ES2927777T3 - Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP - Google Patents

Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP Download PDF

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Shomir Ghosh
William R Roush
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Abstract

En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmulas (I) y (II), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmulas (I) y (II), en las que las variables mostradas en las Fórmulas (I) y (II) pueden ser como se definen en cualquier parte de este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
Campo de la invención
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal, y/o un hidrato, y/o un cocristal y/o una combinación de fármacos farmacéuticamente aceptable del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1/3 (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, una enfermedad o un trastorno asociado a la señalización de NLRP1/3) contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la afección, la enfermedad o el trastorno en un sujeto (p. ej., un ser humano). La presente divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos para utilizar y elaborar las mismas.
ANTECEDENTES
El inflamasoma NLRP3 es un componente del proceso inflamatorio y su activación anómala es patógena en trastornos hereditarios, tales como los síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC). El síndrome de Muckle-Wells (SMW) asociado a SPAC heredado, el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF) y la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (EIMIN) son ejemplos de indicaciones que se han reseñado que están asociadas a mutaciones de ganancia de función en NLRP3.
El inflamasoma NLRP1 es un componente del proceso inflamatorio y su activación anómala es patógena en trastornos hereditarios, tales como el vitíligo generalizado asociado a enfermedad autoinmunitaria (enfermedad tiroidea autoinmunitaria, diabetes autoinmunitaria latente en adultos, artritis reumatoide, psoriasis, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Addison).
NLRP1 y NLRP3 pueden formar un complejo y se han implicado en la patogénesis de un cierto número de enfermedades complejas, que incluyen, pero sin limitación, trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, lesión renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como artrosis, trastornos de osteoporosis y osteopetrosis, enfermedad ocular, tal como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison y anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
A la vista de lo anterior, sería deseable proporcionar compuestos que modulen (p. ej., antagonicen) NRLP1/3, en donde los compuestos inhiben NLRP1 o NLRp 3 o tanto NLRP3 como NLRP1. Los documentos WO2016/131098, WO98/32733, DK2006/20313 y WO01/19390 divulgan derivados de diarilsulfonilurea para tratar o prevenir enfermedades mediadas por IL-1 mediante la modulación de NLRP.
SUMARIO
La presente divulgación presenta entidades químicas (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal, y/o un hidrato, y/o un cocristal y/o una combinación de fármacos farmacéuticamente aceptable del compuesto) que son útiles, p. ej., para tratar una afección, una enfermedad o un trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, también denominada en la presente memoria actividad de "NLRP1/3" (p. ej., un aumento, p. ej., una afección, una enfermedad o un trastorno asociado a la señalización de NLRP1/3).
La presente divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos para utilizar y elaborar las mismas.
Un "antagonista" de NLRP1/3 incluye compuestos que inhiben la capacidad de NLRP1/3 de inducir la producción de IL-1p y/o IL-18 uniéndose directamente a NLRP1/3, o inactivando, desestabilizando, alterando la distribución de NLRP1/3, o de otro modo.
En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las variables mostradas en la Fórmula I pueden ser tal como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
En un aspecto, se presentan compuestos de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las variables mostradas en la Fórmula II pueden ser tal como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
En un aspecto, se presentan composiciones farmacéuticas que incluyen una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contienen) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, se presentan métodos para modular (p. ej., agonizar, agonizar parcialmente, antagonizar) la actividad de NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, que incluyen poner en contacto NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, con una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen). Los métodos incluyen métodos in vitro, p. ej., poner en contacto una muestra que incluye una o más células que comprenden NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, (a los que también se hace referencia en la presente memoria como "NLRP1/3"), así como métodos in vivo.
En un aspecto adicional, se presentan métodos de tratamiento de una enfermedad en la que la señalización de NLRP1/3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, que incluyen administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen).
En un aspecto adicional, se presentan métodos de tratamiento que incluyen administrar a un sujeto una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que los contienen), en donde la entidad química se administra en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en la que la señalización de NLRP1/3 contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la enfermedad, tratando con ello la enfermedad.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química se puede administrar junto con una o más terapias adicionales con uno o más agentes adecuados para el tratamiento de la afección, la enfermedad o el trastorno.
Los ejemplos de las indicaciones que se pueden tratar mediante los compuestos divulgados en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC, y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como artrosis, trastornos de osteoporosis y osteopetrosis, enfermedad ocular, tal como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison y anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
Los métodos pueden incluir, además, la identificación del sujeto.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la Descripción detallada y/o en las Reivindicaciones.
Definiciones adicionales
Para facilitar la comprensión de la divulgación recogida en la presente memoria, a continuación se define un cierto número de términos y expresiones adicionales. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en la presente memoria son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Cada una de las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones que se mencionan a lo largo de la memoria descriptiva, cada una de las solicitudes a partir de las que esta solicitud reivindica prioridad y cualquier apéndice adjunto se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad. En caso de conflicto entre la presente memoria descriptiva y cualquier materia objeto incorporada por referencia en la presente memoria, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "NLRP1/3" pretende incluir, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas NLRP homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies y fragmentos activos de los mismos.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
"PA" se refiere a un principio activo.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto que presenta actividad como modulador de NLRP1/3, o una sal, y/o un hidrato, y/o un cocristal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se esté administrando, que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se esté tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, los síntomas o las causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto, tal como se divulga en la presente memoria, que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se determina una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento escalonado de la dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, un diluyente, un portador, un disolvente o un material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada uno de los componentes es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad excesivas, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, p. ej., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; "Handbook of Pharmaceutical Additives", 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; "Pharmaceutical Preformulation and Formulation", 2a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. En determinados casos, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en la presente memoria con ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también puede referirse a sales de adición farmacéuticamente aceptables preparadas haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares, o por otros métodos previamente determinados. La sal farmacológicamente aceptable no se limita específicamente en la medida en que pueda utilizarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en la presente memoria forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos, tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácidos, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácidos con los siguientes: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente memoria con otros componentes químicos (a los que se hace referencia colectivamente en la presente memoria como "excipientes"), tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas para administrar un compuesto que incluyen, pero sin limitación: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero sin limitación, un primate (p. ej., un ser humano), un mono, una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, un caballo, un perro, un gato, un conejo, una rata o un ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto de tratar una enfermedad o un trastorno, pretenden incluir aliviar o eliminar un trastorno, una enfermedad o una afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, la enfermedad o la afección; o para ralentizar la evolución, la propagación o el empeoramiento de una enfermedad, un trastorno o una afección, o de uno o más de los síntomas de los mismos.
Los términos "hidrógeno" y "H" se utilizan indistintamente en la presente memoria.
El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (ambos inclusive) átomos de carbono en el mismo. Los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, /so-propilo, tere-butilo, n-hexilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno está o están reemplazados por un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (p. ej.,-OCH3).
La expresión "anillo carbocíclico", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye un grupo hidrocarbonado cíclico, aromático o no aromático que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, que puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen anillos carbocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
La expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, incluye un radical hidrocarbonado cíclico no aromático, que tiene de 3 a 10 carbonos, tal como de 3 a 8 carbonos, tal como de 3 a 7 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen anillos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si son monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada uno de los anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen anillos heterocíclicos de cinco miembros, seis miembros y siete miembros. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo OH.
El término "amino" se refiere a un grupo NH2.
El término "oxo" se refiere a O. A modo de ejemplo, la sustitución de un grupo CH2 con oxo proporciona un grupo C=O. Tal como se utiliza en la presente memoria, una línea curva que conecta dos átomos indica una cadena de longitud, tal como se especifica por el número o intervalo de números enumerados. Por ejemplo, una cadena que conecta un átomo "Átomo 1" a un átomo "Átomo 2" se puede representar como
Átomo 1 —(^número
Atomo 2
donde el número fuera del paréntesis indica el número o intervalo de números en la cadena.
Además, se pretende que los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones incluyan todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los isótopos, tal como se utilizan en la presente memoria, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se recogen en los dibujos adjuntos y la descripción que figura a continuación. Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y los dibujos y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000007_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
o dos R10, tomados junto con el carbono que los conectan, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S o un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros, en donde el anillo heterocíclico o el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
R13 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000008_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000009_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n i es de 2 a 5;
m i es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
R13 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6;
cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo;
Figure imgf000010_0001
X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6; R14 es entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000010_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y
R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000011_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
R13 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
R13 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000014_0002
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
ni es de 2 a 5;
m i es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000016_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n i es de 2 a 5;
m i es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; siempre que si y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6; y no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000017_0001
en donde el compuesto de Fórmula II se selecciona de
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000017_0003
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
Y' es N o CR8';
Z es N o CH;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6;
R8' se selecciona de H, CN, F, CO2alquilo C1-C6, CO2CÍcloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R8" se selecciona de CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R8" se selecciona de H, CN, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3' es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5' es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
R2" y R3", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4" y R5", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000018_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2OH o F;
R1' se selecciona de C(O)alquilo C1-C6 o CO2alquilo C1-C6;
R1" se selecciona de H o C(R10)2OH,
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14' se selecciona de CN o F;
R14" se selecciona de CN, Cl o F;
R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6, piridilo y morfolinilo;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6, R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; R9' se selecciona de alquilo C1-C6, C(R10)2OH, C(R10)2NR11R12, cicloalquilo C3-C6, fenilo, piridilo y morfolinilo;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6;
o dos R10, tomados junto con el carbono que los conectan, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S o un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros, en donde el anillo heterocíclico o el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13;
R13 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NR11R12, oxo y =NR13.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000019_0001
en donde el compuesto de Fórmula II se selecciona de
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000020_0002
X1 es NH;
Y es CR8;
Y' es CR8';
Z es N o CH;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F y CONR11R12;
R8' es H;
R8" se selecciona de CN o F;
R8" se selecciona de H, CN, CO2alquilo C1-C6 o CONR11R12;
R2 es alquilo C1-C6;
R3 es hidrógeno o halo;
R3' es hidrógeno o halo;
R4 es alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno;
R5' es hidrógeno;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
R2" y R3", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4" y R5", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000021_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico;
n1 es 3;
m1 es 1;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico;
n2 es 3;
m2 es 1;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H; R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2OH o F;
R1" se selecciona de H o C(R10)2OH,
R14 se selecciona de H o F;
R14" es F;
R9' se selecciona de C(R10)2OH, cicloalquilo C3-C6, fenilo, piridilo o morfolinilo;
cada uno de los R10 es el mismo y es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, CO2R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, las variables mostradas en las fórmulas de la presente memoria son las siguientes:
El grupo X1
En algunas realizaciones, X1 es NH.
