ES2284138T3 - Inhibidores de la produccion de tnf-alfa para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. - Google Patents
Inhibidores de la produccion de tnf-alfa para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal del mismo, (Ver fórmula) en la que ¿A¿ es -(CR 5 R 6 )-; ¿B¿ es alquileno (C1 - 12) o alquenileno (C2 - 12) que puede contener -O-, -S-, -(NR 7 )-, -N= o un grupo en su cadena representado por la siguiente fórmula, en la que el alquileno (C1 - 12) o alquenileno (C2 - 12) pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C1 - 12), arilo, siloxi o un heterociclo saturado o insaturado y se pueden unir con ¿A¿ para formar un heterociclo saturado; R 1 es alquilo (C1 - 12), alquenilo (C2 - 12), alquinilo (C2 - 12), cicloalquilo (C3 - 20), cicloalquenilo (C5 - 20), hidroxi o amino, en el que el alquilo (C1 - 12), alquenilo (C2 - 12), alquinilo (C2 - 12), cicloalquilo (C3 - 20) o cicloalquenilo (C5 - 20) pueden estar sustituidos por halógeno, hidroxi, amino, cicloalquilo (C3 - 20), arilo, carboxi, alcoxi (C1 - 12)-carbonilo, aminocarbonilo, adamantilo, ariloxicarbonilo, ciano o heterociclo saturado o insaturado, y cada hidrógeno del amino, hidroxi y aminocarbonilo se puede sustituir por alquilo (C1 - 12), cicloalquilo (C3 - 20), arilo, aril-alquilo(C1 - 12), acilo, alcoxi(C1 - 12)-carbonilo, cicloalquiloxi(C3 - 20)-carbonilo, aril-alcoxi(C1 - 12)-carbonilo, halógeno-alquiloxi(C1 - 12)-carbonilo, imidazolilcarbonilo, un heterociclo insaturado, o alquilo (C1 - 12) sustituido con un heterociclo insaturado; R 2 es adamantil-alquilo(C1 - 12), adamantiloxi-alquilo(C1 - 12), adamantilamino-alquilo(C1 - 12) o adamantilaminocarbonil- alquilo(C1 - 12); R 3 es un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyente(s); R 5 y R 6 , son iguales o diferentes, y son hidrógeno, alquilo (C1 - 12), amino o alcoxi(C1 - 12)-carbonilamino, y cada hidrógeno del amino mencionado se puede sustituir por alquilo (C1 - 12), cicloalquilo (C3 - 20), adamantilo, adamantil-alquilo(C1 - 12), arilo, aril-alquilo(C1 - 12), acilo, alcoxi(C1 - 12)-alquilo(C1 - 12), alcoxi(C1 - 12)-carbonilo, cicloalquiloxi(C3 - 20)-carbonilo, aril-alcoxi(C1 - 12)-carbonilo, alquil(C1 - 12)-sulfonilo, arilsulfonilo, halógeno-alquiloxi( C1 - 12)-carbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, un heterociclo saturado o insaturado, o alquilo (C1 - 12) sustituido con un heterociclo saturado o insaturado; R 1 y R 2 , R 2 y R 5 , y R 2 y R 6 pueden formar cada uno un heterociclo saturado o insaturado; R 7 es hidrógeno o alquilo (C1 - 12); ¿X¿ es O o S; y ¿n¿ es un número entero de 1 a 5.
Description
Inhibidores de la producción de
TNF-\alpha para el tratamiento de enfermedades
autoinmunes.
La presente invención se refiere a inhibidores
de la producción de TNF-\alpha que son útiles como
agentes terapéuticos para enfermedades autoinmunes tales como la
artritis reumatoide.
El TNF-\alpha (factor de
necrosis tumoral \alpha) se reconoce como una citoquina que
participa ampliamente en el mecanismo inmunitario de biofilaxis a
través de la inflamación. Se sabe que la producción prolongada y
excesiva de TNF-\alpha es un factor que provoca
causas de daño tisular y diferentes enfermedades. Son ejemplos de
patologías en las que participa el TNF-\alpha
muchas patologías tales como el reumatismo articular, lupus
eritematoso sistémico (LES), caquexia, enfermedad infecciosa aguda,
alergia, pirexia, anemia y diabetes (Yamazaki, Clinical
Immunology, 27, 1270, 1995). También se publica que el
TNF-\alpha tiene una función importante en la
patogénesis de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, que
son enfermedades autoinmunes (Andreas Eigler y col., Immunology
Today, 18, 487, 1997).
A partir de estas publicaciones, se espera que
los compuestos que inhiben o suprimen la producción de
TNF-\alpha sean eficaces para el tratamiento de
las enfermedades mencionadas, y se han hecho diferentes estudios (la
bibliografía ya mencionada: Yamazaki, Clinical Immunology,
27, 1270, 1995, Andreas Eigler y col., Immunology Today, 18,
487, 1997). Recientemente, también se ha publicado que la
metaloproteasa, que es una enzima proteolítica, participa en la
secreción del TNF-\alpha y los inhibidores de
metaloproteasas tienen efectos importantes en la inhibición de la
producción del TNF-\alpha, y similares
(Traducción japonesa publicada de PCT nº 508115/1997). Las
publicaciones de patentes japonesas abiertas a consulta por el
público nº 44533/2000 y 119249/2000 describen compuestos que tienen
efectos inhibidores de la producción de
TNF-\alpha. Todos estos compuestos son derivados
de urea que tienen un átomo de azufre en las cadenas laterales.
Tiene sentido buscar compuestos que tengan
actividades inhibidoras de la producción de
TNF-\alpha y que sean útiles como agentes
terapéuticos para las enfermedades autoinmunes tales como la
artritis reumatoide, alergia y diabetes.
Los autores de la presente invención han
preparado compuestos que tienen diferentes estructuras químicas y
han llevado a cabo ensayos farmacológicos. Como resultado, los
autores de la presente invención han descubierto que nuevos
compuestos que tienen la estructura representada por la siguiente
fórmula general [1], presentan excelentes actividades inhibidoras
de la producción del TNF-\alpha para lograr la
presente invención.
