ES2927851T3 - Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP - Google Patents

Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP Download PDF

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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula AA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: en donde las variables mostradas en la Fórmula AA pueden ser como se definen en cualquier parte del presente documento. Los compuestos AA son moduladores de NLRP1 y/o NLRP3 (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sulfonamidas y composiciones de las mismas para tratar afecciones asociadas con la actividad de NLRP
Campo de la invención
CAMPO TÉCNICO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1/3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado con la señalización de NLRP1/3) contribuye a la patología y/o a síntomas y/o a la progresión de la afección, enfermedad o trastorno en un sujeto (p. ej., un ser humano). Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas.
ANTECEDENTES
El inflamasoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación aberrante es patógena en trastornos hereditarios tales como los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC). El síndrome de Muckle-Wells (SMW) asociado a SPAC heredado, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN) son ejemplos de indicaciones que se han reseñado que están asociadas con mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
El inflamasoma NLRP1 es un componente del proceso inflamatorio y su activación aberrante es patógena en trastornos hereditarios tales como el vitiligo generalizado asociado a enfermedad autoinmunitaria (enfermedad tiroidea autoinmunitaria, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, artritis reumatoide, psoriasis, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Addison).
NLRP1 y NLRP3 pueden formar un complejo y se han implicado en la patogénesis de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, lesión renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
A la vista de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (p. ej., antagonicen) NRLP1/3, en donde los compuestos inhiben NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP3 como Nl Rp 1.
Los documentos WO 2017/184604, WO 2017/129897 describen inhibidores de NLRP3. El documento CN 103 172 547 describe derivados de sulfonamida para el tratamiento del cáncer de mama. El documento CN 103 159674 describe 2-benceno alquil amidas para su uso como fármacos antineoplásicos. El documento WO 00/39077 describe ligandos de receptores tiroideos. Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, vol. 19, n.° 20, 18 de agosto de 2011, describe acil sulfonamidas del ácido metronidazol como agentes antineoplásicos y posibles inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR. Synthetic Communications, 17 de noviembre de 2015, páginas 2546-2554, Ammazzalorso et al., describe la acilación promovida por titanio de sulfonamidas a N-acilsulfonamidas.
SUMARIO
Esta divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o hidrato y/o cocristal y/o combinación de fármacos del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRp1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3 también denominado en esta memoria actividad "NLRP1/3" (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, enfermedad o trastorno asociado con la señalización de NLRP1/3).
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables de la Fórmula AA pueden ser como se definen en cualquier lugar de esta memoria.
Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y preparación de las mismas.
Un "antagonista" de NLRP1/3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP1/3 de inducir la producción de IL-1p y/o IL-18 al unirse directamente a NLRP1/3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP1/3 o de otro modo.
En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en esta memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, una entidad química descrita en esta memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo) para su uso en la modulación (p. ej., agonista, parcialmente agonista, antagonista) de la actividad de NLRP1 o NLRP3 o tanto de NLRP1 como de NLRp3 que incluye poner en contacto NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3. Los usos incluyen métodos in vitro, p. ej., poner en contacto una muestra que incluye una o más células que comprenden NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3 (a los que también se alude en esta memoria como "NLRP1/3"), así como usos in vivo.
En un aspecto adicional, una entidad química descrita en esta memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que la contienen) para su uso en una enfermedad en la que la señalización de NLRP1/3 contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la enfermedad.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento de la afección, enfermedad o trastorno.
Los ejemplos de las indicaciones que se pueden tratar mediante los compuestos descritos en esta memoria incluyen, pero no se limitan a trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
Los métodos pueden incluir, además, la identificación del sujeto.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la Descripción Detallada y/o en las reivindicaciones.
Definiciones Adicionales
Para facilitar la comprensión de la divulgación expuesta en esta memoria, a continuación se define una serie de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en esta memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en esta memoria son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "NLRP1/3" pretende incluir, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas NLRP homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies y fragmentos activos de los mismos.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en esta memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
"PAF" se refiere a un principio activo farmacéutico.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP1/3 o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que esté siendo administrado que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que esté siendo tratada. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto tal como se describe en esta memoria que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento de dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, portador, disolvente o material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada uno de los componentes es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad excesivas, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed.; Gibson Ed.; c Rc Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En determinados casos, se obtienen sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar un compuesto descrito en esta memoria con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo de carácter ácido con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares, o por otros métodos previamente determinados. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en esta memoria forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos de carácter básico tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico: ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos de carácter ácido, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en esta memoria con otros componentes químicos (a los que se alude colectivamente en esta memoria como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas de administrar un compuesto que incluyen, pero no se limitan a: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a un primate (p. ej., un ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en esta memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto de tratar una enfermedad o trastorno, pretenden incluir aliviar o eliminar un trastorno, una enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, la enfermedad o afección; o para ralentizar la progresión, propagación o el empeoramiento de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más de sus síntomas.
Los términos "hidrógeno" y "H" se utilizan indistintamente en esta memoria.
El término "halo" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, saturada o insaturada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, /so-propilo, ferc-butilo, n-hexilo.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que incluye al menos un doble enlace que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-6 indica que el grupo puede tener de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitantes incluyen etenilo y prop-1-en-2-ilo.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que incluye al menos un triple enlace que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-6 indica que el grupo puede tener de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono en él. Los ejemplos no limitantes incluyen etinilo y 3,3-dimetilbut-1-in-1-ilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno está o están reemplazados por un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (p. ej.,-OCH3).
La expresión "anillo carbocíclico", tal como se utiliza en esta memoria, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico, aromático o no aromático que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los anillos carbocíclicos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, y cuando son bicíclicos, pueden ser bicíclicos condensados, bicíclicos unidos por puente o espirocíclicos. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco, seis y siete miembros.
La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1- 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Cuando es bicíclico, un anillo heterocíclico puede tener un anillo no aromático y un anillo aromático (por ejemplo, cromanilo o metilendioxifenilo). Cuando es tricíclico, un anillo heterocíclico puede tener 1 anillo no aromático y 2 anillos aromáticos; o 2 anillos no aromáticos y 1 anillo aromático. Cuando un anillo heterocíclico es bicíclico o tricíclico, cualquiera de los dos anillos conectados del biciclo o triciclo puede ser bicíclico condensado, bicíclico unido por puente o espirocíclico. Los anillos heterocíclicos también pueden incluir miembros de anillo oxidado, tal como -N(O)-, -S(O)- y -S(O)2-. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, incluye un radical hidrocarbonado cíclico, bicíclico, condensado o espiro no aromático, que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Un cicloalquilo puede incluir uno o más elementos de instauración; un cicloalquilo que incluye un elemento de instauración también se denomina en esta memoria "cicloalquenilo". Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical de sistema condensado o espiro de anillo no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1- 9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1,2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los heterocicloalquilos también pueden incluir miembros de anillo oxidados, tales como -N(O)-, -S(O)- y -S(O)2-. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" significa un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos de anillo que pueden ser un único anillo o dos anillos condensados en donde al menos uno de los anillos condensados es aromático (es decir, el punto de conexión con el arilo está en un anillo aromático). Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo aromáticos que pueden ser un único anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados en donde al menos un átomo de anillo aromático es un heteroátomo seleccionado de, pero no limitado a, el grupo que consiste en O, S y N. Los heteroarilos también pueden incluir miembros de anillo oxidados, tales como -N(O)-, -S(O)- y -S(O)2-. Los ejemplos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los ejemplos también incluyen carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano y similares.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH.
El término "amino" se refiere a un grupo NH2.
El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH2 con oxo proporciona un grupo C=O. Tal como se utilizan en esta memoria, las expresiones "el anillo A" o "A" se utilizan indistintamente para indicar
Figure imgf000006_0001
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta A con el resto S(O)2NHC(O)CR4R5 de Fórmula AA.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "el anillo A opcionalmente sustituido" se utiliza para indicar
Figure imgf000006_0002
en la fórmula AA, en donde el enlace que se muestra roto por la línea ondulada
conecta A con el resto S(O)2NHC(O)CR4R5 de Fórmula AA.
Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Isótopos, tal como se utilizan en esta memoria, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, e isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
El alcance de los compuestos descritos en esta memoria incluye la forma tautomérica de los compuestos.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y la descripción a continuación. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000007_0002
, y
en donde
m = 0, 1 o 2;
n = 0, 1 o 2;
en donde
A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico o un cicloalquilo C6-C10 monocíclico o bicíclico;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, C(O)-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6; en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, n R8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9;
Y se selecciona de un enlace, -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-, -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)0- y alquinileno C2-3;
Y1 se selecciona de O, S, SO2, NR15, CR16OH, CR16NR8, C(O)NR15 y C(O);
cada aparición de o se selecciona de 0 y 1, y en donde al menos uno o en -(Y1)o-(alquil C1-C3 V o -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)o- es 1;
Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo C3-C10 monocíclico o bicíclico, un alquenilo C2-C6 y un alquinilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, oxo, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN,
NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-alquilo 2C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, OH,
NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SO2NR8R9 , NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo
C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NH2, NH-alquilo C1-C6 y N(alquilo C1-C6)2;
R10 es alquilo C1-C6;
cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, (C=NR13)NR11R12, SO2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 y COn R11R12, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos;
R13 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-C6, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6;
R15 se selecciona de H y alquilo C1-C6;
R16 se selecciona de H y alquilo C1-C6; y
R17 se selecciona de H y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000009_0001
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, Y y Z se definen como anteriormente, y
en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6. En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000009_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000010_0001
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, Y y Z se definen como anteriormente, y
en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y cicloalqu opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN u oxo.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000010_0003
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7, Y y Z se definen como anteriormente, y en donde cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-C5.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000011_0002
, y
en donde
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
en donde Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo Ci-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000011_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000011_0004
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
en donde Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000012_0001
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
en donde Z es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, Cn , halo, COO-alquilo Ci-C6 , S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000012_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000013_0001
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
Z es un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi Ci ­ Ca, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi Ci -Ca con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 y arilo Ca-C io.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000013_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000013_0003
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
en donde Z es un cicloalquilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci -Ca, alcoxi Ci -Ca, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo Ci ­ Ca, S(O2)alquilo Ci -Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo Ci -Ca o alcoxi Ci -Ca con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo Ca-Cm
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
i3
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000014_0002
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
en donde Z es cicloalquenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo Ci-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000014_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
Figure imgf000014_0004
y
en donde R1, R2, m, n, A, R4, R5, R7 e Y se definen como anteriormente, y
en donde Z es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, Cn , halo, COO-alquilo Ci-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000015_0001
y
en donde R1, R2, m, n, A, R7, Z e Y se definen como anteriormente, y
en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas en esta memoria son las siguientes:
Las variables m y n
En algunas realizaciones, m=0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, m=0 o 1.
En algunas realizaciones, m=1 o 2.
En algunas realizaciones, m=0.
En algunas realizaciones, m=1.
En algunas realizaciones, m=2.
En algunas realizaciones, n=0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, n=0 o 1.
En algunas realizaciones, n=1 o 2.
En algunas realizaciones, n=0.
En algunas realizaciones, n=1.
En algunas realizaciones, n=2.
En algunas realizaciones, m=0 y n=0.
En algunas realizaciones, m=1 y n=0.
En algunas realizaciones, m=1 y n=1.
En algunas realizaciones, m = 1 o 2; y n = 1 o 2.
En ciertas realizaciones de lo anterior, la suma de m y n es 2 o 3.
En algunas realizaciones, m = 1; y n = 1 o 2.
En algunas realizaciones, m = 1 o 2; y n = 1.
En algunas realizaciones, m = 2; y n = 1.
El Anillo A y sustituciones en el anillo A
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros (p. ej., 5-6 miembros) o un arilo C6-C10 (p. ej., C6) monocíclico o bicíclico, tal como fenilo.
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros (p. ej., 5-6 miembros).
En algunas realizaciones, A es un heteroarilo de 5 miembros (p. ej., pirazolilo, tiofenilo, tiazolilo e imidazolilo).
En algunas realizaciones, A es un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10.
En algunas realizaciones, A es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es furanilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es tiofenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es pirrolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es imidazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es isooxazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2
En algunas realizaciones, A es isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2.
En algunas realizaciones, A es piridilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es pirazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2. En algunas realizaciones, A es triazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1 y opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2 En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con
Figure imgf000017_0001
1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2 En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con
Figure imgf000017_0002
1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R1 y opcionalmente sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es fenilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es furanilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es tiofenilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es pirrolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es oxazolilo sustituido con
Figure imgf000017_0003
1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es tiazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es isooxazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es isotiazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es imidazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es triazolilo (p. ej., 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo) sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2 En algunas realizaciones, A es pirazolilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es piridilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es pirimidilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es pirazinilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2
En algunas realizaciones, A es piridazinilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es triazinilo sustituido con 1 R1 y sustituido con 1 R2.
En algunas realizaciones, A es uno de los anillos que se describen a continuación en esta memoria, en donde en cada caso el enlace se muestra como roto por la línea ondulada
conecta A con el resto S(O)2NHC(O)CR4R5 de Fórmula AA.
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0010
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0004
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000019_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000019_0008
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000019_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0004
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000020_0005
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000020_0006
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000020_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Yf¥ -
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000020_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000021_0010
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000022_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000023_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000024_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000025_0009
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000026_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
N-N
R2JLjy~
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000027_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0002
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0003
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0004
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0005
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0006
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0007
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000028_0008
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0001
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0002
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0003
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0004
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0005
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0006
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0007
.
En algunas realizaciones, el anillo A sustituido es
Figure imgf000029_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000030_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000031_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0004
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0005
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0006
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0007
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000032_0008
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000033_0001
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido es
Figure imgf000033_0002
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000033_0003
En algunas realizaciones, el anillo A opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000033_0004
Los grupos R1 y R2
En algunas realizaciones, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, C(O)-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NhCo (heteroarilo de 5 a 10 miembros), Nh CO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SFs, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, n R8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, SO2)alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, SO2)alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, Co Nr 8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, Co Nr 8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está sin sustituir;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está sin sustituir;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están sin sustituir;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están sin sustituir;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C8 o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, n R8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, n R8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6-C8 monocíclico o bicíclicoanillo o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado independientemente de O, NH y NR13, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi Ci-C6, oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6-C8 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado independientemente de O, NH y NR13, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6-C8 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados cada uno independientemente de O, Nh y NR13, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000039_0001
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000040_0001
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria. En ciertas realizaciones, la parte inferior
en el
Figure imgf000040_0002
resto representa un punto de unión a un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A. En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000040_0003
, en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000040_0004
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000040_0005
, en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000040_0006
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000041_0001
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000041_0002
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000041_0003
en donde cada
t
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000041_0004
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000041_0005
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En ciertas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000042_0001
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000042_0002
en donde cada
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000042_0003
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En ciertas realizaciones (donde el Anillo A contiene uno o más átomos de nitrógeno), la parte inferior /
en el
Figure imgf000042_0004
resto representa un punto de unión a un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000042_0005
en donde cada
/
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000043_0001
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En ciertas realizaciones (donde el Anillo A contiene uno o más átomos de nitrógeno), la parte inferior
en el
Figure imgf000043_0002
resto representa un punto de unión a un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000043_0003
, en donde cada
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000043_0004
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En ciertas realizaciones (donde el Anillo A contiene uno o más átomos de nitrógeno), la parte inferior
en el
Figure imgf000043_0005
resto representa un punto de unión a un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000043_0006
en donde cada
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000044_0001
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000044_0002
en donde cada
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000044_0003
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En algunas realizaciones, un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados juntos, forma:
Figure imgf000044_0004
, en donde cada
representa un punto de unión al Anillo A y donde el
Figure imgf000044_0005
resto está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En ciertas realizaciones (donde el Anillo A contiene uno o más átomos de nitrógeno), la parte inferior
en el
Figure imgf000044_0006
resto representa un punto de unión a un átomo de nitrógeno de anillo en el Anillo A.
En algunas realizaciones,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, S(O)alquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m=1; n=0; y
R1 se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SFs, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, m=1; n=0 ; y
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6, halo, CN, NO2, CO-arilo C6-C10, CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, S(O)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y,
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, S(O)alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi y oxo.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde
el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, m=1 o 2 ; n=1; y
un par de R1 y R2 está en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, O-cicloalquilo C3-C10, Nr 8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9;
En ciertas realizaciones de lo anterior (cuando m es 2 ), el R1 que no se toma junto con un R2 adyacente y los átomos que los conectan para formar un anillo se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO-arilo C6-C10, C(O)-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6, NHCOOC-alquilo C1-C6, NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SFs, S-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, S(O)alquilo C1-C6, S(O2)NR11R12, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, O-cicloalquilo C3-C10, NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está sin sustituir.
En algunas realizaciones, m=1; n=1; y
R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5-C8 o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está sin sustituir.
Realizaciones particulares en donde m=1 y n=0 :
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2 -metilpropan-2 -ilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo.
En algunas realizaciones, R1 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2 -propilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A. En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi. En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es morfolinilo (p. ej., 4 -morfolinilo).
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con hidroxi en el carbono conectado directamente al anillo A.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es COCH3.
En algunas realizaciones, R1 es COCH2CH3.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es 2 -metoxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es (dimetilamino)metilo.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 En algunas realizaciones, R1 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es CN.
En algunas realizaciones, R1 es NO2
En algunas realizaciones, R1 es alquilo COC1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es CO-arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es CO-alquilo 2C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es CO-cicloalquilo 2C3-C8.
En algunas realizaciones, R1 es OCO-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es OCO-arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros).
En algunas realizaciones, R1 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es piridilo (p. ej., 4 -piridilo).
En algunas realizaciones, R1 es pirazolilo (p. ej., 1 -pirazolilo).
En algunas realizaciones, R1 es NH2.
En algunas realizaciones, R1 es NH-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es N(alquilo C1-C6)2.
En algunas realizaciones, R1 es CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 es SF5.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo SC1-C6,
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)NR11R12
En algunas realizaciones, R1 es S(O2)N(CH3)2.
En algunas realizaciones, R1 es S(O)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es S(O)CH3.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un carbono de un anillo de arilo A.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un carbono de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A.
Realizaciones particulares en donde m=1 y n=1:
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-2 -metilpropan-2 -ilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es 2 -hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es 1-hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R1 es hidroximetilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-2 -propilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es fenilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es piridilo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2 -propilo y R2 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclopropilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1-hidroxi-1-ciclopentilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es morfolinilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro.
En algunas realizaciones, R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es COCH3 y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es 2-metoxi-2 -propilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-hidroxi-2 -metilpropan-2 -ilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2 -propilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2 -propilo y R1 es 1 -hidroxietilo.
En algunas realizaciones, R2 es hidroximetilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxietilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10. En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2 -propilo y R1 es fenilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2 -propilo y R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-2 -propilo y R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1-hidroxi-1-ciclohexilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es morfolinilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo.
En algunas realizaciones, R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro.
En algunas realizaciones, R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es COCH3 y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es 2-metoxi-2 -propilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están cada uno unido a un carbono de un anillo de arilo A.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están cada uno unido a un carbono de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R1 está unido a un carbono y R2 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R2 está unido a un carbono y R1 está unido a un nitrógeno de un anillo de heteroarilo A.
En algunas realizaciones, R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, O-cicloalquilo C3-C10, Nr 8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6, OS(O2)arilo C6-C10, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O2)arilo C6-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, oxo, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6-C8 monocíclico o bicíclicoanillo o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado independientemente de O, NH y NR13, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6, oxo y NR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente un anillo carbocíclico C6-C8 monocíclico o bicíclico o un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1 heteroátomo o grupo heteroatómico seleccionado independientemente de O, NH y NR13, en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C5 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C5.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico alifático C6.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo carbocíclico aromático C6.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2. En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y CONR8R9
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico alifático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2.
En algunas realizaciones, R1 y R2 están en átomos adyacentes, y tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes, y R2 comprende un grupo carbonilo.
En algunas realizaciones, R1 y
Figure imgf000053_0001
son diferentes, y R2 comprende
Figure imgf000053_0002
o 2 (p. ej., 1) átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, R1 y
Figure imgf000053_0003
son diferentes, y R2 comprende
Figure imgf000053_0004
o 2 (p. ej., 1) átomos de oxígeno. En algunas realizaciones, R1 y R2 son diferentes, y R2 comprende un átomo de azufre.
En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende un grupo carbonilo.
En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende
Figure imgf000053_0005
o 2 (p. ej., 1) átomos de nitrógeno. En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende
Figure imgf000053_0006
o 2 (p. ej., 1) átomos de oxígeno. En algunas realizaciones, R2 y R1 son diferentes, y R2 comprende un átomo de azufre.
En algunas realizaciones, R1 y R2 son iguales.
En algunas realizaciones, R1 está en para o meta con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en para u orto con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en orto o meta con respecto a R2 En algunas realizaciones, R1 está en para con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en meta con respecto a R2.
En algunas realizaciones, R1 está en orto con respecto a R2.
El grupo R7
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-alquilo 2C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO-alquilo 2C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6;
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, alquilo COC1-C6, CO2-alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, halo, CN, NO2, alquilo COC1-C6, CO2-alquilo C1-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6, CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10, NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están sin sustituir
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SFs, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están sin sustituir.
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)2, CONR8R9, SF5, S(O2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros están sin sustituir.
En algunas realizaciones,
y R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO­ alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi C1-C6;
En algunas realizaciones,
R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, halo, CN, CO­ alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C6, OCO-alquilo C1-C6, OCO-arilo C6-C10, OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9, SF5, SO2)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi C1-C6
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (2 -propilo), haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi), halo, CN, CO-alquilo C1-C6, CO2-cicloalquilo C3-C8, NH2, OH, S(O2)-alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C7,
en donde el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más arilo C6-C10 (p. ej., fenilo).
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 (2 -propilo) y alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi), en donde el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más arilo C6-C10 (p. ej., fenilo).
En algunas realizaciones,
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6,
en donde el alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más arilo C6-C10.
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo,
En algunas realizaciones, ambos X son CR6; p=0 ; y
cada R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, CN, NO2, CO-alquilo C1-C6, CO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, CONR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi u oxo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, p=2 ; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciano.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es difluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones, p=1; y R7 es trifl uorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es etilo.
En algunas realizaciones, p=2 ; un R7 es isopropilo; y el otro R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es fluoro.
Realizaciones particulares en donde uno o ambos X son N; p=1 o 2 :
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo. En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es metilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cicloalquilo C3-C7.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es cloro.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es fluoro.
En algunas realizaciones, p=2 ; un R7 es fluoro; y el otro R7 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es ciano.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es ciano.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es metoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es difluorometoxi.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi. En algunas realizaciones, p=1; y R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, al menos un R7 es haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es cloro.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es isopropilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es etilo.
En algunas realizaciones, p=2 ; un R7 es isopropilo; y el otro R7 es trifluorometilo.
En algunas realizaciones, p=1; y R7 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, p=2 ; y R7 es fluoro.
El grupo Y
En algunas realizaciones, Y se selecciona de un enlace, O, S, SO2, NR15 o CR16R17
En algunas realizaciones, Y se selecciona de un enlace, -(Y1)o-(alquil C1-C3)o- y -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)0-.
En algunas realizaciones, Y es un enlace.
En algunas realizaciones, Y es O.
En algunas realizaciones, Y es S.
En algunas realizaciones, Y es SO2.
En algunas realizaciones, Y es NR15.
En algunas realizaciones, Y es NH
En algunas realizaciones, Y es CR16R17
En algunas realizaciones, Y es CH2.
En algunas realizaciones, Y es -CH(CH3)-.
En algunas realizaciones, Y se selecciona de -(Y1)o-(alquil C1-C3)o- y -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16r17)0-.
En algunas realizaciones, Y es -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-.
En ciertas realizaciones, cuando Y es -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-, Y es -Y1.
En ciertas realizaciones, cuando Y es -(Y1)o-(alquil Ci-C3)o-, Y es -(alquil C1-C3)-. Como ejemplo no limitante, Y es CH2CH2. En ciertas realizaciones, cuando Y es -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-, Y es -(Y1)-(alquil C1-C3)-.
En algunas realizaciones, Y es alquinileno C2-3.
En algunas realizaciones, Y es alquinileno C2.
En algunas realizaciones, Y es -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)0-.
El grupo y1
En algunas realizaciones, Y1 se selecciona de O, S, SO2, NR15 y C(O).
En algunas realizaciones, Y1 se selecciona de O, S, SO2 y NR15.
En algunas realizaciones, Y1 se selecciona de CR16OH y CR16NR8.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Y1 es CR16OH (p. ej., Y1 es CHOH).
En algunas realizaciones, Y1 es O.
En algunas realizaciones, Y1 es S.
En algunas realizaciones, Y1 es SO2.
En algunas realizaciones, Y1 es NR15 (p. ej., NH).
En algunas realizaciones, Y1 es C(O).
En algunas realizaciones, Y1 es C(O)NR15 (p. ej., C(O)NH).
La variable o
En algunas realizaciones, cada aparición de o se selecciona de 0 y 1, y en donde al menos uno o en -(Y1)o-(alquil C1-C3V o -(CR16R17)o-(Y1)o-(CR16R17)o- es 1;
En algunas realizaciones (donde Y es -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-), una aparición de o es 0 y la otra aparición de o es 1. En algunas realizaciones (donde Y es -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-), una aparición de o es 1 y la otra aparición de o es 1. En algunas realizaciones (donde Y es -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)0-), una aparición de o es 1 y las apariciones restantes de o son 0.
En algunas realizaciones (donde Y es -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)0-), dos apariciones de o son 1 y la otra aparición de o es 0.
En algunas realizaciones (donde Y es -(CR16R17)0-(Y1)0-(CR16R17)0-), cada aparición de o es 1.
El grupo z
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo C3-C10 monocíclico o bicíclico, un alquenilo C2-C6 y un alquinilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, oxo, CN, halo, Nr 8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo C6-C10 monocíclico o bicíclico y un alquenilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo C3-C10 monocíclico o bicíclico, un alquenilo C2-C6 y un alquinilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, oxo, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo C6-C10 monocíclico o bicíclico y un alquenilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(O2)-alquilo C1-C6, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, en donde Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo Ce-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, oxo, CN, halo, Nr 8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi Ci-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9.
En algunas realizaciones, Z es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, en donde Z es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es 3 ,4-dihidropirrol, tetrahidropirano, pirrolidina o tetrahidrofurano, en donde Z está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es cromanilo, isoindolina, isocromanilo, 1,2 ,3 ,6-tetrahidropiridilo, dihidroisobenzofurano o metilendioxifenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi Ci-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z es un arilo C6-C10 monocíclico o bicíclico, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es fenilo, naftilo o metilendioxifenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es dihidroindeno o 1,2 ,3 ,4 -tetrahidronaftaleno, en donde Z está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, hidroxi, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo Ci-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 y arilo C6 -C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un cicloalquilo monocíclico o bicíclico C3-C10, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un cicloalquilo monocíclico o bicíclico C6-Ci0, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un cicloalquilo monocíclico o bicíclico C6-Ci0, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-Ci0 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z es un cicloalquilo C6-Ci0 monocíclico o bicíclico, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es cicloalquenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(Ü2)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, oxo, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(02)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un alquenilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-Ci0, hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, S(02)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un alquinilo C2-C6, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, hidroxi, oxo, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, SO2NR8R9, NR11SO2NR11R12, NR11CO2R12, NR11CONR11R12, NR11SO2R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un alquinilo C2-C6 (p. ej., C2-C3), en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , hidroxi, oxo, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo o NR8R9. En algunas realizaciones, Z se selecciona de pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinozolinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, metilendioxifenilo, cicloalquenilo (p. ej., ciclopentenilo o ciclohexenilo), cicloalquilo (p. ej., ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), C=C o alquenilo.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, fenilo, naftilo, metilendioxifenilo, cicloalquenilo o alquenilo.
En algunas realizaciones, Z es fenilo, naftilo o metilendioxifenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es pirimidina, benzotiofeno, indazol, quinoxalina, quinazolina, benzofurano o isoquinolina, en donde Z está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, S(02)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es cromanilo o metilendioxifenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es metilendioxifenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., Cl o Br).
En algunas realizaciones, Z es un anillo heterocíclico monocíclico parcialmente saturado 5-6 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, oxo, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es
Figure imgf000064_0001
c n
Boc 9
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido (p. ej., sin sustituir) como se describe en otra parte de esta memoria. En algunas realizaciones, Z es un anillo heterocíclico parcialmente saturado 9-10 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10, oxo, CN, halo, COO-alquilo C1-C6, C(O)OH, S(O2)alquilo C1-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es
Figure imgf000064_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido (p. ej., sin sustituir) como se describe en otra parte de esta memoria.
En algunas realizaciones, Z es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6 -C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 8-quinolinilo, 5-indolilo, 5-pirimidin-2-ona, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-isoxazolilo, 2-fu rilo, 5-(1,2,3,6-tetrahidropi ridin)-ilo, 1-ciclopentenilo o vinilo.
En algunas realizaciones, Z es pirazolilo.
En algunas realizaciones, Z es 3-pirazolilo.
En algunas realizaciones, Z es 4-pirazolilo.
En algunas realizaciones, Z es 5-pirazolilo.
En algunas realizaciones, Z es tiazolilo.
En algunas realizaciones, Z es 4-tiazolilo.
En algunas realizaciones, Z es 5-tiazolilo.
En algunas realizaciones, Z es furilo.
En algunas realizaciones, Z es 2-furilo.
En algunas realizaciones, Z es tiofenilo.
En algunas realizaciones, Z es 2-tiofenilo.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de pirazolilo, piridinilo y pirimidinilo.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de 3-pirazolilo, 4-pi razolilo, 5-pirazolilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 3- piridinilo, 4-piridinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirimidinilo, 8-quinolinilo, 5-indolilo, 5-pirimidin-2-ona, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-isoxazolilo y 2-furilo.
En algunas realizaciones, Z es heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, ariloxi C6 -C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinozalinilo, indazolilo, benzofuranilo y benzotiofenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En ciertas realizaciones, Z es isoquinolinilo o quinolinilo.
En ciertas realizaciones, Z es quinoxalinilo o quinozalinilo.
En ciertas realizaciones, Z es indazolilo.
En ciertas realizaciones, Z es benzofuranilo o benzotiofenilo.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de un heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , hidroxi, oxo, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH, S(02)alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9
En algunas realizaciones, Z se selecciona de piperidina (p. ej., 5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)-ilo) y piperazina.
En algunas realizaciones, Z es tetrahidrofuranilo.
En algunas realizaciones, Z es tetrahidropi ranilo.
En algunas realizaciones, Z se selecciona de fenilo, naftilo y metilendioxifenilo.
En algunas realizaciones, Z es fenilo, naftilo o metilendioxifenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , hidroxi, oxo, CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH, S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es fenilo.
En algunas realizaciones, Z es fenilo, naftilo o metilendioxifenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8 R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, Z es fenilo.
En determinadas realizaciones, cuando Z es fenilo, Z está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 y halo.
En algunas realizaciones, Z es fenilo que está opcionalmente sustituido o condensado como se describe en otra parte de esta memoria.
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , CN, C(O)OH, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y NR8R9. En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CN seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más C(O)OH seleccionados independientemente. En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C1-C6 seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más haloalcoxi C1-C6 seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 seleccionados independientemente. En algunas realizaciones, Z es fenilo que está condensado con un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros. Como ejemplos no limitantes de lo anterior, Z es:
Figure imgf000066_0001
En algunas realizaciones, Z es fenilo que se condensa con un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En algunas realizaciones, Z es naftilo.
En algunas realizaciones, Z es metilendioxifenilo (p. ej., metilendioxifenilo sustituido con 2 halo (p. ej., F)).
En algunas realizaciones, Z es cicloalquenilo (p. ej., ciclopentenilo, p. ej., 1-ciclopentenilo).
En algunas realizaciones, Z se selecciona de alquenilo (p. ej., vinilo).
En algunas realizaciones, Z es un cicloalquilo monocíclico C5-C6 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH, S(O2 )alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6 -C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es un ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, Z es un cicloalquilo monocíclico C5-C6 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , hidroxi, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH, S(O2 )alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6 -C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, arilo C6-C10 o NR8R9, o en donde Z está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es un ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
En algunas realizaciones, Z es un cicloalquilo monocíclico C5-C6 que está condensado con un anillo carbocíclico de 6 miembros.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0001
, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se describe en otra parte de esta memoria.
En algunas realizaciones, Z es alquinilo C2 -C6.
En ciertas realizaciones de lo anterior, Z es C=C.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6 -C10 , hidroxi, oxo, CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH, S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10 ,
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6 -C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6 -C10 ,
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(Ü2 )alquilo Ci-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6 -C10.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, Nr 8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más haloalcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más ariloxi C6-C10 (p. ej., fenoxi).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más CN.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., F, Cl).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más COO-alquilo C1-C6 (p. ej., CO En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más C(O)OH.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más
Figure imgf000068_0001
S(O2 )alquilo C1-C6 (p. ej., S( En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros (p. ej., morfolinilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más CONR8R9 (p. ej., amido no sustituido).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es un alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es un ariloxi C6-C10 (p. ej., fenoxi).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es CN.
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es un halo (p. ej., F, Cl).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es un COO-alquilo C1-C6 (p. ej., CO2 Í-Bu).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es un S(O2 )alquilo C1-C6 (p. ej., S(O2 )metilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros (p. ej., morfolinilo).
En algunas realizaciones, Z está opcionalmente sustituido con dos o más sustituyentes, en donde al menos uno de los sustituyentes es CONR8R9 (p. ej., amido sin sustituir).
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej.,
2-propilo) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo).
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 (p. ej., dimetilamino) o arilo C6-C10 (p. ej., fenilo, naftilo o metilendioxifenilo).
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más ariloxi C6 -C10 (p. ej., fenoxi).
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CN.
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo (p. ej., F, Cl). En algunas realizaciones,
Z es 3,4-diclorofenilo.
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más COO-alquilo C1-C6 (p. ej., CO2 Í-Bu). En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más S(O2 )alquilo C1-C6 (p. ej., S(O2 )metilo). En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros (p. ej., morfolinilo).
En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CONR8R9 (p. ej., amido no sustituido). En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C6 (p. ej., metilo o propilo, p. ej., 2-propilo) y con uno o más halo (p. ej., F, Cl).
Los grupos R4 y R5
En algunas realizaciones, cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6 ,
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo C1-C6 , y el carbono unido a R4 y R5 tiene estereoquímica (). En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno y R5 es alquilo C1-C6 , y el carbono unido a R4 y R5 tiene estereoquímica (R). El grupo R10
En algunas realizaciones, R10 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R10 es metilo.
En algunas realizaciones, R10 es etilo.
Los grupos R8 y R9
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 , (C=NR13)NR11R12, S(02)alquilo Ci-C6, S(O2 )NR11R12, COR13, CO2 R13 y CONR11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6 -C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , (C=NR13)NR11R12, S(02)alquilo Ci-C6, S(O2 )NR11R12, COR13, CO2 R13 y CONR11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6 -C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R8 en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada R8 en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada R8 en cada aparición es hidrógeno y cada R9 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 en cada aparición es cicloalquilo C3-C6 (p. ej., ciclopropilo).
En algunas realizaciones, R8 en cada aparición es cicloalquilo C3-C6 (p. ej., ciclopropilo); y R9 en cada aparición es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R8 en cada aparición es C(O)2 R13 (p. ej., C(O^Bu); y R9 en cada aparición es hidrógeno.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3 miembros. En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 miembros. En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 miembros. En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de oxígeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno además del nitrógeno al que están unidos.
En algunas realizaciones, R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 7 miembros.
El grupo R13
En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6-C0 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-C6 sustituido con halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros. En algunas realizaciones, R13 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R13 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, R13 es metilo.
En algunas realizaciones, R13 es etilo.
En algunas realizaciones, R13 es arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R13 es fenilo.
En algunas realizaciones, R13 es heteroarilo de 5 a 10 miembros.
