_2SS取代的四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R_2S是任选地被一个或多个-OH取代的四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R_2S是四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R_2S是被一个或多个-OH取代的四氢吡喃基。

在一些实施方案中，R_2S是

在一些实施方案中，R_2S是

在一些实施方案中，R_2S是

在一些实施方案中，R₃是5或6元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是被一个或多个R_3S取代的5或6元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是被一个或多个C₁-C₆烷基(例如，甲基)取代的5或6元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是任选被一个或多个R_3S取代的5元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是任选地被一个或多个C₁-C₆烷基(例如，甲基)取代的5元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是5元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是被一个或多个R_3S取代的5元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是被一个或多个C₁-C₆烷基(例如，甲基)取代的5元杂芳基。

在一些实施方案中，R₃是任选地被一个或多个R_3S取代的吡唑基。

在一些实施方案中，R₃是任选被一个或多个C₁-C₆烷基(例如，甲基)取代的吡唑基。

在一些实施方案中，R₃是吡唑基。

在一些实施方案中，R₃是被一个或多个R_3S取代的吡唑基。

在一些实施方案中，R₃是被一个或多个C₁-C₆烷基(例如，甲基)取代的吡唑基。

在一些实施方案中，每个R_3S独立地为卤素。

在一些实施方案中，每个R_3S独立地为C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在一些实施方案中，每个R_3S独立地为C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，每个R_3S是甲基。

在一些实施方案中，R₃是

在一些实施方案中，R₃是

在一些实施方案中，R₃是

在一些实施方案中，R₃是

在一些实施方案中，化合物具有式(Ia-1)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₂和R₃如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ia-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R_1S、R₂和R₃如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ib-1)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁、R_2S，和R₃如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ib-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁、R_2S和R₃如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ic-1)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁、R₂和R_3S如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ic-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁和R₂如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ic-3)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁和R₂如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Id-1)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁和R_2S如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Id-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R₁和R_2S如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ie-1)：

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或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R_2S如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ie-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R_2S如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ie-3)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R_2S如本文所述。

在一些实施方案中，化合物具有式(Ie-4)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中R_2S如本文所述。

应当理解，对于本文所述的任何一个式的化合物，R₁、R₂、R_2S、R₃和R_3S可以在适用的情况下各自选自本文描述的基团，且对于R₁、R₂、R_2S、R₃和R_3S中的任一者在本文描述的任何基团可以在适用的情况下与对于R₁、R₂、R_2S、R₃和R_3S剩余的一者或多者在本文描述的任何基团组合。

在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物及其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物。

表1

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在一些方面，本公开提供作为本文公开的化学式的化合物中任一者的同位素衍生物的化合物(例如，同位素标记的化合物)。

在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其前药和药学上可接受的盐中任一者的同位素衍生物。

在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其药学上可接受的盐中任一者的同位素衍生物。

在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者的同位素衍生物。

应当理解的是，可采用多种本领域中公认的技术中的任一种来制备同位素衍生物。例如，通常可以通过实施本文所述的方案和/或实施例中公开的程序通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备同位素衍生物。

在一些实施方案中，同位素衍生物是氘标记的化合物。

在一些实施方案中，同位素衍生物是本文公开的化学式的化合物中任一者的氘标记的化合物。

在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其前药和药学上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。

在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其药学上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。

在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者的氘标记的化合物。

应当理解的是，氘标记的化合物包含氘丰度显著大于天然氘丰度(为0.015％)的氘原子。

在一些实施方案中，氘标记的化合物对于每个氘原子而言的氘富集因子为至少3500(在每个氘原子处掺入52.5％的氘)、至少4000(掺入60％的氘)、至少4500(掺入67.5％的氘)、至少5000(75％氘)、至少5500(掺入82.5％的氘)、至少6000(掺入90％的氘)、至少6333.3(掺入95％的氘)、至少6466.7(掺入97％的氘)、至少6600(掺入99％的氘)或至少6633.3(掺入99.5％的氘)。如本文所用，术语“氘富集因子”意指氘丰度与天然氘丰度之间的比率。

应当理解的是，可采用多种本领域中公认的技术中的任一种来制备氘标记的化合物。例如，通常可以通过实施本文所述的方案和/或实施例中公开的程序通过用氘标记的试剂代替非氘标记的试剂来制备氘标记的化合物。

含有前述氘原子的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在本发明的范围内。进一步地，用氘(即，²H)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。

为了避免疑义，要理解的是，在本说明书中由“本文所述”限制基团的情况下，所述基团涵盖该基团的首次出现和最宽泛的定义以及每个和所有特定的定义。

本公开的化合物的合适药学上可接受的盐为例如足够碱性的本公开的化合物的酸加成盐，例如与例如无机或有机酸的酸加成盐，所述无机或有机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸盐或马来酸。此外，足够酸性的本公开的化合物的合适药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。

将要理解的是，本文公开的任一式的化合物及其任何药学上可接受的盐包括所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、所有异构形式的多晶型物。

如本文所用，术语“异构”意指分子式相同但其原子键合的顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的相反手性的单独对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。

如本文所用，术语“手性中心”是指与四个不相同的取代基键合的碳原子。

如本文所用，术语“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，可通过该手性中心的绝对构型(R或S)表征立体异构体。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间中的排列。根据Cahn、Ingold和Prelog次序规则对所考虑的与手性中心连接的取代基进行排序。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人，Experientia1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。

如本文所用，术语“几何异构体”意指由于绕双键或环烷基连接基(例如，1,3-环丁基)旋转受阻而存在的非对映异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构型的名称通过前缀顺式(cis)和反式(trans)或Z和E来区分，其指示基团在分子中位于双键的同一侧或相对侧。

要理解的是，本公开的化合物可以被描述为不同的手性异构体或几何异构体。还要理解的是，当化合物具有手性异构或几何异构形式时，本公开的范围内旨在包括所有的异构形式，并且化合物的命名不排除任何异构形式，要理解的是，并非所有的异构体都具有相同的活性水平。

要理解的是，本公开中讨论的结构及其它化合物包括其所有的阻转异构体。还要理解的是，并非所有的阻转异构体都具有相同的活性水平。

如本文所用，术语“阻转异构体”是一种类型的立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体由于大的基团绕中心键旋转受阻导致旋转受限制而存在。这类阻转异构体通常作为混合物存在，然而由于色谱技术的最新进展，在选择的情况下已经有可能分离两种阻转异构体的混合物。

如本文所用，术语“互变异构体”是以平衡形式存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一者。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随相邻共轭双键的转换。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在有可能存在互变异构化的溶液中，将会达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构化而互变的互变异构体的概念被称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时移动。环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应而产生的，使其呈如葡萄糖所表现出的环状(环形状)形式。

要理解的是，本公开的化合物可以被描述为不同的互变异构体。还应当理解的是，当化合物具有互变异构形式时，本公开的范围内旨在包括所有的互变异构形式，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。将要理解的是，某些互变异构体可能具有比其它互变异构体更高的活性水平。

具有相同的分子式但性质或其原子键合的顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且彼此是不可重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如其与四个不同的基团键合，一对对映异构体是可能的。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或通过分子使偏振光的平面旋转的方式描述，并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；这类化合物因此可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除另指出外，说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映异构体和混合物(外消旋或其它)。确定立体异构体的立体化学和分离立体异构体的方法是本领域中熟知的(参见“Advanced OrganicChemistry”第4版的第4章的讨论，J.March,John Wiley and Sons,New York,2001)，例如通过由光学活性起始物质合成或通过外消旋形式的拆分。本公开的一些化合物可具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。要理解的是，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有光学非对映异构体和几何异构体及其混合物。

本公开还涵盖包含一个或多个同位素取代的如本文定义的本公开的化合物。

要理解的是，本文所述的任何化学式的化合物包括所述化合物本身以及它们的盐和它们的溶剂合物(如果适用的话)。盐例如可以在阴离子与本文公开的取代的化合物上的带正电荷的基团(例如，氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。

如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，盐也可以在阳离子与本文公开的取代的化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸酯基)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文公开的取代的化合物还包括含有季氮原子的那些盐。

要理解的是，本公开的化合物(例如化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。

如本文所用，术语“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态中截留固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物；且如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇合物。水合物由一个或多个水分子与其中水保持其H₂O分子状态的一分子物质结合形成。

如本文所用，术语“类似物”是指结构上类似于另一种化合物但在组成上略有不同的化学化合物(如一个原子被不同元素的原子置换或存在特定的官能团或一个官能团被另一官能团置换)。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当、但在结构或来源上与参考化合物不类似或相当的化合物。

如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构并且被如本文所述的各种基团取代的化合物。

如本文所用，术语“生物电子等排体”是指由原子或原子团与广泛类似的别的原子或原子团交换产生的化合物。生物电子等排置换的目的是产生具有与母体化合物类似的生物学特性的新化合物。生物电子等排置换可基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如Patani和LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。

还要理解的是，本文公开的任一式的某些化合物可以溶剂化以及非溶剂化形式(例如水合形式)存在。合适的药学上可接受的溶剂合物例如为水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。要理解的是，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有这类溶剂化形式。

还要理解的是，本文公开的任一式的某些化合物可表现出多晶型现象，并且本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有这类形式或其混合物。通常已知可采用常规的技术分析结晶物质，如采用X-射线粉末衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅立叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振波谱法。可以通过卡尔费休分析测定这类结晶物质的水含量。

本文公开的任一式的化合物可以以多种不同的互变异构形式存在，并且提到式(I)的化合物包括所有这类形式。为了避免疑义，在化合物可以以若干种互变异构形式之一存在，并且仅具体描述或显示了一者的情况下，式(I)仍然包括所有其它形式。互变异构形式的实例包括酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸硝基。

含有胺官能团的本文公开的任一式的化合物也可形成N-氧化物。本文提到含有胺官能团的式(I)的化合物也包括N-氧化物。在化合物含有若干胺官能团的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例有叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，WileyInterscience，页。更特别地，可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序来制备N-氧化物，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。

本文公开的任一式的化合物可以按前药的形式施用，所述前药在人或动物体内分解以释放本公开的化合物。前药可用于改变本公开的化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本公开的化合物含有可连接特性修饰基团的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包括在本文公开的任一式中的磺酰基脲基团处含有可体内裂解的烷基或酰基取代基的衍生物。

因此，本公开包括通过有机合成可制得时以及在人或动物体内通过前药的裂解可制得时如上文所定义的本文公开的任一式的那些化合物。因此，本公开包括通过有机合成方式产生的本文公开的任一式的那些化合物，还有在人或动物体内通过前体化合物的代谢产生的这类化合物，即本文公开的任一式的化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。

本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的前药是基于合理的医学判断适于施用给人或动物体而没有不当的药理学活性且没有不适当的毒性的前药。例如在以下文献中已经描述了各种形式的前药：a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等人编著(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编著(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，第5章，“Design and Application of Pro-drugs”，作者H.Bundgaard，第113-191页(1991)；d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-Drugsas Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series，第14卷；和h)E.Roche(编著),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。

具有羟基的本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的前药例如为其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的本文公开的任一式的化合物的体内可裂解的酯或醚例如为在人或动物体内裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基进一步合适的药学上可接受的酯形成基团包括C₁-C₁₀烷酰基，如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C₁-C₁₀烷氧羰基，如乙氧羰基、N,N-(C₁-C₆烷基)₂氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨甲基、N-烷基氨甲基、N,N-二烷基氨甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C₁-C₄烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。

具有羧基的本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的前药例如为其体内可裂解的酰胺，如与以下物质形成的酰胺：胺，如氨；C_1-4烷基胺，如甲胺；(C₁-C₄烷基)₂胺，如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺；C₁-C₄烷氧基-C₂-C₄烷基胺，如2-甲氧基乙胺；苯基-C₁-C₄烷基胺，如苄胺；和氨基酸，如甘氨酸或其酯。

