CZ257599A3 - Deriváty sulfonylmočoviny, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení - Google Patents

Deriváty sulfonylmočoviny, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ257599A3
CZ257599A3 CZ19992575A CZ257599A CZ257599A3 CZ 257599 A3 CZ257599 A3 CZ 257599A3 CZ 19992575 A CZ19992575 A CZ 19992575A CZ 257599 A CZ257599 A CZ 257599A CZ 257599 A3 CZ257599 A3 CZ 257599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
groups
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ19992575A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293173B6 (cs
Inventor
Mark Anthony Dombroski
James Frederick Eggler
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ257599A3 publication Critical patent/CZ257599A3/cs
Publication of CZ293173B6 publication Critical patent/CZ293173B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty sulfonylmočoviny, farmaceutická kompozice na jejích bázi a způsob léčení
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů močoviny, které jsou užitečné pro léčení zánětů v kloubů, centrálního nervového systému, gastrointestinálního traktu, endokardia, perikardia, plic, očí, uší, kůže a urogenitálního systému. Zejména se vynález týká aryl- a heteroarylsubstituovaných sulfonylmočovin, které jsou užitečnými inhibitory zpracování a uvolňování interleukinu-ΐα a interleukinu-ΐβ.
Dosavadní stav techniky
Role interleukinu-l, jako důležitého mediátoru zánětu, je založena na řadě studií demonstrujících prozánětlivou aktivitu tohoto cytokinu. Tyto účinky se in vivo manifestují jako stimulace resorpce chrupavky, indukce stimulace leukocytů a odpovědi v podobě akutní fáze, horečka a stav podobný šoku. Změny zprostředkované vazbou IL-1 ke svým receptorům zahrnují regulaci adhezních molekul a chemokinů, stimulaci syntézy metalloproteasy, zvýšenou syntézu cyklooxygenasy-2 a fosfolipasy A2, a tedy zvýšenou produkci prostaglandinu, indukci synthasy oxidu dusného, a tudíž zvýšení produkce oxidu dusného a stimulaci syntézy IL-6 vedoucí ke změnám v syntéze proteinu akutní fáze. Při odpovědi na zánětlivé stimuly jsou monocyty a makrofágy produkovány dvě zvláštní formy IL-1 (IL-Ια a IL-Ιβ).
Počátečním translačním produktem lidského IL-Ιβ je
31kDa polypeptid, který není kompetentní pro vazbu k receptorům IL-1 na cílových buňkách. Aby se zvýšila biologická aktivita, musí se proIL-Ιβ štěpit thiol proteasou na 17kDa maturovaný polypeptidový produkt. Tato proteasa, interleukin-1 konvertasa (ICE) patří do nové skupiny cytosolických proteas, které vyžadují přítomnost zbytku asparagové kyseliny v podmístě PÍ svých substrátů. Na rozdíl od proIL-Ιβ, je 31kDa proIL-ΐα kompetentní pro vazbu k receptorům IL-l, přesto však je tento cytokin proteasami odlišnými od ICE také zpracováván na 17kDa produkt.
Obě tyto formy IL-1 se syntetizují bez signální sekvence, což vede k tomu, že se tyto cytokíny akumulují v cytoplasmě LPS ativovaných monocytů a makrofágů. Na rozdíl od většiny sekretovaných cytokinů, které jsou zpracovávány tradičním sekrečním ústrojím buňky, jako je endoplasmatické retikulum a Golgiho aparát, IL-1 musí získat přístup do · extracelulárního kompartmentu prostřednictvím nové sekreční dráhy. Základy mechanismu této dráhy zůstávají neznámé. Nedávné studie však dokázaly, že syntéza IL-Ιβ není spojena s jeho sekrecí. Jako činidla, která slouží jako stimul pro posttranslační zpracování IL-Ιβ (jak proteolytické štěpení ICE, tak i uvolňování 17kDa maturovaných produktů) lze uvést ATP, cytolytické T-buňky a ionofory, jako nigericin. Důležité je, že LPS-aktivované myší peritoneální makrofágy in vivo rovněž vyžadují sekundární stimul pro povzbuzení efektivního uvolňování maturovaného IL-Ιβ, a bylo demonstrováno, že se na této schopnosti podílí ATP. Produkce IL-Ιβ je tedy vysoce regulovaná jak in vitro, tak in vivo, kdy povzbuzení transkripce, translace a postranslační maturace/uvolňování vyžaduje separátní stimuly.
Terapeutické přístupy, které se snaží inhibovat ICE, jako prostředek pro regulaci produkce IL-1 jsou pravděpodobně omezeny, jelikož inhibitory ICE: 1) neblokují uvolňování proIL-Ιβ, který by mohl být zpracováván extracelulárně jinými proteasami za vzniku maturovaných biologicky aktivních cytokinů a 2) nesnižují produkci IL-Ια aktivovanými monocy ty /makrofágy. Terapeutický přístup, který zabraňuje aktivaci posttranslačního zpracování a uvolňování IL-1 pravděpodobně poskytne lepší účinnost než přístup s inhibitory ICE blokováním ;éxternalizace obou cytokinů.
Jako neomezující příklady savčích buněk, které jsou schopné produktovat IL-1, je možno uvést keratinocyty, endotheliální buňky, mesangiální buňky, buňky epithelu brzlíku, dermální fibroblasty, chondrocytý, astrocyty, buňky gliomu, jedno jaderné fagocyty, granulo.cyty, T a B lymfocyty a buňky NK. '
Interleukin-l má řadů účinků. Subkutánní injekce IL-1 vedou k horečce, spavosti,'anorexii, generalizované myalgii, athralgii, bolesti hlavy a - při zvýšené expozici k hypotenzi. Je také pozorována marginace neutrofilů a maximální extravaskulární infiltrace'pólymorfonukleárních leukocytů (PMN). IL-1 rovněž stimuluje chondrocyty k uvolňování matričních metaloproteas, což vede k degradaci matrice chrupavky. ..
Jako neomezující příklady chorobných stavů, při nichž mohou „být inhibitory zpracování a uvolňování IL-1 užitečné jako terapeutická činidla, lze uvést infekční nemoci s aktivní infekcí v jakémkoliv místě organismu, jako meningitis a salpingitis; komplikace infekcí, jako je septický šok, roztroušená intravaskulární koagulace a/nebo syndrom dechové tísně dospělých; akutní nebo chronické záněty vyvolané antigenem, protilátkou a/nebo ukládáním komplementu; zánětlivé stavy, jako je arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfusní poškození a vaskulitis. Jako neomezující příklady chorob na imunitní bázi, které mohou odpovídat na inhibitory zpra-
* · cování a uvolňování ÍL-1 obecného vzorce I, je možno uvést stavy, jichz.se účastní T-buňky a/nebo makrofágy, jako je akutní a opožděná hypersenzitivita, odmítání štěpu a choroba graft-versus-host; autoimunitní choroby, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušená sklerosa. Inhibitory zpracování a uvolňování IL-1 obecného vzorce I mohou, být také užitečné při léčení resorpce kosti a chrupavky, jakož i chorob, které vedou k nadbytečnému ukládání extracelulární matrice. Jako příklady takových chorob je možno uvést choroby parodontu, intersticiální pulmonární fibrosu, cirrhosu, systemickou sklerosu a tvorbu keloidu. Inhibitory obecného vzorce I.mohou být rovněž užitečné pro léčení některých nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinním růstový faktor, a při prevenci kachexié, která je s někte' ' ' ' ’ ř rými nádory spojena. Dále mohou být inhibitory obecného vzorce I užitečné při léčení neuronálních chorob s podílem zánětu, jejichž neomezujícím příkladem je Alzheimerova choroba, deprese a peřkusní poškození., inhibitory zpracování a uvolňování IL-1-také mohou být užitečné při léč,ení kardiovaskulárních chorob, jichž se účastní směrování monocytů do subendotheliálního prostoru, jako je vývoj atherosklerotického plátu, Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce aS' kde
R1 představuje alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy ft·· s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, aryl se 6 až atomy uhlíku, heteroaryl s.5 až 9 atomy uhlíku, arylamino se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthio se až 10 atomy uhlíku, aryloxy se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylámino s 5 až 9 atomy uhlíku, ’ heteroarylthio s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxy s' 5 až 9 atomy uhlíku, arylaryl se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloaikyl se 3. až 6 atomy uhlíku, hydroxy a lkyl s 1 'až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinyl, árylalkoxy se 6 až 10 atomy uhlíku v arýlově a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxy s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy .uhlíku v alkoxylové čusti, acylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxy, s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsuifinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku,.amino, alkylamino s 1 až 6 atomy.:, uhlíku nebo dialkylamino s 1 až *6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; nebo
R1 a R2 představuje každý nezávisle skupinu obecného vzorce
kde přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
t n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
i •’i* « ·
A, B, D, E a G představuje každý nezávisle kyslík, síru, dusík nebo skupinu CR5R6, kde R^ a R6 představuje každý skupinu nezávisle zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylaminoskupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo halogenem; heteroarylaminoskupiny s 5 až atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny s ‘5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s„ 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až .6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až .6 atomy • · * · * · · · • * « * ·· ·· • ·«* #* uhlíku v každé z alkylových částí; halogenu, kyanoskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atqmy uhlíku, karboxyalkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s l až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulfonylamidoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfoňylskupiny, alkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkyláminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé ž alkylových částí, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až· 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s™5Taž 9 atomy uhlíku, arylamihoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxy- , skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroárylaminoskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupiny, pyridy1skupiny, thienylskupiny, furylskupiny, alkylpiperidylskupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny R7_alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, kde R7 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy • ·* • 4
uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové >) části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupínu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpipeřidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroatylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíků v hete-. roarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpi-’ peridylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hetěroarylpiperidylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a. 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu sl až 6 atomy uhlíku v acylové části;
nebo skupinu obecného vzorce III
kde s představuje číslo 0 až 6;
t představuje číslo 0 nebo 1;
• « fl · • « fí fi
X představuje kyslík nebo skupinu NR , kde R° představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; . ' .
Y představuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkinylskupinu se 2 až 6. atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylskupina je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, karbóxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nébo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; perfluořalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyr alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nébo skupinu NR9R10, kde R9 a R10 představuje každý skupinu ί , , nezávisle zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě . substituované alkylpiperidylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinou s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou s 5 až 9 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; piperidylskupiny, alkylpiperidylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, acylpiperidylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy
4.44 • 4
4 4* '* '· · • 4 4 4
444 4'4
4 4 4 4
444 44 44 44 uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, skupiny R11-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl(CHR11)-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R11 představuje hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíků, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acýlpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazínoskupinu s. 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpipěrazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 . atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfólinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidínoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupiny R12-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR12)-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R12 představuje piperidylskupinu nebo alkylpiperidy1skupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a CH(R13)C0R14, kde R14 má dále uvedený význam a R13 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové • · * · · · * · * • · 9 9 9 99 .· fl fl '9 • •••fl 9 ·· « fl · fl 'fl fl * fl 9 fl · fl fl fl fl části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se až 10 atomy uhlíku v aryiové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v aryiové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, .
alkylsulfonylalkylskupinus 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v aryiové á 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinuu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylamino1 ' · ' · alkylskupinu s 1 áž 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu R-^plSjjco-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^^OCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R15. a R16 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v aryiové a 1 až 6, atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až . 6 atomy uhlíku v alkylové části; a R14 představuje skupinu R170 nebo R17R18N, kde R17 a R18 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v aryiové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo skupinu obecného vzorce IV *
• 4*
(IV) <CH2)u
u
R19 u
R19 r2° kde představuje číslo 0, 1 nebo 2;
představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylaikylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo skupinu obecného vzorce V
(V) kde představuje číslo 0, 1 nebo 2;
• ft ft ft β >1 ft *· b představuje číslo 0 nebo 1;
c představuje číslo 1, 2 nebo 3;
. d představuje číslo 0 nebo 1;
e představuje číslo 0, 1 nebo 2;
J a L představuje každý nezávisle kyslík nebo síru;
R21 představuje vodík, hydroxyskupinu, fluor, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, ačylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu NR26R27, kde R26 a R27 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s jL až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíků; a : ’ —·'
R22 představuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxy, halo, alkylthio s l až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo když n představuje číslo'1 a B a D představují oba CR5, potom dvě skupiny R5, mohou být brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VI kde
(VI) * · • · ·* • · • · ··» '· · fl · fl · fl fl fl « * * fl · · · fl··· ··· flfl · · ·6 fl« · · přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
m představuje číslo 0 nebo 1; a
T, U, V a W představuje každý nezávisle kyslík, síru, skupinu CO, dusík nebo skupinu CR5R6, kde R5 a R6 mají výše uvedený význam;
nebo když A a B, nebo když n představuje číslo 1 a Ba D, nebo D a E, nebo É a G představují oba CR , potom dvě skupiny R5, mohou být brány dohromady spolu sě sousedními atomy uhlíku, k niitiž jsou připojeny, za vzniku cykloalkylskupiny s 5 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované hydroxyskupinou nebo benzoskupinou; .
nebo, když n představuje číslo 1 a D a E představují oba CR5, potom dvě skupiny R5, mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku,· k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VII >
kde
(VII.) přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;
R23 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
J představuje uhlík nebo skupinu SO;
- 15 ·* · ♦ · φ φ · · • Φ Φ · ΦΦ* Φ · · 4 ··· φ » » Φ ΦΦΦ · « · • Φ · « Φ ' φ *· φ « ΦΦ .ΦΦ 4« ·φ 4»
Κ představuje kyslík, skupinu NR24, kde R24 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo hydroxyskupinu;
nebo R25S02, kde R25 má význam uvedený výše pro nebo představuje cyklóalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
Λ přičemž skupiny obecných vzorců II a VI nemohou obsahovat dva atomy kyslíku, dva atomy síry. nebo atom kyslíku a atom síry v sousedních polohách;
přičemž zbytek R2 musí být aromatický;
přičemž když bud’ a nebo e představuje číslo 0, potom zbývající musí představovat číslo 1;
přičemž když b a d představují číslo l, potom součet a, c a e,nemůže být 6 nebo 7; a . . .
přičemž když A, B, D, E, G, T, U, V a W představují sp2 uhlík, potom'R6 neexistuje;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným, pokud není uvedeno, jinak.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-alkyIskupina, kde alkyl má výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
• · ·
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se'rozumí organický zbytek odvozený od aromatického uhlovo' díku odstraněním jednoho vodíkového atomu, pokud není uvedeno jinak. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, které jsou popřípadě substituované .1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethylskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí organický zbytek odvozený ze aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho vodíkového atomu, pokud není uvedeno jinak. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-; isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-,.benzothienyl-, pyrazolyi-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž \ každá je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí zbytek obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.