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la siguiente fórmula general [1] y sales de los
mismos (en lo sucesivo denominados "el presente compuesto"
siempre que no haya condiciones), y a composiciones farmacéuticas
que los comprenden como un principio activo,
en la
que
"A" es -(CR^{5}R^{6})-;
"B" es alquileno
(C_{1-12}) o alquenileno
(C_{2-12}) que puede contener -O-, -S-,
-(NR^{7})-, -N= o un grupo en su cadena representado por la
siguiente fórmula,
en la que el alquileno
(C_{1-12}) y alquenileno
(C_{2-12}) pueden estar sustituidos con hidroxi,
alcoxi (C_{1-12}), arilo, siloxi o un heterociclo
saturado o insaturado y se pueden unir con "A" para formar un
heterociclo
saturado;
R^{1} es alquilo (C_{1-12}),
alquenilo (C_{2-12}), alquinilo
(C_{2-12}), cicloalquilo
(C_{3-20}), cicloalquenilo
(C_{5-20}), hidroxi o amino, en el que el alquilo
(C_{1-12}), alquenilo
(C_{2-12}), alquinilo
(C_{2-12}), cicloalquilo
(C_{3-20}) o cicloalquenilo
(C_{5-20}) pueden estar sustituidos por halógeno,
hidroxi, amino, cicloalquilo (C_{3-20}), arilo,
carboxi,
alcoxi(C_{1-12})-carbonilo,
aminocarbonilo, adamantilo, ariloxicarbonilo, ciano o heterociclo
saturado o insaturado, y cada hidrógeno del amino, hidroxi y
aminocarbonilo se puede sustituir por alquilo
(C_{1-12}), cicloalquilo
(C_{3-20}), arilo,
aril-alquilo(C_{1-12}),
acilo,
alcoxi(C_{1-12})-carbonilo,
cicloalquiloxi(C_{3-20})-carbonilo,
aril-
alcoxi(C_{1-12})-carbonilo,
halógeno-alquiloxi(C_{1-12})-carbonilo,
imidazolilcarbonilo, un heterociclo insaturado, o alquilo
(C_{1-12}) sustituido con un heterociclo
insaturado;
R^{2} es
adamantil-alquilo(C_{1-12}),
adamantiloxi-alquilo(C_{1-12}),
adamantilamino-alquilo(C_{1-12})
o
adamantilaminocarbonil-alquilo(C_{1-12}):
R^{3} es un anillo de piridina que puede tener
uno o más sustituyente(s);
R^{5} y R^{6}, son iguales o diferentes, y
son hidrógeno, alquilo (C_{1-12}), amino o
alcoxi(C_{1-12})-carbonilamino,
y cada hidrógeno del amino mencionado se puede sustituir por
alquilo (C_{1-12}), cicloalquilo
(C_{3-20}), adamantilo,
adamantil-alquilo(C_{1-12}),
arilo,
aril-alquilo(C_{1-12}),
acilo,
alcoxi(C_{1-12})-alquilo(C_{1-12}),
alcoxi(C_{1-12})-carbonilo,
cicloalquiloxi(C_{3-20})-carbonilo,
aril-alcoxi(C_{1-12})-carbonilo,
alquil(C_{1-12})-sulfonilo,
arilsulfonilo,
halógeno-alquiloxi(C_{1-12})-carbonilo,
imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, un heterociclo saturado o
insaturado, o un heterociclo saturado o insaturado sustituido con
alquilo (C_{1-12});
R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{5}, y R^{2}
y R^{6} pueden formar cada uno un heterociclo saturado o
insaturado;
R^{7} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-12});
"X" es O o S; y
"n" es un número entero de 1 a 5.
En lo sucesivo se aplican las mismas
definiciones.
Los presentes compuestos representados por la
fórmula general [1] anterior son adecuados para constituir
composiciones farmacéuticas y son principios activos de los
inhibidores de la producción de TNF-\alpha que son
útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades autoinmunes
tales como la artritis reumatoide, alergia y diabetes.
Se describe con detalle cada grupo definido en
la fórmula general [1].
El alquileno es alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como metileno,
etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno,
hexametileno, octametileno, decametileno, dodecametileno,
metilmetileno, etiletileno, dimetiletileno, propiletileno,
isopropiletileno o metiltrimetileno.
El alquenileno es alquenileno de cadena lineal o
ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y de 2 a 12 átomos de
carbono tal como vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno,
hexenileno, octenileno, butandiilideno o metilpropenileno.
El alquilo es alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo,
isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, isooctilo,
t-butilo o 3,3-dimetilbutilo.
El alcoxi es alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono tal como metoxi,
etoxi, propoxi, butoxi, hexiloxi, octiloxi, deciloxi, dodeciloxi,
isopropoxi o t-butoxi.
El alquenilo es alquenilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono tal como vinilo,
alilo, 3-butenilo, 5-hexenilo o
isopropenilo.
El alquinilo es alquinilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono tal como etinilo,
propinilo o butinilo.
El cicloalquilo es cicloalquilo que tiene de 3 a
20 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo o
ciclododecilo.
El cicloalquenilo es cicloalquenilo que tiene de
5 a 20 átomos de carbono tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo o
cicloheptenilo.
El arilo es un anillo hidrocarbonado aromático
tal como fenilo o naftilo, y el anillo puede tener uno o más
sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes son alquilo,
cicloalquilo, carboxi, amino, hidroxi, aminoalquilo, hidroxialquilo,
nitro, ciano, halógeno, alquiloxi y similares.
\newpage
El siloxi es un grupo orgánico que contiene
silicio tal como trialquilsililoxi,
dialquil(aril)sililoxi,
alquil(diaril)oxi o triarilsililoxi.
El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
El heterociclo es, por ejemplo, un heterociclo
monocíclico o bicíclico, de 5 a 20 miembros, saturado o insaturado,
que contiene de 1 a 4 nitrógenos, oxígenos y/o azufres. El
heterociclo puede tener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de
los sustituyentes son alquilo, cicloalquilo, carboxi, amino,
hidroxi, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, halógeno,
alquiloxi, arilo, arilalquilo, un heterociclo saturado o insaturado
y similares. Cuando el heterociclo mencionado tiene nitrógeno o
azufre en su anillo, el átomo puede estar oxidado para estar en
forma del N-óxido o S-óxido o similares.