具有氨基的本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的前药例如为其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适药学上可接受的酰胺包括例如与C₁-C₁₀烷酰基形成的酰胺，所述烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨甲基、N-烷基氨甲基、N,N-二烷基氨甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C₁-C₄烷基)哌嗪-1-基甲基。

本文公开的任一式的化合物的体内作用可以部分地通过施用本文公开的任一式的化合物后由在人或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥出来。如上文所述，本文公开的任一式的化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢发挥出来。

合适地，本公开不包括不具有本文定义的生物活性的任何单独的化合物。

合成方法

在一些方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。

在一些方面，本公开提供化合物的方法，包括如本文所述的一个或多个步骤。

在一些方面，本公开提供可通过、通过或直接通过制备如本文所述的化合物的方法获得的化合物。

在一些方面，本公开提供如本文所述的中间体，其适用于制备如本文所述的化合物的方法。

可通过本领域中已知的任意合适的技术来制备本公开的化合物。在所附的实施例中进一步描述了制备这些化合物的具体方法。

在本文所述的合成方法的描述中以及在用于制备起始物质的任何参考合成方法中要理解的是，可由本领域技术人员来选择所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序。

有机合成领域的技术人员要理解的是，分子各部分上存在的官能团必须与所用的试剂和反应条件相容。

要了解的是，在按本文定义的方法合成本公开的化合物期间或在合成某些起始物质期间，可能需要保护某些取代基以防止它们发生不期望的反应。熟练的化学家将会了解何时需要这种保护，以及如何将这类保护基团设置在适当的位置并在之后移除。关于保护基团的实例，可参见许多一般的主题教科书之一，例如Theodora Green的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(出版商：John Wiley&Sons)。可通过文献中描述或熟练的化学家已知适于移除所讨论的保护基团的任何方便的方法移除保护基团，选择这类方法以便在对分子中别处的基团干扰最小的情况下实现保护基团的移除。因此，如果反应物例如包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，则可能需要在本文提到的一些反应中保护所述基团。

举例来说，氨基或烷基氨基的合适保护基团例如为酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来移除。或者，酰基如叔丁氧羰基可例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来移除，且芳基甲氧羰基如苄氧羰基可例如通过经催化剂如钯/碳氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来移除。用于伯氨基的合适的替代保护基团例如为邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼处理来移除。

羟基的合适保护基团例如为酰基，例如烷酰基，如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基团的脱保护条件将必然随保护基团的选择而变化。因此例如，酰基如烷酰基或芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)或氨水解来移除。或者，芳基甲基如苄基可例如通过经催化剂如钯/碳氢化来移除。

羧基的合适保护基团例如为酯化基团，例如甲基或乙基，其可例如通过用碱如氢氧化钠水解来移除；或例如叔丁基，其可例如通过用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来移除；或例如苄基，其可例如通过经催化剂如钯/碳氢化来移除。

一旦已经通过本文限定的任一种方法合成了式(I)的化合物，则所述方法可进一步包括以下的附加步骤：(i)移除存在的任何保护基团；(ii)将化合物式(I)转化成另一种式(I)的化合物；(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和/或(iv)形成其前药。

可采用本领域中熟知的技术来分离和纯化所得到的式(I)的化合物。

方便地，化合物的反应在合适溶剂的存在下进行，所述溶剂优选在相应的反应条件下是惰性的。合适溶剂的实例包括但不限于烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚(MTBE)或二烷；二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮、甲基异丁酮(MIBK)或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。

反应温度合适地在约-100℃与300℃之间，这取决于所采用的反应步骤和条件。

反应时间通常在几分之一分钟与数天之间的范围内，这取决于相应化合物的反应性和相应的反应条件。通过本领域中已知的方法(例如反应监测)可以很容易地确定合适的反应时间。基于上面给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟与48小时之间的范围内。

此外，通过利用本文所述的程序结合本领域中的普通技术，可以很容易地制备本公开的另外的化合物。本领域技术人员将容易理解的是，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。

如有机合成领域的技术人员将理解的是，可以通过各种合成路线很容易地获得本公开的化合物，在所附实施例中举例说明其中的一些。技术人员将很容易认识到要采用哪类试剂和反应条件以及在任何特定的情况下(无论在必要还是适用的情况下)如何应用和调整它们，以便得到本公开的化合物。此外，本公开的一些化合物可以很容易地通过在合适的条件下使本公开的其它化合物反应来合成，例如通过应用标准的合成方法如还原、氧化、加成或取代反应将本公开的化合物或其合适的前体分子中存在的一种特定官能团转化成另一种官能团；这些方法是本领域技术人员熟知的。同样，技术人员将应用(无论在必要还是适用的情况下)合成保护(或保护性)基团；合适的保护基团以及引入和移除它们的方法是化学合成领域的技术人员熟知的，并且更详细地描述于例如P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版(2006)(John Wiley&Sons)中。

本文的方案1-2中描述制备本申请的化合物的一般路线。

方案1

在方案1中，L₁是合适的离去基团(例如，Cl或别的卤基)。

可通过使胺1与异氰酸酯2在合适的溶剂(例如，二异丙基醚或二氯甲烷)中且任选在冷却的温度(例如，0℃或-15℃)下反应来进行反应(i)，得到中间体3。在一些实施方案中，中间体3可直接作为溶液使用而不分离。

反应(ii)可以通过在偶联剂(例如HATU或EDCI)存在下在合适的溶剂(例如DMF)中使胺4与酸5反应来进行，产生中间体6。

反应(iii)可以通过使酰胺6与合适的还原剂(例如LiAlH₄)在合适的溶剂(例如THF)中反应并且任选地加热(例如加热至70℃)来进行。中间体7可以通过纯化分离(例如，通过快速柱色谱或通过制备型HPLC)。在一些实施方案中，中间体7被分离为游离胺或盐(例如，三氟乙酸盐)。

反应(iv)可以通过使中间体3与中间体7在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在碱(例如氢化钠或氢氧化钠)存在下并且任选地在催化剂(例如，4-(二甲基氨基)-吡啶)存在下反应进行，得到式(I)的化合物。式(I)的化合物可以通过纯化分离(例如，通过快速柱色谱法或通过制备型HPLC)。在一些实施方案中，式(I)化合物被分离为中性化合物或盐(例如，钠盐)。

方案2

在方案2中，L₁是合适的离去基团(例如，Cl或另一种卤素)。

反应(i)可以通过使异氰酸酯1与叔丁醇在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中并且任选地在冷却的温度(例如0℃)下反应来进行，产生中间体2。在一些实施方案中，中间体2然后直接作为溶液使用而不是直接分离。

反应(ii)可以通过使胺3与酸4在合适的溶剂(例如DMF)中在偶联剂(例如HATU或EDCI)存在下反应来进行，产生中间体5。

反应(iii)可以通过使酰胺5与合适的还原剂(例如LiAlH₄)在合适的溶剂(例如THF)中反应并且任选地加热(例如加热至70℃)来进行。中间体6可以通过纯化分离(例如，通过快速柱色谱或通过制备型HPLC)。在一些实施方案中，中间体7被分离为游离胺或盐(例如，三氟乙酸盐)。

反应(iv)可以通过使中间体6与中间体2在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中并在碱(例如二异丙基乙胺)存在下反应来进行，产生中间体7。中间体7可以通过纯化分离(例如，通过快速柱色谱或通过制备型HPLC)。

反应(v)可以通过使中间体7与合适的酸(例如盐酸或三氟乙酸)在合适的溶剂(例如1,4-二烷或二氯甲烷)中并且任选地在冷却的温度(例如，0℃)反应进行，产生中间体8。中间体8可以通过纯化分离(例如，通过快速柱色谱或通过制备型HPLC)。在一些实施方案中，中间体8被分离为游离胺或盐(例如，三氟乙酸盐)。

反应(vi)可以通过使伯胺9与合适的试剂(例如三光气)在合适的碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下并且在合适的溶剂(例如1,4-二烷)存在下，并且任选地，在升高的温度(例如，40℃)下反应进行，产生中间体10。

反应(vii)可以通过使中间体8与中间体10在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在碱(例如氢化钠或氢氧化钠)存在下并且任选地在催化剂(例如，4-(二甲基氨基)-吡啶)存在下反应进行，得到式(I)的化合物。在一些实施方案中，反应(vii)可在冷却温度(例如，例如0℃)下进行。式(I)的化合物可以通过纯化分离(例如，通过快速柱色谱法或通过制备型HPLC)。在一些实施方案中，式(I)化合物被分离为中性化合物或盐(例如，钠盐)。

应当理解，在以上所示的描述和式中，各种基团如本文所定义，除非另有说明。此外，出于合成目的，方案中的化合物仅是具有选定取代基的代表，以说明本文公开的化合物的一般合成方法。

应当理解，可以使用本领域的常规技术(例如，pH调节和任选地萃取(例如，进入有机相))将式(I)的中性化合物转化为盐(例如，钠盐)。此外，式(I)化合物的盐(例如，钠盐)可以使用本领域的常规技术(例如，pH调节和任选地萃取(例如，进入水相))转化为中性化合物.

当化合物包括CH₂CH₂间隔基(即，R₂是-(CH₂)_n2-R_2S，其中n₂是2)时，中间体6可以如方案3中使用上述反应制备。

方案3

生物学测定

通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，就可以采用本领域技术人员已知的多种测定法进行表征，以确定所述化合物是否具有生物活性。例如，可通过常规的测定法表征分子，包括但不限于下述的那些测定法，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。

此外，高通量筛选可用于加速采用这类测定法的分析。因此，采用本领域中已知的技术，有可能对本文所述的分子进行快速活性筛选。进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和5,763,263号美国专利中。高通量测定法可采用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面描述的那些。

各种体外或体内生物学测定法可适于检测本公开的化合物的效果。这些体外或体内生物学测定法可包括但不限于酶活性测定法、电泳迁移率变动测定法、报告基因测定法、体外细胞活力测定法和本文所述的测定法。

在一些实施方案中，生物学测定是测试在外周血单核细胞(PBMC)中NLRP3激活时针对IL-1β释放的抑制活性的生物学测定。

在一些实施方案中，生物学测定是PBMC IC₅₀测定分析。在一些实施方案中，生物学测定是PBMC IC₅₀测定分析。

药物组合物

在一些方面，本公开提供包含本公开的化合物作为活性成分的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开提供包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供包含至少一种选自表1的化合物的药物组合物。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。

本公开的化合物可以被配制成用于以诸如片剂、胶囊(其每一者包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液的形式口服施用。本公开的化合物也可以被配制成用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或透皮(例如，贴剂)施用，所有这些都使用药学领域的普通技术人员熟知的形式。

本公开的制剂的形式可以为包含水性媒介物的水溶液。水性媒介物组分可包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自由以下组成的组的那些：溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张力剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物。

可以使用任意合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的实例包括环糊精，如选自由以下组成的组的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、无规甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、无规甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。

可以使用任意合适的螯合剂。合适螯合剂的实例包括选自由以下组成的组的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物。

可以使用任意合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自由以下组成的组的那些：季铵盐，如苯扎卤铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍和对羟基苯甲酸丁酯以及山梨酸及其混合物。

水性媒介物还可包括张力剂以调节张力(渗透压)。张力剂可选自由以下组成的组：二醇(如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。

水性媒介物还可含有粘度/悬浮剂。合适的粘度/悬浮剂包括选自由以下组成的组的那些：纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，如与聚烯基醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸的聚合物(卡波普，如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974和卡波普974P)及其混合物。

为了将制剂调节至可接受的pH(通常pH范围是约5.0至约9.0，更优选约5.5至约8.5，特别是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9或约7.5至约8.0)，制剂可含有pH调节剂。pH调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸及其混合物，且优选氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/或碱性pH调节剂以将制剂调节至目标可接受的pH范围。因此，可能没有必要同时使用酸和碱，这取决于制剂，添加酸或碱之一可足以使混合物达到所需的pH范围。