En algunas realizaciones, X1 es O.
En algunas realizaciones, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16.
En algunas realizaciones, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16
En algunas realizaciones, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo C de cuatro miembros a siete miembros de Fórmula
Figure imgf000022_0001
en donde q1 es 0, 1, 2 o 3; A1 es N; A2 es O, NH o CH2, con la condición de que A1 y A2 no sean ambos heteroátomos; y el anillo C está opcionalmente sustituido con 1 a 8 R16.
En algunas realizaciones del anillo C, A1 es N y A2 es CH2.
En algunas realizaciones del anillo C, R16 es H.
En algunas realizaciones, el anillo C es un anillo heterocíclico que contiene un heteroátomo seleccionado de O, N y S. En algunas realizaciones, el anillo C es un anillo heterocíclico que contiene dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S.
Los grupos Y e Y'
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Y es CR8.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Y es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Y' es CR8'.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Y' es N.
El grupo Z
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Z es N o CH.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Z es N.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, Z es CH.
Los grupos R2, R4, R3 y R5
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3 y R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3 y R5 es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A de cinco miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B de cinco miembros, en donde el anillo A es un anillo carbocíclico saturado, el anillo B es un anillo carbocíclico saturado, n1 es 3, n2 es 3 y R6 es H.
Los grupos R3' y R5'
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es metoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es halo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R5' es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R3' y R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es isopropilo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidroximetilo. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidrógeno y cada uno de los R2" y R4 es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R3' y R5' es hidrógeno y cada uno de los R2 y R4 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3' y R5' es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3' y R5' es isopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3' y R5' es f-butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3' y R5' es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R2 y R4 es hidrógeno y cada uno de los R3 y R5' es hidroximetilo.
Los grupos R2", R4", R3" y R5"
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2" y R3", tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A y R4" y R5", tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R2" y R3", tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y R4" y R5", tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros, en donde el anillo A es un anillo carbocíclico saturado y el anillo B es un anillo carbocíclico saturado y en donde n1 es 3, n2 es 3 y R6 es H.
Anillos A y B
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo A es un anillo carbocíclico.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo B es un anillo carbocíclico.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n1 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n1 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n2 es 3.
En algunas realizaciones, el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el anillo A es el mismo que el anillo B.
En algunas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000027_0001
En algunas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000027_0003
y es el mismo que el anillo A.
En algunas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000028_0001
En algunas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000028_0002
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico de Fórmula
Figure imgf000028_0003
En algunas realizaciones, el anillo A es un anillo heterocíclico de Fórmula
Figure imgf000028_0004
Los grupos R6 y R7 y las variables n1, n2, mi y m2 del anillo A y anillo B
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es metoxi. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es NR11R12. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R6 es =NR13.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n1 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n1 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n1 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n1 es 5.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n2 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n2 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n2 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, n2 es 5.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m1 es 1.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m1 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m1 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m1 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m2 es 1.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m2 es 2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m2 es 3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, m2 es 4.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas en la presente memoria, dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es H y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es H y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6 y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6 y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es alquilo C1-C6.
El anillo E
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000030_0001
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000030_0002
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000030_0003
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000030_0004
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria,
Figure imgf000030_0005
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CO2alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es COCH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CO2cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es haloalcoxi.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8 es OCF2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' se selecciona de H, CN, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R8' se selecciona de H, CN, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es CO2alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es COCH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es CO2cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8' es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" se selecciona de CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6, CO2cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" se selecciona de CN, Cl, F, CO2alquilo C1-C6 y CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es CO2alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es COCH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es CO2cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" es CF3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" se selecciona de H, CN, CO2alquilo C1-C6, CO2CÍcloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R8" se selecciona de H, CN, CO2alquilo C1-C6 y CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CO2alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CONH3.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CO2cicloalquilo C3-C8.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CONH2.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es haloalquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R8" es CF3.
Los grupos R1, R1' y R1"
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2OH o F. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de CN, Cl o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de Cl, C(R10)2OH o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de CN, C(R10)2OH o F. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de CN, Cl o C(R10)2OH. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de C(R10)2OH o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de Cl o C(R10)2OH.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de CN o C(R10)2OH.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R1 se selecciona de CN o Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 se selecciona de CN o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 se selecciona de Cl o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 es C(R10)2 OH.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1' es C(O)alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1' es CO2 alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R1' es acetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1' es 1-propanoílo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1' es 2-propanoílo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1' es 1-butanoílo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1' es 2-butanoílo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1' es f-butanoílo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1" se selecciona de H o C(R10)2 OH. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1" se selecciona de H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R1" se selecciona de C(R10)2 OH. Los grupos R14, R14' y R14"
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R14 se selecciona de H, CN, Cl o F En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 se selecciona de CN, Cl o F. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 se selecciona de H, CN o F. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 se selecciona de H, CN o Cl. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 se selecciona de H, CN o Cl. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 se selecciona de H, Cl o F. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 se selecciona de Cl o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14 es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria; R14' se selecciona de CN o F. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria R14' es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R14' es F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R14" se selecciona de CN, Cl o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R14" se selecciona de CN o F.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R14" es CN.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R14" es Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R14" es F.
Los grupos R9 y R9'
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridilo y morfolinilo; en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo; en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de H, C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de C(R10)2 OH, cicloalquilo C3-C6, piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de C(R10)2 OH, piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es etilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es butilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es C(R10)2 OH.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es 2-hidroxi-2-propilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es hidroximetilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es C(R10)2 NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es cicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es ciclopropilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es ciclobutilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es ciclopentilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es ciclohexilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es fenilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es heterocicloalquilo C3-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 se selecciona de morfolinilo o piridilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es N-morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es piridilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es 2-piridilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es 3-pi ridilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es 4-pi ridilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 está sustituido con =NR13
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 está sustituido con COOalquilo C1-C6. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9 está sustituido con CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridilo y morfolinilo; en donde, cuando R9' es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9' está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3 -C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de C(R10)2 OH, cicloalquilo C3-C6, piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' se selecciona de C(R10)2 OH, piridilo y morfolinilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R9' es metilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es etilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es propilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es butilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es C(R10)2 OH.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es 2-hidroxi-2-propilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es hidroximetilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es C(R10)2 NR11R12
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es cicloalquilo C3 -C6.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es ciclopropilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es ciclobutilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es ciclopentilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es ciclohexilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es fenilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es heterocicloalquilo C3-C6.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' se selecciona de morfolinilo o piridilo. En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es morfolinilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es ^-morfolinilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es piridilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es 2-piridilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es 3-piridilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' es 4-piridilo.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' está sustituido con =NR13.
En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' está sustituido con COOalquilo C1-C6. En a illgunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, R9' está sustituido con CONR11R12.
El grupo R10
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, cada uno de los R10 es H.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, cada uno de los R10 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, cada uno de los R10 es metilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de a presente memoria, cada uno de los R10 es etilo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, dos R10, tomados junto con el carbono que los conecta, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, dos R10, tomados junto con el carbono que los conecta, forman un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros.
En algunas realizaciones, el anillo heterocíclico o el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13. En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, cada uno de los R10 es el mismo.
Los grupos R11 y R12
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es CO2 R15
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R11 es CONR17NR18.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es CO2 R15
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R12 es CONR17NR18
Los grupos R13, R15, R17 y R18
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R13 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R15 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R17 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R17 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R18 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R18 es alquilo C1-C6.
El grupo R16
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es hidrógeno.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es NR11R12.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es oxo.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria, R16 es C1=NR13.
Realizaciones adicionales
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria:
si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no es F ni Cl.