Son ejemplos específicos de los heterociclos
saturados heterociclos monocíclicos tales como pirrolidina,
piperidina, homopiperidina y piperazina, que tienen nitrógeno en su
anillo, morfolina, que tiene nitrógeno y oxígeno en su anillo, y
tiomorfolina, que tiene nitrógeno y azufre en su anillo. Estos
pueden condensar con un anillo de benceno y similar, para formar
heterociclos bicíclicos tales como tetrahidroquinolina o
tetrahidroisoquinolina.
Las sales en la presente invención se refieren a
cualquier sal farmacéuticamente aceptable y se ilustran con sales
con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico o ácido fosfórico, sales como un ácido orgánico
tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
succínico o ácido tartárico, sales con un metal alcalino o un metal
alcalinotérreo tales como sodio, potasio o calcio, y similares. Las
sales de amonio cuaternario de los presentes compuestos también
están incluidas en las sales de la presente invención. Además,
cuando hay isómeros geométricos o isómeros ópticos en los presentes
compuestos, estos isómeros también están incluidos en el alcance de
la presente invención. Los presentes compuestos pueden estar en
forma de hidratos y solvatos.
Los ejemplos preferidos en la presente invención
son compuestos o una sal de los mismos, en los que R^{1} es
adamantil-alquilo(C_{1-12}).
Además, se prefieren particularmente los
compuestos o sales de los mismos en los que los grupos respectivos
definidos por la fórmula general [1] son los siguientes grupos;
"A" es -(CR^{5}R^{6})-;
"B" es alquileno
(C_{1-12}) o alquenileno
(C_{2-12}) que puede contener -S- o un grupo
representado por la siguiente fórmula en su cadena;
- \quad
- R^{1} es alquilo (C_{1-12}) o alquenilo (C_{2-12}), en el que el alquilo (C_{1-12}) o alquenilo (C_{2-12}) puede estar sustituido con halógeno o amino, y cada hidrógeno del amino se puede sustituir por alquilo (C_{1-12}), acilo, aril- alquiloxi(C_{1-12})-carbonilo, cicloalquiloxi(C_{3-20})-carbonilo o alcoxi(C_{1-12})-carbonilo;
R^{2} es
adamantil-alquilo(C_{1-12});
R^{3} es un anillo de piridina;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
"X" es O; y
"n" es un número entero de 1 a 5.
Los ejemplos específicos más preferidos de los
presentes compuestos son los siguientes compuestos y sales de los
mismos;
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 5-(4-piridil)valérico
\newpage
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 3-(4-piridilmetiltio) propiónico
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido
2-[2-(4-piridil)etiltio]acético
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 6-(4-piridil)caproico
Los presentes compuestos se pueden preparar, por
ejemplo, de acuerdo con las siguientes rutas de reacciones 1. Los
presentes compuestos se pueden preparar no sólo por esta ruta de
reacción si no también por diferentes rutas de reacción. Los
procedimientos sintéticos detallados se describirán en los
siguientes Ejemplos.
La amina secundaria (D) se puede obtener por
reducción de la amida (A) o por reacción de la amina primaria (B)
con el compuesto (C) que tiene un grupo saliente. (La amina
secundaria también se puede sintetizar usando compuestos con
R^{1} y R^{2} invertidos en la fórmula de reacción química
anterior). El presente compuesto [3] se obtiene haciendo reaccionar
la amina primaria (B) o la amina secundaria (D) sintetizada por la
ruta de reacción 1 con el ácido carboxílico (I) en presencia de un
agente de condensación (por ejemplo, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida).
En los procedimientos sintéticos mencionados,
cuando el reactivo tiene un grupo tiol, hidroxi o amino en su
molécula, estos grupos se pueden proteger con grupos protectores
adecuados, si es necesario, y estos grupos protectores también se
pueden eliminar por el procedimiento convencional después de la
reacción. Cuando el reactivo tiene un grupo carboxilo en su
molécula, el grupo carboxilo se puede esterificar, si es necesario,
y el éster se puede convertir en un ácido carboxílico por
hidrólisis u otros procedimientos generales.
Los compuestos obtenidos por los procedimientos
sintéticos mencionados se pueden convertir en las sales mencionadas
por el procedimiento convencional.
Se examinaron los efectos inhibidores de la
producción de TNF-\alpha con el fin se estudiar
la utilidad de los presentes compuestos obtenidos por los
procedimientos sintéticos mencionados. Los detalles se describirán
en la sección de "Ensayo farmacológico" a continuación. En el
estudio in vivo de los efectos inhibidores de la liberación
de TNF-\alpha producido por la estimulación de
lipopolisacárido (LPS), los presentes compuestos presentaron
excelentes efectos inhibidores de la producción de
TNF-\alpha.
Se sabe que la producción de
TNF-\alpha está estrechamente relacionada con la
patogénesis de enfermedades autoinmunes tales como la artritis
reumatoide, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico,
caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia,
diabetes y similares. Se espera que los compuestos que inhiben la
producción de TNF-\alpha tal como los presentes
compuestos sean útiles en el tratamiento de estas enfermedades
diferentes.
La presente invención proporciona un
procedimiento para inhibir la producción de
TNF-\alpha, un procedimiento para tratar las
enfermedades autoinmunes y un procedimiento para tratar
enfermedades reumáticas que comprende administrar a un paciente una
composición que comprende una cantidad eficaz del presente
compuesto o una sal del mismo farmacológicamente aceptable y un
aditivo farmacológicamente aceptable.
El presente compuesto se puede administrar por
vía oral o parenteral. Los ejemplos de formas de dosificación son
comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, inyecciones y similares.
El presente compuesto se puede formular en preparaciones por los
procedimientos convencionales. Por ejemplo, las preparaciones
orales tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos, se
pueden producir añadiendo opcionalmente un diluyente tal como
lactosa, celulosa cristalina, almidón o aceite vegetal; un
lubricante tal como estearato magnésico o talco; un aglutinante tal
como hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona; un disgregante
tal como carboximetilcelulosa cálcica o hidroxipropilmetilcelulosa
con baja sustitución; un agente de recubrimiento tal como
hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o resina de silicona; o un
agente de formación de película tal como película de gelatina.