水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定pH。当使用缓冲剂时，其选自由以下组成的组：磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸及其混合物。

制剂可进一步包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自由以下组成的组的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酸酯)、氧乙基化辛基苯酚的聚合物(泰洛沙泊)、聚氧乙烯40(polyoxyl 40)硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯及其混合物。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封闭在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。也可以使用流体载体制备口服组合物，用作漱口水，其中流体载体中的化合物经口服施加和含漱并吐出或吞咽。可包括药学上相容的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。

根据本公开进一步的方面，提供一种药物组合物，其包含如上文所定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本公开的组合物可呈适合以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、局部使用(例如作为霜剂、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、通过吹入施用(例如作为细碎粉末)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。

可通过常规程序使用本领域中熟知的常规药物赋形剂获得本公开的组合物。因此，旨在口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

用于治疗的本公开的化合物的有效量是足以治疗或预防本文提到的炎性体相关病状、减缓其进展和/或减少与病状相关的症状的量。

根据熟知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)的化合物的剂量大小将自然根据病状的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。

使用方法

在一些方面，本公开提供抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)的方法，包括使细胞与有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在一些实施方案中，所述疾病或病症与牵涉的炎性体活性相关。在一些实施方案中，所述疾病或病症是其中牵涉到炎性体活性的疾病或病症。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症和/或自身免疫病症。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是细胞因子释放综合征(CRS)。

在一些实施方案中，所述疾病或病症选自冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经变性疾病。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是帕金森病或阿尔茨海默病。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是皮肤病。

在一些实施方案中，所述皮肤病是痤疮。

在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。

在一些实施方案中，所述癌症是转移性癌症、胃肠癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、脑癌(例如胶质母细胞瘤)或结直肠腺癌。

在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防自身炎性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防选自以下的炎性病症、自身炎性病症和/或自身免疫病症的方法：冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防细胞因子释放综合征(CRS)的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在一些实施方案中，CRS与COVID-19相关联。在一些实施方案中，CRS与过继细胞疗法相关联。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防神经变性疾病(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性病症、自身炎性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防选自以下的炎性病症、自身炎性病症和/或自身免疫病症：冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防CRS。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防神经变性疾病(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体内)的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性病症、自身炎性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防选自以下的炎性病症、自身炎性病症和/或自身免疫病症的药物中的用途：冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病症(例如，痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防CRS的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防神经变性疾病(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。

在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。

本公开提供充当炎性体活性的抑制剂的化合物。本公开因此提供了在体外或体内抑制炎性体活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。

可通过行业公认的测定法/疾病模型根据阐述与本领域中所述相同且见于当前常识的标准操作来确定本公开的化合物的有效性。

本公开还提供在需要治疗的患者中治疗其中牵涉炎性体活性的疾病或病症的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在一般水平上，抑制IL-1家族的细胞因子成熟的本公开的化合物对由属于IL-1家族细胞因子的细胞因子的活性形式的升高水平介导或与之相关的所有治疗适应症都有效(Sims J.等人，Nature Reviews Immunology 10,89-102(2010年2月)。

示例性疾病和相应的参考文献将在下文中给出：炎性、自身炎性和自身免疫疾病，如CAPS(Dinarello,C.A.Immunity.2004年3月；20(3):243-4；Hoffman,H.M.等人，Reumatología 2005；21(3))；痛风、类风湿性关节炎(Gabay,C.等人，Arthritis Research&Therapy 2009,11:230；Schett,G.等人，Nat Rev Rheumatol.2016年1月；12(1):14-24.)；克罗恩病(Jung Mogg Kim Korean J.Gastroenterol.第58卷，第6期，300-310)；COPD(Mortaz,E.等人，Tanaffos.2011；10(2):9–14.)；纤维化(Gasse,P.等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2009年5月15日；179(10):903-13)；肥胖症、2型糖尿病((Dinarello,C.A.等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes.2010年8月；17(4):314-21))；多发性硬化症(参见Coll,R.C.等人，Nat.Med.2015年3月；21(3):248-55中的EAE-模型)及许多其它疾病(Martinon,F.等人，Immunol.2009.27:229–65)，如帕金森病或阿尔茨海默病(Michael,T.等人，Nature 493,674–678(2013年1月31日)；Halle,A.等人，Nat.Immunol.2008年8月；9(8):857-65；Saresella,M.等人，Mol.Neurodegener.2016年3月3日；11:23)以及一些肿瘤性病症。

合适地，根据本公开的化合物可用于治疗选自由细胞因子释放综合征(CRS)、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病和癌症组成的组的疾病。所述炎性、自身炎性和自身免疫疾病合适地选自由以下组成的组：冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS，例如家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病(CKD)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、COPD、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如，痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症如朊病毒病。所述神经变性疾病包括但不限于帕金森病和阿尔茨海默病。

因此，本公开的化合物可用于治疗选自由以下组成的组的疾病：冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS，例如家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病(CKD)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、COPD、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如，痤疮)、在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症如朊病毒病、神经变性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病)和肿瘤性病症。

与感染相关的炎症性疾病

在一些实施方案中，疾病或病症是炎性疾病。

在一些实施方案中，炎性疾病与感染相关。

在一些实施方案中，炎性疾病与病毒感染有关。

在一些实施方案中，炎性疾病与RNA病毒感染相关。在一些实施方案中，RNA病毒是单链RNA病毒。单链RNA病毒包括IV组(正链)和V组(负链)单链RNA病毒。在一些实施方案中，IV组病毒包括冠状病毒。

在一些实施方案中，炎性疾病与冠状病毒感染相关。在一些实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV2)、SARS冠状病毒(SARS CoV)或中东呼吸系统综合征相关冠状病毒(MERS)。

在一些实施方案中，炎性疾病与SARS-CoV 2感染相关。在一些实施方案中，SARS-CoV 2感染导致2019年新型冠状病毒病(COVID-19)。在一些实施方案中，SARS-CoV 2感染导致2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的新型变体。

在一些实施方案中，炎性疾病是肺的炎性疾病。

在一些实施方案中，肺部炎性疾病与SARS-CoV 2感染相关。

在一些实施方案中，炎性疾病包括细胞因子释放综合征(CRS)。

在一些实施方案中，细胞因子释放综合征(CRS)与SARS-CoV 2感染相关。

在一些实施方案中，细胞因子释放综合征(CRS)与SARS-CoV 2变体的感染相关。

在一些实施方案中，SARS-CoV 2的变体是突变的SARS-CoV 2感染，导致2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的新型变体。

细胞因子释放综合征和免疫疗法

在一些实施方案中，疾病或病症是炎性疾病。

在一些实施方案中，炎性疾病与免疫疗法相关。

在一些实施方案中，免疫疗法引起细胞因子释放综合征(CRS)。

免疫疗法(例如CAR-T)的有效性受到此类疗法诱发细胞因子释放综合征的频率的阻碍。不希望受理论的束缚，认为免疫疗法诱导的CRS的严重程度是由IL-6、IL-1和NO的产生介导的(Giavridis等人，Nature Medicine 24,731-738(2018))。或者，或此外，当过继细胞疗法靶向的细胞发生细胞焦亡(程序性细胞死亡的高度炎性形式)时，可能发生CRS。细胞焦亡导致释放刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子，从而导致CRS的因子(Liu等人，ScienceImmunology 5,eaax7969(2020))。

在一些实施方案中，免疫疗法包括抗体或过继细胞疗法。

在一些实施方案中，过继细胞疗法包括CAR-T或TCR-T细胞疗法。

在一些实施方案中，过继细胞疗法包括癌症疗法。在一些实施方案中，癌症疗法是治疗B细胞淋巴瘤或B细胞急性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，过继细胞可表达靶向CD19+B细胞急性淋巴细胞白血病细胞的CAR。

在一些实施方案中，过继细胞疗法包括施用T细胞、B细胞或NK细胞。

在一些实施方案中，过继细胞疗法包括施用T细胞。在一些实施方案中，过继细胞疗法包括施用B细胞。在一些实施方案中，过继细胞疗法包括施用NK细胞。

在一些实施方案中，过继细胞疗法是自体的。

在一些实施方案中，过继疗法是同种异体的。

癌症治疗；与炎性体的关联

长期以来已经观察到慢性炎症反应与各种类型的癌症相关。在恶性转化或癌症治疗期间，炎性体可响应危险信号而被激活，并且这种激活在癌症中可能既有益又有害。

IL-1β表达在多种癌症(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌和黑色素瘤)中升高，并且具有产生IL-1β的肿瘤的患者通常预后较差(Lewis,Anne M.等人，“Interleukin-1and cancer progression:the emerging role of interleukin-1receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment.”Journal of translational medicine 4.1(2006):48)。

来源于上皮细胞(癌)或腺体中的上皮(腺癌)的癌症是异质性的；由许多不同的细胞类型组成。这可包括成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞、内皮细胞和周细胞等，所有这些都可以是细胞因子/趋化因子分泌型的(Grivennikov,Sergei I.、Florian R.Greten和Michael Karin.“Immunity,inflammation,and cancer.”Cell 140.6(2010):883-899)。这可通过免疫细胞浸润导致癌症相关的炎症。肿瘤中白细胞的存在是已知的，但仅是最近才清楚炎性微环境是所有肿瘤的必要组成部分。大多数肿瘤(>90％)是体细胞突变或环境因素而不是种系突变的结果，并且癌症的许多环境原因与慢性炎症相关(20％的癌症与慢性感染有关，30％与吸烟/吸入的污染物有关，且35％与饮食因素有关(所有癌症中有20％与肥胖症关联)(Aggarwal,Bharat B.、R.V.Vijayalekshmi和Bokyung Sung.“Targetinginflammatory pathways for prevention and therapy of cancer:short-term friend,long-term foe.”Clinical Cancer Research 15.2(2009):425-430)。

GI癌症

胃肠(GI)道的癌症经常与慢性炎症相关。例如，幽门螺杆菌感染与胃癌相关(Amieva、Manuel和Richard M.Peek.“Pathobiology of Helicobacter pylori–InducedGastric Cancer.”Gastroenterology 150.1(2016):64-78)。结直肠癌与炎性肠病相关(Bernstein,Charles N.等人，“Cancer risk in patients with inflammatory boweldisease.”Cancer 91.4(2001):854-862)。胃中的慢性炎症导致IL-1及其它细胞因子的上调(Basso,D.等人，(1996)Helicobacter pyloriinfection enhances mucosalinterleukin-1beta,interleukin-6,and the soluble receptor of interleukin-2.IntJ Clin Lab Res 26:207–210)，且IL-1β基因中的多态性可能增加胃癌的风险(Wang,P.等人，(2007)Association of interleukin-1gene polymorphisms with gastric cancer:ameta-analysis.Int J Cancer120:552–562)。

在19％的胃癌病例中，胱天蛋白酶-1表达降低，这与分期、淋巴结转移和存活相关(Jee等人，2005)。猪鼻支原体与胃癌的发生相关，其NLRP3炎性体的激活可能与其促进胃癌转移相关(Xu等人，2013)。

皮肤癌

紫外线辐射是通过导致DNA损伤、免疫抑制和炎症促进的皮肤癌的最大环境风险。最恶性的皮肤癌黑色素瘤的特征在于炎性细胞因子的上调，所有这些都可以通过IL-1β来调节(Lázár-Molnár,Eszter等人，“Autocrine and paracrine regulation by cytokinesand growth factors in melanoma.”Cytokine 12.6(2000):547-554)。全身性炎症通过体内IL-1依赖性机制诱导黑色素瘤细胞转移和生长的增强。使用百里醌抑制B16F10小鼠黑色素瘤模型中的转移显示依赖于NLRP3炎性体的抑制(Ahmad,Israr等人，“Thymoquinonesuppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome.”Toxicology and applied pharmacology 270.1(2013):70-76)。