En algunas realizaciones de una o más fórmulas de la presente memoria:
si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R1 es H, entonces R8 no es F ni Cl. En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria no es un compuesto divulgado en cualquiera de los Ejemplos 1-150 de la publicación de patente WO2001/019390, que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria no es un compuesto divulgado en cualquiera de los Ejemplos 1-130 de la publicación de patente WO98/32733, que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En algunas realizaciones, el compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente memoria no es un compuesto divulgado en cualquiera de los ejemplos en el párrafo [00123] de la publicación de patente WO2016/131098, que se incorporan en la presente memoria por referencia.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es hidrógeno o
Figure imgf000038_0002
alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o
Figure imgf000038_0003
alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno o
Figure imgf000038_0004
alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R2;
R5 es hidrógeno o
Figure imgf000038_0005
alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R3;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5' no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y
R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000038_0006
Figure imgf000039_0001
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 , y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
cada uno de los R10 es el mismo y se selecciona de H y alquilo C1-C6 ;
siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000039_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R2;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi y es el mismo que R3; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5' no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y
R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000040_0001
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 , y cada uno de los R7 de cada uno de los anillos es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
cada uno de los R10 es el mismo y se selecciona de H y alquilo C1-C6 ;
siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H, entonces R no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula I(A):
Figure imgf000040_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5' no sea hidrógeno y que R2 y o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000041_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n i es de 2 a 5;
m i es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12 y cicloalquilo C3-C6 ;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula I(A):
Figure imgf000042_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5' no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000042_0002
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
ni es de 2 a 5;
m i es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12 y cicloalquilo C3-C6 ;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I(A) es un compuesto de Fórmula I(A)-i:
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i), R2 y R4 son cada uno isopropilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I(A) es un compuesto de Fórmula I (A)-ii:
Figure imgf000044_0001
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-ii), R3 y R5 son cada uno isopropilo.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R8 es H.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R8 es CN.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R8 es Cl.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R8 es F.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R8 es CO2 alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R8 es CONH2.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R1 es H.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R1 es CN.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R1 es Cl.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R1 es F.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R14 es H.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R14 es CN.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R14 es Cl.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R14 es F.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R10 es H.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A) (incluyendo I(A)-i y I(A)-ii), R10 es CH3.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A), el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 3.
En algunas realizaciones de compuesto de Fórmula I(A), el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A), el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n1 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A), el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n1 es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A), el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A), el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A), el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n2 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(A), el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula I(B):
Figure imgf000045_0001
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
en donde
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12 y cicloalquilo C3-C6 ;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
y cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I(B) es un compuesto de Fórmula I(B)-i:
Figure imgf000046_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I(B) es un compuesto de Fórmula I (B)-ii:
Figure imgf000046_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I(B) es un compuesto de Fórmula I(B)-iii:
Figure imgf000046_0003
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), cada uno de los R6 es hidrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-ii y I(B)-iii), cada uno de los R6 es hidrógeno y cada uno de los R7 es hidrógeno.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R8 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R8 es CN. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R8 es Cl.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R8 es F.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R1 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R1 es CN.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R1 es Cl.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo las Fórmulas I(B)-i, I(B)ii e I(B)-iii), R1 es F.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo la Fórmula I(B)-ii), R9 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo la Fórmula I(B)-ii), R9 es C(R10)2 OH.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo la Fórmula I(B)-ii), R9 es C(R10)2 NR11R12.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo la Fórmula I(B)-ii), R9 es cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i e I(B)-ii), R10 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i e I(B)-iii), R10 es CH3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 3. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo A es un anillo carbocíclico y n1 es 4. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n1 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo A es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n1 es 4.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 3. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo B es un anillo carbocíclico y n2 es 4. En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n2 es 3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula I(B) (incluyendo I(B)-i), el anillo B es un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y n2 es 4.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IIa:
Figure imgf000047_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula 1 b:
Figure imgf000047_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula I Ic:
Figure imgf000048_0001
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula I Id:
Figure imgf000048_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula I Ie:
Figure imgf000048_0003
Las realizaciones ilustrativas proporcionadas en la presente memoria incluyen las siguientes realizaciones 1 )-81): 1) Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000048_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 CÍcloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5' no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000049_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6 ;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
o dos R10, tomados junto con el carbono que los conectan, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S o un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros, en donde el anillo heterocíclico o el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
2) Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000050_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000051_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6 ;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
3) Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000052_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000053_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6 ;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
4) Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000054_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6 ;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
5) Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000056_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000056_0002
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m i es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6 ;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
6) Un compuesto de Fórmula I
Figure imgf000057_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 es NH u O;
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000058_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo C3-C6 ;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
7) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde X1 es NH.
8) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde X1 es O.
9) El compuesto de la realización 1, en donde X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16.
10) El compuesto de la realización 1, en donde X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más oxo.
11) El compuesto de la realización 1, en donde X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-C6.
12) El compuesto de la realización 1, en donde X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más metilos.
13) El compuesto de la realización 1, en donde X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1-C6.
14) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde Y es CR8.
15) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 13, en donde Y es N.
16) El compuesto de la realización 14 o 15, en donde R2 es hidrógeno.
17) El compuesto de la realización 14 o 15, en donde R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
18) El compuesto de la realización 14 o 15, en donde R2 es isopropilo.
19) El compuesto de la realización 14 o 15, en donde R2 es metilo.
20) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 19, en donde R3 es hidrógeno.
21) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 19, en donde R3 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
22) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 19, en donde R3 es isopropilo.
23) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 19, en donde R3 es metilo.
24) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 23, en donde R4 es hidrógeno.
25) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 23, en donde R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
26) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 23, en donde R4 es isopropilo.
27) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 23, en donde R4 es metilo.
28) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 27, en donde R5 es hidrógeno.
29) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 27, en donde R5 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi.
30) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 27, en donde R5 es isopropilo.
31) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 27, en donde R5 es metilo.
32) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 15 o 24 a 31, en donde R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo A.
33) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 14 a 24 o 32, en donde R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman el anillo B.
) El compuesto de las realizaciones 32 o 33, en donde el anillo A es el mismo que el anillo B. ) El compuesto de las realizaciones 32, 33 o 34, en donde el anillo A es
Figure imgf000060_0001
) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 32 a 35, en donde el anillo B es
Figure imgf000060_0002
) El compuesto de las realizaciones 35 o 36, en donde n1 es 3.
) El compuesto de las realizaciones 35 o 36, en donde n1 es 4.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 35 a 38, en donde n2 es 3.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 35 a 38, en donde n2 es 4.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 35 a 40, en donde R6 es H
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es H.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es CN.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es Cl.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es F.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es alquilo C1-C6. ) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es haloalquilo C1-C6. ) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 14 o 16 a 41, en dondi e R8 es CF3.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 48, en donde R1 es H.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 48, en donde R1 es CN .
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 48, en donde R1 es Cl .
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 48, en donde R1 es F.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 52, en donde R141 es H .
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 52, en donde R14 es CN
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 52, en donde R14 es Cl.
) El compuesto de una cualquiera de as realizaciones 1 a 52, en donde R14 es F.
57) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 56, en donde R9 es C(R10)2 OH.
58) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 56, en donde R9 es C(R10)2 NR11R12
59) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 56, en donde R9 es alquilo C1-C6.
60) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 56, en donde R9 es cicloalquilo C3-C6.
61) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 58, en donde cada uno de los R10 es H.
62) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 58, en donde cada uno de los R10 es alquilo C1-C6.
63) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 58, en donde cada uno de los R10 es metilo.
64) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 58, en donde dos R10, tomados junto con el carbono que los conecta, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
65) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 58, en donde dos R10, tomados junto con el carbono que los conecta, forman un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros.
66) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 64 o 65, en donde, formado por los dos R10, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13
67) El compuesto de la realización 1, en donde cada uno de los R11 es hidrógeno.
68) El compuesto de la realización 1, en donde cada uno de los R11 es alquilo C1-C6.
69) El compuesto de la realización 1 o 67 a 68, en donde cada uno de los R12 es hidrógeno.
70) El compuesto de la realización 1 o 67 a 68, en donde cada uno de los R12 es alquilo C1-C6.
71) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 10 a 13, en donde cada uno de los R16 es hidrógeno.
72) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 71, en donde si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; R14 es H; y R1 es H,
entonces R8 no es F ni Cl.
73) El compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 71, en donde si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H,
entonces R8 no es F ni Cl.
74) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(A):
Figure imgf000061_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000062_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo Ci-Ca, C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12 y cicloalquilo C3-Ca;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo Ci-Ca;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-Ca; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-Ca; R14 es H; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
75) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(A):
Figure imgf000063_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Y es N o CR8;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-Ca y CONH2 ;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, alcoxi C1-Ca, halo, haloalquilo C1-Ca o alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxi;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros, o R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, o R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros, en donde el anillo A es
Figure imgf000063_0002
a3
Figure imgf000064_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12 y cicloalquilo C3-C6 ;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; siempre que si R2 y R4 son cada uno isopropilo; X1 es NH; cada uno de los R10 es alquilo C1-C6 ; y R1 es H, entonces R8 no sea F ni Cl.
76) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 74 a 75, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(A)-i:
Figure imgf000064_0002
77) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 74 a 76, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(A)-ii:
Figure imgf000065_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
78) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(B):
Figure imgf000065_0002
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 y CONH2 ;
en donde
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R9 se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10 )2 OH, C(R10)2 NR11R12 y cicloalquilo C3-C6 ;
cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1 -C6 ;
y cada uno de los R11, R12 y R13, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6. 79) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 78, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula
Figure imgf000066_0001
80) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 78, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(B)-ii:
Figure imgf000066_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
81) Un compuesto de una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 78, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(B)-iii:
Figure imgf000066_0003
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 1 que figura a continuación y se muestra la actividad antagonista de NLRP1 para los compuestos para los que se dispone de datos. <1 = "++++"; >1 y <5 = "+++"; >5 y <15 = "++"; >15 y <35 = "+".
Tabla 1
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, en la presente memoria, se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la Tabla 2 que figura a continuación y se muestra la actividad antagonista de NLRP1 para los compuestos para los que se dispone de datos. <1 ^M = "++++"; >1 y <5 ^M = "+++"; >5 y <15 ^M = "++"; >15 y <35 ^M = "+".