La dosificación del presente compuesto se puede
seleccionar de forma adecuada de acuerdo con el síntoma, edad,
forma de dosificación y similares. En caso de preparación oral, el
presente compuesto se puede administrar de una vez a varias veces
al día, con una dosis diaria de 0,1 a 5000 mg, preferiblemente de 1
a 1000 mg.
A continuación se muestran ejemplos de
preparaciones de productos intermedios, ejemplos de preparaciones y
formulaciones de los presentes compuestos y los resultados del
ensayo farmacológico. Estos ejemplos no limitan el alcance de la
invención, si no que se pretende que la invención se entienda de
forma más clara.
Ejemplo de preparación
1
Se añadieron pentilamina (2,69 ml, 23,2 mmol),
carbonato potásico (2,14 g, 15,5 mmol) y yoduro sódico (2,30 g,
15,3 mmol) a una solución de metanosulfonato de
2-(1-adamantil)etilo (2,07 g, 8,01 mmol) en
etanol (45,8 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 17
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el
concentrado se diluyó con cloroformo (100 ml). Este se lavó con una
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (100 ml) y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) sucesivamente, y la capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se evaporó
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice. Se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo (3,1 ml) a una solución de la
forma libre resultante (1,52 g, 6,10 mmol) del compuesto del título
en acetato de etilo (0,50 ml). El sólido precipitado se lavó con
acetato de etilo y se filtró para dar 1,33 g (60%) del compuesto del
titulo.
IR (KBr): 2924, 2850, 2519, 1456 cm^{-1}
P.f.: 263,0-264,5ºC
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo de preparación 1. A veces los
compuestos de los títulos no se aislaron en forma de
clorhidratos.
IR (solo): 2901, 2844, 1704 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3307, 2902, 2846, 1698 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 2900, 2845, 2735, 2453 cm^{-1}
P.f.: 325ºC
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3276, 2903, 2846, 1450 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 3424, 2901, 2846, 2445 cm^{-1}
P.f.: 254,5-259,0ºC
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2901, 1450 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 2910, 2849, 2767, 2598, 2457
cm^{-1}
P.f.: 300,0-310,0ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
2
Se mezcló
N-[3-(4-piridil)propil]ftalimida
(67,1 g, 252 mmol) con metanol (504 ml) y monohidrato de hidrazina
(18,3 ml, 378 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se dejó reposar, después se filtró una
sustancia insoluble, y el filtrado se concentró a presión reducida.
Se añadieron cloroformo (1 litro) y una solución acuosa de hidróxido
sódico 4 N (500 ml) al residuo, se separaron las capas, y la capa
orgánica se secó sobre sulfato sódico. La capa orgánica se
concentró a presión reducida y después se destiló a presión
reducida para dar 20,5 g (60%) del compuesto del título en forma de
una sustancia oleosa incolora.
IR (solo): 3362, 2933, 1603 cm^{-1}
P.e.: 76,0-79,0ºC/40 Pa
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
3
Se añadió gota a gota una solución de
N-metilamida del ácido 1- adamantanoacético (1,54 g, 7,45
mmol) en tetrahidrofurano (15,0 ml) a una solución de hidruro de
litio y aluminio (569 mg, 15,0 mmol) en éter dietílico (34,0 ml)
enfriando con hielo en 5 minutos. La mezcla se calentó a reflujo
durante 6 horas y después se agitó enfriando con hielo otra vez. Se
añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción para tratar el
exceso de hidruro de litio y aluminio, y después el conjunto se
extrajo con ácido clorhídrico 1 N (50 ml) dos veces. Se añadió una
solución acuosa de hidróxido sódico 4 N al extracto para
basificarlo, y el conjunto se extrajo con éter dietílico (80 ml).
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (60 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar 890 mg (66%) del
compuesto del título.
IR (solo): 2902, 2845, 1449 cm^{-1}.
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo de preparación 3. Los compuestos
también se podían convertir en los correspondientes clorhidratos
con una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de
etilo.
IR (KBr): 2899, 2467, 1449 cm^{-1}
P.f.: 159,5-162,0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
4
Se añadió N,N-dimetilformamida (17 ml) a
una mezcla de bromuro de
(benciloxicarbonilmetil)trifenilfosfonio (4,60 g, 9,36 mmol)
y oxalato de \beta-(4-piridil)acroleina
(1,90 g, 8,51 mmol), y el conjunto se agitó enfriando con hielo. Se
le añadió carbonato potásico (4,70 g, 34,0 mmol), y la temperatura
se elevó a temperatura ambiente. El conjunto se agitó toda la
noche, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó
con agua (100 ml) dos veces y salmuera saturada (50 ml),
sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se
evaporó el acetato de etilo a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar
2,29 g (cuantitativo) de éster de 2,4-dienobencilo
del ácido 5-(4-piridil)valérico en forma de
una sustancia oleosa amarillo pálido.
Después se añadieron metanol (42 ml) y ácido
acético (1,0 ml, 18 mmol) al éster de
2,4-dienobencilo del ácido
5-(4-piridil)valérico (2,25 g, 8,48 mmol), y
se burbujeó nitrógeno gaseoso a través de la mezcla durante 10
minutos. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbón (cantidad
catalítica) a la mezcla, y el conjunto se agitó en atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente toda la noche. Se filtró una
sustancia insoluble por filtración a través de Celita, y el
filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de
etilo (50 ml) al residuo solidificado, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtraron los cristales
para dar 1,00 g (66%) del compuesto del título en forma de
cristales amarillo pálido.
IR (KBr): 2943, 1719, 1636, 1605 cm^{-1}
P.f: 155,0-180,0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (427 mg, 2,63 mmol) a una
solución de 4-(3-aminopropil)piridina
(Producto intermedio nº 2-1) (285 mg, 2,09 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se añadió clorhidrato de
2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina (Producto
intermedio nº 1-1) (571 mg, 2,00 mmol) a la mezcla,
y el conjunto se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), el conjunto se
lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico
(50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml),
sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico.