Pod pojmem acyloxy, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, sé rozumí O-acylskupina, kde acyl má výše uvedený význam.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce II
přerušované čáry představují dvojné vazby;
h představuje číslo 0 nebo l;
A představuje skupinu CR5., kde R5 představuje vodík . nebo halogen; ' .
B a E představují oba nezávisle CR5, kde R5 představuje vodík, kyanoskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami; cykloalkylaminosulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III
o. Λ <Xh (CH2)s (III) * · · 0
0 • 0 0 · · #'··'· 0 0 ♦ 0 0 0 0 · 0 0 kde s představuje číslo 0 t představuje číslo 0; a
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; nebo alkoxyalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
* nebo skupinu obecného vzorce V <CHR£2>a (CHR22)e 1 <í>
<J)„ 'ÚCHR“)C (v) a
b c
d e
J a L kde představuje představuje představuje představuje představuje představuje číslo 0 nebo 1;
číslo 0 nebo 1;
číslo 1 nebo 2;
číslo 0 nebo 1;
číslo 0 nebo 1;
každý nezávisle kyslík nebo síru;
o1
R představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; a
R · . představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxy, halo, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo skupinu obecného, vzorce IV kde
(IV) u
R19 r20
D představuje číslo 0 nebo 1;
představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; a představuje vodík;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje kyslík, síru nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
nebo když n představuje číslo 1 a B a D představuji oba CR, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VI » ·'*
přerušované čáry představují dvojné vazby;
m představuje
T. představuje představuje
u představuje vodík; a
w představuje vodík;
číslo 0;
kyslík, dusík nebo skupinu CR5, kde R5 vodík;.
skupinu CO nebo CR5, kde R5 představuje dusík nebo CR5, kde R5 představuje nebo když n představuje číslo l a. D a E představují oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VII
(VII)
Jd.
kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;
• ·
R23 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
J představuje uhlík nebo skupinu SO;
K představuje kyslík, skupinu NR24, kde R24 předsta. vuje hydroxyskupinu; nebo hydroxyskupinu.
Jinou skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny obecného'vzorce I,· kde R2 představuje skupinu obecného vzorce II (II) kde
přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
představuje číslo 1;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík, halogen, kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce <x>t <CHZ>, (III) » '· • ·
- 22 - ' · c · « · * · · · • ftft ftft ft· ·· ·· ftft
kde
s představuje číslo 0;
t představuje číslo 0; a
y představuje skupinu NH2;
E představuje skupinu CR5, nebo halogen;.a kde R5 představuje vodík
G představuj e skupinu CR5, kde R5 představuje halogen
nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo když A a Β, nebo E a G představuj i oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku cykloalkylskupiny s 5 až 6 atomy uhlíku.
Jinou skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde Ř1 představuje skupinu obecného vzorce II ·..'···'
kde přerušované čáry představují dvojné vazby;
představuje číslo 0 nebo 1;
· fi; .
[· * *
A představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
B a E představují oba nezávisle.CR5, kde R5 představuje vodík, kyanoskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami; cykloalkylaminosulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III (III)
V <X>t l
<CH2>s
kde s představuje číslo 0;
t představuje číslo 0; a.
Y představuje vodík, alkylskupinu s í až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo skupinu obecného vzorce V (V) (CHR22\ (CHR22)e <j)b 5L)d '^chr'22^ • r- ♦ ·
0
00 «0 «0 «· 00 kde a představuje číslo 0 nebo 1;
b představuje číslo 0 nebo 1;
c představuje číslo l nebo 2; <
d představuje číslo 0 nebo 1;
e představuje číslo 0 nebo '1;
. J a L představuje každý nezávisle kyslík nebo síru;
R21 představuje vodík, hydróxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě .substituovanou halogenem; a
R22 představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxy; halo, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo skupinu obecného vzorce IV
(IV) u představuje číslo 0 nebo l;
R19 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; a .: . • · [-* • · ··
R20
D představuje vodík;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje kyslík, , síru nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
nebo když n představuje číslo 1 a B a D představují oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného : vzorce VI kde
přerušované čáry představují dvojné vazby; * · m představuje číslo 0;
T představuje kyslík, dusík nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík;
U představuje skupinu CO nebo CR5, kde R5 představuje vodík; a
W představuje dusík nebo CR5, kde R5 představuje vodík;
nebo když n představuje číslo 1 a D a E představují oba
CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu jsou připojeny, • · • '· ·♦ ι«
...» · se sousedními atomy uhlíku, k nimž skupiny obecného vzorce VII za vzniku
(VII) kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;
R23 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
J představuje uhlík nebo skupinu SO;
K představuje kyslík, skupinu NR24, kde R24 představuje hydroxyskupinu; nebo hydroxyskupinu; a
R2 představuje skupinu obecného vzorce II
kde přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
n představuje číslo 1;
A představuje skupinu CR5, kde R5 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
A
BB * * · * * • · · · · .* ·· • (IB * B • · ' '9
- 27 - • · * · · · BB ·♦ · B * * » BB BB
B představuje skupinu CR5, nebo halogen; kde R5 představuje vodík
D představuje skupinu CR5, kde R5 představuje halogen, kyanoskupinu nebo skupinu obecného vodík, vzorce
III
kde
s představuje číslo 0; υ
t představuje číslo 0;. a
Y představuje skupinu NH2; í
E představuje skupinu CR, nebo halogen; a kde R5 představuje & vodík
G představuje skupinu CR5, nebo alkylskupinu s i až kde R5 představuje 6 atomy uhlíku; halogen
nebo když A a B, nebo E a G představují oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku cykloalkylskupiny s 5 až 6 atomy uhlíku.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I zvoleným ze souboru sestáváj ícího z • ··· ♦ · • · -'·
1-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxy-1-methyΙο thyl) benzensulf onyl] močoviny;
1-r (1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl) -3-[4- (1-hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močqviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-aza-s-indačen-8-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močoviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[ 4-.( 1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonylJmočoviny;
1- (4-[1,3]dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7--hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl]furan-2-sulfonyl]močoviny;
l-(2,6-diisopropýlfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiof en-2-.sulfonyl]močoviny;
'í '
1-(4-acetylthiofen-2-sulfonyl )-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1-(lH-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoyiny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)thiofen-2-sulfonyl]močoviny;
1-(8-chlor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močoviny;
l-(4-acetylfuran-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
• tf· · • · ]·.· '· · • ft · 99
1-(8-fluor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(4-(1-. -hydroxy-l-methylethyl )furan-2-sulfonyl]močoviny;
l-( 4-fluor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-(1-hydroxy-l-methylethy1)benzensulf ony1]močoviny;
l-(6-fluor-lH-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1—( 4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-( lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-u-yl)-3-(lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl /močoviny ;
l-['4-chlor-2,6-diisopropylfenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl-(1,3) díoxolan-2-yl Jbenzensulf onyl ] močoviny;
3-[3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl]ureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu;
1—[2-fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]-3- (1,2,3,5,6,7-hexahydroindacen-4-yl)močoviny a
3-(3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-S-indacen-4-yl)ureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení meningitis a salpingitis, septického šoku, roz- 30 ·· · *4 *· ··. ·· • · · «:··· 4 4 4 4 4 4 *'4 ·4 ·
4 4 «4« 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 4
44 ·4 *4 troušené intravaskulární koagulace a/nebo syndromu dechové tísně dospělých, akutního nebo chronického zánětu, arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfušního poškození, vaskulitis, akutní a opožděné hypersenzitivity, odmítání štěpu a choroby graft-versus-host, autoimunitních chorob, jako diabetes mellitus typu 1 a·roztroušené sklerosy, chorob parodontu, intersticiální pulmonární fibrosy, cirrhosy, systemické sklerosy, tvorby keloidů, nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový faktor, kachexie, Alzheimerovy choroby, perkusního poranění, deprese, atherosklerosy a osteoporosy u savců, včetně člověka, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro takové léčení nebo. inhibici, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavu zvoleného že souboru sestávajícího z meningitis a salpingi. tis·, septického šoku, roztroušené intravaskulární koagulace a/nebo syndromu dechové tísně dospělých, akutního nebo chronického zánětu, arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfušního poranění, vaskulitis, akutní a opožděné hypersenzitivity, odmítání štěpu a choroby graft-versus-host, autoimunitních chorob, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušené sklerosy, chorob parodontu, intersticiální pulmonární fibrosy, cirrhosy, systemické sklerosy, tvorby keloidů, nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový faktor, kachexie, Alzheimerovy choroby, perkusního poranění, deprese, atherosklerosy a osteoporosy u savců, včetně člověka, při němž se savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení takového stavu.
• /· · . » fl flflfl fl flfl fl .fl '· · * flfl flfl
• flflfl
Následuje podrobný popis vynálezu.
V následujících reakčních schématech je znázorněna příprava sloučenin podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly A, B, D, E a G v těchto schématech a navazující diskusi výše uvedený význam.
Preparativní schéma A
XI ·* f arativní schéma B
P r θ a i
t i
XIII : ··:
·*·-*· tivní schéma
η ·» ♦ ·' • **♦ Λ 9 · · · ♦ · · · ·* . ·*
XVI ·· ·· • · * · • · * ϊ • · * t ·· . ·*
SO?NH;
B' (0>n u
XV pí ** r Πΐιΐπί.-ι'^ν ~Í~nWťritlMW(Xiiii(ir' [.iUifii'tT-rf-rŤ- >>»*< inwiii' —4.3 4**— iwti^iwstBj>mw * » · · » » · · e · · · 4·· · * · ’ <*>··: í-:·*: i—·*«*..
·· »♦ ·· *♦
Preparativní schéma D
XVIII
so2nh2
XVI I * - kA, *ϊ C >L* K «· ·· » « · • · ··♦ • · · · · »-»* « * , 4 fewft
4* *· .··««
Schéma 1
VIII .·» «*
Při reakci 1 podle preparativního schématu A se sloučenina obecného vzorce XII převede na odpovídající isokyanátovou sloučeninu obecného vzorce XI tak, že se nechá reagovat s trifosgenem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, benzenu nebo methylenchloridu. Reakční směs se za míchání zahřívá ke zpětnému toku po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Při reakci 1 podle preparativního schématu B se sloučenina obecného vzorce XIV převede na odpovídající sulfonamidovou sloučeninu obecného vzorce XIII tak, že se k k míchanému roztoku sloučeniny obecného vzorce XIV v polárním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -70 do asi -85“Č, přednostně při asi -78°C, přidá alkyllithium, jako η-butyl-, sek.butyl- nebo terč.butyllithium.
Po asi 15 minutách se k takto vzniklé reakční směsi přidá kapalný oxid siřičitý. Reakční směs se 5 minut míchá’ při asi —78°C a poté během asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně během 2 hodin, zahřeje na teplotu místnosti. Výsledná směs se (a) zkoncentruje za sníženího tlaku a smísí buď s chloračním činidlem, jako N-chlorsukcinimidem v polárním rozpouštědle, jako methylenchloridu, načež následuje reakce s plynným nebo vodným amoniakem nebo (b) nechá reagovat s hydroxylamin-o-sulfonovou kyselinou ve vodě za přítomnosti pufru, jako octanu sodného.
Při reakci 1 podle preparativního schématu C se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající sulfonamidovou sloučeninu obecného vzorce XV tak, že se k míchanému roztoku sloučeniny obecného vzorce XVI ve směsi kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové přidá roztok dusičnanu sodného ve vodě. K výsledné směsi se přidá kyselina octová nasycená plynným oxidem siřičitým a poté >, W.tot
MHjbW chlorid, měcfný. Takto vzniklá reakční směs se míchá při teplotě od asi -10 °C do asi 10 °C, přednostně při asi 0°C, po dobu asi 1 hodiny až asi 3 hodin, přednostně po dobu 2 hodin. Výsledný sulfonylchlorid se poté nechá reagovat s plynným nebo vodným amoniakem, který se nechá probublávat roztokem výsledného sulfonylchloridu v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo etheru.
Při reakci 1 podle preparativního postupů D se sloučenina obecného vzorce XVIII převede na odpovídající sulfonamidovou sloučeninu obecného vzorce XVII tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s chlorsulfonovou kyselinou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako chloroformu, při teplotě od asi -10°Č do asi 10°C, přednostně při asi 0‘C. Takto připravená reakční směs se zahřeje na asi 60°C. Po asi 1,5 až 2,5 hodiny, přednostně po. asi 2 hodinách, se reakční směs znovu ochladí na teplotu asi 0°C á nalije na led.;·.Výsledný sulfonylchlorid se nechá reagovat s plynným nebo vodným amoniakem, který se nechá probublávat roztokem sulfonylchloridu v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo etheru.
Při reakci 1 podle schématu 1 se isokyanátová sloučenina obecného vzorce X a sulfonaraidová sloučenina obecného vzorce IX převedou na odpovídající sulfonylmočovinu obecného vzorce VII tak, že se sloučeniny obecného vzorce IX a X nechají reagovat za přítomnosti báze, jako hydridu sodného, hydroxidu sodného, triethylaminu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, acetonu nebo dimethylformamidu. Výsledná reakční směs se asi 10 až asi 14 hodin, přednostně asi 12 hodin, zahřívá ke zpětnému toku.
wWW*>*
-HMM
- 38 '••rn·**···»»., ··
Inhibice uvolňování IL-1B indukovaného ATP
Jednojaderné buňky se purifikují ze 100 ml krve izolované zá použití LSM (Organon Teknika). Heparinizovaná krev (do každé 50ml injekční stříkačky se přidá 1,5 ml heparinu pro injekce od firmy Ápotheconis o koncentraci 1000 jednotek/ml) se zředí 20 ml média (RMI 1640, 5% FBS,
1% pen/strep, 25mM HEPES, pH 7,3). Třiceti mililitry zředěné krve se převrství 15 ml LSM (Organon Teknika) v 50ml kónických polypropylenových centrifugačních zkumavkách. Zkumavky se 30 minut centrifugují při 1200 min-1 ve stolní centrifuze Sorvall při teplotě místnosti. Jednojaderné buňky umístěné na rozhrání plasmy a LSM se oddělí, zředí médiem na konečný objem 50 ml a znovu shromáždí ha centrifuze za výše uvedených podmínek. Supernatant se zahodí a buněčná peleta se promyje dvakrát 50 ml média. Před druhým promytím se za účelem stanovení počtu odebere 10μ1 vzorek suspendovaných . buněk. Na základě tohoto počtu se promyté buňky zředí médiem na konečnou koncentraci 2,0 x 10° buněk/ml.
Do každé jamky 96-jamkových ploten se navzorkuje 0,1 rol buněčné suspenze. Monocyty se během 2 hodin nechají přilnout. Nepřilnuté buňky se poté odsají a přilnuté buňky se promyjí dvakrát 100 μΐ f média. Do každé jamky se přidá 100 μΐ média a buňky se inkubují přes noc při 37°C v inkubátoru s atmosférou 5% oxidu uhličitého.