Tabla 2
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Composiciones farmacéuticas y administración
Generalidades
En algunas realizaciones, una entidad química (p. ej., un compuesto que modula (p. ej., antagoniza) NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3, o una sal, y/o un hidrato, y/o un cocristal y/o una combinación de fármacos farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra como una composición farmacéutica que incluye la entidad química y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, las entidades químicas se pueden administrar junto con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas, tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón, tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógenofosfato disódico, hidrógeno-fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. También pueden utilizarse ciclodextrinas, tales como a-, p y Y-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para potenciar la administración de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contienen una entidad química, tal como se describe en la presente memoria, en el intervalo del 0,005 % al 100 % con el resto constituido por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener el 0,001 %-100 % de una entidad química proporcionada en la presente memoria, en una realización, el 0,1-95 %, en otra realización, el 75-85 %, en una realización adicional, el 20-80 %. Los métodos reales para preparar dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
Vías de administración y componentes de la composición
En algunas realizaciones, las entidades químicas descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica de las mismas se pueden administrar a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero sin limitación, bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (por inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En determinadas realizaciones, una vía de administración preferida es parenteral (p. ej., intratumoral).
Las composiciones pueden formularse para administración parenteral, p. ej., pueden formularse para inyección por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Típicamente, dichas composiciones se pueden preparar como inyectables, como soluciones o suspensiones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para su uso en la preparación de soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Los expertos habituales en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la vista de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que se pueda inyectar fácilmente. También debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El portador también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada filtrada del mismo.
Las inyecciones intratumorales se analizan, p. ej., en Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.
Los excipientes farmacológicamente aceptables utilizables en la composición rectal como gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de los glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos, tales como polivinilpirrolidona, PEG (tales como pomadas de PEG), glicerol, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato sódico, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, anóxido SBN, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil poxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, macrogol cetoestearil éter, caprilocaprato de cocoílo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma de xantano, carboximetabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semillas de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, los supositorios se pueden preparar mezclando las entidades químicas descritas en la presente memoria con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para administración rectal se encuentran en forma de un enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria o una composición farmacéutica de los mismos son adecuados para la administración local al tubo digestivo o GI mediante administración oral (p. ej., formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tampón. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones adoptarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o un comprimido, y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en la presente memoria, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, se encapsula un polvo, una esferificación, una solución o una suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (cápsula de gelatina o base de celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en la presente memoria o principios activos adicionales están físicamente separados; p. ej., cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada uno de los fármacos; comprimidos de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimientos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Se conocen bien diversos conservantes e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están libres de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Para diversos excipientes en forma farmacéutica oral, tales como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. El patrón USP/NF es habitualmente suficiente.
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas orales sólidas pueden incluir, además, uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para la administración de la entidad química al estómago o al GI inferior; p. ej., el colon ascendente y/o el colon transverso y/o el colon distal y/o el intestino delgado. Se describen técnicas de formulación ilustrativas, p. ej., en Filipski, K. J., et al., "Current Topics in Medicinal Chemistry", 2013, 13, 776­ 802, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
Los ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI superior, p. ej., Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes de la mucosa.
Otros ejemplos incluyen técnicas de fijación de objetivo del GI inferior. Para fijar como objetivo diversas regiones en el tubo intestinal, se encuentran disponibles varios recubrimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son típicamente polímeros que están diseñados para disolverse o erosionarse en intervalos de pH específicos, seleccionados en base a la región GI de liberación de fármaco deseada. Estos materiales también actúan para proteger los fármacos lábiles al ácido del fluido gástrico o limitar la exposición en los casos en los que el principio activo puede irritar el GI superior (p. ej., serie de ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, Coateric (ftalato de poli(acetato de vinilo)), ftalato de acetato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metilcelulosa, serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílicometacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas farmacéuticas que responden a la flora local en el tubo GI, cápsula de administración al colon controlada por presión y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de cualquiera de los siguientes: viscógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerol, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de cinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Los pomadas son preparaciones semisólidas que típicamente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio activo seleccionado son típicamente emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema son típicamente lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada a veces fase "interna", se compone generalmente de vaselina y un alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa habitualmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros portadores o vehículos, una base de pomada debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden incluir uno o más de uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas a base de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] biodegradables o a base de polianhídrido y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
Dosis
Las dosis se pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto particular que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede ser determinada por un experto en la técnica médica. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante una administración continua.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en esta memoria se administran en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
Pautas posológicas
Las dosis anteriores se pueden administrar diariamente (p. ej., en forma de una dosis unitaria o en forma de dos o más dosis divididas) o no diariamente (p. ej., en días alternos, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
En algunas realizaciones, el período de administración de un compuesto descrito en la presente memoria es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, el período durante el que se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización, un compuesto terapéutico se administra a un individuo durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado. En otra realización, un compuesto terapéutico se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico y, después, un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. En un aspecto de esta realización, el período de administración de un compuesto terapéutico seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En una realización adicional, el período de administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En una realización adicional, el período durante el que se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.
Métodos de tratamiento
En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar a un sujeto que tiene una afección, una enfermedad o un trastorno en el que una disminución o un aumento de la actividad de NLRP1 o NLRP3, o tanto NLRP1 como NLRP3 (p. ej., un aumento, p. ej., la señalización de NLRP1/3), contribuye a la patología, y/o los síntomas y/o la evolución de la afección, la enfermedad o el trastorno, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una entidad química descrita en la presente memoria (p. ej., un compuesto descrito genérica o específicamente en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que contienen el mismo).
Indicaciones
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno se selecciona de: respuestas inapropiadas del hospedador a enfermedades infecciosas en las que existe una infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como choque séptico, coagulación intravascular diseminada y/o síndrome de dificultad respiratoria del adulto; inflamación aguda o crónica debida al depósito de antígeno, anticuerpo y/o complemento; afecciones inflamatorias que incluyen artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesión por reperfusión y vasculitis, enfermedades de base inmunitaria, tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injerto y enfermedad de injerto contra hospedador; enfermedades autoinmunitarias que incluyen diabetes mellitus de tipo 1 y esclerosis múltiple. Por ejemplo, la afección, la enfermedad o el trastorno puede ser un trastorno inflamatorio, tal como artritis reumatoide, artrosis, choque séptico, EPOC y enfermedad periodontal.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es una enfermedad autoinmunitaria. Los ejemplos no limitantes incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) que comprenden enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), que son afecciones inflamatorias crónicas con susceptibilidad poligénica. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria intestinal. En determinadas realizaciones, la afección es enfermedad de Crohn, colitis autoinmunitaria, colitis autoinmunitaria iatrogénica, colitis ulcerosa, colitis inducida por uno o más agentes quimioterápicos, colitis inducida por tratamiento con terapia de células adoptivas, colitis asociada a una o más enfermedades aloinmunitarias (tales como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enteritis por radiación, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis microscópica y enteritis por radiación. En algunas de estas realizaciones, la afección es enfermedad aloinmunitaria (tal como enfermedad de injerto frente a hospedador, p. ej., enfermedad aguda de injerto frente a hospedador y enfermedad crónica de injerto frente a hospedador), enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, psoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, uveítis y mucositis (p. ej., mucositis oral, mucositis esofágica o mucositis intestinal). En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno se selecciona de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad y gota, así como enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Parkinson, enfermedad pulmonar, tal como asma y EPOC y fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad hepática, tal como síndrome de EHNA, hepatitis vírica y cirrosis, enfermedad pancreática, tal como pancreatitis aguda y crónica, enfermedad renal, tal como lesión renal aguda y crónica, enfermedad intestinal, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, enfermedad de la piel, tal como psoriasis, enfermedad musculoesquelética, tal como esclerodermia, trastornos de los vasos, tales como arteritis de células gigantes, trastornos de los huesos, tales como trastornos de artrosis, osteoporosis y osteopetrosis, enfermedad ocular, tal como glaucoma y degeneración macular, enfermedades provocadas por una infección vírica, tales como VIH y SIDA, enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria; enfermedad de Addison y anemia perniciosa, cáncer y envejecimiento.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es una indicación cardiovascular. En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es infarto de miocardio. En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es apoplejía.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es obesidad.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es diabetes de tipo 2.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es EHNA.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es gota.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es LES.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es EII.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es esclerosis múltiple.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es EPOC.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es asma.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es esclerodermia.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es degeneración macular relacionada con la edad (DME).
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome de Muckle Wells.
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome autoinflamatorio familiar por frío (SAFF).
En algunas realizaciones, la afección, la enfermedad o el trastorno es síndrome cutáneo y articular neurológico crónico.
Politerapia
La presente divulgación contempla tanto las pautas monoterapéuticas como las pautas politerapéuticas.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria pueden incluir, además, la administración de una o más terapias adicionales (p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más pautas terapéuticas) junto con la administración de los compuestos descritos en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica se administra al sujeto antes de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que se pone en contacto con o se administra la entidad química. A modo de ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como otro ejemplo, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica y la entidad química se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
En otras realizaciones más, el segundo agente terapéutico o pauta terapéutica se administra al sujeto después de entrar en contacto con o administrar la entidad química (p. ej., aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después o aproximadamente 1 mes después).
Selección de los pacientes
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada NLRP3, donde el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 encontrado en síndromes de SPAC.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como un polimorfismo de NLRP3 relacionado con una indicación donde el polimorfismo es VAR_014104 (R262W).
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP3, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP3 donde el polimorfismo es una variante natural descrita en http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP1.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada NLRP1, donde el polimorfismo es una ganancia de función.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con el polimorfismo de NLRP1 encontrado en el vitíligo o enfermedad autoinmunitaria asociada al vitíligo.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada donde el polimorfismo de NLRP1 es VAR_033239 (L155H).