胶质母细胞瘤

NLRP3促成胶质瘤中的放疗抗性。电离辐射可诱导NLRP3表达，而放疗后NLRP3抑制降低了肿瘤生长并延长了小鼠存活期。因此NLRP3炎性体抑制可为放射抗性胶质瘤提供治疗策略(Li,Lianling和Yuguang Liu.“Aging-related gene signature regulated byNlrp3 predicts glioma progression.”American journal of cancer research 5.1(2015):442)。

转移

更广泛地，申请人认为NLRP3参与转移的促进，因此NLRP3的调节似乎应该阻止这一过程。IL-1参与肿瘤发生、肿瘤侵袭、转移、肿瘤宿主相互作用(Apte,Ron N.等人，“Theinvolvement of IL-1in tumorigenesis,tumour invasiveness,metastasis andtumour-host interactions.”Cancer and Metastasis Reviews 25.3(2006):387-408)和血管生成(Voronov,Elena等人，“IL-1is required for tumor invasiveness andangiogenesis.”Proceedings of the National Academy of Sciences100.5(2003):2645-2650)。

IL-1基因经常在来自患有若干类型的人类癌症的患者的转移中表达。例如，IL-1mRNA在所有测试的转移性人肿瘤样本的一半以上中高度表达，具体包括非小细胞肺癌、结直肠腺癌和黑色素瘤肿瘤样品(Elaraj,Dina M.等人，“The role of interleukin 1ingrowth and metastasis of human cancer xenografts.”Clinical Cancer Research12.4(2006):1088-1096)，并且IL-1RA抑制产生IL-1的肿瘤中的异种移植物生长，但没有体外抗增殖作用。

进一步地，IL-1信号传导是用于预测乳腺癌患者发生骨转移的风险增加的生物标志物。在小鼠模型中，IL-1β及其受体在转移至骨骼的乳腺癌细胞中上调(与未转移的细胞相比)。在小鼠模型中，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素除了对肿瘤环境发挥显著作用之外还减少了增殖和血管生成，从而减少骨转换标志物IL-1β和TNFα(Holen,Ingunn等人，“IL-1drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo.”Oncotarget(2016)。

IL-18在人白血病细胞系HL-60中诱导MMP-9的产生，因此有利于细胞外基质的降解以及癌细胞的迁移和侵袭性(Zhang,Bin等人，“IL-18increases invasiveness of HL-60myeloid leukemia cells:up-regulation of matrix metalloproteinases-9(MMP-9)expression.”Leukemia research 28.1(2004):91-95)。另外，IL-18可通过诱导VCAM-1在肝窦内皮上的表达来支持肝脏中肿瘤转移的发生(Carrascal,Maria Teresa等人，“Interleukin-18binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis byneutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium.”Cancer Research 63.2(2003):491-497)。

CD36

脂肪酸清除剂受体CD36在引发前IL-1β的基因转录和诱导NLRP3炎性体复合物的组装中起双重作用。CD36和TLR4-TLR6异二聚体识别oxLDL，后者启动导致NLRP3和前IL-1β的转录上调的信号传导通路(信号1)。CD36还介导oxLDL内化到溶酶体区室中，在那里形成诱导溶酶体破裂和NLRP3炎性体的激活的晶体(信号2)(Kagan,J.和Horng T.，“NLRP3inflammasome activation:CD36 serves doubleduty.”Nature immunology 14.8(2013):772-774)。

人口腔癌细胞的亚群表达高水平的脂肪酸清除剂受体CD36，并且在它们启动转移的能力方面是独特的。棕榈酸或高脂肪饮食增强CD36+细胞的转移潜力。中和抗CD36抗体阻断了人口腔癌的原位小鼠模型中的转移。CD36+转移启动细胞的存在与许多种类型的癌的不良预后相关联。提出了饮食脂质可能促进转移(Pasqual,G、Avgustinova,A.、Mejetta,S、Martin,M、Castellanos,A、Attolini,CS-O、Berenguer,A.、Prats,N、Toll,A、Hueto,JA、Bescos,C、Di Croce,L和Benitah,SA.2017“Targeting metastasis-initiating cellsthrough the fatty acid receptor CD36”Nature 541:41-45)。

在肝细胞癌中，外源性棕榈酸激活上皮-间充质转变(EMT)样程序并诱导迁移，所述迁移通过CD36抑制剂磺基-N-琥珀酰亚胺油酸酯减少(Nath,Aritro等人，“Elevatedfree fatty acid uptake via CD36promotes epithelial-mesenchymal transition inhepatocellular carcinoma.”Scientific reports 5(2015)。体重指数与EMT的程度不相关，突出显示实际上重要的是CD36和游离脂肪酸。

癌症干细胞(CSC)使用CD36来促进其维持。氧化的磷脂(CD36的配体)存在于胶质母细胞瘤中，并且CSC而不是非CSC的增殖随着对氧化的LDL的暴露而增加。CD36也与患者预后相关联。

化疗抗药性

化疗剂除了直接细胞毒性作用之外还利用有助于抗肿瘤活性的宿主免疫系统。然而，显示吉西他滨和5-FU激活髓源性抑制细胞中的NLRP3，导致产生削弱抗肿瘤功效的IL-1β。从机制上讲，这些药剂使溶酶体不稳定而释放组织蛋白酶B以激活NLRP3。IL-1β驱动由CD4+T细胞产生IL-17，这继而减弱了化疗的功效。当在NLRP3-/-或Caps1-/-小鼠或用IL-1RA治疗的WT小鼠中建立肿瘤时，观察到吉西他滨和5-FU的较高抗肿瘤作用。因此髓源性抑制细胞NLRP3激活限制吉西他滨和5-FU的抗肿瘤功效(Bruchard,Mélanie等人，“Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressorcells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth.”Naturemedicine 19.1(2013):57-64)。本公开的化合物因此可用于化疗以治疗一系列癌症。

本公开的化合物或其药学上可接受的盐可作为单一疗法单独施用，或者可以随一种或多种其它物质和/或治疗一起施用。这种联合治疗可通过同时、顺序或分开施用治疗的单独组分来实现。

例如，可以通过施用佐剂来增强治疗有效性(即，佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对个体的总体治疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，可以通过将式(I)的化合物与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加个体经历的益处。

在本公开的化合物与其它治疗剂组合施用的情况下，本公开的化合物不需要经由与其它治疗剂相同的途径施用，并且可因为物理和化学特性不同而通过不同的途径施用。例如，可以口服施用本公开的化合物以产生并维持其良好的血液水平，而其它治疗剂可静脉内施用。可以根据本领域中已知的确立方案进行初始施用，然后基于观察到的效果，可由熟练的临床医生修改剂量、施用模式和施用时间。

其它治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断以及他们对个体病状的判断和适当的治疗方案。根据本公开的这一方面，提供了用于治疗牵涉炎性体活性的疾病的组合，其包含如上文所定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐和另一种合适的药剂。

根据本公开进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与合适的组合以及药学上可接受的稀释剂或载体。

式(I)的化合物及其药学上可接受的盐除了在治疗药物中的用途之外，其还可在体外和体内测试系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于评价炎性体的抑制剂在实验室动物如狗、兔、猴子、大鼠和小鼠中的作用，作为寻找新治疗剂工作的一部分。

在本公开的任何上面提到的药物组合物、工艺、方法、用途、药物和制备特征中，本文所述的本公开的大分子的任何替代实施方案也适用。

施用途径

可通过任何方便的施用途径对受试者施用本公开的化合物或包含这些化合物的药物组合物，无论是全身/外周还是局部方式(即，在所需的作用部位)。

施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；经颊；舌下；透皮(包括例如通过贴片、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴片、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；经眼(例如，通过滴眼剂)；经肺(例如，通过采用例如经由气雾剂、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；经直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；经阴道(例如，通过阴道药栓)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储库。

实施例

为了示例性目的，在实施例中合成并测试了式(I)化合物的盐。应当理解，可以使用实施例中描述的示例性程序类似地合成和测试式(I)的中性化合物。此外，应当理解，式(I)化合物的盐(例如，钠盐)可以使用本领域的常规技术(例如，pH调节和任选地萃取(例如，进入水相))转化成相应的中性化合物。

除另有说明外，在如所述的400MHz或300MHz和300.3K下记录核磁共振(NMR)谱；以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。使用Bruker或Varian仪器以8、16或32次扫描记录波谱。

使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20AD&MS2020仪器，使用C-18柱如Luna-C182.0x30 mm或Xbridge Shield RPC182.1x50 mm记录LC-MS色谱和光谱。注射体积为0.7-8.0μL，且流速通常为0.8或1.2mL/min。检测方法为二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及正离子电喷雾离子化。MS范围是100-1000Da。溶剂为水和乙腈的梯度液，两者均含有改性剂(通常为0.01-0.04％)，如三氟乙酸或碳酸铵。

缩写：

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

aq. 水溶液

DCM 二氯甲烷

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO-d₆ 六氘代二甲基亚砜

eq. 当量

MS ES⁺ 正离子电喷雾离子化质谱

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺

ESI 电喷雾离子化

EtOAc 乙酸乙酯

FCC 快速柱色谱

h 小时

HATU N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物

HPLC 高效液相色谱法

LC-MS 液相色谱-质谱法

MeOD 甲醇-d₄

MeOH 甲醇

Min 分钟

MTBE 甲基叔丁基醚

RM 反应混合物

Rt 室温

sat. 饱和

SM 原料

T₃P 丙基膦酸酐

TBSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

Y 收率

一般程序A

向羧酸(1eq)在DMF中的溶液(0.9M)中加入HATU(1.2eq)并将溶液在0℃下搅拌1小时。添加胺(1.1eq)和DIPEA(2eq)并将RM在0℃搅拌2小时。将RM猝灭(水)并萃取混合物(EtOAc)。将合并的有机层洗涤(盐水)、干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化。

一般程序B

在0℃向酰胺(1eq)在THF中的溶液(1M)中加入LiAlH₄(10eq)并在N₂下搅拌20分钟。将混合物在N₂下在70℃下搅拌1小时。在0℃下将RM猝灭(H₂O和NaOH水溶液)。将混合物过滤并将滤液真空浓缩以提供所需产物。

一般程序C

在0℃和N₂下，向氨磺酰氯(1eq)和胺(1eq)在THF中的溶液(0.2M)中加入NaOH(1eq)或NaH(4eq)。将混合物在0℃搅拌2小时。在N₂流下蒸发反应。

一般程序D

在氮气下向冷却至-30℃的氯磺酰异氰酸酯(1eq)在异丙醚中的溶液(0.4M)加入胺(1eq)/异丙醚(0.4M)。将RM在-30℃下搅拌0.5至2小时，并通过LC-MS监测(磺酸甲酯的出现)。产物直接作为在异丙醚中的溶液(0.2M)使用。

一般程序E

在0℃下向胺(1eq)在THF中的溶液(0.5M)中加入DIPEA(2eq)和N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(INT-C)(1.5eq)。将混合物在0℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将残余物稀释(H₂O)。萃取混合物(EtOAc x3)。将合并的有机层洗涤(盐水)、干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。

一般程序F

将氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1eq)和4M HCl在EtOAc中的混合物(0.2M)在25℃下搅拌1小时。在25℃将RM过滤并将滤饼溶解在H₂O中。在25℃下逐滴加入Na₂CO₃水溶液，直到一些固体沉淀出来并且pH值达到8。10分钟后，加入THF以溶解沉淀。溶液经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到标题化合物，为游离碱。