Následující den se do každé jamky přidá 25 μΐ 50 ng/ml LPS (v médiu) a buňky se během 2 hodin při 37°C aktivuj i.
Zkoušená činidla se zředí dimethylsulfoxidem na konečnou koncentraci 10mM. První ředění se provede tak, že se zásobní roztok sloučenin zředí 1 : 50 [5 μΐ lOmM zásobního roztoku + 245 μΐ Chase média (RPMI 1640, 25mM Hepes, pH «Biwig-gXXrÍilwMtjjt.igM »
6,9, 1% FBS, 1% pen/strep, 10 ng/ml LPS a 5mM hydrogenuhličitan sodný]. Druhé zředění se provede přidáním 10 μΐ 200μΜ zkoušeného činidla do 90 μΐ Chase média, čímž se dosáhne konečné koncentrace zkoušeného činidla 20μΜ; koncentrace dimethylsulfoxidu jev tomto případě 0,2 %.
LPS aktivované monocyty se promyjí jednou 100 μΐ Chase média a poté se do každé jamky přidá 100 μ1 Chase média (obsahujícího 0,2% dimethylsulfoxid). Do příslušných jamek se přidá 0,011 ml 20μΜ roztoku -zkoušeného činidla a monocyty se inkubují 30 minut při 37°C. V tento okamžik se přídavkem 12 μΐ 20mM zásobního roztoku (jehož pH bylo předem hydroxidem sodným nastaveno na, 7,2) přivede 2mM ATP a buňky se inkubují dálší 3 hodiny při 37OC.
96-jamkové plotny se 10 minut centrifugují při 2000 min-1 ve stolní centrifuze Sorval, aby se odstranily buňky a buněčné fragmenty. Odebere se 90 μΐ každého supernatantu a navzorkuje na. plotnu s 96 jamkami s kulatým dnem. Tato plotna se centrifuguje podruhé, aby se zajistilo.odstranění všech buněčných fragmentů. 30 μΐ výsledného, supernatantu se navzorkuje do:jamky plotny pro enzymově„spřažěné imunochemické stanovení na pevném povrchu (ELISA) pro IL-Ιβ, která také obsahuje 70 μΐ PBS, 1% FBS. Plotna ELISA se inkubuje přes noc při 4°C. Stanovení ELISA (R&D Systems) se provádí podle pokynů dodaných s kitem.
Výpočet údajů a analýza
Množství IL-Ιβ imunoreaktivity v Chase médiu se vypočte podle následující rovnoce % kontroly = (X - B)/(TOT - Β) x 100 kde
X = OD450 nm jamky se zkoušenou sloučeninou
B = OD450 jamek se slepými pokusy (bez reakčního činidla) TOT = OD450 buněk které byly ošetřeny pouze 0,2% dime.thylsulfoxidem
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v celé řadě různých dávkovačích forem. Terapeuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obvykle přítomny v takových dávkovačích formách v koncentraci od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podávání je možno používat tablet, které obsahují různé excipienty, jako mikrokrystalickou celulosu, citran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, spolu s různými řozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), alginová kyselina a určité komplexní silikáty, granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely jsou také velmi často užitečná lubrikační činidla, jako steraran hořečnatý, laurylsulfát sodný' a mastek. Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplně želatinových tobolek. V tomto ohledu jsou přednostními látkami laktosa, jakož i vysokomolekulární polyethylenglykoly. v případě potřeby vodných suspenzí a/riebo elixírů pro orální podávání může být-aktivní složka kombinována s různými sladidly nebo aromatizujícími látkami, barvicími látkami nebo barvivý, a pokud je to žádoucí, emulgačními a/nebo suspenzními činidly, jakož i takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylengiykol, glycerol a jejich různými kombinacemi.
Pro parenterální podávání (intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání).se obvykle připravují sterilní roztoky účinné složky pro injekce. Je možno použít roztoku terapeutické sloučeniny podle vynálezu
Φ · »
buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být vhodně nastavena a pufrována, přednostně na pH vyšší než 8, a pokud je to nezbytné, kapalná ředidla by měla být nejprve isotonizována. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Příprava všech těchto roztoků se provádí za sterilních podmínek za použití standardních farmaceutických postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy..
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení . Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a. rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup A
Roztok 1,46 g (20 mmol) terč.butylaminu a 2,02 g
Λ (20 mmol) triethylaminu v tetrahydrofuranu se přikape k roztoku 5,5 g (20 mmol) 1,3-benzendisulfonylchloridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 3,86 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oleje.
Preparativní postup B terč.Butylamid-methylamin benzen-1,3-disulfonové kyseliny ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu se přidá k roztoku 1,8 g (7 mmol) 3-terc.butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá.
* · ·
- 42 Ethylacetátová vrstva se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití 5% inethanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 1,32 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Preparativní postup C terč.Butylamid-dimethylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny
Plynný dimethylamin se 3 minuty nechá probublávat roztokem 1,8 g (7 mmol) 3-terc.butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Ke směsi se přidá voda a vodná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ethylacetátová 'vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje se směsí hexanu a isopropyletheru. Získá se 1,59 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 100 až 102°C.
Preparativní' postup D
Amid-terc.butylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny ml koncentrovaného hydroxidu amonného se přidá k roztoku 1 g (3,2 mmol) 3-terc.butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu. Výsledná směs se 8 hodin intenzivně míchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým za sníženého tlaku. Získá se 320 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 154’C.
Preparativní postup E terč.Butylamid-cyklopropylamiď benzen-1,3-disulfonové kyseliny ♦ ··
Směs 5 ml cyklopropylaminu a 10 ml vody se přidá k roztoku 1 g (3,9 mmol) 3-terč.butylsulfamoylbenzensulfonylchloridu v ethylacetátu·. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat zisopropyletheru. Získá se 839 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě pevné látky.
Preparativní postup F terč.Butylamid-cyklobutylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny > . . . ,
Za použití podobného způsobu, jaký, je popsán v preparativním postupu E, se přidáním 4 ml cyklobutylaminu k 1 g (3,9 mmol) 3-terc.butylsulfamoylbenzensulfonylchlori-.. du, čímž se získá 813 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní post ύ p G
Amid-methylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny
Roztok 1,3 g (4,3 mmol) terc.butylamidu-methylamidu benzen-1,3-disulfonové kyseliny v 15 ml trifluoroctové kyseliny s obsahem 1 kapky anisolu se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Trifluoroctové kyselina se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s methylenchloridem. Získá se 330 mg sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 124 až 126°C.
Sloučeniny z preparativních příkladů H až J se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu G za použití uvedených výchozích látek.
;:ll .
··
Preparativní postup H
Amid-dimethylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny terč.Butylamid-dimethylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny; teplota tání 166 až 167“C
Preparativní postup I
Amid-cyklopropylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny terč.Butylamid-cyklopropylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny; teplota tání 120 až 121°C
Preparativní postup J
Amid-cyklóbutylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny terč.Butylamid-cyklobutylamid benzen-1,3-disulfonové kyseliny; teplota tání 128 až 130 °C *
Preparativ ní po stup K
3-MethyIsulfanylbenzensulfonamid
1,6M roztok n-butyllithia (12,5 ml, 20 mmol) v hexanu se přidá k roztoku m-bromthioanisolu (4,06 g, 20 mmol). Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při -78°C. Reakční směsí se poté vede proud oxidu siřičitého, dokud směs nenabyde kyselé reakce. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní roztok N-chlorsukcinimidu (2,4 g, 78 mmol) v methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se odpaří tetrahydrofuran. Zbytek se suspenduje v methylenchloridu a vzniklá suspenze se přefiltruje. Filtrát se smísí s koncentrovaným hydroxidem ·· 99 ► ♦ ♦ 4 * * « ·· 9 •9
9 amonným a vzniklá směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Methylenchloridová vrstva se vysuší a odpaří. Zbytek se trituruje s methylenchloridem. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 126 až 127“C.
Preparativní postup L
3-Methansulfinylbenzensulfonamid
Směs 3-methylsulfanylbenzensulfonamidu (406 mg, 2 mmol) a N-chlórsukcinimidu (268 mg, 2 mmol) v methanolu se 8 .1 ' hodin míchá při teplotě místnosti. Methanol še odpaří a zbytek se suspenduje v methylenchloridu. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 25Ó mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky.
Preparativní postup M
3-Měthansulfonylbenzerisulfonamid
K roztoku 3-methylsulfanylbenzensulfonamidu (500 mg, 2,5 mmol) v acetonu se přidá vodný roztok OXONE^R^ (3,2 g, 5 mmol). Výsledná směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a poté za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se trituruje s acetonem, vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 460 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup N l-(3-Bromfenyl)cyklobutanol
K roztoku 1,3-dibrombenzenu (2,36 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu se při -78°C přidá 1,6M roztok n-butyllithia (6,3 ml, 10 mmol) v hexanu. Vzniklá směs se 4 hodiny i
·« míchá, načež se k ní v jedné dávce přidá cyklobutanon (700 mg, 10 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78“C, rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou, zahřeje na teplotu místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 2,5 g surového produktu, který se přečistí na silikagelu za použití 50% methylenchloridu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
11 Preparativní postup 0
3-(1-Hydroxycyklobuty1)benzensulfonamid
1,6M roztok n-butyllithia (8 ml, 12,8 mmol) v. hexanu še při -78°C přidá k roztoku l-(3-bromfenyl)cyklobutanolu (1,44 g, 6,4 mmol) v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se reakční směs nechá zahřát na 0°C. Reakční směsí se nechá probublávat oxid siřičitý a směs se dalších 30 minut míchá. Tetrahydrofuran se odpaří a ke zbytku se přidá
J ” r vodný roztok octanu sodného (4,1 g, 50 mmol) a hydroxylaminsulfonová kyselina (1,85 g, 16 mmol). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylačetátová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu á etheru. Získá se 70 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup P l-(3-Bromfenyl)cyklopentanol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu N, se z 2,36 g l,3-dibrombenzenu, 6,3 ml 1,6M n-bu0 *
- 47 tyllithia a 840 mg cyklopentanonu získá 1,56 g 1-(3-bromfenyl)cyklopentanolu ve formě oleje.
Preparativní postup Q
3-(1-Hydroxycyklopentyl)-6-benzensulfonamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu O se z 1,5 g l-(3-bromfenyl)cyklopentanolu, 7,9 ml 1,6M n-butyllithia, 1,85 g hydroxylamin-0-sulfonové kyselniy a 4,1 g octanu sodného získá 220 mg 3-(1-hydroxycyklopentyljbenzensulfonamidu ve formě bílé.pevné látky (z dichlormethanu) o teplotě tání 146 až 148°C.
Preparativní postup R l-(3-Bromfenyl)cyklohexánol
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu N se z 20 g (85 mmol) 1,3-dibromberizenu, 53 ml l,6M n-butylithia v hexanu a 8,3 g cyklohexanonu získá 4,9 g l-(3-bromfenyl)cyklohexanolu ve formě bílé pevné látky.
Preparatí v η í postup S
3-(l-Hydroxycyklohexyl)benzensulfonamid
1,6M roztok n-butyllithia (12,35 ml, 19,8 mmol) v hexanu se při -78C přidá k roztoku l-(3-bromfenyl)cyklohexanolu (2,4 g, 9,4 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se l hodinu míchá, načež se jí nechá procházet plynný oxid siřičitý, dokud při zkoušce vlhkým pH papírkem nevykáže kyselou reakci. Reakční směs se během 12 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní N-chlorsukcinimid (1,38 • · te «
• · · « » *· 7 ·· ·♦ * * • · · · • · · · • « · g, 10,3 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá a odpaří se z ní tetrahydrofuran. Zbytek se suspenduje s methylenchloridem a výsledná suspenze se přefiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se získá 2,1 g 3-(l-hydroxycyklohexýl )benzensulfonylchloridu ve formě hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v methylenchloridu a ke vzniklému roztoku se přikape 20 ml kapalného amoniaku. Amoniak se nechá odpařit a zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu. Získá se 250 mg sloučeniny uvedené v. nadpisu.ve formě bílé pevné látky.
Titulní sloučeniny z preparativních příkladů T až V se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v přeparativním postupu K za použití uvedených výchozích látek.
Preparativní postup T
3-(2-Methyl-[l,3]dioxolan-2-ylJbenzensulfonamid
2-(3-Bromfenyl)-2-methyl-[l,3]dioxolan; teplota tání 96 až 98°C.
Preparativní postup U
3-[1,3]Dioxolan-2-ylbenzensulfonamid
2-(3-Bromfenyl)-[1,3]dioxolan; teplota tání 55 až 58’C
Preparativní postup V
2-Fluor-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-ylJbenzensulfonamid
2-[3-Brom-4-fluorfenyl]-2-methyl-[1,3]dioxolan; teplota tání 149 až 15O“C.
• φ φφ * Φ Φ 4
ΦΦΦ
- '49
Preparativní postup W «
φφ [2-(4-Brom-2-nitrofenyl)vinyl]dimethylamin
Roztok 27 g (0,125 mol) 4-brom-l-methyl-2-nitrobenzenu a 1 ml (0,31 mol) N,N-dimethylformamiddimethylacetalu ve 120 ml dimethylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 80°C. Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, získá se 36 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě tmavě červené pevné látky.
Preparativní postup X [2-(4-Brom-2-nitrofenylJethylidenhydrazid octové kyseliny
Roztok 36 g surového [2-(4-from-2-nitrofenyl)vinyl]dimethylaminu v 75 ml dimethylformamidu se ochladí na 0°C a přidá se k němu roztok 26 g hydrochloridu semikarbazidu ve 200 ml vody. Ke vzniklé směsi sě přidá 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a odfiltruje:se z .něj zlatohnědá sraženina, která se opláchne vodou a vysuší.
Preparativní postup Y
6-Brom-lH-indol
Roztok 375 g heptahydrátu síranu železnatého v 700 ml vody se přidá k suspenzi 35 g surového [2-(4-brom-2-nitrofenyl)ethylidenhydrazidu kyseliny octové a 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Výsledná směs se za míchání mechanickým míchadlem 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje. Oddělená sraženina se několikrát trituruje s horkým ethylacetátem. Spojené * '·
• ·· ·* *· ·· · · · ·· • * · ?· · ··· • ·'»·«« · · e '« • · · · · * ethylacetátové vrstvy se vysuší a odpaří. Získá sé 18 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup Z
Amid lH-indol-6-sulfonové kyseliny
K suspenzi 3,5 (0,03 mol) 35% hydridu draselného v minerálním oleji v etheru se při 0’C přikape roztok 6,0 g (0,03 mol) 6-brom-lH-indolu. Po jednohodinovém míchání se světle žlutý roztok ochladí na -78C a přikape se k němu 36,5 ml (0,06 mol) 1,7M roztoku terc.butýllithia v pentanu. Po 1 hodině při -78°C vzniklým roztokem 5 minut vede proud plynného oxidu siřičitého. Reakční směs se přes noc nechá . zahřát na teplotu místnosti a v jedné dávce se k ní přidá ·.
roztok 4,1 g (0,03. mol) N-chlorsukcinimidu. Po jednohodinovém míchání se reakční směs přefiltruje, aby se odstranil sukcinimid a filtrát se odpaří. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu a výsledný roztok se přidá k 20 ml kapalného amoniaku. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, «ethylacetátový roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří.