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1, tal como una indicación relacionada con una indicación donde el polimorfismo de NLRP1 es una variante natural descrita en http://www.uniprot.org/uniprot/Q9C000.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria incluyen, además, la etapa de identificar un sujeto (p. ej., un paciente) que necesite tratamiento para una indicación relacionada con la actividad de NLRP1/3, tal como una indicación relacionada con una mutación puntual de la señalización de NLRP1/3.
Preparación de compuestos y ensayos biológicos
Tal como puede apreciar el experto en la técnica, los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas de la presente memoria serán evidentes para los expertos habituales en la técnica. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos descritos en la presente memoria se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. W. Greene y RGM. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995), y posteriores ediciones de los mismos. Los métodos adecuados para la preparación de los compuestos de la presente memoria también se divulgan en las publicaciones de patente EP 1214087, WO 2001/019390 y W o 98/32733.
El Esquema 1 muestra un ejemplo de un método de preparación de compuestos divulgados en la presente memoria:
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Esquema 1.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
ACN = acetonitrilo
AcOH = ácido acético
BINAP = (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo
BTC = cloroformiato de triclorometilo
DBU = 1,8-diazabicidoundec-7-eno
DCM = diclorometano
DMEDA = N,N-dimetiletilendiamina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
Et = etilo
EtOH = etanol
LC-MS = cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
Me = metilo
MeOH = metanol
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio
Pd(dppf)Cl2 = dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Ph = fenilo
HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento
Py = piridina
TA = temperatura ambiente
t-Bu = ferc-butilo
TEA = trietilamina
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Materiales y métodos
El progreso de las reacciones se controló a menudo mediante TLC o LC-MS. La identidad de los productos fue confirmada a menudo por LC-MS. La LC-MS se registró utilizando uno de los siguientes métodos.
Método A: Shim-pack XR-ODS, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,5 |jm, inyección de 1,0 jl, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (1,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de análisis total de 2 minutos.
Método B: Kinetex EVO, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,2 jm , inyección de 1,0 j l, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (1,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4 HCO3 al 0,5 %), tiempo de análisis total de 2 minutos.
Método C: Shim-pack XR-ODS, C18, 3 * 50 mm, columna de 2,5 jm , inyección de 1,0 jl, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de UV de 190-400 nm, gradiente del 5-100 % (2,1 min), del 100 % (0,6 min) con ACN (TFA al 0,05 %) y agua (TFA al 0,05 %), tiempo de análisis total de 3 minutos.
Método D: Kinetex EVO, C18, 3 x 50 mm, columna de 2,2 pm, inyección de 1,0 pl, caudal de 1,5 ml/min, intervalo de exploración de 90-900 uma, intervalo de uV de 190-400 nm, gradiente del 10-95 % (2,1 min), del 95 % (0,6 min) con ACN y agua (NH4 HCO3 al 0,5 %), tiempo de análisis total de 3 minutos.
Los objetivos finales se purificaron mediante HPLC preparativa. La HPLC preparativa se realizó utilizando el siguiente método.
Método E: HPLC preparativa: columna, XBridge Shield RP18 OBD (19 x 250 mm, 10 pm); fase móvil, agua (NH4 HCO3 10 mmol/l) y ACN, detección de UV de 254/210 nm.
La RMN se registró en RMN BRUKER 300,03 MHz, DUL-CH, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 o RMN BRUKER 400,13 MHz, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120.
Ejemplos de preparación
Ejemplo preparativo 1 - Compuesto 131
Figure imgf000085_0001
1. Síntesis de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexamdro-s-rndaceno
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se dispuso una solución de 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (100 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml). A la solución se le añadieron TEA (29 mg, 0,29 mmol, 0,50 equiv.) y carbonato de ditriclorometilo (51,5 mg, 0,17 mmol, 0,30 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto produjo 110 mg (en bruto) de 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno en forma de un sólido de color blanco.
2. Síntesis de 1-[[2-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)benceno]sulfonil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea (Compuesto 131)
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 ml, se dispuso una solución de 2-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)benceno-1-sulfonamida (130 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (10 ml). A la solución se le añadieron DBU (127,21 mg, 0,84 mmol, 1,50 equiv.) y 4-isocianato-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (110 mg, 0,55 mmol, 0,99 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa mediante las siguientes condiciones (HPLC-10): columna, columna X Bridge Shield RP18 OBD, 19*250 mm, 10 pm; fase móvil, agua (10 mmol/l de NH4 HCO3) y ACN (Ac N al 30 % hasta el 51 % en 6 min); detector, UV de 254/220 nm. Esto produjo 46 mg (19 %) de 1-[[2-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)benceno]sulfonil]-3-(1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 433,2.
H RMN: (DMSO-de, 400 MHz, p p m ): 57,97-7,96 (m, 2H), 7,69 (s a, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,57-2,52 (m, 4H), 1,93-1,89 (m, 4H), 1,41 (s, 6H).
Esquemas de objetivos finales: Los Esquemas 2-5 ilustran varias condiciones utilizadas para el acoplamiento de la amina 1 y la sulfonamida 2 para proporcionar sulfonilurea 3.
E sq ue m a 2:
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Esquemas de compuestos intermedios de sulfonamidas: Los Esquemas 6-12 ilustran la preparación de compuestos intermedios de sulfonamidas.
Esquema 6:
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Producto intermedio 1
Producto intermedio 1
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3-Cloro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1: 3-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 3-cloro-5-sulfamoilbenzoato de metilo (579 mg, 2,32 mmol) en THF (20 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 3,5 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y, después, se inactivó mediante la adición de 20 ml de NH4Cl (sat.). La solución se extrajo con 3 * 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 415 mg (72 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 248,0, 250,0 (M-1).
Esquema 7:
Figure imgf000087_0005
Figure imgf000087_0003
Producto intermedio 2
Producto intermedio 2
Figure imgf000087_0004
3-(2-Hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: 3-sulfamoilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispuso una solución de 3-(clorosulfonil)benzoato de metilo (2 g, 8,5 mmol) en DCM (35 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 1,753 g (93 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 214,0 (M-1).
Etapa 2: 3-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 3-sulfamoilbenzoato de metilo (1,753 g, 8,14 mmol) en THF (70 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 12,2 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y, después, se inactivó mediante la adición de 30 ml de NH4 Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 5 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 1,642 g (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-Es I: 214,1 (M-1).
Tabla 3. El Producto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 2 en el Producto intermedio 2 mostrado en el Esquema 7.
Figure imgf000088_0003
Esquem a 8:
Figure imgf000088_0002
ro uco n erme o
Producto intermedio 3
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3-C¡ano-5-(2-hidrox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Las etapas 1-2 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 2 en el Producto intermedio 2 mostrado en el Esquema 6 para proporcionar el compuesto 6. MS-ESI: 292,0 (M-1).
Etapa 3: 3-ciano-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 3-bromo-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida (343 mg, 1,17 mmol), DMF (8 ml), CuCN (157 mg, 1,75 mmol), FBuOK (13 mg, 0,12 mmol), Pd(dppf)Cl2 (171 mg, 0,23 mmol) y Pd(PPh3)4 (138 mg, 0,12 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C y, después, se inactivó mediante la adición de 10 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 159 mg (57 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 239,1 (M-1).
Figure imgf000089_0001
2-Fluoro-5-(2-hidrox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da
Etapa 1: 3-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 3-amino-4-fluorobenzoato de metilo (1 g, 5,91 mmol) y HCl (6 M, 10 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO2 (630 mg, 9,13 mmol) en agua (2 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 min a 0 °C. La mezcla anterior se añadió a una solución saturada de SO2 en AcOH (20 ml) y CuCl2 (800 mg, 5,95 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a TA. A continuación, la reacción se inactivó mediante la adición de 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2 SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. Esto produjo 1,5 g (en bruto) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Las etapas 2-3 utilizaron procedimientos similares para convertir el compuesto 2 en el Producto intermedio 2 mostrado en el Esquema 6 para proporcionar el Producto intermedio 4. MS-ESI: 232,1 (M-1).
Tabla 4. Los Productos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 7 en el Producto intermedio 4 mostrado en el Esquema 9.
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001
Etapa 1: 3-nitro-5-(piridin-4-il)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado con y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (5,5 g, 20,1 mmol), dioxano (250 ml), agua (50 ml), ácido (piridin-4-il)borónico (3,0 g, 24,4 mmol), Cs2 COs (12,7 g, 38,98 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 0,82 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 °C y, después, se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:1 a 3:1). Esto produjo 4,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 273,1 (M+1).
Etapa 2: 3-amino-5-(piridin-4-il)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispusieron 3-nitro-5-(piridin-4-il)benzoato de etilo (4,2 g, 15,4 mmol) y MeOH (150 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 500 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 días a TA en atmósfera de hidrógeno. Después, se separaron los sólidos por filtración. La solución resultante se concentró al vacío, produciendo 3,7 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 243,1 (M+1).
Las etapas 3-5 utilizaron los procedimientos similares para convertir el compuesto 7 en el Producto intermedio 4 mostrado en el Esquema 9 para proporcionar el Producto intermedio 7. MS-ESI: 293,1 (M+1), 291,1 (M-1).
Tabla 5. El Producto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 10 en el Producto intermedio 7 mostrado en el Esquema 10.