El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado
se lavó con éter de diisopropilo y se filtró para dar 606 mg (73%)
del compuesto del título.
IR (KBr): 2900, 2845, 1618, 1534 cm^{-1}
P.f.: 124,0-124,7ºC
Los siguientes compuestos de referencia se
obtuvieron por un procedimiento similar al Ejemplo 1.
IR (solo): 3350, 2903, 2846, 1694, 1633, 1537
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió N,N-dimetilformamida (8,4 ml) a
una mezcla de
2-(1-adamantil)-N-propiletilamina (Producto
intermedio nº 1-5) (0,37 g, 1,7 mmol) y ácido
5-(4-piridil)valérico (Producto intermedio nº
4-1) (0,30 g, 1,7 mmol), y el conjunto se agitó a
temperatura ambiente. Se le añadió N-metilmorfolina (0,27
ml, 2,5 mmol) y después clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)
carbodiimida (0,38 g, 2,0 mmol), y el conjunto se agitó toda la
noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
añadió acetato de etilo (20 ml) al residuo, y el conjunto se lavó
con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (20
ml) y salmuera saturada (5 ml), sucesivamente. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico, y el acetato de etilo se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice básica para dar 0,21 g (33%) del compuesto
del título en forma de una sustancia oleosa incolora.
IR (solo): 2092, 2846, 1644, 1602 cm^{-1}
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo 2.
IR (solo): 3067, 2903, 2847, 1644, 1602
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 2847, 1644, 1601, 1454
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 2847, 1642, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2904, 2847, 1695, 1644, 1602
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2902, 2846, 1643, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 2847, 1639, 1605 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2901, 2846, 1643, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2904, 2848, 1647, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 2847, 1736, 1643, 1602
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 1643, 1599 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 1639, 1600 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3284, 2903, 1705, 1644 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2902, 1635, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3287, 2903, 1705, 1644, 1602
cm^{-1}
[\alpha]^{20}_{D}: -19,0º(MeOH, C
0,43)
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 1644, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2903, 1644, 1602 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se añadió metanol (4,4 ml) a la
1-[2-(1-adamantil)etil]-1-[2-[N-(t-butuoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-3-[3-(4-piridil)propil]urea
(Compuesto nº 1-2) (0,30 g, 0,6 mmol), se unió al
recipiente un tubo de cloruro cálcico y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno al 10% en metanol (4,4 ml) a la mezcla, el conjunto se
agitó durante un día, y la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida para dar 0,30 g (cuantitativo) del compuesto del
título en forma de un polvo amarillo pálido no cristalino.
IR (solo): 3351, 2904, 2846, 1634, 1538
cm^{-1}
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo 3.
IR (KBr): 3410, 2902, 1637 cm^{-1}
P.f.: aproximadamente 100ºC
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3402, 2901, 1638, 1608, 1503
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3312, 2902, 2846, 1643, 1602, 1450,
1416 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (KBr): 3423, 2902, 1638, 1609 cm^{-1}
[\alpha]^{20}_{D}: -4,9º(H_{2}O,
C 0,52).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
Se añadieron piridina (2,0 ml) y anhídrido
acético (1,0 ml) al diclorhidrato de
1-[2-(1-adamantil)etil]-1-amino-3-[3-(4-piridil)propil]urea
(Compuesto nº 3-2) (0,20 g, 0,47 mmol) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El
disolvente se evaporó a presión reducida de la mezcla de reacción,
y el residuo se distribuyó en acetato de etilo (10 ml) y agua (10
ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico (10 ml) y salmuera saturada (10 ml) y se
secó sobre sulfato magnésico anhidro. Se evaporó el disolvente a
presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 0,11 g (58%) del compuesto del
título.
IR (KBr): 3374, 3163, 2907, 1694, 1638
cm^{-1}
P.f.: 140,0-146,0ºC
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo 4. Se usaron opcionalmente
cloruros de ácido.
IR (solo): 3553, 2978, 2903, 2847, 1697, 1646
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3387, 3030, 2903, 2847, 1701, 1646,
1602, 1453, 1422 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 3501, 2903, 2847, 1645, 1603, 1455,
1417 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4
N en acetato de etilo (0,400 ml, 1,60 mmol) a una solución de
1-[2-(1-adamantil)etil]-1-pentil-3-[3-(4-
piridil)propil]urea (Compuesto nº 1-1)
(200 mg, 0,486 mmol) en cloroformo (0,3 ml). El disolvente se
evaporó a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con
acetato de etilo y se filtró. Los cristales brutos obtenidos se
recristalizaron en 2-butanona (5,0 ml) para dar 94
mg (43%) del compuesto del título.
IR (KBr): 3322, 3050, 2902, 2496, 1621, 1534,
1450 cm^{-1}
P.f.: 157,0-158,0ºC
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo 5.
IR(KBr): 3424, 2902, 1651 cm^{-1}
P.f.: 133,7-137,0ºC
\vskip1.000000\baselineskip
IR(KBr): 3424, 2901, 2846, 1641
cm^{-1}
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvió ácido bromoacético (0,50 g, 3,6
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y la solución se agitó a
-15ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron
N-metilmorfolina (0,40 ml, 3,6 mmol) y clorocarbonato de
isobutilo (0,45 ml, 3,5 mmol) a la solución. Después, se añadió
gota a gota una solución de la base libre del clorhidrato de la
2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina (Producto
intermedio nº 1-1) (1,0 g, 3,5 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a la mezcla. El conjunto se agitó
a 0ºC durante 1,5 horas, se añadieron una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico (70 ml) y acetato de etilo (70 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se distribuyó. La capa
de acetato de etilo se lavó con agua (70 ml) y una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (70 ml) sucesivamente, y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. La capa de acetato de etilo se concentró
a presión reducida para dar 1,3 g (cuantitativo) de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 2-bromoacético en forma de una sustancia
oleosa.