Los grupos R11 y R12
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es hidrógeno,
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada R11 en cada aparición es hidrógeno y cada R12 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de R11 y R12 en cada aparición es etilo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000071_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ;
CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1 -Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-Ca; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(O2 )alquilo C1-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000071_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000071_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO-alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca;
CO2 -cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-Ca; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ;
CO2 -cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6 -C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000072_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000073_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; C0 CH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000073_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-Ca; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000073_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000073_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000074_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000074_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-Ca; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-Ca.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000074_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000074_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000075_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000075_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C™; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000075_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000076_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000076_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000076_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C™; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SF5 ; y S(02)alquilo Ci-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000076_0004
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000077_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SFs; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000077_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000077_0003
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-Ca; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SFs; S(O2 )alquilo C1-Ca; y SO2 NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000078_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000078_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; Sfs ; S(O2 )alquilo C1-C6 ; y SO2 NR8R9. En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000078_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000078_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SF5 ; S(O2 )alquilo C1-C6 ; y SO2 NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000079_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1 -ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1 -hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000079_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-Ca; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SFs; S(O2 )alquilo C1-Ca; y SO2 NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000079_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxi etilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1 -ciclobutilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
A es
Figure imgf000080_0001
y R1 se selecciona de:
alquilo Ci-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SFs; S(O2 )alquilo C1-C6 ; y SO2 NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000080_0002
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1 -ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1 -hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
A es
Figure imgf000080_0003
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8R9; SFs; S(O2 )alquilo C1-C6 ; y SO2 NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000081_0001
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietMo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1 -ciclobutilo; l-hidroxi-l-ciclopentilo; 1 -hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000081_0002
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 ; alquilo C1-C6 sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-C6 ; alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6 -C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ; OCO-arilo C6 -C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo C1-Ca)2 ; CONR8R9; SFs; S(O2 )alquilo C1-C6 ; y SO2 NR8R9.
A es
Figure imgf000081_0003
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1 -ciclopropilo; 1-hidroxi-1 -ciclobutilo; 1-hidroxi-1-ciclopentilo; 1 -hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
A es
Figure imgf000081_0004
y R1 se selecciona de:
alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más oxo; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más oxo; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; cicloalquilo C3 -C7 sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca; alquilo C1-Ca sustituido con uno o más NR8R9; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido con uno o más NR8R9; haloalquilo C1-Ca; alcoxi C1-Ca; haloalcoxi C1-Ca; halo; CN; NO2 ; CO­ alquilo C1-Ca; CO-arilo Ca-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-Ca; CO2-cicloalquilo C3 -C8 ; OCO-alquilo C1-Ca; OCO-arilo Ca-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo Ca-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ; N(alquilo Ci-Ca)2 ; CONR8R9; SFs; S(O2 )alquilo C1-Ca; y SO2 NR8R9.
A es
Figure imgf000082_0001
y R1 se selecciona de:
1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1-ciclopropilo; 1-hidroxi-1-ciclobutilo; 1-hidroxi-1 -ciclopentilo; 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo; morfolinilo; 1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; C0 CH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; 1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; y S(O2)CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000082_0002
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo Ca-C1o;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-Ca;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-Ca;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-Ca y R2 es alquilo C1-Ca;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-Ca;
R1 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo Ca-C1o;
R2 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-Ca;
R2 es alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000083_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo; R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000085_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo. En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000086_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000088_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000089_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000090_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000091_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000093_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000094_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfoli nilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfoli nilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000096_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000097_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfoli nilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfoli nilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000099_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000100_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfoli nilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfoli nilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000102_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000103_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfoli nilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000105_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000106_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1 -hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000108_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ; o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000109_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000111_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es SO2 NR8R9.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000112_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000114_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SO2 NR8R9;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000115_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000116_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SFs.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000117_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfolinilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000119_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es arilo C6-C10 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es SF5 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es alquilo C1-C6 ; R1 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R2 es halo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R2 es metilo;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es alquilo C1-C6 ;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R2 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es arilo C6-C10 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es SF5.
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2 )alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ; R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es halo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6 y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es alquilo C1-C6 ;
o
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más NR8R9 y R1 es halo.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
A es
Figure imgf000120_0001
y R1 y R2 son una de las siguientes combinaciones:
R1 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es isopropilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 2-hidroxi-2-propilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es 1-hidroxietilo;
R1 es hidroximetilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxietilo y R2 es metilo;
R1 es 1-hidroxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fenilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es piridilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es pirazolilo;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es S(O2)CH3;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es cloro;
R1 es 2-hidroxi-2-propilo y R2 es fluoro;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R2 es metilo;
R1 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R2 es metilo;
R1 es morfoli nilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es metilo;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es fluoro;
R1 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R2 es cloro;
R1 es COCH3 y R2 es metilo;
R1 es 2-metoxi-2-propilo y R2 es metilo;
R1 es (dimetilamino)metilo y R2 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es isopropilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es 1-hidroxietilo;
R2 es hidroximetilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxietilo y R1 es metilo;
R2 es 1-hidroxi-2-propilo y R1 es metilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fenilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es heteroarilo de 5 a 10 miembros; R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es piridilo;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es pirazolilo;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es S(O2)CH3;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es cloro;
R2 es 2-hidroxi-2-propilo y R1 es fluoro;
R2 es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi y R1 es alquilo C1-C6 ;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclobutilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclopentilo y R1 es metilo;
R2 es 1 -hidroxi-1 -ciclohexilo y R1 es metilo;
R2 es morfolinilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es metilo;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es fluoro;
R2 es 1,3-dioxolan-2-ilo y R1 es cloro;
R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más oxo y R1 es metilo;
R2 es COCH3 y R1 es metilo;
R2 es 2-metoxi-2-propilo y R1 es metilo;
o
R2 es (dimetilamino)metilo y R1 es metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000122_0001
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000122_0002
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000122_0003
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000123_0001
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000123_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000123_0003
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000123_0004
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000124_0001
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000124_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000124_0003
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000124_0004
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000125_0001
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000125_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000125_0003
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000125_0004
en donde el
Figure imgf000125_0005
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000125_0006
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000126_0001
en donde el
Figure imgf000126_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000126_0003
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000126_0004
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000126_0005
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000127_0001
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000127_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
R2
N-N
r' Y a /sJ a a .
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000127_0003
en donde el
Figure imgf000127_0004
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000128_0001
y R1 y R2, tomados juntos forman
e an donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000128_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000128_0003
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000128_0004
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000128_0005
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000128_0006
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000128_0007
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000129_0001
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-Ca, oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000129_0002
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000129_0003
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000129_0004
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000129_0005
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000129_0006
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000129_0007
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000130_0001
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000130_0002
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000130_0003
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000130_0004
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000130_0005
en donde el
Figure imgf000130_0006
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000130_0007
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000131_0001
en donde el
Figure imgf000131_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000131_0003
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000131_0004
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000131_0005
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000131_0006
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000131_0007
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000131_0008
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000132_0001
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000132_0002
en donde el
Figure imgf000132_0003
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000132_0004
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000132_0005
en donde el
Figure imgf000132_0006
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA, A es
Figure imgf000132_0007
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000133_0001
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000133_0002
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000133_0003
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000133_0004
en donde el asterisco representa el punto de unión al nitrógeno que está unido a R2,
en donde el
Figure imgf000133_0005
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000133_0006
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000133_0007
en donde el
Figure imgf000133_0008
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000134_0001
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000134_0002
en donde el
Figure imgf000134_0003
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000134_0004
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000135_0001
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000135_0002
en donde el
Figure imgf000135_0003
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000135_0004
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000135_0005
en donde el
Figure imgf000135_0006
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 NR8R9 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alcoxi C1-C6 , oxo y NR8R9.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula AA,
A es
Figure imgf000135_0007
y R1 y R2, tomados juntos forman
Figure imgf000135_0008
en donde el
Figure imgf000136_0001
resto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, oxo, metilo, etilo, metoxi, isopropoxi, metilamino, azetidinilo, en donde el metilo, etilo, metoxi, isopropoxi y azetidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, metoxi, oxo y metilamino.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
Figure imgf000136_0002
y los dos R7 son una de las siguientes combinaciones:
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es alquilo C1-C6 ;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más halo;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es halo;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es ciano;
Un R7 es cicloalquilo C3 -C7 y el otro R7 es cicloalquilo C3-C7 ;
Un R7 es cicloalquilo C3 -C7 y el otro R7 es halo;
Un R7 es ciclopropilo y el otro R7 es halo;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es alcoxi C1-C6 ;
Un R7 es alquilo C1-C6 y el otro R7 es alcoxi C1-C6 sustituido con uno o más halo;
Un R7 es halo y el otro R7 es haloalquilo C1-C6 ;
Un R7 es halo y el otro R7 es haloalcoxi C1-C6 ;
Un R7 es alcoxi C1-C6 ; y el otro R7 es halo;
Un R7 es alcoxi C1-C6 ; y el otro R7 es cloro;
Un R7 es hidrógeno; y el otro R7 es hidrógeno;
Un R7 es hidrógeno; y el otro R7 es halo;
Un R7 es hidrógeno; y el otro R7 es cloro; o
Un R7 es hidrógeno; y el otro R7 es ciano.
En algunas realizaciones, del compuesto de fórmula AA,
Figure imgf000137_0001
y los dos R6 son una de las siguientes combinaciones:
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es metilo;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es n-propilo;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es isopropilo;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es trifluorometilo;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es ciclopropilo;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es cloro;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es fluoro;
Un R7 es etilo; y el otro R7 es fluoro;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es ciano;
Un R7 es ciclopropilo; y el otro R7 es ciclopropilo;
Un R7 es ciclopropilo; y el otro R7 es cloro;
Un R7 es ciclopropilo; y el otro R7 es fluoro;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es metoxi;
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es metoxi; o
Un R7 es isopropilo; y el otro R7 es trifluorometoxi.
En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi,
halo, oxo, alcoxi C1-C6 o NR8R9; cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o NR8R9 en donde el alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9, u oxo; heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 o NR8R9 en donde el alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 está además opcionalmente sustituido con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9, u oxo; haloalquilo C1-C6 ;
alcoxi C1-C6 ; haloalcoxi C1-C6 ; halo; CN; CO-alquilo C1-C6 ; CO-arilo C6-C10 ; CO-heteroarilo de 5 a 10 miembros; CO2-alquilo C1-C6 ; CO2-cicloalquilo C3-C8 ; OCO-alquilo C1-C6 ;
OCO-arilo C6-C10 ; OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros); OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo C6-C10 ; heteroarilo de 5 a 10 miembros; NH2 ; NH-alquilo C1-C6 ;
N(alquilo C1-C6 )2 ; CONR8 R9 ; SFs; SO2 )NR11 R12 , S(O)alquilo C1-C6 ; y S(O2 )alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; metilo; isopropilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1-hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1-hidroxi-1 -ciclopropilo; 1 -hidroxi-1-ciclobutilo; 1 -hidroxi-1-ciclopentilo; 1 -hidroxi-1-ciclohexilo; morfolinilo;
1,3-dioxolan-2-ilo; COCH3 ; COCH2 CH3 ; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo;
1-(dimetilamino)etilo; fluoro; cloro; fenilo; piridilo; pirazolilo; SO2)CH3; y S(O2 )NR11R12.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, metilo; metoxi; etoxi; isopropilo; 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo; 2-hidroxi-2-propilo; hidroximetilo; 1 -hidroxietilo; 2-hidroxietilo; 1 -hidroxi-2-propilo; 1 -hidroxi-1 -ciclopropilo; COCH3 ; COPh; 2-metoxi-2-propilo; (dimetilamino)metilo; SO2)CH3; y S(O2)NR11R12.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se nombra o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Se entiende que la combinación de variables en las fórmulas de esta memoria es de manera que los compuestos sean estables.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1A:
Tabla 1A
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Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1B:
Tabla 1B
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
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Figure imgf000153_0001
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Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
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l farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1C:
Tabla 1C
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
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Figure imgf000167_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1D:
e a ta a
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones, en esta memoria se proporciona un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de la T abla 1C y/o la T abla 1D.
Composiciones Farmacéuticas y Administración
Generalidades
En algunas realizaciones, una entidad química (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3 o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal y/o hidrato y/o cocristal farmacéuticamente aceptable, y/o combinación de fármacos del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales tal como se describe en esta memoria.
En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato disódico, hidrógeno-fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. También pueden utilizarse ciclodextrinas, tales como a-, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en esta memoria. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contienen una entidad química tal como se describe en esta memoria en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 % -100 % de una entidad química proporcionada en esta memoria, en una realización el 0,1-95 %, en otra realización el 75­ 85 %, en una realización adicional el 20-80 %. Métodos reales para preparar formas farmacéuticas de este tipo son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
Vías de Administración y Componentes de la Composición
En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en esta memoria o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero no se limitan a bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (p. ej., intratumoral).
Las composiciones pueden formularse para administración parenteral, p. ej., pueden formularse para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para utilizar para preparar soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de formulaciones de este tipo a la vista de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.
Se analizan inyecciones intratumorales, p. ej., en Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.
Los excipientes farmacológicamente aceptables utilizables en la composición rectal como gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato sódico, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, anóxido SBN, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil poxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocoilo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboximetabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en esta memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para administración rectal se encuentran en forma de un enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para el suministro local al tracto digestivo o GI mediante administración oral (p. ej., formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o tableta y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en esta memoria, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG's, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en esta memoria o agentes activos adicionales están físicamente separados; p. ej., cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada uno de los fármacos; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas oral de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas orales sólidas pueden incluir, además, uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para el suministro de la entidad química al estómago o al G i inferior; p. ej., el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación ilustrativas, p. ej., en Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776­ 802, que se incorpora en esta memoria como referencia en su totalidad.
Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, p. ej., Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para fijar como objetivo diversas regiones en el tracto intestinal, se encuentran disponibles varios recubrimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (p. ej., serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílicometacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas farmacéuticas que responden a la flora local en el tracto GI, cápsula de suministro de colon controlada por presión y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Los pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado son típicamente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en esta memoria pueden incluir uno o más de uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas a base de poli (ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] biodegradables o a base de polianhídrido y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
Dosificaciones
Las dosificaciones se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante un suministro continuo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
Posologías
Las dosificaciones anteriores se pueden administrar sobre una base diaria (p. ej., en forma de una dosis única o en forma de dos o más dosis divididas) o una base no diaria (p. ej., cada otro día, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en esta memoria es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico y después un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En una realización adicional, un período de administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.
Métodos de Tratamiento
En algunas realizaciones, los métodos para tratar a un sujeto que tiene una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1 o NLRP3 o tanto de NLRP1 como de NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., la señalización de NLRP1/3) contribuye a la patología y/o se proporcionan síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno, comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una entidad química descrita en esta memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en esta memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo).
Indicaciones
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno se selecciona de: respuestas inapropiadas del hospedador a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de dificultad respiratoria del adulto; inflamación aguda 0 crónica debida al depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria, tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, la afección, enfermedad o el trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, EPOC y enfermedad periodontal.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitantes incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, la afección es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, la afección es enfermedad aloinmunitaria (tal como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de células T, uveítis y mucositis (p. ej., mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de eventos cardiovasculares adversos mayores tales como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal en pacientes con un ataque cardíaco previo y ateroesclerosis inflamatoria (véase, por ejemplo, el documento NCT01327846).
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como el síndrome EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como osteoartritis, osteoporosis y trastornos de la osteopetrosis, enfermedades oculares, tales como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison, anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es ictus.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es obesidad.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es
Figure imgf000199_0001
NA.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es gota.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es
Figure imgf000199_0002
ES.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es EII.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es
Figure imgf000199_0003
OC.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es asma.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad (DME). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF). En algunas realizaciones, la afección, enfermedad o el trastorno es síndrome cutáneo y articular neurológico crónico. En algunas realizaciones, la condición, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de una mutación o sobre-expresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhan (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; leucemia mieloide aguda (LMA) leucemia mieloide crónica (LMC); cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la condición, enfermedad o trastorno se selecciona de: síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), como la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhans (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis del cáncer de pulmón.
En algunas realizaciones, la indicación es el SMD.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3.
En algunas realizaciones, la indicación es la LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides.
En algunas realizaciones, la indicación es la HCL.
En algunas realizaciones, la indicación es el mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, la indicación es la leucemia promielocítica.
En algunas realizaciones, la indicación es el cáncer gástrico.
En algunas realizaciones, la indicación es la metástasis de cáncer de pulmón.
Terapia de combinación
Esta divulgación contempla tanto las posologías de monoterapia como las posologías de terapia combinada.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria pueden incluir, además, la administración de una o más terapias adicionales (p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más posologías terapéuticas) en combinación con la administración de los compuestos descritos en esta memoria.
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o posología se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes, o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o posología se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que se pone en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o posología y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o posología y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
En aún otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o posología se administra al sujeto después de contactar con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después, o aproximadamente 1 mes después).
Selección de los Pacientes
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada NLRP3, el donde el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 encontrado en síndromes de SPAC.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como un polimorfismo de NLRP3 relacionado con una indicación en que el polimorfismo es VAR_014104 (R262W).
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 donde el polimorfismo es una variante natural descrita en http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP1.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada NLRP1, el donde el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP1 encontrado en el vitíligo Enfermedad Autoinmunitaria Asociada al Vitíligo.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada en que el polimorfismo de NLRP1 es VAR_033239 (L155H).
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con una indicación en que el polimorfismo de NLRP1 es una variante natural descrita en http://www.uniprot.org/uniprot/Q9C000.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en esta memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesita tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1/3, tal como una indicación relacionada con una mutación puntual de la señalización de NLRP1/3.
Agentes anti-TNFa
La expresión "agente anti-TNFa" se refiere a un agente que directa o indirectamente bloquea, regula negativamente, altera, inhibe, altera o reduce la actividad y/o expresión de TNFa. En algunas realizaciones, un agente anti-TNFa es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFa soluble (un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1A (TNFR1) o miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral soluble 1B (TNFR2)), un ácido nucleico inhibidor o un antagonista de TNFa de molécula pequeña. En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor es una ribozima, un ARN de horquilla pequeño, un ARN de interferencia pequeño, un ácido nucleico antisentido o un aptámero.
Los ejemplos de agentes anti-TNFa que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFa pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de expresión de TNFa o un receptor de TNFa (TNFR1 o TNFR2) en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero), o inhibir o reducir la unión de TNFa a su receptor (TNFR1 y/o TNFR2) y/o. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFa que bloquean, regulan negativamente, alteran, inhiben o reducen directamente la actividad y/o expresión de TNFa incluyen un anticuerpo o fragmento del mismo, una proteína de fusión, un receptor de TNFa soluble (p. ej. un TNFR1 soluble o TNFR2 soluble), ácidos nucleicos inhibidores (p. ej., cualquiera de los ejemplos de ácidos nucleicos inhibidores descritos en esta memoria) y un antagonista de TNFa de molécula pequeña.
Los ejemplos de agentes anti-TNFa que pueden bloquear indirectamente, regular negativamente, alterar, inhibir y reducir la actividad y/o expresión de TNFa pueden, p. ej., inhibir o disminuir el nivel de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa (p. ej., TNFR1 o TNFR2) en una célula de mamífero (p. ej., disminuir el nivel y/o actividad de una o más de las siguientes proteínas de señalización: AP-1, proteína cinasa 5 activada por mitógeno (ASK1), inhibidor del factor nuclear kappa B (IKK), proteína cinasa 8 activada por mitógeno (JNK), proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, factor nuclear kappa B (NF-kB), proteína cinasa 14 activada por mitógeno (NIK), serina/treonina cinasa 1 que interactúa con el receptor (RIP), TNFRSFlA asociado a través del dominio de muerte (TRADD) y el factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2), en una célula) y/o disminuir el nivel de expresión génica inducida por TNFa en una célula de mamífero (p. ej., disminuir la transcripción de genes regulados, p. ej., por uno o más factores seleccionados del grupo de activación del factor de transcripción 2 (ATF2), c-Jun y NF-kB). En Wajant et al., Cell Death Differentiation 10: 45-65, 2003 (incorporado en esta memoria como referencia) se proporciona una descripción de la señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa. Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFa indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) a un componente de señalización en direccion 3' de un gen inducido por TNFa (p. ej., cualquier gen inducido por TNFa conocido en la técnica), un receptor de TNFa (p. ej., uno cualquiera o más de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor TNFa descrito en esta memoria o conocido en la técnica) o un factor de transcripción seleccionado del grupo de NF-kB, c-Jun y ATF2.
En otros ejemplos, dichos agentes anti-TNFa indirectos pueden ser un inhibidor de molécula pequeña de una proteína codificada por un gen inducido por TNFa (p. ej., cualquier proteína codificada por un gen inducido por TNFa conocido en la técnica), un inhibidor de molécula pequeña de un componente de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa (p. ej., cualquiera de los componentes de señalización en dirección 3' de un receptor de TNFa descritos en esta memoria o conocidos en la técnica) y un inhibidor de molécula pequeña de un factor de transcripción seleccionado del grupo de ATF2, c-Jun y NF-kB.
En otras realizaciones, los agentes anti-TNFa que pueden bloquear, regular negativamente, alterar o reducir indirectamente uno o más componentes en una célula (p. ej., una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero) que están implicados en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFa y la traducción de ARNm de TNFa (p. ej., uno o más componentes seleccionados del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, cinasa 1 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK), JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, PKR, p38, AKT serina/treonina cinasa 1 (rac), raf cinasa (raf), ras, TRAF6, TTP). Por ejemplo, dichos agentes anti-TNFa indirectos pueden ser un ácido nucleico inhibidor que se dirige (disminuye la expresión) de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFa y la traducción de ARNm de TNFa (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, Me K4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). En otros ejemplos, un agente anti-TNFa indirecto es un inhibidor de molécula pequeña de un componente en una célula de mamífero que está implicado en la vía de señalización que da como resultado la transcripción de ARNm de TNFa, la estabilización de ARNm de TNFa y la traducción de ARNm de TNFa (p. ej., un componente seleccionado del grupo de CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IkB, IrAk , JNK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, IRAK, proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).
Anticuerpos
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo (p. ej., un Fab o un scFv). En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria puede unirse específicamente a TNFa. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno descrito en esta memoria se une específicamente a uno cualquiera de TNFa, TNFR1 o TNFR2. En algunas realizaciones, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en esta memoria puede unirse específicamente a un receptor de TNFa (TNFR1 o TNFR2).
En algunas realizaciones, el anticuerpo puede ser un anticuerpo humanizado, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo multivalente o un fragmento del mismo. En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un scFv-Fc, un dominio VHH, un dominio VNAR, un (scFv)2, un minicuerpo o un BiTE.
En algunas realizaciones, un anticuerpo puede ser un crosmab, un diacuerpo, un scDiacuerpo, un scDiacuerpo-CH3, un Diacuerpo-CH3, un DutaMab, un DT-IgG, un diacuerpo-Fc, un scDiacuerpo-HAS, un anticuerpo de par de carga, un anticuerpo de intercambio Fab-brazo, un SEEDcuerpo, un Triomab, un LUZ-Y, un Fcab, un kA-cuerpo, un Fab ortogonal, una DvD-IgG, un IgG(H)-scFv, una scFv-(H)IgG, un IgG(L)-scFv, una scFv-(L)-IgG, un IgG (L,H)-Fc, un IgG(H)-V, una V(H)-IgG, un IgG(L)-V, una V(L)-IgG, un IgG-scFab de KIH, una 2scFv-IgG, un IgG-2scFv, una scFv4-Ig, un Zycuerpo, una DVI-IgG, un nanocuerpo, un nanocuerpo-HSA, una DVD-Ig, un anticuerpo de redireccionamiento de afinidad dual (DART), un triomab, una IgG de kih con una LC común, una orto-Fab IgG, una 2-in-1-IgG, IgG-ScFv, scFv2-Fc, un binanocuerpo, anticuerpo en tándem, un DART-Fc, un scFv-HAS-scFv, un DAF (two-in-one or four-in-one), un DNL-Fab3, LC común de botones en ojales, ensamblaje de botones en ojales, un TandAb, un Cuerpo Triple, un minianticuerpo, un minicuerpo, un minicuerpo TriBi, un scFv-CH3 KIH, un Fab-scFv, un scFv-CH-CL-scFv, un F(ab')2-scFV2, un scFv-KIH, un Fab-scFv-Fc, un HCAb tetravalente, un scDiacuerpo-Fc, un scFv-Fc en tándem, un intracuerpo, un anticuerpo biespecífico de muelle y cerradura, un ImmTAC, un HSAcuerpo, un scFv en tándem, una IgG-IgG, un Cov-X-cuerpo y un scFv1-PEG-scFv2.
Los ejemplos no limitantes de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo incluyen un fragmento Fv, un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fab'. Son ejemplos adicionales de un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo un fragmento de unión a antígeno de un fragmento de unión a antígeno de una IgA (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgAl o IgA2) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgA humana o humanizada, p. ej., una IgA1 o IgA2 humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgD (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgD humana o humanizada); un fragmento de unión a antígeno de una IgE (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgE humana o humanizada); una IgG (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4) (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgG humana o humanizada, p. ej., IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana o humanizada); o un fragmento de unión a antígeno de una IgM (p. ej., un fragmento de unión a antígeno de una IgM humana o humanizada).
Se describen ejemplos no limitantes de agentes anti-TNFa que son anticuerpos que se unen específicamente a TNFa en Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1): 24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19): 2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4): 225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6): 376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Inmunol. 19(1): 163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Reumatol. 2: 334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16): 1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4): 1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3): 279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4): 635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5): 364-371,2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol.
5(10): 578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12): 1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9): 736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2): 119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7): 703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1): 195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6): 391-395, 1999; y las Patentes de los EE.UU. N.° 6.090.382; 6.258.562; y 6.509.015).
En ciertas realizaciones, el agente anti-TNFa puede incluir o es golimumab (golimumabTM), adalimumab (Humira™), infliximab (Remicade™), CDP571, CDP 870 o certolizumab pegol (Cimzia™). En ciertas realizaciones, el agente anti-TNFa puede ser un biosimilar inhibidor de TNFa. Los ejemplos de biosimilares de inhibidores de TNFa aprobados y de fase tardía incluyen, pero no se limitan a, biosimilares de infliximab tales como Flixabi™ (SB2) de Samsung Bioepis, Inflectra® (CT-P13) de Celltrion/Pfizer, GS071 de Aprogen, Remsima™, PF-06438179 de Pfizer/Sandoz, NI-071 de Nichi-Iko Pharmaceutical Co. y ABP 710 de Amgen; biosimilares de adalimumab tales como Amgevita® (ABP 501) de Amgen y Exemptia™ de Zydus Cadila, BMO-2 o MYL-1401-A de Biocon/Mylan, CHS-1420 de Coherus, f Kb 327 de Kyowa Kirin y BI 695501 de Boehringer Ingelheim; Solymbic®, SB5 de Samsung Bioepis, GP-2017 de Sandoz, o Ns -3010 de Oncobiologics, M923 de Momenta, PF-06410293 de Pfizer y biosimilares de etanercept tales como Erelzi™ de Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) de Samsung Bioepis, GP2015 de Sandoz, TuNEX® de Mycenax, LBEC0101 de LG Life y CHS-0214 de Coherus.
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en esta memoria, el agente anti-TNFa se selecciona del grupo que consiste en: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximabm, CDP571 y CDP 870.
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en esta memoria tiene una constante de disociación (Kd) de menos de 1 * 10-5 M (p. ej., menos de 0,5 * 10-5 M, menos de 1 * 10-6 M, menos de 0,5 * 10-6 M, menos de 1 * 10-7M, menos de 0,5 * 10-7 M, menos de 1 * 10-8 M, menos de 0,5 * 10-8 M, menos de 1 * 10­ 9 M, menos de 0,5 * 10-9 M, menos de 1 * 10-10 M, menos de 0,5 * 10-10 M, menos de 1 * 10-11 M, menos de 0,5 * 10-11 M 0 menos de 1 * 10-12 M), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en esta memoria tiene una Kd de aproximadamente 1 * 10-12 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M, aproximadamente 1 * 10-10 M, aproximadamente 0,5 * 10-10 M, aproximadamente 1 * 10-11 M o aproximadamente 0,5 * 10-11 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-11 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10­ 7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M, aproximadamente 1 * 10-10M, aproximadamente 0,5 x 10-10 M o aproximadamente 1 * 10-11 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-11 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10­ 6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M, aproximadamente 1 * 10-10 M o aproximadamente 0,5 * 10-10 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-10 M a aproximadamente 1 * 10­ 5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M, aproximadamente 0,5 * 10-9 M o aproximadamente 1 * 10-10 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-10 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10­ 6 M, aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M, aproximadamente 1 * 10-9 M o aproximadamente 0,5 * 10-9 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-9 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10­ 6 M, aproximadamente 1 * 10-7 M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M, aproximadamente 0,5 * 10-8 M o aproximadamente 1 * 10-9 M (inclusive); aproximadamente 1 * 10-9 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 NL aproximadamente 1 * 10-7M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M, aproximadamente 1 * 10-8 M o aproximadamente 0,5 * 10-8 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-8 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10­ 6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7 M, aproximadamente 0,5 * 10-7 M o aproximadamente 1 * 10-8 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-8 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M, aproximadamente 1 * 10-7M o aproximadamente 0,5 * 10­ 7 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-7 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10-6 M, aproximadamente 0,5 * 10-6 M o aproximadamente 1 * 10-7M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-7 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M, aproximadamente 1 * 10­ 6 M o aproximadamente 0,5 * 10-6 M (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-6 M a aproximadamente 1 * 10-5 M, aproximadamente 0,5 * 10-5 M o aproximadamente 1 * 10-6 M (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-6 M a aproximadamente 1 * 10-5 M o aproximadamente 0,5 * 10-5 M (inclusive); o de aproximadamente 0,5 * 10-5 M a aproximadamente 1 * 10-5 M (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en esta memoria tiene una inactivación de aproximadamente 1 * 10-6 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1, aproximadamente 1 * 10-5 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10-4 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 o aproximadamente 1 * 10-5 s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1, aproximadamente 1 * 10­ 4 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 10-4 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1, aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1 o aproximadamente 1 * 10-4 s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 * 10-4 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1 o aproximadamente 0,5 * 10-3 s-1 (inclusive); o de aproximadamente 0,5 * 10-5 s-1 a aproximadamente 1 * 10-3 s-1 (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
En algunas realizaciones, cualquiera de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno descritos en esta memoria tiene una Kactivación de aproximadamente 1 * 102 M-1s-1 a aproximadamente 1 * 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 * 106 M-1s-1, aproximadamente 1 * 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 * 105 M-1s-1, aproximadamente 1 * 104 M-1s-1, aproximadamente 0,5 * 104 M-1s-1, aproximadamente 1 * 103 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 * 103 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 * 103 M-1s-1 a aproximadamente 1 * 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 * 106 M-1s-1, aproximadamente 1 * 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 * 105 M-1s-1, aproximadamente 1 * 104 M-1s-1, aproximadamente 0,5 * 104 M-1s-1 o aproximadamente 1 x 103 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 x 103 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1, aproximadamente 1 x 1 0 4 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 104 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 1 0 6 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1 o aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 x 104 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1, aproximadamente 1 x 105 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 0,5 x 105 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1, aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1 o aproximadamente 1 x 105 M-1s-1 (inclusive); de aproximadamente 1 x 105 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106 M-1s-1 o aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1 (inclusive); o de aproximadamente 0,5 x 106 M-1s-1 a aproximadamente 1 x 106M-1s-1 (inclusive), p. ej., medida en solución salina tamponada con fosfato utilizando resonancia de plasmón superficial (SPR).
Proteínas de fusión
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es una proteína de fusión (p. ej., un dominio extracelular de un TNFR fusionado con un péptido compañero, por ejemplo, una región Fc de una inmunoglobulina, por ejemplo, IgG humana) (véase, p. ej., Deeg et al., Leukemia 16(2): 162, 2002, Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6): 1483-1489, 1991) o un TNf R soluble (p. ej., TNFR1 o TNFR2) que se une específicamente a TNFa. En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa incluye o es un receptor de TNFa soluble (p. ej., Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3): 203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1): R23-R29, 1995, Tsao et al., Eur Respir J. 14(3): 490­ 495, 1999, Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6): 1005-1013, 1999, Mohler et al., J. Immunol. 151(3): 1548-1561, 1993, Nophar et al., Em Bo J. 9(10): 3269, 1990, Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3): 515-518, 1994 y Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19): 7380-7384, 1990). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa incluye o es etanercept (Enbrel™) (véase, p. ej., los documentos WO 91/03553 y WO 09/406.476, incorporados en esta memoria como referencia). En algunas realizaciones, el inhibidor del agente anti-TNFa incluye o es r-TBP-I (p. ej., Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).
Ácidos nucleicos inhibidores
Los ácidos nucleicos inhibidores que pueden disminuir la expresión de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP en una célula de mamífero incluyen moléculas de ácido nucleico antisentido, es decir, moléculas de ácido nucleico cuya secuencia de nucleótidos es complementaria con todo o parte de un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., complementario con la totalidad o una parte de una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-37).