Získá se 1,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Préparaťivní postup AA
5-Fluor-2,3-dihydro-lH-indol
Roztok 6,8 g (0,05 mol) 5-fluor-1H-indolu v 50 ml etheru se pod atmosférou dusíku ochladí na 0’C a přikape se k němu 507 ml 0,15M roztoku tetrahydroboritanu zinečnatého v etheru. Reakční směs se 48 hodin míchá a rozloží zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH směsi se zředěným hydroxidem sodným nastaví na 8,0. Etherová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří. Získá se 7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
V.
Preparativní postup BB l-(5-Fluor-2,3-dihydroindolyl)ethanon
Acetylchlorid (3 mi) se při 0°C přikape k roztoku 7 g surového 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indolu a 3 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách se reakční směs. zředí vodou. Methylenchloridová vrstva se oddělí,
Vysuší a odpaří. Získá se 7,3 g surového produktu, který.se přečistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 3,3 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup CC
Amid l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny
Chlorsulfonová kyselina (35 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na 0°C a po částech se k ní přidají 3 g (0,016 mol) l-(5-fluor-2,3-dihydroindolylJethanonu. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 50°C, ochladí a nalije ha led. Výsledná bílá sraženina se odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se zkoncentruje a ke zbytku se přidá koncentrovaný hydroxid amonný. Vzniklá směs se l hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří těkavé látky. Ke zbytku se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 3,6 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Preparativní postup DD
Amid 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny
Směs 3,6 g amidu l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny a 30 ml 2M hydroxidu sodného se hodiny zahřívá na 100°C. Reakční směs se ochladí a její pH se kyselinou octovou nastaví na 7,0. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 3,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
preparativní postup Ε E
Amid 5-fluor-lH-indol-6-sulfonové kyseliny
Směs 3 g oxidu manganičitého a 3 g amidu 5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-6-sulfonové kyseliny v 30 ml dioxanu se přes noc zahřívá na 50°C. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získaný surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá sé 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 181 až 182°C.
P r e pa r a t i v η i postup FF
2-(3-Rromfenyl)propan-2-ol
K míchanému roztoku methylmagnesiumbromidu (60 ml 3,0M roztoku v diethyletheru) se při 0°C přikape roztok 3-bromacetofenonu (29,8 g) v 75 ml diethyletheru. Po dokončení přídavku se směs 0,5 hodiny míchá a nalije do vody. Vodná fáze se okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje třemi dávkami diethyletheru. Spojené etherové vrstvy se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a zkoncentrují. Získá se 30,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ΧΗ NMR: δ 7,72 (br S, l), 7,49 (d, 1, J = 7,8), 7,37 (d, 1, J = 7,9), 7,25 (dd, 1, J = 7,8, 7,9), 4,19 (s, 1), 1,50 (br S, 6)
Preparativní postup GG
2-(3-Aminosulfonylfenyl)propan-2-ol '♦a;
- 53 ··· Ιφφ ·* *· 1 « * 4 ► · · 4 * ·, · <
► «. · « • ♦ ·
Κ míchanému roztoku 2-(3-bromfenyl)propan-2-olu (30 g) v tetrahydrofuranu (1,5 litru) se při -78°C přidá methyllithium (110 ml 1,4M roztoku v diethyletheru). Vzniklý roztok se 15 minut míchá při -78“C, načež se k němu přidá butyllithium (61 ml 2,5M roztoku v hexanu). Výsledný roztok se 15 minut míchá při -78“C, přičemž vznikne suspenze. K této súspenzi se v jedné dávce přidá kapalný oxid siřičitý (přibližně 5 ekvivalentů). Suspenze sé 5 minut míchá při -78°C, zahřeje na teplotu místnosti a míchá další 2 hodiny. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a žlutý pevný zbytek se vyjme do vody (418 ml). K vodnému roztoku se přidá octan sodný (190 g) a hydroxylamin-O-sulfonová kyselina (47,3 g). Reakční roztok se míchá přes noc a vzniká směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií za použití Směsi ethylačetátu a hexanu v poměru 2 : 1 se získá 27 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 107,2 až -108,2’C. ,
Preparativní- postup -Η H
4-Chlor-2,6-diisopropylanilin
K míchanému roztoku 2,6-diisopropylanilinu (47 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (886 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (37,3 g). Výsledná směs se přes noc míchá a vzniklý tmavě červený roztok se nalije do vody (12 litrů). Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené diethyletherové extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Tmavě červený olejovitý zbytek se přečistí filtrací přes silikagel za použití směsi hexanu a methylenchloridu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se 32 g sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR: δ 7,02 (s, 2), 3,71 ·* • · · « · · • ft ί·· (br s, 2), 2,91 (qq, 2, J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J = 6,9 Hz), 1,27 (d, 6, J = 6,9 Hz)
Preparativní postup II
4-Chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát
K míchanému roztoku 4-chlor-2,6-diisopropylanilinu (32 g) a triethylaminu (7,8 ml) v tetrahydrofuranu (505 ml) se přidá trifosgen (14,9 g). Výsledná směs se 2 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní v rotačním odpařováku za sníženého tlaku odstraní tetrahydrofuran. Olejovitý zbytek se vyjme do pentanu a vzniklý roztok se přefiltruje přes silikagel. Získá se 33,3 g produktu. ^-H NMR: δ 7,18 (s, 2), 3,22 (qq, 2, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J = 7,1 Hz), 1,25 (d, 6, J = 7,1 Hz)
Preparativní postup JJ
2-[ 3-[ [ [ (4-Chlor-2,6-diisopropylfenylamino)amino]karbonyl]amino]sulfonyl]fenyl]propan-2-o1
K míchanému roztoku 2-(3-aminosulfonylfenyl)propan-2-olu (26,5 g) v tetrahydrofuranu se v několika dávkách přidá hydrid sodný (5,2 g 60% disperze v minerálním oleji). Po odeznění vývoje vodíku se ke vzniklé směsi v jedné dávce přidá 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát (30,8 g). Výsledná směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se zalkalizuje ÍM hydroxidem sodným a extrahuje dvěma dávkami směsi etheru a hexanu v poměru 1:1. Vodná vrstva se okyselí ÍM kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená pevná bílá látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 50 g bílé pevné látky, která se překrystaluje ze směsí vlhkého
- 55 .*· ·· • · Φ '· φφφφ ♦ φ φ « φφ φφ · «» .
• φ φ · φ • φ φ * φ φ φ φ • φ φ «
Μ ΦΦ ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 160,5 až 162,0-0.
Preparativní postup KK
5-Nitroisoftaloylchlorid
K míchanému roztoku 5-nitroisoftalové kyseliny (10 g) v methylenchloridu (943 ml) se přidá oxalylchlorid (12,3 ml) a N,N-dimethylformamid (l kapka). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 10,63 g sloučeniny uvedené v nadpisu. 'H NMR: S 9,17 (s, 2), 9,07 (s, 1)
Preparativní postup LL
3,5-Diacetylnitrobenzen
Hořčíkové hobliny (2,27 g) se míchají s ethanolem (12 ml) a tetrachlormethanem (1 kapka). Po dokončení vývoje vodíku se ke směsi přidá diethylmalonát (15,18 g) v diethyletheru (30 ml). Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku do úplného spotřebování hořčíku, načež se k ní přidá 5-nitroisoftaloylchlorid (10 g) v tetrahydrofuranu (29 ml). Reakční směs se dalších 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí v ledové lázni a okyselí 10% kyselinou sírovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do kyseliny octové (72 ml) a k výslednému roztoku se přidá voda (14 ml) a kyselina sírová (4 ml). Vzniklá směs se 12 hodin intenzivně zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí v ledové lázni, neutralizuje 3M hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 7,54 g slouče •fl ·· 1 ♦ · 4 ► · · flfl • fl » ♦ • '•V *
• · • fl • »4 • · niny uvedené v nadpisu. 1H NMR: S 8,90 (s, 2), 8,86 (s, 1), 2,78 (s, 6)
Preparativní postup MM v
3,5-Diacetylanilin
K míchanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (32,87 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (93 ml) se při 50°C přidá 3,5-diacetylnitrobenzen (7,54 g). Zahřívání sé ihned odstaví a dojde k exotermické reakci. Reakční směs se 5 minut míchá, ochladí v ledové lázni a neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje několika dávkami ethylacetátu, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,01 g sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR: δ 7,77 (s, 1), 7,48 (s, 2), 5,16 (br s, 2), 2,55 (s, 6)
Preparativní postup NN
3,5-Diacetylbenzensulfonamid
K míchanému roztoku 3,5-diacetylanilinu (3,00 g) ve směsi kyseliny octové (17 ml) a kyseliny chlorovodíkové (5,7 ml) se přidá roztok dusičnanu sodného (1,27 g) v 2,1 ml vody. Vzniklý roztok se 20 minut míchá. 14 ml kyseliny octové se nasytí plynným oxidem siřičitým a výsledná směs se přidá k reakční směsi. Poté se k reakční směsi přidá chlorid měďný (0,63 g). Je pozorován výrazný vývoj pěny, Reakční směs se 1 hodinu míchá, zředí vodou a extrahuje třemi dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se vyjme do diethyletheru a vzniklým roztokem se vede proud plynného amoniaku. Výsledná suspenze se přefiltruje, pevná látka se vyjme do acetonu a roztok se přefiltruje, aby se odstranil β» ·· »· · · • · · • · · * * ·· * I * · · • ·»» • · ··· ·· • · • ··♦ • · · • · « ·· »· .· «
chlorid amonný. Aceton se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 1,48 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 179,2 až 180,7’C.
Preparativní postup O O l-[3-í[[(4-Chlor-2,6-diisopropylfenylaminoikarbonyl]amino]sulfonyl]-5-acetylfenyl]ethan-l-on .
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v postupu A z .3,5-diacetylbenzensulfonamidu (0,35 g), 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanátu (0,37 g), hydridu sodného (0,06 g 60¾ disperze v minerálním oleji), v tetrahydrofuranu (4 ml).'Získá se 0,28 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 201,9 až 203,4°C.
Preparativní postup P. P
3-Chlor-l-indan-5-ylpropan-l-on
K míchanému roztoku indanu (300 g) a 3-chlorpropionylchloridu (323 g) v methylenchloridu (2 litry) se během 3 hodin při 0’C přidá chlorid hlinitý (376 g). Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstaví. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá, dokud neustane vývoj chlorovodíku. Reakční směs se rozloží tak, že se nalije do směsi 3,5 kg ledu a 700 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové vrstvy se promyjí vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodýmsÍránem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 282 g žluté pevné látky o teplotě tání 63,5 až 65,1’C.
•φ φ« φφ φφ
5δ ··· ··· · •φ φ· •φ φ · φ ··· • φ · φ • φ * «φ φφ
Preparativní postup QQ
3,5,6,7-Tetrahydro-2H-s-indacen-l-on
Koncentrovaná kyselina sírová (550 ml) se za míchání během 2 hodin přikape ke 137 g 3-chlor-l-indan-5-ylpropan-l-onu. Výsledný hustý černý roztok se zahřívá na 90°C, dokud neustane vývoj chlorovodíku .(obvykle 1 až 4 hodiny). Vzniklá směs se ochladí ná teplotu místnosti a nalije na 5 kg ledu. Takto získaná suspenze se přes noc míchá a přefiltruje. Pevná látka se se promývá vodou, dokud filtrem neprochází čistá voda. Zlatohnědá pevná látka se vysuší zá vakua a překrystaluje z hexanu. Získá se 90 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 72,4 až 74,8°C.
Λ ' , ’ r · ' 1
Preparativní postup R R : *·' 1 1
1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indácen . · ' ' íSměs 3,5,6,7-tetrahydro-2H-s-indacen-l-onu (90 g), ethanolu (1 litr), 10% palladia na uhlíku (1 až 2 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se hydrogenuje v 1 s
Parrově zařízení při teplotě místnosti až do ukončení t
absorpce vodíku a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Celit se promyje 1 litrem diethyletheru. Filtrát se zředí vodou a oddělí se organická fáze. Vodná fáze se extrahuje 1 litrem etheru a spojené etherové extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Světle žlutý pevný zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 61 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 56,6 až 58,5°C.
*·· • ·
Preparativní postup SS
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)ethanon
K míchanému roztoku 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacenu (30 g) a acetylchloridu (14,2 ml) ve 120 ml benzenu se při 0°C během 1 hodiny přidá 30 g chloridu hlinitého. Chladicí lázeň se odstaví a reakční roztok se zahřeje na teplotu místnosti a 4 hodiny míchá. Tmavě červená směs se poté nalije do směsi 270 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Oranžový pevný zbytek se překrystaluje z hexanu. Získá se 34 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 69,1 až 76,1°C.
Preparativní postup TT
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)ethanonoxim
Směs 1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)ethanonu (33 g), ethanolu (250 ml), hydrochloridu hydroxylaminu (58,5 g) a pyridinu (80 ml) se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se smísí s 500 ml vody a extrahuje směsí chloroformu a methanolu. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku Získá se 32 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě směsi E a Z isomerů o teplotě tání 178,6 až 182,3°C.
Preparativní postup UU
N-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)acetamid
4
Směs 1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)ethanonoximu (85 g) ve 270 ml trifluoroctové kyseliny se během 0,5 hodiny přikape k míchanému refluxujícímu roztoku 90 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný tmavočervený roztok se poté 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z něj odstraní trifluoroctová kyselina. Tmavý pevný zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanů.' Získá se 83 g šedé pevné látky o teplotě.tání 257,4 až 259,1°C, které se použije bez dalšího přečištění.
. Preparativní postup V V
1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-ylamin
Suspenze N-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)acetamidu (110 g) v YY ml 25% kyseliny sírové se smísí s ethanolem v množství, které je dostatečné pro vznik roztoku (asi YY ml); Výsledný roztok se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku. Získaný černý roztok sé při teplotě zpětného toku smísí s aktivním uhlím, suspenze přefiltruje za horka a filtrát ochladí ná 0’C. Vzniklý roztok se opatrně neutralizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a takto připravená suspenze se přefiltruje a promývá vodou, dokud filtrát není neutrální. Izoluje se zlatohnědá pevná látka, která se vysuší za vakua za vzniku 80 g titulní sloučeniny o teplotě tání 94,5 až 96,6°C, které se použije bez dalšího přečištění. Pokud je to nutné, je titulní sloučeninu možno překrýstalovat z methanolu, čímž se získá bílá pevná látka.