一般程序G

在0℃向氨磺酰基胺(1eq)和异氰酸酯(1eq)在THF中的溶液(0.23M)中加入NaOH(1eq)。将混合物在0℃搅拌12小时。

一般程序H

向胺(1eq)在二烷中的溶液(0.1M)中加入三光气(1.1eq)和碱。将RM在40℃下搅拌1小时或直至完成。真空除去溶剂，得到所需产物。

中间体的合成

中间体A.{[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰氯

对于1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺的合成，专利申请WO9832733A1可作为直接参考使用。在-15℃下向异氰酸氯磺酰酯(185μL，2.13mmol)在异丙醚(20mL)中的溶液加入1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(369mg,2.13mmol)。将混合物在-15℃下搅拌0.5小时。反应产物直接用于下一步。MeOH中的LC-MS(ESI)：m/z：[MH]⁺＝311。

中间体B.4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省

对于1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺的合成，参见专利申请WO9832733A1。

向在氮气下冷却至0℃的三光气(1.71g,5.77mmol)在DCM(5mL)中的混合物中分批加入1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(1.00g,5.77mmol)和三乙胺(1.69mL,12.12mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物，得到标题化合物，为白色固体。MeOH中的LC-MS(ESI)：m/z：[M+MeOH+H]⁺＝232。

中间体C.N-(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯。

向冷却至0℃的N-(氧代亚甲基)氨磺酰氯(307μL,3.53mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入叔丁醇(338μL,3.53mmol)在DCM(6mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌2小时。该溶液直接用于下一步。

中间体D.2-异氰酸基三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯

如专利申请WO2019023147A1中所述制备标题化合物并立即使用。Y＝98％。MeOH中的LCMS(ESI)：m/z：[M+MeOH+H]⁺＝204.0。

中间体E和F。

步骤1.2-(2,3-二羟丙基)丙二酸1-乙基3-甲基酯。

在0℃下向2-(丙-2-烯-1-基)丙二酸1,3-二乙酯(52.5mL,265mmol)的甲酸(239mL)溶液中加入H₂O₂(27.3mL,28％溶液,265mmol)。将RM在N₂下在0℃下搅拌0.5小时并在25℃下搅拌23.5小时。RM混合物通过添加饱和Na₂SO₃猝灭直至碘化物-淀粉试纸指示所有H₂O₂被消耗。萃取RM(DCM,3x100mL)。洗涤合并的有机相(盐水，50mL)，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩得到标题化合物，为无色油状物。Y＝89％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.29(s,1H),8.27(s,1H),4.93-4.87(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.46-4.30(m,2H),4.29-4.22(m,2H),4.03-3.86(m,2H),2.61-2.53(m,1H),2.38-2.30(m,1H),1.24-1.19(m,6H)。

步骤2.2-(2,3-二羟丙基)丙二胺。在0℃下，向2-(2,3-二羟丙基)丙二酸1-乙基3-甲基酯(54g,231mmol)在EtOH(500mL)中的溶液中鼓泡NH₃(气体)。在0℃搅拌RM 1小时并过滤得到标题化合物，为白色固体。Y＝86％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.26-7.12(m,2H),7.06-6.93(m,2H),4.52-4.41(m,2H),3.34-3.28(m,1H),3.27-3.18(m,3H),1.95-1.88(m,1H),1.52-1.45(m,1H)。

步骤3.3-溴-5-(羟甲基)-2-氧代氧杂环戊烷-3-甲酰胺。将2-(2,3-二羟丙基)丙二酰胺(25g,142mmol)在AcOH(500mL)中的溶液在40℃下搅拌2小时。在0℃加入Br₂(7.32mL，41.9mmol)并在25℃搅拌26小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物，无需进一步纯化即使用。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.78-4.70(m,1H),3.91(dd,J＝13,3Hz,1H),3.69(dd,J＝13,4Hz,1H),2.95(dd,J＝10,15Hz,1H),2.64(dd,J＝5,15Hz,1H)。

步骤4.4-羟基氧杂环戊烷-2,2-二甲酰胺。在0℃下，将NH₃溶液鼓泡通过3-溴-5-(羟甲基)-2-氧代-四氢呋喃-3-甲酰胺(33g，139mmol)在EtOH(400mL)中的溶液。将RM在50℃下搅拌6小时。将RM过滤，滤饼真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(Y＝79％)，直接用于下一步。

步骤5.4-羟基氧杂环戊烷-2,2-二甲酸。将4-羟基氧杂环戊烷-2,2-二甲酰胺(10g,57.4mmol)和6M HCl(105mL)的混合物在N₂下于50℃搅拌4小时。将RM真空浓缩得到标题化合物，为黄色固体，直接用于下一步。

步骤6.4-羟基氧杂环戊烷-2-甲酸。在密封管中使用微波加热，将在H₂O(12mL)中的4-羟基氧杂环戊烷-2,2-二甲酸(2.0g,11.36mmol)在150℃下加热1.5小时。另外四个相同规模的批次平行运行。合并反应混合物并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即使用。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.43-4.37(m,1H),4.34-4.28(m,2H),4.28-4.23(m,1H),3.81-3.73(m,3H),3.65-3.59(m,3H),2.35-2.23(m,1H),2.12-2.02(m,1H),2.00-1.86(m,2H)。

步骤7.4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊烷-2-甲酸。向冷却至0℃的4-羟基四氢呋喃-2-甲酸(10g,75.7mmol)在THF(300mL)中的溶液加入TBSCl(18.6mL,151mmol)和咪唑(25.8g,378mmol)。将RM在25℃下搅拌3小时。真空浓缩RM。将残余物稀释(水，300mL)并萃取所得混合物(EtOAc，3x100mL)。洗涤合并的有机层(盐水，100mL)，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩得到标题化合物，为棕色油状物，无需进一步纯化即使用。

步骤8.4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺。在0℃下，向4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]氧杂环戊烷-2-甲酸(6.3g，25.6mmol)的DMF(60mL)溶液中加入HATU(11.7g，30.7mmol)并搅拌1小时，然后加入DIPEA(8.91mL,51.1mmol)和1-甲基吡唑-4-胺(2.73g,28.1mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。稀释反应混合物(水，100mL)并萃取所得混合物(EtOAc,3x100mL)。洗涤合并的有机层(盐水，100mL)，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩得到棕色油状物。将其通过FCC(SiO₂，0–50％EtOAc/石油醚)纯化，得到标题化合物，为黄色胶状物(Y＝6％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.56(s,1H),4.64-4.58(m,2H),4.53-4.46(m,2H),4.13-4.07(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.82-3.79(m,1H),2.42-2.21(m,4H),0.93-0.91(m,9H),0.75(s,9H),0.12(s,3H),0.11(s,3H),0.03(s,3H),0.01(s,3H)(注：两组信号)。

步骤9.顺-N-[[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺和反-N-[[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺。将4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-(1-甲基吡唑-4-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(400mg，1.23mmol)和1M BH₃.THF(8.0mL，8.0mmol)的混合物在0℃下搅拌0.5小时。将RM加热至80℃ 1小时。将RM在0℃下猝灭(MeOH，3mL)，并真空浓缩。制备型HPLC(柱:Phenomenex Gemini-NX C18,3μm,75x30mm；流动相:[水(0.04％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:30–60％,10min)得到顺-N-[[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺(Y＝21％)和反-N-[[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺(Y＝18％)，为白色固体。

顺-N-[[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.59(s,1H),6.40(s,1H),4.00(t,J＝7Hz,1H),3.65-3.62(m,1H),3.17-3.12(m,1H),2.94(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.18-2.14(m,2H),1.43-1.34(m,1H),0.75-0.70(m,1H),0.04(s,9H),-0.76,-0.77(2s,6H).LC-MS(ESI):m/z:[M+H]＝312.1。

反-N-[[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.42(s,1H),7.23(s,1H),4.80(t,J＝6Hz,1H),4.49-4.46(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.75(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.00-2.87(m,2H),1.82-1.71(m,2H),0.85(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。

中间体G.[({三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氨基]-磺酰氯。

使用三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯-2-胺按照一般程序D得到标题化合物，为白色固体(Y＝63％)，为白色固体，立即使用。LC-MS(ESI)：m/z：[M+MeOH-Cl]⁺＝283.2。

实施例1(化合物1)。[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨磺酰基]氮化钠

步骤1.N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺。使用氧杂环戊烷-2-甲酸和1-甲基-1H-吡唑-4-胺进行一般程序A。FCC(SiO₂,50–100％EtOAc/石油醚)得到标题化合物，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.58(s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.85(s,3H),2.36-2.27(m,1H),2.05-1.89(m,3H)。

步骤2.1-甲基-N-[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺。按照一般程序B，使用N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺得到黄色胶状标题化合物(Y＝79％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16(s,1H),7.12(s,1H),4.09-4.05(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.73-3.71(m,1H),3.03-2.91(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.68 -1.59(m,1H)。

步骤3.[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨磺酰基]氮化钠。使用1-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑-4-胺、{[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰氯(中间体A)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18,10μm,250x50mm；流动相:[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:2–35％,23min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝5％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76(s,1H),7.54(s,1H),6.99(s,1H),4.00-3.80(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.68(m,4H),2.88(t,J＝7Hz,4H),2.77(t,J＝7Hz,4H),2.11-2.04(m,4H),2.95-1.94(m,3H),1.65-1.64(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝460.2。

实施例2(化合物1A)。[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})氨磺酰基]氮化钠

步骤1.(2S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺。使用(2S)-四氢呋喃-2-甲酸和1-甲基吡唑-4-胺进行一般程序A。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18,10μm,250x100mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B:0-14％,40min)得到标题化合物，为棕色胶状物。Y＝74％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),7.60(s,1H),4.42-4.39(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.86(s,3H),2.34-2.29(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.98-1.88(m,2H)。

步骤2.1-甲基-N-{[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺。按照一般程序B，使用(2S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺，得到标题化合物，无需进一步纯化即使用。Y＝55％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16(s,1H),7.12(s,1H),4.07-4.04(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.77-3.73(m,4H),3.00-2.94(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,2H),1.66-1.61(m,1H)。

步骤3.N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})-氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯。使用1-甲基-N-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]吡唑-4-胺进行一般程序E。FCC(SiO₂,0–50％EtOAc/石油醚)得到标题化合物，为无色胶状物。Y＝76％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69(s,1H),7.46(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.79-3.71(m,4H),1.98-1.88(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.49(s,9H)。

步骤4.N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基-磺酰胺。按照一般程序F，使用N-[(1-甲基吡唑-4-基)-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨磺酰基]氨基甲酸酯，得到标题化合物，为无色胶状物。Y＝85％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(s,1H),7.52(s,1H),4.12-3.97(m,1H),3.86-3.75(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.02-1.80(m,3H),1.70-1.60(m,1H)。

步骤5.[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})氨磺酰基]氮化钠。在0℃下，向1-甲基-4-[氨磺酰基-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基]吡唑(1.2g,4.61mmol)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(919mg,4.61mmol)在THF(20mL)中的溶液中，添加NaOH(184mg，4.61mmol)。将混合物在0℃下搅拌12小时。过滤反应混合物得到澄清的滤液。加入MTBE(40mL)，过滤收集生成的固体，由水冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体。Y＝66％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(s,1H),7.52(s,1H),6.87(s,1H),3.99-3.93(m,1H),3.84-3.75(m,4H),3.69-3.58(m,3H),2.84(t,J＝7Hz,4H),2.76(t,J＝7Hz,4H),2.08-1.99(m,4H),1.97-1.70(m,3H),1.78-1.68(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝460.2。

实施例3(化合物3A)。[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-({三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氮化钠

在0℃下，向1-甲基-4-[氨磺酰基-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基]-吡唑(85mg,286μmol)在THF(1mL)中的溶液中加入NaOH(45.8mg,1.15mmol)。15分钟后，加入10-异氰酸基三环癸-(6),7(9),8(10)-三烯(中间体D)(49.0mg,286μmol)，并将RM在0℃下搅拌1小时。真空浓缩反应。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18,10μm,100x30mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:12–42％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝24％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(s,1H),7.50(s,1H),6.47(s,1H),4.05-3.93(m,1H),3.85-3.75(m,4H),3.74-3.65(m,3H),3.10(s,4H),2.99(s,4H),1.96-1.86(m,3H),1.73-1.71(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝432.2。