CDS de TNFa humano (SEQ ID NO: 1)
ATGAGCACTGAAAGCATGATCCGGGACGTGGAGCTGGCCGAGGAGGCGCTCCCCAA GAAGACAGGGGGGCCCCAGGGCTCCAGGCGGTGCTTGTTCCTCAGCCTCTTCTCCTT CCTGATCGTGGCAGGCGCCACCACGCTCTTCTGCCTGCTGCACTTTGGAGTGATCGG CCCCCAGAGGGAAGAGTTCCCCAGGGACCTCTCTCTAATCAGCCCTCTGGCCCAGGC AG TCAGATCATCTTCTCGAACCCCGAGTGACAAGCCTGTAGCCCATGTTGTAGCAAA CCCTCAAGCTGAGGGGCAGCTCCAGTGGCTGAACCGCCGGGCCAATGCCCTCCTGG CCAATGGCGTGGAGCTGAGAGATAACCAGCTGGTGGTGCCATCAGAGGGCCTGTAC CTCATCTACTCCCAGGTCCTCTTCAAGGGCCAAGGCTGCCCCTCCACCCATGTGCTC CTCACCCACACCATCAGCCGCATCGCCGTCTCCTACCAGACCAAGGTCAACCTCCTC TCTGCCATCAAGAGCCCCTGCCAGAGGGAGACCCCAGAGGGGGCTGAGGCCAAGCC CTGGTATGAGCCCATCTATCTGGGAGGGGTCTTCCAGCTGGAGAAGGGTGACCGACT CAGCGCTGAGATCAATCGGCCCGACTATCTCGACTTTGCCGAGTCTGGGCAGGTCTA CTTTGGGATCATTGCCCTGTGA
CDS de TNFR1 humano (SEQ ID NO: 2)
ATGGGCCTCTCCACCGTGCCTGACCTGCTGCTGCCACTGGTGCTCCTGGAGCTGTTG GTGGGAATATACCCCTCAGGGGTTATTGGACTGGTCCCTCACCTAGGGGACAGGGA G AAG AG AG ATAG TG TG TG TCCCCAAG G AAAATATATCCACCCTCAAAATAATTCG A TTT GCT GT ACC AAGTGCC AC A A AG GAACCT ACTTGT AC A A T GACT GT CC AGGCCCGG GGCAGGATACGGACTGCAGGGAGTGTGAGAGCGGCTCCTTCACCGCTTCAGAAAAC CACCTCAGACACTGCCTCAGCTGCTCCAAATGCCGAAAGGAAATGGGTCAGGTGGA GATCTCTTCTTGCACAGTGGACCGGGACACCGTGTGTGGCTGCAGGAAGAACCAGT ACCGGCATTATTGGAGTGAAAACCTTTTCCAGTGCTTCAATTGCAGCCTCTGCCTCA ATGGGACCGTGCACCTCTCCTGCCAGGAGAAACAGAACACCGTGTGCACCTGCCAT G CAG GTTTCTTTCTAAGAGAAAACGAGTGTGTCTCCTGTAGTAACTGTAAGAAAAGC CTGGAGTGCACGAAGTTGTGCCTACCCCAGATTGAGAATGTTAAGGGCACTGAGGA CTCAGGCACCACAGTGCTGTTGCCCCTGGTCATTTTCTTTGGTCTTTGCCTTTTATCCC TCCTCTTCATTGGTTTAATGTATCGCTACCAACGGTGGAAGTCCAAGCTCTACTCCAT TG TTTG TG G GAAATCGACACCTG AAAAAG AGG GGGAGCTTG AAG GAACTACTACTA AGCCCCTGGCCCCAAACCCAAGCTTCAGTCCCACTCCAGGCTTCACCCCCACCCTGG GCTTCAGTCCCGTGCCCAGTTCCACCTTCACCTCCAGCTCCACCTATACCCCCGGTGA CTGTCCCAACTTTGCGGCTCCCCGCAGAGAGGTGGCACCACCCTATCAGGGGGCTGA CCCCATCCTTGCGACAGCCCTCGCCTCCGACCCCATCCCCAACCCCCTTCAGAAGTG GGAGGACAGCGCCCACAAGCCACAGAGCCTAGACACTGATGACCCCGCGACGCTGT ACGCCGTGGTGGAGAACGTGCCCCCGTTGCGCTGGAAGGAATTCGTGCGGCGCCTA GGGCTGAGCGACCACGAGATCGATCGGCTGGAGCTGCAGAACGGGCGCTGCCTGCG CGAGGCGCAATACAGCATGCTGGCGACCTGGAGGCGGCGCACGCCGCGGCGCGAG GCCACGCTGGAGCTGCTGGGACGCGTGCTCCGCGACATGGACCTGCTGGGCTGCCT GGAGGACATCGAGGAGGCGCTTTGCGGCCCCGCCGCCCTCCCGCCCGCGCCCAGTC TTCTCAG ATGA
CDS de TNFR2 humano (SEQ ID NO: 3)
ATTCTTCCCCTGGTGGCCATGGGACCCAGGTCAATGTCACCTGCATCGTGAACGTCT GTAGCAGCTCTGACCACAGCTCACAGTGCTCCTCCCAAGCCAGCTCCACAATGGGA
GACACAGATTCCAGCCCCTCGGAGTCCCCGAAGGACGAGCAGGTCCCCTTCTCCAA GGAGGAATGTGCCTTTCGGTCACAGCTGGAGACGCCAGAGACCCTGCTGGGGAGCA CCGAAGAGAAGCCCCTGCCCCTTGGAGTGCCTGATGCTGGGATGAAGCCCAGTTAA
CDS de TRADD humano (SEQ ID NO: 4)
AT GGC AGCT GGGC A A A A T GGGC ACGAAGAGTGGGTGGGC AGCGC ATACCT GTTT GT GGAGTCCTCGCTGGACAAGGTGGTCCTGTCGGATGCCTACGCGCACCCCCAGCAGA AGGTGGCAGTGTACAGGGCTCTGCAGGCTGCCTTGGCAGAGAGCGGCGGGAGCCCG GACGTGCTGCAGATGCTGAAGATCCACCGCAGCGACCCGCAGCTGATCGTGCAGCT GCGATTCTGCGGGCGGCAGCCCTGTGGCCGCTTCCTCCGCGCCTACCGCGAGGGGGC GCTGCGCGCCGCGCTGCAGAGGAGCCTGGCGGCCGCGCTCGCCCAGCACTCGGTGC CGCTGCAACTGGAGCTGCGCGCCGGCGCCGAGCGGCTGGACGCTTTGCTGGCGGAC GAGGAGCGCTGTTTGAGTTGCATCCTAGCCCAGCAGCCCGACCGGCTCCGGGATGA AGAACTGGCTGAGCTGGAGGATGCGCTGCGAAATCTGAAGTGCGGCTCGGGGGCCC GGGGTGGCGACGGGGAGGTCGCTTCGGCCCCCTTGCAGCCCCCGGTGCCCTCTCTGT CGGAGGTGAAGCCGCCGCCGCCGCCGCCACCTGCCCAGACTTTTCTGTTCCAGGGTC AGCCTGTAGTGAATCGGCCGCTGAGCCTGAAGGACCAACAGACGTTCGCGCGCTCT GTGGGTCTCAAATGGCGCAAGGTGGGGCGCTCACTGCAGCGAGGCTGCCGGGCGCT GCGGGACCCGGCGCTGGACTCGCTGGCCTACGAGTACGAGCGCGAGGGACTGTACG AGCAGGCCTTCCAGCTGCTGCGGCGCTTCGTGCAGGCCGAGGGCCGCCGCGCCACG CTGCAGCGCCTGGTGGAGGCACTCGAGGAGAACGAGCTCACCAGCCTGGCAGAGGA CTTGCTGGGCCTGACCGATCCCAATGGCGGCCTGGCCTAG
CDS de TRAF2 humano (SEQ ID NO: 5)
ATGGCTGCAGCTAGCGTGACCCCCCCTGGCTCCCTGGAGTTGCTACAGCCCGGCTTC TCCAAGACCCTCCTGGGGACCAAGCTGGAAGCCAAGTACCTGTGCTCCGCCTGCAG AAACGTCCTCCGCAGGCCCTTCCAGGCGCAGTGTGGCCACCGGTACTGCTCCTTCTG CCTGGCCAGCATCCTCAGCTCTGGGCCTCAGAACTGTGCTGCCTGTGTTCACGAGGG C A T A T AT G A AG AAG GC ATTT CT ATTTT AG A AAG C AG TT CGGCCTT CCC AG AT A A T GC TGCCCGCAGGGAGGTGGAGAGCCTGCCGGCCGTCTGTCCCAGTGATGGATGCACCT GGAAGGGGACCCTGAAAGAATACGAGAGCTGCCACGAAGGCCGCTGCCCGCTCATG CTGACCGAATGTCCCGCGTGCAAAGGCCTGGTCCGCCTTGGTGAAAAGGAGCGCCA CCTGGAGCACGAGTGCCCGGAGAGAAGCCTGAGCTGCCGGCATTGCCGGGCACCCT GCT GCGGAGC AGACGT GA AGGCGC ACC ACGAGGT CT GCCCC A AG TT CCCCTT AAC T TGTGACGGCTGCGGCAAGAAGAAGATCCCCCGGGAGAAGTTTCAGGACCACGTCAA GACTTGTGGCAAGTGTCGAGTCCCTTGCAGATTCCACGCCATCGGCTGCCTCGAGAC GGTAGAGGGTGAGAAACAGCAGGAGCACGAGGTGCAGTGGCTGCGGGAGCACCTG GCCATGCTACTGAGCTCGGTGCTGGAGGCAAAGCCCCTCTTGGGAGACCAGAGCCA CGCGGGGTCAGAGCTCCTGCAGAGGTGCGAGAGCCTGGAGAAGAAGACGGCCACTT TT G AG AAC A T T GT CT GCGTCCT GA ACCGGGAGGT GGAGAGGGT GGCC A T GACT GCC GAGGCCTGCAGCCGGCAGCACCGGCTGGACCAAGACAAGATTGAAGCCCTGAGTAG C AAGGTGC AGC AGCT GGAGAGGAGC ATTGGCCT C AAGGACCTGGCGAT GGCT GACT TGGAGC A G A AGGT CTT GGAGAT GGAGGC AT CC ACCT AC G AT GGGGTCTT C AT CT GG AAGATCTCAGACTTCGCCAGGAAGCGCCAGGAAGCTGTGGCTGGCCGCATACCCGC CATCTTCTCCCCAGCCTTCTACACCAGCAGGTACGGCTACAAGATGTGTCTGCGTAT
CTACCTGAACGGCGACGGCACCGGGCGAGGAACACACCTGTCCCTCTTCTTTGTGGT GATGAAGGGCCCGAATGACGCCCTGCTGCGGTGGCCCTTCAACCAGAAGGTGACCT TAATGCTGCTCGACCAGAATAACCGGGAGCACGTGATTGACGCCTTCAGGCCCGAC GTGACTTCATCCTCTTTTCAGAGGCCAGTCAACGACATGAACATCGCAAGCGGCTGC CCCCTCTTCTGCCCCGTCTCCAAGATGGAGGCAAAGAATTCCTACGTGCGGGACGAT GCCATCTTCATCAAGGCCATTGTGGACCTGACAGGGCTCTAA
CDS de AP-1 humana (SEQ ID NO: 6)
ATGGAAACACCCTTCTACGGCGATGAGGCGCTGAGCGGCCTGGGCGGCGGCGCCAG TGGCAGCGGCGGCAGCTTCGCGTCCCCGGGCCGCTTGTTCCCCGGGGCGCCCCCGAC GGCCGCGGCCGGCAGCATGATGAAGAAGGACGCGCTGACGCTGAGCCTGAGTGAGC A GGTGGC GGC A GC GC TC A A GC C TGC GGC C GC GC C GC C TC C T A C C C C C C TGC GC GC C GACGGCGCCCCCAGCGCGGCACCCCCCGACGGCCTGCTCGCCTCTCCCGACCTGGG GCTGCTGAAGCTGGCCTCCCCCGAGCTCGAGCGCCTCATCATCCAGTCCAACGGGCT GGTCACCACCACGCCGACGAGCTCACAGTTCCTCTACCCCAAGGTGGCGGCCAGCG AGGAGCAGGAGTTCGCCGAGGGCTTCGTCAAGGCCCTGGAGGATTTACACAAGCAG AACCAGCTCGGCGCGGGCGCGGCCGCTGCCGCCGCCGCCGCCGCCGCCGGGGGGCC CTCGGGCACGGCCACGGGCTCCGCGCCCCCCGGCGAGCTGGCCCCGGCGGCGGCCG CGCCCGAAGCGCCTGTCTACGCGAACCTGAGCAGCTACGCGGGCGGCGCCGGGGGC GCGGGGGGCGCCGCGACGGTCGCCTTCGCTGCCGAACCTGTGCCCTTCCCGCCGCCG CCACCCCCAGGCGCGTTGGGGCCGCCGCGCCTGGCTGCGCTCAAGGACGAGCCACA GACGGTGCCCGACGTGCCGAGCTTCGGCGAGAGCCCGCCGTTGTCGC CCATCGACATGGACACGCAGGAGCGCATCAAGGCGGAGCGCAAGCGGCTGCGCAA C C GC A TC GC C GC C TC C A A GTGC C GC A A GC GC A A GC TGG A GC GC A TC TC GC GC C TGG AAGAG AAAGTGAAGACCCTCAAGAGTCAGAACACGGAGCTGGCGTCCACGGCGAG CCTGCTGCGCGAGCAGGTGGCGCAGCTCAAGCAGAAAGTCCTCAGCCACGTCAACA GCGGCTGCCAGCTGCTGCCCCAGCACCAGGTGCCCGCGTACTGA
CDS de ASK1 humana (SEQ ID NO: 7)
ATGAGCACGGAGGCGGACGAGGGCATCACTTTCTCTGTGCCACCCTTCGCCCCCTCG GGCTT CT GC ACC ATCCCCGAGGGCGGC A T CT GC AGGAGGGGAGGAGCGGCGGCGGT GGGCGAGGGCGAGGAGCACCAGCTGCCACCGCCGCCGCCGGGCAGTTTCTGGAACG TGGAGAGCGCCGCTGCCCCTGGCATCGGTTGTCCGGCGGCCACCTCCTCGAGCAGTG CCACCCGAGGCCGGGGCAGCTCTGTTGGCGGGGGCAGCCGACGGACCACGGTGGCA TATGTGATCAACGAAGCGAGCCAAGGGCAACTGGTGGTGGCCGAGAGCGAGGCCCT GCAGAGCTTGCGGGAGGCGTGCGAGACAGTGGGCGCCACCCTGGAACCCTGCATTT TGGG AAACTCGACTTTGGAGAAACCACCGTGCTGGACCGCTTTTACAATGCAGATAT TGCGGTGGTGGAGATGAGCGATGCCTTCCGGCAGCCGTCCTTGTTTTACCACCTTGG GGTGAGAGAAAGTTTCAGCATGG CCAACAACATCATCCTCTACTG CG ATACTAACTC GGACTCTCTGCAGTCACTGAAGGAAATCATTTGCCAGAAGAATACTATG TG CACTG G G AACTACACCTTTG TTCCTTACATG ATAACTCCACATAACAAAG TCTACTG CTG TG A CAGCAGCTTCATGAAGGGGTTGACAGAGCTCATGCAACCGAACTTCGAGCTGCTTCT TGGACCCATCTGCTTACCTCTTGTGGATCGTTTTATTCAACTTTTGAAGGTGGCACAA GCAAGTTCTAGCCAGTACTTCCG GGAATCTATACTCAATGACATCAGGAAAGCTCGT AA TTT A T AC ACT GGT A A AG A A TT GGC AGCTGAGTTGGC A AGAATTCGGC AGCGAGT AG ATAATATCG AAG TCTTG ACAG CAG ATATTG TCATAAATCTG TTACTTTCCTACAG AG ATATCCAG G ACTATG ATTCTATTG TG AAG CTG G TAG AG ACTTTAG AAAAACTG CC AACCTTTGATTTGGCCTCCCATCACCATG TG AAG TTTCATTATGCATTTGCACTGAAT AGGAGAAATCTCCCTGG TGACAG AGCAAAAG CTCTTGATATTATGATTCCCATG GTG CAAAGCG AAG G ACAAG TTG CTTCAG ATATG TATTG CCTAG TTG G TCG AATCTACAAA GATATGTTTTTGG ACTCTAATTTCACG GACACTGAAAG CAGAG ACCATGGAGCTTCT T GGTT C A A AAAGG C ATTT G AAT CT GAGCC AAC ACT AC AG T C AG GA A TTA A T T ATGCG GTCCTCCTCCTGGCAGCTGGACACCAGTTTGAATCTTCCTTTGAGCTCCGGAAAGTT G G G G TG AAG CTAAG TAG TCTTCTTG G TAAAAAG G G AAACTTG G AAAAACTCCAG AG CTACTGGGAAGTTGGATTTTTTCTGGGGGCCAGCGTCCTAGCCAATGACCACATGAG AGT C ATT C AAGC A T CT G AAAAG CTTTTT A AAC T GAAGAC ACC AGC ATGGTACCT CAA G TCTATTG TAG AG ACAATTTTG ATATATAAG CATTTTG TG AAACTG ACCACAG AACA GCCTGTGGCCAAGCAAGAACTTGTGGACTTTTGGATGGATTTCCTGGTCGAGGCCAC AAAG AC AG ATG TTACTG TG G TTAG G TTTC CAG TATTAATATTAG AAC C AAC C AAAAT C TATCAACCTTCTTATTTG TCTATCAACAATG AAG TTG AG G AAAAG ACAATCTCTAT TTGGCACGTGCTTCCTGATGACAAGAAAGGTATACATGAGTGGAATTTTAGTGCCTC TTCTG TCAGGGGAGTGAGTATTTCTAAATTTGAAGAAAGATGCTGCTTTCTTTATGTG C TTCACAATTCTG ATG ATTTCCAAATCTATTTCTG TACAG AACTTCATTG TAAAAAG T TTTTTG AG ATG GTGAACACCATTACCG AAG AGAAGGG GAGAAGCACAGAG GAAGG AG ACTG TG AAAG TG ACTTG CTG G AG TATG ACTATG AATATG ATG AAAATG G TG ACA GAGTCGTTTTAGGAAAAGGCACTTATGGGATAGTCTACGCAGGTCGGGACTTGAGC AAC CAAG TCAG AATTG CTATTAAG G AAATCCCAG AG AG AG ACAG CAG ATACTCTCA GCCCCTGCATG AAG AAATAG CATTG CATAAACACCTG AAG CACAAAAATATTG TCC AG TATCTG GGCTCTTTCAGTGAGAATGGTTTCATTAAAATCTTCATGGAGCAGGTCC CTGGAG GAAGTCTTTCTGCTCTCCTTCGTTCCAAATGGGGTCCATTAAAAGACAATG AG CAAACAATTG G C TTTTATAC AAAG C AAATAC TG G AAG G ATTAAAATATC TC C ATG ACAATCAG ATAG TTCACCG G G ACATAAAG G G TG ACAATG TG TTG ATTAATACCTAC AG TG GTGTTCTCAAGATCTCTGACTTCGGAACATCAAAGAGGCTTGCTGGCATAAAC CCCTGTACTGAAACTTTTACTGGTACCCTCCAGTATATGG CACCAGAAATAATAGAT AAAGG ACCAAG AGGCTACGG AAAAGCAGCAGACATCTGG TCTCTGGGCTGTACAAT CATTG AAATG G CCACAG G AAAACCCCCATTTTATG AACTG G G AG AACCACAAG CAG CTATGTTCAAGGTGGGAATGTTTAAAGTCCACCCTGAGATCCCAGAGTCCATGTCTG C AGAGGCC AAGGC ATT C AT ACT GA A A T GTTTT GAACC AG AT CCTGAC AAGAG AGCC TG TG CTAACG AC TTG CTTG TTG ATG AG TTTTTAAAAG TTTC AAG CAAAAAG AAAAAG ACACAACCTAAG CTTTCAG CTCTTTCAG CTG G ATCAAATG AATATCTCAG G AG TATA TCCTTGCCGGTACCTGTGCTGGTGGAGGACACCAGCAGCAGCAGTGAGTACGGCTC AG TTTCACCCGACACGG AGTTGAAAG TG GACCCCTTCTCTTTCAAAACAAGAG CCAA GTCCTGCGGAGAAAGAGATGTCAAGGGAATTCGGACACTCTTTTTGGGCATTCCAGA TG AG AATTTTGAAGATCACAGTGCTCCTCCTTCCCCTGAAGAAAAAGATTCTGG ATT CTTCATGCTGAGGAAGGACAGTGAGAGGCGAGCTACCCTTCACAGGATCCTGACGG AAGACC A AG AC A A A A T T GT GAGA AACCT A A T GGAATCTTT AGCT C AGGGGGCT G AA GAACCG AAACTAAAATG G G AACACATCACAACCCTCATTG CAAG CCTCAG AG AATT TGTGAGATCCACTGACCGAAAAATCATAGCCACCACACTGTCAAAGCTGAAACTGG AGCTGGACTTCGACAGCCATGGCATTAGCCAAGTCCAGGTGGTACTCTTTGGTTTTC AA G AT GCT GT C A A T A A AG TT CTT CGGAATC AT AAC ATC A AGCCGC ACT GGAT GTTT G CCTTAGACAGTATCATTCGGAAGGCGGTACAGACAGCCATTACCATCCTGGTTCCAG
AACTAAGG CCACATTTCAG CCTTGCATCTGAG AGTGATACTG CTG ATCAAG AAG ACT TG G ATG TAG AAG ATG ACCATG AG G AACAG CCTTCAAATCAAACTG TCCG AAG ACCT CAGGCTGTCATTGAAGATGCTGTGGCTACCTCAGGCGTGAGCACGCTCAGTTCTACT GTGTCTCATGATTCCCAGAGTGCTCACCGGTCACTGAATGTACAGCTTGGAAGGATG A A A A T A G A AACC A A T AG ATT AC TG G AAG AATT GGTT C G G AAAG AG A A AG A ATTAC A AG CACTCC TTCATCG AG C TATTG AAG AAAAAG ACC AAG AAATTAAAC AC C TG AAG C TTAAG TCCCAACCCATAG AAATTCCTG AATTG CCTG TATTTCATCTAAATTCTTCTG G CACAAATACTG AAGATTCTGAACTTACCGACTG GCTGAGAGTGAATGGAGCTG ATG AAGACACTATAAG CCG G TTTTTG G CTG AAG ATTATACACTATTG G ATG TTCTCTACT ATG TTACACG TGATGACTTAAAATG CTTGAGACTAAGGGG AGG GATGCTGTGCACA CTGTGGAAGG CTATCATTG ACTTTCG AAACAAACAG ACTTG A
CDS de CD14 humana (SEQ ID NO: 8)
ATGGAGCGCGCGTCCTGCTTGTTGCTGCTGCTGCTGCCGCTGGTGCACGTCTCTGCG ACCACGCCAGAACCTTGTGAGCTGGACGATGAAGATTTCCGCTGCGTCTGCAACTTC TCCGAACCTCAGCCCGACTGGTCCGAAGCCTTCCAGTGTGTGTCTGCAGTAGAGGTG GAGATCCATGCCGGCGGTCTCAACCTAGAGCCGTTTCTAAAGCGCGTCGATGCGGA CGCCGACCCGCGGCAGTATGCTGACACGGTCAAGGCTCTCCGCGTGCGGCGGCTCA CAGTGGGAGCCGCACAGGTTCCTGCTCAGCTACTGGTAGGCGCCCTGCGTGTGCTAG CGTACTCCCGCCTCAAGGAACTGACGCTCGAGGACCTAAAGATAACCGGCACCATG CCTCCGCTGCCTCTGGAAGCCACAGGACTTGCACTTTCCAGCTTGCGCCTACGCAAC GTGTCGTGGGCGACAGGGCGTTCTTGGCTCGCCGAGCTGCAGCAGTGGCTCAAGCC AGGCCTCAAGGTACTGAGCATTGCCCAAGCACACTCGCCTGCCTTTTCCTGCGAACA GGTTCGCGCCTTCCCGGCCCTTACCAGCCTAGACCTGTCTGACAATCCTGGACTGGG CGAACGCGGACTGATGGCGGCTCTCTGTCCCCACAAGTTCCCGGCCATCCAGAATCT AGCGCTGCGC AAC AC AG G AAT GGAGACGCCC AC AGGCGT GT GCGCCGC ACTGGCGG CGGCAGGTGTGCAGCCCCACAGCCTAGACCTCAGCCACAACTCGCTGCGCGCCACC GTAAACCCTAGCGCTCCGAGATGCATGTGGTCCAGCGCCCTGAACTCCCTCAATCTG TCGTTCGCTGGGCTGGAACAGGTGCCTAAAGGACTGCCAGCCAAGCTCAGAGTGCT CGATCTCAGCTGCAACAGACTGAACAGGGCGCCGCAGCCTGACGAGCTGCCCGAGG TGGATAACCTGACACTGGACGGGAATCCCTTCCTGGTCCCTGGAACTGCCCTCCCCC ACGAGGGCTCAATGAACTCCGGCGTGGTCCCAGCCTGTGCACGTTCGACCCTGTCGG TGGGGGTGTCGGGAACCCTGGTGCTGCTCCAAGGGGCCCGGGGCTTTGCCTAA
CDS de ERK1 humana (SEQ ID NO: 9)
ATGGCGGCGGCGGCGGCTCAGGGGGGCGGGGGCGGGGAGCCCCGTAGAACCGAGG GGGTCGGCCCGGGGGTCCCGGGGGAGGTGGAGATGGTGAAGGGGCAGCCGTTCGAC GT GGGCCCGCGCT AC ACGC AGTTGC AGT AC A T CGGCGAGGGCGCGT ACGGC A T GGT CAGCTCGGCCTATGACCACGTGCGCAAGACTCGCGTGGCCATCAAGAAGATCAGCC CCTTCGAACATCAGACCTACTGCCAGCGCACGCTCCGGGAGATCCAGATCCTGCTGC GCTTCCGCCATGAGAATGTCATCGGCATCCGAGACATTCTGCGGGCGTCCACCCTGG AAGCC A T GAGAGATGT CT AC A TT GT GC AGGACCTGAT GGAGACT GACCT GT AC A A G TTGCTGAAAAGCCAGCAGCTGAGCAATGACCATATCTGCTACTTCCTCTACCAGATC CTGCGGGGCCTCAAGTACATCCACTCCGCCAACGTGCTCCACCGAGATCTAAAGCCC TCCAACCTGCTCATCAACACCACCTGCGACCTTAAGATTTGTGATTTCGGCCTGGCC
CGGATTGCCGATCCTGAGCATGACCACACCGGCTTCCTGACGGAGTATGTGGCTACG CGCTGGTACCGGGCCCCAGAGATCATGCTGAACTCCAAGGGCTATACCAAGTCCAT CGACATCTGGTCTGTGGGCTGCATTCTGGCTGAGATGCTCTCTAACCGGCCCATCTTC CCTGGCAAGCACTACCTGGATCAGCTCAACCACATTCTGGGCATCCTGGGCTCCCCA TCCCAGGAG GACCTGAATTG TATCATCAACATGAAGG CCCGAAACTACCTACAGTCT CTGCCCTCCAAGACCAAGGTGGCTTGGGCCAAGCTTTTCCCCAAGTCAGACTCCAAA GCCCTTGACCTGCTGGACCGGATGTTAACCTTTAACCCCAATAAACGGATCACAGTG GAGGAAGCGCTGGCTCACCCCTACCTGGAGCAGTACTATGACCCGACGGATGAGCC AGTGGCCGAGGAGCCCTTCACCTTCGCCATGGAGCTGGATGACCTACCTAAGGAGC GGCTGAAGGAGCTCATCTTCCAGGAGACAGCACGCTTCCAGCCCGGAGTGCTGGAG GCCCCCTAG
CDS de ERK2 humana (SEQ ID NO: 10) ATGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGGCGCGGGCCCGGAGATGGTCCGCGGGCAGGTGTT CGACGTGGGGCCGCGCTACACCAACCTCTCGTACATCGGCGAGGGCGCCTACGGCA TGGTGTGCTCTG CTTATG ATAATG TCAACAAAG TTCG AG TAG CTATCAAG AAAATCA GCCCCTTTGAGCACCAGACCTACTGCCAGAGAACCCTGAGGGAGATAAAAATCTTA CTG CGCTTCAG ACATGAGAACATCATTGGAATCAATGACATTATTCG AGCACCAACC ATC G AG C AAATG AAAG ATG TATATATAG TAC AG G AC C TC ATG G AAAC AG ATC TTTA CAAGCTCTTGAAGACACAACACCTCAGCAATG ACCATATCTGCTATTTTCTCTACCA GATCCTCAGAGGGTTAAAATATATCCATTCAGCTAACGTTCTGCACCG TGACCTCAA GCCTTCCAACCTGCTGCTCAACACCACCTGTGATCTCAAGATCTGTGACTTTGGCCT GGCCCGTGTTGCAGATCCAGACCATGATCACACAGGGTTCCTGACAGAATATGTGGC CACACGTTGGTACAGGGCTCCAGAAATTATGTTGAATTCCAAGGGCTACACCAAGTC C ATT GAT A T T T GGT CT GT AGGCT GC ATT CT GGC AG AAATG C TTT CT AAC AGGCCC AT CTTTCCAGGGAAGCATTATCTTGACCAGCTGAACCACATTTTGGGTATTCTTGGATCC C C ATC AC AAG AAG AC C TG AATTG TATAATAAATTTAAAAG CTAG G AAC TATTTG CTT TCTCTT CC AC AC A A A A A T AAGGT GCC AT GGAAC AGGCT GTTCCC A A A T GCT GACTCC AAAG CTCTG G ACTTATTG G ACAAAATG TTG ACATTCAACCCACACAAG AG G ATTG A AGTAGAACAGGCTCTGGCCCACCCATATCTGGAGCAGTATTACGACCCGAGTGACG AG CCCATCGCCGAAGCACCATTCAAGTTCGACATGGAATTGGATGACTTGCCTAAGG AAAAG CTCAAAG AACTAATTTTTG AAG AG ACTG CTAG ATTCCAG CCAG G ATACAG A TCTTAA
CDS de IKK humana (SEQ ID NO: 11)
ATGTTTTCAGGGGGGTGTCATAGCCCCGGGTTTGGCCGCCCCAGCCCCGCCTTCCCC GCCCCGGGGAGCCCGCCCCCTGCCCCGCGTCCCTGCCGACAGGAAACAGGTGAGCA GATTGCCATCAAGCAGTGCCGGCAGGAGCTCAGCCCCCGGAACCGAGAGCGGTGGT GCCTGGAGATCCAGATCATGAGAAGGCTGACCCACCCCAATGTGGTGGCTGCCCGA GATGTCCCTGAGGGGATGCAGAACTTGGCGCCCAATGACCTGCCCCTGCTGGCCATG GAGTACTGCCAAGGAGGAGATCTCCGGAAGTACCTGAACCAGTTTGAGAACTGCTG TGGTCTGCGGGAAGGTGCCATCCTCACCTTGCTGAGTGACATTGCCTCTGCGCTTAG ATACCTTCATG AAAACAG AATCATCCATCG G G ATCTAAAG CCAG AAAACATCG TCCT G C AG CAAG G AG AACAG AG G TTAATACACAAAATTATTG ACCTAG G ATATG CCAAG G AGCTGGATCAGGGCAGTCTTTGCACATCATTCGTGGGGACCCTGCAGTACCTGGCCC CAGAGCTACTGGAGCAGCAGAAGTACACAGTGACCGTCGACTACTGGAGCTTCGGC ACCCTGGCCTTTGAGTGCATCACGGGCTTCCGGCCCTTCCTCCCCAACTGGCAGCCC GTGCAGTGGCATTCAAAAGTGCGGCAGAAGAGTGAGGTGGACATTGTTGTTAGCGA AG ACTTG AATG G AACG G TG AAG TTTTCAAG CTCTTTACCCTACCCCAATAATCTTAA CAGTGTCCTGGCTGAGCGACTGGAGAAGTGGCTGCAACTGATGCTGATGTGGCACC CCCGACAGAGGGGCACGGATCCCACGTATGGGCCCAATGGCTGCTTCAAGGCCCTG G ATG ACATCTTAAACTTAAAG CTGG TTCATATCTTGAACATGGTCACGG GCACCATC CACACCTACCCTGTGACAGAGGATGAGAGTCTGCAGAGCTTGAAGGCCAGAATCCA ACAGGACACGGGCATCCCAGAGGAGGACCAGGAGCTGCTGCAGGAAGCGGGCCTG GCGTTGATCCCCGATAAGCCTGCCACTCAGTGTATTTCAGACGGCAAGTTAAATGAG G G CCACACATTG GACATGG ATCTTG TTTTTCTCTTTGACAACAGTAAAATCACCTAT GAGACTCAGATCTCCCCACGGCCCCAACCTGAAAGTGTCAGCTGTATCCTTCAAGAG CCCAAGAGGAATCTCGCCTTCTTCCAGCTGAGGAAGGTGTGGGGCCAGGTCTGGCA CAGCATCCAGACCCTGAAGGAAGATTGCAACCGGCTGCAGCAGGGACAGCGAGCCG CCATGATGAATCTCCTCCGAAACAACAGCTGCCTCTCCAAAATGAAGAATTCCATGG CTTCC A T GT CT C AGC AGCT C AAGGCC AAG TT GGATTTCTTC AA AA C C AGC AT CC AG A TTG ACCTGGAGAAGTACAGCGAGCAAACCG AGTTTGGG ATCACATCAGATAAACTG CTGCTGGCCTGGAGGGAAATGGAGCAGGCTGTGGAGCTCTGTGGGCGGGAGAACGA AGTGAAACTCCTGGTAGAACGGATGATGGCTCTGCAGACCGACATTGTGGACTTAC AGAGGAGCCCCATGGGCCGGAAGCAGGGGGGAACGCTGGACGACCTAGAGGAGCA AG CAAGG GAGCTGTACAGGAGACTAAGGGAAAAACCTCG AGACCAGCGAACTGAG GGT GAC AGTC AG G AAATG G T ACGGCT GCTGCTT C AGGC A A T T C AG AGCTT CGAG AA G AA AGTGCGAGT GAT CT A T ACGC AGCT C AG TA A AAC T GT GGTTT GC AAG C A G A AGG CGCTGGAACTGTTGCCCAAGGTGGAAGAGGTGGTGAGCTTAATGAATGAGGATGAG AAGACTGTTGTCCGGCTGCAGGAGAAGCGGCAGAAGGAGCTCTGGAATCTCCTGAA GATTGCTTGTAGCAAGGTCCGTGGTCCTGTCAGTGGAAGCCCGGATAGCATGAATGC CTCTCGACTTAGCCAGCCTGGGCAGCTGATGTCTCAGCCCTCCACGGCCTCCAACAG CTTACCTGAGCCAGCCAAGAAGAGTGAAGAACTGGTGG CTGAAGCACATAACCTCT GCACCCTGCTAGAAAATG CCATACAGGACACTGTGAGG GAACAAG ACCAGAG TTTC ACGGCCCTAGACTGGAGCTGGTTACAGACGGAAGAAGAAGAGCACAGCTGCCTGGA GCAGGCCTCATGA
CDS de IkB humano (SEQ ID NO: 12)
ATGTTCCAGGCGGCCGAGCGCCCCCAGGAGTGGGCCATGGAGGGCCCCCGCGACGG GCTGAAGAAGGAGCGGCTACTGGACGACCGCCACGACAGCGGCCTGGACTCCATGA AAGACGAGGAGTACGAGCAGATGGTCAAGGAGCTGCAGGAGATCCGCCTCGAGCC GC A GG A GGT GC C GC GC GGC T C GG A GC C C T GG A A GC A GC A GC T C A C C G A GG A C GGG GACTCGTTCCTGCACTTGGCCATCATCCATGAAGAAAAGGCACTGACCATGGAAGTG ATCCGCCAGGTGAAGGGAGACCTGGCCTTCCTCAACTTCCAGAACAACCTGCAGCA GACTCCACTCCACTTGGCTGTGATCACCAACCAGCCAGAAATTGCTGAGGCACTTCT GGGAGCTGGCTGTGATCCTGAGCTCCGAGACTTTCGAGGAAATACCCCCCTACACCT TGCCTGTGAGCAGGGCTGCCTGGCCAGCGTGGGAGTCCTGACTCAGTCCTGCACCAC CCCGCACCTCCACTCCATCCTGAAGGCTACCAACTACAATGGCCACACGTGTCTACA CTTAGCCTCTATCCATGGCTACCTGGGCATCGTGGAGCTTTTGGTGTCCTTGGGTGCT GATGTCAATGCTCAGGAGCCCTGTAATGGCCGGACTGCCCTTCACCTCGCAGTGGAC
CTGCAAAATCCTGACCTGGTGTCACTCCTGTTGAAGTGTGGGGCTGATGTCAACAGA GTTACCTACCAGGGCTATTCTCCCTACCAGCTCACCTGGGGCCGCCCAAGCACCCGG AT AC AGC AGC AGCTGGGCC AGCTGAC ACT AG A A AACCTT C AG AT GCTGCC AG AG AG T GAGGATGAGGAGAGCT ATGAC AC AGAGTC AG AG TT C AC GGAGTT C AC AGAGGACG AGCTGCCCTATGATGACTGTGTGTTTGGAGGCCAGCGTCTGACGTT ATG A
CDS de IRAK humana (SEQ ID NO: 13) ATGGCCGGGGGGCCGGGCCCGGGGGAGCCCGCAGCCCCCGGCGCCCAGCACTTCTT GTACGAGGTGCCGCCCTGGGTCATGTGCCGCTTCTACAAAGTGATGGACGCCCTGGA GCCCGCCGACTGGTGCCAGTTCGCCGCCCTGATCGTGCGCGACCAGACCGAGCTGC GGCTGTGCGAGCGCTCCGGGCAGCGCACGGCCAGCGTCCTGTGGCCCTGGATCAAC CGCAACGCCCGTGTGGCCGACCTCGTGCACATCCTCACGCACCTGCAGCTGCTCCGT GCGCGGGACATCATCACAGCCTGGCACCCTCCCGCCCCGCTTCCGTCCCCAGGCACC ACTGCCCCGAGGCCCAGCAGCATCCCTGCACCCGCCGAGGCCGAGGCCTGGAGCCC CCGGAAGTTGCCATCCTCAGCCTCCACCTTCCTCTCCCCAGCTTTTCCAGGCTCCCAG ACCCATTCAGGGCCTGAGCTCGGCCTGGTCCCAAGCCCTGCTTCCCTGTGGCCTCCA CCGCCATCTCCAGCCCCTTCTTCTACCAAGCCAGGCCCAGAGAGCTCAGTGTCCCTC CTGCAGGGAGCCCGCCCCTTTCCGTTTTGCTGGCCCCTCTGTGAGATTTCCCGGGGC ACCCACAACTTCTCGGAGGAGCTCAAGATCGGGGAGGGTGGCTTTGGGTGCGTGTA CCGGGCGGTGATGAGGAACACGGTGTATGCTGTGAAGAGGCTGAAGGAGAACGCTG ACCTGGAGTGGACTGCAGTGAAGCAGAGCTTCCTGACCGAGGTGG AGCAGCTGTCCAGGTTTCGTCACCCAAACATTGTGGACTTTGCTGGCTACTGTGCTC AGAACGGCTTCTACTGCCTGGTGTACGGCTTCCTGCCCAACGGCTCCCTGGAGGACC GTCTCCACTGCCAGACCCAGGCCTGCCCACCTCTCTCCTGGCCTCAGCGACTGGACA TCCTTCTGGGTACAGCCCGGGCAATTCAGTTTCTACATCAGGACAGCCCCAGCCTCA TCCATGGAG ACATCAAGAGTTCCAACGTCCTTCTGGATGAGAGGCTGACACCCAAG CTGGGAGACTTTGGCCTGGCCCGGTTCAGCCGCTTTGCCGGGTCCAGCCCCAGCCAG AGCAGCATGGTGGCCCGGACACAGACAGTGCGGGGCACCCTGGCCTACCTGCCCGA GGAGTACATCAAGACGGGAAGGCTGGCTGTGGACACGGACACCTTCAGCTTTGGGG T GGT AGTGCT AG AGACCTT GGCT GGT C AGAGGGCT GT GA AGACGC ACGGT GCC AG G ACC AAG T A T CT G AAAG ACCT GGTGGAAGAGGAGGCT GAGGAGGCT GGAGTGGCTTT GAGAAGCACCCAGAGCACACTGCAAGCAGGTCTGGCTGCAGATGCCTGGGCTGCTC CCATCGCCATGCAGATCTACAAGAAGCACCTGGACCCCAGGCCCGGGCCCTGCCCA CCTGAGCTGGGCCTGGGCCTGGGCCAGCTGGCCTGCTGCTGCCTGCACCGCCGGGCC AAAAGGAGGCCTCCTATGACCCAGGTGTACGAGAGGCTAGAGAAGCTGCAGGCAGT GGTGGC GGGGGTGC C C GGGC A TTC GG A GGC C GC C A GC TGC A TC C C C C C TTC C C C GC AGGAGAACTCCTACGTGTCCAGCACTGGCAGAGCCCACAGTGGGGCTGCTCCATGG CAGCCCCTGGCAGCGCCATCAGGAGCCAGTGCCCAGGCAGCAGAGCAGCTGCAGAG AGGCCCCAACCAGCCCGTGGAGAGTGACGAGAGCCTAGGCGGCCTCTCTGCTGCCC TGCGCTCCTGGCACTTGACTCCAAGC TGCCCTCTGGACCCAGCACCCCTCAGGGAGGCCGGCTGTCCTCAGGGGGACACGGC AGGAGAATCGAGCTGGGGGAGTGGCCCAGGATCCCGGCCCACAGCCGTGGAAGGA CTGGCCCTTGGCAGCTCTGCATCATCGTCGTCAGAGCCACCGCAGATTATCATCAAC CCTGCCCGACAGAAGATGGTCCAGAAGCTGGCCCTGTACGAGGATGGGGCCCTGGA
CAGCCTGCAGCTGCTGTCGTCCAGCTCCCTCCCAGGCTTGGGCCTGGAACAGGACAG GCAGGGGCCCGAAGAAAGTGATGAATTTCAGAGCTGA
CDS de JNK humana (SEQ ID NO: 14)
ATG AG CAG AAG CAAG CG TG ACAACAATTTTTATAG TG TAG AG ATTG G AG ATTCTAC ATTC ACAG TCCTG AAACG ATATCAG AATTTAAAACCTATAG G CTCAG G AG CTCAAG GAATAG TATG CG CAG CTTATG ATG CCATTCTTG AAAG AAATG TTG CAATCAAG AAG C TAAGCCGACCATTTCAGAATCAGACTCATGCCAAGCGGGCCTACAGAGAGCTAGTT CTTATG AAATG TG TTAATCACAAAAATATAATTG G CCTTTTG AATG TTTTCACACCAC AG AAATCC C TAG AAG AATTTCAAG ATG TTTACATAG TCATG G AG CTCATG G ATG CAA ATCTTTGCCAAGTGATTCAGATGG AGCTAGATCATGAAAGAATGTCCTACCTTCTCT ATCAGATGCTGTGTGGAATCAAGCACCTTCATTCTGCTGGAATTATTCATCGGGACT TAAAG CCCAG TAATATAG TAG TAAAATCTG ATTG CACTTTG AAG ATTCTTG ACTTCG GTCTGGCCAGGACTGCAGGAACGAGTTTTATGATGACGCCTTATGTAGTGACTCGCT ACT AC AG AGC ACCCGAGGT C AT CCTT GGC ATGGGCTAC A AG G A A AACG TT GAC ATT TGGTCAGTTGGGTGCATCATGGGAGAAATGATCAAAGGTGGTGTTTTGTTCCCAGGT AC AG ATCATATTG ATCAG TG G AATAAAG TTATTG AACAG CTTG G AACACCATG TCCT G AATTCATG AAG AAAC TG C AAC C AAC AG TAAG G ACTTACG TTG AAAAC AG AC CTAA ATATGCTGGATATAGCTTTGAGAAACTCTTCCCTGATGTCCTTTTCCCAGCTGACTCA GAACACAACAAACTTAAAG CCAG TCAG G CAAG G G ATTTG TTATCCAAAATG CTG G T AATAG ATG CATCTAAAAG G ATCTCTG TAG ATG AAG CTCTCCAACACCCG TACATCAA TGTCTGGTATGATCCTTCTGAAGCAGAAGCTCCACCACCAAAGATCCCTGACAAGCA G TTAG ATG AAAG G G AAC AC AC AATAG AAG AG TG G AAAG AATTG ATATATAAG G AA GTTATGGACTTGGAGGAGAGAACCAAGAATGGAGTTATACGGGGGCAGCCCTCTCC TTTAGGTGCAGCAGTGATCAATGGCTCTCAGCATCCATCATCATCGTCGTCTGTCAA TGATG TG TCTTCAATGTCAACAGATCCGACTTTGGCCTCTGATACAGACAGCAGTCT AGAAGCAGCAGCTGGGCCTCTGGGCTGCTGTAGATGA
CDS de LBP humana (SEQ ID NO: 15)
ATGGGGGCCTTGGCCAGAGCCCTGCCGTCCATACTGCTGGCATTGCTGCTTACGTCC ACCCCAGAGGCTCTGGGTGCCAACCCCGGCTTGGTCGCCAGGATCACCGACAAGGG ACTGCAGTATGCGGCCCAGGAGGGGCTATTAGCTCTGCAGAGTGAGCTGCTCAGGA TCACGCTGCCTGACTTCACCGGGGACTTGAGGATCCCCCACGTCGGCCGTGGGCGCT ATGAGTTCCACAGCCTGAACATCCACAGCTGTGAGCTGCTTCACTCTGCGCTGAGGC CTGTCCCTGGCCAGGGCCTGAGTCTCAGCA TCTCCGACTCCTCCATCCGGGTCCAGGGCAGGTGGAAGGTGCGCAAGTCATTCTTCA AACTACAGGGCTCCTTTGATGTCAGTGTCAAGGGCATCAGCATTTCGGTCAACCTCC T GTT GGGC AGCGAGT CC TCCGGGAGGCCC AC AG TT ACT GC CT CC AGCT GC AGC AG T G ACATCGCTGACGTGGAGGTGGACATGTCGGGAGACTTGGGGTGGCTGTTGAACCTCT TCCACAACCAGATTGAGTCCAAGTTCCAG AAAGTACTGGAGAG CAGGATTTGCGAA ATGATCCAGAAATCGGTGTCCTCCGATCTACAGCCTTATCTCCAAACTCTGCCAGTT AC AAC AG AG A TT GAC AG TTT CGCCGAC ATT GATT ATAG C TT AGT GGAAGCCCCTCGG GCAACAGCCCAGATGCTGGAGGTGATGTTTAAGGGTGAAATCTTTCATCGTAACCAC CGTTCTCCAGTTACCCTCCTTGCTGCAGTCATGAGCCTTCCTGAGGAACACAACAAA ATGGTCTACTTTGCCATCTCGGATTATGTCTTCAACACGGCCAGCCTGGTTTATCATG