Preparativní postup WW
1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen
• ·· ♦ 4
K míchanému roztoku 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-ylaminu (77 g) v tetrahydrofuranu (1,5 litru) a triethylaminu (68,3 ml) se v jedné dávce přidá trifosgen (43,9 g). Reakční směs se 0,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Zbytek se vyjme do pentanu a pentanový roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Pentan se odstraní za sníženého tlaku a získá se 80 g bílé pevné látky o teplotě tání 35,0 až 36,2°C.
Preparativní postup XX
3-(1-Hydroxy-1-methyl)ethylfuran
K míchanému roztoku 24,97 ml methylmagnesiurnbromidu (3M roztok v diethyletheru) se při 0‘C přidá 4,82 ml ethyl-3-furoátu v diethyletheru. Reakční směs se 30 minut mírně zahřívá za použití teplé vody, po dokončení se směs nalije ledové vody, opatrně okyselí na použití pufrovaného roztoku a extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, pro* . .T myjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují ža sníženého tlaku. Furan substituovaný terciární hydroxyskupinou se přečistí mžikovou chromatografii za sloupci ža použití směsi hexariu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Izoluje se 2,89 g (64 %) produktu. NMR (400 MHz, aceton-dg): δ 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,89 (brs, ÍH), 6,45 (brs, ÍH), 7,41 (brs, ÍH, 7,42 (brs, ÍH)
Preparativní postup Y Y
2-Aminosulfonyl-3-(l-hydroxy-l-methyl)ethylfuran
K míchané směsi 2,89 g furanu substituovaného terciární hydroxyskupinou a tetrahydrofuranu se za míchání při • · · · ·
-78°C přidá 17,19 ml methyllithia (1,4M roztok v diethyletheru) a po 5 minutách 18,51 ml sek.butyllithia (1,3M roztok v cyklphexanech). Reakční směs se 40 minut míchá při -78’C a přidá se k ní kapalný,oxid siřičitý (5,02 ml). Reakční směs se 5 minut udržuje při -78’C a poté během 2 hodin za míchání zahřeje na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní tetrahydrofuran. Lithiumsulfinát se rozpustí v 76,4 ml vody a k vodnému roztoku se přidá 7,78 g hydroxylamin-o-sulfonové kyseliny a 3 g octanu sodného. Tato směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného .j vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Sulfonamid se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Izoluje se 1,91 g (41 %j produktu o teplotě tání 110,1 až 111,6°C.
Preparativní postup ZZ /3-(1-Hydroxy-1-methyl)ethylthiofen ' ř ··» * · i ·
K míchanému roztoku 3,17 ml methylmagnesiumbromidu (3M roztok v. diethyletheru) se při 0°C přidá 1 g 3-acetylthiofenu v diethyletheru. Vzniklá směs se 30 minut míchá, přičemž se zahřeje na teplotu místnosti. Po dokončení se směs nalije do ledové vody, okyselí a extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridů sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Izoluje se 800 mg (71 %) produktu. ^H NMR (400 MHz, aceton-dg): S 1,50 (s, 6H), 4,00 (br s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,4, 5), 7,23 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 3,1, 5).
* 'i ·· ·· ··
Preparativní postup AAA
2-Áminosulfonyl-3-(1-hydroxy-l-methyl)ethylthiofen
K míchané směsi 80Ó mg thiofénu substituovaného terciární hydroxyskupinou v tetrahydrofuranu se při -78°C přidá 4,22 ml methyllithia (1,4M roztok v diethyletheru, a po 5 minutách 4,55 ml sek.butyllithia (1,3M roztoku v cyklohexanech). Reakční směs se 40 minut míchá při -78°C a přidá se k ní 1,23 ml kapalného oxidu siřičitého. Reakční směs se 5 minut udržuje při -78°C, poté během 2 hodin za míchání zahřeje na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Lithiumsulfinát se rozpustí v 19 ml vody a k vodné směsi se přidá 1,9 g hydroxylamin-o-sulfonové kyseliny a 7,66 g octanu sodného. Reakční směs se, přes noc zahřívá ke zpětnému toku a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za Sníženého tlaku. Sulfonamid se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Izoluje se 600 mg (48 %) produktu o teplotě tání 114,3 až 115,1°C.
Příklad 1 l-( 4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxy-l-methyl~ ethyl)benzensulfonyljmočovina
K míchanému roztoku 2-(3-aminosulfonylfenylJpropan-2-olu (26,5 g, v tetrahydrofuranu se v několika dávkách přidá hydrid sodný (5,2 g 60% disperze v minerálním oleji).
Po ukončení vývoje vodíku se k reakční směsi v jedné dávce přidá 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát (30,8 g).
Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku.
4’ fl ·· ·· ·· ·· ·· · « · I • · · · « : · • · · · * ·* ·· ·*
Pěnovítý zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se zalkalizuje IM hydroxidem sodným a extrahuje dvěma dávkami směsi etheru a hexanu v poměru 1:1. Vodná vrstva se okyselí IM kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená bílá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá s 50 g bílé pevné látky, která se překrystaluje ze směsi vlhkého ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 160,5 až;162,0°C.
·’ v.
Sloučeniny z příkladů 2 až 130 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 za použití uvedených reakčních činidel.
Příklad 2 ' 1—(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxycyklopen‘tyl)benzensulfonylJmočovina
3-1-Hydroxyčyklopentylbenzensufonamid;' 4-chlor-2,6-diiso-, propylfenylisokyanát. Teplota^tání: 155°C f ’· · v '
Příklad 3 *
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-methylsulfamoylbenzensulfony1]močovina
3-Methylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 125 až 128°C.
Příklad 4
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-dimethyIsulfamoylbenzensulf onyl]močovina • *
3-Dimethylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-díisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 101 až 106°C.
Příklad 5
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-cyklopropylsulfamoylbenzensulf onyl ]močovina
3-Cyklopropylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát.'Teplota tání: 170 až 174’C
Příklade
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-cyklobutylsulfamoylbenzensulf onyl ]močovina
3-Cyklobutylsulfamoylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropalfenylisokyanát. Teplota tání: 140 až 143°C
Příklad 7 l-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-methansulfanylbenzensulf onyl] močovina
3-Methylsulfanylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 125 až 126°C
Příklad 8
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-methansulfinylbenzensulfonyl]močovina
3-Methylsulfinylbenzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 226 až 2.27°C * ·· ·« * V « I » · · * · · , • · · · * · « ·
Příklad 9
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-methansulfonylbenzensulf onyl]močovina
3-Methylsulfonylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: ’C
Příklad 10
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxycyklobutyl)benzensulfonyl]močovina
3-1-Hydroxycykíobutylbenzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 155 až 157’C
Příklad 11
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxycyklopentylJbenzensulfonyl]močovina
3-l-Hydroxycyklopentylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 155°C
Příklad 12
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxycyklohexyl)benzensulfonyl]močovina
3-1-Hydroxycyklohexylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát. Teplota tání: 172 až 176 °C ' v V Wflfl • · »·'».* * •·· ** ·» ·· «»
Příklad 13
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl) -3-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonylJmočovina
3-(2-Methyl-[1,3Jdioxolan-2-yl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 155 až 157°C
Příklad l4
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-f1,3]dioxolan-2-ylbenzensulfonyljmočovina
3-([1,3]Dioxolan-2-ylJbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát. Teplota tání: 145 až 147°C
Příklad 15 l-(4“Chlor-2,6-diisopřopylfenyl)-3-[2-fluor-5-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonylJmočovina
3- (2-Fluor-5-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-ylJbenzensulfonamid;
4- chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 168 až 170°C
Příklad 16 l-[2-Fluor-5-(2-methyl-[l,3]dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-ylJmočovina
Příklad 17
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[lH-indol-6-sulfonyl]močovina
3-(lH-Indol-6-sulfonamid)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylišokyanát. Teplota tání: 220 až 221°C f
Příklad 18
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-5-indacen-4-yl)-3-[lH-indol-6-sulfonyl]močovina
Příklad 19
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl]močovina
3-(5-Fluor-lH-ind.ol-6-sulfonamid) benzensulfonamid; 4-chlor—2,6—diisopropylfenylišokyanát. Teplota tání: 226 až 227“C
Příklad 20 l-f5-Fluor-lH-indol-6-sulfonyl]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydrb-5-indacen-4-yl)močovina > Příklad 21
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyethyl)-5-trifluormethylbenzensulfonyl]močovina
3- (l-Hydroxyethyl)-5-trifluormethylbenzensulfonamid;
4- chlor-2,6-diisopropylfenylišokyanát. Teplota tání: 168,9 až 170,0’C
Příklad 22
1-(3-Acetyl-5-trifluormethylbenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)močovina
v:
3-Acetyl-5-trifluormethylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 157,4 až 158,9°C
Příklad 23
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3- [3-(1-hydroxyethyl)-4-methylbenzensulfonyl]močovina
3-(1-Hydroxyethyl)-4-methylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 155,2 až 158,2’C • Příklad 24
1-(3-Acetýl-4-methylbenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropylf enyl ) močovina
3-Acetyl-4-methylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 152,5 až 154,6°C
Příklad 25
1-[3,5-Bis(l-hydroxyethylJbenzensulfonyl]-3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)močovina
3,5-Bis(l-hydroxyethylJbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enyl isokyanát . Teplota tání: 175,3 až 176,8’C
* ·
Přiklad27
1-(3-Acetyl-5-j odbenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenylJmočovina
3- Acetyl-5-jodbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 187,6 až 188,9’C
Příklad 28
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[4-fluor-(1-hydroxyethyl)benzensulfonylJmočovina
4- Fluor-3-(1-hydroxyethylJbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát. Teplota tání: 149,7 až 151,8’C
Příklad 2 9
1-(3-Acetyl-4-fluorbenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenylJmočovina
3-Acetyl-4-fluorbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 171,8 až 173,4°C
Příklad 30 l-(4-Acetylthiofen-2-sulfonyl )-3-(4-chlor-2,6-diisopropylf eny1)močovina
4-Acetylthiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 169,7 až 171,8C o:
- 71 Příklad
1- (4-chlor-2,6-diisopropylfenyl) -3- [ 4- (1-hydroxyethyl) thio**· fen-2-sulfonyl]močoviha
4- (1-Hydroxye thyl) thiof en-2-sulf onamid; 4-chlor-2,6-diisopřopylfenylisokyanát. Teplota tání: 164,5 až 166,6°C
Příklad 32
1- (4-Chlor-2,6-diisopropylf enyl) -3- [ 3- (2-hydroxyiminopropyl)benzensulfonyl]močovina
3- ( 2-Hydroxyiminopropyl)benzensulfonyl; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát. Teplota tání: 153,8 až 156,7C
Příklad 33
1- (4-Chlor-2,6-diisopropylf enyl) -3-[3-(2-hydroxypropyl) benzensulfonyl]močovina
3-(2-Hydroxypropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-di isopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 148,7 až 149,9°C
Příklad 34 l-( 4-Chlor-2,6-diisopropylf enyl)-3-[ 3-( 2-oxopropyl) benzensulf onyl ] močovina
3—(2-0xopropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 154,8 až 156,6°C «· • i!
- 72 Příklad
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(3-propionylbenzensulfonyl)močovina
3-Propionylbenzensulfonamid;' 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 151,7 až 152,8’C
Příjclad 36.