Después se disolvió la
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 2-bromoacético (1,3 g, 3,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml), se añadieron carbonato
potásico (1,5 g, 11 mmol), yoduro de metilo (1,6 g, 11 mmol) y
4-(2-aminoetil)piridina (0,43 g, 3,5 mmol) a
la solución, y la mezcla se agitó a una temperatura externa de 75ºC
toda la noche. Se añadieron agua (100 ml) y éter dietílico (100 ml)
a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se distribuyó, y la
capa de éter dietílico se lavó con agua (70 ml) dos veces y una vez
con solución acuosa saturada de cloruro sódico (120 ml),
sucesivamente, y se secó sobre sulfato magnésico. La capa de éter
dietílico se concentró a presión reducida, y el concentrado se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 0,6
g (40%) del compuesto del título en forma de una sustancia
oleosa.
IR (solo): 3312, 2902, 2846, 1651, 1602, 1454
cm^{-1}
Los siguientes compuestos se obtuvieron por un
procedimiento similar al Ejemplo 6.
IR (solo): 2902, 2846, 1643 cm^{-1}
IR (solo): 2902, 2846, 1650, 1602, 1451, 1113
cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-t-butoxicarbonil-L-prolina
(1,7 g, 8,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y la
solución se agitó a -15ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron a
la solución N-metilmorfolina (0,90 ml, 8,0 mmol) y
clorocarbonato de isobutilo (1,0 ml, 8,0 mmol). Después de 10
minutos, se añadió gota a gota una solución de la base libre (2,0 g,
8,0 mmol) del producto intermedio nº 1-1 en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a la mezcla en 5 minutos. El
conjunto se agitó a 0ºC durante 45 minutos, después la temperatura
se subió a temperatura ambiente, y el conjunto se agitó toda la
noche. Se añadieron una solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se distribuyó. La capa
de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de ácido
cítrico al 10% (50 ml), agua (50 ml) y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico (50 ml), sucesivamente, y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. La capa de acetato de etilo se concentró a
presión reducida, y el concentrado se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar 1,9 g (52%) de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido
(R)-1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrolidinacarboxílico,
que era el compuesto objetivo, en forma de una sustancia
oleosa.
Después se añadió cloruro de hidrógeno/dioxano 4
N (20 ml, 81 mmol) a la
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido
(R)-1-(t-butoxicarbonil)-2-pirrolidinacarboxílico
(1,8 g, 4,0 mmol) enfriando con hielo, después la temperatura se
subió a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1,5
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para
dar 1,5 g (cuantitativo) de clorhidrato de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido
(R)-2-pirrolidinacarboxílico en
forma de un sólido no cristalino.
Después, el clorhidrato de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido
(R)-2-pirrolidinacarboxílico (1,4 g,
3,7 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (40
ml), se añadieron carbonato potásico (2,6 g, 19 mmol), yoduro de
metilo (1,7 g, 11 mmol) y clorhidrato de
4-(2-cloroetil)piridina (0,70 g, 3,7 mmol) a
la solución, y la mezcla se agitó a una temperatura externa de 80ºC
toda la noche. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido sódico
2 N (70 ml) y éter dietílico (70 ml) a la mezcla de reacción, la
mezcla de reacción se distribuyó, y la capa de éter dietílico se
lavó con agua (70 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (70 ml) sucesivamente, y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. La capa de éter dietílico se concentró a presión reducida,
y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice para dar 0,80 g (47%) del compuesto del título en forma de
una sustancia oleosa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (solo): 2902, 2846, 1644 cm^{-1}
[\alpha]^{20}_{D}: -48,1º(MeOH, C
1,0)
El siguiente compuesto se obtuvo por un
procedimiento similar al Ejemplo 7
IR (solo): 2902, 2846, 1644, 1601 cm^{-1}
[\alpha]^{20}_{D}: +41,6º (MeOH, C
1,0)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
3-(t-butoxicarbonilamino)propiónico (1,0 g, 5,3 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (15 ml), y se añadió
N-metilmorfolina (0,6 ml, 5,5 mmol) a la solución. La mezcla
se agitó a -15ºC, y se le añadió clorocarbonato de isobutilo
(0,7m1, 5,4 mmol). Después se le añadió una base libre del
clorhidrato de la
2-(1-adamantil)-N-pentiletil-amina
(Producto intermedio nº 1-1) (1,5 g, 5,3 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a -18ºC. El conjunto se agitó a
0ºC durante 1,5 horas, se añadieron acetato de etilo (100 ml) y una
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (100 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se distribuyó. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%
(100 ml), agua (100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (100 ml), sucesivamente, y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el
concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice para dar 1,9 g (85%) de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)propiónico en forma
de una sustancia oleosa.
Se añadió una solución de cloruro de
hidrógeno/1,4-dioxano 4,0 N (22 ml, 88 mmol) a la
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 3-(t-butoxicarbonilamino)propiónico (1,9 g,
4,4 mmol) enfriando con hielo, después la temperatura se subió a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora 15
minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para
dar 1,4 g (89%) del clorhidrato objetivo. Se añadió una solución
acuosa de hidróxido sódico 1 N (80 ml) al clorhidrato, y el
conjunto se extrajo con cloroformo (80 ml). La capa de cloroformo se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (80 ml) y
se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La capa de cloroformo se
concentró a presión reducida para dar la
N-[2-(1-adamantil) etil]-N-pentilamida
del ácido 3-aminopropiónico en forma de una
sustancia oleosa.
La
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 3-aminopropiónico (1,3 g, 3,9 mmol) se
disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), y la solución se
agitó enfriando con hielo. Se añadió
4-piridinacarboxialdehído (0,42 ml, 4,3 mmol) a la
solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para
dar 1,7 g (cuantitativo) del compuesto del título en forma de una
sustancia oleosa.
IR (solo): 2901, 1713, 1644, 1454 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 3-(4- piridilmetilidenamino)propiónico (Compuesto
nº 8-1) (1,6 g, 3,9 mmol) en metanol, se añadió
paladio sobre carbón al 10% (cantidad catalítica) a la solución, y
la mezcla se agitó en hidrógeno a 1 atm y temperatura ambiente
durante 7 horas. El paladio sobre carbón al 10% se filtró, el
filtrado se concentró a presión reducida, y el concentrado se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar
0,58 g (36%) del compuesto del título en forma de una sustancia
oleosa.