实施例4(化合物1B)。[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})氨磺酰基]氮化钠

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步骤1.(2R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺。在0℃，向(2R)-氧杂环戊烷-2-甲酸(150g,1.29mol)和1-甲基-1H-吡唑-4-氯化铵(190g,1.42mol)在EtOAc(900mL)中的溶液中逐滴加入DIPEA(501g,3.88mol)和T₃P(50％/EtOAc溶液,1.29mol)。将RM在15-20℃搅拌12小时。过滤RM并真空浓缩滤液。FCC(SiO₂,20–50％EtOAc/石油醚)得到标题化合物，为黄色固体(Y＝78％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.57(s,1H),4.38-4.42(m,1H),4.03-4.07(m,1H),3.88-3.92(m,1H),3.84(s,3H),2.29-2.34(m,1H),1.89-2.05(m,3H)。

步骤2.1-甲基-N-{[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺。在0℃和N₂下，向(2R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺(75.0g,384mmol)在THF(450mL)中的溶液中加入LiAlH₄(72.9g,1.92mol)。将混合物在N₂下在80℃下搅拌1小时。将RM冷却至0℃，在0-5℃下，将水(75mL)和NaOH(75mL 15％wt/水)和水(225mL)依次滴加到溶液中。过滤悬浮液并洗涤滤饼(THF，4×150mL)。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为油状物(Y＝77％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.16(s,1H),7.12(s,1H),4.06-4.04(m,1H),3.88-3.86(m,1H),3.78-3.74(m,4H),3.02–2.91(m,2H),2.04–1.89(m,3H),1.66–1.59(m,1H)。

步骤3.N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})-氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向1-甲基-N-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]吡唑-4-胺(115g,635mmol)在THF(690mL)中的溶液中加入DIPEA(221mL,1.27mol)和N-(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(205g,952mmol)/THF(880mL)，RM在0℃搅拌1小时。将RM稀释(水，1.5L)，萃取(EtOAc，2x1L)。合并的有机相用水(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。FCC(SiO₂,10–30％EtOAc/石油醚)得到粗产物。在20℃下用MTBE(600mL)研磨2小时，然后过滤并在45℃下真空干燥4小时，得到标题化合物，为白色固体。Y＝76％。

¹H NMR(400,MHz MeOD)δ7.70(s,1H),7.47(s,1H),4.00-3.97(m,1H),3.86-3.72(m,7H),1.96-1.86(m,3H),1.67-1.66(m,1H),1.49(s,9H)。

步骤4.N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}氨基-磺酰胺。将N-[(1-甲基吡唑-4-基)-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨磺酰基]-氨基甲酸酯(205g,569mmol)溶解在4M HCl/EtOAc(1200mL)并在15-20℃下搅拌12小时。将RM真空浓缩并将残余物与EtOAc(500mL)在20℃下研磨30分钟。过滤收集固体。将固体溶解在水(600mL)中并用饱和Na₂CO₃水溶液将pH调节至8。萃取溶液(EtOAc，2x500mL)。合并的有机相用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体。Y＝80％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(s,1H),7.52(s,1H),4.07-4.02(m,1H),3.86-3.81(m,4H),3.76-3.71(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.02–1.82(m,3H),1.69-1.59(m,1H)。

步骤5.[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})氨磺酰基]氮化钠。在0℃向1-甲基-4-[氨磺酰基-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基]吡唑(59.5g,229mmol)和4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(45.5g,229mmol)在THF(900mL)中的溶液中加入NaOH(9.14g,229mmol)并将RM在15℃搅拌12h。过滤RM。将MTBE(5.4L)滴加到滤液中，过滤收集固体，用MTBE(2x500mL)洗涤，真空干燥并由水(1L)冷冻干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。Y＝73％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(s,1H),7.52(s,1H),6.87(s,1H),4.00-3.93(m,1H),3.86-3.78(m,4H),3.70-3.65(m,2H),3.57-3.52(m,1H),2.84(t,J＝7.2Hz,4H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.06-1.99(m,4H),1.98-1.80(m,3H),1.73–1.65(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]＝460.2。

实施例5(化合物3B)。[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-({三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氮化钠

使用1-甲基-4-[氨磺酰基-[[(2R)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨基]吡唑和10-异氰酸基三环癸-(6),7(9),8(10)-三烯进行一般程序G。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEHC18,10μm,100x30mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:12–42％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝14％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(s,1H),7.51(s,1H),6.52(s,1H),4.01-3.82(m,1H),3.80-3.74(m,5H),3.73-3.71(m,2H),3.12–3.10(m,4H),3.03–3.01(m,4H),1.97-1.88(m,3H),1.72-1.69(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝432.1。

实施例6(化合物2A)。((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)(N-((顺式-4-羟基-四氢呋喃-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰基)氮化钠

步骤1.1-[[(2S,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲,钠盐。在0℃下向顺-N-[[(2S,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺(60mg,192.62μmol)在THF(1mL)中的溶液加入NaH(60％/矿物油,46.2mg,1.16mmol)15分钟，然后加入N-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基氨基甲酰基)氨磺酰基氯(1.38mL,0.14M/异丙醚,193μmol)。将RM在0℃下搅拌30分钟并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝590.3。

步骤2.1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[[(2S,4S)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]脲。在25℃下向1-[[(2S,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲(50mg,81.6μmol)在THF(1mL)中的溶液中加入吡啶氢氟酸盐(0.2mL，2.22mmol)。将RM在0℃下搅拌30分钟并用NaH(60％/矿物油,444mg,11.1mmol)处理。将RM在0℃下搅拌10分钟并真空浓缩。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18,10μm,100x30mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:5–35％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝4％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(s,1H),7.54(s,1H),6.97(s,1H),4.39-4.36(m,1H),4.07-4.04(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.87(s,3H),3.83-3.82(m,1H),3.69-3.68(m,2H),2.87(t,J＝8Hz,4H),2.76(t,J＝7Hz,4H),2.27-2.22(m,1H),2.11-2.03(m,4H),1.68-1.60(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝476.2。

实施例7(化合物2B)。1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[[(2R,4S)-4-羟基四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]脲,钠盐

步骤1.1-[[(2R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲,钠盐。在0℃下，向反-N-[[(2R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基]-1-甲基-吡唑-4-胺(60mg,192.62μmol)在THF(1mL)中的溶液中加入NaH(60％/矿物油,46.2mg,1.16mmol)并将RM搅拌15分钟。在0℃下加入N-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基氨基甲酰基)氨磺酰基氯(0.14M,1.38mL/异丙醚,193μmol)并搅拌RM 30分钟。将RM真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即使用。LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝590.3。

步骤2.1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[[(2R,4S)-4-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]脲。在25℃下，向1-[[(2R,4S)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基四氢呋喃-2-基]甲基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]-3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)脲(60mg,97.9μmol)在THF(1.5mL)中的溶液中添加吡啶氢氟酸盐(0.3mL,3.33mmol)。在25℃搅拌30分钟后，将反应冷却至0℃并用NaH(133mg,60％/矿物油,3.33mmol)处理。将RM在0℃下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物。制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18,10μm,100x30mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:5–35％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝4％。

H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(s,1H),7.54(s,1H),6.98(s,1H),4.42-4.38(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.89-3.85(m,5H),3.77-3.73(m,1H),3.61-3.59(m,1H),2.87(t,J＝7Hz,4H),2.76(t,J＝7Hz,4H),2.11-2.04(m,4H),1.98-1.90(m,1H),1.85-1.79(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝476.2。

实施例8(化合物4)。[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨磺酰基]氮化钠

步骤1.N-(1-甲基吡唑-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺。使用四氢呋喃-3-甲酸和1-甲基吡唑-4-胺进行一般程序A。FCC(SiO₂,5-50％MeOH/EtOAc)得到标题化合物，为白色固体(Y＝59％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.00(s,1H),7.85(s,1H),7.38(s,1H),3.90(t,J＝8Hz,1H),3.77(s,3H),3.76-3.64(m,3H),3.09-3.01(m,1H),2.07-1.99(m,2H)。

步骤2.N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环戊烷-2-甲酰胺。按照一般程序B，使用N-(1-甲基吡唑-4-基)四氢呋喃-3-甲酰胺，得到标题化合物，为无色油状物(Y＝79％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。

步骤3.[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨磺酰基]氮化钠。使用1-甲基-N-(四氢呋喃-3-基甲基)吡唑-4-胺、{[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰氯(中间体A)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18,5μm,100x25mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:10–40％,10min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝16％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.80(s,1H),7.76(s,1H),7.40(s,1H),6.95(s,1H),3.81(s,3H),3.73-3.65(m,1H),3.65-3.52(m,4H),3.41-4.32(m,1H),2.81(t,J＝7Hz,4H),2.68(t,J＝7Hz,4H),2.30-2.17(m,1H),2.03-1.93(m,4H),1.90-1.79(m,1H),1.58-1.46(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝460.1。

实施例9(化合物6)。[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[(氧杂环己烷-2-基)甲基]氨磺酰基]氮化钠。

步骤1.N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环己烷-2-甲酰胺。使用氧杂环己烷-2-甲酸和1-甲基吡唑-4-胺进行一般程序A。FCC(SiO₂,10-100％EtOAc/石油醚)得到标题化合物，为黄色固体(Y＝68％)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.56(s,1H),4.13-4.09(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.84(s,3H),3.59-3.53(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.70-1.57(m,3H),1.51-1.40(m,1H)。

步骤2.1-甲基-N-[(氧杂环己烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺。按照一般程序B，使用N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环己烷-2-甲酰胺，得到标题化合物，为无色油状物(Y＝82％)，直接用于下一步无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.15(s,1H),7.12(s,1H),3.99-3.94(m,1H),3.77(s,3H),3.54-3.40(m,2H),2.95-2.86(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.64-1.49(m,4H),1.40-1.30(m,1H)。

步骤3.[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[(氧杂环己烷-2-基)甲基]氨磺酰基]氮化钠。使用1-甲基-N-[(氧杂环己烷-2-基)甲基]-1H-吡唑-4-胺、{[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰氯(中间体A)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18,3μm,75x30mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:20–40％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝8％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.37(s,1H),6.95(s,1H),3.81-3.78(m,4H),3.64-3.53(m,2H),3.26-3.21(m,2H),2.81(t,J＝7Hz,4H),2.67(t,J＝7Hz,4H),2.03-1.93(m,4H),1.76-1.68(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.47-1.31(m,3H),1.14-1.05(m,1H)。

LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝474.2。

实施例10(化合物5)。[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[2-(氧杂环戊烷-2-基)乙基]氨磺酰基]氮化钠

步骤1.2-(氧杂环戊烷-2-基)乙酸。在0℃下，向2-(氧杂环戊烷-2-基)乙酸乙酯(500mg,3.16mmol)在H₂O(2.5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液中加入LiOH.H₂O(133mg,3.16mmol)并将RM在0℃下搅拌30分钟。用1M HCl逐滴处理RM，直到pH值达到5。将溶液萃取(EtOAc,5x10mL)。真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.20–12.00(br.s,1H),4.10-4.03(m,1H),3.81-3.68(m,1H),3.64-3.50(m,1H),2.38(d,J＝6Hz,2H),2.06-1.92(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.53-1.39(m,1H)。

步骤2.N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环戊烷-2-基)乙酰胺。使用2-(氧杂环戊烷-2-基)乙酸和1-甲基吡唑-4-胺进行一般程序A。FCC(SiO₂,0-100％EtOAc/石油醚)得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.87(s,1H),7.83(s,1H),7.36(s,1H),4.14-4.11(m,1H),3.84-3.70(m,4H),3.60-3.50(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.88-1.74(m,2H),1.57-1.43(m,1H)。