1-(3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonyl)-3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)močovina ,
3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 214,2 až.215,l°C ' Příklad 37 * H, ‘ ’
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)-4-methoxybenzensulfonyljmočovina
3-(1-Hydroxyethyl)-4-methoxybenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 164,9 až 166,1°C
Příklad 38
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-(1-hydroxypropyl)benzensulf onyl]močovina
3-(1-Hydroxypropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 218,4 až 220,3°C
Φ·
ΦΦΦ φ φ '♦ φ
- 73 φ ·
- 'φ 'φ'
Příklad 39
1- (4-Cblor-2,6-diisopropylf enyl) -3- (3-propiony lbenzensulf cíny 1) močovina
3-Propionylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání:.149,1 až 152,2°C
Příklad 40
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyethylJbenzensulf onyl ] močovina
3-(1-HydroxyethylJbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 151,8 až 154,3°C
Příklad 41 l-(5-Acetyl-2-methoxybenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diisopropylfeny1)močovina
5-Ácetyl-2-methoxybenzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 185,1 až 186,5°C
Příklad42
1-(5-Acetyl-2-methoxybenzensulfonyl)-3-(2,6-diisopropylfeny1)močovina
5-Acetyl-2-methoxybenzensulfonylamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 199,7 až 201,3*C
Příklad 43
1-(3-Acetylbenzensulfonyl) -3-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)močovina *
»· ι'· * < !'« «
- 74 • *· ft·. z *»
I · · » ftftft·
I ftft « ► · '· · • · ftft
3-Acetylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 163,1 až 165,6°C
Příklad 44
1- ( 4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(i-Hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát. Teplota tání: 158,4 až 160,0°C
Příklad 45 i
1—( 4-Brom-2,6-diisopropylfenyl)-3-(6-methyl-l,1-dioxo-l. thíochroman-7-sulfonyl)močovina
6-Methyl-l,l-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopřopylfenylisokyanát. Teplota tání: 250,4 až 251,9’C
Příklad 46
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(6-methyl-l,1-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonyl)močovina
6-Methyl-l,l-dioxo-l-thiochroman-7-sulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát . Teplota tání: 242,7 až 245,2°C
Příklad 47
1- (2,6-Diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)benzensulfonyl)močovina
3-(1-Hydroxyethyl)benzensulfonamid, 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 122,6 až 124,0C t
• 4' ·*
··/ 4 4-• r,· · 4 • 14 · „ « • '4 Β > >
Ί· a · ·· 4«
Příklad 48 l-(4-Brom-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)benzensulf onyl ] močovina
3-(1-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 142,5 až 144,8°C
Příklad 49
Λ
1-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diisopropylfenyl)močovina
3-Acetylbenzensulfonamid, 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 231,4 áž 233,6°C
Příklad 50
1-(3-Acetyl-4-hydroxybenzensolfonyl)-3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina
3-Acetyl-4-hydroxybenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 196,6 až 198,9°C
Příklad 51
1-(3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonyl)-3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina
3-Acetyl-4-methoxybenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 203,4 až 205,7C
Příklad 52
1-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-sek.butyl-6-ethylfenyl)močovina
·«« Λ ♦
3-Acetylbenzensulfonamid; 2-sek.butyl-6-ethylfenylisokyanát. Teplota tání: 136,3 až 138,9“C
Příklad 53
1- ( 3-Acetylbenzensulfonyl )-3-( 2-isopropyl-: 6-methylf enyl) močovina
3-Acetylbenzensulfonamid; 2-isopropyl-6-methylfenylisokyanát. Teplota tání: 136,8 až 138,9°C
Příklad 54
1- ( 3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-terc.butyl-6-methylfenyl)močovina
3-Acetylbenzensulfonamid, 2-terc.butyl-6-methylfenylisokyanát. Teplota tání: 155,4 až 15.7,7’C
Příklad 55
1-(3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2-ethyl-6-isopropylfenyl)močovina
3-Acetylbenzensulfonamid; 2-ethyl-6-isopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 127,1 až 128,5’C
Příklad 56
1- (3-Acetylbenzensulfonyl)-3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina
3-Acetylbenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 151,6 až 153,5C ·»
- 77 Příklad
1-(4-Acetyl-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3,5-diacetylbenzensulfonyl)močovina
3,5-Diacetylbenzensulfonamid; 4-acetyl-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 154,0 až 156,4 C
Příklad 58
4-[3-(3,5-DiacetylbenzensulfonylJureido3-3,5-diisopropylbenzamid
3,5-Diacetylbenzensulfonamid; 4-isokyanato-3,5-diisopropylbenzamid. Teplota tání; 198,5 až 199,8 C
Příklad 59
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-(2,2,2-trifluor-l-hydroxyethylJbenzensulfonyl]močovina
3-(2,2,2-Trifluor-l-hydroxyethyl)benzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 129,6 až 131,5°C
Příklad 60
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-trifluoracetylbenzensulfonyl)močovina
3-Trifluoracetylbenzensulfonamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 88,4 až 89,1'C
Příklad 6 1
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-(l-hydroxy-2-methoxyethyl)benzensulfonyl]močovina *
*>
β ·
4
4 a
4 1
3-( l-Hydroxy-2-methoxyethyl Jbenzensulf onamid; 4-chlor-2,6-diisoproylfenylisokyanát. Teplota tání: 108,7 a 109,2°C
Příklad 62
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-methoxyacetylbenzensulfonyl)močovina
3-Methoxycetylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 121,2 až 122,14C
Příklad 63 ' 1
4-[ 3-[ 3-(1-HydroxyethylJbenzensulfonyl]ureido]-3,5-diiso* propylbenzamid
3- (1-HydroxyethylJbenzensulfonamid; 4-isokyanato-3,5-diisopropylbenzamid. Teplota tání: 204,6 až 205,9°C
Příklad 64
1-(4-Kyano-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(1-HydroxyethylJbenzensulfonamid; 4-kyano-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 191,3 až 194,0°C
Příklad 65
1- (4-Chlor-2,6-diisopropylf enyl) -3- [ 3- (1-hydroxy-2-methy1propylJbenzensulfonyl]močovina
3-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)benzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 152,3 až 153,0°C
• · · · * » t · ft · ft t ·»· ft « ·
Příklad 66
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-isobutyrylbenzensulforiyl)močovina
3-Isobutyrylbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 170,2 až 171,4°C
Příklad 67
1-(2,6-Diisopropyl-4-thiofen-3-ylfenyl)-3-[3-(1-hydroxyethylJbenzensulfonylImočovina
3-(1-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-4-thiofen-3-ylfenylisokyanát. Teplota tání: 137,0 až 139,4’C
Příklad 6 8
1-(2,6-Diisopropyl-4-thiofen-2-ylfenyl)-3-(3-(1-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(1-HydroxyethylJbenzensulfonamid; 2,6-diisopropyl-4-thiofen-2-ylfenylisokyanát. Teplota tání: 98,4 až 99,9°C
Příklad 69
1-(3,5-Diisopropylbifenyl-4-yl)-3-[3-(1-hydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(1-Hydroxyethyl)benzensulfonamid; 4-isokyanato-3,5-diisopropylbifenyl. Teplota tání: 127,4 až 128,6°C
Příklad 70
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonyl)močovina «44 44
4
I « » ·
4 4 *· ·
- 4 4 • 4 ·«· • 4« • 4 4 <4 44 • 4 44 • * · <
4 4 <
4 4 9 • 4 4 «
4· 49
8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 136,8 až 138,2’C
Příklad 71
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylJmočovina
8-Oxo-S,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 180,0 až 182,4eC
Příklad 72
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonylJmočovina
8-Hydroxyimino-5,.6,7,8-tetrahydronaf talen-2-sulf onamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 162,5 až 164,2°C
Příklad 73
1-(4-Brom-2,6-diisopropylfenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetra-, hydronaftalen-2-sulfonylJmočovina
8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 164,0 až 165,8’C
Příklad 74
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-sulfonylJmočovina
8-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 120,0 až 122,6’C * <1 flfl •
>*· • flfl 'flfl
Příklad 75 • fl • flflfl fl * « flfl fl . flfl ··
1- ( 2,6-Diisopropylf enyl.) -3- (8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-sulf onyl) močovina
8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 139,2 až 140,0°C
Příklad’ 76
1-(4-Brom-2,6-diisopropylfenyl)-3- (8-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfony1)močovina h . . - . .
í 8-Hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-sulf onamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 168,6 až 169,2°C .
' Příklad 7 7
1- (4-Brom-2,6-diisopropylf enyl) -3- (8-oxó.-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-sulf onyl) močovina
8-Oxo-S,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-sulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 208,0 až 208,8°C
* · ·» ·· ·· ·· «· ··.··· · ·« · • · · · ··· · · · · ····· ·· ··» ·· · • · · · · ···· * »· ·· ♦· «» ··
Příklad 79
3-[3-(4-Brom-2,6-diisopropylfenyl)ureidosulfonylJbenzamid
3-Sulfonamidobenzamid; 4-bróm-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 180,0 až 180,6°C
Příklad 80 l-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1,2-dihydroxyethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(-1,2-DihydroxyethylJbenzensulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf enylisokyanát . Teplota tání: 169,7 až 171,2’C
Příklad '81
3-[3-(2,6-DiisopropylfenylJureidosulfonylJbenzamid
3-Sulfonamidobenzamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát.
Teplota tání: 182,3 až 184,1°C
Příklad82
3-(3-(4-Brom-2,6-diisopropylfenylJureidosulfonyl]-N-methylbenzamid
3-Sulfonamido-N-methylbenzamíd; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 243,8 až 245,l’C
Příklad 83
3-[3-(2,6-DiisopropylfenylJureidosulfonyl]-N-methylbenzamid
3-Sulfonamido-N-methylbenzamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 236,2 až 237,2C
Příklad 84
1-(5-Acetyl-2-brombenzensulfonyl)-3-(4-brom-2,6-diisopropylfenylJmočovina
5-Acetyl-2-brombénzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 177,2 až 179,1°C
Příklad 85
1- [2-Chlór-5-(1-hydroxyethylJbenzensulfonyl] -3-(2,6-diisopropylf enyl Jmočovina
2- Chlor-5-(1-hyďroxyethyl)benzensulfonamid; 2,6-diisopropylf ehylisokyanát. Teplota tání: 154,0 až 156,0’C . P ř i k 1 a d 8 6
1- [2-Chlor-5-(l-hýdroxyethyl)benzensulfonyl] — 3 — (4-brom-2,6-diisopropylfenyljmočovina
2- Chlor-5-(1-hydroxyethyl)benzensulfonamid, 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 144,3 až 146,2'C
Příklad 87
1- (2-Chlor-5-(1-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl] -3-(2,6-diisopropylfenylJmočovina
2- Chlor-5-(1-hydroxyiminoethyl)benzensulfonylamid; 2,6-diisopropyl fenyl isokyanát . Teplota tání: 156,6 až 158,0°C
Příklad 88
1-[2-Chlor-5-(1-hydroxyiminoethyl)benzensulfonyl] -3- (4-brom-2,6-diisopr'opylfenyl )močovina
2-Chlor-5-(1-hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 185,0 až 186,2°C
Příklad 8.9
1-(5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonyl)-3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina
5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonamid, 2,6-diisopropylfenýlisokyanát. Teplota tání: 180,7 až 182,3°C
P ř 'í k 1 a d 90
V > . ·· v: >
1- (5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonyl) -3- (4-břom-2,6-diisopropylfenyl)močovina
5-Acetyl-2-chlorbenzensulfonamid; 4-brom-2,6-^diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 175,2 až 176,5°C
Příklad 9 1
- [ 3- (2,6-DiisopropylfenylJureidosulfonyl]-N,N-dimethylbenzamid
• · 4 »
4-brom-2,6-diisopropylaž 227,6°C
3 ' - 85 .t
3—Sulfonamido-N,N-dimethylbenzamid, fenylisokyanát. Teplota tání: 225,7
Příklad
1- ( 2,6-Diisopropylf enyl) -3- (3-f ormylben z ensulf onyl) močovina
3-Formylbenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání; 108,3 až 109,0’C
Příklad 94
1- [ 2,6-Diisopropyl (hydroxyiminomethyl) benzensulf onyl ] tmočovina
3-(Hydroxyiminomethyl)benzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 107,0 až 108,1°C
Příklad 95 llh t '' x r l-( 2,6-Di isopropyl fenyl )-3-( 3-.-( l-methoxyiminoethyl)benzenk sulfonyl]močovina
3-(1-MethoxyiminoethylJbenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 164,9 až 165,9°C
Příklad 97
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-[3-(1-ethoxyiminoethyl)benzensulf ony 1 ] močovina
3-(l-Ethoxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 156,9 až'158,4°C
Příklad 98 (1-{3-[3-(2,6-Diisopropylfenyl)ureidosulfonyl]fenyl}ethylidenaminooxy)octová kyselina
3-Sulfonamidofenyl-(1-ethylidenaminooxy)octová kyselina;
i
2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 107,1 až 107,7°C
Příklad 99 l-( 2,6-Diisopropylfenyl)-3-[3-(l-hydroxyiminoethyl)benzensulf onyljmočovina ,
3-(1-Hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: .131,0 až 132,6°C
Příklad 100
1- (2,6-Diisopropylfenyl)-3-(3-methansulfonylbenzensulfonyl)močovina
3-Methansulfonylbenzensulfonamid, 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 99,5 až 100,6’C
Příklad 10 1
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(3-methansulfinylbenzensulfonyl)močovina •K ··... '· '
3-Methansulfinylbenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 217,4 až 221,0C % ; Příklad 102
3-[3-(2,6-Diisopropylfenyl)ureidosulfonyllbenzensulfonamid
3-Šulfonamidobenzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 131,4 až 133,5°C
Příklad 103
1- (4-Brom-2,6-diisopropylfenyl)-3-(3-formylbenzensulfonyl)močovina
3-Formylbenzerisulfonamid; 4-brom-2,6-diisopropýlfenylisokyanát. Teplota tání: 127,2 až 128,6°C . r
Příklad 104 l-[3-(2-Acetylfenoxymethyl)benzensulfonyl)-3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina
3-(2-Acetylfenoxymethyl)benzensulfonamid; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 124,2 až 125’C
Příklad 105
Hydrochlorid 1-[3-(1-aminoethyl)benzensulfonyl)-3-(2,6-diisopropylf enyl ) močoviny * *
Hydrochlorid 3-(1-aminoethyl)benzensulfonamidu; 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání; 210,6 až 212,9“C
Příklad 106
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(3-furan-2-ylbenzensulfonyl)močovina
3-Furan-2-ylbenzensulfonamid, 2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 196,6 až 198,0'C
Příklad 107
1— (2,6-Diisopropylfenyl)-3-(4-furan-2-ylbenzensulfonyl)močovina
4-Furan-2-ylbenzensulfonamid; .2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 201,5 až 202,7’C
Příklad 108
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
4-(1-Hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-isokyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 261,8 až 266,1°C
Příklad 109
1-(4-Acetylthiofen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
4-Acetylthiofen-2-sulfonamid; 4-isokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 270,2 až 272,3°C • ·
Příklad 110
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(5-(l-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-3-sulfonylJmočovina
5-(1-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-3-sulfonamid; 4-isokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 149,5 až 154,8’C
Příklad 111
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)thiofen-2-sulfonylJmočovina
4-(1-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonamid; 2,6-diisopropylf enylisokyanát. Teplota tání: 124,6 až 127,4C
Příklad 112
1-(2,6-Diisopropylfenyl)-3-(4-(l-hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonylJmočovina
4-(1-Hydroxy-l-methylethyl) furan-2-sulf onamid; 2,6-diisoprópylfenylisokyanát. Teplota tání: 121,3 až 126,4°c
Příklad 113
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(4-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonylJmočovina
4-(1-Hydroxy-l-methylethyl) thiof en-2-sulf onamid; 4-isokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 133,1 až 134,0°C
Příklad 114
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močovina
4- (1-hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonamid; 4-isokyánato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 153,8 až 154,4°C .
Příklad 115
1-(8-Chlor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(4-(1. -hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močóvina
4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonamid; 4-chlor-8-isokyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 163,7°C (za rozkladu)
Příklad 116
1-(4-Formylfuran-2-sufonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
4-Formylfuran-2-sulfonamid, 4-isokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 281,3 až 284,1°C
Příklad 117
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-(4-hydroxymethylthiofen-2-sulfonyl)močovina
4-Hydroxymethylthiofen-2-sulfonamid; 4-isokyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 273,9 až 275,8°C • ·
Příklad 118 l-(4-Formylthiofen-2-sufonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-y1)močovina
4-Formylthiofen-2-sulfonamid; 4-isokýanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 146,3 až 148,9°C
Příklad 119
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(4-(1-hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonyl]močovina
4- (1-Hydroxyiminoethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylf eny lisokyanát. Teplota tání: 184,7 až 187,8°C
Příklad 12 0
1— (4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[5-(1-hydroxy-l-methyl- .
ethyl)furan-2-sulfonyImočovina . '
5- (1-Hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonamid, 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 116, Ό až 117,9.°C
Příklad 121
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[4-(l-hydroxy-1-methylethyl )furan-2-sulfonyl]močovina
4-(1-Hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 127,4 až 129,2°C
Příklad 122
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(4-(l-hydroxy-1-methylethyl )thiofen-2-sulfonyl]močovina • · '· • '<
4- (l-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 131,2 až 133,6’C
Příklad 123
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-ylsulfonyl]močovina, sodná sůl
5- (l-Hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonamid; 4-chlor-2,6-diisopropylfenylisokyanát. Teplota tání: 270,3 až 271,9°C
Příklad 124
1-(4-(1,3]Dioxolan-2-ylthiofen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-y1)močovina
4-[l,3]Dioxolan-2-ylthiofen-2-sulfonamid, 4-isokyanato- ' *
-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-inďacen. Teplota tání: 224,7 až 226,6’C ( Příklad 125
1-(4-( 1-, 3 ] Dioxolan-2-ylf uran-2-sulf onyl )-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina
4-(1,3]Dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonamid; 4-isokyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 183,5°C (za rozkladu)
Příklad 126
1-(3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)benzensulfonyl]-3(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina ··
3-(4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)benzensulfonamid; 4-isokyanato-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 241,0°C (za rozkladu)
Příklad 127
1-(lH-Benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močovina lH-Benzoimidazol-5-sulfonamid; 4-isokyanato-l, 23,5,6,7fe
-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 239,0‘C (za rozkladu)
Příklad 128
1-(1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl) - 3-[3-(1-hydroxylminoethyl)benzensulfonyl]močovina
3-(1-Hydroxyiminoethyl)benzensulfonamid; 4-isokyanato-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen. Teplota tání: 249,8°C (za rozkladu).' , ' Příklad 129
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-terc.butylsulfamoylbenzensulfonyl]močovina
Amid-terc.butylamid benzen-i,3-disulfonové kyseliny,
5-chlor-2-isokyanato-l,3-diisopropylbenzen.