IR (solo): 3313, 2902, 2846, 1636, 1451
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió clorhidrato de
2-(1-adamantil)-N-pentiletilamina (Producto
intermedio nº 1-1) (0,50 g, 1,7 mmol) a una solución
de cloruro de diglicolilo (0,31 ml, 2,6 mmol) y trietilamina (0,70
ml, 5,1 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml) enfriando con hielo,
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
Se añadió metanol (5 ml) a la mezcla de reacción, y el conjunto se
agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida,
el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua (15 ml
respectivamente), y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (5 ml) y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo
resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice para dar 0,39 g (60%) de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-(
pentilamida del ácido 2-metoxicarbonilmetoxiacético
en forma de una sustancia oleosa.
Después se añadió borohidruro sódico (0,18 g,
4,8 mmol) a una solución de
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 2- metoxicarbonilmetoxiacético (0,37 g, 0,96 mmol) en
metanol (3 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua (10 ml) a la
mezcla de reacción y el conjunto se agitó durante 10 minutos.
Después se le añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo, y se
separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml) y se secó sobre sulfato
magnésico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice para dar 74 mg (22%) de N-[2-
(1-adamantil)etil]-N-pentilamida del
ácido 2-(2-hidroxietoxi)acético en forma de
una sustancia oleosa.
Después se añadieron N-óxido de
4-nitropiridina (24 mg, 0,17 mmol) y carbonato
potásico (28 mg, 0,20 mmol) a una solución de N-[2-(1-
adamantil)etil]-N-pentilamida del ácido
2-(2-hidroxietoxi)acético (60 mg, 0,17 mmol)
en N,N-dimetilformamida (0,4 ml) a temperatura ambiente, y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 2 días. El disolvente se evaporó a
presión reducida, y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para dar 39 mg del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,87-0,93 (m, 3H), 1,20-1,40 (m,
6H), 1,47-1,60 (m, 8H), 1,61-1,67
(m, 3H), 1,68-1,76 (m, 3H), 1,97 (s ancho, 3H),
3,10-3,19 (m, 2H), 3,25-3,36 (m,
2H), 3,94-3,98 (m, 2H), 4,20-4,27
(m, 4H), 6,81-6,86 (m, 2H),
8,10-8,15 (m, 2H).
Se añadió una cantidad catalítica de paladio
sobre carbón al 10% a una solución de N-óxido de
4-[2-[N-[2-(1-adamantil)etil]-N-(pentilcarbonilmetoxi]etoxi]-piridina
(Compuesto nº 10-1) (39 mg, 0,088 mmol) y anhídrido
acético (20 \mul, 0,18 mmol) en un disolvente mixto de metano)
(0,4 ml) y ácido acético (0,1 ml) a temperatura ambiente en una
atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó en una atmósfera de
hidrógeno durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró con
Celita, el disolvente se evaporó a presión reducida a partir del
filtrado, y el residuo se distribuyó con acetato de etilo (20 ml) y
una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (20 ml).
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (10 ml) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro.
Se evaporó el disolvente, y el residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice para dar 16 mg (42%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa.
IR (solo): 2903, 1651, 1592 cm^{-1}
A continuación se muestran ejemplos de
formulación general de preparaciones orales e inyecciones usando
los presentes compuestos.
Los comprimidos de acuerdo con la formulación
anterior se recubren con 2 mg/comprimido de un agente de
recubrimiento (que es un agente de recubrimiento convencional tal
como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o resina de silicona)
para obtener los comprimidos recubiertos deseados. (Se aplica lo
mismo a los comprimidos mencionados a continuación). Los
comprimidos deseados se pueden obtener cambiando las cantidades del
presente compuesto y los aditivos de forma adecuada.
Se pueden obtener las cápsulas deseadas
cambiando la proporción de mezcla del presente compuesto a lactosa
de forma adecuada.
Las inyecciones deseadas se pueden obtener
cambiando la proporción de mezcla del presente compuesto a los
aditivos de forma adecuada.
Se estudiaron los efectos inhibidores en la
producción del TNF-\alpha inducida por
estimulación con lipopolisacárido (LPS) mediante ensayos in
vivo de acuerdo con el procedimiento de Tsuji y col.
(Inflamm. res. 46 (1997) 193-198).
Se usaron ratas hembra (5 por grupo), peso
corporal de aproximadamente 200 g, de aproximadamente 8 semanas de
edad, como animales de ensayo. Se disolvió LPS de Salmonella
en solución salina fisiológica para preparar una solución de LPS (1
mg/ml). Se disolvió cada sustancia de ensayo o se suspendió
uniformemente en una solución de metilcelulosa al 1% para dar
preparaciones líquidas de la sustancia de ensayo.
La solución de LPS mencionada (0,5 ml/kg) se
administró en una pata de la rata. Inmediatamente después de
administrar el LPS, se administró por vía oral la preparación
líquida de sustancia de ensayo (que contenía 10 mg/kg o 3 mg/kg de
sustancia de ensayo). Dos horas después de la administración de LPS,
se recogió sangre de la aorta abdominal y se centrifugó a 4ºC y
3000 rpm durante 10 minutos. Se midieron los niveles de
TNF-\alpha en el plasma obtenido con un kit de
ELISA específico para TNF-\alpha. No se observó
TNF-\alpha en el plasma con respecto a un grupo al
que no se administró LPS (control).
Las tasas de inhibición de la producción de
TNF-\alpha de las sustancias de ensayo se
determinaron mediante la siguiente ecuación.