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3-(2-H¡drox¡propan-2-il)-5-morfol¡nobencenosulfonam¡da
Etapa 1: 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispusieron ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (25 g, 101,6 mmol) y EtOH (200 ml). A esto le siguió la adición de SOCl2 (15 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C y, después, se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 5 0 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:20 a 1:10). Esto produjo 27,5 g (99 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: 3-(morfolin-4-il)-5-nitrobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispusieron 3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (10 g, 36,5 mmol), tolueno (250 ml), morfolina (4,6 g, 52,8 mmol), f-BuONa (5 g, 52,0 mmol), Pd2(dba)3CHCI3 (1,9 g, 1,93 mmol) y BINAP (1,2 g, 1,93 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 h a 60 °C y, después, se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:10). Esto produjo 2,8 g (27 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 281,1 (M+1). Etapa 3: 3-amino-5-(morfolin-4-il)benzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se dispusieron 3-(morfolin-4-il)-5-nitrobenzoato de etilo (3,0 g, 10,7 mmol) y MeOH (100 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 300 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 2,6 g (97 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 251,1 (M+1).
Las etapas 4-6 utilizaron los procedimientos similares para convertir el compuesto 7 en el Producto intermedio 4 mostrado en el Esquema 9 para proporcionar el Producto intermedio 9. MS-ESI: 299,1 (M-1).
Figure imgf000092_0001
3-(Hidroximetil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
Etapa 1: cloruro de 1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 5-aminoisobenzofuran-1(3H)-ona (1 g, 6,70 mmol) y HCl (6 M, 10 ml). A esto le siguió la adición de una solución de NaNO2 (603 mg, 8,74 mmol) en agua (5 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La mezcla anterior se añadió a una solución saturada de SO2 en AcOH (20 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. Después, se añadió a lo anterior CuCh (890 mg, 6,62 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a TA y, después, se inactivó mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 30 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. Esto produjo 1,1 g (en bruto, 71 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa 2: 1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron cloruro de 1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-sulfonilo (1,1 g, 4,73 mmol) y DCM (20 ml). A lo anterior se le añadió una solución saturada de amoníaco en DCM (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:3 a 1:1). Esto produjo 480 mg (48 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-Es I: 212,0 (M-1).
Etapa 3: 3-(hidroximetil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, purgado y mantenido en atmósfera de nitrógeno, se dispuso una solución de 1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-sulfonamida (310 mg, 1,45 mmol) en THF (10 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de MeMgBr/THF (3 M, 4,85 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante toda la noche a TA y, después, se inactivó mediante la adición de 10 ml de NH4Cl (sat.). La solución resultante se extrajo con 5 * 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente de ACN al 5~20 %. Esto produjo 200 mg (56 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 244,1 (M-1).
Tabla 6. El Producto intermedio en la siguiente tabla se preparó utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 32 en el Producto intermedio 20 mostrado en el Esquema 20.
Figure imgf000093_0001
Tabla 7. El Producto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando los procedimientos similares para convertir el compuesto 32 en el Producto intermedio 34 mostrado en el Esquema 20.
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Etapa 1: 4-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-il)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 2,6-dibromo-4-fluorobencenamina (15 g, 55,8 mmol), dioxano (150 ml), agua (15 ml), Cs2CO3 (55 g, 169 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (25 g, 149 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (4 g, 5,47 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a 100 °C y, después, se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:8). Esto produjo 9,2 g (86 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Etapa 2: 4-fluoro-2,6-diisopropilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispusieron 4-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-il)bencenamina (9,2 g, 48,1 mmol) y MeOH (200 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 900 mg). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:8). Esto produjo 7,2 g (77 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 196,1 (M+1).
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Etapa 1: 2,6-dibromo-4-cloro-3-fluorobencenamina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispusieron 4-cloro-3-fluorobencenamina (5,08 g, 34,9 mmol), ACN (200 ml) y NBS (18,69 g, 105,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:200 a 1:100). Esto produjo 9,7 g (92 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS-ESI: 303,8, 305,8, 301.8 (M+1).
Etapa 2: 4-cloro-3-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-il)bencenamina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 2,6-dibromo-4-cloro-3-fluorobencenamina (9,03 g, 29,8 mmol), dioxano (200 ml), agua (20 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (15,12 g, 89,98 mmol), Cs2CO3 (29,34 g, 90,05 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (2,20 g, 3,01 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 100 °C y, después, se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto produjo 4,3 mg (64 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. m S-ESI: 226,1, 228,1 (M+1).
Etapa 3: 3-fluoro-2,6-diisopropilbencenamina
En un reactor de tanque de presión de 250 ml (1,013 * 106 Pa [10 atm]) purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 4-cloro-3-fluoro-2,6-di(prop-1-en-2-il)bencenamina (4,3 g, 19,1 mmol), MeOH (100 ml) y TEA (2,0 g, 19.8 mmol). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 0,5 g). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 7 días a 100 °C en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:5 a 1:3). Esto produjo 3,6 g (97 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. MS-ESI: 196,1 (M+1).
Figure imgf000096_0001
4-Cloro-2.6-diisopropilbencenamina
Etapa 1: 4-cloro-2,6-diisopropilbencenamina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 2,6-diisopropilbencenamina (5 g, 28,2 mmol), DMF (20 ml) y NCS (4,9 g, 36,7 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 h a TA y, después, se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 20 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto produjo 3,7 g (62 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MS-ESI: 212,1, 214,1 (M+1).
Figure imgf000096_0002
4-Am¡no-3■5-d¡¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo
Etapa 1: 4-amino-3,5-diisopropilbenzonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 4-bromo-2,6-diisopropilbencenamina (disponible en el mercado, 5,1 g, 19,9 mmol), DMF (30 ml), CuCN (2,16 g, 23,9 mmol), Cul (380 mg, 2,00 mmol), Kl (664 mg, 3,98 mmol) y DMEDA (2,0 ml). La solución resultante se agitó durante 24 h a 100 °C y, después, se diluyó con 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:30 a 1:20). Esto produjo 1,2 g (30 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 203,1 (M+1).
Esquema 17:
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Producto intermedio 14
4-Amino-3.5-diisopropilbenzamida
Etapa 1: 4-amino-3,5-diisopropilbenzamida
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se dispusieron 4-amino-3,5-diisopropilbenzonitrilo (141 mg, 0,70 mmol), DMSO (3 ml), K2 CO3 (70 mg, 0,51 mmol) y H2 O2 (0,2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y, después, se diluyó con 5 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 5 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. Esto produjo 145 mg (94 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 221,2 (M+1).
Esquema 18:
Pd(dppf)CI2, CO
MeOH, DMF
Figure imgf000097_0004
Etapa 1
Figure imgf000097_0003
Producto intermedio 15
Producto intermedio 15
Figure imgf000097_0005
4-Am¡no-3■5-d¡¡soprop¡lbenzoato de metilo
Etapa 1: 4-amino-3,5-dMsopropilbenzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 4-bromo-2,6-diisopropilbencenamina (2,161 g, 8,44 mmol), DMF (20 ml), MeOH (20 ml) y Pd(dppf)Cl2 (1,24 g, 1,69 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 h a 120 °C en atmósfera de CO y, después, se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:60 a 1:40). Esto produjo 341 mg (17 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS-ESI: 236,2 (M+1).
Figure imgf000098_0001
Etapa 1: 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (1,73 g, 9,99 mmol), DMF (10 ml) y NCS (1,47 g, 11,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y, después, se diluyó con 50 ml de DCM. La mezcla resultante se lavó con 3 * 10 ml de agua. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto produjo 1,88 g (91 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-ESI: 208,1, 210,1 (M+1).
Esquema 20:
Figure imgf000099_0001
Producto intermedio 17
Producto intermedio 17.
Figure imgf000099_0002
8-Fluoro-1.2.3.5.6.7-hexahidro-s-¡ndacen-4-am¡na
Etapa 1: 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se dispusieron 1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (8 g, 46,17 mmol), EtOH (200 ml) y 2,3,5,6-tetrabromo-4-metil-4-nitrocidohexa-2,5-dienona (21,6 g, 46,08 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a TA y después se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:50 a 1:30). Esto produjo 5 g (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MS-e S i: 219,1 (m 1).
Etapa 2: 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (5 g, 22,91 mmol) y HF/Py (70 % en peso, 20 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de nitrito de 3-metilbutilo (3 g, 25,61 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y, después, se diluyó con 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 * 50 ml de DCM y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. Esto produjo 4 g (en bruto, 79 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
Etapa 3: 8-fluoro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se dispusieron 4-fluoro-8-nitro-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (4 g, 18,08 mmol) y MeOH (50 ml). Después, se añadió Pd/C (10 % en peso, 0,5 g). En el matraz, se hizo el vacío y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 12 h a TA en una atmósfera de hidrógeno. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:10 a 1:5). Esto produjo 2 g (58 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 192,1 (M+1).
Figure imgf000100_0001
8-Am¡no-12.3.5.6.7-hexahidro-s-¡ndaceno-4-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: 8-amino-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno-4-carbonitrilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 8-bromo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-amina (725 mg, 2,88 mmol), DMF (10 ml), (-BuOK (330 mg, 2,90 mmol), CuCN (386 mg, 4,32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (424 mg, 0,58 mmol) y Pd(PPh3)4 (334 mg, 0,29 mmol). La solución resultante se agitó durante 12 h a 120 °C y se diluyó con 20 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se desecaron sobre Na2SO4 anhidro y, después, se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (de 1:60 a 1:40). Esto produjo 192 mg (34 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. m S-ESI: 199,1 (M+1).