Příklad 130
1-(4-Chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-sulfamoylbenzensulfonyljmočovina • · • · * · ft ftftftft ft fl · 'ft ftftft ftft « • ftft ft · ftft · ftft ftft ftft ftft
Za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu G, se z 200 mg (0,38 mmol) l-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-terc.butylsulfamoylbenzensulfonyl]močoviny získá 92 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé,pevné látky o teplotě tání 172 až 177C.

Claims (8)

1. Deriváty sulfonylmočoviny obecného vzorce I kde
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylamino s l až 6 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, aryl se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaryl s 5 až 9 atomy uhlíku, arylamino se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthio se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxy se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylamino s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthio s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxy s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaryl se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinyl, arylalkoxy se .6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxy s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové čusti, acylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxy s T až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinyl se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, amino, alkylamino s i až 6 atomy uhlíku nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; nebo
4 4 · * «
4 4
R1 a R2 představuje každý nezávisle skupinu
·. 4 4 « • 4 44 obecného vzorce
II kde (II) přerušované čáry představují případné dvojné vazby;.
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
A, B, D, E a G představuje každý nezávisle kyslík, síru, dusík nebo skupinu CR5R6, kde R5 a R6 představuje každý skupinu nezávisle zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě.substituované jednou nebo dvěma , skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího ' z alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, kde arylová část je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo halogenem; heteroarylaminoskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskuI • · > * · < ·· ·» piny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; halogenu, kyanoskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylsulf onylamidoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylskupiny, alkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminosulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioftftftft • · • ftft ftft • ft, · ftftft ftft * • » · ,· ftftftft ftft ftft ftft ·· skupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku,: alkyl (hydroxymethylen) skupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupiny, pyridylskupiny, thienylskupiny, furylskupiny, alkylpiperidylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny R7-alkyl s l až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, kde R7 představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu'se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, pipéridylskupinu, alkylpiperiáylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu še 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části;
nebo skupinu obecného vzorce III
44 44 • '4 4
4 4 4 4« * 4 (III) kde představuje číslo 0 až 6;
představuje číslo 0 nebo 1;
představuje kyslík nebo skupinu NR8, kde R8 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
představuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem, hydroxyskupinou nebo kyanoskupinou; alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, přičemž arylskupina je popřípadě substituována halogenem, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s l až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu NR9R10, kde R9 a R10 představuje každý skupinu nezávisle zvolenou ze souboru sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované alkylpiperidylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinou se
- 100 • fl* · flfl « flfl flfl • •flfl fl fl · · · · · « « · · · fl flfl fl · fl · • · fl · · · « · «flfl flfl · fl · -‘ · flfl » , A ·· · • flfl ·· fla «fl ·* flfl
6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinou s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylskupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinou s 5 až 9 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; piperidylskupiny, alkylpiperidylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupiny se 6 áž 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části> acylpiperidylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy •v>
uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, skupiny R^-alkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny alkyl(CHR11)-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, kde R11 představuje hydroxyskupinu, acyíoxýskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 áž 6 atomy uhlíku, piperazinoskupinu, acylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku,, alkylsulfoxylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfoxylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolino• *· «· φφ φφ φφ «φφφφ·* · * « φ φ φ · φ φ φφφ φ · φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ · · φ _ 1Λ1 _ ‘ · * ΦΦΦ·. φφφ φ
J-UX ··· 4« · *« <· ·« «φ skupinu, piperidinoskupinu nebo pyrrolidinoskupinu; skupiny R12-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(CHR12)-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v první a 1 až 6 atomy uhlíku ve druhé, alkylové části, kde R12 představuje piperidylskupinu nebo alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a CH(R13)COR14, kde R14 má dále uvedený význam a R13 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v.každé z alkylových částí, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupihu s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku : v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1' až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, hydroxyalkylskupinuu s 1až 6 atomy uhlíku, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, dialkylaminoalkylskupinu s i až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu R15R16NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^oco-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R a R16 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy • ·
- 102 uhlíku v alkylové části; a R14 představuje skupinu R170 nebo R17R18N, kde R17 a R18 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylaikylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo skupinu obecného vzorce IV· (IV)
CCHg>u » i kde u představuje číslo 0,1 nebo 2;
R19 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy : uhlíku nebo perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R20 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
« ·
- 103 f..h kde a představuje číslo 0, 1 nebo 2;
b představuje číslo 0 nebo 1;
c představuje číslo 1, 2 nebo 3;
d představuje číslo 0 nebo 1;
e představuje číslo 0, 1 nebo 2;
J a L představuje každý nezávisle kyslík nebo síru;
R21 představuje vodík, hydroxyskupinu, fluor, alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, acylaminoskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu. NR26R27, kde R26 a R27 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo'arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; a , ' ' . + · s I n ' r22 představuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxy, halo, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo když n představuje číslo 1 a B a D představují oba CR5, potom dvě skupiny R5, mohou být brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VI (VI)
• · ft ft
- 104 přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
kde představuje číslo 0 nebo l; a
T, U, V a W představuje každý nezávisle kyslík, síru, skupinu CO, dusík nebo skupinu CR5R6, kde R5 a R6 mají výše uvedený význam;
nebo když A a B, nebo když n představuje číslo 1 a B a D, ' * ζ nebo D a Ε, nebo E a G představuj i oba CR , potom dve skupiny R5, mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku cykloalkylskupiný s 5 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované hydroxyskupinou nebo benzoskupindu;
nebo když n představuje číslo 1 a D a E představují oba CR5, potom dvě skupiny R5, mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VII kde (VII) přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;
R23 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
- 105 • · » ·
J představuje uhlík nebo skupinu SO;
K představuje kyslík, skupinu NR24, kde R24 představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; nebo hydroxyskupinu;
nebo R25SO2, kde R25 má význam uvedený výše pro R1 nebo představuje cykloalkylaminoskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
přičemž skupiny obecných vzorců II a VI nemohou obsahovat dva atomy kyslíku, dva atomy síry nebo atom kyslíku a atom síry v sousedních polohách;
přičemž zbytek R musí být aromatický;
přičemž když bud anebo e představuje číslo 0, potom zbývající musí představovat čislo 1;
přičemž když b a d představují číslo 1, potom součet a, c a e nemůže být 6 nebo 7; a přičemž když A, B, D, E, G, T, U, VaW představují sp2 uhlík, potom R6 neexistuje;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty sulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R1 představuje skupinu obecného vzorce II • *
- *106 - kde přerušované čáry představují dvojné vazby;
n . představuje číslo 0 nebo 1;
A představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
představují oba nezávisle CR5, kde R5 představuje vodík, kyanoskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami; cykloalkylaminosulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III kde představuje číslo 0 (iii) • * • » :,
- 107 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; nebo alkoxyalkylskupinu s l až 6 atomy Uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
představuje číslo 0; a nebo skupinu obecného vzorce V kde představuj e představuje e
(V) číslo 0 nebo 1;
číslo 0 nebo l;
c představuje číslo 1 nebo 2;
d představuje číslo 0 nebo 1;
e představuje číslo 0 nebo 1;
J a L představuje každý nezávisle kyslík nebo síru;
R21 představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; a «·
4 4 »
- 108 «4
O O
R představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxy, halo, alkylthio s 1 až 6 atomy .uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo skupinu obecného vzorce IV u
R19
R20
D kde představuje číslo 0 nebo 1;
představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; a představuje vodík;
představuje skupinu GR5, kde R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen;.
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje kyslík, síru nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
nebo když potom dvě uhlíku, k vzorce VI n představuje číslo 1 a B a D představují oba CR5, skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu s atomy nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného (VI)
4 4
- 109 kde přerušované čáry představují dvojné vazby;
představuje číslo 0;
představuje kyslík, dusík nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík; ' , představuje skupinu CO nebo CR5, kde R5 představuje vodík; a
W představuje dusík nebo CR5, kde R5 představuje vodík; ' nebo když h představuje číslo 1 a D a E představují oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou.připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VII (VII) kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;
R23 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
J představuje uhlík nebo skupinu SO;
110
Β » ' • Β · · · • Β · * ··« ··· ♦ ,* * · • Β · · «· ·· ··
Κ představuje kyslík, skupinu NR24, kde R24 představuje hydroxyskupinu; nebo hydroxyskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Deriváty sulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
R2 představuj (II) kde přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
představuje číslo 1;
B (III) představuje skupinu CR5, kde R5 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík, halogen, kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce 111 0. Ύ • ·
- 111 -
kde s představuje číslo 0; t představuje číslo 0; a 4 Y • ! představuje skupinu NH2; E představuje skupinu CR5, nebo halogen; a kde R5 představuje vodík G představuje skupinu CR5, nebo alkylskupinu-s 1 až kde R5 představuje 6 atomy uhlíku;, halogen
nebo když A a B, nebo E a G představují oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku cykloalkylskupiny s 5 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Deriváty sulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce X, kde.
R1 představuje skupinu obecného vzorce II kde přerušované čáry představují dvojné vazby;
• fe
- 112 n představuje číslo 0 nebo 1;
A představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
představují oba nezávisle CR5, kde R5 představuje vodík, kyanoskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami; cykloalkylaminosulfonylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylaminosulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce III kde s představuje číslo 0;
t představuje číslo 0; a
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; nebo alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo skupinu obecného vzorce V ··* · · • · .·.
113 e
J a;L kde představuje číslo 0 nebo 1;
představuje číslo 0 nebo 1;
představuje číslo 1 nebo 2; 1 v : · představuje číslo 0 nebo 1;
·*' · představuje číslo 0 nebo 1;
představuje každý nezávisle kyslík nebo síru;
představuje vodík, hydroxyskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou halogenem; a
R22 představuje vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxy, halo, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo skupinu obecného vzorce IV kde *· } · u představuje číslo 0 nebo 1;
19 * 1
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu; a
R , představuje vodík;
D představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen;
G představuje skupinu CR5, kde R5 představuje kyslík, síru nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
nebo když n představuje číslo 1 a B a D představují oba CR5, potom dvě skupiny R5 mohou být brány dohromady spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VI kde přerušované čáry představují dvojné vazby;
představuje číslo 0;
- 115 představuje kyslík, dusík nebo skupinu CR5, kde R5 představuje vodík;
představuje skupinu CQ nebo CR5, kde R5 představuje vodík; a představuje dusík nebo CR5, kde R5 představuje vodík; * nebo když n představuje číslo 1 a D a E představují oba CR, potom dvě skupiny R mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku skupiny obecného vzorce VII (VII) kde přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;
R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje uhlík nebo skupinu SO;
představuje kyslík, skupinu NR24, kde R24 představuje hydroxyskupinu; nebo hydroxyskupinu; a představuje skupinu obecného vzorce II (II) • ft
116 • ft *· ftft ftft • · ft · · · ',· • · ft·· · · · .· .ft ftft · · ft · · 1 · • ftft · ft · · ft • ft ·· ftft ftft kde přerušované čáry představují případné dvojné vazby;
n představuje číslo 1;
A představuje skupinu CR5, kde R5 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
B představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen;
představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík, halogen, kyanoskupinu nebo skupinu obecného vzorce III ; (X)t <CHe)s (III) kde s představuje číslo 0;
t představuje číslo 0; a
Y představuje skupinu NH2;
E představuje skupinu CR5, kde R5 představuje vodík nebo halogen; a
G představuje skupinu CR5, kde R5 představuje halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
r..
•
4 44 ' 4
117 * .· 4 ·
4 4 4 4
4 * «4 · • · 4 · nebo když A a B, nebo E a G představují oba CR5, potom dvě skupiny R mohou být brány dohromady spolu se sousedními atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, za vzniku cykloalkylskupiny s 5 až 6 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Deriváty sulfonylmočoviny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z
1-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl]močoviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močoviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-4-aza-s-indacen-8-yl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonylJmočoviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(l-hydroxy-l-methylethy1)thiofen-2-sulfony1]močoviny;
1-(4-[1,3]dioxolan-2-ylfuran-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl]furan-2-sulfonyl]močoviny;
1-(2,6-diisopropylfenyl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)thiofen-2-sulfonylJmočoviny;
1-(4-acetylthiofen-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
118 • J » · ft ’ ft ft ι *♦ ftft
1-(lH-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)thiofen-2-sulfonyl]močóviny;
'í
1-(8-chlor-l,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-1-methylethy1)furan-2-sulfony1]močoviny;
1-(4-acetylfuran-2-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1-(8-fluor-1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(1-hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonyl]močoviny;
1-(4-fluor-2,6-diisopropylfenyl)-3-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonyl]močoviny;
1-(6-fluor-lH-benzoimidazol-5-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)močoviny;
1-(4-chlor-2,6-diisopropylfenyl)-3-(lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1-(4-chloř-2,6-diisopropylfenyl)-3-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1-[1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-u-yl)-3-(lH-indol-6-sulfonyl)močoviny;
1-(5-fluor-lH-indol-6-sulfonyl)-3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-5-indacen-4-yl)močoviny;
1-[4-chlor-2,6-diisopropylfenyl]-3-[2-fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-yl)benzensulfonyl]močoviny;
»4
- 119
3-[3-[4-chlor-2,6-diisopropylfenylJureidosulfonylJ-N-methylbenzensulfonamidu;
l-[2-fluor-5-(2-methyl-(1,3)dioxolan-2-ylJbenzensulfonyl]-3-(i,2, 3,5,6,7-hexahydroiridacen-4-yl)móčoviny á
3-(3-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-S-indacen-4-ylJureidosulfonyl]-N-methylbenzensulfonamidu.
6. Farmaceutická kompozice pro léčení meningitis a salpingitis, septického soku, roztroušené intravaskulární koagulace a/nebo syndromu dechové tísně dospělých, akutního nebo chronického zánětu, arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfušního poškození, vaskulitis, akutní a opožděné hypersenzitivity, odmítání štěpu a choroby graft-versus-host, autoimunitních chorob, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušené sklerosy, chorob parodontu, intěrsticiální pulmonární fibrosy, cirrhosy, systemické sklerosy, tvorby keloidů, nádoru, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový faktor, kachexie, Alzheimerovy choroby, perkusního poranění, deprese, atherosklerosy a osteoporosy u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát sulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro takové léčení nebo inhibici, a farmaceuticky vhodný nosič.
7. Způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z meningitis a salpingitis, septického šoku, roztroušené intravaskulární koagulace a/nebo syndromu dechové tísně dospělých, akutního nebo chronického zánětu, arthritis, cholangitis, kolitis, encefalitis, endokarditis, glomerulonefritis, hepatitis, myokarditis, pankreatitis, perikarditis, reperfušního poranění, vaskulitis, akutní '· 4
4 4 4 4
- 120
44 44
4 4 « * « 4 4 *
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 * 4 a opožděné hypersenzitivity, odmítání štěpu a choroby graft-versus-host, autoimunitních chorob, jako diabetes mellitus typu 1 a roztroušené sklerosy, chorob parodontu, intersticiální pulmonární fibrosy, cirrhosy, systemické sklerosy, tvorby keloidů, nádorů, které produkují IL-1 jako autokrinní růstový, faktor, kachexie, Alzheimerovy choroby, perkusního poranění, deprese, atherosklerosy a osteoporosy u savců, včetně člověka, při němž se savci podává derivát sulfonylmočoviny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení takového stavu.
8. 4-(1-Hydroxy-l-methylethyl)furan-2-sulfonamid.
CZ19992575A 1997-01-29 1997-12-29 Deriváty sulfonylmočoviny CZ293173B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3697997P 1997-01-29 1997-01-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ257599A3 true CZ257599A3 (cs) 2000-09-13
CZ293173B6 CZ293173B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=21891776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992575A CZ293173B6 (cs) 1997-01-29 1997-12-29 Deriváty sulfonylmočoviny

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6166064A (cs)
EP (1) EP0964849B1 (cs)
JP (1) JP3573757B2 (cs)
KR (1) KR100324058B1 (cs)
CN (1) CN1127479C (cs)
AP (1) AP929A (cs)
AR (1) AR011093A1 (cs)
AT (2) ATE270285T1 (cs)
AU (1) AU723895B2 (cs)
BG (1) BG103597A (cs)
BR (1) BR9714328A (cs)
CA (1) CA2279186C (cs)
CO (1) CO4920230A1 (cs)
CZ (1) CZ293173B6 (cs)
DE (2) DE69722663T2 (cs)
DK (2) DK0964849T3 (cs)
DZ (1) DZ2407A1 (cs)
EA (1) EA001803B1 (cs)
ES (2) ES2222426T3 (cs)
HR (1) HRP980045B1 (cs)
HU (1) HUP0000567A3 (cs)
ID (1) ID22223A (cs)
IL (1) IL130855A0 (cs)
IS (1) IS5099A (cs)
MA (1) MA26468A1 (cs)
NO (1) NO313279B1 (cs)
NZ (1) NZ336248A (cs)
OA (1) OA11079A (cs)
PA (1) PA8444701A1 (cs)
PE (1) PE57898A1 (cs)
PL (1) PL335052A1 (cs)
PT (2) PT1270565E (cs)
SK (1) SK283679B6 (cs)
TN (1) TNSN98017A1 (cs)
TR (1) TR199901816T2 (cs)
TW (1) TW515788B (cs)
UY (1) UY24861A1 (cs)
WO (1) WO1998032733A1 (cs)
YU (1) YU33799A (cs)
ZA (1) ZA98685B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022984A (en) * 1998-07-27 2000-02-08 Pfizer Inc. Efficient synthesis of furan sulfonamide compounds useful in the synthesis of new IL-1 inhibitors
EP1526383A3 (en) * 1998-08-31 2005-11-16 Pfizer Products Inc. Diarylsulfonylurea binding proteins
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
CA2383026A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Pfizer Products Inc. Combination treatment with il-1ra and compounds that inhibit il-1 processing and release
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2369967A1 (en) * 2001-02-12 2002-08-12 Joseph Anthony Cornicelli Methods of treating nuclear factor-kappa b mediated diseases and disorders
CN103232539B (zh) 2001-06-26 2015-06-03 安姆根弗里蒙特公司 抗opgl抗体
CA2459454A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
MXPA04002565A (es) * 2001-11-30 2004-05-31 Pfizer Prod Inc Combinacion de un inhibidor de il-1/18 con un inhibidor de tnf para el tratamiento de inflamacion.
US20030131370A1 (en) * 2001-12-14 2003-07-10 Pfizer Inc. Disruption of the glutathione S-transferase-Omega-1 gene
RU2236677C2 (ru) * 2002-06-24 2004-09-20 Чичкова Марина Александровна Способ прогнозирования раннего клинического течения экссудативного перикардита у больных с системными заболеваниями
EP1534282B1 (en) 2002-07-09 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
PL377091A1 (pl) 2002-09-06 2006-01-23 Amgen, Inc. Ludzkie monoklonalne przeciwciało przeciw-IL-1R1, o właściwościach terapeutycznych
AU2003263560A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Pfizer Products Inc. Use of gst-omega-2 as a therapeutic target
EP1660859A4 (en) 2003-08-06 2012-10-10 Senomyx Inc HETEROOLIGOMER T1R TASTE RECEPTORS, THESE EXPRESSIVE CELL LINES AND TASTE COMPOUNDS
JP4871257B2 (ja) * 2004-03-23 2012-02-08 ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ ２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
SG159528A1 (en) 2005-02-04 2010-03-30 Senomyx Inc Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
WO2006090921A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物のリンパ球活性化抑制作用
US7208526B2 (en) * 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
TW200715993A (en) 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
EP2010009B1 (en) 2006-04-21 2017-06-14 Senomyx, Inc. Processes for preparing solid flavorant compositions
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7973051B2 (en) * 2007-11-30 2011-07-05 Hoffman-La Roche Inc. Aminothiazoles as FBPase inhibitors for diabetes
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10385040B2 (en) 2014-08-12 2019-08-20 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of DapE and NDM-1 and use of the same
MA47440B1 (fr) 2015-02-16 2021-08-31 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées, composés apparentés, et leur utilisation
US10688077B2 (en) * 2015-02-26 2020-06-23 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inflammasome activation in myelodysplastic syndromes
FR3046933B1 (fr) 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
MA44225A (fr) * 2016-02-16 2018-12-26 The Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy & Undiv Sulfonylurées et composés apparentés et leur utilisation
WO2017184624A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
JP7041668B2 (ja) * 2016-04-18 2022-03-24 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
EP3272739A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
US20220267260A1 (en) * 2016-11-29 2022-08-25 Epizyme, Inc. Compounds containing a sulfonic group as kat inhibitors
TW201837021A (zh) 2017-01-23 2018-10-16 美商傑庫爾醫療股份有限公司 作為介白素-1活性抑制劑之化合物
JP7072586B2 (ja) * 2017-05-24 2022-05-20 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド 新規な化合物及び使用
EP3634951B8 (en) 2017-06-09 2024-08-21 Zydus Lifesciences Limited Novel substituted sulfoximine compounds
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
TWI789401B (zh) 2017-07-07 2023-01-11 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
WO2019023147A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 IFM Tre, Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
WO2019034696A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
CA3071150A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
EP3668842A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
WO2019043610A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3692020A1 (en) 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
ES2927851T3 (es) 2017-10-17 2022-11-11 Novartis Ag Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP
US12221434B2 (en) 2017-11-09 2025-02-11 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
CA3078195A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
CN108299256B (zh) * 2018-01-09 2019-09-10 武汉大学 一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
US11905252B2 (en) 2018-03-02 2024-02-20 Inflazome Limited Compounds
US11530200B2 (en) 2018-03-02 2022-12-20 Inflazome Limited Compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
EP3759090A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
US12168653B2 (en) 2018-03-02 2024-12-17 Inflazome Limited Sulfonamide derivates as NLRP3 inhibitors
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2020010143A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Novartis Inflammasome Research, Inc. Nlrp modulators
CR20210024A (es) 2018-07-20 2021-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonilurea como inhibidores de la actividad de interleucina 1
WO2020018975A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Genentech, Inc. Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
EP3836954B1 (en) 2018-08-13 2025-05-07 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
CN112672995A (zh) 2018-08-15 2021-04-16 英夫拉索姆有限公司 新型磺酰胺脲化合物
CN113056451A (zh) 2018-10-24 2021-06-29 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
DK3911631T3 (da) 2019-01-14 2025-02-03 Zydus Lifesciences Ltd Hidtil ukendte, substituerede sulfonylureaderivater
US12054461B2 (en) 2019-06-12 2024-08-06 NodThera Limited Sulfonylurea derivatives and uses thereof
EP3986879B1 (en) 2019-06-21 2024-10-02 AC Immune SA Fused 1,2-thiazoles and 1,2-thiazines which act as nlrp3 modulators
WO2021048809A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Cadila Healthcare Limited Novel substituted sulfoximine derivatives
EP4166541A4 (en) * 2020-06-11 2024-09-04 Cisen Pharmaceutical Co.,Ltd Dimethylsulfoximine derivative
EP4168395A1 (en) 2020-06-19 2023-04-26 AC Immune SA Dihydrooxazole and thiourea or urea derivatives modulating the nlrp3 inflammasome pathway
WO2022022646A1 (zh) * 2020-07-29 2022-02-03 南京明德新药研发有限公司 含硒五元杂芳环化合物
EP4208459A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Nodthera Limited Sulphamoyl urea derivatives containing alkyl-oxacycloalkyl moiety and uses thereof
ES2948511A1 (es) * 2021-09-08 2023-09-13 Fundacion Para La Investigacion Biomedica Del Hospital Univ De La Princesa Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapeutico
CN118355000A (zh) * 2021-12-03 2024-07-16 辰欣药业股份有限公司 二甲基亚磺酰亚胺衍生物的盐型及晶型
CN118541366A (zh) 2021-12-22 2024-08-23 Ac免疫有限公司 二氢噁唑衍生物化合物
CA3242600A1 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of 1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacene derivatives
EP4526469A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation
AU2023307538A1 (en) 2022-07-14 2025-01-23 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240101563A1 (en) 2022-07-28 2024-03-28 Ac Immune Sa Novel compounds
WO2025133307A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Ac Immune Sa Heterocyclic modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153532A1 (en) 2024-01-16 2025-07-24 NodThera Limited Nlrp3 inhibitors and glp-1 agonists combination therapies
WO2025153625A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025153624A1 (en) 2024-01-17 2025-07-24 Ac Immune Sa Imidazo[1,2-d][1,2,4]triazine derivatives for use as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
WO2025163069A1 (en) 2024-01-31 2025-08-07 Ac Immune Sa Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4586950A (en) * 1982-05-31 1986-05-06 E. I. Du Pont De Nemours & Company Novel phenyl-substituted sulfonamides
US4780125A (en) * 1982-09-01 1988-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-phenylsulfonyl-N'-triazinylureas
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
US5254589A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
CN1038679C (zh) * 1994-12-07 1998-06-10 南开大学 磺酰脲类化合物及其除草用途
HU226462B1 (en) * 1995-02-17 2008-12-29 Hoechst Ag Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6281240B1 (en) * 1997-04-10 2001-08-28 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea

Also Published As

Publication number Publication date
PA8444701A1 (es) 2000-05-24
EP0964849B1 (en) 2003-06-04
EA001803B1 (ru) 2001-08-27
DE69729762T2 (de) 2005-07-14
NO993658L (no) 1999-09-28
CZ293173B6 (cs) 2004-02-18
PL335052A1 (en) 2000-03-27
JP2000511200A (ja) 2000-08-29
KR20000070541A (ko) 2000-11-25
AU5234098A (en) 1998-08-18
KR100324058B1 (ko) 2002-02-16
TR199901816T2 (xx) 1999-11-22
DE69722663D1 (de) 2003-07-10
HUP0000567A3 (en) 2002-10-28
TNSN98017A1 (fr) 2005-03-15
PT1270565E (pt) 2004-09-30
AP929A (en) 2001-01-18
DZ2407A1 (fr) 2003-01-04
ID22223A (id) 1999-09-16
CA2279186C (en) 2004-02-24
ATE242208T1 (de) 2003-06-15
ES2222426T3 (es) 2005-02-01
EP0964849A1 (en) 1999-12-22
SK98299A3 (en) 2001-10-08
HRP980045B1 (en) 2002-10-31
NZ336248A (en) 2000-10-27
YU33799A (sh) 2002-03-18
DE69722663T2 (de) 2004-04-29
US6433009B1 (en) 2002-08-13
DK0964849T3 (da) 2003-08-25
BR9714328A (pt) 2000-03-21
ES2198598T3 (es) 2004-02-01
EA199900603A1 (ru) 2000-02-28
NO313279B1 (no) 2002-09-09
CN1245490A (zh) 2000-02-23
HRP980045A2 (en) 1999-06-30
IL130855A0 (en) 2001-01-28
US6166064A (en) 2000-12-26
DE69729762D1 (de) 2004-08-05
NO993658D0 (no) 1999-07-28
ZA98685B (en) 1999-07-29
AU723895B2 (en) 2000-09-07
JP3573757B2 (ja) 2004-10-06
UY24861A1 (es) 2000-09-29
TW515788B (en) 2003-01-01
SK283679B6 (sk) 2003-11-04
DK1270565T3 (da) 2004-10-04
CN1127479C (zh) 2003-11-12
WO1998032733A1 (en) 1998-07-30
BG103597A (bg) 2000-02-29
HUP0000567A2 (hu) 2000-10-28
PT964849E (pt) 2003-08-29
CA2279186A1 (en) 1998-07-30
AR011093A1 (es) 2000-08-02
IS5099A (is) 1999-06-29
ATE270285T1 (de) 2004-07-15
CO4920230A1 (es) 2000-05-29
PE57898A1 (es) 1999-06-11
MA26468A1 (fr) 2004-12-20
AP9801190A0 (en) 1998-03-31
OA11079A (en) 2002-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ257599A3 (cs) Deriváty sulfonylmočoviny, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení
US7101895B2 (en) Cyclohexyl sulphone derivatives as gamma-secretase inhibitors
US4182769A (en) Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
JP2930731B2 (ja) アリール−及びヘテロアリール−スルホンアミド誘導体、その製造法及びエンドセリンアンタゴニストとしてのその用途
RU2096404C1 (ru) Замещенные сульфонамиды, замещенные циклические амины в качестве промежуточных соединений для получения замещенных сульфонамидов и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность к рецепторам тромбоксана а*002
JPH10512264A (ja) 新規化合物
EP0471756A1 (en) SACCHARIN DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF PROTEOLYTIC ENZYMES AND THEIR PREPARATION.
US6809088B2 (en) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
EP0295049B1 (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US5183818A (en) Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
CA2471814C (en) Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
US5326883A (en) Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
CA1300625C (en) 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2h-[1]benzothieno [3,2-e]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides
US20040082585A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US4452806A (en) Treating diabetic complications with 5-(substituted phenyl)hydantoins
MXPA99007030A (en) Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
MXPA99011971A (en) Novel 2-(iminomethyl)amino-phenyl derivatives, preparation, application as medicines and compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971229