AG G AAG G ATATCTG AACTTCTCCATCACAG ATG ACATG ATACCG CCTG ACTCTAATA TCCGACTGACCACCAAGTCCTTCCGACCCTTCGTCCCACGGTTAGCCAGGCTCTACC CCAACATGAACCTGGAACTCCAGGGATCAGTGCCCTCTGCTCCGCTCCTGAACTTCA GCCCTGGGAATCTGTCTGTGGACCCCTATATGGAGATAGATGCCTTTGTGCTCCTGC CCAGCTCCAGCAAGGAGCCTGTCTTCCGGCTCAGTGTGGCCA CTAATGTGTCCGCCACCTTGACCTTCAATACCAGCAAGATCACTGGGTTCCTGAAGC C AG G A AAG G T A A A A G T GGAACT G AAAG AATC C A A AGTT GGACT A TT C A A T GC AG AG CTGTTGGAAGCGCTCCTCAACTATTACATCCTTAACACCCTCTACCCCAAGTTCAAT GATAAGTTGGCCGAAGGCTTCCCCCTTCCTCTGCTGAAGCGTGTTCAGCTCTACGAC CTTGGGCTGCAGATCCATAAGGACTTCCTGTTCTTGGGTGCCAATGTCCAATACATG AG AG TTTG A
CDS de MEK1 humana (SEQ ID NO: 16)
ATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCCAGCTGAACCCGGCCCCCGACGGCTCTGC AGTTAACGGGACCAGCTCTGCGGAGACCAACTTGGAGGCCTTGCAGAAGAAGCTGG AGGAGCTAGAGCTTGATGAGCAGCAGCGAAAGCGCCTTGAGGCCTTTCTTACCCAG AAGC A G A AG GT GGGAGAACTGA AG G AT GACGACTTT GAG AAG ATC AGT GAGCT GG GGGCTGGCAATGGCGGTGTGGTGTTCAAGGTCTCCCACAAGCCTTCTGGCCTGGTCA TG GCCAGAAAGCTAATTCATCTGGAG ATCAAACCCGCAATCCGG AACCAG ATCATA AGGGAGCTGCAGGTTCTGCATGAGTGCAACTCTCCGTACATCGTGGGCTTCTATGGT GCGTTCTACAGCGATGGCGAGATCAGTATCTGCATGGAGCACATGGATGGAGGTTCT CTG G ATCAAG TCCTG AAG AAAG CTG G AAG AATTCCTG AACAAATTTTAG G AAAAG T TAG CATTG CTG TAATAAAAG G CCTG ACATATCTG AG G G AG AAG CACAAG ATCATG C ACAGAGATGTCAAGCCCTCCAACATCCTAGTCAACTCCCGTGGGGAGATCAAGCTCT GTGACTTTGGGGTCAGCGGGCAGCTCATCGACTCCATGGCCAACTCCTTCGTGGGC ACAAGGTCCTACATGTCGCCAGAAAGACTCCAGGGGACTCATTACTCTGTGCAGTCA GACATCTGGAGCATGGGACTGTCTCTGGTAGAGATGGCGGTTGGGAGGTATCCCATC CCTCCTCCAGATGCCAAGGAGCTGGAGCTGATGTTTGGGTGCCAGGTGGAAGGAGA TGCGGCTGAGACCCCACCCAGGCCAAGGACCCCCGGGAGGCCCCTTAGCTCATACG GAATGGACAGCCGACCTCCCATGG CAATTTTTG AGTTGTTGGATTACATAGTCAACG AG CCTCCTCCAAAACTGCCCAGTGGAGTGTTCAGTCTGGAATTTCAAGATTTTGTGA ATAAATG CTTAATAAAAAACCCCG CAG AG AG AG CAG ATTTG AAG CAACTCATG G TT CATGCTTTTATCAAGAGATCTGATGCTGAGGAAGTGGATTTTGCAGGTTGGCTCTGC TCCACCATCGGCCTTAACCAGCCCAGC ACACCAACCCATGCTGCTGGCGTCTAA
CDS de MEK2 humana (SEQ ID NO: 17)
ATGCTGGCCCGGAGGAAGCCGGTGCTGCCGGCGCTCACCATCAACCCTACCATCGC CGAGGGCCCATCCCCTACCAGCGAGGGCGCCTCCGAGGCAAACCTGGTGGACCTGC AGAAGAAGCTGGAGGAGCTGGAACTTGACGAGCAGCAGAAGAAGCGGCTGGAAGC CTTTCTCACCCAGAAAGCCAAGGTCGGCGAACTCAAAGACGATG ACTTCGAAAGGA TCTCAGAGCTGGGCGCGGGCAACGGCGGGGTGGTCACCAAAGTCCAGCACAGACCC TCGGGCCTCATCATGGCCAGGAAGCTGATCCACCTTGAGATCAAGCCGGCCATCCG GAACCAGATCATCCGCGAGCTGCAGGTCCTGCACGAATGCAACTCGCCGTACATCG TGGGCTTCTACGGGGCCTTCTACAGTGACGGGGAGATCAGCATTTGCATGGAACACA TGGACGGCGGCTCCCTGGACCAGGTGCTGAAAGAGGCCAAGAGGATTCCCGAGGAG
ATCCTGGGGAAAGTCAGCATCGCGGTTCTCCGGGGCTTGGCGTACCTCCGAGAGAA GCACCAGATCATGCACCGAGATGTGAAGCCCTCCAACATCCTCGTGAACTCTAGAG GGGAGATCAAGCTGTGTGACTTCGGGGTGAGCGGCCAGCTCATCGACTCCATGGCC AACTCCTTCGTGGGCACGCGCTCCTACATGGCTCCGGAGCGGTTGCAGGGCACA CATTACTCGGTGCAGTCGGACATCTGGAGCATGGGCCTGTCCCTGGTGGAGCTGGCC GTCGGAAGGTACCCCATCCCCCCGCCCGACGCCAAAGAGCTGGAGGCCATCTTTGG CCGGCCCGTGGTCGACGGGGAAGAAGGAGAGCCTCACAGCATCTCGCCTCGGCCGA GGCCCCCCGGGCGCCCCGTCAGCGGTCACGGGATGGATAGCCGGCCTGCCATGGCC ATCTTTGAACTCCTGGACTATATTGTGAACGAGCCACCTCCTAAGCTGCCCAACGGT GTGTTCACCCCCGACTTCCAGGAGTTTGTCAATAAATGCCTCATCAAGAACCCAGCG GAGCGGGCGGACCTGAAGATGCTCACAAACCACACCTTCATCAAGCGGTCCGAGGT GGAAGAAGTGGATTTTGCCGGCTGGTTGTGTAAAACCCTGCGGCTGAACCAGCCCG GCACACCCACGCGCACCGCCGTGTGA
CDS de MEK3 humana (SEQ ID NO: 18)
ATGTCCAAGCCACCCGCACCCAACCCCACACCCCCCCGGAACCTGGACTCCCGGAC CTTCATCACCATTGGAGACAGAAACTTTGAGGTGGAGGCTGATGACTTGGTGACCAT CTCAGAACTGGGCCGTGGAGCCTATGGGGTGGTAGAGAAGGTGCGGCACGCCCAGA GCGGCACCATCATGGCCGTGAAGCGGATCCGGGCCACCGTGAACTCACAGGAGCAG AAGCGGCTGCTCATGGACCTGGACATCAACATGCGCACGGTCGACTGTTTCTACACT GTCACCTTCTACGGGGCACTATTCAGAGAGGGAGACGTGTGGATCTGCATGGAGCTC ATGG ACACATCCTTG G ACAAG TTCTACCG G AAG G TG CTG G ATAAAAACATG ACAAT TCCAGAGGACATCCTTGGGGAGATTGCTGTGTCTATCGTGCGGGCCCTGGAGCATCT GCACAGCAAGCTGTCGGTGATCCACAGAGATGTGAAGCCCTCCAATGTCCTTATCAA CAAGGAGGGCCATGTGAAGATGTGTGACTTTGGCATCAGTGGCTACTTGGTGGACTC TGTGGCCAAGACGATGGATGCCGGCTGCAAGCCCTACATGGCCCCTGAGAGGATCA ACCCAGAGCTGAACCAGAAGGGCTACAATGTCAAGTCCGACGTCTGGAGCCTGGGC ATCACCATGATTGAGATGGCCATCCTGCGGTTCCCTTACGAGTCCTGGGGGACCCCG TTCCAGCAGCTGAAGCAGGTGGTGGAGGAGCCGTCCCCCCAGCTCCCAGCCGACCG TTTCTCCCCCGAGTTTGTGGACTTCACTGCTCAGTGCCTGAGGAAGAACCCCGCAGA GCGTATGAGCTACCTGGAGCTGATGGAGCACCCCTTCTTCACCTTGCACAAAACCAA GAAGACGGACATTGCTGCCTTCGTGAAGGAGATCCTGGGAGAAGACTCATAG
CDS de MEK6 humana (SEQ ID NO: 19)
ATGTCTCAGTCGAAAG GCAAG AAG CG AAACCCTGGCCTTAAAATTCCAAAAGAAGC ATTTGAACAACCTCAGACCAGTTCCACACCACCTCGAGATTTAGACTCCAAGGCTTG CATTTCTATTG GAAATCAGAACTTTG AGGTGAAGG CAGATG ACCTG GAGCCTATAAT GGAACTGGGACGAGGT GCGT ACGGGGTGGT GG AG AAG AT GCGGC ACGT GCCC AGC GGG CAGATCATGGCAGTGAAGCGGATCCGAGCCACAGTAAATAGCCAGGAACAGA AACGGCTACTGATGGATTTGGATATTTCCATGAGGACGGTGGACTGTCCATTCACTG TCACCTTTTATGGCGCACTGTTTCGGGAGGGTGATGTGTGGATCTGCATGGAGCTCA TG G ATACATCACTAG ATAAATTCTACAAACAAG TTATTG ATAAAG G CCAG ACAATTC C AG AG G ACATCTTAG G G AAAATAG CAG TTTCTATTG TAAAAG CATTAG AACATTTAC ATAGTAAG CTG TCTGTCATTCACAGAGACGTCAAGCCTTCTAATGTACTCATCAATG CTCTCGGTCAAGTGAAGATGTGCGATTTTGGAATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTG
TTG CTAAAACAATTG ATG CAG G TTG CAAACCATACATG G CCCCTG AAAG AATAAAC CCAGAGCTCAACCAGAAGGGATACAGTGTGAAGTCTGACATTTGGAGTCTGGGCAT CACGATGATTGAGTTGGCCATCCTTCGATTTCCCTATGATTCATGGGGAACTCCATTT CAGCAGCTCAAACAGGTGGTAGAGGAGCCATCGCCACAACTCCCAGCAGACAAGTT CTCT GC AG AG TTT GTTGACTTT ACCTC AC AGT GCTTA A A G AAG AATT CC AA AG A AC G GCCTAC A T ACCC AGAGCT A A T GC AAC AT CC ATTTTT C ACCCT AC AT G AAT CC AAAG G AACAGATG TG G CATCTTTTG TAAAACTG ATTCTTG G AG ACTAA
CDS de MEKK1 humana (SEQ ID NO: 20)
ATGGCGGCGGCGGCGGGGAATCGCGCCTCGTCGTCGGGATTCCCGGGCGCCAGGGC TACGAGCCCTGAGGCAGGCGGCGGCGGAGGAGCCCTCAAGGCGAGCAGCGCGCCC GCGGCTGCCGCGGGACTGCTGCGGGAGGCGGGCAGCGGGGGCCGCGAGCGGGCGG ACTGGCGGCGGCGGCAGCTGCGCAAAGTGCGGAGTGTGGAGCTGGACCAGCTGCCT GAGCAGCCGCTCTTCCTTGCCGCCTCACCGCCGGCCTCCTCGACTTCCCCGTCGCCG GAGCCCGCGGACGCAGCGGGGAGTGGGACCGGCTTCCAGCCTGTGGCGGTGCCGCC GCCCCACGGAGCCGCGAGCCGCGGCGGCGCCCACCTTACCGAGTCGGTGGCGGCGC CGGACAGCGGCGCCTCGAGTCCCGCAGCGGCCGAGCCCGGGGAGAAGCGGGCGCC CGCCGCCGAGCCGTCTCCTGCAGCGGCCCCCGCCGGTCGTGAGATGGAGAATAAAG AAACTCTCAAAG GGTTGCACAAGATGG ATGATCGTCCAGAGGAACGAATGATCAGG GAGAAACTGAAGGCAACCTGTATG CCAG CCTGG AAG CACG AATG GTTG GAAAGG AG AAATAG GCGAGG GCCTG TG GTGGTAAAACCAATCCCAG TTAAAG GAG ATGGATCTG AAATGAATCACTTAGCAGCTGAGTCTCCAGGAGAGGTCCAGGCAAGTGCGGCTTCA CCAGCTTCCAAAGGCCGACGCAGTCCTTCTCCTGGCAACTCCCCATCAGGTCGCACA G TG AAATCAG AATCTCCAGGAGTAAGGAG AAAAAGAGTTTCCCCAG TGCCTTTTCA GAGTGGCAGAATCACACCACCCCGAAGAGCCCCTTCACCAGATGGCTTCTCACCAT ATAGCCCTGAGGAAACAAACCGCCGTGTTAACAAAGTGATGCGGGCCAGACTGTAC TTACTGCAGCAGATAGGGCCTAACTCTTTCCTGATTGGAGGAGACAGCCCAGACAAT AAATACCGGGTGTTTATTGGGCCTCAGAACTGCAGCTGTGCACGTGGAACATTCTGT ATTCATCTGCTATTTGTGATGCTCCGGGTGTTTCAACTAGAACCTTCAGACCCAATGT TATG G AG AAAAAC TTTAAAG AATTTTG AG G TTG AG AG TTTG TTCC AG AAATATC AC A GTAGGCGTAGCTCAAGGATCAAAGCTCCATCTCGTAACACCATCCAGAAGTTTGTTT CACGCATGTCAAATTCTCATACATTGTCATCATCTAGTACTTCTACG TCTAGTTCAGA AAACAG CATAAAGGATG AAG AGG AACAG ATGTGTCCTATTTG CTTGTTGGG CATGC TTGATGAAGAAAGTCTTACAGTGTGTGAAGACGGCTGCAGGAACAAGCTGCACCAC C ACTG CATG TCAATTTG G G CAG AAG AG TG TAG AAG AAATAG AG AACCTTTAATATG TCCCCTTTGTAGATCTAAGTGGAGATCTCATGATTTCTACAGCCACGAGTTGTCAAG TCCTGTGGATTCCCCTTCTTCCCTCAGAGCTGCACAGCAGCAAACCGTACAGCAGCA GCCTTTG GCTG GATCACGAAGGAATCAAGAGAGCAATTTTAACCTTACTCATTATGG AACTCAGCAAATCCCTCCTGCTTACAAAGATTTAGCTG AGCCATGG ATTCAGGTGTT TGGAATGGAACTCGTTGGCTGCTTATTTTCTAGAAACTGGAATGTGAGAGAGATGGC CCTCAGGCGTCTTTCCCATGATGTCAGTGGGGCCCTGCTGTTGGCAAATGGGGAGAG CACTGGAAATTCTGGGGGCAGCAGTGGAAGCAGCCCGAGTGGGGGAGCCACCAGTG GGTCTTCCCAGACCAGTATCTCAGGAGATGTGGTGGAGGCATGCTGCAGCGTTCTGT CAATG GTCTG TG CTGACCCTGTCTACAAAGTGTACG TTGCTGCTTTAAAAACATTG A GAGCCATGCTG GTATATACTCCTTG CCACAGTTTAGCGGAAAGAATCAAACTTCAGA GACTTCTCCAGCCAGTTGTAGACACCATCCTAGTCAAATGTGCAGATGCCAATAGCC GCACAAGTCAGCTGTCCATATCAACACTG TTG GAACTGTGCAAAG GCCAAGCAGGA GAGTTGGCAGTTGG CAGAG AAATACTAAAAGCTGGATCCATTGG TATTGGTGGTGTT G ATTATG TC TTAAATTG TATTC TTG G AAAC C AAAC TG AATC AAAC AATTG G C AAG AA CTTCTTGGCCGCCTTTGTCTTATAGATAGACTGTTGTTGGAATTTCCTGCTGAATTTT ATCCTCATATTGTCAGTACTGATG TTTCACAAGCTGAG CCTGTTGAAATCAG GTATA AG AAGCTGCTGTCCCTCTTAACCTTTGCTTTGCAGTCCATTGATAATTCCCACTCAAT GGTTGG CAAACTTTCCAGAAGGATCTACTTGAGTTCTGCAAGAATGGTTACTACAG T ACCCCATGTGTTTTCAAAACTG TTAGAAATGCTGAG TG TTTCCAGTTCCACTCACTTC ACCAGGATGCGTCGCCGTTTGATGGCTATTGCAGATGAGGTGGAAATTGCCGAAGC C AT CC AGTTGGGCGT AG A AG AC ACTTT GGAT GGT C AAC AGGAC AGCTT CTT GC AGGC ATCTGTTCCCAACAACTATCTGGAAACCACAGAGAACAG TTCCCCTGAGTGCACAG T C C ATTTAG AG AAAACTG G AAAAG G ATTATG TG CTACAAAATTG AG TG CCAG TTCAG AGGAC ATTTCT GAGAGACT GGCC AGC ATTT C AG TAGGACCTT CT AG TT C AAC AAC A A CAACAAC AACAAC AACAG AG C AAC C AAAG C C AATG G TTCAAAC AAAAG G C AG AC C CCACAGTCAG TG TTTGAACTCCTCTCCTTTATCTCATCATTCCCAATTAATGTTTCCA GCCTTGTCAACCCCTTCTTCTTCTACCCCATCTGTACCAGCTGGCACTGCAACAGATG TCTCTAAGCATAGACTTCAGGGATTCATTCCCTGCAGAATACCTTCTGCATCTCCTCA AACACAG CG CAAG TTTTCTCTACAATTCCACAG AAACTG TCCTG AAAACAAAG ACTC AG ATAAACTTTCCCCAGTCTTTACTCAG TCAAGACCCTTGCCCTCCAGTAACATACA CAGGCCAAAG CCATCTAG ACCTACCCCAGG TAATACAAGTAAACAG GGAGATCCCT C A A A A A A T AGC ATGAC ACTTGAT CT GAAC AG TAG TT CC A A A T GT GAT GAC AGCTTT G GCTGTAGCAGCAATAGTAGTAATGCTGTTATACCCAGTGACGAGACAGTGTTCACCC CAG TAG AG G AG AAATG CAG ATTAG ATG TCAATACAG AG CTCAACTCCAG TATTG AG GACCTTCTTG AAG CATCTATG CCTTCAAG TG ATACAACAG TAACTTTTAAG TCAG AA G TTG CTGTCCTGTCTCCTG AAAAGG CTGAAAATGATGATACCTACAAAGATGATGTG A A T C AT A A T C A A A AGT GC A A AG AG A AG AT GGA AGC T G A AG A A G A AG A AGC TTT AG CAATTGCCATGGCAATGTCAGCGTCTCAGGATGCCCTCCCCATAGTTCCTCAGCTGC AG G TTG AAAATG G AG AAG ATATCATCATTATTCAAC AG G ATAC ACC AG AG AC TC TA C C AG G ACATACCAAAG CAAAACAACCG TATAG AG AAG ACACTG AATG G CTG AAAG GT C AAC A G A T AGGCCTTGGAGC ATTTTCTT CTTGTT A T C AGGCT C AA G A T GT GGGA A CTGGAACTTTAATGGCTGTTAAACAGG TG ACTTATGTCAGAAACACATCTTCTGAGC A A G A A G A AG T AG T AG AAG C ACT AAG AG AAG AG A T A A G A ATG AT GAGCC A T CT G AA TCATCCAAACATCATTAGGATG TTG GGAG CCACG TG TGAGAAGAGCAATTACAATCT CTTCATTGAATGGATGGCAGGGGGATCGGTGGCTCATTTGCTGAGTAAATATGGAGC CTTCAAAG AATCAG TAG TTATTAACTACACTG AACAG TTACTCCG TG G CCTTTCG TA TC TCCATG AAAACCAAATCATTCACAG AG ATG TCAAAG G TG CCAATTTG CTAATTG A CAGCACTGGTCAGAGACTAAGAATTGCAGATTTTGGAGCTGCAGCCAGGTTGGCAT C A A AA G G AA C T GGT GC AG GAGAGTTT C AGGGAC A A TT ACTGGGGAC A ATT GC ATTT ATGGCACCTGAGGTACTAAGAGGTCAACAGTATGGAAGG AGCTGTGATG TATGGAG TGTTG G CTG TG CTATTATAG AAATG G CTTG TG CAAAACCACCATG G AATG CAG AAAA ACACTCCAATCATCTTGCTTTG ATATTTAAG ATTGCTAGTGCAACTACTG CTCCATCG ATCCCTTCACATTTGTCTCCTGGTTTACGAGATGTGGCTCTTCGTTGTTTAGAACTTC AACCTCAG GACAG ACCTCCATCAAGAGAGCTACTGAAGCATCCAGTCTTTCGTACTA CATGGTAG
CDS de MEKK 3 humana (SEQ ID NO: 21)
ATGGACGAACAGGAGGCATTGAACTCAATCATGAACGATCTGGTGGCCCTCCAGAT GAACCGACGTCACCGGATG CCTGGATATGAGACCATGAAGAACAAAGACACAGGTC ACTCAAATAGG CAGAAAAAACACAACAGCAGCAGCTCAGCCCTTCTGAACAGCCCC AC AG TAACAACAAG CTCATG TG CAG G G G CCAG TG AG AAAAAG AAATTTTTG AG TG A CGTCAGAATCAAGTTCGAGCACAACGGGGAGAGGCGAATTATAGCGTTCAGCCGGC CT GT GA A A T AT G AAG AT GT GGAGC AC AAGGT GAC AAC AG TATTT GGAC AACCTCTT GATCTACATTACATG AACAATG AG CTCTCCATCCTG CTG AAAAACCAAG ATG ATCTT G ATAAAG C AATTG ACATTTTAG ATAG AAG CTC AAG C ATG AAAAG C C TTAG G ATATT GCTGTTGTCCCAGGACAGAAACCATAACAGTTCCTCTCCCCACTCTGGGGTGTCCAG ACAGGTGCGGATCAAGGCTTCCCAGTCCGCAGGGGATATAAATACTATCTACCAGC CCCCCGAGCCCAGAAGCAGGCACCTCTCTGTCAGCTCCCAGAACCCTGGCCGAAGC TCACCTCCCCCTGGCTATGTTCCTGAGCGGCAGCAGCACATTGCCCGGCAGGGGTCC TACACCAGCATCAACAGTGAGGGGGAGTTCATCCCAGAGACCAGCGAGCAGTGCAT GCTGGATCCCCTGAGCAGTGCAGAAAATTCCTTGTCTGGAAGCTGCCAATCCTTGGA CAGGTCAGCAGACAGCCCATCCTTCCGGAAATCACGAATGTCCCGTGCCCAGAGCTT CCCTGACAACAG ACAGG AATACTCAG ATCGGGAAACTCAG CTTTATGACAAAGGGG TCAAAGGTGGAACCTACCCCCGGCGCTACCACGTGTCTGTGCACCACAAGGACTAC AG TG ATGGCAGAAGAACATTTCCCCGAATACGGCGTCATCAAGGCAACTTGTTCACC CTGGTGCCCTCCAGCCGCTCCCTGAGCACAAATGGCGAGAACATGGGTCTGGCTGTG CAATACCTGGACCCCCGTGGGCGCCTGCGGAGTGCGGACAGCGAGAATGCCCTCTC TGTGCAGGAGAGGAATGTGCCAACCAAGTCTCCCAGTGCCCCCATCAACTGGCGCC GGGGAAAGCTCCTGGGCCAGGGTGCCTTCGGCAGGGTCTATTTGTGCTATGACGTGG ACACGGGACGTGAACTTGCTTCCAAGCAGGTCCAATTTGATCCAGACAGTCCTGAGA CAAGCAAGGAGGTGAGTGCTCTGGAGTGCGAGATCCAGTTGCTAAAGAACTTGCAG CATGAGCGCATCGTGCAGTACTATGGCTGTCTGCGGGACCGCGCTGAGAAGACCCT GACCATCTTCATGGAGTACATGCCAGGGGGCTCGGTGAAAGACCAGTTGAAGGCTT ACGGTGCTCTGACAGAGAGCGTGACCCGAAAGTACACGCGGCAGATCCTGGAGGGC ATGTCCTACCTGCACAGCAACATGATTGTTCACCGGGACATTAAGGGAGCCAACATC CTCCGAGACTCTGCTGGGAATGTAAAGCTGGGGGACTTTGGGGCCAGCAAACGCCT GCAGACGATCTGTATGTCGGGGACGGGCATGCGCTCCGTCACTGGCACACCCTACTG GATGAGCCCTGAGGTGATCAGCGGCGAGGGCTATGGAAGGAAAGCAGACGTGTGG AGCCTGGGCTGCACTGTGGTGGAGATGCTGACAGAGAAACCACCGTGGGCAGAGTA TGAAGCTATGGCCGCCATCTTCAAGATTGCCACCCAGCCCACCAATCCTCAGCTGCC CTCCCACATCTCTGAACATGGCCGGGACTTCCTGAGGCGCATTTTTGTGGAGGCTCG CCAGAGACCTTCAGCTGAGGAGCTGCTCA CACACCACTTTGCACAGCTCATGTACTGA
CDS de MEKK4 humana (SEQ ID NO: 22)
ATGAGAGAAGCCGCTGCCGCGCTGGTCCCTCCTCCCGCCTTTGCCGTCACGCCTGCC GCCGCCATGGAGGAGCCGCCGCCACCGCCGCCGCCGCCACCACCGCCACCGGAACC CGAGACCGAGTCAGAACCCGAGTGCTGCTTGGCGGCGAGGCAAGAGGGCACATTGG GAGATTCAG CTTG CAAG AG TCCTG AATCTG ATCTAG AAG ACTTCTCCG ATG AAACAA ATACAGAG AATCTTTATGGTACCTCTCCCCCCAG CACACCTCGACAGATG AAACGCA TGTCAACCAAACATCAG AGGAATAATGTGGGG AGGCCAG CCAGTCG GTCTAATTTG AAAG AAAAAATG AATG C AC C AAATC AG C C TC C AC ATAAAG AC AC TG G AAAAAC AG T G G AG AATG TG G AAG AATACAG CTATAAG CAG G AG AAAAAG ATCCG AG CAG CTCTTA G AACAACAG AG CG TG ATCATAAAAAAAATG TACAG TG CTCATTCATG TTAG ACTCA G TGG GTGGATCTTTGCCAAAAAAATCAATTCCAGATGTGGATCTCAATAAGCCTTAC CTCAGCCTTGGCTGTAGCAATGCTAAGCTTCCAGTATCTGTGCCCATGCCTATAGCC AGACCTGC ACGCC AG ACTT CT AGGACT GACT GT CC AGC AG ATCGTTT A A AG TTTTTT G AAAC TTTACG ACTTTTG CTAAAG CTTACCTCAG TCTCAAAG AAAAAAG ACAG G G A GCAAAGAGG ACAAG AAAATACG TCTG G TTTCTG G CTTAACCG ATCTAACG AACTG A TCTGGTTAGAGCTACAAGCCTGGCATGCAGGACGGACAATTAACGACCAGGACTTC TTTTTATATACAG CCCG TCAAG CCATCCCAG 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CDS de MEKK 6 humana (SEQ ID NO: 23)
ATGGCGGGGCCGTGTCCCCGGTCCGGGGCGGAGCGCGCCGGCAGCTGCTGGCAGGA C C C GC TGGC C GTGGC GC TG A GC C GGGGC C GGC A GC TC GC GGC GC C C C C GGGC C GGG GC TGC GC GC GG A GC C GGC C GC TC A GC GTGGTC T A C GTGC TG A C C C GGG A GC C GC A G CCCGGGCTCGAGCCTCGGGAGGGAACCGAGGCGGAGCCGCTGCCCCTGCGCTGCCT GCGCGAGGCTTGCGCGCAGGTCCCCCGGCCGCGGCCGCCCCCGCAGCTGCGCAGCC TGCCCTTCGGGACGCTGGAGCTAGGCGACACCGCGGCTCTGGATGCCTTCTACAACG CGGATGTGGTGGTGCTGGAGGTGAGCAGCTCGCTGGTACAGCCCTCCCTGTTCTACC ACCTTGGTGTGCGTGAGAGCTTCAGCATGACCAACAATGTGCTCCTCTGCTCCCAGG CCGACCTCCCTGACCTGCAGGCCCTGCGGGAGGATGTTTTCCAGAAGAACTCGGATT GCGTTGGCAGCTACACACTGATCCCCTATGTGGTGACGGCCACTGGTCGGGTGCTGT GTGGTGATGCAGGCCTTCTGCGGGGCCTGGCTGATGGGCTGGTACAGGCTGGAGTG GGGACCGAGGCCCTGCTCACTCCCCTGGTGGGCCGGCTTGCCCGCCTGCTGGAGGCC ACACCCACAGACTCTTGTGGCTATTTCCGGGAGACCATTCGGCGGGACATCCGGCAG GCGCGGGAGCGGTTC AG T GGGCC AC AGCT GCGGC AGGAGCT GGCT C GCCTGCAGCGGAGACTGGACAGCGTGGAGCTGCTGAGCCCCGACATCATCATGAAC TTGCTGCTCTCCTACCGCGATGTGCAGGACTACTCGGCCATCATTGAGCTGGTGGAG ACGCTGCAGGCCTTGCCCACCTGTGATGTGGCCGAGCAGCATAATGTCTGCTTCCAC TACACTTTTGCCCTCAACCGGAGGAACAGGCCTGGGGACCGGGCGAAGGCCCTGTC TGTGCTGCTGCCGCTGGTACAGCTTGAGGGCTCTGTGGCGCCCGATCTGTACTGCAT GTGTGGCCGTATCTACAAGGACATGTTCTTCAGCTCGGGTTTCCAGGATGCTGGGCA CCGGGAGCAGGCCTATCACTGGTATCGCAAGGCTTTTGACGTAGAGCCCAGCCTTCA CTCAGGCATCAATGCAGCTGTGCTCCTCATTGCTGCCGGGCAGCACTTTGAGGATTC CAAAGAGCTCCGGCTAATAGGCATGAAGCTGGGCTGCCTGCTGGCCCGCAAAGGCT GCGTGGAGAAGATGCAGTATTACTGGGATGTGGGTTTCTACCTGGGAGCCCAGATCC TCGCCAATGACCCCACCCAGGTGGTGCTGGCTGCAGAGCAGCTGTATAAGCTCAAT GCCCCCATATGGTACCTGGTGTCCGTGATGGAGACCTTCCTGCTCTACCAGCACTTC AGGCCCACGCCAGAGCCCCCTGGAGGGCCACCACGCCGTGCCCACTTCTGGCTCCA CTTCTTGCTACAGTCCTGCCAACCATTCAAGACAGCCTGTGCCCAGGGCGACCAGTG CTTGGTGCTGGTCCTGGAGATGAACAAGGTGCTGCTGCCTGCAAAGCTCGAGGTTCG GGGTACTGACCCAGTAAGCACAGTGACCCTGAGCCTGCTGGAGCCTGAGACCCAGG ACATTCCCTCCAGCTGGACCTTCCCAGTCGCCTCCATATGCGGAGTCAGCGCCTCAA AGCGCGACGAGCGCTGCTGCTTCCTCTATGCACTCCCCCCGGCTCAGGACGTCCAGC TGTGCTTCCCCAGCGTAGGGCACTGCCAGTGGTTCTGCGGCCTGATCCAGGCCTGGG TGACGAACCCGGATTCCACGGCGCCCGCGGAGGAGGCGGAGGGCGCGGGGGAGAT GTTGGAGTTTGATTATGA GTACACGGAGACGGGCGAGCGGCTGGTGCTGGGCAAGGGCACGTATGGGGTGGTGT ACGCGGGCCGCGATCGCCACACGAGGGTGCGCATCGCCATCAAGGAGATCCCGGAG CGGGAC AGC AGGTT CTCT C AGCCCCT GC A T G AAG AG AT CGCT CTT C AC AGACGCCT G CGCCACAAGAACATAGTGCGCTATCTGGGCTCAGCTAGCCAGGGCGGCTACCTTAA GATCTTCATGGAGGAAGTGCCTGGAGGCAGCCTGTCCTCCTTGCTGCGGTCGGTGTG GGGACCCCTGAAGGACAACGAGAGCACCATCAGTTTCTACACCCGCCAGATCCTGC AG GGACTTGGCTACTTGCACGACAACCACATCGTGCACAGGGACATAAAAGGGGAC AATGTGCTGATCAACACCTTCAGTGGGCTGCTCAAGATTTCTGACTTCGGCACCTCC AAGCGGCTGGCAGGCATCACACCTTGCACTGAGACCTTCACAGGAACTCTGCAGTA TATGGCCCCAGAAATCATTGACCAGGGCCCACGCGGGTATGGGAAAGCAGCTGACA TCTGGTCACTGGGCTGCACTGTCATTGAGATGGCCACAGGTCGCCCCCCCTTCCACG AGCTCGGGAGCCCACAGGCTGCCATGTTTCAGGTGGGTATGTACAAGGTCCATCCGC CAATGCCCAGCTCTCTGTCGGCCGAGGCCCAAGCCTTTCTCCTCCGAACTTTTGAGC CAGACCCCCGCCTCCGAGCCAGCGCCCAGACACTGCTGGGGGACCCCTTCCTGCAG CCTGGGAAAAGGAGCCGCAGCCCCAGCTCCCCACGACATGCTCCACGGCCCTCAGA TGCCCCTTCTGCCAGTCCCACTCCTTCAGCCAACTCAACCACCCAGTCTCAGACATTC CCGTGCCCTCAGGCACCCTCTCAGCACCCACCCAGCCCCCCGAAGCGCTGCCTCAGT TATGGGGGCACCAGCCAGCTCCGGGTGCCCGAGGAGCCTGCGGCCGAGGAGCCTGC GTCTCCGGAGGAGAGTTCGGGGCTGAGCCTGCTGCACCAGGAGAGCAAGCGTCGGG CCATGCTGGCCGCAGTATTGGAGCAGGAGCTGCCAGCGCTGGCGGAGAATCTGCAC CAGGAGCAGAAGCAAGAGCAGGGGGCCCGTCTGGGCAGAAACCATGTGGAAGAGC TGCTGCGCTGCCTCGGGGCACACATCCACACTCCCAACCGCCGGCAGCTCGCCCAGG AGCTGCGGGCGCTGCAAGGACGGCTGAGGGCCCAGGGCCTTGGGCCTGCGCTTCTG CACAGACCGCTGTTTGCCTTCCCGGATGCGGTGAAGCAGATCCTCCGCAAGCGCCAG ATCCGTCCACACTGGATGTTCGTTCTGGACTCACTGCTCAGCCGTGCTGTGCGGGCA GCCCTGGGTGTGCTAGGACCGGAGGTGGAGAAGGAGGCGGTCTCACCGAGGTCAGA GGAGCTGAGTAATGAAGGGGACTCCCAGCAGAGCCCAGGCCAGCAGAGCCCGCTTC CGGTGGAGCCCGAGCAGGGCCCCGCTCCTCTGATGGTGCAGCTGAGCCTCTTGAGG GCAGAGACTGATCGGCTGCGCGAAATCCTGG CGGGGAAGGAACGGGAGTACCAGGCCCTGGTGCAGCGGGCTCTACAGCGGCTGAAT GAGGAAGCCCGGACCTATGTCCTGGCCCCAGAGCCTCCAACTGCTCTTTCAACGGAC CAGGGCCTGGTGCAGTGGCTACAGGAACTGAATGTGGATTCAGGCACCATCCAAAT GCTGTTGAACCATAGCTTCACCCTCCACACTCTGCTCACCTATGCCACTCGAGATGA CCTCATCTACACCCGCATCAGGGGAGGGATGGTATGCCGCATCTGGAGGGCCATCTT GGCACAGCGAGCAGGATCCACACCAGTCACCTCTGGACCCTGA
CDS de MEKK7 humana (SEQ ID NO: 24)
ATGTCTACAGCCTCTGCCGCCTCCTCCTCCTCCTCGTCTTCGGCCGGTGAGATGATCG AAGCCCCTTCCCAGGTCCTCAACTTTGAAGAGATCGACTACAAGGAGATCGAGGTG GAAGAGGTTGTTGGAAGAGGAGCCTTTGGAGTTGTTTGCAAAGCTAAGTGGAGAGC AAAAG ATG TTG C TATTAAAC AAATAG AAAG TG AATC TG AG AG G AAAG C G TTTATTG TAGAGCTTCGGCAGTTATCCCGTGTGAACCATCCTA ATATTG TAAAGCTTTATG GAGCCTGCTTG AATCCAGTG TG TCTTGTGATG GAATATG CTGAAGGGG GCTCTTTATATAATGTGCTGCATGGTGCTGAACCATTGCCATATTATA CTGCTGCCCACGCAATGAGTTGGTGTTTACAGTGTTCCCAAGGAGTGGCTTATCTTC ACAG CATG CAACCCAAAG CG CTAATTCACAG G G ACCTG AAACCACCAAACTTACTG CTGGTTGCAGGGGGGACAGTTCTAAAAATTTGTGATTTTGGTACAGCCTGTGACATT CAGACACACATGACCAATAACAAGG GGAGTGCTG CTTGG ATGGCACCTGAAGTTTT TGAAG G TAG TAATTACAG TG AAAAATG TG ACG TCTTCAG CTG G G G TATTATTCTTTG GGAAGTGATAACGCGTCGGAAAC CCTTTGATGAGATTGGTGGCCCAGCTTTCCGAATCATGTGGGCTGTTCATAATGGTA CTCG ACCACCACTG ATAAAAAATTTACCTAAG CCCATTGAGAGCCTGATGACTCGTT G TTG G TCTAAAGATCCTTCCCAG CG CCCTTCAATGGAGGAAATTGTGAAAATAATG A CTCACTTGATGCGGTACTTTCCAGGAGCAGATGAGCCATTACAGTATCCTTGTCAGT ATTCAGATGAAGGACAGAG CAACTCTG CCACCAG TACAGGCTCATTCATGGACATT GCTTCTACAAATACG AG TAACAAAAG TG ACACTAATATG G AG CAAG TTCCTG CCAC A A A T GAT ACT ATTAAGCGCTT AG A A T C A A A ATTG TT G AA A A A T C AGGC A A AGC A AC AGAGTGAATCTGGACGTTTAAGCTTGGGAGCCTCCCGTGGGAGCAGTGTGGAGAGC TTGCCCCCAACCTCTGAGGGCAAGAGGATGAGTGCTGACATGTCTGAAATAGAAGC TAGGATCGCCGCAACCACAGGCAACGGACAGCCAAGACGTAGATCCATCCAAGACT TGACTGTAACTGGAACAGAACCTGGTCAGGTGAGCAGTAGGTCATCCAGTCCCAGT GTCAGAATGATTACTACCTCAG GACCAACCTCAGAAAAGCCAACTCGAAGTCATCC ATGG ACCCCTGATG ATTCCACAGATACCAATGGATCAGATAACTCCATCCCAATGG C TTATCTTACACTGGATCACCAACTACAGCCTCTAG CACCG TG CCCAAACTCCAAAG A ATC TATG G CAG TG TTTG AACAG C ATTG TAAAATG G CAC AAG AATATATG AAAG TTC A AAC AG AAATTG CATTG TTATTACAG AG AAAG CAAG AACTAG TTG CAG AACTG G ACC AG GAT GA A AAGGACC AGC A A A A T AC AT CT CGCCT GGT AC AG G AAC A T A A A AAG CTT
TTAG ATG AAAAC AAAAG C C TTTC TAC TTAC TAC C AG C AATG C AAAAAAC AAC TAG A GGT C AT C AG AAG T C AGC AGC AG A AACG AC AAGGC ACTT C A T GA
CDS de MK2 humana (SEQ ID NO: 25)
ATGCTGTCCAACTCCCAGGGCCAGAGCCCGCCGGTGCCGTTCCCCGCCCCGGCCCCG CCGCCGCAGCCCCCCACCCCTGCCCTGCCGCACCCCCCGGCGCAGCCGCCGCCGCCG CCCCCGCAGCAGTTCCCGCAGTTCCACGTCAAGTCCGGCCTGCAGATCAAGAAGAA CGCCATCATCGATGACTACAAGGTCACCAGCCAGGTCCTGGGGCTGGGCATCAACG G CAAAG TTTTG CAG ATCTTCAACAAG AG G ACCCAG G AG AAATTCG CCCTCAAAATG CTTCAGGACTGCCCCAAGGCCCGCAGGGAGGTGGAGCTGCACTGGCGGGCCTCCCA GTGCCCGCACATCGTACGGATCGTGGATGTGTACGAGAATCTGTACGCAGGGAGGA AGTGCCTGCTGATTGTCATGGAATGTTTGGACGGTGGAGAACTCTTTAGCCGAATCC AG G ATCG AG G AG ACCAG G CATTCACAG AAAG AG AAG CATCCG AAATCATG AAG AG CATCGGTGAGGCCATCCAGTATCTGCATTCAATCAACATTGCCCATCGGGATGTCAA G CCTGAGAATCTCTTATACACCTCCAAAAG GCCCAACGCCATCCTGAAACTCACTGA CTTTG GCTTTGCCAAGGAAACCACCAGCCACAACTCTTTGACCACTCCTTGTTATAC ACCGTACTATGTGGCTCCAGAAGTGCTGGGTCCAGAGAAGTATGACAAGTCCTGTG ACATGTGGTCCCTGGGTGTCATCATGTACATCCTGCTGTGTGGGTATCCCCCCTTCTA CTCCAACCACGGCCTTGCCATCTCTCCGGGCATGAAGACTCGCATCCGAATGGGCCA GT AT G AATTT CCC A ACCC A G A A T GGT C AG AAG T A T C AG AG G A AG T GA AG AT GCT C A TTCG G AATCTGCTGAAAACAGAGCCCACCCAGAGAATGACCATCACCGAG TTTATG AACCACCCTTGGATCATG CAATCAACAAAG GTCCCTCAAACCCCACTGCACACCAG CCGGGTCCTGAAGGAGGACAAGGAGCGGTGGGAGGATGTCAAGGGGTGTCTTCATG ACAAGAACAGCGACCAGGCCACTTGGCTGACCAGGTTGTGA
CDS de MyD88 humana (SEQ ID NO: 26)
ATGCGACCCGACCGCGCTGAGGCTCCAGGACCGCCCGCCATGGCTGCAGGAGGTCC CGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTGCTCTC AACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGGTGGCG GCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATCCGGCA ACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGGACGCC CTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGACGACG TGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGAGGAGGATTGCCAAAAGTATATCTTGAAG CAGCAGCAGGAGGAGGCTGAGAAGCCTTTACAGGTGGCCGCTGTAGACAGCAGTGT CCCACGGACAGCAGAGCTGGCGGGCATCACCACACTTGATGACCCCCTGGGGCATA TGCCTGAGCGTTTCGATGCCTTCATCTGCTATTGCCCCAGCGACATCCAGTTTGTGCA GGAGATG ATCCG GCAACTGGAACAG ACAAACTATCG ACTGAAGTTGTGTGTGTCTG ACCGCGATGTCCTGCCTGGCACCTGTGTCTGGTCTATTGCTAGTGAGCTCATCGAAA AGAGGTTGGCTAGAAGGCCACGGGGTGGGTGCCGCCGGATGGTGGTGGTTGTCTCT GATGATTACCTGCAGAGCAAGGAATGTGACTTCCAGACCAAATTTGCACTCAGCCTC TCTCCAG GTGCCCATCAGAAGCGACTGATCCCCATCAAGTACAAGG CAATGAAGAA AGAGTTCCCCAGCATCCTGAGGTTCATCACTGTCTGCGACTACACCAACCCCTGCAC CAAATCTTGGTTCTGGACTCGCCTTGCCAAGGCCTTGTCCCTGCCCTGA
CDS de NF-kB humano (SEQ ID NO: 27)