步骤3.1-甲基-N-[2-(氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-胺。按照一般程序B，使用N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(氧杂环戊烷-2-基)乙酰胺，得到标题化合物，为胶状物，无需进一步纯化，直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.01(s,1H),6.90(s,1H),4.29-4.16(m,1H),3.86-3.70(m,2H),3.67(s,3H),3.62-3.52(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.85-1.73(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.45-1.36(m,1H)。

步骤4.[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[2-(氧杂环戊烷-2-基)乙基]氨磺酰基]氮化钠

使用1-甲基-N-[2-(氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-吡唑-4-胺、{[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰氯(中间体A)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18,10μm,40x10mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:20–40％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝10％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.30–10.10(br.s,1H),7.79(s,2H),7.38(s,1H),6.96(s,1H),3.82(s,3H),3.76-3.60(m,4H),3.57-3.49(m,1H),2.82(t,J＝7Hz,4H),2.68(t,J＝7Hz,4H),2.04-1.94(m,4H),1.98-1.86(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.63-1.52(m,2H),1.40-1.29(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝474.1。

实施例11(化合物7B)。[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2R)-氧杂环己烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-({三环[6.2.0.03,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氮化钠)

步骤1.(2R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环己烷-2-甲酰胺。使用(2R)-氧杂环己烷-2-甲酸和1-甲基吡唑-4-胺进行一般程序A。FCC(SiO₂,5–50％MeOH/EtOAc)得到标题化合物，为白色固体。Y＝83％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.75–9.65(br.s,1H),7.89(s,1H),7.51(s,1H),4.04-3.99(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.53-3.44(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.57-1.47(m,3H),1.41-1.29(m,1H)。

步骤2.1-甲基-N-{[(2R)-氧杂环己烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺。按照一般程序B，使用(2R)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环己烷-2-甲酰胺，得到标题化合物，为无色油状物(Y＝89％)，用于下一步，无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.02(s,1H),6.92(s,1H),4.19(t,J＝6Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.66(s,3H),3.40-3.36(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.84-2.77(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.61(d,J＝13Hz,1H),1.48-1.40(m,3H),1.25-1.10(m,1H)。

步骤3.[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2R)-氧杂环己烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-({三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氮化钠。使用甲基-N-{[(2R)-氧杂环己烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺,[({三环[6.2.0.0^3,6]-癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氨基]磺酰氯(中间体G)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Waters XbridgePrep OBD C18,10μm,150x40mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:15–45％,8min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝12％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19(s,1H),7.75(s,1H),7.36(s,1H),6.57(s,1H),3.86-3.81(m,1H),3.79(s,3H),3.69-3.55(m,2H),3.28-3.22(m,2H),3.06(s,4H),2.96(s,4H),1.82-1.67(m,1H),1.59(d,J＝13Hz,1H),1.48-1.30(m,3H),1.20-1.03(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝446.1。

实施例12(化合物7A)。[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-氧杂环己烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-({三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氮化钠

步骤1.(2S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环己烷-2-甲酰胺。使用(2S)-氧杂环己烷-2-甲酸和1-甲基吡唑-4-胺进行一般程序A。FCC(SiO₂,5–50％MeOH/EtOAc)得到标题化合物，为白色固体。Y＝69％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.67(s,1H),7.88(s,1H),7.51(s,1H),4.04-3.99(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.52-3.44(m,1H),1.93-1.77(m,2H),1.58-1.50(m,3H),1.42-1.32(m,1H)。

步骤2.1-甲基-N-{[(2S)-氧杂环己烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺。按照一般程序B，使用(2S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧杂环己烷-2-甲酰胺，得到标题化合物，为油状物(Y＝65％)，用于下一步，无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.02(s,1H),6.92(s,1H),4.25–4.20(br.s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.66(s,3H),3.40-3.34(m,1H),3.30-3.25(m,1H),2.80(d,J＝6Hz,2H),1.81-1.71(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.50-1.34(m,3H),1.26-1.11(m,1H)。

步骤3.[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-氧杂环己烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-({三环[6.2.0.0^3,6]癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氮化钠。使用甲基-N-{[(2S)-氧杂环己烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺、[({三环[6.2.0.0^3,6]-癸-1,3(6),7-三烯-2-基}氨基甲酰基)氨基]磺酰氯(中间体G)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Waters XbridgePrep OBD C18,5μm,100x25mm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B:10–50％,10min)得到标题化合物，为白色固体。Y＝21％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.94(br.s,1H),8.16(s,1H),7.73(s,1H),7.35(s,1H),6.56(s,1H),3.84-3.79(m,4H),3.71-3.54(m,2H),3.27-3.20(m,2H),3.05(s,4H),2.96(s,4H),1.78-1.66(m,1H),1.59(d,J＝13Hz,1H),1.41-1.36(m,3H),1.16-1.07(m,1H)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆+D₂O)δ7.72(s,1H),7.34(s,1H),6.55(s,1H),3.83-3.78(m,4H),3.62-3.58(m,2H),3.28-3.20(m,2H),3.04(s,4H),2.95(s,4H),1.78-1.69(m,1H),1.58(d,J＝12Hz,1H),1.40-1.35(m,3H),1.16-1.06(m,1H)。

LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝446.1。

实施例13(化合物8A)。1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[1H-吡唑-4-基-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨磺酰基]脲

步骤1.4-硝基吡唑-1-甲酸叔丁酯。在0℃，向4-硝基-1H-吡唑(15g,132.7mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(33.5mL,145.9mmol)、DIPEA(23.1mL,132.7mmol)和DMAP(1.62g,13.3mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。添加水(100mL)且所得混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO₂,20–25％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。Y＝50％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.30(s,1H),8.53(s,1H),1.60(s,9H)。

步骤2.4-氨基吡唑-1-甲酸叔丁酯。在N₂气氛下，向4-硝基吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.0g,23.45mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(50％wt./水,1.0g)。将悬浮液脱气并用H₂吹扫三次。将混合物在H₂(15psi)和25℃下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体。Y＝93％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.35(s,1H),7.34(s,1H),4.40(s,2H),1.53(s,9H)。

步骤3.4-[[(2S)-四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。向(2S)-四氢呋喃-2-甲酸(951mg,8.19mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入4-氨基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.5g,8.19mmol)、DIPEA(5.70mL,32.75mmol)和T₃P(50％/EtOAc溶液,5.73g,9.01mmol)。将RM在25℃下搅拌2小时。加入水(20mL)并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法(10–30％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为固体。Y＝91％。

步骤4.4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向4-[[(2S)-四氢呋喃-2-羰基]氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.8g,6.40mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入10M硼烷二甲硫醚复合物(2.56ml,25.6mmol)。将RM在80℃下搅拌3小时。将RM冷却至0℃并逐滴添加至MeOH(50mL)。减压浓缩混合物，得到标题化合物，为黄色胶状物，无需纯化即使用。LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝268.2。

步骤5.1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[1H-吡唑-4-基-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基]氨磺酰基]脲。使用4-[[(2S)-四氢呋喃-2-基]甲基氨基]吡唑-1-甲酸叔丁酯、{[(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰氯(中间体A)和NaH进行一般程序C。制备型HPLC(柱：Phenomenex Titank C18 Bulk 250x70mm 10μm；流动相：[水(10mM NH₄HCO₃)–ACN]；B:15–45％,20min)得到0.5eq标题化合物钠盐，为白色固体。Y＝12％。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83–7.58(m,2H),6.92(s,1H),4.04–3.96(m,1H),3.82–3.63(m,4H),2.85(t,J＝7Hz,4H),2.76(t,J＝7Hz,4H),2.10–2.00(m,4H),1.99–1.78(m,3H),1.76–1.67(m,1H).LCMS(ESI):m/z:[M+H]⁺＝446.2。

本公开的化合物的体外分析。

本公开的化合物的生物活性是利用本文描述的测定法确定的。

PBMC IC₅₀测定分析。测试了本公开的化合物对在外周血单核细胞(PBMC)中NLRP3激活后IL-1β释放的抑制活性。

方案A.PBMC在Histopaque-1077(Sigma,cat no.10771)上通过密度梯度离心从血沉棕黄层中分离。将分离的细胞接种到96孔板的孔中，并与脂多糖(LPS)培养3小时。更换培养基后，加入本公开的化合物(每孔一种化合物)并将细胞培养30分钟。接下来，用ATP(5mM)或尼日利亚菌素(10μM)刺激细胞1小时，并收集孔中的细胞培养基用于进一步分析。使用IL-1β酶联免疫吸附测定(ELISA)Ready-SET-Go！,eBioscience cat.No.88-7261-88通过培养基中IL-1β的定量检测测定IL1-β向培养基中的释放。简而言之，在第一步中，高亲和力结合板(Corning,Costar 9018或NUNC Maxisorp CatNo.44-2404)在4℃下用试剂盒中包含的特异性捕获抗体(抗人IL-1βref.14-7018-68)涂覆过夜。随后，将板在室温(rt)下用封闭缓冲液封闭1小时，并在用缓冲液(含0.05％Tween-20的PBS)洗涤后与蛋白质标准品和培养基一起孵育。在室温下孵育2小时后，洗涤板并与试剂盒中包含的生物素化检测抗体(抗人IL-1βBiotin ref.33-7110-68)在室温下孵育1小时。洗涤板并与HRP-链霉亲和素在室温下孵育30分钟，并再次洗涤。加入3,3',5,5'-四甲基联苯胺过氧化物酶(TMB)后出现信号，直到颜色出现，反应被2M H₂SO₄终止。使用微孔板分光光度计(BioTek)检测450nm的信号。IL-1βELISA检测范围为2-150ng/mL。

方案B.PBMC在Histopaque-1077(Sigma,cat no.10771)上通过密度梯度离心从血沉棕黄层中分离。将分离的细胞接种到96孔板的孔中(280,000个细胞/孔)，并与脂多糖(LPS，1μg/mL，从1mg/mL储备溶液稀释1000倍)孵育3小时。添加本公开的化合物(每孔一种化合物)并将细胞孵育30分钟。接下来，用ATP(5mM最终浓度，从100mM储备溶液稀释20倍)刺激细胞1小时，并收集孔中的细胞培养基用于进一步分析。使用CisBiocat.No.62HIL1BPEH通过培养基中IL-1β的定量检测测定IL-1β向培养基中的释放。简而言之，将细胞培养物上清液直接分配到含有用/>供体和受体标记的抗体的测定板中。使用微孔板分光光度计(BMG)检测655nm和620nm处的信号。IL-1β/>的检测范围为39-6500pg/mL。

使用Graph Pad Prism软件进行IC₅₀值的测定，本公开化合物的测得IC₅₀值显示在下表A中(“++++”表示<0.1μM；“+++”表示≥0.1且<1μM；“++”表示≥1且<3μM；“+”表示≥3且<10μM)。这些结果表明，本公开的化合物能够在炎性体激活时抑制IL-1β释放。

表A.PBMC测定中的活性

化合物编号	平均PBMC IC50(μM)
		1	++++
1A	++++
		1B	++++
2A	++++
		2B	+++
3A	++++
		3B	++++
4	+++
		5	+++
6	++++
		7A	++++
7B	++++
		8A	++++