Ejemplo 2
Figure imgf000100_0002
3-Cloro-N-(8-cloro-1.2.3.5.6.7-hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡lcarbamo¡l)-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (Esquema 2)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 8-cloro-1,2,3,5,6,7-hexahidros-indacen-4-amina (72 mg, 0,35 mmol), THF (3 ml), TEA (35 mg, 0,35 mmol) y BTC (35 mg, 0,12 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C y, después, se concentró al vacío. Se añadió la mezcla anterior diluida en THF (1 ml) a una solución de 3-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida (86 mg, 0,34 mmol) y CHsONa (94 mg, 1,74 mmol) en THF (3 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluído con un gradiente de ACN al 30~60 %. Esto produjo 42,0 mg (25 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 483.1 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDsOD-d4) 58,03 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,07 - 1,99 (m, 4H), 1,53 (s, 6H).
Ejemplo 3
Figure imgf000101_0001
N-(4-C¡ano-2.6-d¡¡soprop¡lfen¡lcarbamo¡l)-3-fluoro-5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (Esquema 3) En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 4-amino-3,5-diisopropilbenzonitrilo (59 mg, 0,29 mmol), THF (3 ml), TEA (30 mg, 0,30 mmol) y BTC (25 mg, 0,08 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C y, después, se concentró al vacío.
Se añadió la mezcla anterior diluida en THF (1 ml) a una solución de 3-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida (67 mg, 0,29 mmol) y DBU (66 mg, 0,43 mmol) en THF (3 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente de ACN al 10~30 %. Esto produjo 42,3 mg (32 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 460.3 (M+1).1H RMN (400 MHz, CDsOD-ck) 57,97 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,49 (s, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,11 (d, J = 4,8 Hz, 12H).
Ejemplo 4
Figure imgf000101_0002
N-(1.2.3.5.6.7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡lcarbamo¡l)-3.5-b¡s(2-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (Esquema 4)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-amina (64 mg, 0,37 mmol), THF (2 ml), TEA (38 mg, 0,38 mmol) y BTC (37 mg, 0,12 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C y, después, se concentró al vacío. Se añadió la mezcla anterior diluida en DCM (1 ml) a una solución de 3,5-bis(2-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida (100 mg, 0,37 mmol) y TEA (38 mg, 0,38 mmol) en DCM (3 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente de ACN al 10~60 %. Esto produjo 90 mg (52 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 471.2 (M-1). 1H RMN (400 MHz, CDsOD-d4) 58,01 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,81 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,00 - 1,92 (m, 4H), 1,55 (s, 12H).
Ejemplo 5
Figure imgf000101_0003
N-(1.2.3.5.6.7-Hexah¡dro-s-¡ndacen-4-¡lcarbamo¡l)-3-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-5-morfol¡nobencenosulfonam¡da (Esquema 5)
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado con y mantenido en nitrógeno, se dispusieron 1,2,3,5,6,7-hexahidro-sindacen-4-amina (71 mg, 0,41 mmol), THF (20 ml), t Ea (42 mg, 0,42 mmol) y BTC (37 mg, 0,12 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a 65 °C y, después, se concentró al vacío. Se añadió la mezcla anterior diluida en THF (3 ml) a una solución de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-5-morfolinobencenosulfonamida (110 mg, 0,37 mmol) y TEA (42 mg, 0,42 mmol) en THF (5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a TA y después se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método E eluido con un gradiente de ACN al 10~60 %. Esto produjo 88,6 mg (43 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS-ESI: 500.2 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDsOD-d4) 57,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,21 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,82 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,07 1,94 (m, 4H), 1,53 (s, 6H).
Tabla 8. Los Ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 2 y el Esquema 2 a partir de materiales de partida apropiados.
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0002
Tabla 9. Los Ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 3 y el Esquema 3 a partir de materiales de partida apropiados.
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0002
Tabla 10. Los Ejemplos de la siguiente tabla se prepararon utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 4 y el Esquema 4 a partir de materiales de partida apropiados.
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Tabla 11. El ejemplo de la siguiente tabla se preparó utilizando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 5 y el Esquema 5 a partir de materiales de partida apropiados.
Figure imgf000109_0002
Bioensayo:
Producción de IL-1 p en células THP-1 diferenciadas con PMA estimuladas con gramicidina.
Procedimiento 1:
Cultivo celular: se obtuvieron células THP-1 de la colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 que contenía FBS inactivado por calor al 10 %, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 ^g/ml) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (10 ^g/ml) durante 24 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células unidas se trataron con tripsina durante 2 minutos, después, se recogieron las células, se lavaron con PBS (solución salina tampón fosfato), se centrifugaron, se volvieron a suspender en FBS inactivado por calor al 2 % con RPMI a una concentración de 1 * 1056 *10células/ml y se sembraron 100 ^l en una placa de 96 pocillos. Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y, después, se estimularon con gramicidina (5 ^M) (Enzo) durante 2 horas. Se recogió el sobrenadante libre de células y se evaluó la producción de IL-1 p mediante ELISA. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para lograr la concentración deseada (p. ej., 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 o 0,1 ^M). Se ejecutó un control de solo vehículo simultáneamente con cada uno de los experimentos. La concentración final de DMSO fue del 1 %. Los compuestos presentan una inhibición relacionada con la dosis de la producción de IL-ip en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Procedimiento 2:
Se adquirieron células THP-1 en la colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 completo (que contenía FBS inactivado por calor al 10 %), penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 ^g/ml)) y se mantuvieron en fase logarítmica antes de la configuración experimental. Antes del experimento, se trataron THP-1 con PMA (12-miristato 13-acetato de forbol) (20 ng/ml) durante 16-18 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células adherentes se separaron con tripsina durante 5 minutos. Después, las células se recogieron, se lavaron con RPMI 1640 completo, se centrifugaron, se resuspendieron en RPMI 1640 (que contenía FBS inactivado por calor al 2 %), penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 ^g/ml). Las células se sembraron en una placa de 384 pocillos a una densidad de 50.000 células/pocillo (volumen de ensayo final de 50 ^l). Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para lograr la concentración deseada (p. ej., 100, 33, 11, 3,7, 0,41, 1,2, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 ^M). Las células se incubaron con compuestos durante 1 hora y, después, se estimularon con gramicidina (5 ^M) (Enzo) durante 2 horas. Se recogió el sobrenadante libre de células y se evaluó la producción de IL-1p mediante HTRF (cisbio). Se ejecutó un control de solo vehículo simultáneamente con cada uno de los experimentos. La concentración final de DMSO fue del 0,38 %. Los compuestos exhibían una inhibición dependiente de la dosis de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Los valores de CI50 (^m) de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria analizados de acuerdo con el protocolo anterior dieron valores de CI50 inferiores a aproximadamente 30 ^m.
Se ha descrito un cierto número de realizaciones de la invención. No obstante, se entenderá que pueden realizarse diversas modificaciones sin apartarse del alcance de la invención. Por consiguiente, otras realizaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Resumiendo, la presente invención se refiere a la siguiente materia objeto:
En un primer aspecto, como realización 1, se proporciona un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000110_0001
en donde el compuesto de Fórmula II se selecciona de
Figure imgf000110_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000111_0001
X1 es NH u O;
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
Y' es N o CR8';
Z es N o CH;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R8' se selecciona de H, CN, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8, CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R8' se selecciona de CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3 -C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R8" se selecciona de H, CN, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3' es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
R2" y R3'', si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4" y R5", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000112_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2 OH o F;
R1' se selecciona de C(O)alquilo C1-C6 o CO2 alquilo C1-C6 ;
R1" se selecciona de H o C(R10)2 OH;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14' se selecciona de CN o F;
R14' se selecciona de CN, Cl o F;
R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3 -C6 , piridilo y morfolinilo;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridilo y morfolinilo; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
o dos R10, tomados junto con el carbono que los conectan, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S o un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros, en donde el anillo heterocíclico o el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13.
En una realización 2 del primer aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000113_0001
en donde el compuesto de Fórmula II se selecciona de
Figure imgf000113_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000113_0003
X1 es NH;
Y es CR8;
Y' es CR8';
Z es N o CH;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F y CONR11R12;
R8' es H;
R8' se selecciona de CN o F;
R8" se selecciona de H, CN, CO2 alquilo C1-C6 o CONR11R12;
R2 es alquilo C1-C6 ;
R3 es hidrógeno o halo;
R3' es hidrógeno o halo;
R4 es alquilo C1-C6 ;
R5 es hidrógeno;
R5' es hidrógeno;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
R2" y R3", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4" y R5", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000114_0001
y el anillo B es
Figure imgf000114_0002
en donde
el anillo A es un anillo carbocíclico;
n1 es 3;
mi es 1;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico;
n2 es 3;
m2 es 1;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H;
R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2 OH o F;
R1" se selecciona de H o C(R10)2 OH;
R14 se selecciona de H o F;
R14" es F;
R9' se selecciona de C(R10)2 OH, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridilo o morfolinilo;
cada uno de los R10 es el mismo y es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6. En una realización 3 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000115_0001
En una realización 4 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000115_0002
En una realización 5 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000115_0003
En una realización 6 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000116_0001
En una realización 7 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con la realización 1, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000116_0002
En una realización 8 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7, en donde X1 es NH.
En una realización 9 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, en donde R2 y R4 son cada uno isopropilo.
En una realización 10 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9, en donde R3 y R5 son cada uno H.
En una realización 11 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 8, en donde:
R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros;
el anillo A es un anillo carbocíclico saturado;
el anillo B es un anillo carbocíclico saturado;
n1 es 3;
n2 es 3;
R6 es H.