ATG G CAG AAGATG ATCCATATTTG GGAAGGCCTGAACAAATGTTTCATTTGGATCCT TCTTTG ACTCATACAATATTTAATCCAG AAG TATTTCAACCACAG ATG G CACTG CCA ACAGATG G CCCATACCTTCAAATATTAG AG CAACCTAAACAG AG AG G ATTTCG TTTC CGTTATGTATGTGAAGGCCCATCCCATGGTGGACTACCTGGTGCCTCTAGTGAAAAG AACAAG AAG TCTTACCCTCAGGTCAAAATCTGCAACTATGTG GGACCAG CAAAGGT TATTGTTCAGTTGGTCACAAATGG AAAAAATATCCACCTG CATGCCCACAGCCTGG T GGGAAAACACTGTGAGGATGGGATCTGCACTGTAACTGCTGGACCCAAGGACATGG TGGTCGGCTTCG CAAACCTG G G TATACTTCATG TG ACAAAG AAAAAAG TATTTG AAA CACTGGAAGCACGAATGACAGAGGCGTGTATAAGGGGCTATAATCCTGGACTCTTG GTGCACCCTGACCTTGCCTATTTGCAAGCAGAAGGTGGAGGGGACCGGCAGCTGGG AG ATCGGGAAAAAGAGCTAATCCGCCAAG CAGCTCTGCAGCAGACCAAGGAGATG GACCTCAGCGTGGTGCGGCTCATGTTTACAGCTTTTCTTCCGGATAGCACTGGCAGC TTCACAAGGCGCCTGGAACCCGTGGTATCAGACGCCATCTATGACAGTAAAGCCCC CAATG CATCCAACTTG AAAATTGTAAGAATGGACAGGACAGCTG GATGTGTGACTG GAG G G G AG G AAATTTATCTTCTTTG TG ACAAAG TTCAG AAAG ATG ACATCCAG ATTC GATTTT A T G AAG AG G A A G A A A A T GGT GGAGT CT GGGAAGGATTT GGAGATTTTTCC C C CACAG ATG TTCATAG ACAATTTG CCATTG TCTTCAAAACTCCAAAG TATAAAG AT ATTAATATTACAAAACCAG CCTCTGTGTTTG TCCAG CTTCGGAGGAAATCTGACTTG G AAAC TAG TG AAC C AAAACC TTTCC TC TAC TATC CTG AAATC AAAG ATAAAG AAG A AG TGCAGAGGAAACGTCAGAAGCTCATGCCCAATTTTTCGGATAGTTTCGGCGGTGG TAGTGGTGCTGGAGCTGGAGGCGGAGGCATGTTTGGTAGTGGCGGTGGAGGAGGGG GCACTGGAAGTACAGGTCCAGGGTATAGCTTCCCACACTATGGATTTCCTACTTATG GTGGGATTACTTTCCATCCTGGAACTACTAAATCTAATGCTGGGATGAAGCATGGAA C C ATG G ACACTG AATCTAAAAAG G ACCCTG AAG G TTG TG ACAAAAG TG ATG ACAAA AACACTGTAAACCTCTTTG G G AAAG TTATTG AAACCACAG AG CAAG ATCAG G AG CC CAGCGAGGCCACCGTTGGGAATGGTGAGGTCACTCTAACGTATGCAACAGGAACAA AAGAAGAG AGTGCTGGAGTTCAGGATAACCTCTTTCTAGAGAAGGCTATGCAG CTT GCAAAGAGGCATGCCAATGCCCTTTTCGACTACGCGGTGACAGGAGACGTGAAGAT GCTGCTGGCCGTCCAGCGCCATCTCACTGCTGTGCAGGATGAGAATGGGGACAGTGT CTTACACTTAGCAATCATCCACCTTCATTCTCAACTTGTGAGGGATCTACTAGAAGTC ACATCTG G TTTG ATTTCTG ATG ACATTATCAACATG AG AAATG ATCTG TACCAG ACG CCCTTGCACTTGGCAGTGATCACTAAGCAGGAAGATGTGGTGGAGGATTTGCTGAG GGCTGGGGCCGACCTGAGCCTTCTGGACCGCTTGGGTAACTCTGTTTTGCACCTAGC TGCC A A AG AAG G AC A T GAT A A AG TT CT C AG TATCTT ACT C A AGC AC A A AAAG G C AG CACTACTTCTTGACCACCCCAACGGGGACGGTCTGAATGCCATTCATCTAGCCATGA TGAGCAATAGCCTGCCATGTTTGCTGCTGCTGGTGGCCGCTGGGGCTGACGTCAATG CT C AGGAGC AG AAG T CCGGGCGC AC AGC ACT GC ACCTGGCTGT GGAGC ACGAC AAC ATCTCATTGGCAGGCTGCCTGCTCCTGGAGGGTGATGCCCATGTGGACAGTACTACC TACGATGGAACCACACCCCTGCATATAGCAGCTGGGAGAGGGTCCACCAGGCTGGC AGCTCTTCTCAAAGCAGCAGGAGCAGATCCCCTGGTGGAGAACTTTGAGCCTCTCTA TGACCTGGATGACTCTTGGGAAAATGCAGGAGAGGATGAAGGAGTTGTGCCTGGAA CCACGCCTCTAGATATGGCCACCAGCTGGCAGGTATTTGACATATTAAATGGGAAAC C ATATG AG CCAG AG TTTACATCTG ATG ATTTACTAG CACAAG G AG ACATG AAACAG CTGGCTGAAGATGTGAAGCTGCAG CTG TATAAG TTACTAGAAATTCCTGATCCAGAC AAAAACTGGGCTACTCTG GCGCAGAAATTAGGTCTG GGGATACTTAATAATGCCTTC CGGCTGAGTCCTGCTCCTTCCAAAACACTTATGGACAACTATGAGGTCTCTGGGGGT
ACAGTCAGAGAGCTGGTGGAGGCCCTGAGACAAATGGGCTACACCGAAGCAATTGA AGTGATCCAGGCAGCCTCCAGCCCAGTGAAGACCACCTCTCAGGCCCACTCGCTGCC TCTCTCGCCTGCCTCCACAAGGCAGCAAATAGACGAGCTCCGAGACAGTGACAGTG TCTGCGACAGCGGCGTGGAGACATCCTTCCGCAAACTCAGCTTTACCGAGTCTCTGA CCAGTGGTGCCTCACTGCTAACTCTCAACAAAATGCCCCATGATTATGGGCAGGAAG G ACCTCTAG AAG G CAAAATTTAG
CDS de NIK humana (SEQ ID NO: 28)
ATGGCAGTGATGGAAATGGCCTGCCCAGGTGCCCCTGGCTCAGCAGTGGGGCAGCA GAAGGAACTCCCCAAAGCCAAGGAGAAGACGCCGCCACTGGGGAAGAAACAGAGC TCCGTCTACAAGCTTGAGGCCGTGGAGAAGAGCCCTGTGTTCTGCGGAAAGTGGGA GATCCTGAATGACGTGATTACCAAGGGCACAGCCAAGGAAGGCTCCGAGGCAGGGC CAGCTGCCATCTCTATCATCGCCCAGGCTGAGTGTGAGAATAGCCAAGAGTTCAGCC CCACCTTTTCAGAACGCATTTTCATCGCTGGGTCCAAACAGTACAGCCAGTCCGAGA GTCTTGATCAGATCCCCAACAATGTGGCCCATGCTACAGAGGGCAAAATGGCCCGT GTGTGTTGG AAG GGAAAGCGTCGCAG CAAAGCCCGG AAG AAACGGAAGAAGAAGA GCTCAAAGTCCCTGGCTCATGCAGGAGTGGCCTTGGCCAAACCCCTCCCCAGGACCC CTGAGCAGGAGAGCTGCACCATCCCAGTGCAGGAGGATGAGTCTCCACTCGGCGCC CCATATGTTAGAAACACCCCGCAGTTCACCAAGCCTCTGAAGGAACCAGGCCTTGG GCAACTCTGTTTTAAGCAGCTTGGCGAGGGCCTACGGCCGGCTCTGCCTCGATCAGA ACT CC AC A A ACT GAT C AGCCCCTTGC A A T GT CT GAACC ACGTGT GGA A ACT GC ACC A CCCCCAGGACGGAGGCCCCCTGCCCCTGCCCACGCACCCCTTCCCCTATAGCAGACT GCCTCATCCCTTCCCATTCCACCCTCTCCAGCCCTGGAAACCTCACCCTCTGGAGTCC TTCCTGGGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGCCAGAAACCCTTGCCTGACCCACACCTG AGCAAACTGGCCTGTGTAGACAGTCCAAAGCCCCTGCCTGGCCCACACCTGGAGCC CAGCTGCCTGTCTCGTGGTGCCCATGAGAAGTTTTCTGTGGAGGAATACCTAGTGCA TGCTCTGCAAGGCAGCGTGAGCTCAGGCCAGGCCCACAGCCTGACCAGCCTGGCCA AGACCTGGGCAGCAAGGGGCTCCAGATCCCGGGAGCCCAGCCCCAAAACTGAGGAC AACGAGG GTGTCCTGCTCACTGAG AAACTCAAGCCAGTGG ATTATGAGTACCGAGA AGAAGTCCACTGGGCCACGCACCAGCTCCGCCTGGGCAGAGGCTCCTTCGGAGAGG TGCACAGGATGGAGGACAAGCAGACTGGCTTCCAGTGCGCTGTCAAAAAGGTGCGG CTGGAAGTATTTCGGGCAGAGGAGCTGATGGCATGTGCAGGATTGACCTCACCCAG AATTGTCCCTTTGTATGGAGCTGTGAGAGAAGGGCCTTGGGTCAACATCTTCATGGA GCTGCTGGAAGGTGGCTCCCTGGGCCAGCTGGTCAAGGAGCAGGGCTGTCTCCCAG AGGACCGGGCCCTGTACTACCTGGGCCAGGCCCTGGAGGGTCTG GAATACCTCCACTCACGAAGGATTCTGCATGGGGACGTCAAAGCTGACAACGTGCT CCTGTCCAGCGATGGGAGCCACGCAGCCCTCTGTGACTTTGGCCATGCTGTGTGTCT TCAACCTGATGGCCTGGGAAAGTCCTTGCTCACAGGGGACTACATCCCTGGCACAG AGACCCACATGGCTCCGGAGGTGGTGCTGGGCAGGAGCTGCGACGCCAAGGTGGAT GTCTGGAGCAGCTGCTGTATGATGCTGCACATGCTCAACGGCTGCCACCCCTGGACT CAGTTCTTCCGAGGGCCGCTCTGCCTCAAGATTGCCAGCGAGCCTCCGCCTGTGAGG GAGATCCCACCCTCCTGCGCCCCTCTCACAGCCCAGGCCATCCAAGAGGGGCTGAG GAAAGAGCCCATCCACCGCGTGTCTGCAGCGGAGCTGGGAGGGAAGGTGAACCGG GCACTACAGCAAG TG GGAG GTCTG AAG AGCCCTTGG AGG GGAG AATATAAAGAACC AAGACATCCACCGCCAAATCAAGCCAATTACCACCAGACCCTCCATGCCCAGCCGA
GAGAGCTTTCGCCAAGGGCCCCAGGGCCCCGGCCAGCTGAGGAGACAACAGGCAG AGCCCCTAAGCTCCAGCCTCCTCTCCCACCAGAGCCCCCAGAGCCAAACAAGTCTCC TCCCTTGACTTTGAGCAAGGAGGAGTCTGGGATGTGGGAACCCTTACCTCTGTCCTC CCTGGAGCCAGCCCCTGCCAGAAACCCCAGCTCACCAGAGCGGAAAGCAACCGTCC CGGAGCAGGAACTGCAGCAGCTG GAAATAG AATTATTCCTCAACAGCCTGTCCCAG CCATTTTCTCTGGAGGAGCAGGAGCAAATTCTCTCGTGCCTCAGCATCGACAGCCTC TCCCTGTCGGATGACAGTGAGAAGAACCCATCAAAGGCCTCTCAAAGCTCGCGGGA CACCCTGAGCTCAGGCGTACACTCCTGGAGCAGCCAGGCCGAGGCTCGAAGCTCCA GCTGGAACATGGTGCTGGCCCGGGGGCGGCCCACCGACACCCCAAGCTATTTCAAT GGTG TG AAAGTCCAAATACAGTCTCTTAATGGTGAACACCTGCACATCCG GGAGTTC CACCGGGTCAAAGTGGGAGACATCGCCACTGGCATCAGCAGCCAGATCCCAGCTGC AGCCTTCAGCTTGGTCACCAAAGACGGGCAGCCTGTTCGCTACGACATGGAGGTGC CAGACTCGGGCATCGACCTGCAGTGCACACTGGCCCCTGATGGCAGCTTCGCCTGGA GCTGGAGGGTCAAGCATGGCCAGCTGGAGAACAGGCCCTAA
CDS de p38 humana (SEQ ID NO: 29)
ATGTCTCAGGAGAGGCCCACGTTCTACCGGCAGGAGCTGAACAAGACAATCTGGGA GGTGCCCGAGCGTTACCAGAACCTGTCTCCAGTGGGCTCTGGCGCCTATGGCTCTGT GT GT GCTGCTTTT GAC AC A A AAACGGGGTT ACGT GTGGC AG T G AAG A AGCT CT CC AG ACC ATTT C AG T CC AT C ATT C ATGCGA AAAG AAC C T AC AGAGAACTGCGGTT ACTT A A ACATATGAAACATGAAAATGTGATTGGTCTGTTGGACG TTTTTACACCTGCAAGGTC TCTGGAGGAATTCAATGATGTGTATCTGGTGACCCATCTCATGGGGGCAGATCTGAA CAACATTG TG AAATG TCAG AAG CTTACAG ATG ACCATG TTCAG TTCCTTATCTACCA AATTCTCCG AG G TCTAAAG TATATACATTCAG CTG ACATAATTCACAG G G ACCTAAA ACCTAGTAATCTAGCTGTGAATGAAGACTGTGAGCTG AAG ATTCTG GATTTTGGACT GGCTCGGCACACAGATGATGAAATGACAGGCTACGTGGCCACTAGGTGGTACAGGG CTCCTGAGATCATGCTGAACTGGATGCATTACAACCAGACAGTTGATATTTGG TCAG TGGGATGCATAATGGCCGAGCTGTTGACTGGAAGAACATTGTTTCCTGGTACAGACC ATATTAACCAGCTTCAGCAGATTATGCGTCTGACAGGAACACCCCCCGCTTATCTCA TTAACAGGATG CCAAGCCATGAG GCAAG AAACTATATTCAGTCTTTG ACTCAGATGC CGAAGATGAACTTTGCGAATGTATTTATTGGTGCCAATCCCCTGGCTGTCGACTTGC TGGAGAAGATGCTTGTATTGGACTCAGATAAGAG AATTACAGCGGCCCAAGCCCTT GCACATGCCTACTTTGCTCAGTACCACGATCCTGATGATGAACCAGTGGCCGATCCT TATGATCAGTCCTTTGAAAGCAGGGACCTCCTTATAGATG AGTGG AAAAGCCTGACC TATGATGAAGTCATCAGCTTTGTGCCACCACCCCTTGACCAAGAAGAGATGGAGTCC TGA
CDS de PKR humano (SEQ ID NO: 30)
ATGGCTGGTGATCTTTCAGCAGGTTTCTTCATG GAGG AACTTAATACATACCG TCAG AAG CAG G G AG TAG TACTTAAATATCAAG AACTG CCTAATTCAG G ACCTCCAC AT GAT AGGAGGTTTAC ATTT C A AG TT A T A A T AG AT G G AAG AG AATTT CC AG AAG G T G AAG G TAG ATCAAAG AAG G AAG CAAAAAATG CCG CAG CCAAATTAG CTG TTG AG AT ACTTAATAAG G AAAAG AAG G CAG TTAG TC C TTTATTATTG AC AACAAC G AATTCTTC AG A AG G ATT AT CC AT GGGGAATT AC A T AGGCCTT A T C A A T AGAATTGCCC AG AAG A AAAGACTAACTGTAAATTATGAACAGTGTGCATCGG GGGTGCATG GGCCAGAAGG A
TTTCATTATAAATG C AAAATG G G AC AG AAAG AATATAG TATTG G TAC AG G TTC TAC T AAACAG G AAG C AAAAC AATTG G C CG CTAAAC TTG C ATATC TTCAG ATATTATCAG A AG AAACCTCAGTGAAATCTGACTACCTGTCCTCTGGTTCTTTTGCTACTACGTGTGAG TCCCAAAGCAACTCTTTAGTGACCAGCACACTCGCTTCTGAATCATCATCTGAAGGT GACTTCTC AGC AG AT AC A T C AG A G A TA A ATT CT AA C AGT GAC AG TTT A A A C AG TT CT TCGTTG CTTATG AATG G TCTCAG AAATAATCAAAG G AAG G CAAAAAG ATCTTTG G C ACCCAG ATTTG ACCTTCCTG ACATG AAAG AAACAAAG TATACTG TG G ACAAG AG G T TTGGC ATG G ATTTT A A A G A A A T AG A A TT A A T T GGCT C AGGTGGATTT GGCC A AGTTT TC AAA G C AAAAC AC AG AATTG AC G G AAAG AC TTAC G TTATTAAAC G TG TTAAATAT AATAACG AG AAG G CG G AG CG TG AAG TAAAAG CATTG G CAAAACTTG ATCATG TAAA TATTGTTCACTACAATG GCTG TTG GGATG GATTTGATTATGATCCTGAGACCAGTG A TG ATTCTCTTG AG AG CAG TG ATTATG ATCCTG AG AACAG CAAAAATAG TTCAAG G TC AAAGACTAAG TG CCTTTTCATCCAAATG G AATTCTG TG ATAAAG G G ACCTTG G AACA ATG G ATTG AAAAAAG AAG AG G CG AG AAACTAG ACAAAG TTTTG G CTTTG G AACTCT TTGA AC A A A T A AC AAAAG G G G T GGATT A T ATAC ATTC A A A A A A ATT A ATTC AT AG A GAT CTTA AGCC AA G T A A T A TA TT CTT AG T AG AT AC A A A A C AA G T A A A G A TT GGAGA CTTTG G ACTTG TAACATCTCTG AAAAATG ATG G AAAG CG AACAAG G AG TAAG G G AA CTTTG CG ATACATGAGCCCAGAACAGATTTCTTCGCAAGACTATG GAAAGG AAG TG GACCTCTACGCTTTGGGGCTAATTCTTGCTGAACTTCTTCATGTATGTGACACTGCTT TTGAAACATCAAAG TTTTTCACAG ACCTACG G G ATG G CATCATCTCAG ATATATTTG ATA AAA AA G AA AAAAC TC TTC TAC AG AAATTAC TC TC AAAG AAAC C TG AG G ATC G A CCTAACACATCTG AAATACTAAG G ACCTTG ACTG TG TG G AAG AAAAG CCCAG AG AA AAATG AAC G AC ACACATG TTAG
CDS de Rac humano (SEQ ID NO: 31)
AT GAGCGACGTGGCTATT GT GAAGGAGGGTT GGCT GC AC AAACGAGGGGAGT AC AT CAAGACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCTCAAGAATGATGGCACCTTCATTGGCTA CAAGGAGCGGCCGCAGGATGTGGACCAACGTGAGGCTCCCCTCAACAACTTCTCTG TGGCGCAGTGCCAGCTGATGAAGACGGAGCGGCCCCGGCCCAACACCTTCATCATC CGCTGCCTGCAGTGGACCACTGTCATCGAACGCACCTTCCATGTGGAGACTCCTGAG GAGCGGGAGGAGTGGACAACCGCCATCCAGACTGTGGCTGACGGCCTCAAGAAGCA GGAGGAGGAGGAGATGGACTTCCGGTCGGGCTCACCCAGTGACAACTCAGGGGCTG AAGAGATGGAGGTGTCCCTGGCCAAGCCCAAGCACCGCGTGACCATGAACGAGTTT GAGTACCTGAAGCTGCTGGGCAAGGGCACTTTCGGCAAGGTGATCCTGGTGAAGGA GAAGGCCACAGGCCGCTACTACGCCATGAAGATCCTCAAGAAGGAAGTCATCGTGG CCAAGGACGAGGTGGCCCACACACTCACCGAGAACCGCGTCCTGCAGAACTCCAGG CACCCCTTCCTCACAGCCCTGAAGTACTCTTTCCAGACCCACGACCGCCTCTGCTTTG TCATGGAGTACGCCAACGGGGGCGAGCTGTTCTTCCACCTGTCCCGGGAGCGTGTGT TCTCCGAGGACCGGGCCCGCTTCTATGGCGCTGAGATTGTGTCAGCCCTGGACTACC TGCACTCGGAGAAGAACGTGGTGTACCGGGACCTCAAGCTGGAGAACCTCATGCTG GACAAGGACGGGCACATTAAGATCACAGACTTCGGGCTGTGCAAGGAGGGGATCAA GGACGGTGCCACCATGAAGACCTTTTGCGGCACACCTGAGTACCTGGCCCCCGAGG TGCTGGAGGACAATGACTACGGCCGTGCAGTGGACTGGTGGGGGCTGGGCGTGGTC ATGTACGAGATGATGTGCGGTCGCCTGCCCTTCTACAACCAGGACCATGAGAAGCTT TTTGAGCTCATCCTCATGGAGGAGATCCGCTTCCCGCGCACGCTTGGTCCCGAGGCC AAGTCCTTGCTTTCAGGG
CTGCTCAAGAAGGACCCCAAGCAGAGGCTTGGCGGGGGCTCCGAGGACGCCAAGG AGATCATGCAGCATCGCTTCTTTGCCGGTATCGTGTGGCAGCACGTGTACGAGAAGA AGCTCAGCCCACCCTTCAAGCCCCAGGTCACGTCGGAGACTGACACCAGGTATTTTG ATGAGGAGTTCACGGCCCAGATGATCACCATCACACCACCTGACCAAGATGACAGC ATGGAGTGTGTGGACAGCGAGCGCAGGCCCCACTTCCCCCAGTTCTCCTACTCGGCC AGCGGCACGGCCTGA
Raf humano CDS (SEQ ID NO: 32)
ATG G CTAG CAAACG AAAATCTACAACTCCATG CATG G TTCG G ACATCACAAG TAG T AG AACAAG ATG TG CCCG AG G AAG TAG ACAG G G CCAAAG AG AAAG G AATCG G CACA CCACAGCCTGACGTGGCCAAGGACAGTTGGGCAGCAGAACTTGAAAACTCTTCCAA AG AAAACG AAG TG ATAG AG G TG AAATCTATG G G G G AAAG CCAG TCCAAAAAACTC CAAGGTGGTTATGAGTGCAAATACTGCCCCTACTCCACGCAAAACCTGAACGAGTTC ACGGAGCATGTCGACATGCAGCATCCCAACGTGATTCTCAACCCCCTCTACGTGTGT GCAG AATG TAACTTCACAACCAAAAAG TACG ACTCCCTATCCG ACCACAACTCCAA G TTCCATCCCG G G G AG G CCAACTTCAAG CTG AAG TTAATTAAACG CAATAATCAAA CTGTCTTGGAACAGTCCATCGAAACCACCAACCATGTCGTGTCCATCACCACCAGTG GCCCTGGAACTGGTGACAGTGATTCTGGGATCTCGGTGAGTAAAACCCCCATCATGA AGCCTGGAAAACCAAAAGCGG ATGCCAAG AAG GTGCCCAAGAAGCCCGAGG AGAT CACCCCCGAGAACCACGTGGAAGGGACCGCCCGCCTGGTGACAGACACAGCTGAGA TCCTCTCGAGACTCGGCGGGGTGGAGCTCCTCCAAGACACATTAGGACACGTCATGC CTTCTGTACAGCTGCCACCAAATATCAACCTTGTGCCCAAGGTCCCTGTCCCACTAA ATACTACCAAATACAACTCTG CCCTG G ATACAAATG CCACG ATG ATCAACTCTTTCA ACAAGTTTCCTTACCCGACCCAGGCTGAGTTGTCCTGGCTGACAGCTGCCTCCAAAC ACCCAGAGGAGCACATCAGAATCTGGTTTGCCACCCAGCGCTTAAAGCATGGCATC AGCTGGTCCCCAGAAGAGGTGGAGGAGGCCCGGAAGAAGATGTTCAACGGCACCAT CCAGTCAGTACCCCCGACCATCACTGTGCTGCCCGCCCAGTTGGCCCCCACAAAGGT GACGCAGCCCATCCTCCAGACGGCTCTACCGTGCCAGATCCTCGGCCAGACTAGCCT GGTGCTGACTCAGGTGACCAGCGGGTCAACAACCGTCTCTTGCTCCCCCATCACACT TGCCGTGGCAGGAGTCACCAACCATGGCCAGAAGAGACCCTTGGTGACTCCCCAAG CTGCCCCCGAACCCAAGCGTCCACACATCGCTCAGGTGCCAGAGCCCCCACCCAAG GTGGCCAACCCCCCGCTCACACCAGCCAGTGACCGCAAGAAGACAAAGGAGCAGAT AGCACATCTCAAGGCCAGCTTTCTCCAGAGCCAGTTCCCTGACGATGCCGAGGTTTA CCGGCTCATCGAGGTGACTGGCCTTGCCAGGAGCGAGATCAAGAAGTGGTTCAGTG ACCACCGATATCGGTGTCAAAGGGGCATCGTCCACATCACCAGCGAATCCCTTGCCA AAGACCAGTTGGCCATCGCGGCCTCCCGACACGGTCGCACGTATCATGCGTACCCA GACTTTG CCCCCCAG AAG TTCAAAG AG AAAACACAG G G TCAG G TTAAAATCTTG G A AGACAGCTTTTTG AAAAGTTCTTTTCCTACCCAAGCAG AACTGG ATCGGCTAAG GGT GGAGACCAAGCTGAGCAGGAGAGAGATCGACTCCTGGTTCTCGGAGAGGCGGAAGC TTCG AGACAGCATGGAACAAGCTGTCTTGGATTCCATGGGGTCTGGCAAAAAAGGC CAAGATGTGGGAGCCCCCAATGGTGCTCTGTCTCGACTCGACCAGCTCTCCGGTGCC CAGTTAACAAG TTCTCTGCCCAG CCCTTCG CCAGCAATTGCAAAAAGTCAAGAACA GGTTCATCTCCTGAGGAGCACGTTTGCAAGAACCCAGTGGCCTACTCCCCAGGAGTA CGACCAGTTAGCGGCCAAGACTGGCCTGGTCCGAACTGAGATTGTGCGTTGGTTCAA GGAGAACAGATGCTTGCTGAAAACGGGAACCGTGAAGTGGATGGAGCAGTACCAGC ACCAG CCCATGG CAGATGATCACGGCTACGATGCCGTAG CAAGG AAAGCAACAAAA
CCCATGGCCGAGAGCCCAAAGAACGGGGGTGATGTGGTTCCACAATATTACAAGGA CCCCAAAAAGCTCTGCGAAGAGGACTTGGAGAAGTTGGTGACCAGGGTAAAAGTAG GCAGCGAGCCAGCAAAAGACTGTTTGCCAGCAAAGCCCTCAGAGGCCACCTCAGAC CGGTCAGAGGGCAGCAGCCGGGACGGCCAGGGTAGCGACGAGAACGAGGAGTCGA GCGTTGTGGATTACGTGGAGGTGACGGTCGGGGAGGAGGATGCGATCTCAGATAGA TCAGATAGCTGGAGTCAGGCTGCGGCAGAAGGTGTGTCGGAACTGGCTGAATCAGA CTCCGACTGCGTCC CTGCAGAGGCTGGCCAGGCCTAG
CDS de K-Ras humano (SEQ ID NO: 33)
ATGACTGAATATAAACTTGTGGTAGTTGGAGCTGGTGGCGTAGGCAAGAGTGCCTTG ACG ATACAG CTAATTCAG AATCATTTTG TG G ACG AATATG ATCCAACAATAG AG G AT TCCTACAGGAAGCAAGTAGTAATTGATGG AGAAACCTGTCTCTTGGATATTCTCGAC ACAGCAGGTCAAGAGGAGTACAGTGCAATGAGGGACCAGTACATGAGGACTGGGG AG G G CTTTCTTTG TG TATTTG CCATAAATAATACTAAATCATTTG AAG ATATTCACCA TTATAG AG AACAAATTAAAAG AG TTAAG G ACTCTG AAG ATG TACCTATG G TCCTAG T AG G AAATAAATG TG ATTTG CCTTCTAG AACAG TAG ACACAAAACAG G CTCAG G ACT T AGC A A G A AG TTATG G AATT CCTTTT ATT G AA AC AT C AGC A AAG AC AAG AC AGGGT G TTG ATG ATG C C TTC TATACATTAG TTCG AG AAATTC G AAAACATAAAG AAAAG ATG AG CAAAG ATG G TAAAA AG A AG AAA AAG AAG TC A AAG AC AA AG TG TG TA ATTATG T A A
CDS de N-Ras humano (SEQ ID NO: 34)
ATGACTGAGTACAAACTGGTGGTGGTTGGAGCAGGTGGTGTTGGGAAAAGCGCACT G ACAATCCAG CTAATCCAG AACCACTTTG TAG ATG AATATG ATCCCACCATAG AG G ATTCTTACAG AAAACAAG TG G TTATAG ATG G TG AAACCTG TTTG TTG G ACATACTG G ATACAG CTG G ACAAG AAG AG TACAG TG CCATG AG AG ACCAATACATG AG G ACAG G CGAAGGCTTCCTCTGTGTATTTGCCATCAATAATAGCAAGTCATTTGCGGATATTAA CCTCTACAGGGAGCAGATTAAGCGAGTAAAAGACTCGGATGATGTACCTATGGTGC TAG TG G G AAACAAG TG TG ATTTG CCAACAAG G ACAG TTG ATACAAAACAAG CCCAC GAACTGGCCAAG AGTTACGG GATTCCATTCATTG AAACCTCAGCCAAGACCAG ACA G G G TGTTG AAG ATGCTTTTTACACACTG GTAAGAGAAATACGCCAGTACCGAATGA AAAAACTCAACAGCAGTGATGATGGGACTCAG GGTTGTATGG GATTGCCATGTGTG G TG ATG TAA
CDS de RIP humana (SEQ ID NO: 35)
ATG CAACCAGACATGTCCTTGAATGTCATTAAG ATGAAATCCAGTGACTTCCTGGAG AGTGCAGAACTGGACAGCGGAGGCTTTGGGAAGGTGTCTCTGTGTTTCCACAGAAC CCAGGG ACTCATGATCATGAAAACAGTGTACAAGG GGCCCAACTGCATTGAG CACA ACGAGGCCCTCTTGGAGGAGGCGAAGATGATGAACAGACTGAGACACAGCCGGGTG GTGAAGCTCCTGGGCGTCATCATAGAGGAAGGGAAGTACTCCCTGGTGATGGAGTA CATGGAGAAGGGCAACCTGATGCACGTGCTGAAAGCCGAGATGAGTACTCCGCTTT C TG TAAAAG G AAG G ATAATTTTG G AAATCATTG AAG G AATG TG CTACTTACATG G A AAAG G CG TG ATACACAAG G ACCTG AAG CCTG AAAATATCCTTG TTG ATAATG ACTTC CACATTAAGATCGCAGACCTCGGCCTTGCCTCCTTTAAGATGTGGAGCAAACTGAAT AATGAAGAGCACAATGAGCTG AGG GAAGTGGACG GCACCG CTAAGAAGAATGGCG GCACCCTCTACTACATGGCGCCCGAGCACCTGAATGACGTCAACGCAAAGCCCACA GAGAAGTCG GATGTGTACAGCTTTG CTGTAGTACTCTG GGCGATATTTGCAAATAAG G AG CCATATG AAAATG CTATCTG TG AG CAG CAG TTG ATAATG TG CATAAAATCTG G GAACAGG CCAGATGTGG ATGACATCACTGAGTACTGCCCAAGAGAAATTATCAG TC TCATGAAGCTCTGCTGGGAAGCGAATCCGGAAGCTCGGCCGACATTTCCTGGCATTG A A G A A A A A TTT AGGCCTTTTT ATTT AAG T C A A T T AG AAG AAAG TG T AG AAG AGGAC G TG AAG AG TTTAAAG AAAG AG TATTC AAACG AAAATG C AG TTG TG AAG AG AATG C A GTCTCTTCAACTTGATTGTGTGGCAGTACCTTCAAGCCGGTCAAATTCAGCCACAGA ACAGCCTGGTTCACTGCACAGTTCCCAGGGACTTGGGATGGGTCCTGTGGAGGAGTC CTGGTTTGCTCCTTCCCTGGAGCACCCACAAGAAGAGAATGAGCCCAGCCTGCAGA GTAAACTCCAAGACGAAGCCAACTACCATCTTTATG GCAGCCGCATGGACAGGCAG ACG AAACAGCAGCCCAGACAGAATGTGGCTTACAACAGAG AGGAGGAAAG GAG AC GCAGGGTCTCCCATGACCCTTTTG CACAGCAAAGACCTTACGAGAATTTTCAGAATA CAGAGGGAAAAGGCACTGCTTATTCCAGTGCAGCCAGTCATGGTAATGCAGTGCAC CAGCCCTCAGGGCTCACCAGCCAACCTCAAGTACTGTATCAGAACAATG GATTATAT AGCT C AC ATGGCTTT GGA AC AAGACC ACT GGAT CC AG G A AC AGC AGGT CCC AG AGT TTGGTACAGGCCAATTCCAAGTCATATGCCTAGTCTGCATAATATCCCAGTGCCTGA GACCAACTATCTAGGAAATACACCCACCATGCCATTCAGCTCCTTG CCACCAACAGA TG AATCTATAAAATATACC ATATAC AATAG TAC TG G C ATTC AG ATTG G AG CC TAC AA TT A T AT G G AGATT GGT GGGACGAGTT C AT C ACT ACT AG AC AGC AC A A A T ACG AACTT CAAAG AAG AG CCAG CTG CTAAG TACCAAG CTATCTTTG ATAATACCACTAG TCTG AC G G ATAAACACCTG G ACCCAATCAG G G AAAATCTG G G AAAG CACTG G AAAAACTG TG CCCGTAAACTGG GCTTCACACAGTCTCAGATTGATG AAATTG ACCATGACTATG AGC GAGAT GGACTGA A A G A A A AGGTTT ACC AG AT GCT CC A A A AG T GGGT GAT GAGGGA A GGCATAAAGGGAGCCACGGTGGGGAAGCTGGCCCAGGCGCTCCACCAGTGTTCCAG GATCGACC TTCT GAGC AGCTT GATTT ACGTC AGCC AG A AC T A A
CDS de TRAF6 humana (SEQ ID NO: 36)
ATGAGTCTGCTAAACTGTGAAAACAGCTGTGG ATCCAGCCAGTCTGAAAGTGACTG CTGTGTGGCCATGGCCAGCTCCTGTAGCGCTGTAACAAAAGATGATAGTGTGGGTGG AACTGCCAGCACGGGGAACCTCTCCAGCTCATTTATGGAGGAGATCCAGGGATATG ATGTAGAGTTTGACCCACCCCTGGAAAGCAAGTATGAATGCCCCATCTGCTTGATGG C ATT ACGAGAAGC AGTGC A A ACGCC AT GCGGCC AT AGGTT CT GC AAAGCCTGC AT C ATAAAATCAATAAG G G ATG C AG G TC ACAAATG TC C AG TTG AC AATG AAATAC TG C T GGAAAATCAACTATTTCCAG ACAATTTTG CAAAACG TG AG ATTCTTTCTCTG ATG G T GAAATGTCCAAATG AAG G TTG TTTG CACAAG ATG G AACTG AG ACATCTTG AG G ATC ATCAAGCACATTGTGAGTTTGCTCTTATGGATTGTCCCCAATGCCAGCGTCCCTTCCA AAAATTCCATATTAATATTCACATTCTG AAG G ATTG TCCAAG G AG ACAG G TTTCTTG TG ACAACTG TG CTG CATCAATG G CATTTG AAG ATAAAG AG ATCCATG ACCAG AACT G TCCTTTG G CAAATG TCATCTG TG AATACTG CAATACTATACTCATCAG AG AACAG A TGCCTAATCATTATGATCTAGACTGCCCTACAGCCCCAATTCCATG CACATTCAGTA CTTTTGG TTG CCATG AAAAGATGCAGAGGAATCACTTGG CACGCCACCTACAAGAG AACACCCAGTCACACATGAGAATG TTG GCCCAGGCTGTTCATAGTTTGAG CG TTATA CCCG ACTCTGGGTATATCTCAGAGGTCCGGAATTTCCAGGAAACTATTCACCAGTTA GAGGGTCGCCTTG TAAGACAAG ACCATCAAATCCGG GAGCTGACTGCTAAAATG GA
AACTCAG AG TATG TATG TAAG TG AG CTCAAACG AACCATTCG AACCCTTG AG G ACA AAG TT GCT G A A A T CGAAGC AC AGC AG T GC A ATG G A ATTT A T ATTT G G AAG ATT GGC AAC TTT G G AAT GC ATTT G AA A T GTC A AG AAG AG G AG AAAC C T GTTGT GATTC A T AGC CCTGGATTCTACACTGGCAAACCCGGGTACAAACTGTGCATGCGCTTGCACCTTCAG TTACCGACTGCTCAGCGCTGTGCAAACTATATATCCCTTTTTGTCCACACAATG CAA GGAGAATATGACAGCCACCTCCCTTGGCCCTTCCAGGGTACAATACGCCTTACAATT CTTG ATCAG TCTG AAG CACCTG TAAG G CAAAACCACG AAG AG ATAATG G ATG CCAA ACCAGAGCTGCTTGCTTTCCAGCGACCCACAATCCCACGGAACCCAAAAGGTTTTGG CTATG TAACTTTTATG CATCTG G AAG CCCTAAG ACAAAG AACTTTCATTAAG G ATG A CACATTATTAGTGCGCTGTGAGGTCTCCACCCGCTTTGACATGGGTAGCCTTCGGAG GGAGGGTTTT C AGCC ACG AAG TACT GAT GC AGGGGT A T AG
CDS de TTP humana (SEQ ID NO: 37)
ATGGCCAACCGTTACACCATGGATCTGACTGCCATCTACGAGAGCCTCCTGTCGCTG AGCCCTGACGTGCCCGTGCCATCCGACCATGGAGGGACTGAGTCCAGCCCAGGCTG GGGCTCCTCGGGACCCTGGAGCCTGAGCCCCTCCGACTCCAGCCCGTCTGGGGTCAC CTCCCGCCTGCCTGGCCGCTCCACCAGCCTAGTGGAGGGCCGCAGCTGTGGCTGGGT GCCCCCACCCCCTGGCTTCGCACCGCTGGCTCCCCGCCTGGGCCCTGAGCTGTCACC CTCACCCACTTCGCCCACTGCAACCTCCACCACCCCCTCGCGCTACAAGACTGAGCT ATGTCGGACCTTCTCAGAGAGTGGGCGCTGCCGCTACGGGGCCAAGTGCCAGTTTGC CCATGGCCTGGGCGAGCTGCGCCAGGCCAATCGCCACCCCAAATACAAGACGGAAC TCTGTCACAAGTTCTACCTCCAGGGCCGCTGCCCCTACGGCTCTCGCTGCCACTTCAT CCACAACCCTAGCGAAGACCTGGCGGCCCCGGGCCACCCTCCTGTGCTTCGCCAGA GCATCAGCTTCTCCGGCCTGCCCTCTGGCCGCCGGACCTCACCACCACCACCAGGCC TGGCCGGCCCTTCCCTGTCCTCCAGCTCCTTCTCGCCCTCCAGCTCCCCACCACCACC TGGGGACCTTCCACTGTCACCCTCTGCCTTCTCTGCTGCCCCTGGCACCCCCCTGGCT CGAAGAGACCCCACCCCAGTCTGTTGCCCCTCCTGCCGAAGGGCCACTCCTATCAGC GTCTGGGGGCCCTTGGGTGGCCTGGTTCGGACCCCCTCTGTACAGTCCCTGGGATCC GACCCTGATGAATATGCCAGCAGCGGCAGCAGCCTGGGGGGCTCTGACTCTCCCGT CTTCGAGGCGGGAGTTTTTGCACCACCCCAGCCCGTGGCAGCCCCCCGGCGACTCCC CATCTTCAATCGCATCTCTGTTTCTGAGTGA
Una molécula de ácido nucleico antisentido puede ser complementaria con toda o parte de una región no codificante de la cadena codificante de una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína a P-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TrAF2, TRAF6 o TTPMEKK1. Las regiones no codificantes (regiones no traducidas en 5' y 3') son las secuencias en 5' y 3' que flanquean la región codificante en un gen y no se traducen en aminoácidos.
Basándose en las secuencias descritas en esta memoria, un experto en la técnica puede elegir y sintetizar fácilmente cualquiera de una serie de ácidos nucleicos antisentido apropiados para dirigirse a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descrita en esta memoria. Los acidos nucleicos antisentido que se dirigen a un ácido nucleico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTPMEKK1 se pueden diseñar utilizando el software disponible en el Sitio web de Integrated DNA Technologies.
Un ácido nucleico antisentido puede tener, por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 o 50 nucleótidos o más de longitud. Se puede construir un oligonucleótido antisentido utilizando reacciones de ligadura enzimática y síntesis química utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, un ácido nucleico antisentido se puede sintetizar químicamente utilizando nucleótidos modificados de diversas formas o nucleótidos de origen natural diseñados para aumentar la estabilidad física del dúplex formado entre los ácidos nucleicos antisentido y sentido, p. ej., derivados de fosforotioato y nucleótidos sustituidos con acridina o para aumentar la estabilidad biológica de las moléculas.
Los ejemplos de nucleótidos modificados que pueden utilizarse para generar un ácido nucleico antisentido incluyen 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacético (v), wybutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, N6-isopenteniladenina, 5-metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracilo-5-oxiacético, ácido uracilo-5-oxiacético (v), 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil)uracilo, (acp3)w y 2,6-diaminopurina. Como alternativa, el ácido nucleico antisentido se puede producir biológicamente utilizando un vector de expresión en el que se ha subclonado un ácido nucleico en una orientación antisentido (es decir, el ARN transcrito a partir del ácido nucleico insertado tendrá una orientación antisentido para un ácido nucleico diana de interés).