P-gp MDCK-MDR1研究。本公开的化合物在MDCK-MDR1渗透性测定中进行测试，以评估它们是否被流出蛋白P-糖蛋白(P-gp)主动转运出细胞。

方案。使用第6-30代之间的MDCK-MDR1细胞。将细胞以3.4×10⁵个细胞/cm²接种到Millipore Multiscreen Transwell板上。细胞在DMEM中培养，第3天更换培养基。第4天进行P-gp抑制研究。细胞培养和测定孵育在37℃、5％CO₂和95％相对湿度的气氛中进行。在测定当天，通过用加热的(37℃)运输缓冲液(含25mM HEPES和4.45mM葡萄糖的Hanks平衡盐溶液[HBSS]，pH7.4)冲洗顶端和基底外侧表面两次来制备单层。然后将细胞与含有测试化合物或阳性对照抑制剂(elacridar)的运输缓冲液在37℃在顶端和基底外侧隔室中孵育30分钟。通过稀释地高辛和测试化合物(如果适用)制备给药溶液，得到最终的5μM地高辛浓度(最终DMSO浓度为1％v/v)。荧光完整性标记物荧光黄在载体或含有测试化合物的运输缓冲液中的接收溶液中制备。预培养后，将运输缓冲液从顶端和基底外侧隔室中取出，并替换为适当的给药或接收溶液。

为了评估B-A渗透性，从基底外侧伴随板中移除运输缓冲液并替换为给药溶液。将含有荧光黄和测试化合物(如果适用)的新鲜运输缓冲液(最终DMSO浓度为1％v/v)添加到顶端隔室插入物，然后将其放入伴随板中。孵育90分钟后，分离顶端隔室插入物和伴随板，并对隔室取样进行分析。除了载体对照(0μM)之外，还评估了七个浓度的测试化合物(最高达100μM)。对每个浓度进行三次重复测定。平行评估阳性对照抑制剂。[³H]-地高辛通过液体闪烁计数进行定量，给出每分钟衰变(dpm)。通过使用荧光分析监测荧光黄渗透来检查整个实验中单层的完整性。

BCRP和P-gp Caco-2研究。本公开的化合物在Caco-2渗透性测定中进行测试，以评估它们是否被流出蛋白P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌抗性蛋白(BCRP)主动转运出细胞。

方案。

使用第40-60代之间的Caco-2细胞。将细胞以×10⁵个细胞/cm²接种到MilliporeMultiscreen Transwell板上。细胞在DMEM中培养，每两或三天更换培养基。在第18-22天进行BCRP抑制研究。细胞培养和测定孵育在37℃、5％CO₂和95％相对湿度的气氛中进行。在测定当天，通过用加热的(37℃)运输缓冲液(含25mM HEPES和4.45mM葡萄糖的Hanks平衡盐溶液[HBSS]，pH7.4)冲洗顶端和基底外侧表面两次来制备单层。然后将细胞与含有测试化合物或阳性对照抑制剂(novobiocin)的运输缓冲液在37℃在顶端和基底外侧隔室中孵育30分钟。对于抑制研究，P-gp抑制剂或BCRP抑制剂被包含在单层的两侧上持续平衡时间。给药溶液通过稀释雌酮3-硫酸盐和测试化合物(如果适用)制备，雌酮3-硫酸盐最终浓度为1μM(最终DMSO浓度为1％v/v)。荧光完整性标记物荧光黄在载体或含有测试化合物的运输缓冲液中的接收溶液中制备。预培养后，将运输缓冲液从顶端和基底外侧隔室中取出，并替换为适当的给药或接收溶液。为了评估B-A渗透性，从基底外侧伴随板中移除运输缓冲液并替换为给药溶液。将含有荧光黄和测试化合物(如果适用)的新鲜运输缓冲液(最终DMSO浓度为1％v/v)添加到顶端隔室插入物，然后将其放入伴随板中。孵育90分钟后，分离顶端隔室插入物和伴随板，并对隔室取样进行分析。除了载体对照(0μM)之外，还评估了七个浓度的化合物(最高达100μM)。对每个浓度进行三次重复测定。平行评估阳性对照抑制剂。[³H]-雌酮3-硫酸盐通过液体闪烁计数定量，给出每分钟衰变(dpm)。通过使用荧光分析监测荧光黄渗透来检查整个实验中单层的完整性。探针底物的校正B-A表观渗透性(P_app)是通过减去在最高浓度的阳性对照抑制剂存在下(给出100％转运蛋白抑制)确定的其平均被动P_app计算的。来自载体孔(0μM测试化合物)的平均校正B-A P_app定义为100％运输活性，然后使用该值计算所有其他测试化合物浓度的百分比对照运输活性。将百分比对照运输活性对测试化合物浓度作图并拟合以计算IC₅₀值。

PAMPA研究。在PAMPA渗透性测定中测试本公开的化合物以评估被动跨细胞渗透。

方案。通过用DMSO稀释10mM储备溶液制备0.2mM工作溶液。通过用380μL PBS稀释20μL工作溶液制备10μM供体溶液(5％DMSO)。150μL 10μM供体溶液到供体板的每个孔，其PVDF膜预涂有5μL的1％卵磷脂/十二烷混合物。制备双份。将300μL PBS添加到PTFE受体板的每个孔中。将供体板和受体板合并并在室温下以300rpm振摇孵育4小时。T0样品的制备：将20μL供体溶液转移到新孔中，然后加入250μL PBS(DF：13.5)、130μL ACN(含内标)作为T0样品。受体样品的制备：将板从培养箱中取出。从每个受体孔中转移270μL溶液并与130μLACN(含内标)混合作为受体样品。供体样品的制备：从每个供体孔中转移20μL溶液并与250μL PBS(DF：13.5)、130μL ACN(含内标)混合作为供体样品。受体样品和供体样品均通过LC-MS/MS进行分析。用于确定渗透率(Pe)的公式如下所示：VD＝0.15mL；VA＝0.30mL；面积＝0.28cm²；时间＝14400s；“[药物]受体＝(Aa/Ai×DF)受体；[药物]供体＝(Aa/Ai*DF)供体；Aa/Ai：分析物与内标的峰面积比；DF：稀释因子。”

热力学溶解度研究。在平衡溶解度测定中测试本公开的化合物。

方案

将适量的测试和对照化合物称入Whatman Mini-UniPrep小瓶的下室中。向其中添加50mM pH7.4磷酸盐缓冲液(450μL)以获得过饱和悬浮液。将样品涡旋至少2分钟。WhatmanMini-UniPrep小瓶在摇床上以800rpm在室温下振摇24小时。将小瓶离心20分钟(例如4000rpm)。压缩样品以制备滤液用于注入HPLC系统，并用标准曲线计算浓度。表B显示了本公开的所选化合物的性质。如表中所示，本公开的化合物可以表现出改善的性质(例如，相对于现有技术中的化合物)，例如增强的效力、溶解度、膜渗透性和转运蛋白流出。

本公开的化合物的流出比(ER)值显示在下表B中(“****”表示<3；“***”3≥且<10；“**”表示≥10且<30；“*”表示≥30)。

本公开的化合物的测量的PAMPA渗透性值显示在下表B中(“$$$$”表示>10nm/“$$$”表示≥3且<10nm/s；“$$”表示≥1且<3nm/s；“$”表示<1nm/s)。

本公开的化合物的测量的热力学溶解度值显示在下表B中(φφφφ”表示≥3且<10mg/mL；“φφφ”表示≥1且<3mg/mL；“φφ”表示≥0.3且<1mg/mL；“φ”表示<0.3mg/mL)。

表B

/>

等效方案

在以上所附的描述中阐述了本公开的一个或多个实施方案的细节。尽管在本公开的实践或测试中可采用与本文所述的那些类似或等效的任何方法和物质，但现在描述优选的方法和物质。由说明书和权利要求将显而易见本公开的其它特征、目的和优点。在说明书和所附权利要求中，除上下文明确另有规定外，单数形式包括复数指代项。除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均以引用的方式并入。

前面的描述仅是为了说明的目的而给出的，并不旨在将本公开限制为所公开的确切形式，本公开由所附权利要求限制。

Claims (59)

1.式(I)的化合物：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：

R₁为其中n_1a和n_1b每个独立地是0或1；

R₂为-(CH₂)_n2-R_2S，其中n₂为1或2；

R_2S为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代；

每个R_2SS独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、卤素、-CN、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂或氧代；

R₃是任选被一个或多个R_3S取代的5或6元杂芳基；和

每个R_3S独立地为卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：

R₁为其中n_1a和n_1b每个独立地是0或1；

R₂为-(CH₂)_n2-R_2S，其中n₂为1或2；

R_2S为4至8元杂环烷基，其中至少一个杂原子为O，其中该4至8元杂环烷基任选被一个或多个-OH取代；和

R₃为任选被一个或多个C₁-C₆烷基取代的5或6元杂芳基。

3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n_1a和n_1b均为1。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₁是

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₁是

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₁是

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂是-CH₂-R_2S。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂是-CH₂-R_2S；且R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被一个或多个-OH取代。

9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂是-(CH₂)₂-R_2S。

10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₂是-(CH₂)₂-R_2S；且R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选被一个或多个-OH取代。

11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是5至6元杂环烷基，其中至少一个杂原子是O，其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是具有一个杂原子的5至6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5至6元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是具有一个杂原子的5元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中5元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是具有一个杂原子的6元杂环烷基，其中杂原子是O，并且其中6元杂环烷基任选被一个或多个R_2SS取代。

15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R_2SS是-OH。

16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选地被一个或多个R_2SS取代。

17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是四氢呋喃基或四氢吡喃基，其中四氢呋喃基或四氢吡喃基任选被一个或多个-OH取代。

18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是任选被一个或多个-OH取代的四氢呋喃基。

19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是四氢呋喃基。

20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是被一个或多个-OH取代的四氢呋喃基。

21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是四氢吡喃基。

22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R_2S是被一个或多个-OH取代的四氢吡喃基。

23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃是被一个或多个R_3S取代的5或6元杂芳基。

24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃是被一个或多个C₁-C₆烷基取代的5或6元杂芳基。

25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃是被一个或多个C₁-C₆烷基取代的吡唑基。

26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃是

27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃是

28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia-1)或(Ia-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。

29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib-1)或(Ib-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。

30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic-1)、(Ic-2)或(Ic-3)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。

31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id-1)或(Id-2)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。

32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ie-1)、(Ie-2)、(Ie-3)或(Ie-4)：

或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。

33.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，选自编号1、1A、1B、2、2A、2B、3、3A、3B、4、4A、4B、5、5A、5B、6、6A、6B、7A、7B、8A和8B的化合物及其药学上可接受的盐。

34.一种化合物，其为前述权利要求中任一项所述的化合物的同位素衍生物。

35.一种可通过或通过本文所述的方法获得的化合物；

任选所述方法包括方案1-3中所述的一个或多个步骤。

36.一种由通过用于制备前述权利要求中任一项的化合物的方法获得的中间体；

任选所述中间体选自实施例1-12中所述的中间体。

37.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。

38.一种抑制炎性体活性的方法，包括使细胞与有效量的前述权利要求中任一项的化合物接触；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。

39.一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的前述权利要求中任一项的化合物或者前述权利要求中任一项的药物组合物。

40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或者药物组合物，其用于抑制炎性体活性；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。

41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或者药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症。

42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物在制备用于抑制炎性体活性的药物中的用途；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。

43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。

44.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症与牵涉的炎性体活性相关；任选所述疾病或病症是其中牵涉炎性体活性的疾病或病症。

45.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。

46.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症或自身免疫病症；任选所述疾病或病症选自冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如，痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。

47.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中疾病或病症是神经变性疾病；任选所述疾病或病症是帕金森病或阿尔茨海默病。

48.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是癌症；任选所述癌症是转移性癌症、脑癌、胃肠癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌或结直肠腺癌。

49.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性疾病。

50.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述炎性疾病与感染相关。

51.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述感染是病毒感染。

52.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述病毒感染由单链RNA病毒引起。

53.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述单链RNA病毒是冠状病毒。

54.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述冠状病毒是严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV 2)。

55.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述炎性疾病与SARS-CoV 2感染相关，其导致2019年新型冠状病毒病(COVID-19)。

56.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述炎性疾病包括细胞因子释放综合征(CRS)。

57.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中CRS与COVID-19相关。

58.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中CRS与过继细胞疗法相关。

59.前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中过继细胞疗法包括嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。