En una realización 12 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 11, en donde Y es c R8.
En una realización 13 del primer aspecto, se proporciona el compuesto de acuerdo con la realización 1 seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la siguiente tabla:
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un segundo aspecto de la invención, como realización 14, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto de la invención, como realización 15, se proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-13 o una composición farmacéutica de acuerdo con la realización 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionada del grupo que consiste en:
(a) un trastorno metabólico, preferiblemente en donde el trastorno metabólico es diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad o gota;
(b) una enfermedad del sistema nervioso central, preferiblemente en donde la enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson;
(c) enfermedad pulmonar, preferiblemente en donde la enfermedad pulmonar es asma, EPOC o fibrosis pulmonar idiopática;
(d) enfermedad hepática, preferiblemente en donde la enfermedad hepática es síndrome de EHNA, hepatitis vírica o cirrosis;
(e) enfermedad pancreática, preferiblemente en donde la enfermedad pancreática es pancreatitis aguda o pancreatitis crónica;
(f) enfermedad renal, preferiblemente en donde la enfermedad renal es lesión renal aguda o lesión renal crónica;
(g) enfermedad intestinal, preferiblemente en donde la enfermedad intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; (h) enfermedad de la piel, preferiblemente en donde la enfermedad de la piel es psoriasis;
(i) enfermedad musculoesquelética, preferiblemente en donde la enfermedad musculoesquelética es esclerodermia; (j) un trastorno de los vasos, preferiblemente en donde el trastorno de los vasos es arteritis de células gigantes;
(k) un trastorno de los huesos, preferiblemente en donde el trastorno de los huesos es trastornos de artrosis, osteoporosis u osteopetrosis;
(l) enfermedad ocular, preferiblemente en donde la enfermedad ocular es glaucoma o degeneración macular;
(m) una enfermedad provocada por una infección vírica, preferiblemente en donde la enfermedad provocada por una infección vírica es VIH o SIDA;
(n) una enfermedad autoinmunitaria, preferiblemente en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Addison, anemia perniciosa, es cáncer o envejecimiento; y
(o) un cáncer seleccionado de: leucemia mieloide agudo (LMA) o leucemia mieloide crónico (LMC), síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhans (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis de cáncer de pulmón, preferiblemente en donde el cáncer es SMD, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfoblástica aguda, HCL, mieloma múltiple, leucemia promielocítica, cáncer gástrico o metástasis de cáncer de pulmón.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000130_0001
Fórmula II
en donde el compuesto de Fórmula II se selecciona de
Figure imgf000130_0002
o cuando X1 es NH, X1 y R2, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
o cuando X1 es NH, X1 y R4, tomados junto con los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con uno o más R16;
Y es N o CR8;
Y' es N o CR8';
Z es N o CII;
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3 -C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ;
R8' se selecciona de H, CN, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R8" se selecciona de CN, Cl, F, CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , CONR11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R8" se selecciona de H, Cn , CO2 alquilo C1-C6 , CO2 cicloalquilo C3-C8 , c On R11R12, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6 ; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3' es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R4 es hidrógeno, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5 es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R5' es hidrógeno, CN, alcoxi C1-C6 , halo, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
R2" y R3", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4" y R5", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000131_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n1 es de 2 a 5;
m1 es de 1 a 10;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
n2 es de 2 a 5;
m2 es de 1 a 10;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
o dos R6, tomados junto con el átomo o los átomos que los conectan, forman un anillo heterocíclico saturado o carbocíclico de 3 a 8 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S;
R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2 OH o F;
R1' se selecciona de C(O)alquilo C1-C6 o CO2 alquilo C1-C6 ;
R1" se selecciona de H o C(R10)2 OH;
R14 se selecciona de H, CN, Cl o F;
R14' se selecciona de CN o F;
R14" se selecciona de CN, Cl o F;
R9 se selecciona de H, alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3 -C6 , piridilo y morfolinilo;
en donde, cuando R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3 -C6 o heterocicloalquilo C3-C6 , R9 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de =NR13, COOalquilo C1-C6 y CONR11R12; R9' se selecciona de alquilo C1-C6 , C(R10)2 OH, C(R10)2 NR11R12, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridilo y morfolinilo; cada uno de los R10 es el mismo y es H o alquilo C1-C6 ;
o dos R10, tomados junto con el carbono que los conectan, forman un anillo heterocíclico de tres a ocho miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S o un anillo carbocíclico de tres miembros, seis miembros, siete miembros u ocho miembros, en donde el anillo heterocíclico o el anillo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13;
R13 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; cada uno de los R16 es el mismo o diferente y se selecciona de H, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , NR11R12, oxo y =NR13.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula II
Figure imgf000132_0001
en donde el compuesto de Fórmula II se selecciona de
Figure imgf000132_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
Figure imgf000132_0003
R8 se selecciona de H, CN, Cl, F y CONR11R12;
R8' es H;
R8" se selecciona de CN o F;
R8" se selecciona de H, CN, CO2 alquilo C1-C6 o CONR11R12;
R2 es alquilo C1-C6 ;
R3 es hidrógeno o halo;
R3' es hidrógeno o halo;
R4 es alquilo C1-C6 ;
R5 es hidrógeno;
R5' es hidrógeno;
con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 no sea hidrógeno y que R2 y R4 no sean ambos hidroximetilo; o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros,
o R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
o R2 y R3, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4 y R5, si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
R2" y R3", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cuatro miembros a siete miembros y R4" y R5", si están ambos presentes, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cuatro miembros a siete miembros,
en donde el anillo A es
Figure imgf000133_0001
el anillo A es un anillo carbocíclico;
n1 es 3;
m1 es 1;
en donde el anillo B es un anillo carbocíclico;
n2 es 3;
m2 es 1;
en donde cada uno de los R6 de cada uno de los anillos es el mismo o diferente y se selecciona de H;
R1 se selecciona de CN, Cl, C(R10)2 OH o F;
R1" se selecciona de H o C(R10)2 OH;
R14 se selecciona de H o F;
R14" es F;
R9' se selecciona de C(R10)2 OH, cicloalquilo C3-C6 , fenilo, piridilo o morfolinilo, cada uno de los R10 es el mismo y es alquilo C1-C6;
cada uno de los R11 y R12, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6 , CO2 R15 y CONR17R18;
R15 es alquilo C1-C6 ;
cada uno de los R17 y R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000133_0002
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000133_0003
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000134_0001
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la Fórmula II es
Figure imgf000134_0002
7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde la Fórmula II es
Figure imgf000134_0003
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde X1 es NH.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R2 y R4 son cada uno isopropilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R3 y R5 son cada uno H.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde:
R2 y R3, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo A de cinco miembros y R4 y R5, tomados junto con los carbonos que los conectan, forman un anillo B de cinco miembros;
el anillo A es un anillo carbocíclico saturado;
el anillo B es un anillo carbocíclico saturado;
n1 es 3;
n2 es 3;
R6 es H.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde Y es CR8.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de la siguiente tabla:
Figure imgf000134_0004
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección, seleccionada del grupo que consiste en:
(a) un trastorno metabólico, preferiblemente en donde el trastorno metabólico es diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, obesidad o gota;
(b) una enfermedad del sistema nervioso central, preferiblemente en donde la enfermedad del sistema nervioso central es enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson;
(c) enfermedad pulmonar, preferiblemente en donde la enfermedad pulmonar es asma, EPOC o fibrosis pulmonar idiopática;
(d) enfermedad hepática, preferiblemente en donde la enfermedad hepática es síndrome de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), hepatitis vírica o cirrosis;
(e) enfermedad pancreática, preferiblemente en donde la enfermedad pancreática es pancreatitis aguda o pancreatitis crónica;
(f) enfermedad renal, preferiblemente en donde la enfermedad renal es lesión renal aguda o lesión renal crónica;
(g) enfermedad intestinal, preferiblemente en donde la enfermedad intestinal es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; (h) enfermedad de la piel, preferiblemente en donde la enfermedad de la piel es psoriasis;
(i) enfermedad musculoesquelética, preferiblemente en donde la enfermedad musculoesquelética es esclerodermia; (j) un trastorno de los vasos, preferiblemente en donde el trastorno de los vasos es arteritis de células gigantes;
(k) un trastorno de los huesos, preferiblemente en donde el trastorno de los huesos es trastornos de artrosis, osteoporosis u osteopetrosis;
(l) enfermedad ocular, preferiblemente en donde la enfermedad ocular es glaucoma o degeneración macular;
(m) una enfermedad provocada por una infección vírica, preferiblemente en donde la enfermedad provocada por una infección vírica es VIH o SIDA;
(n) una enfermedad autoinmunitaria, preferiblemente en donde la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Addison, anemia perniciosa, es cáncer o envejecimiento; y
(o) un cáncer seleccionado de: leucemia mieloide agudo (LMA) o leucemia mieloide crónico (LMC), síndromes mielodisplásicos (SMD); cáncer de pulmón no microcítico, tal como cáncer de pulmón no microcítico en pacientes portadores de mutación o sobreexpresión de NLRP3; leucemia linfoblástica aguda (LLA), tal como LLA en pacientes resistentes al tratamiento con glucocorticoides; histiocitosis de células de Langerhans (HCL); mieloma múltiple; leucemia promielocítica; cáncer gástrico; y metástasis de cáncer de pulmón, preferiblemente en donde el cáncer es SMD, cáncer de pulmón no microcítico, leucemia linfoblástica aguda, HCL, mieloma múltiple, leucemia promielocítica, cáncer gástrico o metástasis de cáncer de pulmón.
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