Las moléculas de ácido nucleico antisentido descritas en esta memoria pueden prepararse in vitro y administrarse a un sujeto, p. ej., un sujeto humano. Como alternativa, pueden generarse in situ de manera que se hibriden con o se unan a ARNm celular y/o ADN genómico que codifica una proteína AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP para inhibir de este modo la expresión, p. ej., inhibiendo la transcripción y/o la traducción. La hibridación puede ser por complementariedades de nucleótidos convencionales para formar un dúplex estable o, por ejemplo, en el caso de una molécula de ácido nucleico antisentido que se une a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco mayor de la doble hélice. Las moléculas de ácido nucleico antisentido se pueden administrar a una célula de mamífero utilizando un vector (p. ej., un vector de adenovirus, un lentivirus o un retrovirus).
Un ácido nucleico antisentido puede ser una molécula de ácido nucleico a-anomérico. Una molécula de ácido nucleico aanomérico forma híbridos bicatenarios específicos con ARN complementario en los que, al contrario que las unidades p habituales, las cadenas corren paralelas entre sí (Gaultier et al., Nucleic Acids Res. 15: 6625-6641, 1987). El ácido nucleico antisentido también puede comprender un análogo quimérico de ARN-ADN (Inoue et al., FEBS Lett. 215: 327­ 330, 1987) o un 2'-O-metilrribonucleótido (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15: 6131-6148, 1987).
Otro ejemplo de un ácido nucleico inhibidor es una ribozima que tiene especificidad por un ácido nucleico que codifica un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP, p. ej., especificidad por una cualquiera de las SEQ ID NO: 1-37). Las ribozimas son moléculas de ARN catalíticas con actividad ribonucleasa que son capaces de escindir un ácido nucleico monocatenario, tal como un ARNm, con el que tienen una región complementaria. Por lo tanto, las ribozimas (p. ej., ribozimas de cabeza de martillo (descritas en Haselhoff y Gerlach, Nature 334: 585-591, 1988)) pueden utilizarse para escindir catalíticamente transcritos de ARNm para inhibir de este modo la traducción de la proteína codificada por el ARNm. Un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se puede utilizar para seleccionar un ARN catalítico que tenga una actividad ribonucleasa específica de un grupo de moléculas de ARN. Véase, p. ej., Bartel et al., Science 261: 1411­ 1418, 1993.
Como alternativa, una ribozima que tiene especificidad por un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP se pueden diseñar en función de la secuencia de nucleótidos de cualquier de las secuencias de ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP descritas en esta memoria. Por ejemplo, se puede construir un derivado de un ARN de IVS de Tetrahymena L-19 en el que la secuencia de nucleótidos del sitio activo es complementaria a la secuencia de nucleótidos que se ha de escindir en un ARNm de AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (véase, p. ej., las Patentes de los EE.UU. N.° 4.987.071 y 5.116.742).
Un ácido nucleico inhibidor también puede ser una molécula de ácido nucleico que forma estructuras de triple hélice. Por ejemplo, la expresión de un polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP puede inhibirse dirigiéndose a secuencias de nucleótidos complementarias a la región reguladora del gen que codifica el polipéptido AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IkB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-kB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFa, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 o TTP (p. ej., el promotor y/o potenciador, p. ej., una secuencia que está al menos 1 kb, 2 kb, 3 kb, 4 kb o 5 kb en dirección 5' del estado de inicio de la transcripción) para formar estructuras de triple hélice que impidan la transcripción del gen en las células diana. Véase en general Maher, Bioassays 14(12): 807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des.
6(6): 569-84, 1991; y Helena, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660: 27-36, 1992.
En diversas realizaciones, los ácidos nucleicos inhibidores se pueden modificar en el resto de azúcar, el resto de base o la cadena principal de fosfato para mejorar, p. ej., la solubilidad, la estabilidad o la hibridación de la molécula. Por ejemplo, la cadena principal de desoxirribosa fosfato de los ácidos nucleicos puede modificarse para generar ácidos nucleicos peptídicos (véase, p. ej., Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1): 5-23, 1996). Los ácidos nucleicos peptídicos (PNA) son miméticos de ácidos nucleicos, p. ej., miméticos de ADN, en los que la cadena principal de desoxirribosa fosfato se reemplaza por un esqueleto pseudopeptídico y solo se conservan las cuatro bases nitrogenadas naturales. La cadena principal neutra de los PNA permite la hibridación específica con el ARN y el ADN en condiciones de baja fuerza iónica. Los oligómeros de PNA se pueden sintetizar utilizando protocolos convencionales de síntesis de péptidos en fase sólida (véase, p. ej., Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996). Los PNA se pueden utilizar como agentes antisentido o antigénicos para la modulación específica de secuencia de la expresión génica, p. ej., induciendo la detención de la transcripción o traducción o inhibiendo la replicación.
Moléculas pequeñas
En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña es un inhibidor de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral (TACE) (p. ej., Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). En algunas realizaciones, el agente anti-TNFa es C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18): 12457-66, 2014). En algunas realizaciones, la molécula pequeña es LMP-420 (p. ej., Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3: 8, 2006). En algunas realizaciones, el inhibidor de TACE es TMI-005 y BMS-561392. Se describen ejemplos adicionales de inhibidores de moléculas pequeñas, p. ej., en He et al., Science 310 (5750): 1022-1025, 2005.
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFa es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-kB y TRADD en una célula (p. ej., en una célula obtenida de un sujeto, una célula de mamífero).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFa es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de CD14, MyD88 (véase, p. ej., Olson et al., Scientific Reports 5: 14246, 2015), ras (p. ej., Baker et al., Nature 497: 577-578, 2013), raf (p. ej., vemurafenib (PLX4032, RG7204), tosilato de sorafenib, PLX-4720, dabrafenib (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, sorafenib, GW5074, TAK-632, CEP-32496, encorafenib (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 y MLN2480).
En algunos ejemplos, el agente anti-TNFa inhibidor de TNFa es una molécula pequeña que inhibe la actividad de uno de MK2 (PF 3644022 y PHA 767491), JNK (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), c-jun (p. ej., AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, péptido c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 y TCS JNK6o), MEK3/6 (p. ej., Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6: 27, 2013), p38 (p. ej., AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, diclorhidrato de DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 y VX 745), PKR (p. ej., 2-aminopurina o CAS 608512-97-6), TTP (p. ej., CAS 329907-28-0), MEK1/2 (p. ej., Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9: 993-1003, 2015), e Rk 1/2 (p. ej., Mandal et al., Oncogene 35: 2547-2561, 2016), NIK (p. ej., Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 4515-4520, 2010), IKK (p. ej., Reilly et al., Nature Med. 19: 313-321, 2013), IkB (p. ej., Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20: 395-405, 2011), NF-kB (p. ej., Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12): 775-787, 2010), rac (p. ej., Patente de los EE.UU. N.° 9.278.956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1): 96-110, 2015), LBP (véase, p. ej., la Patente de los EE.UU. N.° 5.705.398) y TRAF6 (p. ej., 3 [(2,5-dimetilfenil)amino]-1-fenil-2-propen-1-ona).
En algunas realizaciones de cualquiera de los métodos descritos en esta memoria, el ácido nucleico inhibidor puede tener de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos (p. ej., de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 12 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 14 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 16 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 16 nucleótidos a aproximadamente 18 nucleótidos, de aproximadamente 18 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 24 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 22 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 26 nucleótidos, de aproximadamente 24 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 26 nucleótidos a aproximadamente 28 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 28 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 38 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 36 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 34 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 32 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 32 nucleótidos a aproximadamente 35 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 35 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 42 nucleótidos a aproximadamente 45 nucleótidos o de aproximadamente 45 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos) de longitud. Un experto en la técnica apreciará que los ácidos nucleicos inhibidores pueden comprender al menos un ácido nucleico modificado en el extremo 5' o 3' del ADN o ARN.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor se puede formular en un liposoma, una micela (p. ej., una micela mixta), una nanoemulsión o una microemulsión, una nanopartícula sólida o una nanopartícula (p. ej., una nanopartícula que incluye uno o más polímeros sintéticos). En el documento US 2016/0090598 se describen características estructurales de ejemplo adicionales de ácidos nucleicos inhibidores y formulaciones de ácidos nucleicos inhibidores.
En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en esta memoria) puede incluir una solución salina estéril (p. ej., solución salina tamponada con fosfato (PBS)). En algunas realizaciones, el ácido nucleico inhibidor (p. ej., cualquiera de los ácidos nucleicos inhibidores descritos en esta memoria) puede incluir una molécula de suministro específica de tejido (p. ej., un anticuerpo específico de tejido).
Preparación de Compuestos y Ensayos Biológicos
Como puede apreciar el experto en la técnica, métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas de esta memoria serán evidentes para los expertos ordinarios en la técnica. Se conocen en la técnica transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en esta memoria e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos.
Ejemplos de preparación
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
ACN = acetonitrilo
BTC = cloroformiato de triclorometilo
DCM = diclorometano
DEA = dietilamina
DMF = W,W-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
EtOH = etanol
Hex = hexano
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
Me = metilo
MeOH = metanol
NBS = W-bromosuccinimida
NCS = W-clorosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd(dppf)Cl2 = dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Ph = fenilo
HPP3cl2 = diclorotrifenilfosforano
Pi = piridina
TA = temperatura ambiente
TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
TBS = ferc-butildimetilsililo
TBSCl = cloruro de ferc-butildimetilsililo
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
UV = ultravioleta
Generalidades
El progreso de las reacciones se controló con frecuencia mediante TLC o LC-MS. La identidad de los productos se confirmó con frecuencia por LC-MS. La LC-MS se registró utilizando uno de los siguientes métodos. Método A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (1,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método B: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (1,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4 HCO3 al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 2 minutos.
Método C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3x50 mm, columna de 2,5 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (2,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Método D: Kinetex EVO, C18, 3x50 mm, columna de 2,2 um, inyección de 1,0 ul, caudal 1,5 ml/min, intervalo de exploración 90-900 uma, intervalo de UV 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (2,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4 HCO3 al 0,5 %), tiempo de ejecución total de 3 minutos.
Los objetivos finales se purificaron mediante HPL-Prep. La HPL-Prep se realizó utilizando el siguiente método.
Método E: HPL-Prep: Columna, XBridge Shield RP18 OBD (19x250 mm, 10 um); fase móvil, Agua (NH4 HCO3 10 mmol/l) y ACN, detección UV 254/210 nm.
Los objetivos finales se purificaron mediante HPL-Prep. La HPL-Prep se realizó utilizando el siguiente método.
Método F: HPL-Prep: Higgins Analytical Proto 200, columna C18, 250 x 20 mm, 10 um; fase móvil, agua (TFA al 0,1 %) y ACN (TFA al 0,1 %), detección UV 254/210 nm.
La RMN se registró en BRUKER NMR 300,03 MHz, DUL-CH, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 o BRUKER NMR 400,13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120.
La RMN se registró en 250 MHz, BRUKER AC 250 NMR
Los compuestos racémicos de esta invención se pueden resolver para proporcionar enantiómeros individuales utilizando una diversidad de métodos conocidos. Por ejemplo, pueden utilizarse fases estacionarias quirales y las condiciones de elución pueden incluir fase normal o fluido supercrítico con o sin aditivos ácidos o básicos. Pueden utilizarse ácidos o bases enantioméricamente puros para formar sales diastereoméricas con los compuestos racémicos, por lo que pueden obtenerse enantiómeros puros mediante cristalización fraccionada. Los racematos también se pueden derivatizar con reactivos auxiliares enantioméricamente puros para formar mezclas diastereoméricas que se pueden separar. Después se elimina el auxiliar para proporcionar enantiómeros puros.
Los compuestos de esta memoria pueden prepararse, por ejemplo, utilizando la ruta de síntesis que se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000236_0001
Esquema de objetivos finales: Los Esquemas A-E ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento del ácido 1 y la sulfonamida 2 para producir la acil sulfonamida 3.
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Esquem a E l
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Esquema de Intermedios de Sulfonamidas: Los Esquemas F-Z ilustran la preparación de intermedios de sulfonamidas. Se entiende que la numeración utilizada en los esquemas a continuación se refiere únicamente a los intermedios y que los intermedios son distintos de los compuestos de fórmula A, I y/o II que pueden tener la misma designación numérica. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el número intermedio "116" en el Esquema AB a continuación es distinto del compuesto 116 descrito en esta memoria.
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5-(2-Hidroxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-Mercaptotiazol-5-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 2-bromot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (10 g, 45 mmol), EtOH (100 ml) e h¡drogenosulfuro de sod¡o (5 g, 89 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y después se enfr¡ó a 0 °C con un baño de agua/h¡elo. El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a 3 con cloruro de h¡drógeno (1 N). Los sól¡dos se recog¡eron por f¡ltrac¡ón. Esto d¡o como resultado 6 g (76 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 176,0 (M+1).
Etapa 2: 2-(Clorosulfon¡l)t¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 2-mercaptot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (6 g, 34 mmol) y ác¡do acét¡co (60 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de h¡poclor¡to de sod¡o (60 ml, al 8%-10 % en peso) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA y después se d¡luyó con 100 ml de agua. La soluc¡ón se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 5 g (en bruto, 60 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. El producto en bruto se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 3: 2-Sulfamo¡lt¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 2-(clorosulfon¡l)t¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (5 g, 21 mmol) y DCM (50 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de una soluc¡ón saturada de amoníaco en DCM (10 ml) en porc¡ones a TA. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto d¡o como resultado 3 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. Ms -ESI: 223,0 (M+1).
Etapa 4: 5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado con y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 2-sulfamo¡lt¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (3 g, 13,5 mmol) en THF (25 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 18 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 14 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 30 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 2,3 g (78 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 223,0 (M+1), 221,0 (M-1).
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5-Isoprop¡ltiazol-2-sulfonam¡da
Etapa 5: 5-Isopropilt¡azol-2-sulfonam¡da
En un tubo sellado de 40 ml se dispuso 5-(2-hidroxipropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da (500 mg, 2,25 mmol) en TFA (5 ml) y Et3S¡H (5 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4 a 1:2). Esto dio como resultado 380 mg (82 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-Es I: 205,0 (M-1).
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4-(1-H¡drox¡c¡cloprop¡l)t¡ofeno-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 4-(1-H¡drox¡c¡cloprop¡l)t¡ofeno-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 5-sulfamo¡lt¡ofeno-3-carbox¡lato de met¡lo (5,525 g, 24,97 mmol), THF (80 ml) y T¡(¡-PrO)4 (1,5 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de EtMgBr/THF (3 M, 21 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 30 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto d¡o como resultado 662 mg (12%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Figure imgf000240_0002
3-Cloro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1: 3-Cloro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso una soluc¡ón de 3-cloro-5-sulfamo¡lbenzoato de met¡lo (579 mg, 2,32 mmol) en THF (30 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 3,5 ml) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 12 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 20 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto d¡o como resultado 415 mg (72%) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 248,0, 250,0 (M-1).
Figure imgf000241_0001
3-(2-Hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-Sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (2 g, 8,5 mmol) en DCM (35 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 1,753 g (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 214,0 (M-1).
Etapa 2: 3-(2-Hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 3-sulfamoilbenzoato de metilo (1,753 g, 8,14 mmol) en THF (70 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 12,2 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 30 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 5 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 1,642 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 214,0 (M-1).
Tabla 2. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando el procedimiento similar para convertir el compuesto 7 en el compuesto 8 mostrado en el Esquema I.
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5-(2-Hidroxipropan-2-il)tiofeno-2-sulfonamida
El Intermedio 8 se preparó utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 7 en el Intermedio 5 mostrado en el Esquema I. MS-Es I: 220,0 (M-1).
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3-(Metilsulfonil)bencenosulfonamida
Etapa 1: Cloruro de 3-(metilsulfonil)benceno-1-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 3-(metilsulfonil)bencenamina (200 mg, 1,17 mmol) en HCl (6 M, 5 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de NaNO2 (97 mg, 1,41 mmol) en agua (0,5 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió a una solución saturada de SO2 en AcOH (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl2 (157 mg, 1,17 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 250 mg (84%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 3-(Metilsulfonil)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso cloruro de 3-(metilsulfonil)benceno-1-sulfonilo (250 mg, 0,98 mmol) y DCM (3 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se diluyó con 5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo; y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 220 mg (en bruto, 95 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 234,0 (M-1).
Tabla 3. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 9 en el Intermedio 9 mostrado en el Esquema J.
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1 -Isopropil-1 H-pirazol-3-sulfonamida
Etapa 1: 1-Isopropil-3-nitro-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 3-nitro-1H-pirazol (10 g, 88,4 mmol) en DCM (100 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60 %, 3,9 g) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto le siguió la adición gota a gota de 2-bromopropano (14,1 g, 114,6 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C en 10 min. La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 11,8 mg (86%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 1-isopropil-3-nitro-1 H-pirazol (10,8 g, 69,6 mmol) en MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 1,5 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La mezcla se agitó durante 24 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 7,27 mg (83%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 126,1 (M+1).