Tasa de
inhibición (%) =
[(A-B)/A]X100
- \quad
- A: nivel de TNF-\alpha en el plasma del grupo al que no se ha administrado sustancia de ensayo
- \quad
- B: nivel de TNF-\alpha en el plasma del grupo al que se ha administrado sustancia de ensayo
Cuando se calculan las tasas de inhibición (%)
de la producción de TNF-\alpha cuando se
administran las sustancias de ensayo (10 mg/kg o 3 mg/kg) por vía
oral a las ratas, muchos de los presentes compuestos presentaban
tasas altas de inhibición de la producción. La tabla 1 muestra
resultados de ensayo típicos de la administración oral de 10 mg/kg,
y la tabla 2 muestra resultados de ensayo típicos de la
administración oral de 3 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del ensayo farmacológico muestran
claramente que puesto que los presentes compuestos tienen
excelentes efectos inhibidores de la producción de
TNF-\alpha, los presentes compuestos se pueden
aplicar a amplios usos médicos como agentes terapéuticos para
enfermedades en las que participa el TNF-\alpha,
por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como la artritis
reumatoide, enfermedad de Crohn y lupus eritematoso sistémico,
caquexia, enfermedad infecciosa aguda, alergia, pirexia, anemia,
diabetes y similares.
Claims (8)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general [1] o una sal del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- "A" es -(CR^{5}R^{6})-;
- \quad
- "B" es alquileno (C_{1-12}) o alquenileno (C_{2-12}) que puede contener -O-, -S-, -(NR^{7})-, -N= o un grupo en su cadena representado por la siguiente fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que el alquileno (C_{1-12}) o alquenileno (C_{2-12}) pueden estar sustituidos con hidroxi, alcoxi (C_{1-12}), arilo, siloxi o un heterociclo saturado o insaturado y se pueden unir con "A" para formar un heterociclo saturado;
- \quad
- R^{1} es alquilo (C_{1-12}), alquenilo (C_{2-12}), alquinilo (C_{2-12}), cicloalquilo (C_{3-20}), cicloalquenilo (C_{5-20}), hidroxi o amino, en el que el alquilo (C_{1-12}), alquenilo (C_{2-12}), alquinilo (C_{2-12}), cicloalquilo (C_{3-20}) o cicloalquenilo (C_{5-20}) pueden estar sustituidos por halógeno, hidroxi, amino, cicloalquilo (C_{3-20}), arilo, carboxi, alcoxi(C_{1-12})-carbonilo, aminocarbonilo, adamantilo, ariloxicarbonilo, ciano o heterociclo saturado o insaturado, y cada hidrógeno del amino, hidroxi y aminocarbonilo se puede sustituir por alquilo (C_{1-12}), cicloalquilo (C_{3-20}), arilo, aril-alquilo(C_{1-12}), acilo, alcoxi(C_{1-12})-carbonilo, cicloalquiloxi(C_{3-20})-carbonilo, aril-alcoxi(C_{1-12})-carbonilo, halógeno-alquiloxi(C_{1-12})-carbonilo, imidazolilcarbonilo, un heterociclo insaturado, o alquilo (C_{1-12}) sustituido con un heterociclo insaturado;
- \quad
- R^{2} es adamantil-alquilo(C_{1-12}), adamantiloxi-alquilo(C_{1-12}), adamantilamino-alquilo(C_{1-12}) o adamantilami- nocarbonil-alquilo(C_{1-12});
- \quad
- R^{3} es un anillo de piridina que puede tener uno o más sustituyente(s);
- \quad
- R^{5} y R^{6}, son iguales o diferentes, y son hidrógeno, alquilo (C_{1-12}), amino o alcoxi(C_{1-12})-carbonilamino, y cada hidrógeno del amino mencionado se puede sustituir por alquilo (C_{1-12}), cicloalquilo (C_{3-20}), adamantilo, adamantil-alquilo(C_{1-12}), arilo, aril-alquilo(C_{1-12}), acilo, alcoxi(C_{1-12})-alquilo(C_{1-12}), alcoxi(C_{1-12})-carbonilo, cicloalquiloxi(C_{3-20})-carbonilo, aril-alcoxi(C_{1-12})-carbonilo, alquil(C_{1-12})-sulfonilo, arilsulfonilo, halógeno-alquiloxi(C_{1-12})-carbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, un heterociclo saturado o insaturado, o alquilo (C_{1-12}) sustituido con un heterociclo saturado o insaturado;
- \quad
- R^{1} y R^{2}, R^{2} y R^{5}, y R^{2} y R^{6} pueden formar cada uno un heterociclo saturado o insaturado;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno o alquilo (C_{1-12});
- \quad
- "X" es O o S; y
- \quad
- "n" es un número entero de 1 a 5.
2. El compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 1, en el que R^{1} es
adamantil-alquilo(C_{1-12}).
3. El compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 1, en el que
- \quad
- "A" es -(CR^{5}R^{6})-;
\newpage
- \quad
- "B" es alquileno (C_{1-12}) o alquenileno (C_{1-12}) que puede contener -S- o un grupo en su cadena representado por la siguiente fórmula;
- \quad
- R^{1} es alquilo (C_{1-12}) o alquenilo (C_{2-12}), en el que el alquilo (C_{1-12}) o el alquenilo (C_{2-12}) puede estar sustituido con halógeno o amino, y cada hidrógeno del amino se puede sustituir por alquilo (C_{1-12}), acilo, aril- alquiloxi(C_{1-12})-carbonilo, cicloalquiloxi(C_{3-20})-carbonilo, o alcoxi(C_{1-12})-carbonilo;
- \quad
- R^{2} es adamantil-alquilo(C_{1-12});
- \quad
- R^{3} es un anillo de piridina;
- \quad
- R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
- \quad
- "X" es 0; y
- \quad
- "n" es un número entero de 1 a 5.
4. El compuesto o una sal del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que se
selecciona del grupo que consiste en
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 5-(4-piridil)valérico y una sal de
la misma,
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 3-(4-piridilmetiltio) propiónico y una
sal de la misma,
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 2-[2-(4-piridil)etiltio] acético y
una sal de la misma, y
N-[2-(1-adamantil)etil]-N-pentilamida
del ácido 6-(4-piridil)caproico y una sal de
la misma.
5. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto o una sal del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, como un principio activo.
6. Un inhibidor de la producción de
TNF-\alpha que comprende el compuesto o una sal
del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como
un principio activo.
7. Un agente terapéutico para enfermedades
autoinmunes que comprende el compuesto o una sal del mismo según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un principio
activo.
8. Un antirreumático que comprende el compuesto
o una sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, como un principio activo.
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|---|---|---|---|
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