Las etapas 3-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 9 en el Intermedio 9 mostrado en el Esquema J para proporcionar el Intermedio 13. MS-ESI: 188,0 (M-1).
Esquem a
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ntermedio 14
In te rm ed io 14
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4-(2-Hidrox¡propan-2-¡l)furan-2-sulfonamida
Etapa 1: 5-(Clorosulfonil)furan-3-carboxilato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml se dispuso furan-3-carboxilato de etilo (7 g, 50 mmol) y DCM (200 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de ácido clorosulfónico (5,8 g, 49,8 mmol) con agitación a -10 °C. Después, la reacción se agitó durante 48 h a TA y el sistema se enfrió a -10 °C. Después, a lo anterior se añadió piridina (3,96 g, 50,1 mmol) y pentacloruro de fósforo (11,46 g, 55,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 7,13 g (60 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 5-Sulfamo¡lfuran-3-carbox¡lato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso una solución de 5-(clorosulfonil)furan-3-carboxilato de etilo (6,111 g, 25,61 mmol) en DCM (60 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (40 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4 a 1:2). Esto dio como resultado 3,698 g (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Etapa 3: 4-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)furan-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 5-sulfamoilfuran-3-carboxilato de etilo (3,698 g, 16,87 mmol) en THF (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 25 ml) con agitación a -10 °C. La solución resultante se agitó durante 10 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 2,6 g (75 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 204,0 (M-1).
.
compuesto 15 en el Intermedio 14 mostrado en el Esquema L.
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Figure imgf000245_0001
3-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-metilbencenosulfonamida
Etapa 1: 3-(Clorosulfonil)-2-metilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 3-amino-2-metilbenzoato de metilo (2 g, 12,1 mmol) y HCl (6 M, 10 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de NaNO2 (1 g, 14,5 mmol) en agua (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió gota a gota a una solución saturada de SO2 en AcOH (15 ml) con agitación a 0 °C. Después, a lo anterior se le añadió CuCl2 (1,63 g, 12,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 15 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 2 g (66 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-Metil-3-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 3-(clorosulfonil)-2-metilbenzoato de metilo (2 g, 8,04 mmol) en DCM (10 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 1,2 g (65 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 228,0 (M-1).
Etapa 3: 3-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-metilbencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-metil-3-sulfamoilbenzoato de metilo (1,2 g, 5,23 mmol) en THF (20 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 8,7 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 15 ml de NH4 Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,1 g (en bruto, 92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 228,1 (M-1).
Tabla 5. Los Intermedios en la siguiente Tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Intermedio 19 mostrado en el Esquema M.
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Figure imgf000247_0001
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Etapa 1: 3-N¡tro-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado con y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 3-bromo-5-n¡trobenzoato de et¡lo (5,5 g, 20,1 mmol), d¡oxano (250 ml), agua (50 ml), ác¡do (p¡r¡d¡n-4-¡l)borón¡co (3,0 g, 24,4 mmol), CS2 CO3 (12,7 g, 38,98 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 0,82 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a 90 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:1 a 3:1). Esto d¡o como resultado 4,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 273,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Am¡no-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)benzoato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 3-n¡tro-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)benzoato de et¡lo (4,2 g, 15,4 mmol) y MeOH (150 ml). Después se añad¡ó Pd/C (10 % en peso, 500 mg). En el matraz se h¡zo vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 días a TA en atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La soluc¡ón resultante se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 3,7 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 243,1 (M+1).
Las etapas 3-5 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 18 en el Intermed¡o 19 mostrado en el Esquema M para proporc¡onar el Intermed¡o 34. MS-ESI: 293,1 (M+1), 291,1 (M-1).
Figure imgf000249_0001
5-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)b¡fen¡l-3-sulfonam¡da
El Intermed¡o 35 se preparó ut¡l¡zando proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 21 en el Intermed¡o 34 mostrado en el Esquema N. MS-ESI: 290,1 (M-1).
Figure imgf000249_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se d¡spuso 3-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (5 g, 27,0 mmol), THF (150 ml), ác¡do fen¡lborón¡co (6,59 g, 54,1 mmol), Cu( OAc) 2 (7,36 g, 40,5 mmol) y p¡r¡d¡na (8,54 g, 108 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 14 h a 55 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:7 a 1:4). Esto d¡o como resultado 2 g (28 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS-ESl: 262,1 (M+1).
Etapa 2: 3-Am¡no-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 3-n¡tro-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de et¡lo (2 g, 7,66 mmol) y EtOH (50 ml). Después se añad¡ó Pd/C (10 % en peso, 200 mg). En el matraz se h¡zo vacío y se lavó abundantemente tres veces con h¡drógeno. La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de h¡drógeno. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 1 g (56 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 232,1 (M+1).
Las etapas 3-5 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Intermedio 19 mostrado en el Esquema M para proporcionar el Intermedio 36. MS-ESI: 280,1 (M-1).
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5-(2-H¡drox¡propan-2-il)-1-met¡l-1H-p¡razol-3-sulfonam¡da
Etapa 1: 1-Metil-3-n¡tro-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 3-nitro-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (15 g, 87,7 mmol), DMF (50 ml), carbonato de potasio (22,4 g, 162 mmol) y CH3 I (18,5 g, 130 milimoles). La solución resultante se agitó durante 15 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 17 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 186,0 (M+1).
Etapa 2: 3-Amino-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carbox¡lato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (17 g, 91,8 mmol) y EtOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 2 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4 a 2:3). Esto dio como resultado 11,6 g (81 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 156,1 (M+1).
Las etapas 3-5 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Intermedio 19 mostrado en el Esquema M para proporcionar el Intermedio 37. MS-ESI: 218,0 (M-1).
Esquema Q:
Figure imgf000251_0001
3-(2-H¡drox¡propan-2-il)-5-morfol¡nobencenosulfonam¡da
Etapa 1: 3-Bromo-5-nitrobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (25 g, 101,6 mmol) y EtOH (200 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de tionilo (15 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a 80 °C y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 27,5 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 3-(Morfol¡n-4-¡l)-5-n¡trobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (10 g, 36,5 mmol), tolueno (250 ml), morfolina (4,6 g, 52,8 mmol), t -BuONa (5 g, 52,0 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (1,9 g, 1,93 mmol) y BlNAP (1,2 g, 1,93 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 h a 60 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:30 a 1:10). Esto dio como resultado 2,8 g (27 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 281,1 (M+1).
Etapa 3: 3-Am¡no-5-(morfol¡n-4-¡l)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 3-(morfolin-4-il)-5-nitrobenzoato de etilo (3,0 g, 10,7 mmol), MeOH (100 ml). Después se añadió Pd/C (10 % en peso, 300 mg). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 2,6 g (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 251,1 (M+1).
Las etapas 4-6 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 18 en el Intermedio 19 mostrado en el Esquema M para proporcionar el Intermedio 38. MS-ESI: 299,1 (M-1).
Figure imgf000252_0001
3-((terc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Las etapas 1-3 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 18 en el Intermed¡o 19 mostrado en el Esquema M para proporc¡onar el compuesto 45. MS-ESI: 212,1 (M-1).
Etapa 4: 3-((terc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se d¡spuso 3-(h¡drox¡met¡l)-4-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (1,9 g, 7,75 mmol), DMF (20 ml), ¡m¡dazol (1,06 g, 15,57 mmol) y TBDPSCl (3,2 g, 11,64 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2 x 20 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPL-Prep-Ultrarráp¡da con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones (IntelFlash-1): Columna, gel de síl¡ce C18; fase móv¡l, ACN/H2 O (10 mmol/NH4HCO3) =1:4 aumentando a ACN/H2 O (10 mmol/NH4HCO3) =4:1 en 30 m¡n; Detector, UV 210 nm. Esto d¡o como resultado 1,4 g (37 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. MS-ESI: 482,2 (M-1).
Esquema S:
Figure imgf000252_0002
Figure imgf000252_0003
5-((terc-But¡ld¡fenils¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: (2-Bromotiazol-5-il)metanol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 2-bromot¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (15 g, 67,55 mmol) en EtOH (100 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de boroh¡druro de sod¡o (5,13 g, 139,3 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 10 g (en bruto, 76 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo. MS-ESI: 195,9, 193,9 (M+1).
Etapa 2: 2-Bromo-5-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso (2-bromot¡azol-5-¡l)metanol (8 g, 41,2 mmol), DCM (50 ml), TBDPSCl (12,5 g, 45,5 mmol) e ¡m¡dazol (5,6 g, 82,4 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:100 a 1:80). Esto d¡o como resultado 15 g (84 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amar¡llo claro. MS-ESI: 434,0, 432,0 (M+1).
Etapa 3: 5-((terc-But¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado con y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 2-bromo-5-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡lox¡)met¡l)t¡azol (15 g, 34,7 mmol) y THF (200 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de n-BuL¡ (2,5 M, 16,7 ml) con ag¡tac¡ón a -78 °C. La soluc¡ón resultante se agitó durante 30 m¡n a -78 °C. A lo anter¡or se le ¡ntrodujo SO2. La reacc¡ón se calentó a TA y se agitó durante 30 m¡n y después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con DCM (150 ml) y después se añadió n Cs (5,7 g, 42,69 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a TA. A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (100 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 7,5 g (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 431,1 (M-1).
Figure imgf000253_0001
5-(1-(terc-But¡ld¡fen¡ls¡lilox¡)et¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-Bromotiazol-5-carbaldehído
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso (2-bromotiazol-5-il)metanol (20 g, 103 mmol) y DCM (200 ml). A esto le siguió la adición de reactivo de Dess-Martin (46 g, 103 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:10). Esto dio como resultado 18 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 193,9, 191,9 (M+1).
Etapa 2: 1-(2-Bromotiazol-5-¡l)etanol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 2-bromotiazol-5-carbaldehído (18 g, 93,7 mmol) en THF (200 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 33 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. Después, la reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 2 x 200 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:15). Esto dio como resultado 15 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS-ESI: 209,9, 207,9 (M+1).
Las etapas 3-4 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 46 en el Intermedio 40 mostrado en el Esquema S para proporcionar el Intermedio 41. MS-ESI: 445,1 (M-1).
Esquema U:
□ess-Mar rttiin
Figure imgf000254_0002
Etapa r
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0003
5-(1-(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 1-(2-Bromot¡azol-5-¡l)etanona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 1-(2-bromotiazol-5-il)etanol (5,792 g, 27,84 mmol), DCM (150 ml) y reactivo de Dess-Martin (17,72 g, 41,78 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:5). Esto dio como resultado 5,29 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS-ESI: 207,9, 205,9 (M+1).
Etapa 2: 2-Bromo-5-(1-metox¡prop-1-en-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (13,16 g, 38,39 mmol) y THF (100 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de LiHMDS (1 M, 38,52 ml), con agitación, a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C. A esto se le añadió una solución de 1-(2-bromotiazol-5-il)etanona (5,29 g, 25,67 mmol) en THF (30 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 100 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 4,38 g (73 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 235,9, 234,0 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-Bromotiazol-5-il)propanal
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispuso 2-bromo-5-(1-metoxiprop-1-en-2-il)t¡azol (4,38 g, 18,7 mmol), THF (30 ml), agua (50 ml) y HBr (47 % en peso, 50 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 70 °C y después se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,79 g (en bruto, 92 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 221,9, 219,9 (M+1).
Etapa 4: 2-(2-Bromot¡azol-5-¡l)propan-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso 2-(2-bromotiazol-5-il)propanal (4 g, 18,2 mmol) y EtOH (60 ml). A esto le siguió la adición de NaBH4 (1,38 g, 36,5 mmol) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 3,79 g (94 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 223,9, 222,0 (M+1).
Etapa 5: 2-Bromo-5-(1-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)propan-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso 2-(2-bromotiazol-5-il)propan-1-ol (3,79 g, 17,1 mmol), DMF (25 ml), imidazol (2,33 g, 34,2 mmol) y TBDMSCl (3,87 g, 25,7 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a TA y después se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15 a 1:10). Esto dio como resultado 3,12 g (54 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 338,0, 336,0 (M+1).
La etapa 6 utilizó un procedimiento similar para convertir el compuesto 47 en el Intermedio 40 mostrado en el Esquema S para proporcionar el Intermedio 42. MS-ESI: 335,1 (M-1).
Figure imgf000255_0001
5-(2-Metox¡propan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-(Tiazol-5-il)propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de etil tiazol-5-carboxilato de etilo (3,75 g, 23,9 mmol) en THF (50 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 40 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4 Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 80 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2 SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto dio como resultado 2,1 mg (61%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 144,0 (M+1).
Etapa 2: 5-(2-Metox¡propan-2-¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se dispuso una solución de 2-(tiazol-5-il)propan-2-ol (2,06 g, 14,4 mmol) en DMF (20 ml). A esto le siguió la adición de NaH (60 %, 1,15 g, 28,8 mmol) en porciones a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota CH3 I (3,07 g, 21,6 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 1,42 mg (63%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 158,1 (M+1). La etapa 3 utilizó un procedimiento similar para convertir el compuesto 47 en el Intermedio 40 mostrado en el Esquema S para proporcionar el Intermedio 43. MS-ESI: 235,0 (M-1).
Figure imgf000256_0001
5-(2-(terc-But¡ld¡met¡ls¡lilox¡)et¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-Bromo-5-(2-metoxiv¡n¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,2 g, 9,33 mmol), y THF (15 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de LiHMDS (1 M, 9,4 ml) con agitación a 0 °C. A esto se le añadió gota a gota una solución de 2-bromo-1,3-tiazol-5-carbaldehído (1,5 g, 7,81 mmol) en THF (10 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a 0 °C y después se inactivó mediante la adición de 50 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 1:80). Esto dio como resultado 1,3 g (76 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(2-Bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)acetaldehído
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 2-bromo-5-(2-(metoxivinil)tiazol (1,3 g, 5,91 mmol) y THF (10 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de hidrógeno acuoso (4 M, 5 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 60 °C. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 1,1 g (90 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 205,9, 207,9 (M+1).
Etapa 3: 2-(2-Bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)etano-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se dispuso 2-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)acetaldehído (1,1 g, 5,34 mmol), EtOH (10 ml) y borohidruro de sodio (200 mg, 5,43 milimoles). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se concentraron al vacío. Esto dio como resultado 1,0 g (90 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 207,9, 209,9 (M+1).
Etapa 4: 2-Bromo-5-(2-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)et¡l)t¡azol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se d¡spuso 2-(2-bromo-1,3-t¡azol-5-¡l)etano-1-ol (1,0 g, 4,81 mmol), DMF (10 ml), ¡m¡dazol (650 mg, 9,56 mmol) y TBDMSCl (1,1 g, 7,30 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 2 h a TA y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 2 x 20 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 1,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 324,0, 322,0 (M+1).
La etapa 5 ut¡l¡zó un proced¡m¡ento s¡m¡lar para convert¡r el compuesto 47 en el Intermed¡o 40 mostrado en el Esquema S para proporc¡onar el Intermed¡o 44. MS-ESI: 321,1 (M-1).
Figure imgf000257_0001
5-(1-(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l)t¡azol-2-sulfonam¡da
Etapa 1: 2-(T¡azol-5-¡l)acetato de terc-but¡lo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 5-bromot¡azol (3 g, 18,29 mmol), THF (30 ml), X-phos (1,74 g, 3,66 mmol) y Pd2(dba)3CHCb(950 mg, 0,91 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 0,5 h a TA. A lo anter¡or se le añad¡ó 2 -(bromoc¡nc¡o)acetato de terc-butílo (7,13 g, 27,37 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 4 h a 70 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:10 a 1:3). Esto d¡o como resultado 2,4 g ( 6 6 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 200,1 (M+1).
Etapa 2: 2-Met¡l-2-(t¡azol-5-¡l)propanoato de terc-but¡lo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 2-(t¡azol-5-¡l)acetato de terc-but¡lo (1 g, 5,02 mmol) y DMF (20 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de NaH (60 %, 600 mg, 25,00 mmol) en porc¡ones a 0 °C. La soluc¡ón se ag¡tó durante 0,5 h a 0 °C. A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón gota a gota de CH3 I (2,13 g, 15,06 mmol) con ag¡tac¡ón a 0 °C. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 2 h a TA y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 40 ml de NH4Cl (sat.). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 50 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se apl¡có sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:10 a 1:3). Esto d¡o como resultado 0,7 g (61 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro. MS-ESI: 2 2 8 , 1 (M+1).
Etapa 3: 2-Met¡l-2-(t¡azol-5-¡l)propan-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se d¡spuso 2-met¡l-2-(t¡azol-5-¡l)propanoato de terc-but¡lo (700 mg, 3,08 mmol) y THF (20 ml). A esto le s¡gu¡ó la ad¡c¡ón de L¡AlH4 (200 g, 5,27 mmol) en porc¡ones a 0 °C y se ag¡tó durante 2 h a 0 °C y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 1 ml de agua. Los sól¡dos se separaron por f¡ltrac¡ón. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto d¡o como resultado 400 mg (83 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 158,1 (M+1).
Las etapas 4-5 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 54 en el Intermed¡o 42 mostrado en el Esquema U para proporc¡onar el Intermed¡o 45. MS-ESI: 349,1 (M-1).
Figure imgf000258_0001
2-Fluoro-5-(2-met¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1: 2-(3-Bromo-4-fluorofen¡l)-2-met¡l-1.3-d¡oxolano
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso una soluc¡ón de 1-(3-bromo-4-fluorofen¡l)etano-1-ona (5 g.
23.0 mmol) en tolueno (50 ml). etano-1,2 -d¡ol (4 ml) y TsOH (200 mg. 1.16 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 6 h a 120 °C. Después. la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 100 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y después se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:5 a 1:4). Esto d¡o como resultado 5.5 mg (91%) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
La etapa 2 ut¡l¡zó un proced¡m¡ento s¡m¡lar para convert¡r el compuesto 47 en el Intermed¡o 40 mostrado en el Esquema S para proporc¡onar el Intermed¡o 46. MS-ESI: 260.0 (M-1).
Figure imgf000258_0002
5-Acet¡l-2-fluorobencenosulfonam¡da
Etapa 3: 5-Acet¡l-2-fluorobencenosulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 50 ml. se d¡spuso 2-fluoro-5-(2-met¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)benceno-1-sulfonam¡da (300 mg.
1.15 mmol). THF (5 ml) y cloruro de h¡drógeno (1 N. 5 ml). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA. El valor de pH de la soluc¡ón se ajustó a 7~8 con NaOH (2 M). La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 30 ml de acetato de et¡lo y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. Esto d¡o como resultado 240 mg (en bruto. 96 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. MS-ESI: 216.0 (M-1).
Figure imgf000259_0001
2-í2-H¡drox¡propan-2-il)t¡azol-5-sulfonam¡da
El compuesto 73 se preparó utilizando procedimientos similares para convertir el compuesto 68 en el Intermedio 47 que se muestra en el Esquema Y.
Etapa 4: 2-(2-H¡drox¡propan-2-¡l)t¡azol-5-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 2-acetiltiazol-5-sulfonamida (1 g, 4,85 mmol) y THF (20 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr (3 M, 7 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 14 h a TA y después se inactivó mediante la adición de 20 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 2 x 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5 a 1:3). Esto dio como resultado 580 mg (54%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 221,0 (M-1).
Esquema MM
Figure imgf000259_0002
Figure imgf000259_0003
Figure imgf000260_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso ácido 4-nitrobenzoico (20 g, 120 mmol), DCM (200 ml) y DMF (0,2 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (15 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 h a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado 22 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: N.N-dimetil-4-nitrobenzamida
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se dispuso clorhidrato de dimetilamina (6,5 g, 79,7 mmol), DCM (200 ml) y TFA (50 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de cloruro de 4-nitrobenzoílo (22 g, 119 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 6 h a TA y después se concentró al vacío. La mezcla resultante se lavó con 2 x 50 ml de agua. Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 16 g (69 % en dos etapas) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 195,1 (M+1).
Etapa 3: 4-Am¡no-N.N-d¡met¡lbenzam¡da
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se dispuso N,N-dimetil-4-nitrobenzamida (16 g, 82,4 mmol) y MeOH (100 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 1 g). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 13 g (96 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 165,1 (M+1).
Las etapas 4-5 utilizaron etapas similares a las descritas para el intermedio 38 que se muestra en el Esquema Q para proporcionar el compuesto 41. MS-ESI: 229,1 (M+1).
Figure imgf000260_0002
Figure imgf000261_0001
Ácido 2-(4-cloro-3.5-d¡fluoro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Cloro-3.5-d¡fluorobencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se d¡spuso 3,5-d¡fluorobencenam¡na (10.3 g. 79.8 mmol), ACN (100 ml) y NCS (10.8 g. 80.9 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 5 h a 80 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:3 a 1:1). Esto d¡o como resultado 7.1 g (54 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color gr¡s. 164.0. 166.0 (M+1).
Etapa 2: 2.6-D¡bromo-4-cloro-3.5-d¡fluorobencenam¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 4-cloro-3.5-d¡fluorobencenam¡na (4.0 g. 24.5 mmol). ACN (100 ml) y NBS (13.0 g. 73.0 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:6 a 1:4). Esto d¡o como resultado 7.4 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 319.8. 321.8. 323.8 (M+1). Las etapas 3-7 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 87 en el Intermed¡o 51 mostrado en el Esquema 00 (a cont¡nuac¡ón) para proporc¡onar el Intermed¡o 50. MS-ESI: 289.1. 291.1 (M-1).
Compuesto 84: 1H RMN (400 MHz. CDCla-d) 53.67 (hept. J = 7.2 Hz. 2H). 1.33 (d. J = 7.2 Hz. 12H).
Figure imgf000261_0002
Figure imgf000262_0001
Ácido 2-(4-cloro-2-isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)acét¡co
Etapa 1: 2-Bromo-4-cloro-6-(trifluoromet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se d¡spuso 4-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (5 g, 25,6 mmol), ACN (150 ml), NBS (9,2 g, 51,7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante la noche a TA y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:15 a 1:10). Esto d¡o como resultado 6 g (86 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. MS-ESI: 275,9, 273,9 (M+1).
Etapa 2: 4-Cloro-2-(prop-1-en-2-¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 2-bromo-4-cloro-6-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (1 equ¡v.), d¡oxano (0,372 M en react¡vo l¡m¡tante), agua (14,9 equ¡v.), Cs2CO3 (3,0 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-2-(prop-1-en-2-¡l)-1,3,2-d¡oxaborolano (2,67 equ¡v.) y Pd(dppf)Cl2 (9,8 % en moles). La soluc¡ón resultante se agitó durante 15 h a 100 °C y después se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo. Esto dio como resultado el compuesto del título.
Etapa 3: 4-Cloro-2-¡sopropil-6-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispuso 4-cloro-2-(prop-1-en-2-il)-6-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (1 equiv.) y MeOH (0,24 M en reactivo limitante). Después se añadió Pd/C (al 10 % en peso, Pd aproximadamente al 1,76 % en moles). En el matraz se hizo vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo. Esto dio como resultado el compuesto del título.
Etapa 4: 2-Bromo-5-cloro-1-isoprop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)benceno
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 4-cloro-2-isopropil-6-(trifluorometil)anilina (1,0 equiv.), ACN (0,12 M en reactivo limitante) y CuBr (1,50 equiv.). A esto le siguió la adición gota a gota de nitrito de terc-butilo (1,50 equiv.) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 h a 60 °C y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con éter de petróleo. Esto dio como resultado el compuesto del título.
Etapa 5: 2-(4-cloro-2-¡sopropil-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)acetato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso 2-bromo-5-cloro-1-isoprop¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)benceno (1,0 equiv.), THF (0,077 M en reactivo limitante), X-phos (10 % en moles) y Pd2 (dba)aCHCb (5 % en moles). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a TA. Después, a lo anterior se le añadió 2-(bromocincio)acetato de terc-butilo (1,9 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 70 °C y después se inactivó mediante la adición de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:100 a 3:97). Esto dio como resultado el compuesto del título.
Etapa 6: Ácido 2-(4-cloro-2-¡soprop¡l-6-(trifluoromet¡l)fen¡l)acét¡co
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso 2-(4-cloro-2-isoprop¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)acetato de terc-butilo (1,0 equiv.), DCM (0,53 M en reactivo limitante) y t Fa (0,53 M en reactivo limitante). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. Esto dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 279,0 (M-1). Compuesto 91: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,70 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,11-2,97 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure imgf000263_0001
Ácido 2-(4-cloro-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
Etapa 1: 4-Cloro-2.6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 2,6-b¡s(propan-2-¡l)an¡l¡na (5 g. 28.2 mmol), DMF (20 ml) y NCS (4.9 g. 36.7 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 15 h a TA y después se d¡luyó con 20 ml de agua. La soluc¡ón resultante se extrajo con 3 x 20 ml de DCM y las capas orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:10 a 1:5). Esto d¡o como resultado 3.7 g (62 %) del compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo. MS-ESI: 212.1. 214.1 (M+1). Las etapas 2-4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 89 en el Intermed¡o 51 mostrado en el Esquema 00 para proporc¡onar el Intermed¡o 58. MS-ESI: 253.1. 255.1 (M-1).
Figure imgf000263_0002
Figure imgf000264_0001
Ácido 2-(8-cloro-1.2.3.5.6.7-hexahidro-¡ndacen-4-¡l)acét¡co
Etapa 1: 8-Cloro-1,2.3.5.6.7-hexah¡dro-¡ndacen-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se d¡spuso 1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-¡ndacen-4-am¡na (1.73 g. 9.99 mmol). DMF (10 ml) y NCS (1.47 g. 11.0 mmol). La soluc¡ón resultante se agitó durante 12 h a TA y después se d¡luyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 x 10 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se aplicó sobre una columna de gel de síl¡ce y se eluyó con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:5 a 1:10). Esto d¡o como resultado 1.88 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo. MS-ESI: 208.1. 210.1 (M+1).
Las etapas 2-4 ut¡l¡zaron proced¡m¡entos s¡m¡lares para convert¡r el compuesto 89 en el Intermed¡o 51 mostrado en el Esquema 00 para proporc¡onar el Intermed¡o 60. MS-ESI: 249.1. 251.1 (M-1).
Figure imgf000264_0002
Esquema RR: Preparación de ácido 2-(4-bromo-2,6-diisoDronilfenü)acético
Figure imgf000264_0003
1-4 1-5 Intermedio 54
apa : reparac n e - romo- , - ¡¡soprop¡an¡¡na
Figure imgf000265_0001
A una soluc¡ón ag¡tada de 2,6-d¡¡soprop¡lan¡l¡na (5,05 g, 28,4 mmol, 1,00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da (70 ml) a 0 °C se le añad¡ó una soluc¡ón de NBS (5,05 g, 28,4 mmol, 1,00 equ¡v) en N,N-d¡met¡lformam¡da (30 ml) gota a gota durante 60 m¡n. La reacc¡ón se agitó durante otra hora a 0 °C, momento en el que se añad¡ó agua (300 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 300 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón saturada de NH4Cl (3 x 100 ml) segu¡da de agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro. La concentrac¡ón de la soluc¡ón al vacío proporc¡onó 4-bromo-2,6-d¡¡soprop¡lan¡l¡na (6,5 g, rend¡m¡ento del 88 %). LCMS (Método A): 256,1 [M+H]+, t¡empo de retenc¡ón 2,97 m¡n.
Etapa 2: Preparac¡ón de 5-bromo-2-yodo-1.3-d¡¡soprop¡lbenceno
Figure imgf000265_0002
Se añad¡ó 4-bromo-2,6-d¡¡soprop¡lan¡l¡na (35,6 g, 138,96 mmol) a una suspens¡ón de monoh¡drato de p-TsOH (118,95 g, 625,34 mmol) en una mezcla de t-BuOH (500 ml) y agua (30 ml). La mezcla se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo y después se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de n¡tr¡to de sod¡o (28,76 g, 416,89 mmol) y yoduro de potas¡o (86,51 g, 521,11 mmol) en agua (70 ml) durante 2,5 h, manten¡endo la temperatura de la mezcla a 10-15 °C. Después de la ad¡c¡ón, se dejó que la temperatura sub¡era a 25 °C y la mezcla se ag¡tó durante 1,5 h ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua y se extrajo con Et2 O. Después, la capa de éter se lavó con una soluc¡ón de b¡sulf¡to sód¡co al 10 % para el¡m¡nar los subproductos relac¡onados con el yodo. La fase orgán¡ca se secó con MgSO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se lavó abundantemente a través del tapón de gel de síl¡ce eluyendo con hexano/EtOAc (de 100/0 a 90/10). Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 5-bromo-2-yodo-1,3-d¡¡soprop¡lbenceno puro (34,5 g, rend¡m¡ento del 67 %). LCMS (Método A): 366,0 [M+], t¡empo de retenc¡ón 4,31 m¡n.
Etapa 3: Preparac¡ón de 2-(4-bromo-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de terc-but¡lo
Figure imgf000265_0003
Soluc¡ón de bromuro de (2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)c¡nc(N): En una atmósfera de N2 , a un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añad¡eron polvo de c¡nc (32,19 g, 492,17 mmol), THF seco (200 ml) y TMSCl (2,08 ml, 16,41 mmol). La suspens¡ón se calentó a 56 °C y se ag¡tó a esta temperatura durante 30 m¡n. Se añad¡ó gota a gota a la suspens¡ón una soluc¡ón de bromoacetato de t-but¡lo (32 g, 164,06 mmol) en THF (50 ml). Después de que prec¡p¡tara la mater¡a ¡nsoluble, la soluc¡ón sobrenadante de color amar¡llo claro se decantó y se usó tal cual para el exper¡mento poster¡or. 2-(4-Bromo-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acetato de terc-butílo: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5 l, purgado y manten¡do en atmósfera de n¡trógeno, se d¡spuso 5-bromo-2-yodo-1,3-d¡¡soprop¡lbenceno (34,5 g, 93,99 mmol), THF (150 ml), X-phos (4,48 g, 9,4 mmol) y palad¡o2(dba)3CHCl3 (3,2 g, 4,7 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 0,5 h a temperatura amb¡ente, momento en el que se añad¡ó la soluc¡ón de bromuro de 2-(terc-butox¡)-2-oxoet¡l)c¡nc(N) preparada prev¡amente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 3 h a 76 °C y después se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 200 ml de NH4Cl (saturado). La capa orgán¡ca se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có med¡ante percolac¡ón a través de gel de síl¡ce, eluyendo con mezclas de hexano y EtOAc. El producto se anal¡zó en HPLC y tuvo un t¡empo de retenc¡ón de 4,11 m¡n ut¡l¡zando el método A. Las fracc¡ones que contenían el producto puro se concentraron y se ut¡l¡zaron en la etapa s¡gu¡ente s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 4: Preparación de ácido 2-(4-bromo-2.6-diisopropilfenil)acético
Figure imgf000266_0001
Se disolvió 2-(4-bromo-2.6-diisopropilfenil)acetato de terc-butilo de la etapa anterior en diclorometano (60 ml) y se trató con TFA (35 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró y se purificó parcialmente mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La mayoría del producto deseado eluyó con hexanos al 100 %, pero fracciones adicionales recogidas en EtOAc al 1-20 %/hexanos también contenían producto. Las fracciones que contenían producto se combinaron. se concentraron al vacío y después se repartieron entre hexano y Na2 CO3 acuoso al 10 %. La capa acuosa que contenía el producto se lavó una vez con hexanos y después se acidificó a pH~1 utilizando HCl 2N. El producto se extrajo en EtOAc (150 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado ácido 2-(4-bromo-2.6-diisopropilfenil)acético en forma de un sólido de color blanco (7 g. rendimiento del 25 % en dos etapas).
El producto no tiene [M+H]+ perceptible. pero tiene una señal de UV y ELSD. El tiempo de retención fue de 3.2 min en una ejecución de LCMS utilizando el método A. 1H RMN (250 MHz. DMSO-d6): 7.26 (s. 2H). 3.68 (s. 2H). 3.08 (m. 2H).
1.13 (d. J = 7.5 Hz. 12H).
Intermedios 55 y su uso en la preparación de un compuesto de Fórmula AA
Figure imgf000266_0002
Etapa 1: Preparación de 4-(bromometil)bencenosulfonamida
Figure imgf000267_0001
Se disolvió cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (2,5 g, 9,3 mmol) en dioxano (20 ml). A esta solución se le añadió NH4 OH concentrado (5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después de la exotermia inicial, la solución se vertió en agua y se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgSO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. La sulfonamida resultante se usó sin purificación adicional. El producto no se ioniza en LCMS pero tiene una señal de UV (254 nm) a los 2,0 min (Método A).
Etapa 2: Preparación de 4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonamida
Figure imgf000267_0002
A una solución de 4-(bromometil)bencenosulfonamida (2,5 g, 10 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió clorhidrato de dimetilamina seguido de K2 CO3. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. El análisis por LCMS mostró la conversión completa del material de partida y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc varias veces. El producto de las capas orgánicas combinadas se extrajo con HCl 1M. La fase acuosa se lavó con EtOAc y diclorometano para eliminar las impurezas y la fase acuosa se alcalinizó con NaOH 2M y se extrajo con EtOAc. La solución se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonamida pura en forma de cristales de color blanco (0,800 g, rendimiento al 37 % en dos etapas). LCMS (Método A): 215,1 [M+H]+, tiempo de retención 0,86 min. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,15 (s, 6 H).
Etapa 3: Preparación de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimetilamino)metil)fenil)-sulfonil)acetamida
Figure imgf000267_0003
Una solución de ácido 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)acético (0,598 g, 2 mmol), 4-((dimetilamino)-metil)bencenosulfonamida (0,643 g, 3 mmol, 1,5 eq.), 4 -dimetilaminopiridina (DMAP, 0,489 g, 4 mmol, 2 equiv.) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI, 0,767 g, 4 mmol, 2 equiv.) en CH2 cl2 (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de que la LCMS mostrara la conversión completa del ácido, la reacción se inactivó mediante la adición de agua y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacío para proporcionar 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimetilamino) metil)fenil)-sulfonil)acetamida (0,891 g, rendimiento del 90 %) de pureza suficiente para ser utilizada como armazón para las reacciones de acoplamiento cruzado sin purificación adicional. Se obtuvo una muestra analíticamente pura cuando el producto se purificó en HPLC con tampón de TFA. LCMS (Método A): 497,3, 495,3 [M+H]+, tiempo de retención 2,63 min. 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,41 (s, 6H), 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 12H).
Protocolo General 1: Procedimiento general para el Acoplamiento de Suzuki de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimet¡lam¡no)met¡l)fen¡l)sulfon¡l)acetam¡da con ácidos/ésteres borónicos
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Se mezclaron 2-(4-bromo-2,6-dNsopropilfenil)-N-((4-((dimetilamino)metil)fenil)sulfonil)acetamida (30,0 mg, 0,06 mmol, 1 equiv), un ácido o éster borónico (0,18 mmol 3 equiv), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (Pd(dppf)Ch, 22,15 mg, 0,5 equiv) y carbonato de cesio (59,18 mg, 0,16 mmol, 3 equiv, acuoso 1M, 181,6 |jl) con d MF (1 ml) y se calentaron durante la noche a 80 °C. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se purificó mediante el método F de HPLC preparativa. R en el Esquema TT es como se define para Y-Z en la Fórmula AA.
Protocolo General 2: Para el acoplamiento de Stille de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimet¡lam¡no)met¡l)fen¡l)sulfon¡l)acetam¡da con aril (heteroaril) tributilestannanos
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Se preparó una mezcla íntima de acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol) y XPhos (53 mg, 0,11 mmol) en un vial de 4 ml. Se añadió fluoruro de cesio (34 mg, 0,22 mmol) y el vial se purgó con nitrógeno seco. Se añadió tributilestannano de heteroarilo (0,406 mmol) seguido de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimetilamino)metil)fenil)sulfonil)acetamida (50 mg, 0,10 mmol) suspendida / disuelta en dimetoxietano anhidro (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80 °C durante 2 - 4 horas o hasta que el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de una capa de Celite para eliminar los sólidos y el Celite se lavó con metanol y los disolventes orgánicos combinados se evaporaron a sequedad. La purificación se realizó mediante el método E de HPLc preparativa. Het en el Esquema UU es como se define para Y-Z en la Fórmula AA.
Son ejemplos de compuestos que pueden prepararse de manera análoga a los Esquemas UU y TT los siguientes:
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Preparación_______________ de_______________ 2-[2,6-bis(propan-2-il)-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N-{4-[(dimetilamino)metil]bencenosulfonil}acetamida
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A una solución de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimetilamino)metil)fenil)-sulfonil)acetamida (530 mg, 1,06 mmol) en dioxano (20 ml) y NMP (2 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (410 mg, 1,61 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (86 mg, 0,106 mmol) y acetato de potasio (312 mg, 3,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (437 mg, 75 %) en forma de un sólido de color beige claro.
Procedimiento general para el acoplamiento Suzuki inverso de 2-[2■6-bis(propan-2-il)-4-(tetrametil-1■3■2-dioxaborolan-2-
Figure imgf000280_0002
A una solución de 2-[2,6-bis(propan-2-il)-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N-{4-[(dimetilamino)metil]bencenosulfonil}acetamida (0,1 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió bromuro de arilo o cloruro o bromuro de heteroarilo (0,2 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (0,01 mmol) y solución acuosa de carbonato de cesio 1M (0,3 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite y se aclaró con EtOAc (5 ml). Los filtrados se concentraron al vacío y se purificaron mediante HPLC-prep para obtener el producto deseado.
Procedimiento general para el acoplamiento de Sonogashira de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimet¡lam¡no)met¡l)fen¡l)sulfon¡l)acetam¡da con alquinos:
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A una solución de 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil)-N-((4-((dimetilamino)metil)fenil)-sulfonil)acetamida (0,2 mmol) en dioxano (0,8 ml) se le añadió alquino (0,4 mol), Pd(dppf)Cl2.DcM (0,02 mmol), Cul (0,02 mmol) y trietilamina (0,6 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de celite y se aclaró con EtOAc (5 ml). Los filtrados se concentraron al vacío y se purificaron mediante HPLC-prep para obtener el producto deseado.
Procedimiento General para la Hidrogenación de Compuestos Insaturados:
Figure imgf000281_0002
Método de hidrogenación A:
A una solución de material de partida insaturado (0,1 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió Pd/C al 10 % en peso (10 % p/p), ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la mezcla resultante se hidrogenó a 0,31 MPa (45 psi) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, los filtrados se concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa.
Método de hidrogenación B:
A una solución de material de partida insaturado (producto en bruto obtenido del acoplamiento de Suzuki o Sonogashira a una escala de 0,1 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se le añadió Pd(OH)2 (22 mg) y ácido trifluoroacético (0,2 ml) y la mezcla resultante se hidrogenó a 0,31 MPa (45 psi) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, los filtrados se concentraron y purificaron mediante HPLC preparativa.
Procedimiento general para la desprotección del grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc):
Se añadió solución de TFA/DCM al 25 % (1,3 ml) a amina protegida con Boc (0,065 mmol) a 0 °C. Después, la solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC-prep.
Son ejemplos de compuestos que pueden prepararse de manera análoga a los Esquemas VV, WW, XX y/o AA los siguientes:
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iridin-
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idin-
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. - - - - - - . - - -¡l)fenil}acetamida (Compuesto 372)
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A una solución de 2-(4-bromo-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)-N-((4-((d¡met¡lamino)met¡l)fen¡l)-sulfon¡l)acetam¡da (83 mg. 0.167 mmol) (83 mg. 0.167 mmol) en THF anhidro (3.8 ml) se le añadió NaH (6.7 mg. 0.167 mmol. al 60 % disperso en aceite) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C. Se añadió lentamente t-BuLi (0.107 ml. 0.182 mmol. 1.7 M en pentano) y después de 3 min se añadió rápidamente benzaldehído (0.12 ml). La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a -78 °C durante 5 min antes de inactivar con agua. La mezcla de reacción se congeló. Se retiró el baño de enfriamiento con hielo seco/acetona. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La capa orgánica combinada se concentró al vacío para obtener material en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (10 mg. 11 %). LCMS (Método A): 523.32 [M+H]+. tiempo de retención 2.19 min.
Ejemplo________ n.°________ 138:________ Preparación________ de________ 2-[4-benzoil-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l1-N-{4-[(dimet¡lam¡no)met¡l1bencenosulfon¡l}acetam¡da (Compuesto 373)
Figure imgf000306_0002
Al material bruto de N-{4-[(d¡met¡lam¡no)met¡l1bencenosulfon¡l}-2-{4-[h¡drox¡(fen¡l)met¡l]-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l}acetam¡da obtenido a partir de 2 -(4-bromo-2.6-d¡¡sopropilfen¡l)-N-((4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-sulfon¡l)acetam¡da (83 mg.
0.167 mmol) como se describe en el ejemplo 137. en DCM (4 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (140 mg. 0.33 mmol) en porciones durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de Na2S2O3 al 10 %(1 ml). agua (3 ml) y EtOAc (4 ml). Apareció un sólido pegajoso que se recogió y purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (9 mg. 10 %). LCMS (Método A): 521.22 [M+H1+. tiempo de retención 2.37 min.
empo n. : reparac n e -c¡co ex¡- - - ¡me¡am¡no me¡ encenosu on¡ car amo¡ me¡ - , - ¡s propan-2-¡l)benzam¡da (Compuesto 374)
Figure imgf000307_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-[({4-[(d¡met¡lam¡no)met¡llbencenosulfon¡l}-carbamo¡l)met¡ll-3,5-b¡s(propan-2-¡l)benzoato de met¡lo
A una soluc¡ón de 2-(4-bromo-2,6-d¡¡soprop¡lfen¡l)-N-((4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)fen¡l)-sulfon¡l)acetam¡da (200 mg.
0.404 mmol) en MeOH (35 ml) se le añad¡ó Pd(dppf)Ch.DCM (29 mg. 0,035 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,169 ml. 1,21 mmol). La mezcla resultante se somet¡ó a autoclave en CO (1,72 MPa (250 ps¡)) a 90 °C durante 72 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de celíte, se aclaró con MeOH y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (158 mg.
83 %) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 4-[({4-[(d¡met¡lam¡no)met¡llbencenosulfon¡l}carbamo¡l)met¡ll-3,5-b¡s(propan-2-¡l)benzo¡co
A una soluc¡ón de 4-[({4-[(d¡met¡lam¡no)met¡llbencenosulfon¡l}carbamo¡l)met¡ll-3,5-b¡s(propan-2-¡l)benzoato de met¡lo (158 mg. 0,332 mmol) en una mezcla 1:1 de THF y MeOH (3 ml) se le añad¡ó L¡OH (10 mg. 0,39 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se llevó a temperatura amb¡ente y se alcal¡n¡zó con una soluc¡ón acuosa de NaOH 1 N. Los prec¡p¡tados resultantes se f¡ltraron y secaron a alto vacío para proporc¡onar el compuesto del título (113 mg. 74 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de N-c¡clohex¡l-4-[({4-[(d¡met¡lam¡no)met¡llbenceno-sulfon¡l}-carbamo¡l)met¡ll-3,5-b¡s(propan-2-¡l)benzam¡da (Compuesto 374)
Una soluc¡ón de ác¡do 4-[({4-[(d¡met¡lam¡no)met¡llbencenosulfon¡l}carbamo¡l)met¡ll-3,5-b¡s(propan-2-¡l)benzo¡co (46 mg.
0.1 mmol). c¡clohex¡lam¡na (0,034 ml. 0.3 mmol). DIEA (0.068 ml. 0.4 mmol) y HAt U (45 mg. 0,12 mmol) en DMF (0.5 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Poster¡ormente, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente ut¡l¡zando HPLC-prep para obtener el compuesto del título (19 mg. 35 %). LCMS (Método A): 542,53 [M+H]+, t¡empo de retenc¡ón 1.96 m¡n.
Ejemplo n.° 140: Preparac¡ón de N-{4-[(d¡met¡lam¡no)met¡llbencenosulfon¡l}-2-[4-(p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡llacetam¡da (Compuesto 375)
Figure imgf000307_0002
Usando el mismo método que se describió anteriormente en el Etapa 3 del ejemplo 139, reemplazando la ciclohexilamina con piperidina (0,029 ml, 0,3 mmol), se obtuvo el compuesto del título (19 mg, 37 %). LCMS (Método A): 528,42 [M+H]+, tiempo de retención 1,83 min.
Ejemplo________n.°_______ 141:________Preparación_______ de_______ 2-[4-ciclopropil-2,6-bis(propan-2-il)fenil1-N-(4-[(dimetilamino)metil1bencenosulfonil}acetamida (Compuesto 376)
Figure imgf000308_0001
Etapa 1: Preparación de ácido 2-(4-c¡cloprop¡l-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
En el vial de 20 ml se colocaron ácido 2-(4-bromo-2,6-diisopropilfenil) acético (20 mg, 0,067 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (25 mg, 0,067 mmol), Pd(OAc)2 (7,5 mg, 0,033 mmol) K3 PO4 , (42 mg, 0,20 mmol) y ácido ciclopropilborónico (17,2 mg, 0,020 mmol). Se añadió una solución de tolueno (3 ml) y agua (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 115 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 2: Preparación de 2-[4-ciclopropil-2,6-bis(propan-2-il)fenil1-N-(4-[(dimetilamino)-metil1bencenosulfonil}acetamida
Una solución de ácido 2-(4-ciclopropil-2,6-diisopropilfenil)acético (producto en bruto de la etapa 1), 4-((dimetilamino)metil)bencenosulfonamida (120 mg, 0,56 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 137 mg, 1,12 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(d¡met¡lamino)-prop¡l]-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDCI, 214,7 mg, 1,12 mmol) en CH2 cl2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante Hp Lc preparativa para obtener el compuesto del título (4,7 mg, 16 % en dos etapas). LCMS (Método a ): 457,58 [M+H]+, tiempo de retención 2,13 min.
[(dimet¡lam¡no)met¡l1bencenosulfon¡l}acetamida (Compuesto 377) y 2-[4-(ciclohex¡lmet¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fen¡l1-N-{4-[(dimet¡lam¡no)met¡l1bencenosulfon¡l}acetamida (Ejemplo 378)
Figure imgf000309_0001
Etapa 1: Preparación de una mezcla de ácido 2-(4-(c¡clohexen¡lmetil)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co y ácido 2-(4-(c¡clohex¡lmet¡l)-2.6-di¡soprop¡lfen¡l)acét¡co
En el vial de 20 ml se colocaron ácido 2-(4-bromo-2.6-diisoprop¡lfen¡l) acético (20 mg. 0.067 mmol). tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (25 mg. 0.067 mmol). Pd(OAc) 2 (7.5 mg. 0.033 mmol) K3 PO4. (42 mg. 0.20 mmol) y ácido ciclohexilmetilborónico (28.5 mg. 0.20 mmol). Se añadió una solución de tolueno (3 ml) y agua (0.3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 115 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar los compuestos del título en bruto que se utilizaron directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa________ 2 ________ Preparación________ de________ 2-[4-(ciclohex-1-en-1-¡lmet¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fenil1-N-{4-[(dimet¡lam¡no)met¡l1bencenosulfon¡l}acetamida_________ y_________ 2-[4-(ciclohex¡lmet¡l)-2.6-b¡s(propan-2-¡l)fenil1-N-{4-[(dimet¡lam¡no)met¡l1bencenosulfon¡l}acetamida
Una solución de ácido 2-(4-(ciclohexen¡lmet¡l)-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡l)acét¡co y ácido 2-(4-(ciclohexilmet¡l)-2.6-di¡sopropilfen¡l)acét¡co (producto en bruto de la etapa 1). 4-((dimetilamino )metil) benceno sulfonamida (200 mg.
0.93 mmol). 4-dimetilaminopiridina (DMAP. 228 mg. 1.86 mmol) y clorhidrato de 1-[3-(dimetilam¡no)-prop¡l1-3-etilcarbodiimida (EDCI. 358 mg. 1.86 mmol) en CH2 O 2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después. la mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para obtener el compuesto del título 2-[4-(ciclohex-1-en-1-¡lmet¡l)-2.6-b¡s(propan-2-il)fen¡l1- N-{4-[(dimet¡lam¡no)metil1bencenosulfon¡l}acetam¡da (6.1 mg. 18 % en dos etapas). LCMS (Método A): 511.61 [M+H1+. tiempo de retención 2.57 min y 2-[4-(ciclohexilmet¡l)-2.6-bis(propan-2-¡l)fen¡l1-N-{4-[(d¡met¡lam¡no)met¡l1bencenosuifon¡l}-acetam¡da (3.4 mg. 10 % en dos etapas). LCMS (Método A): 513.41 [M+H1+. tiempo de retención 2.69 min.
Ejemplos previstos
Los siguientes esquemas representan secuencias de síntesis que se pueden utilizar para preparar una diversidad de intermedios de sulfonamida. Los intermedios de sulfonamida se pueden acoplar. de acuerdo con uno cualquiera de los esquemas AE anteriores. a los ácidos carboxílicos (tales como los ácidos carboxílicos preparados de acuerdo con los esquemas MM-RR o los esquemas EEE-FFF) para formar una diversidad de /V-acil sulfonamidas que pueden funcionalizarse. opcionalmente. utilizando las condiciones descritas en los Esquemas TT-AA y AAA-DDD.
Figure imgf000310_0001
Con referencia al Esquema GGG, se prepara Intermedio 56 a partir del compuesto 1-9. Se hace reaccionar pirazolona 1-9 con 1,3-dibromopropano (p. ej., utilizando carbonato de potasio como base a temperaturas elevadas (p. ej., 130 °C)) para proporcionar el compuesto 1-10. La bromación de 1-10 (p. ej., utilizando NBS) permite la formación del compuesto 1-11. El tratamiento de 1-11 con n-BuLi conduce al intercambio de litio-halógeno. La especie de organolitio resultante se pone en contacto con ZnCh, después de lo cual el tratamiento del intermedio con TCPC conduce al compuesto 1-12. El intermedio 56 se obtiene haciendo reaccionar 1-12 con amoníaco acuoso.
Intermedio 57
Lsquema UHH
Figure imgf000310_0002
1-15 1-16 Intermedio 57
Con referencia al Esquema HHH, la pirazolona 1-9 se hace reaccionar con 2-((1,3-dibromopropan-2-il)oxi)tetrahidro-2H-pirano para producir el compuesto 1-13 que se broma (p. ej., con NBS) para proporcionar el compuesto 1-14. El tratamiento secuencial del compuesto 1-14 con n-butillitio, cloruro de cinc y TCPC proporciona el compuesto 1-15. La reacción entre 1-15 y amoníaco acuoso proporciona entonces 1-16. El grupo protector THP en 1-16 se elimina con HCl, proporcionando Intermedio 57.
Intermedio 58
Esquema III
Figure imgf000311_0002
Con referencia al Esquema MI, el compuesto 1-14 se expone a HCl concentrado que conduce a la eliminación del grupo protector THP, dando como resultado 1-17. El compuesto 1-17 se metila (p. ej., con NaH y MeI) para proporcionar el compuesto 1-18. El tratamiento secuencial de 1-18 con n-butil litio, cloruro de cinc y TCPC proporciona el compuesto 1­ 19 que reacciona con amoníaco acuoso para proporcionar Intermedio 58.
Intermedio 59
Esquema JJJ
Figure imgf000311_0001
ntermedio 59 1-25 1-24 1-23
Con referencia al Esquema JJJ, la pirazolona 1-9 se acetila (p. ej., con anhídrido acético y piridina a temperaturas elevadas) para proporcionar el compuesto 1-20. El nitrógeno no acilado de 1-20 puede involucrar (R)-oxiran-2-ilmetanol en una reacción de Mitsunobu (p. ej., con DEAD, PPh3) para proporcionar el compuesto 1-21. El resto epóxido en 1-21 se abre con un nucleófilo de cloruro (p. ej., LiCl), conduciendo a la formación de 1-22. La eliminación del grupo protector acetilo (p. ej., con carbonato de potasio acuoso) permite la formación de 1-23, que se broma (p. ej., con NBS) para proporcionar el compuesto 1-24. El compuesto 1-24 se metila (p. ej., con MeI y NaH) para proporcionar el compuesto 1­ 25. El tratamiento secuencial de 1-25 con n-butillitio, cloruro de cinc, TCPC e hidróxido de amonio proporciona Intermedio 59. El enantiómero (S) del Intermedio 59 se puede preparar de manera análoga utilizando (S)-oxiran-2-ilmetanol en la reacción con 1-20.
Figure imgf000312_0001
Con referencia al Esquema KKK, el cidopropano-1,1-diildimetanol se mesilatiza (p. ej., con MsCI y TEA). El tratamiento del mesilato resultante con pirazolona 1-9 produce el compuesto 1-26 (p. ej., utilizando carbonato de potasio como base y DMF como disolvente). El compuesto 1-26 se broma (p. ej., con NBS) para proporcionar 1-27 que se hace reaccionar secuencialmente con n-butillitio, cloruro de cinc y TCPC para producir el compuesto 1-28. El Intermedio 60 se obtiene haciendo reaccionar el compuesto 1-28 con amoníaco acuoso.
Intermedio 61
Esquema LLL
Figure imgf000312_0002
- - Intermedio 61 Con referencia al Esquema LLL, el grupo amino en diol 1-29 está protegido con Boc2 O para proporcionar el compuesto 1-30 que se mesilatiza (p. ej., con MsCl y TEA) para proporcionar el compuesto 1-31. El compuesto 1-31 se somete a una sustitución nucleófila doble con pirazolona 1-9, proporcionando 1-32, que se broma (p. ej., con NBS) para producir el compuesto 1-33. El tratamiento secuencial de 1-33 con n-butillitio, cloruro de cinc y TCPC proporciona el compuesto 1­ 34. El Intermedio 61 se obtiene cuando 1-34 se hace reaccionar con amoníaco acuoso.
Figure imgf000313_0001
Con referencia al Esquema MMM, se hace reaccionar bis-cloruro 1-35 con la pirazolona 1-9 para producir el compuesto 1-36. La hidroboración-oxidación de 1-36 proporciona el compuesto 1-37, después de lo cual el alcohol primario se convierte en un grupo azido (p. ej., con DPPA y DBU). Después, el resto azida en el 1-38 resultante se reduce (p. ej., con Pd/C, H2 ); y el grupo amino resultante se protege con Boc2O para proporcionar 1-39. El compuesto 1-39 se broma para proporcionar 1-40. El tratamiento secuencial de 1-40 con n-butillitio, cloruro de cinc y TCPC produce el compuesto 1-41. El Intermedio 62 se obtiene tratando 1-41 con amoníaco acuoso.
In te rm e d io 63, 63a y 63b
Intermedio 63
Figure imgf000313_0002
ntermedio Intermedio ntermedio 63a 63b
Con referencia al Esquema NNN, el compuesto 1-17 se etila (p. ej., con yoduro de etilo) para proporcionar 1-42. El tratamiento secuencial de 1-42 con n-butil litio, cloruro de cinc y TCPC proporciona 1-43 que reacciona con amoníaco acuoso para proporcionar Intermedio 63. La resolución quiral del Intermedio 63 proporciona el Intermedio 63a y 63b.
Intermedio 64
Esquema OOO
Figure imgf000314_0001
ntermedio 64
Con referencia al Esquema OOO, el compuesto 1-44 se hace reaccionar con sulfonil azida 1-49 (en una transferencia de diazo de tipo Regitz) para proporcionar el compuesto 1-45. El compuesto 1-45 se somete a Rh2(OAC)4 e i-PrI para proporcionar el compuesto 1-46. Los grupos éster en 1-46 se reducen (p. ej., con borohidruro de litio) para proporcionar el compuesto diol 1-47 que se mesilatiza (p. ej., con MsCl) para proporcionar el compuesto 48. El compuesto 48 se hace reaccionar con la pirazolona 1-9 para proporcionar 1-49, después de lo cual la bromación del anillo de pirazol proporciona 1-50. El tratamiento secuencial de 1-50 con n-butillitio, cloruro de cinc, TCPC y amoníaco acuoso proporciona Intermedio 64.
Intermedio 65
Esquema PPP
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Intermedio 65
Con referencia al Esquema PPP, el aminodiol 1-29 se convierte en 1-30 tras el tratamiento con B0 C2 O. El compuesto 1­ 30 se mesilatiza (p. ej., con MsCl) para proporcionar 1-31. La reacción de 1-31 con 1-9 proporciona 1-32, después de lo cual la bromación de 1-32 proporciona 1-33. El nitrógeno carbamato de 1-33 después se metila (p. ej., con MeI y NaH) para proporcionar 1-51. El tratamiento secuencial de 1-51 con n-butil litio, cloruro de cinc y TCPC proporciona 1-52, después de lo cual el tratamiento con amoníaco acuoso proporciona Intermedio 65.
Intermedio 66, 66a y 66b
Esquema QQQ
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S
Figure imgf000316_0002
ntermedio 66a ntermedio 66b
Con referencia al Esquema QQQ, el compuesto diéster 1-53 se reduce para proporcionar lugar al diol 1-54 que se mesilatiza (p. ej., con MsCl) para proporcionar 1-55. El tratamiento de 1-55 con pirazolona 1-9 proporciona el compuesto bicíclico 1-56. La exposición de 1-56 a QSO 3 H (p. ej., a temperaturas elevadas) proporciona 1-57, después de lo cual el tratamiento con amoníaco acuoso proporciona Intermedio 66. La separación quiral de Intermedio 66 proporciona Intermedio 66a y 66b.
Intermedio 67
Esquema RRR
Figure imgf000317_0001
Intermedio 67
Con referencia al Esquema RRR, el compuesto 1-58 se trata secuencialmente con n-butillitio, cloruro de cinc y TCPC para proporcionar el compuesto 1-59. La reacción de 1-59 con dibencilamina proporciona 1-60. El grupo THP en 1-60 se elimina (p. ej., con HCl concentrado) para proporcionar el compuesto 1-61. El alcohol secundario en 1-61 se oxida a una cetona (p. ej., con el reactivo de Dess-Martin). El 1-62 resultante se somete a una aminación reductora con 3-fluoroazetidina para proporcionar 1-63, después de lo cual la eliminación de los grupos protectores de bencilo proporciona Intermedio 67.
Figure imgf000318_0001
Con referencia al esquema SSS, el compuesto 1-62 se somete a una aminación reductora con 3-hidroxiazetidina para proporcionar el compuesto 1-64 que después se metila (p. ej., con MeI) para proporcionar 1-65. La eliminación de los grupos protectores de bencilo en 1-65 produce Intermedio 68.
Los siguientes protocolos son adecuados para someter a ensayo la actividad de los compuestos descritos en esta memoria.
Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Se adquirieron células THP-1 en la American Type Culture Collection y se sub-cultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 |jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMi 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para lograr la concentración deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 0,41, 1,2, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 jM ). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 jM ) (Enzo) durante 2 horas. Se recogió el sobrenadante libre de células y se evaluó la producción de IL-1p mediante h Tr F (cisbio). Se ejecutó un control de solo vehículo simultáneamente con cada uno de los experimentos. La concentración final de DMSO fue del 0,38 %. Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Se adquirieron células THP-1 en la American Type Culture Collection y se sub-cultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. Los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). En primer lugar, los compuestos se disolvieron en medio de ensayo para obtener una concentración máxima 5x de 500 jM . Después, se realizaron diluciones de 10 etapas (1:3) en medio de ensayo que contenía DMSO al 1,67 %. Se añadieron soluciones de compuestos 5x al medio de cultivo para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 |jM). La concentración final de DMSO fue del 0,37 %. Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 j M) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 j E) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 j M) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 j M (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Producción de IL-1B en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Se adquirieron células THP-1 en la American Type Culture Collection y se sub-cultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las células se cultivaron en RPMi 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, los compuestos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 30 mM. La solución madre del compuesto se prediluyó primero en DMSO a concentraciones intermedias de 3, 0,34, 0,042 y 0,0083 mM y, posteriormente, se aplicó puntualmente con el controlador de líquidos Echo550 en una placa de ensayo vacía de 384 pocillos para lograr la concentración final deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 j M). Se rellenó la placa con DMSO para lograr una concentración final de ensayo de DMSO del 0,37 %. Después, la placa se selló y almacenó a temperatura ambiente hasta que se requirió.
Las células THP-1 se trataron con PMA (Phorbol 12-miristato 13-acetato) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron y se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 jg/ml). Las células se sembraron en placas de ensayo de 384 pocillos que contenían los compuestos aplicados puntualmente a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final 50 jl). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y después se estimularon con gramicidina (5 j M) (Enzo) durante 2 horas. Después, las placas se centrifugaron a 340 g durante 5 min. Se recogió el sobrenadante libre de células (40 j E) utilizando un PlateMaster de 96 canales (Gilson) y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Las placas se incubaron durante 18 h a 4 °C y se leyeron utilizando el programa HTRF preestablecido (emisión del donante a 620 nm, emisión del aceptor a 668 nm) del espectrofotómetro SpectraMax i3x (Molecular Devices, software SoftMax 6). Un control de vehículo solamente y una titulación de dosis de CRID3 (100 - 0,0017 j M) se ejecutaron simultáneamente con cada experimento. Los datos se normalizaron para muestras tratadas con vehículo (equivalente al 0 % de inhibición) y CRID3 a 100 j M (equivalente al 100 % de inhibición). Los compuestos presentaban una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
La Tabla 6 muestra la actividad biológica de los compuestos en el ensayo de hTHP-1 que contiene suero bovino fetal al 2 %: <0,008 j M = "++++++"; >0,008 y <0,04 j M = "+++++"; >0,04 y <0,2 j M = "++++"; >0,2 y <1 j M = "+++"; >1 y <5 j M = "++"; >5 y <30 j M = "+".
Tabla 6. CI 50 promedio de compuestos en el ensayo de hTHP-1
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula AA
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en donde
m = 0, 1 o 2;
n = 0, 1 o 2;
en donde
A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, un arilo C6 -C10 monocíclico o bicíclico o un cicloalquilo C6-C10 monocíclico o bicíclico;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO-arilo C6-C10 , C(O)-heteroarilo de 5 a 10 miembros, CO2-cicloalquilo C3 -C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10 , OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6 )2 , NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10 , NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquinilo C2-C6 , NHCOOC-alquilo C1-C6 , NH-(C=NR13)NR11R12, CONR8R9, SF5 , S-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , S(O)alquilo C1-C6 , S(O2 )NR11R12, SO2 NR8R9, NR11SO2 NR11R12, NR11CO2 R12, NR11CONR11R12, NR11SO2 R12, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6 -C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6 -C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde cada sustituyente alquilo C1-C6 y cada sustituyente alcoxi C1-C6 del R1 o R2 cicloalquilo C3-C7 o del R1 o R2 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está además opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, halo, NR8R9 u oxo; en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6 ;
o al menos un par de R1 y R2 en átomos adyacentes, tomados junto con los átomos que los conectan, forman independientemente al menos un anillo carbocíclico C4-C12 monocíclico o bicíclico o al menos un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros monocíclico o bicíclico que contiene 1-3 heteroátomos y/o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de O, N, NH, NR13, S, S(O) y S(O)2 , en donde el anillo carbocíclico o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, oxo, alquilo C1-C6 , alquenilo C2 -C6 , alquinilo C2-C6 , alcoxi C1-C6 , O-cicloalquilo C3-C10 , NR8R9, =NR10, CN, COO-alquilo C1-C6 , OS(O2 )arilo C6-C10 , S(O2 )arilo C6-C10 , arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C10 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y CONR8R9, en donde el alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , S(O2 )arilo C6-C10 , arilo C6 -C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3 -C10 y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NR8R9, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C10 , alcoxi C1-C6 , oxo, n R8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9;
Y se selecciona de un enlace, -(Y1)o-(alquil C1-C3)o-, -(CR16R17)o-(Y1)o-(CR16R17)o- y alquinileno C2 -3 ;
Y1 se selecciona de O, S, SO2 , NR15, CR16OH, CR16NR8, C(O)NR15 y C(O);
cada aparición de o se selecciona de 0 y 1, y en donde al menos uno o en -(Y1)o-(alquil Ci-C3)o- o -(CR16R17)o-(Y1)o-(CR16R17)o- es 1;
Z se selecciona de un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico
de 5 a 10 miembros, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10 , un cicloalquilo monocíclico o bicíclico C3-C10 , un alquenilo C2 -C6 y un alquinilo C2-C6 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , hidroxi, oxo, CN, halo, NR8R9, COO-alquilo C1-C6 , C(O)OH, S(O2 )alquilo C1-C6 ,
SO2 NR8R9, NR11SO2 NRnR12, NR11CO2 R12, NR11CONR11R12, NR11SO2 R12, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 , arilo C6 -C10 y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6 -C10 , o en donde Z está opcionalmente condensado
con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; cada R7 se selecciona independientemente de alquilo
C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, NO2 , CO-alquilo C1-C6 , CO2-alquilo C1-C6 , CO2-cicloalquilo C3-C8 , OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6 -C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo
de 3 a 7 miembros), arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NH2 , OH, NH-alquilo C1-C6 , N(alquilo C1-C6 )2 , CONR8R9,
SO2 NR8R9, NR11SO2 NR11R12, NR11CO2 R12, NR11CONR11R12, NR11SO2 R12, SF5 , S(O2 )alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros,
en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo
C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo C1-C6 , OCO-arilo C6-C10 , OCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6 -C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6 ;
en donde el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, NHCO-arilo C6-C10 , NHCO(heteroarilo de 5 a 10 miembros) y NHCO(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros) están opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C6 y O-alquilo C1-C6 ;
cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NH2 , NH-alquilo C1-C6 y N(alquilo C1-C6 )2 ;
R10 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 , (C=NR13)NR11R12, S(O2 )alquilo C1-C6 , S(O2 )NR11R12, COR13, CO2 R13 y CONR11R12; en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6 -C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos además del nitrógeno al que
están unidos;
R13 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-C6 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada uno de R11 y R12 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ;
R15 se selecciona de H y alquilo C1-C6 ;
R16 se selecciona de H y alquilo C1-C6 ; y
R17 se selecciona de H y alquilo C1-C6.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , halo, CN, arilo C6-C10 , heteroar a 10 miembros, CO-alquilo C1-C6 ; CONR8R9 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde el alquilo C1-C6 , haloalquilo
C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN, oxo, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR8R9, =NR10, COO-alquilo C1-C6 , CONR8R9, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, arilo C6-C10 , heteroarilo de 5 a 10 miembros, OCO-alquilo
C1-C6 , OCO-arilo C6-C10 , OCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), OCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros), NHCO-alquilo C1-C6 , NHCO-arilo C6-C10 , NHCO (heteroarilo de 5 a 10 miembros), NHCO (heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) y NHCO-alquinilo C2-C6.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C7 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , en donde el alquilo C1-C6 , C1-C6 y cicloalquilo C3-C7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, halo, CN u oxo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde cada uno de R8 y R9 en cada aparición se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C5.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo C1-C6 , hidroxi, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo
C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C 1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , hidroxi, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6-C10.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es un arilo monocíclico o bicíclico C6-C10 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , hidroxi, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6 , ariloxi C6 -C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquilo C3-C10 y CONR8R9 y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 y arilo C6-C10.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es un cicloalquilo monocíclico o bicíclico C6-C10 , en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6 -C10.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es cicloalquenilo, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2 )alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6 -C10.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, en donde Z está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6 , hidroxi, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , oxo, C(O)OH, alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10 , CN, halo, COO-alquilo C1-C6 , S(O2)alquilo C1-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y CONR8R9, y en donde el alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 con el que Z está sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxilo, NR8R9 o arilo C6 -C10.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
13. El compuesto se ún la reivindicación 1, seleccionado del rupo que consiste en los compuestos a continuación:
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000325_0001
Figure imgf000326_0001
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Figure imgf000329_0001
Figure imgf000330_0001
Figure imgf000331_0001
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en el que la actividad de NLRP1 y/o NLRP3 contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la afección, enfermedad o trastorno.
15. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en donde el tratamiento comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anti-TNFa al sujeto.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020531453A (ja) 2017-08-15 2020-11-05 インフレイゾーム リミテッド Ｎｌｒｐ３阻害剤としてのスルホニルウレアおよびスルホニルチオウレア
WO2019166629A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
US11884645B2 (en) 2018-03-02 2024-01-30 Inflazome Limited Sulfonyl acetamides as NLRP3 inhibitors
WO2019166632A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2019166627A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Inflazome Limited Novel compounds
WO2020010140A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Novartis Inflammasome Research, Inc. Nlrp modulators
GB201902327D0 (en) 2019-02-20 2019-04-03 Inflazome Ltd Novel compounds
CR20210139A (es) 2018-08-15 2021-06-24 Inflazome Ltd Compuestos de sulfonamidaurea novedosos
GB201819083D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Inflazome Ltd Novel compounds
GB201905265D0 (en) 2019-04-12 2019-05-29 Inflazome Ltd Inflammasome inhibition
WO2020254697A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ac Immune Sa Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
MX2022000712A (es) * 2019-07-17 2022-04-18 Zomagen Biosciences Ltd Moduladores de nlrp3.
EP4013762A1 (en) 2019-08-16 2022-06-22 Inflazome Limited Macrocyclic sulfonylamide derivatives useful as nlrp3 inhibitors
WO2021043966A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Inflazome Limited Nlrp3 inhibitors
WO2021093820A1 (zh) * 2019-11-12 2021-05-20 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2021188450A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Zomagen Biosciences Ltd Nlrp3 modulators
MX2022012897A (es) 2020-04-15 2022-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-5(4h)acetamidas como inhibidores de la ruta del inflamasoma nlrp3.
AU2021255895A1 (en) 2020-04-15 2022-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazine-2-yl-acetamides as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
AU2021260115A1 (en) 2020-04-23 2023-01-05 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic compounds as inhibitors of NLRP3
JP2023523756A (ja) 2020-04-30 2023-06-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規なトリアジノインドール化合物
EP4157823A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 JANSSEN Pharmaceutica NV Compounds
MX2022014709A (es) 2020-06-19 2022-12-16 Ac Immune Sa Derivados de dihidrooxazol y tiourea que modulan la ruta del inflamasoma de la proteina 3 que contiene el dominio pirina de la familia del receptor similar al dominio de oligomerizacion de union a nucleotido (nlrp3).
AU2021303146A1 (en) * 2020-06-29 2023-02-02 Bacainn Biotherapeutics, Ltd. Probenecid compounds for the treatment of inflammasome-mediated lung disease
WO2022023907A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Novartis Ag Methods of selecting and treating patients at elevated risk of major adverse cardiac events
JP2023542205A (ja) 2020-09-24 2023-10-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 新規化合物
EP3974415A1 (en) 2020-09-24 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Nlrp3 modulators
CN114133345A (zh) * 2020-12-17 2022-03-04 顺毅宜昌化工有限公司 一种2-氯磺酰基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法
JP2024508017A (ja) 2021-03-04 2024-02-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｎｌｒｐ３を調節する４－アルコキシ－６－オキソ－ピリダジン誘導体
MX2023010223A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-amino-6-oxo-piridazina que modulan la nlrp3.
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
TWI815439B (zh) * 2021-05-10 2023-09-11 大陸商成都百裕製藥股份有限公司 醯胺衍生物及其應用
EP4363418A1 (en) 2021-07-01 2024-05-08 JANSSEN Pharmaceutica NV 5-oxo-pyrido[2,3-d]pyridazin-6(5h)-yl acetamides
CN115677616B (zh) * 2021-11-03 2024-10-18 中国药科大学 大环磺酰胺类化合物及其制备方法和医药用途
CN118541366A (zh) 2021-12-22 2024-08-23 Ac免疫有限公司 二氢噁唑衍生物化合物
JPWO2023145873A1 (es) * 2022-01-27 2023-08-03
IL315118A (en) * 2022-02-21 2024-10-01 Viva Star Biosciences Suzhou Co Ltd Cyclic-substituted sulfonylureas as inhibitors of interleukin-1 activity
WO2024013395A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Ac Immune Sa Pyrrolotriazine and imidazotriazine derivatives as modulators of the nlrp3 inflammasome pathway
US20240124451A1 (en) 2022-09-23 2024-04-18 Merck Sharp & Dohme Llc Phthalazine derivatives useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200954A1 (de) * 1991-04-26 1992-10-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate
ATE242208T1 (de) 1997-01-29 2003-06-15 Pfizer Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
AU7447500A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Mitsubishi Chemical Corporation Acylsulfonamide derivatives
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0725214D0 (en) * 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
CN103172547B (zh) * 2011-12-20 2016-10-12 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺衍生物的制备及其应用
CN103159674A (zh) * 2013-04-03 2013-06-19 苏州安诺生物医药技术有限公司 2-苯烷酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
FR3046933B1 (fr) * 2016-01-25 2018-03-02 Galderma Research & Development Inhibiteurs nlrp3 pour le traitement des pathologies cutanees inflammatoires
ES2940611T3 (es) 2016-04-18 2023-05-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP

Also Published As

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